Näidustus: Primaarse hüperkolesteroleemia (heterosügootne perekondlik ja mitteperekondlik) või homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ravi, lisaks dieedile, täiskasvanud patsientidel, kellel rosuvastatiini ja esetimiibi samaaegne manustamine eraldi preparaatidena kombinatsioonravimi samades annustes on andnud piisava ravitulemuse. Kardiovaskulaarsete tüsistuste riski vähendamine täiskasvanud patsientidel, kellel on südame isheemiatõbi ja anamneesis äge koronaarsündroom ning kellel nende toimeainete samaaegne manustamine eraldi preparaatidena kombinatsioonravimi samades annustes on andnud piisava ravitulemuse.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Rozesta ja milleks seda kasutatakse

Rozesta sisaldab kahte erinevat toimeainet ühes tabletis. Üks toimeainetest on statiinide rühma kuuluv rosuvastatiin, teine toimeaine on esetimiib. Rozestat kasutatakse üldkolesterooli, “halva” kolesterooli (LDL-kolesterool) ja triglütseriidideks nimetatavate rasvade sisalduse vähendamiseks veres. Lisaks sellele suurendab Rozesta ka “hea” kolesterooli (HDL-kolesterool) sisaldust. Rozesta aitab vähendada kolesteroolisisaldust kahel viisil: see vähendab kolesterooli imendumist teie seedetraktist, aga ka kolesterooli, mida teie organism ise toodab.

Kolesterool on üks mitmest vereringes leiduvast rasvast. Üldkolesterool koosneb peamiselt LDL- ja HDL-kolesteroolist. LDL-kolesterooli nimetatakse tihti „halvaks“ kolesterooliks, sest see võib koguneda arterite seintele, moodustades naastu. Lõpuks võib naastu ladestumine põhjustada arterite ahenemist. Ahenemine võib aeglustada või takistada vere jõudmist elutähtsate elunditeni, näiteks südame ja ajuni. Verevoolu blokeerumise tagajärjel võib tekkida südamelihase infarkt või ajuinsult. HDL-kolesterooli nimetatakse tihti „heaks“ kolesterooliks, sest see takistab halva kolesterooli ladestumist arteritesse ja kaitseb südamehaiguse vastu. Triglütseriidid on veel üht tüüpi rasvad veres, mis võivad suurendada südamehaiguse tekkeriski.

Rozestat kasutatakse patsientidel, kelle kolesteroolisisaldust ei ole võimalik alandada ainult dieediga. Selle ravimi kasutamise ajal peate jätkama kolesteroolisisaldust alandavat dieeti.

Rozestat kasutatakse lisaks kolesteroolisisaldust alandavale dieedile, kui teil on:

• kolesteroolisisalduse tõus veres (primaarne hüperkolesteroleemia [heterosügootne perekondlik ja mitteperekondlik]) mille raviks te juba võtate statiini ja esetimiibi kahe erineva tabletina, pärilik haigus (homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia), mis suurendab teie vere kolesteroolisisaldust. Võite saada ka muid ravisid.

Rozestat kasutatakse asendusraviks täiskasvanud patsientidel, kellel on südamehaigus ja anamneesis äge koronaarsündroom.

Rozesta ei aita teil kehakaalu langetada. Enamikul inimestel kõrge kolesteroolisisaldus enesetunnet ei mõjuta, sest see ei tekita mingeid sümptomeid. Ravimata jätmisel võivad aga rasvad ladestuda veresoonte seintele, põhjustades nende kitsenemist. Mõnikord võivad need kitsenenud veresooned ummistuda, mis võib katkestada südame või aju verevarustuse, põhjustades südameinfarkti või insulti. Kolesteroolisisalduse alandamisega võite te vähendada endal südameinfarkti, insuldi või nendega seotud tervisehäirete tekkeriski.

Te peate Rozestat kasutama pidevalt, isegi siis, kui teie kolesteroolisisaldus veres on normaliseerunud, sest see hoiab ära teie kolesteroolisisalduse uue tõusu ja rasva ladestumise veresoonte seintes. Siiski, kui arst soovitab teil ravi katkestada või kui te olete rasestunud, tuleb ravi peatada.

2. Mida on vaja teada enne Rozesta võtmist

Rozestat ei tohi võtta

• kui olete esetimiibi, rosuvastatiini või selle ravimi mis tahes koostisosa (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil on maksahaigus;
• kui te olete rase või imetate. Kui te rasestute Rozesta võtmise ajal, lõpetage kohe ravimi kasutamine ja teavitage sellest oma arsti. Naised peavad Rozesta võtmise ajal hoiduma rasestumisest ja kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid;
• kui teil on rasked neeruprobleemid;
• kui teil esinevad korduvad või teadmata põhjusel tekkinud lihasvalud (müopaatia);
• kui te võtate sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri sisaldavat kombineeritud ravimit (kasutatakse maksa viirusinfektsiooni, mida nimetatakse C-hepatiidiks, raviks);
• kui te võtate ravimit, mida nimetatakse tsüklosporiiniks (kasutatakse näiteks pärast organi siirdamist).

Kui midagi ülalmainitust kehtib teie kohta (või te kahtlete selles), konsulteerige oma arstiga.

Lisaks ei tohi võtta Rozesta 40 mg/10 mg (suurim annus),

• kui teil on mõõdukas neerufunktsiooni häire (kui te kahtlete, küsige oma arstilt);
• kui teil esineb kilpnäärmefunktsiooni häire (hüpotüreoidism);
• kui teil on olnud korduvaid või seletamatuid lihasvalusid, probleeme lihastega on olnud teil endal või kellelgi teie perekonnas või lihasprobleeme on esinenud seoses varasema kolesteroolisisaldust langetavate ravimite võtmisega;
• kui te tarbite regulaarselt suurtes kogustes alkoholi;
• kui te olete Aasia rassist (jaapanlane, hiinlane, filipiinlane, vietnamlane, korealane või indialane);
• kui te võtate teisi kolesteroolitaset langetavaid ravimeid, mida nimetatakse fibraatideks (vt lõik „Muud ravimid ja Rozesta“).

Kui midagi ülalmainitust kehtib teie kohta (või te kahtlete selles), konsulteerige oma arstiga. Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Rozesta võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga,

• kui teil on probleeme neerudega;
• kui te tarbite regulaarselt suurtes kogustes alkoholi või kui teil on probleeme maksaga. Rozesta ei pruugi olla õige ravim teile;
• kui teil on olnud korduvaid või seletamatuid lihasvalusid, probleeme lihastega on olnud teil endal või kellelgi teie perekonnas või lihasprobleeme on esinenud seoses varasema kolesteroolisisaldust langetavate ravimite võtmisega. Öelge kohe oma arstile, kui teil tekivad seletamatud lihasvalud, eriti kui te tunnete ennast halvasti või tekib palavik. Samuti teavitage oma arsti või apteekrit sellest, kui teil esineb püsiv lihasnõrkus;
• kui teil esineb kilpnäärmefunktsiooni häire;
• kui teil on raske hingamispuudulikkus;
• kui te võtate ravimeid, mida kasutatakse HIV-infektsiooni raviks, nt ritonaviir koos lopinaviiri ja/või atasanaviiriga (vt lõik „Muud ravimid ja Rozesta“);

• kui te olete üle 70-aastane (sest teie arst peab valima teile Rozesta sobiva algannuse);
• kui te võtate teisi kolesteroolitaset langetavaid ravimeid, mida nimetatakse fibraatideks, (vt lõik „Muud ravimid ja Rozesta);
• kui teil on tulemas operatsioon. Te peate võib olla Rozesta võtmise peatama lühiajaliselt;
• kui te olete Aasia rassist, st jaapanlane, hiinlane, filipiinlane, vietnamlane, korealane või indialane. Sellisel juhul peab arst valima teie jaoks Rozesta õige algannuse;
• kui te võtate või olete viimase 7 päeva jooksul võtnud suu kaudu või saanud süstidena ravimit, mida nimetatakse fusidiinhappeks (see on bakteriaalsete infektsioonide ravim). Fusidiinhappe ja Rozesta koosvõtmise tagajärjel võivad tekkida tõsised lihaste probleemid (rabdomüolüüs).
• kui teil on kunagi tekkinud tõsine nahalööve või naha koorumine, villid ja/ või suuhaavandid pärast Rozesta või teiste sarnaste ravimite võtmist;
• kui teil on või on olnud müasteenia (haigus, millega kaasneb üldine lihasenõrkus, sh mõnel juhul hingamislihaste nõrkus) või okulaarne müasteenia (silmalihaste nõrkust põhjustav haigus), sest statiinid võivad mõnikord seda seisundit halvendada või põhjustada raskekujulise müasteenia teket (vt lõik 4).

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Rozesta Rozesta raviga seoses on teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom ning ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS). Kui te märkate endal mõnda lõigus 4 kirjeldatud sümptomit, lõpetage Rozesta kasutamine ja pöörduge viivitamatult arsti poole.

Selle ravimi võtmise ajal jälgib arst teid hoolikalt, kui te põete suhkurtõbe või teil esineb risk suhkurtõve tekkeks. Te olete tõenäoliselt ohustatud suhkurtõve tekkest, kui teil on kõrge veresuhkru ja vererasvade tase, te olete ülekaaluline või teil on kõrge vererõhk. Vähestel inimestel võivad statiinid mõjutada maksa. Seda saab tuvastada tavalise vereanalüüsiga, mis näitab maksaensüümide suurenenud aktiivust veres. Seepärast teebki arst teile tavaliselt selle vereanalüüsi (maksafunktsiooni test) enne ravi algust ja ravi ajal Rozestaga. Tähtis on käia arsti juures ettenähtud laboratoorseid analüüse tegemas.

Lapsed ja noorukid Rozesta kasutamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole soovitatav.

Muud ravimid ja Rozesta Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Eriti oluline on rääkida oma arstile, kui te võtate mis tahes järgmisi toimeaineid sisaldavaid ravimeid.

• Tsüklosporiin (kasutatakse tihti pärast organi siirdamist), Rozestat ei tohi võtta tsüklosporiini kasutamise ajal.
• Darolutamiid (kasutatakse vähi raviks).
• Verehüüvete teket takistavad ravimid, nt varfariin või klopidogreel, fenprokumoon, atsenokumarool, fluindioon või tikagreloor (antikoagulandid).
• Kolestüramiin (kasutatakse samuti kolesteroolisisalduse vähendamiseks), kuna see mõjutab Rozesta toimet.
• Fibraadid, nt gemfibrosiil, fenofibraat (kasutatakse samuti kolesteroolisisalduse vähendamiseks) või mõned teised kolesteroolisisaldust langetavad ravimid (nt esetimiib). Ärge võtke Rozesta 40 mg/10 mg tablette koos fibraatidega.
• Seedehäirete ravimid, mis sisaldavad alumiiniumi ja magneesiumi (kasutatakse maohappe neutraliseerimiseks).
• Erütromütsiin (antibiootikum).
• Suukaudsed rasestumisvastased tabletid („pillid“).
• Hormoonasendusravi preparaadid.
• Regorafeniib (kasutatakse vähi raviks).
• Mõni järgnevatest viirusinfektsioonide, sealhulgas HIV- või C-hepatiidi, vastastest ravimitest üksikult või kombineerituna (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“): ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, sofosbuviir, voksilapreviir, ombitasviir, paritapreviir, dasabuviir, velpatasviir, grasopreviir, elbasviir, glekapreviir, pibrentasviir.

• Fusidiinhape - kui te peate bakteriaalse infektsiooni raviks võtma suukaudselt fusidiinhapet, peate te ajutiselt katkestama selle ravimi võtmise. Teie arst ütleb teile, millal te tohite Rozestat uuesti võtma hakata. Rozesta võtmine koos fusidiinhappega võib harvadel juhtudel tekitada lihasnõrkust, -hellust või -valu (rabdomüolüüs). Täiendavat teavet rabdomüolüüsi kohta vt lõigust 4.

Samuti peate rääkima igale arstile, kes teile uue ravimi välja kirjutab, et võtate Rozestat.

Rozesta koos alkoholiga Ärge võtke Rozesta 40 mg/10 mg tablette (suurim annus), kui te tarbite regulaarselt suures koguses alkoholi.

Rasedus ja imetamine Ärge võtke Rozestat, kui te olete rase, kavatsete rasestuda või arvate end olevat rase. Kui te rasestute Rozesta võtmise ajal, lõpetage kohe ravimi kasutamine ja teavitage sellest oma arsti. Naised peavad Rozesta võtmise ajal kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Ärge võtke Rozestat imetamise ajal, kuna ei ole teada, kas ravim eritub rinnapiima.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Rozesta ei mõjuta eeldatavalt teie võimet juhtida autot või käsitseda masinaid. Siiski tuleb arvestada, et mõnel inimesel võib pärast Rozesta võtmist tekkida pearinglus. Kui teil tekib pearinglus, pidage enne autojuhtimist või masinatega töötamist nõu oma arstiga.

Rozesta sisaldab laktoosmonohüdraati (teatud tüüpi suhkur) ja naatriumi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, võtke enne selle ravimi kasutamist ühendust oma arstiga. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Rozestat võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

• Enne, kui te alustate Rozesta võtmist, peate olema kolesteroolisisaldust alandaval dieedil.
• Te peate jätkama kolesteroolisisaldust alandavat dieeti Rozesta võtmise ajal.

Teie arst määrab teile sobiliku tugevusega tableti, sõltuvalt teie praegusest ravist ja personaalsest riskistaatusest. Rozesta soovitatav annus on üks tablett ööpäevas. Rozestat ei ole sobiv kasutada ravi alustamiseks. Ravi alustamisel või vajaduse korral annuse kohandamisel tuleb toimeaineid eraldi kasutada ning pärast sobivate annuste kindlaksmääramist võib võimaluse korral üle minna sobiva tugevusega Rozesta kasutamisele. Rosuvastatiini maksimaalne ööpäevane annus on 40 mg. See on mõeldud ainult kõrge kolesteroolisisalduse ja kõrge südameinfarkti- või insuldiriskiga patsientidele, kelle kolesteroolisisaldus ei ole 20 mg-ga piisavalt langenud.

Proovige oma tablett võtta iga päev samal kellaajal, see aitab teil seda meeles pidada. Võite seda võtta koos toiduga või ilma. Neelake iga tablett koos veega tervelt alla.

Kui arst on teile määranud Rozesta koos teise kolesterooli alandava ravimiga, mille toimeaine on kolestüramiin, või mõne muu sapphappeid väljutava ravimiga, peate Rozestat võtma vähemalt 2 tundi enne või 4 tundi pärast sapphappeid väljutava ravimi võtmist.

Regulaarne vere kolesteroolisisalduse kontroll

Tähtis on käia regulaarselt arsti juures vere kolesteroolisisaldust kontrollimas, veendumaks, et teie kolesteroolisisaldus on langenud ja püsib vajalikul tasemel. Teie arst võib otsustada teie annust suurendada, nii et võtate endale sobiva ravimi koguse.

Kui te võtate Rozestat rohkem, kui ette nähtud Võtke ühendust oma arstiga või pöörduge lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda, sest võite vajada arstiabi.

Kui te unustate Rozestat võtta Ärge muretsege, jätke vahelejäänud annus võtmata ja võtke järgmine ettenähtud annus õigel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Rozesta võtmise Pidage nõu oma arsti või apteekriga, sest teie kolesteroolisisaldus võib uuesti tõusta.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Lõpetage Rozesta võtmine ja otsige kohe arstiabi kui teil tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest.

• Hingamisraskused koos näo, huulte, keele ja/või kõri tursega või ilma, näo, huulte, keele ja/või kõri turse, mis võib põhjustada neelamisraskust, tugev nahasügelus (koos tekkinud kupladega). Need võivad olla tõsise allergilise reaktsiooni nähud.
• Ebatavaline lihasvalu, -tundlikkus või -nõrkus. Seda seetõttu, et harvadel juhtudel võivad lihasprobleemid, sealhulgas lihaste lagunemine, mis põhjustab neerukahjustust, olla tõsised ja muutuda potentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks.
• Luupusesarnane sündroom (sh lööve, liigesekahjustused ja mõju vererakkudele).
• Lihaserebend.
• Punetavad, tasased märklauataolised või ümmargused laigud kehatüvel, sageli villiga keskosas, naha koorumine, haavandid suus, neelus, ninas, suguelunditel ja silmades. Nendele tõsistele nahalöövetele võivad eelneda palavik ja gripilaadsed sümptomid (Stevensi-Johnsoni sündroom - eluohtlik allergiline reaktsioon).
• Laiaulatuslik lööve, kõrge kehatemperatuur ja suurenenud lümfisõlmed (DRESS sündroom või ravimi ülitundlikkussündroom).

Sage (võib mõjutada kuni 1 inimest 10-st) Kõhulahtisus, kõhugaasid, väsimustunne, teatavate maksafunktsiooni näitajate (transaminaasid) tõus laboratoorsetes vereanalüüsides, peavalu, kõhuvalu, kõhukinnisus, iiveldus, lihasevalu, nõrkusetunne, pearinglus, valgu suurenenud sisaldus uriinis – tavaliselt kaob see muutus iseenesest, ilma et oleks vaja katkestada ravi Rozestaga (ainult 40 mg rosuvastatiini annuse korral), suhkruhaigus - see on tõenäolisem juhul, kui teil on kõrge veresuhkru ja –rasvade sisaldus, olete ülekaaluline ja teil on kõrge vererõhk. Teie arst jälgib teid, kui te võtate seda ravimit. Aeg-ajalt (võib mõjutada kuni 1 inimest 100-st) Teatavate lihasfunktsiooni näitajate (kreatiinkinaas) tõus laboratoorsetes vereanalüüsides, köha, seedehäire, kõrvetised, liigesevalu, lihasspasmid, kaelavalu, söögiisu vähenemine, valu, rindkerevalu, kuumahood, kõrge vererõhk, kipitustunne, suukuivus, maopõletik, sügelus, lööve, nõgestõbi või muud nahareaktsioonid, seljavalu, lihasnõrkus, valu kätes ja jalgades, tursed, eriti kätel ja jalgadel, valgu suurenenud sisaldus uriinis – tavaliselt kaob see muutus iseenesest, ilma et oleks vaja katkestada ravi Rozestaga (ainult rosuvastatiin 10 mg ja 20 mg korral).

Harv (võib mõjutada kuni 1 inimest 1000-st) Vererakkude arvu vähenemine, mis võib põhjustada verevalumeid/verejookse (trombotsütopeenia); tugev kõhuvalu (kõhunäärmepõletik).

Väga harv (võib mõjutada kuni 1 inimest 10 000-st) Kollatõbi (naha ja silmavalgete kollasus), hepatiit (maksapõletik), vere esinemine uriinis, jalgade ja käte närvikahjustused (näiteks tuimus), mälukaotus, rinnanäärmete suurenemine meestel (günekomastia).

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) Õhupuudus, tursed, unehäired, sh unetus ja hirmuunenäod, seksuaalfunktsiooni häired, depressioon, hingamisprobleemid, sh püsiv köha ja/või õhupuudus või palavik, kõõlusevigastus, püsiv lihasnõrkus, nahapinnast kõrgem punane lööve, mõnikord koos märklauakujulise nahakahjustusega (multiformne erüteem), lihaste tundlikkus, sapikivid või sapipõiepõletik (mis võib põhjustada kõhuvalu, iiveldust, oksendamist), raskekujuline müasteenia (haigus, mis põhjustab üldist lihasenõrkust, sh mõnel juhul hingamislihaste nõrkust), okulaarne müasteenia (haigus, mis põhjustab silmalihaste nõrkust).

Pidage nõu oma arstiga, kui teil esinevad käsivarte või jalgade nõrkus, mis süveneb pärast füüsilist tegevust, kahelinägemine või silmalaugude allavaje, neelamisraskused või raskendatud hingamine.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Rozestat säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on pakendil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Rozesta sisaldab

• Toimeained on rosuvastatiin ja esetimiib. Üks tablett sisaldab 10 mg, 20 mg või 40 mg rosuvastatiini (rosuvastatiinkaltsiumina) ja 10 mg esetimiibi.
• Teised koostisosad tableti sisus on: mikrokristalliline tselluloos (E460), kolloidne veevaba ränidioksiid (E551), magneesiumstearaat (E572), povidoon (E1201), naatriumkroskarmelloos (E468), naatriumlaurüülsulfaat (E514), laktoosmonohüdraat, hüpromelloos, Opadry beež (10 mg/10 mg): hüpromelloos (E464), titaandioksiid (E171), makrogool 4000 (E1521), kollane raudoksiid (E172), talk (E553b). Vivacoat kollane (20 mg/10 mg): hüpromelloos (E464),titaandioksiid (E171), talk (E553b ), makrogool 4000 (E1521), kollane raudoksiid (E172). Opadry valge (40 mg/10 mg): laktoosmonohüdraat, hüpromelloos (E464), titaandioksiid (E171), makrogool 4000 (E1521).

Kuidas Rozesta välja näeb ja pakendi sisu Rozesta 10 mg/10 mg: beežid, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, läbimõõduga ligikaudu 10 mm ja surutrükis „EL4“ tableti ühel küljel. Rozesta 20 mg/10 mg: kollased, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, läbimõõduga ligikaudu 10 mm ja surutrükis „EL3“ tableti ühel küljel.

Rozesta 40 mg/10 mg: valged, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, läbimõõduga ligikaudu 10 mm ja surutrükis „EL2“ tableti ühel küljel.

Rozeta 10 mg/10 mg pakendis on 10, 15, 30, 60, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti. Rozeta 20 mg/10 mg pakendis on 30, 60, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti. Rozeta 40 mg/10 mg pakendis on 30, 60 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Zentiva k.s. U Kabelovny 130 Dolní Mĕcholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

Tootjad Elpen Pharmaceutical Co. Inc. 95 Marathonos Avenue 19009 Pikerni, Attiki Kreeka

ELPEN Pharmaceutical Co Inc Zapani, Block 1048, Keratea, 19001, Kreeka

RONTIS HELLAS MEDICAL AND PHARMACEUTICAL PRODUCTS S.A. P.O BOX 3012 Larissa Industrial Area, Larissa, 41500 Kreeka

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: Zentiva Group, a.s. Eesti Filiaal See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Infoleht on viimati uuendatud märtsis 2026.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rozesta 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Rozesta 20 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Rozesta 40 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Rozesta 10 mg/10 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10,4 mg rosuvastatiinkaltsiumi (vastab 10 mg rosuvastatiinile) ja 10 mg esetimiibi. Rozesta 20 mg/10 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20,8 mg rosuvastatiinkaltsiumi (vastab 20 mg rosuvastatiinile) ja 10 mg esetimiibi. Rozesta 40 mg/10 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 41,6 mg rosuvastatiinkaltsiumi (vastab 40 mg rosuvastatiinile) ja 10 mg esetimiibi.

INN. Rosuvastatinum, ezetimibum

Teadaolevat toimet omav abiaine Rozesta 10 mg/10 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200,50 mg laktoosmonohüdraati (vastab 190,47 mg veevabale laktoosile). Rozesta 20 mg/10 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200,50 mg laktoosmonohüdraati (vastab 190,47 mg veevabale laktoosile). Rozesta 40 mg/10 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 205,54 mg laktoosmonohüdraati (vastab 195,26 mg veevabale laktoosile).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Rozesta 10 mg/10 mg: beežid, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, läbimõõduga ligikaudu 10 mm ja surutrükis „EL4“ tableti ühel küljel. Rozesta 20 mg/10 mg: kollased, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, läbimõõduga ligikaudu 10 mm ja surutrükis „EL3“ tableti ühel küljel. Rozesta 40 mg/10 mg: valged, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, läbimõõduga ligikaudu 10 mm ja surutrükis „EL2“ tableti ühel küljel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Primaarne hüperkolesteroleemia/homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Primaarse hüperkolesteroleemia (heterosügootne perekondlik ja mitteperekondlik) või homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ravi, lisaks dieedile, täiskasvanud patsientidel, kellel rosuvastatiini ja esetimiibi samaaegne manustamine eraldi preparaatidena kombinatsioonravimi samades annustes on andnud piisava ravitulemuse.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Kardiovaskulaarsete tüsistuste riski vähendamine täiskasvanud patsientidel, kellel on südame isheemiatõbi ja anamneesis äge koronaarsündroom ning kellel nende toimeainete samaaegne

manustamine eraldi preparaatidena kombinatsioonravimi samades annustes on andnud piisava ravitulemuse.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Patsient peab järgima lipiidisisaldust vähendavat sobivat dieeti ning jätkama seda dieeti ravi ajal Rozestaga. Rozesta ei sobi ravi alustamiseks. Ravi võib alustada või vajadusel annust kohandada ainult üksikkomponentidega ning pärast sobivate annuste määramist võib patsiendi üle viia sobiva tugevusega fikseeritud kombinatsiooniga ravimile. Patsient peab kasutama oma varasemale ravile vastavaid tugevusi. Rozesta soovitatav annus on üks tablett ööpäevas.

Koosmanustamine sapphappe sekvestrandiga Rozestat tuleb võtta kas vähemalt 2 tundi enne või mitte vähem kui 4 tundi pärast sapphappe sekvestrandi manustamist (vt lõik 4.5).

Lapsed Esetimiibi + rosuvastatiini ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Eakad Soovitatav algannus patsientidel vanuses > 70 aastat on 5 mg rosuvastatiini (vt lõik 4.4). Kombinatsioon ei ole sobiv ravi alustamiseks. Ravi võib alustada või vajadusel annust kohandada ainult üksikkomponentidega ning pärast sobivate annuste määramist võib patsiendi üle viia sobiva tugevusega fikseeritud kombinatsiooniga ravimile.

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor 5…6) ei ole vaja annust muuta. Mõõduka (Child-Pugh’ skoor 7…9) või raske (Child-Pugh’ skoor rohkem kui 9) maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele ei ole Rozesta kasutamine soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Rozesta kasutamine on vastunäidustatud ägeda maksahaigusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Soovitatav algannus mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 60 ml/min) on 5 mg rosuvastatiini. Rozesta 40 mg/10 mg annus on mõõduka neerukahjustusega patsientidele vastunäidustatud. Raske neerukahjustusega patsientidel on Rozesta kasutamine vastunäidustatud kõikide annuste puhul (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Rass Aasia rassist patsientidel on täheldatud rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemist (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Aasia rassist patsientidel on soovitatav algannus 5 mg rosuvastatiini. Fikseeritud annuste kombinatsioon ei ole sobiv ravi alustamiseks. Ravi võib alustada või annuseid muuta üksikkomponentidega. Rozesta 40 mg/10 mg annus on nendele patsientidele vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Geneetilised polümorfismid Teada on kindlat tüüpi geneetilised polümorfismid, mis võivad viia rosuvastatiini ekspositsiooni suurenemiseni (vt lõik 5.2). Patsientidel, kellel esinevad teadaolevalt sellised kindlat tüüpi polümorfismid, on soovitatav kasutada Rozesta väiksemat ööpäevast annust.

Annustamine patsientidele, kellel on eelsoodumus müopaatia tekkeks

Soovitatav algannus patsientidele, kellel on eelsoodumus müopaatia tekkeks on 5 mg rosuvastatiini (vt lõik 4.4). Fikseeritud annuste kombinatsioon ei ole sobiv ravi alustamiseks. Ravi võib alustada või annuseid muuta üksikkomponentidega. Rozesta 40 mg/10 mg annus on mõnele neist patsientidest vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kaasuv ravi Rosuvastatiin on erinevate transportvalkude (nt OATP1B1 ja BCRP) substraat. Müopaatia (sealhulgas rabdomüolüüsi) risk suureneb Rozesta manustamisel koos teatud ravimitega, mis võivad suurendada rosuvastatiini kontsentratsiooni plasmas koostoimete tõttu nimetatud transportvalkudega (nt tsüklosporiin ja teatud proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviiri kombinatsioonid atasanaviiri, lopinaviiri ja/või tipranaviiriga, vt lõigud 4.4 ja 4.5). Võimaluse korral tuleb kaaluda alternatiivsete ravimite kasutamist, vajadusel ka Rozestaga ravi ajutist katkestamist. Kui nimetatud ravimite manustamine koos Rozestaga on vältimatu, tuleb hoolikalt kaaluda samaaegse raviga seotud kasu ja riske ning rosuvastatiini annuse kohandamist (vt lõik 4.5).

Manustamisviis Suukaudne. Rozestat tuleb võtta iga päev ühel ja samal ajal, koos toiduga või ilma. Tablett tuleb koos veega tervelt alla neelata.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Rasedus ja imetamine ning rasestumisvõimelised naised, kes ei kasuta sobivat kontratseptsiooni (vt lõik 4.6).
• Äge maksahaigus või teadmata põhjusega püsiva seerumi transaminaaside aktiivsuse tõusu ja seerumi transaminaaside aktiivsuse tõusuga üle 3 korra normi ülemise piiri (upper limit of normal, ULN) (vt lõik 4.4).
• Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõik 4.4).
• Müopaatiaga patsiendid (vt lõik 4.4).
• Samaaegselt sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri kombinatsiooni saavad patsiendid (vt lõik 4.5).
• Samaaegselt tsüklosporiini saavad patsiendid (vt lõik 4.5).

Rozesta 40 mg/10 mg on vastunäidustatud patsientidele, kellel on eelsoodumus müopaatia/rabdomüolüüsi tekkeks. Need tegurid on:

• mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 60 ml/min);
• hüpotüreoidism;
• pärilike lihashäirete varasem esinemine endal või perekonnas;
• varasem, mõne teise HMG-CoA-reduktaasi inhibiitori või fibraadi kasutamisel tekkinud lihastoksilisus;
• alkoholi liigtarvitamine;
• olukorrad, kus võib tekkida ravimi plasmakontsentratsiooni suurenemine;
• Aasia rassist patsiendid;
• fibraatide samaaegne kasutamine

Vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Toimed skeletilihastele Rosuvastatiini kõikide annuste ja eriti 20 mg-st suuremate annuste kasutamise ajal on patsientidel täheldatud toimet skeletilihastele, nt müalgiat, müopaatiat ja harvadel juhtudel rabdomüolüüsi. Sarnaselt teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega on turuletulekujärgsel kasutamisel rosuvastatiiniga seotud rabdomüolüüsi teatamise määr suurem 40 mg annuse kasutamisel. Esetimiibi turuletulekujärgsel kasutamisel on teatatud müopaatia ja rabdomüolüüsi juhtudest. Enamik patsiente, kellel tekkis rabdomüolüüs, võtsid esetimiibiga samaaegselt statiini. Esetimiibi monoteraapia

puhul on rabdomüelüüsi esinenud siiski väga harva ning väga harva on seda esinenud ka esetimiibi lisamisel ravile toimeainetega, mis teadaolevalt suurendavad rabdomüolüüsi tekkeriski. Kui lihassümptomite põhjal kahtlustatakse müopaatiat või seda kinnitab kreatiinfosfokinaasi (creatine phosphokinase, CPK) tase, mis on üle 10 korra kõrgem normivahemiku ülemisest piirist, tuleb patsiendil kohe lõpetada Rozesta ja kõikide teiste samaaegselt kasutatavate ravimite manustamine. Kõiki patsiente, kes alustavad ravi Rozestaga, tuleb teavitada müopaatia tekke ohust ning paluda neil kohe teatada igasugusest ebaselge põhjusega lihasvalust, -tundlikkusest või -nõrkusest (vt lõik 4.8). Raskekujuline müasteenia Üksikutel juhtudel on statiinid põhjustanud uue raskekujulise müasteenia või okulaarse müasteenia teket või süvendanud olemasolevat (vt lõik 4.8). Rozesta kasutamine tuleb sümptomite süvenemise korral lõpetada. Sama või muu statiini (taas-)alustamisel on teatatud haiguse taastekkest.

Kreatiinkinaasi määramine Tulemuse väärtõlgendamise vältimiseks ei tohi kreatiinkinaasi (creatine kinase, CK) vereplasmas määrata pärast füüsilist pingutust või mõne teise seisundi korral, mille puhul võib eeldada vastava väärtuse tõusu. Kui CK väärtused on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (> 5 × ULN), tuleb 5…7 päeva jooksul teha kinnitav analüüs. Kui ka kordusanalüüs kinnitab ravieelset taset CK > 5 × ULN, ei tohi ravi alustada.

Enne ravi Ettevaatusega määrata müopaatia/rabdomüolüüsi tekkeriski eelsoodumusega patsientidele. Vastavateks riskiteguriteks loetakse:

• neerukahjustus;
• hüpotüreoidism;
• pärilik lihashaigus isiklikus või perekondlikus anamneesis;
• muu HMG-CoA reduktaasi inhibiitori või fibraadi poolt tingitud lihastoksilisus anamneesis;
• alkoholi liigtarvitamine;
• vanus üle 70 aasta;
• olukorrad, kus võib tekkida ravimi plasmakontsentratsiooni suurenemine (vt lõigud 4.2, 4.5 ja 5.2);
• samaaegne fibraatide kasutamine.

Nimetatud patsientidel tuleb enne ravi alustamist võrrelda ravist tingitud võimalike ohtude ja oodatava kasu vahekorda ning soovitatav on patsientide kliinilise seisundi jälgimine. Kui CK väärtused on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (> 5 × ULN), ei tohi ravi alustada.

Ravi ajal Patsiendid peavad arsti kohe teavitama sellest, kui neil tekib seletamatu lihasvalu, lihasnõrkus või lihaskrambid, eriti kui sellega kaasneb üldine enesetunde halvenemine või palavik. Neil patsientidel tuleb määrata CK sisaldust. Ravi tuleb katkestada, kui CK tase on oluliselt tõusnud (> 5 × ULN) või kui lihassümptomid on rasked ja põhjustavad igapäevaseid vaevusi (seda ka juhul, kui CK sisaldus on ≤ 5 × ULN). Lihassümptomite taandumisel ja CK väärtuste normaliseerumisel tuleb rosuvastatiini või mõne muu HMG-CoA reduktaasi inhibiitori kasutamise taasalustamine kõne alla vaid kõige väiksemas võimalikus annuses koos regulaarse jälgimisega. Asümptomaatiliste patsientide CK väärtuste rutiinne jälgimine ei ole vajalik. Väga harva on kirjeldatud immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriva müopaatia (immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) juhte statiinidega (sh rosuvastatiiniga) ravi ajal või pärast seda. Immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseerivat müopaatiat iseloomustab kliiniliselt proksimaallihaste nõrkus ning kreatiinkinaasi taseme tõus seerumis, mis püsib hoolimata statiiniga ravi lõpetamisest. Kliinilistes uuringutes, kus rosuvastatiini manustati väikesele arvule patsientidele koos teiste ravimitega, ei ilmnenud tugevnenud toimet skeletilihastele. Siiski on täheldatud müosiidi ja müopaatia esinemissageduse suurenemist patsientidel, kes kasutasid teisi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid koos fibriinhappe derivaatidega, sh gemfibrosiili, tsüklosporiini, nikotiinhappe, asooli tüüpi seenevastaste preparaatide, proteaasi inhibiitorite ja makroliidantibiootikumidega. Gemfibrosiili kasutamisel koos teatud HMG- CoA reduktaasi inhibiitoritega suureneb oht müopaatia tekkeks. Seetõttu ei ole Rozesta ja gemfibrosiili samaaegne kasutamine soovitatav. Enne Rozesta kombineerimist fibraatide või niatsiiniga tuleb hoolikalt kaaluda lipiidide taseme täiendavast langusest

saadava kasu ja selliste kombinatsioonidega seotud võimalike riskide vahekorda. Rosuvastatiini 40 mg annus on vastunäidustatud fibraadi samaaegsel kasutamisel (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Rozestat ei tohi kasutada ühelgi patsiendil, kellel on äge raske seisund, mis võib viidata müopaatiale või soodustada rabdomüolüüsi järgse sekundaarse neerupuudulikkuse väljakujunemist (nt sepsis, hüpotensioon, suurem kirurgiline operatsioon, trauma, tõsine metaboolne, endokriinne ja elektrolüütide tasakaalu häire või ravile allumatud krambihood). Toimed maksale Kontrolliga koosmanustamise uuringutes, milles patsiendid võtsid esetimiibi koos statiiniga, täheldati järgnevat transaminaaside aktiivsuse tõusu (≥ 3 × ULN). Enne ravi alustamist ja 3 kuud pärast seda on soovitatav teha maksafunktsiooni testid. Kui seerumi transaminaaside aktiivsus on tõusnud normi ülemise piiriga võrreldes üle kolme korra, tuleb rosuvastatiini manustamine lõpetada või annust vähendada. Turuletulekujärgselt on maksaga seotud rasketest kõrvaltoimetest (peamiselt maksa transaminaaside aktiivsuse tõus) teatamise sagedus kõrgem 40 mg annuse kasutamisel. Hüpotüreoidismist või nefrootilisest sündroomist tingitud sekundaarse hüperkolesteroleemiaga patsientidel tuleb enne Rozestaga ravi alustamist ravida põhihaigust. Kuna mõõduka või raske maksakahjustuse korral ei ole esetimiibi suurenenud ekspositsiooni toimed teada, ei ole Rozesta kasutamine soovitatav (vt lõik 5.2).

Maksahaigused ja alkohol Nagu ka teisi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorit sisaldavaid ravimeid, tuleb Rozestat ettevaatusega kasutada patsientidel, kes tarbivad suures koguses alkoholi ja/või kellel on anamneesis maksahaigus.

Toimed neerudele Rosuvastatiini suuremate annuste (eelkõige 40 mg) manustamisel on kiirmeetodil määrates täheldatud peamiselt tubulaarset päritolu proteinuuriat, mis enamikel juhtudel on olnud mööduva või vahelduva iseloomuga. Proteinuuria ei ole tunnistuseks ägedale või süvenevale neeruhaigusele (vt lõik 4.8). Turuletulekujärgselt on neerudega seotud rasketest kõrvaltoimetest teatamise sagedus suurem 40 mg annuse kasutamisel. Patsientidel, kelle ööpäevane annus on 40 mg, tuleb kaaluda neerufunktsiooni rutiinse jälgimise vajadust.

Suhkurtõbi Osa tõendeid viitab sellele, et statiinide klass tõstab vere glükoosisisaldust ning mõnedel patsientidel, kellel on kõrge risk diabeedi tekkeks, võib tekkida hüperglükeemia tõus tasemeni, mille puhul tuleb rakendada diabeediravi. Selle riski kaalub aga üles statiini raviga kaasnev vaskulaarse riski vähenemine ning seetõttu ei tohi see olla statiini ravi lõpetamise põhjuseks. Riskirühma kuuluvaid patsiente (tühja kõhu vere glükoosisisaldus 5,6...6,9 mmol/l, KMI > 30 kg/m2, suurenenud triglütseriidide sisaldus, hüpertensioon) tuleb jälgida nii kliiniliselt kui biokeemiliselt vastavalt riiklikele ravijuhenditele. Uuringus JUPITER oli diabeedi üldine teatatud esinemissagedus 2,8% rosuvastatiini ja 2,3% platseebo puhul, enamasti patsientidel, kellel tühja kõhu vere glükoosisisaldus oli vahemikus 5,6…6,9 mmol/l. Interstitsiaalne kopsuhaigus Mõnede statiinide kasutamisel, eriti pikaajalise ravi korral, on erandjuhtudel teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest (vt lõik 4.8). Sümptomiteks võivad olla hingeldus, mitteproduktiivne köha ja üldise tervisliku seisundi häired (väsimus, kehakaalu langus ja palavik). Interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtluse korral tuleb katkestada ravi statiinidega.

Proteaasi inhibiitorid Patsientidel, kes kasutavad rosuvastatiini samaaegselt erinevate proteaasi inhibiitoritega kombinatsioonis ritonaviiriga, on täheldatud rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemist. Kaaluda tuleb nii Rozesta lipiidide taset langetavast toimest saadavat kasu proteaasi inhibiitoreid kasutavatel HIV patsientidel, kui ka rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni võimalikku suurenemist, kui proteaasi inhibiitoritega ravitavatel patsientidel alustatakse ravi rosuvastatiiniga ning annuse tiitrimise ajal. Samaaegne kasutamine koos proteaasi inhibiitoritega ei ole soovitatav, välja arvatud rosuvastatiini annuse kohandamise korral (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Fibraadid Esetimiibi ohutus ja efektiivsus manustamisel koos fibraatidega ei ole tõestatud (vt eespool ning lõigud 4.3 ja 4.5). Kui Rozestat ja fenofibraati saaval patsiendil kahtlustatakse sapikivitõbe, on näidustatud sapipõie uuringud ja antud ravi tuleb katkestada (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Antikoagulandid Kui Rozesta lisatakse ravile varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooniga, tuleb vastavalt jälgida rahvusvahelist normaliseeritud suhtarvu (International Normalised Ratio, INR) (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiin Vt lõigud 4.3 ja 4.5.

Fusidiinhape Rozestat ei tohi manustada samaaegselt fusidiinhappe süsteemse ravimvormiga või 7 päeva jooksul pärast ravi lõppu fusidiinhappega. Kui süsteemset ravi fusidiinhappega peetakse oluliseks, tuleb nendel patsientidel ravi statiinidega katkestada kogu fusidiinhappe ravi ajaks. Fusidiinhapet koos statiinidega saavatel patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi tekkest (sh mõned surmaga lõppenud juhud) (vt lõik 4.5). Patsientidele tuleb soovitada võtta kohe arstiga ühendust, kui ilmnevad mis tahes lihasnõrkuse, - valu või –helluse sümptomid. Ravi statiinidega võib uuesti alustada seitse päeva pärast fusidiinhappe viimast annust. Erandolukordades, kus on vajalik pikemaajaline süsteemne ravi fusidiinhappega, nt raskete infektsioonide ravi, tuleb Rozesta ja fusidiinhappe koosmanustamist kaaluda ainult juhupõhiselt ning hoolika meditsiinilise jälgimise tingimustes.

Rasked naha kõrvaltoimed Rosuvastatiiniga seoses on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest, sh Stevens-Johnsoni sündroom (SJS) ning ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga. Ravi määramisel peab patsiente teavitama raskete nahareaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning soovitama nende hoolikat jälgimist. Kui tekivad raskele nahareaktsioonile viitavad nähud ja sümptomid, peab Rozesta kasutamise kohe lõpetama ning kaaluma alternatiivset ravi. Kui patsiendil on seoses Rozesta raviga tekkinud tõsine reaktsioon, nagu SJS või DRESS, ei tohi sellel patsiendil ravi Rozestaga enam kunagi taasalustada.

Rass Farmakokineetilised uuringud rosuvastatiiniga on näidanud ravimi suuremat ekspositsiooni Aasia rassist patsientidel võrreldes kaukaasia rassi esindajatega (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Lapsed Ezetimiibi + rosuvastatiini ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole veel tõestatud, seetõttu ei ole kasutamine selles vanuserühmas soovitatav. Rozesta sisaldab laktoosmonohüdraati ja naatriumi Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt "naatriumivaba".

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vastunäidustatud kombinatsioonid

Tsüklosporiin

Rozesta on vastunäidustatud samaaegselt tsüklosporiini saavatele patsientidele (vt lõik 4.3). Rosuvastatiini samaaegsel manustamisel koos tsüklosporiiniga olid rosuvastatiini AUC väärtused keskmiselt seitse korda suuremad tervetel vabatahtlikel täheldatud väärtustest (vt tabel 1). Samaaegne manustamine ei põhjustanud tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni muutusi. Uuringus, kus osales kaheksa neerusiirdamise läbi teinud patsienti, kelle kreatiniini kliirens oli > 50 ml/min ja kes said stabiilset tsüklosporiini annust, suurendas esetimiibi 10 mg üksikannus kogu esetimiibi keskmist AUC-d 3,4 korda (2,3…7,9 korda), võrreldes terve kontrollgrupiga teisest uuringust (n = 17), kus saadi ainult esetimiibi. Erinevas uuringus osalenud siirdatud neeruga patsiendil, kellel oli raske neerukahjustus ning kes sai tsüklosporiini ja mitmeid teisi ravimeid, suurenes kogu esetimiibi ekspositsioon 12 korda, võrreldes kontrollgrupiga, kus saadi ainult esetimiibi. Kaheperioodilises ristuvas uuringus 12 tervel inimesel, kes manustasid iga päev 20 mg esetimiibi 8 päeva jooksul koos tsüklosporiini 100 mg ühekordse annusega 7. päeval, suurenes tsüklosporiini AUC keskmiselt 15% (vahemik: vähenemine 10%...suurenemine 51%) võrreldes ainult 100 mg tsüklosporiini üksikannusega. Siirdatud neeruga patsientidel ei ole läbi viidud kontrollitud uuringut esetimiibi mõju kohta tsüklosporiini ekspositsioonile nende koosmanustamisel. Gemfibrosiil ja teised lipiide alandavad ravimid Rosuvastatiini 40 mg annus on vastunäidustatud fibraadi samaaegsel kasutamisel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Mittesoovitatavad kombinatsioonid

Fibraadid ja teised lipiide alandavad ravimid Fenofibraati ja esetimiibi kasutavate patsientide puhul peavad arstid olema teadlikud sapikivitõve ja sapipõie haiguse võimalikust tekkeriskist (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui esetimiibi ja fenofibraati saaval patsiendil kahtlustatakse sapikivitõbe, on näidustatud sapipõie uuringud ja antud ravi tuleb katkestada (vt lõik 4.8). Fenofibraadi või gemfibrosiili samaaegsel manustamisel suurenes mõõdukalt esetimiibi üldkontsentratsioon (vastavalt ligikaudu 1,5 ja 1,7 korda). Esetimiibi ja teiste fibraatide koosmanustamist ei ole uuritud. Fibraadid võivad suurendada kolesterooli eritumist sappi, mis võib põhjustada sapikivitõbe. Loomkatsetes suurendas esetimiib mõnikord kolesterooli sisaldust sapis, aga mitte kõikide liikide puhul (vt lõik 5.3). Esetimiibi terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke võimalust. Rosuvastatiini ja gemfibrosiili samaaegsel manustamisel suurenesid rosuvastatiini C ja AUC kaks korda (vt lõik 4.4). Koostoimeuuringutest saadud andmete alusel ei ole oodata farmakokineetiliselt oluliste koostoimete teket fenofibraadiga, kuid farmakodünaamilised koostoimed võivad siiski ilmneda. Gemfibrosiili, fenofibraadi, teiste fibraatide ja niatsiini lipiide alandavas annuses (> või võrdne 1 g ööpäevas) kasutamisel koos HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega suureneb müopaatia tekkeoht, sest nimetatud ravimid võivad põhjustada müopaatiat ka eraldi manustatuna. 40 mg/10 mg annus on samaaegsel kasutamisel fibraatidega vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Proteaasi inhibiitorid Kuigi täpne koostoime mehhanism on teadmata, võib samaaegne proteaasi inhibiitorite kasutamine oluliselt suurendada rosuvastatiini ekspositsiooni (vt tabel 1). Näiteks ilmnes farmakokineetilises uuringus, et 10 mg rosuvastatiini ning kahe proteaasi inhibiitori (300 mg atasanaviiri/100 mg ritonaviiri) kombineeritud preparaadi samaaegsel manustamisel tervetele vabatahtlikele suurenesid rosuvastatiini tasakaaluseisundi AUC ja C väärtused vastavalt ligikaudu kolm ja seitse korda. Rosuvastatiini ja mõnede proteaasi inhibiitorite kombinatsiooni samaaegset kasutamist võib kaaluda pärast hoolikat rosuvastatiini annuse kohandamist, mis põhineb rosuvastatiini ekspositsiooni oodataval tõusul (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5 tabel 1). Transportvalkude inhibiitorid Rosuvastatiin on teatud transportvalkude, sh maksarakkudesse haaramist vahendava transporteri OATP1B1 ja väljavoolu vahendava transporteri BCRP substraat. Rosuvastatiini samaaegsel manustamisel koos ravimitega, mis on nende transportvalkude inhibiitorid, võib suureneda rosuvastatiini plasmakontsentratsioon ja risk müopaatia tekkeks (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5 tabel 1). Fusidiinhape

Süsteemselt manustatava fusidiinhappe ja statiinide koosmanustamisel võib suureneda müopaatia, sh rabdomüolüüsi, tekkerisk. Selle koostoime mehhanism (kas see on farmakodünaamiline või farmakokineetiline või mõlemad) on seni teadmata. Sellist kombinatsiooni saavatel patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi tekkest (sh mõned letaalselt lõppenud juhud). Kui süsteemne ravi fusidiinhappega on vajalik, tuleb ravi rosuvastatiiniga katkestada kogu fusidiinhappe ravi ajaks. Vt ka lõik 4.4. Muud koostoimed

Tsütokroom P450 ensüümid In vitro ja in vivo uuringute tulemused näitavad, et rosuvastatiin ei inhibeeri ega indutseeri tsütokroom P450 isoensüüme. Lisaks metaboliseerub rosuvastatiin nende isoensüümide vahendusel vaid vähesel määral. Seetõttu ei ole oodata tsütokroom P450 vahendusel tekkivaid koostoimeid. Ei ole täheldatud rosuvastatiini kliiniliselt olulisi koostoimeid CYP2C9 ja CYP3A4 inhibiitori flukonasooli ega CYP2A6 ja CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga. Prekliinilistes uuringutes on näidatud, et esetimiib ei indutseeri tsütokroom P450 ravimite metabolismis osalevaid ensüüme. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole täheldatud esetimiibi ja ravimite vahel, mida teadaolevalt metaboliseerivad tsütokroomid P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ja 3A4 või N-atsetüültransferaas.

Antatsiidid Samaaegne antatsiidi manustamine vähendas esetimiibi imendumise kiirust, kuid ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust. Seda esetimiibi aeglustunud imendumist ei peeta kliiniliselt oluliseks. Rosuvastatiini samaaegne manustamine koos alumiinium- ja magneesiumhüdroksiidi sisaldavate antatsiidi suspensioonidega vähendas rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni ligikaudu 50% võrra. See toime vähenes, kui antatsiidi manustati 2 tundi pärast rosuvastatiini. Nimetatud koostoime kliinilist tähtsust ei ole uuritud.

Kolestüramiin Samaaegne kolestüramiini manustamine vähendas kogu esetimiibi (esetimiib + esetimiibglükuroniid) keskmist kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC) ligikaudu 55%. Esetimiibi lisamisel kolestüramiinile võib selle koostoime tõttu madala tihedusega lipoproteiin kolesterooli langus olla oodatust väiksem (vt lõik 4.2).

Antikoagulandid, K-vitamiini antagonistid 12 terve täiskasvanud mehega läbi viidud uuringus ei olnud esetimiibi (10 mg üks kord ööpäevas) samaaegsel manustamisel olulist mõju varfariini biosaadavusele ja protrombiiniajale. Turuletulekujärgselt on siiski teatatud suurenenud INR’ist patsientidel, kellel lisati esetimiib ravile varfariini või fluindiooniga. Kui esetimiib lisatakse ravile varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooniga, tuleb vastavalt jälgida INR’i (vt lõik 4.4). Samaaegselt K-vitamiini antagoniste (nt varfariin või muud kumariini tüüpi antikoagulandid) kasutavatel patsientidel võib rosuvastatiini, nagu teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamise alustamisel või annuse suurendamisel tekkida INR väärtuste tõus. Rosuvastatiiniga ravi katkestamisel või annuse vähendamisel võivad INR-i väärtused langeda. Sellistel juhtudel on vajalik INR-i vastav jälgimine. Erütromütsiin Rosuvastatiini ja erütromütsiini samaaegsel manustamisel vähenes rosuvastatiini AUC 20% ja C 30%. Selle koostoime põhjuseks võib olla erütromütsiini põhjustatud soolemotoorika elavnemine. Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid/hormoonasendusravi(HAR) Rosuvastatiini kasutamisel koos suukaudse rasestumisvastase preparaadiga suurenes etünüülöstradiooli ja norgestreeli AUC vastavalt 26% ja 34%. Seda plasmakontsentratsiooni suurenemist tuleb silmas pidada rasestumisvastase preparaadi annuse valikul. Rosuvastatiini ja HAR-i samaaegse kasutamisega kaasnevaid farmakokineetilisi muutusi ei ole spetsiaalselt uuritud, mistõttu ei saa välistada sarnast toimet. Samas on suur hulk kliinilistes uuringutes osalenud naispatsiente neid ravimeid samal ajal kasutanud ja hästi talunud.

Kliiniliste koostoimete uuringutes ei olnud esetimiibil mingit toimet suukaudsete rasestumisvastaste ravimite (etinüülöstradiool ja levonorgestreel) farmakokineetikale. Statiinid Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud esetimiibi koosmanustamisel atorvastatiini, simvastatiini, pravastatiini, lovastatiini, fluvastatiini või rosuvastatiiniga.

Teised ravimid Rosuvastatiini koostoimete uuringutest saadud andmete alusel ei ole oodata kliiniliselt oluliste koostoimete teket digoksiiniga. Kliiniliste koostoimete uuringutes ei mõjutanud esetimiibi samaaegne manustamine dapsooni, dekstrometorfaani, digoksiini, glipisiidi, tolbutamiidi ega midasolaami farmakokineetikat. Tsimetidiin, manustatuna koos esetimiibiga, ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust.

Esetimiib/rosuvastatiin 10 mg rosuvastatiini ja 10 mg esetimiibi samaaegsel kasutamisel suurenes hüperkolesteroleemiat põdevatel isikutel rosuvastatiini AUC 1,2 korda (tabel 1). Rosuvastatiini ja esetimiibi farmakodünaamilist koostoimet kõrvaltoimete osas ei saa välistada (vt lõik 4.4).

Tikagreloor Tikagreloor võib mõjutada rosuvastatiini eritumist neerude kaudu, suurendades rosuvastatiini kuhjumise riski. Kuigi täpne mehhanism ei ole teada, põhjustas mõnel juhul tikagreloori ja rosuvastatiini samaaegne kasutamine neerufunktsiooni langust, CPK aktiivsuse tõusu ja rabdomüolüüsi.

Koostoimed, mille puhul on vajalik rosuvastatiini annuse kohandamine (vt ka tabel 1) Kui rosuvastatiini on vaja kasutada koos teiste ravimitega, mis teadaolevalt suurendavad rosuvastatiini ekspositsiooni, tuleb rosuvastatiini annuseid kohandada. Rosuvastatiini algannuseks on 5 mg üks kord ööpäevas, kui eeldatav ekspositsiooni (AUC) tõus on ligikaudu 2-kordne või kõrgem. Rosuvastatiini maksimaalset ööpäevast annust tuleb kohandada nii, et oodatav rosuvastatiini ekspositsioon ei ületaks rosuvastatiini 40 mg ööpäevase annuse kasutamisel saavutatavat ilma teiste ravimite mõjuta, näiteks 20 mg rosuvastatiini koos gemfibrosiiliga (1,9-kordne tõus) ja 10 mg rosuvastatiini koos atasanaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga (3,1-kordne tõus). Kui täheldatakse, et ravim suurendab rosuvastatiini AUC-d vähem kui 2 korda, ei ole algannust vaja vähendada, kuid rosuvastatiini annuse suurendamisel üle 20 mg tuleb olla ettevaatlik.

Tabel 1. Samaaegselt manustatud ravimite mõju rosuvastatiini ekspositsioonile (AUC; vähenevas järjekorras), andmed avaldatud kliinilistest uuringutest Koostoimet omava ravimi annustamisskeem Rosuvastatiini Rosuvastatiini Sofosbuviir/velpatasviir/voksilapreviir (400 mg- 10 mg, ühekordne annus 7,4-kordne ↑ 100 mg-100 mg) + voksilapreviir (100 mg) üks kord ööpäevas, 15 päeva Tsüklosporiin 75 mg kuni 200 mg kaks korda 10 mg üks kord 7,1-kordne ↑ ööpäevas, 6 kuud ööpäevas, 10 päeva Darolutamiid 600 mg kaks korda ööpäevas, 5 päeva 5 mg, ühekordne annus 5,2-kordne ↑ Atasanaviir 300 mg/ritonaviir 100 mg üks kord 10 mg, ühekordne annus 3,1-kordne ↑ ööpäevas, 8 päeva Regorafeniib 160 mg üks kord ööpäevas, 14 päeva 5 mg, ühekordne annus 3,8-kordne ↑ Velpatasviir 100 mg üks kord ööpäevas 10 mg, ühekordne annus 2,7-kordne ↑ Ombitasviir 25 mg/paritapreviir 150 mg/ritonaviir 5 mg, ühekordne annus 2,6-kordne ↑ 100 mg üks kord ööpäevas/dasabuviir 400 mg kaks korda ööpäevas, 14 päeva Grasopreviir 200 mg/elbasviir 50 mg üks kord 10 mg, ühekordne annus 2,3-kordne ↑ ööpäevas, 11 päeva

Glekapreviir 400 mg/pibrentasviir 120 mg üks kord 5 mg üks kord ööpäevas, 2,2-kordne ↑ ööpäevas, 7 päeva 7 päeva Lopinaviir 400 mg/ritonaviir 100 mg kaks korda 20 mg üks kord 2,1-kordne ↑ ööpäevas, 17 päeva ööpäevas, 7 päeva Klopidogreeli 300 mg küllastusannus, millele järgneb 20 mg, ühekordne annus 2-kordne ↑ 75 mg manustamine 24 tunni möödudes Gemfibrosiil 600 mg kaks korda ööpäevas, 7 päeva 80 mg, ühekordne annus 1,9-kordne ↑

Koostoimet omava ravimi annustamisskeem Rosuvastatiini Rosuvastatiini Eltrombopaag 75 mg üks kord ööpäevas, 5 päeva 10 mg, ühekordne annus 1,6-kordne ↑ Darunaviir 600 mg/ritonaviir 100 mg kaks korda 10 mg üks kord 1,5-kordne ↑ ööpäevas, 7 päeva ööpäevas, 7 päeva Tipranaviir 500 mg/ritonaviir 200 mg kaks korda 10 mg, ühekordne annus 1,4-kordne ↑ ööpäevas, 11 päeva Dronedaroon 400 mg kaks korda ööpäevas Andmed puuduvad 1,4-kordne ↑ Itrakonasool 200 mg üks kord ööpäevas, 5 päeva 10 mg, ühekordne annus 1,4- Esetimiib 10 mg üks kord ööpäevas, 14 päeva 10 mg üks kord 1,2- Koostoimet omava ravimi annustamisskeem Rosuvastatiini Rosuvastatiini Erütromütsiin 500 mg neli korda ööpäevas, 7 päeva 80 mg, ühekordne annus 20% ↓ Baikaliin 50 mg kolm korda ööpäevas, 14 päeva 20 mg, ühekordne annus 47% ↓

* x-kordse muutusena esitatud andmed esindavad koosmanustamise ja rosuvastatiini ainsa ravimina manustamise vahelist lihtsat suhet. Muutusena %-des esitatavad andmed esindavad vahet %-des, võrreldes ainult rosuvastatiini kasutamisega. Suurenemist näitab “↑”, muutuseta püsimist “↔” ja vähenemist “↓”. ** Erinevate rosuvastatiini annustega on tehtud mitu koostoime uuringut, tabelis on esitatud kõige olulisem suhtarv. AUC = kõveraalune pindala. Järgmistel ravimitel/kombinatsioonidel ei olnud samaaegsel manustamisel kliiniliselt olulist mõju rosuvastatiini AUC suhtele. Aleglitazar 0,3 mg 7 päeva; fenofibraat 67 mg kolm korda ööpäevas 7 päeva; flukonasool 200 mg üks kord ööpäevas 11 päeva; fosamprenaviir 700 mg/ritonaviir 100 mg 2 korda ööpäevas 8 päeva; ketokonasool 200 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva; rifampiin 450 mg üks kord ööpäevas 7 päeva; silümariin 140 mg kolm korda ööpäevas 5 päeva.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rozesta on raseduse ja imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus Esetimiibi kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Esetimiibi monoteraapia loomkatsed ei ole näidanud otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Et kolesterool ja teised kolesterooli biosünteesil moodustuvad ühendid on loote arenguks hädavajalikud, kaalub HMG-CoA reduktaasi pärssimisest tingitud oht üles rasedusaegsest kasutamisest saadava

võimaliku kasu. Loomkatsetest saadud andmeid reproduktsioonitoksilisuse kohta on piiratud hulgal (vt lõik 5.3). Kui patsient rasestub Rozesta kasutamise ajal, tuleb ravi otsekohe lõpetada. Imetamine Uuringud rottidel on näidanud, et esetimiib eritub emaslooma piima. Ei ole teada, kas esetimiib eritub inimestel rinnapiima. Rosuvastatiin eritub rottide piima. Andmed eritumise kohta inimese rinnapiima puuduvad (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Puuduvad kliinilised andmed esetimiibi või rosuvastatiini toime kohta inimese fertiilsusele. Esetimiibil puudus toime isaste või emaste rottide fertiilsusele; ahvidel ja koertel ilmnes rosuvastatiini suuremate annuste manustamisel testikulaarne toksilisus (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid rosuvastatiini või esetimiibi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Sõiduki juhtimisel või masinatega töötamisel tuleb arvesse võtta, et ravi ajal võib esineda pearinglust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõrvaltoimed, millest on varem teatatud ühe üksiku komponendi (esetimiibi või rosuvastatiini) kasutamisel, võivad olla ka Rozesta võimalikud kõrvaltoimed. Kliinilistes uuringutes kestusega kuni 112 nädalat manustati esetimiibi 10 mg ööpäevas ainsa ravimina 2396 patsiendile, koos statiiniga 11 308 patsiendile ja koos fenofibraadiga 185 patsiendile. Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged ja mööduvad. Kõrvaltoimete üldine esinemissagedus oli esetimiibi ja platseebo kasutamisel sarnane. Ka kõrvaltoimete tõttu katkestamiste sagedus oli esetimiibi ja platseebo rühmades võrreldav. Rosuvastatiini kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed on üldjuhul kerged ja mööduvad. Kontrolliga kliinilistes uuringutes katkestas kõrvaltoimete tõttu osalemise vähem kui 4% rosuvastatiiniga ravitud patsientidest. Avaldatud andmete kohaselt kasutas kliinilistes uuringutes rosuvastatiini ja esetimiibi kombinatsiooni 1200 patsienti. Avaldatud kirjanduse andmeil oli hüperkolesteroleemiaga patsientidel kõige sagedamini rosuvastatiini + esetimiibi kombinatsiooniga seotud sagedased kõrvaltoimed maksa transaminaaside aktiivsuse tõus, seedetrakti häired ja lihasvalu. Need on toimeainete teadaolevad kõrvaltoimed. Kuid rosuvastatiini ja esetimiibi vahelist farmakodünaamilist koostoimet kõrvaltoimete näol ei saa välistada (vt lõik 5.2).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimete esinemissagedused on järjestatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). MedDRA organsüsteemi Esinemissagedus Kõrvaltoime klass

Vere ja lümfisüsteemi häired harv trombotsütopeenia2 Immuunsüsteemi häired harv ülitundlikkusreaktsioonid, sh angioödeem2 Endokriinsüsteemi häired sage suhkurtõbi1,2

Ainevahetus- ja toitumishäired aeg-ajalt söögiisu halvenemine3 Psühhiaatrilised häired teadmata depressioon2,5 Närvisüsteemi häired sage peavalu2,4, pearinglus2

Silma kahjustused teadmata okulaarne müasteenia Vaskulaarsed häired aeg-ajalt kuumahood3, hüpertensioon3 Respiratoorsed, rindkere ja aeg-ajalt köha3 mediastiinumi häired teadmata köha2, düspnoe2,5 Seedetrakti häired sage kõhukinnisus2, iiveldus2, kõhuvalu2,3,

Maksa ja sapiteede häired harv maksa transaminaaside aktiivsuse tõus2 Naha ja nahaaluskoe aeg-ajalt kihelus2,4, lööv2,4, urtikaaria2,4 kahjustused teadmata Stevensi-Johnsoni sündroom2, multiformne

Lihaste, luustiku ja sidekoe sage müalgia2,4 kahjustused aeg-ajalt artralgia3, lihasspasmid3, kaelavalu3, seljavalu4, Neerude ja kuseteede häired väga harv hematuuria2

Reproduktiivse süsteemi ja väga harv günekomastia2 rinnanäärme häired Uuringud sage ALAT ja/või ASAT aktiivsuse tõus4 Üldised häired ja sage asteenia2, väsimus3 manustamiskoha reaktsioonid aeg-ajalt valu rindkeres3, valu3, asteenia4, perifeerne 1 Esinemissagedus sõltub riskifaktorite olemasolust või puudumisest (tühja kõhuga vere glükoosisisaldus ≥ 5,6 mmol/l, KMI > 30 kg/m2, triglütseriidide taseme tõus, anamneesis hüpertensioon) – rosuvastatiini puhul. 2 Rosuvastatiini kõrvaltoimete profiil põhineb kliiniliste uuringute andmete ja ulatuslike turuletulekujärgsete kogemuste põhjal. 3 Esetimiibi monoteraapia. Kõrvaltoimeid täheldati esetimiibiga ravitud patsientidel (N = 2396) ja suurema esinemissagedusega kui platseebo kasutamisel (N = 1159). 4 Esetimiibi manustamine koos statiiniga. Kõrvaltoimeid täheldati patsientidel, kellele manustati esetimiibi koos statiiniga (N = 11 308) ja suurema esinemissagedusega kui ainult statiini manustamisel (N = 9361). 5 Turuletulekujärgselt teatatud esetimiibi täiendavad kõrvaltoimed (ilma või koos statiiniga).

Nagu teistegi HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite puhul, tundub kõrvaltoimete esinemissagedus olema annusest sõltuv. Toimed neerudele Rosuvastatiiniga ravitud patsientidel on kiirmeetodil määrates täheldatud peamiselt tubulaarset päritolu proteinuuriat. Valgusisalduse suurenemist uriinis (negatiivsest või jälgedest positiivseks ++ või enam) esines 10 mg ja 20 mg rosuvastatiini kasutamisel mingil ajal ravi jooksul alla 1%-l patsientidest ja 40 mg kasutamisel ligikaudu 3%-l patsientidest. 20 mg annuse kasutamisel sagenes vähesel määral nihe negatiivsest leiust positiivseks (+). Enamikel juhtudest taandub või kaob proteinuuria iseenesest ravi jätkamisel. Kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgsete andmete ülevaade ei ole seni tuvastanud põhjuslikku seost proteinuuria ja ägeda või süveneva neeruhaiguse vahel. Rosuvastatiiniga ravitud patsientidel on täheldatud hematuuriat, aga kliiniliste uuringute andmetest lähtuvalt on selle esinemissagedus väike.

Toimed skeletilihastele Rosuvastatiiniga ravitud patsientidel on kõikide annuste ja eriti 20 mg ületavate annuste kasutamisel täheldatud toimet skeletilihastele, näiteks müalgiat, müopaatiat (sh müosiit) ja harva rabdomüolüüsi koos ägeda neerupuudulikkusega või ilma. Rosuvastatiini kasutavatel patsientidel on täheldatud annusest sõltuvat kreatiinkinaasi sisalduse suurenemist veres, mis enamasti oli kerge, asümptomaatiline ja mööduv. Ravi tuleb katkestada, kui CK sisaldus on oluliselt suurenenud (> 5 × ULN) (vt lõik 4.4).

Toimed maksale Nagu ka teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite puhul, on väikesel arvul rosuvastatiini kasutavatest patsientidest täheldatud maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemist; enamik juhte on olnud kerged, asümptomaatilised ja mööduva iseloomuga. Rabdomüolüüsist, neerude või maksaga seotud tõsistest kõrvaltoimetest (peamiselt maksa transaminaaside aktiivsuse tõus) teatamise sagedus on 40 mg annuse kasutamisel suurem.

Mõnede statiinidega seoses on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

• seksuaalfunktsiooni häired;
• väga harvad interstitsiaalse kopsuhaiguse juhud, eelkõige pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4).

Laboratoorsete analüüside väärtused Monoteraapia kliinilistes uuringutes oli seerumi transaminaaside (järjestikused ALAT ja/või ASAT väärtused ≥ 3 × ULN) kliiniliselt olulise tõusu esinemine esetimiibi (0,5%) ja platseebo (0,3%) korral sarnane. Ravimite koosmanustamise uuringutes oli esinemissagedus esetimiibi ja statiini koos kasutavatel patsientidel 1,3% ning ainult statiiniga ravitud patsientidel 0,4%. Need tõusud olid üldiselt asümptomaatilised, ei olnud seotud sapipaisuga ning pärast ravi katkestamist või ravi jätkamist taandusid algtasemele (vt lõik 4.4). Kliinilistes uuringutes teatati CPK-st, mis oli > 10 × ULN, neljal patsiendil 1674-st (0,2%), kes said ainult esetimiibi vs. ühel patsiendil 786-st (0,1%), kes sai platseebot ja ühel patsiendil 917-st (0,1%), kes sai esetimiibi koos statiiniga vs. neljal patsiendil 929-st (0,4%), kes said ainult statiini. Esetimiibiga ei seostatud liigset müopaatia või rabdomüolüüsi esinemist võrreldes vastavate kontrollrühmadega (platseeboga või ainult statiiniga) (vt lõik 4.4.). Lapsed Ezetimiib + rosuvastatiini ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole veel tõestatud (vt lõik 5.1).

Rosuvastatiin 52-nädalases laste ja noorukite kliinilises uuringus täheldati täiskasvanutega võrreldes sagedamini kreatiinkinaasi taseme tõusu > 10 × ULN ja lihassümptomeid pärast treeningut või füüsilise aktiivsuse suurenemist. Muude aspektide poolest oli rosuvastatiini ohutusprofiil lastel ja noorukitel täiskasvanutega sarnane.

Esetimiib

Uuringus, mis hõlmas heterosügootse perekondliku või mitteperekondliku hüperkolesteroleemiaga lapseeas (6...10 aastased) patsiente (n = 138), täheldati ALAT ja/või ASAT tõusu (≥ 3 × ULN, järjestikku) 1,1% esetimiibi kasutanud patsientidest (1 patsient) võrreldes 0%-ga platseebo rühmas. CPK taseme tõusu (≥ 10 × ULN) ei esinenud. Müopaatia juhtumitest ei teatatud. Eraldi uuringus, mis hõlmas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga noorukieas (vanuses 10...17 aastat) patsiente (n = 248), täheldati ALAT ja/või ASAT tõusu (≥ 3 × ULN, järjestikku) 3% esetimiibi/simvastatiini kasutanud patsientidest (4 patsienti) võrreldes 2%-ga simvastatiini monoteraapia rühmas (2 patsienti); CPK taseme tõusu (≥ 10 × ULN) osas olid need osakaalud vastavalt 2% (2 patsienti) ja 0%. Müopaatia juhtumitest ei teatatud. Need uuringud ei sobinud harvade kõrvaltoimete võrdlemiseks. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb rakendada toetavat ja sümptomaatilist ravi.

Esetimiib Kliinilistes uuringutes, kus manustati esetimiibi 50 mg ööpäevas 15 tervele isikule kuni 14 päeva või 40 mg ööpäevas 18-le primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendile kuni 56 päeva, oli esetimiib üldiselt hästi talutav. Loomkatsetes ei täheldatud toksilisust pärast esetimiibi ühekordsete suukaudsete annuste 5000 mg/kg manustamist rottidele ja hiirtele ning 3000 mg/kg manustamist koertele. On teatatud vähestest esetimiibi üleannustamise juhtudest. Enamikku neist ei ole seostatud kõrvaltoimetega. Teatatud kõrvaltoimed ei ole olnud tõsised.

Rosuvastatiin Rosuvastatiini üleannustamise kohta ei ole kirjanduses andmeid avaldatud. Rosuvastatiini üleannustamise puhuks spetsiaalne ravi puudub. Jälgida tuleb maksafunktsiooni ja kreatiinkinaasi väärtusi. Hemodialüüsist ei ole tõenäoliselt kasu.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvad ained; erinevate lipiidisisaldust muutvate ainete kombinatsioonid; ATC-kood: C10BA06. Toimemehhanism Plasma kolesteroolisisaldus saavutatakse kolesterooli imendumisest soolest ja endogeensest sünteesist. Rozesta sisaldab esetimiibi ja rosuvastatiini, kahte lipiidisisaldust langetavat toimeainet, millel on üksteise toimet täiendavad omadused. Rozesta vähendab kõrgenenud üldkolesterooli (üld-C), LDL-C, apolipoproteiin B (Apo B), triglütseriidide (TG) ja mitte-HDL-C sisaldust ning suurendab kõrge tihedusega lipoproteiini kolesterooli (HDL-C) läbi kolesterooli imendumise ja sünteesi kahekordse pärssimise.

Esetimiib Esetimiib on uude klassi kuuluv lipiidisisaldust langetav ravim, mis selektiivselt pärsib kolesterooli ja sarnaste taimsete steroolide imendumist soolest. Esetimiib on suukaudsel manustamisel aktiivne ning sellel on teistest kolesteroolisisaldust vähendavatest ühenditest (nt statiinid, sapphapete sekvestrandid [resiinid], fibriinhappe derivaadid ja taimsed stanoolid) erinev toimemehhanism. Esetimiibi sihtmärk molekuli tasandil on sterooli transporter Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), mille tõttu soolest seotakse kolesterool ja fütosteroolid.

Rosuvastatiin Rosuvastatiin on selektiivne ja konkureeriva iseloomuga HMG-CoA reduktaasi inhibiitor. HMG-CoA reduktaas on kolesterooli sünteesis olulisim ensüüm, mis konverteerib 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül koensüüm A kolesterooli eellaseks mevalonaadiks. Rosuvastatiini vere kolesteroolisisaldust vähendava toime peamine koht on maks. Rosuvastatiini toimel suureneb maksarakkude pinnal LDL-retseptorite arv, mille tulemusena suureneb maksa jõudva LDL-i hulk ja katabolism. Rosuvastatiin pärsib ka VLDL-i sünteesi maksas, vähendades seeläbi veres ringlevate VLDL-i ja LDL-i osakeste üldarvu. Farmakodünaamilised toimed Esetimiib Esetimiib lokaliseerub peensoole hattudele ja pärsib kolesterooli imendumist, mille tulemusena väheneb soole kolesterooli transport maksa. Statiinid vähendavad kolesterooli sünteesi maksas ja nende kahe erineva mehhanismi tulemusena saavutatakse täiendav kolesteroolitaseme langus. 2-nädalases kliinilises uuringus 18 hüperkolesteroleemiaga patsiendil pärssis esetimiib võrreldes platseeboga soole kolesterooli imendumist 54%.

Esetimiibi selektiivsuse määramiseks kolesterooli imendumise vähendamisel on tehtud mitmeid prekliinilisi uuringuid. Esetimiib pärssis [14C]-kolesterooli imendumist, mõjutamata triglütseriidide, rasvhapete, sapphapete, progesterooni, etünüülöstradiooli või rasvlahustuvate A- ja D-vitamiinide imendumist. Epidemioloogilised uuringud on tõestanud, et kardiovaskulaarsüsteemi haigustesse haigestumus ja suremus sõltuvad otseselt üldkolesterooli ja LDL-C tasemest ning pöördvõrdeliselt HDL-C tasemest. Esetimiibi manustamine koos statiiniga on efektiivne kardiovaskulaarsete sündmuste riski vähendamisel südame isheemiatõvega ja anamneesis ÄKS-i ga patsientidel.

Rosuvastatiin Rosuvastatiin vähendab suurenenud LDL-kolesterooli, üldkolesterooli ja triglütseriidide sisaldust ning suurendab HDL-kolesterooli sisaldust veres. Samuti vähendab rosuvastatiin ApoB, mitte-HDL- kolesterooli, VLDL-kolesterooli, VLDL-TG sisaldust ja suurendab ApoA-I sisaldust veres (vt tabel 2). Rosuvastatiini toimel vähenevad ka LDL-kolesterooli/HDL-kolesterooli, üldkolesterooli/HDL- kolesterooli, mitte-HDL-kolesterooli/HDL-kolesterooli ja ApoB/ApoA-I suhtarvud.

Tabel 2. Annusest sõltuv toime primaarse hüperkolesteroleemiaga (IIa ja IIb tüüp) patsientidel (kohandatud keskmine muutus protsentides võrreldes lähteandmetega) Annus N LDL-C Üld-C HDL-C TG Mitte-HDL-C Apo B Apo A-I Platseebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Ravitoime ilmneb 1 nädala jooksul pärast ravi alustamist ja 90% maksimaalsest toimest saavutatakse tavaliselt 2 nädala jooksul. Maksimaalne toime saavutatakse tavaliselt 4 nädala jooksul ja säilib pärast seda.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Esetimiib Kontrollitud kliinilistes uuringutes langetas kas monoteraapiana või koos statiiniga manustatud esetimiib hüperkolesteroleemiaga patsientidel märkimisväärselt üldkolesterooli (üld-C), madala tihedusega lipoproteiin kolesterooli (LDL-C), apolipoproteiin B (Apo B) ja triglütseriidide (TG) sisaldust veres ning tõstis suure tihedusega lipoproteiin kolesterooli (HDL-C) sisaldust. Primaarne hüperkolesteroleemia Topeltpimedas platseebokontrolliga 8-nädalases uuringus, kus osales 769 hüperkolesteroleemiaga patsienti, kes juba said monoteraapiana statiini, kuid kelle LDL-C ei olnud saavutanud rahvusvaheliselt

aktsepteeritud sihtväärtust (2,6...4,1 mmol/l [100...160 mg/dl] sõltuvalt algväärtusest) vastavalt programmile National Cholesterol Education Program (NCEP), randomiseeriti saama esetimiibi 10 mg või platseebot lisaks juba käimasolevale statiini ravile. Statiiniga ravi saanud patsientide seas, kes algselt ei olnud saavutanud LDL-C sihtväärtust (~ 82%), saavutas uuringu lõpus sihtväärtuse oluliselt enam patsiente nende hulgast, kes randomiseeriti esetimiibi gruppi, võrreldes platseebot saanutega (vastavalt 72% ja 19%). LDL-C langus oli märkimisväärselt erinev (25% ja 4% vastavalt esetimiib vs platseebo). Lisaks sellele vähendas käimasolevale statiini ravile lisatud esetimiib platseeboga võrreldes tunduvalt üld-C, Apo B, TG sisaldust ning tõstis HDL-C väärtusi. Statiini ravile lisatud esetimiib või platseebo vähendas C-reaktiivse valgu väärtusi keskmiselt vastavalt 10% või 0% algväärtusest. Kahes topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga 12-nädalases uuringus 1719-l primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendil vähendas esetimiib annuses 10 mg platseeboga võrreldes märkimisväärselt üld-C (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) ja TG (8%) sisaldust ning tõstis HDL-C (3%) väärtusi. Lisaks ei olnud esetimiibil toimet rasvlahustuvate A-, D- ja E-vitamiinide plasmakontsentratsioonidele ega protrombiiniajale ning sarnaselt teistele lipiididesisaldust vähendavatele ravimitele ei kahjustanud neerupealiste steroidhormoonide produktsiooni. Rosuvastatiin Rosuvastatiin on efektiivne hüperkolesteroleemiaga täiskasvanutel (koos kaasuva hüpertriglütserideemiaga kui ka ilma), sõltumata rassist, soost või vanusest, samuti spetsiifilistes populatsioonides, näiteks diabeedihaiged või perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsiendid. III faasi uuringute summaarsetel andmetel saavutati rosuvastatiini kasutamisel enamikel IIa ja IIb tüüpi hüperkolesteroleemiaga patsientidest (LDL-C uuringueelne keskmine väärtus 4,8 mmol/l) Euroopa Ateroskleroosi Ühingu (European Atherosclerosis Society, EAS; 1998) poolt seatud ravieesmärgid: rosuvastatiini annuse 10 mg korral saavutati seatud ravieesmärgid (LDL-C < 3 mmol/l) ligi 80%-l patsientidest. Ühes suures uuringus 435 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsiendil kasutati rosuvastatiini annuses 20 mg kuni 80 mg, mida tiitriti ravitoimest sõltumatult. Kõikidel annustel oli soodne toime lipiidide näitajatele ning ravi sihtmärkidele. Pärast ööpäevase annuse tiitrimist annuseni 40 mg (12-nädalane ravi) vähenes LDL-C 53%. EAS juhtnööridele vastavad LDL-C väärtused (< 3 mmol/l) saavutati 33%-l juhtudest. Avatud uuringus hinnati 42-l homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsiendil reageerimist ravile rosuvastatiini annustega 20…40 mg-ni ööpäevas. Kogu uuritavate rühmas vähenes LDL-C kontsentratsioon keskmiselt 22%.

Esetimiib + rosuvastatiin kombinatsioon 6-nädalases randomiseeritud topeltpimedas paralleelrühmadega kliinilises uuringus hinnati esetimiibi (10 mg) ohutust ja efektiivsust selle lisamisel stabiilsele rosuvastatiini ravile võrreldes rosuvastatiini annuse suuremaks tiitrimisega 5-lt 10 mg-le või 10-lt 20 mg-le (n = 440). Koondandmed näitasid, et esetimiibi lisamine rosuvastatiini stabiilsele 5 mg või 10 mg annusele vähendas LDL-C taset 21%. Samas rosuvastatiini annuse kahekordistamine 10 mg-ni või 20 mg-ni vähendas LDL-C taset 5,7% (rühmadevaheline erinevus 15,2%, p < 0,001). Eraldi vähendas esetimiib + rosuvastatiin 5 mg LDL-C taset rohkem kui 10 mg rosuvastatiini (12,3% vahe, p < 0,001), ning esetimiib + rosuvastatiin 10 mg vähendas LDL-C taset rohkem kui 20 mg rosuvastatiini (17,5% vahe, p < 0,001). 6-nädalane randomiseeritud uuring kavandati 40 mg rosuvastatiini monoteraapia või 10 mg esetimiibiga koosmanustamise efektiivsuse ja ohutuse uurimiseks patsientidel, kellel oli suurenenud südame isheemiatõve risk (n = 469). ATP III LDL-C eesmärgi (< 100 mg/dl, 94,0% vs 79,1%, p < 0,001) saavutas oluliselt rohkem esetimiib + rosuvastatiini kasutanud patsiente kui ainult rosuvastatiini kasutanud patsiente. Rosuvastatiin 40 mg parandas efektiivselt aterogeensete lipiidide profiili selles kõrge riskiga populatsioonis. Randomiseeritud, avatud 12-nädalases uuringus uuriti LDL-taseme vähenemist igas ravirühmas (esetimiib + rosuvastatiin 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, 10 mg/80 mg). Rosuvastatiini väikeste annuste kombinatsioonidega vähenes see ravieelse tasemega võrreldes 59,7%, mis oli oluliselt kõrgem kui simvastatiini väikeste annuste kombinatsioonidega, 55,2% (p ≤ 0,05). Ravi rosuvastatiini suure annuse kombinatsiooniga vähendas LDL-C taset 63,5% võrreldes 57,4% vähenemisega simvastatiini suurte annuste kombinatsiooni kasutamisel (p ≤ 0,001).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Rozestaga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kõrgenenud kolesteroolitaseme ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Selle fikseeritud annusega preparaadi kahe komponendi vahel ei ole olulist farmakokineetilist koostoimet. Kogu esetimiibi ja rosuvastatiini AUC ja C väärtused ei erinenud rosuvastatiini 10 mg ja esetimiibi 10 mg monoteraapia ja koosmanustamise rühmas. Imendumine Esetimiib Suukaudse manustamise järgselt imendub esetimiib kiiresti ja konjugeeritakse ulatuslikult farmakoloogiliselt aktiivseks fenoolglükuroniidiks (esetimiibglükuroniid). Keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub esetimiibglükuroniidil 1...2 tunni jooksul ja esetimiibil 4...12 tunni jooksul. Esetimiibi absoluutset biosaadavust ei saa määrata, kuna aine ei ole lahustatav süstelahustele sobivas vesikeskkonnas. Samaaegne manustamine toiduga (rasvane või rasvavaene toit) ei mõjuta esetimiibi suukaudset biosaadavust, kui manustati esetimiibi 10 mg tablettidena. Esetimiibi võib manustada koos toiduga või ilma. Rosuvastatiin Rosuvastatiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub ligikaudu 5 tundi pärast suukaudset manustamist. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 20%.

Jaotumine Esetimiib Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi seonduvus inimese plasmavalkudega on vastavalt 99,7% ja 88...92%.

Rosuvastatiin Rosuvastatiin haaratakse ulatuslikult maksakoesse, kus on kolesterooli sünteesi ja LDL-C kliirensi peamine koht. Rosuvastatiini jaotusruumala on ligikaudu 134 l. Rosuvastatiin seondub ligikaudu 90% ulatuses plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon Esetimiib Esetimiib metaboliseerub primaarselt peensooles ja maksas glükuroniidi konjugatsiooni teel (II faasi reaktsioon) ning järgnevalt eritub sapiga. Minimaalset oksüdatiivset metabolismi (I faasi reaktsioon) on täheldatud kõigil uuritud liikidel. Esetimiib ja esetimiibglükuroniid on peamised plasmast leitavad ravimist pärinevad ühendid, moodustades vastavalt 10...20% ja 80...90% kogu ravimist plasmas. Nii esetimiibi kui ka esetimiibglükuroniidi eliminatsioon plasmast on aeglane olulise enterohepaatilise retsirkulatsiooni teel. Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi poolväärtusaeg on ligikaudu 22 tundi. Rosuvastatiin Rosuvastatiin metaboliseerub vähesel määral (ligikaudu 10%). In vitro inimese hepatotsüütidega läbi viidud metabolismiuuringute tulemused näitavad, et rosuvastatiin metaboliseerub tsütokroom P450 vahendusel vaid vähesel määral. Peamiselt osales rosuvastatiini metabolismis isoensüüm CYP2C9, kusjuures isoensüümidel 2C19, 3A4 ja 2D6 oli vähemoluline osa. Peamised tuvastatud metaboliidid on N-desmetüül- ja laktoonvormid. N-desmetüülmetaboliidi efektiivsus moodustab vähem kui 50% rosuvastatiini omast, kusjuures laktoonmetaboliiti peetakse kliiniliselt mitteaktiivseks. Üle 90% süsteemsest HMG CoA reduktaasi pärssimisest põhjustab rosuvastatiin.

Eritumine Esetimiib

Pärast 14C-esetimiibi (20 mg) suukaudset manustamist inimestele leiti, et kogu esetimiib moodustas ligikaudu 93% kogu radioaktiivsusest plasmas. Ligikaudu 78% ja 11% manustatud radioaktiivsusest leiti üle 10 päeva kestnud kogumisperioodil vastavalt roojas ja uriinis. 48 tunni möödudes ei olnud vereplasmas võimalik radioaktiivsust määrata. Rosuvastatiin Ligikaudu 90% suukaudselt manustatud rosuvastatiini annusest eritub muutumatul kujul (kas imendunud või mitteimendunud toimeainena) roojaga, ülejäänu eritub uriiniga. Muutumatul kujul eritub uriiniga ligikaudu 5% manustatud ravimist. Rosuvastatiini eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 19 tundi. Annuse suurenedes eliminatsiooni poolväärtusaeg ei pikene. Geomeetriline keskmine plasmakliirens on ligikaudu 50 liitrit/tunnis (variatsioonikoefitsient 21,7%). Nagu ka teised HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, jõuab rosuvastatiin maksa rakumembraani transportvalgu OATP-C vahendusel. See transportvalk etendab olulist osa ka rosuvastatiini hepaatilises eliminatsioonis.

Lineaarsus Rosuvastatiini süsteemne ekspositsioon suureneb vastavalt manustatud annusele. Ravimi korduval manustamisel ööpäevas selle farmakokineetilised omadused ei muutu.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus Esetimiib Võrreldes tervete inimestega suurenes kerge maksakahjustusega (Child-Pugh’ skoor 5...6) patsientidel pärast ühekordset esetimiibi 10 mg annuse manustamist kogu esetimiibi keskmine AUC 1,7 korda. 14-päevases korduvate annustega (10 mg ööpäevas) uuringus mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor 7...9) suurenes kogu esetimiibi keskmine AUC võrreldes tervetega 1. ja 14. päeval ligikaudu 4 korda. Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Kuna mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor > 9) tekkiva esetimiibi ekspositsiooni suurenemise toime ei ole teada, ei ole esetimiibi kasutamine nendel patsientidel soovitatav (vt lõik 4.4).

Rosuvastatiin Erineva raskusastmega maksakahjustusega isikutel läbi viidud uuringus ei ilmnenud rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemist patsientidel Child-Pugh’ skooriga 7 või alla selle. Seevastu kahel isikul Child-Pugh’ skooriga 8 ja 9 täheldati madalama Child-Pugh’ skooriga isikutega võrreldes vähemalt kahekordset süsteemse ekspositsiooni suurenemist. Puudub rosuvastatiini kasutamise kogemus patsientidel Child-Pugh’ skooriga üle 9.

Neerukahjustus Esetimiib Võrreldes tervetega (n = 9) suurenes raske neeruhaigusega patsientidel (n = 8; keskmine kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min/1,73 m2) pärast esetimiibi 10 mg üksikannust kogu esetimiibi keskmine AUC ligikaudu 1,5 korda. Seda tulemust ei peeta kliiniliselt oluliseks. Neerukahjustusega patsiendid ei vaja annuse kohandamist. Ühel selle uuringu patsiendil (siirdatud neeruga, keda raviti paljude ravimitega, sealhulgas tsüklosporiiniga) oli kogu esetimiibi ekspositsioon 12 korda suurem. Rosuvastatiin Erineva raskusastmega neerukahjustusega isikutel läbi viidud uuringus ei olnud kergel kuni mõõdukal neeruhaigusel mõju rosuvastatiini või selle N-desmetüülmetaboliidi kontsentratsioonile plasmas. Raske neerukahjustusega isikutel (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) oli rosuvastatiini plasmakontsentratsioon tervete vabatahtlikega võrreldes 3 korda suurenenud ja N-desmetüülmetaboliidi plasmakontsentratsioon 9 korda suurenenud. Hemodialüüsravi saavatel patsientidel ületas rosuvastatiini püsiseisundi plasmakontsentratsioon tervete vabatahtlike oma ligikaudu 50% võrra.

Vanus ja sugu Esetimiib

Kogu esetimiibi plasmakontsentratsioonid on eakatel (≥ 65-aastased) ligikaudu 2 korda suuremad kui noortel (18...45-aastased). LDL-C vähenemine ja ohutusprofiil on esetimiibiga ravitavatel eakatel ja noortel uuringus osalejatel sarnased. Seega ei ole eakatel annuse kohandamine vajalik. Kogu esetimiibi plasmakontsentratsioonid on naistel veidi suuremad (ligikaudu 20%) kui meestel. LDL- C vähenemine ja ohutusprofiil on esetimiibiga ravitavatel meestel ja naistel sarnased. Seega ei ole soo alusel annuse kohandamine vajalik. Rosuvastatiin Vanusel või sool ei olnud kliiniliselt olulist mõju rosuvastatiini farmakokineetikale täiskasvanutel.

Rass Rosuvastatiin Farmakokineetika uuringud näitavad rosuvastatiini AUC ja C mediaanväärtuste ligikaudu kahekordset suurenemist Aasia rassist isikutel (jaapanlased, hiinlased, filipiinlased, vietnamlased ja korealased) võrreldes valge rassi esindajatega. Aasia-India rassist isikutel on AUC ja C mediaanväärtused ligikaudu 1,3 korda suuremad. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näidanud kliiniliselt olulisi farmakokineetika erinevusi kaukaasia rassi ja mustanahaliste vahel. Geneetilised polümorfismid Rosuvastatiin HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite, sh rosuvastatiini, eliminatsiooniks on vaja transportvalke OATP1B1 ja BCRP. SLCO1B1 (OATP1B1) ja/või ABCG2 (BCRP) geneetilise polümorfismiga patsientidel on risk rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni tõusule. SLCO1B1 c.521CC ja ABCG2 c.421AA individuaalsed polümorfismid on seotud tõusnud rosuvastatiini plasmakontsentratsiooniga (AUC), võrreldes SLCO1B1 c.521TT või ABCG2 c.421CC genotüüpidega. See spetsiifiline genotüüp ei ole kliinilises praktikas kindlaks tehtud, kuid patsientidele, kellel esinevad sellised kindlad geneetilise polümorfismi tüübid, on soovitatav madalam ööpäevane rosuvastatiini annus. Lapsed Esetimiib Esetimiibi farmakokineetika on lastel alates 6 aasta vanusest sarnane täiskasvanutega. Farmakokineetilised andmed alla 6-aastaste laste kohta puuduvad. Kliiniline kogemus laste ja noorukitega on saadud HoPH, HePH või sitosteroleemiaga patsientidega.

Rosuvastatiin Rosuvastatiini farmakokineetilisi parameetreid heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 10…17 aastat ei ole täielikult kirjeldatud. Väike farmakokineetiline uuring rosuvastatiiniga (manustatuna tablettidena) 18 lapsel näitas, et ekspositsioon lastel näib olevat võrreldav täiskasvanute ekspositsiooniga. Lisaks näitavad tulemused, et suurt kõrvalekaldumist annuse proportsionaalsusest ei ole oodata.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Esetimiibi ja statiinide koosmanustamise uuringutes täheldati peamiselt statiinidele omaseid toksilisi toimeid. Mõned toksilised toimed olid rohkem väljendunud kui ravi korral ainult statiinidega. Selle põhjuseks peetakse koosmanustamisel esinevaid farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi koostoimeid. Selliseid koostoimeid kliinilistes uuringutes ei täheldatud. Müopaatiat esines rottidel üksnes pärast ravi annustega, mis olid inimese terapeutilisest annusest mitmeid kordi suuremad (statiinide AUC väärtustest ligikaudu 20 korda suuremad ja aktiivsete metaboliitide AUC väärtustest 500…2000 korda suuremad). Esetimiibi ja statiinide koosmanustamine ei olnud rottidele teratogeenne. Tiinetel küülikutel esines mõnel juhul skeleti deformatsioone (torakaal- ja sabalülide kahjustus, sabalülide vähenenud arv). Esetimiibi in vivo ja in vitro uuringutes monoteraapiana või koos statiinidega genotoksilist toimet ei täheldatud.

Esetimiib Esetimiibi korduvtoksilisuse loomkatsetes ei ole leitud sihtorganeid toksilistele toimetele. Koertel, keda raviti nelja nädala jooksul esetimiibiga (≥ 0,03 mg/kg ööpäevas) suurenes kolesteroolisisaldus sapis

faktorilt 2,5 3,5-ni. Samas ei täheldatud üheaastases uuringus koertel, keda raviti annustega kuni 300 mg/kg ööpäevas, sapikivitõve või teiste maksa ja sapiteede häirete esinemissageduse suurenemist. Nende andmete tähtsus inimesele ei ole teada. Esetimiibi terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke võimalust. Esetimiibi kartsinogeensuse pikaajalised uuringud olid negatiivsed. Esetimiibil ei olnud toimet isaste ega emaste rottide viljakusele ega leitud ka teratogeenset toimet rottidele ega küülikutele, samuti puudus mõju pre- või postnataalsele arengule. Korduvas annuses 1000 mg/kg ööpäevas läbis esetimiib tiinetel rottidel ja küülikutel platsentaarbarjääri. Esetimiibi ja lovastatiini koosmanustamisel esines embrüo surma. Rosuvastatiin Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Spetsiifilisi teste toime kohta hERG-le ei ole tehtud. Kliinilistele raviannustele lähedaste annuste manustamisel loomadele ilmnesid järgmised kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes ei täheldatud: korduvtoksilisuse uuringutes leiti tõenäoliselt rosuvastatiini farmakoloogilisest toimest tingitud patohistoloogilisi muutusi maksas hiirtel ja rottidel, vähemal määral koos toimega sapipõiele koertel, kuid mitte ahvidel. Lisaks ilmnes ahvidel ja koertel rosuvastatiini suuremate annuste manustamisel testikulaarne toksilisus. Reproduktsioonitoksilisust täheldati rottidel, mis avaldus järglaste suuruse, kaalu ja postnataalse elulemuse vähenemisena. Neid toimeid täheldati rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni juures, mis oli toksiline ka emasloomale ning ületas mitmeid kordi terapeutiliste annuste manustamisel saavutatavaid ekspositsiooni väärtusi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos (E460) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E752) Povidoon K30 (E1201) Naatriumkroskarmelloos (E468) Naatriumlaurüülsulfaat (E514) Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos

Tableti kate Opadry Beige (10 mg/10 mg) Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool 4000 (E1521) Kollane raudoksiid (E172) Talk (E553b) Vivacoat yellow (20 mg/10 mg) Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool 4000 (E1521) Kollane raudoksiid (E172) Talk (E553b)

Opadry white (40 mg/10 mg) Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool 4000 (E1521)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis valguse ja niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 mg/10 mg Pakendis 10, 15, 30, 60,. 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti külmpressitud blistris (OPA/AL/PVC/Al).

20 mg/10 mg Pakendis 30, 60, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti külmpressitud blistris (OPA/AL/PVC/Al).

40 mg/10 mg Pakendis 30, 60 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti külmpressitud blistris (OPA/AL/PVC/Al).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva k.s. U Kabelovny 130 Dolní Mĕcholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBRID

10 mg/10 mg: 1027521 20 mg/10 mg: 1027621 40 mg/10 mg: 1027721

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31.03.2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06.01.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2026