Näidustus: Täiskasvanud Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga täiskasvanud patsientidel, kellel on üks või mitu riskitegurit, nagu südame paispuudulikkus, hüpertensioon, vanus >= 75 aastat, suhkurtõbi, eelnev insult või mööduv isheemiline atakk. Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel. Lapsed Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel kehakaaluga 30 50 kg, pärast vähemalt 5-päevast esmast parenteraalset antikoagulantravi.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Rivaroxaban Olpha 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Rivaroxaban Olpha 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Rivaroxaban Olpha ja milleks seda kasutatakse

Rivaroxaban Olpha sisaldab toimeainena rivaroksabaani.

Rivaroxaban Olpha’t kasutatakse täiskasvanutel:

• trombide ennetamiseks ajus (insult) ja teie keha teistes veresoontes, kui teil on ebakorrapärane südamerütm, mida nimetatakse mittevalvulaarseks kodade virvendusarütmiaks;
• trombide raviks jalaveenides (süvaveenitromboos) ja kopsuveresoontes (kopsuarteri trombemboolia) ning trombide taastekkimise ennetamiseks jalgade ja/või kopsude veresoontes.

Rivaroxaban Olpha’t kasutatakse lastel ja alla 18-aastastel noorukitel kehakaaluga ≥ 30 kg:

• trombide raviks ja nende taastekkimise ennetamiseks veenides või kopsuveresoontes pärast vähemalt 5-päevast ravi trombivastaste süstitavate ravimitega.

Rivaroxaban Olpha kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse tromboosivastasteks aineteks. See toimib vere hüübimisfaktori (Xa faktor) blokeerimise kaudu, vähendades vereklompide moodustumist.

2. Mida on vaja teada enne Rivaroxaban Olpha võtmist

Rivaroxaban Olpha’t ei tohi võtta

• kui olete rivaroksabaani või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil esineb ülemäärane veritsemine;
• kui teil on mõnes organis haigus või seisund, mis suurendab tõsise verejooksu tekkeriski (nt maohaavand, ajuvigastus või -verejooks, hiljutine aju- või silmaoperatsioon);
• kui te võtate vere hüübimist takistavaid ravimeid (nt varfariin, dabigatraan, apiksabaan või hepariin) välja arvatud juhul kui te vahetate hüübimisvastast ravi või kui te saate veeni- või arterikateetri kaudu hepariini, tagamaks selle avatuna püsimist;
• kui teil on maksahaigus, millega kaasneb suurem veritsusoht;
• kui te olete rase või imetate last.

Kui teil esineb ükskõik milline loetletud seisunditest, ärge võtke Rivaroxaban Olpha’t ja pöörduge oma arsti poole.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Rivaroxaban Olpha võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Rivaroxaban Olpha

• kui teil on suurenenud veritsusoht, mis võib esineda järgmiste seisundite korral nagu:  raske neeruhaigus täiskasvanutel ja mõõdukas või raske neeruhaigus lastel ja noorukitel, sest neerufunktsioon võib mõjutada teie organismis toimiva ravimi kogust;  kui te võtate teisi vere hüübimist takistavaid ravimeid (nt varfariin, dabigatraan, apiksabaan või hepariin), kui te vahetate hüübimisvastast ravi või kui te saate veeni- või arterikateetri kaudu hepariini, tagamaks selle avatuna püsimist (vt lõik „Muud ravimid ja Rivaroxaban Olpha“);  veritsushaigus;  väga kõrge vererõhk, mis ei ole raviga kontrollitav;  mao- või soolehaigused, mis võivad põhjustada veritsuse tekkimist. Nt mao- või sooltepõletik või söögitorupõletik, mis on tekkinud nt gastroösofageaalse reflukshaiguse (maohappe tagasivool söögitorru) tagajärjel või kasvajad mis paiknevad maos, soolestikus, suguelundites või kuseteedes;  silma võrkkesta veresoonte kahjustus (retinopaatia);  kopsuhaigus, mille korral bronhid on laienenud ja täidetud mädaga (bronhektaasia) või eelnevalt esinenud kopsuverejooks;
• kui teil on südameklapi protees;
• kui teate, et teil on antifosfolipiidsündroom (immuunsüsteemi häire, mis suurendab trombide tekkeriski). Teatage sellest oma arstile, kes otsustab, kas teie ravi on vaja muuta;
• kui teie arst teeb kindlaks, et teie vererõhk on ebastabiilne, või kui trombi eemaldamiseks kopsust planeeritakse muud ravi või kirurgilist protseduuri.

Kui teil esineb ükskõik milline eelpool nimetatud seisunditest, pidage enne Rivaroxaban Olpha võtmist nõu oma arstiga. Arst otsustab, kas teid tuleks selle ravimiga ravida ja kas teid tuleks tähelepanelikumalt jälgida.

Kui te peate minema operatsioonile

• on väga oluline võtta Rivaroxaban Olpha’t enne ja pärast operatsiooni täpselt sellel ajal, nagu arst on teile öelnud;
• kui teie lõikusel kasutatakse kateetrit või süstimist lülisambasse (nt epiduraal- või spinaalanesteesiaks või valu vähendamiseks):  on väga oluline võtta Rivaroxaban Olpha’t enne ja pärast süstimist või kateetri eemaldamist täpselt sellel ajal, nagu arst on teile öelnud;  teavitage oma arsti viivitamatult, kui teil esineb pärast anesteesia lõppu tundetus või nõrkus jalgades või probleemid soolestiku või põiega, sest vajalik on viivitamatu arstiabi.

Lapsed ja noorukid Rivaroxaban Olpha tablette ei soovitata kasutada lastel kehakaaluga alla 30 kg. Puudub piisav teave lastel ja noorukitel Rivaroxaban Olpha kasutamise kohta täiskasvanute näidustustel.

Muud ravimid ja Rivaroxaban Olpha Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud, või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.

• Kui te võtate  teatud seeninfektsioonide vastaseid ravimeid (nt flukonasool, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool), v.a juhul, kui neid kantakse ainult nahale;  ketokonasooli tablette (kasutatakse Cushingi sündroomi raviks, kui organism toodab liigselt kortisooli);  teatud bakteriaalsete infektsioonide korral kasutatavaid ravimeid (nt klaritromütsiin, erütromütsiin);  teatud viirusevastaseid ravimeid HIV-i/AIDS-i korral (nt ritonaviir);  muid ravimeid vere hüübivuse vähendamiseks (nt enoksapariin, klopidogreel või K- vitamiini antagonistid nagu varfariin ja atsenokumarool);

 põletikuvastaseid ravimeid ja valuvaigisteid (nt naprokseen või atsetüülsalitsüülhape);  dronedarooni (südamerütmihäirete ravim);  teatud depressiooni ravimeid (selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) või serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d)).

Kui te kasutate eelpool nimetatud ravimeid, siis enne Rivaroxaban Olpha võtmist informeerige sellest oma arsti, kuna Rivaroxaban Olpha toime võib suureneda. Arst otsustab, kas teid tuleb selle ravimiga ravida ja kas teid tuleb tähelepanelikumalt jälgida. Kui teie arst arvab, et teil on suurenenud risk mao- või soolehaavandite tekkeks, võib ta teile määrata ka haavandeid ennetava ravi.

• Kui te võtate  teatud epilepsiaravimeid (fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal);  ravimtaime naistepuna (Hypericum perforatum) depressiooni raviks;  antibiootikumi rifampitsiin.

Kui te kasutate eelpool nimetatud ravimeid, siis enne Rivaroxaban Olpha võtmist informeerige sellest oma arsti, kuna Rivaroxaban Olpha toime võib väheneda. Arst otsustab, kas teid tuleb Rivaroxaban Olpha’ga ravida ja kas teid tuleb tähelepanelikumalt jälgida.

Rasedus ja imetamine Ärge võtke Rivaroxaban Olpha’t, kui te olete rase või imetate last. Rasestumisvõimaluse korral kasutage Rivaroxaban Olpha võtmise ajal usaldusväärset rasestumisvastast vahendit. Kui te rasestute selle ravimi võtmise ajal, informeerige sellest viivitamatult oma arsti, kes otsustab, kuidas teid edasi ravida.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Rivaroxaban Olpha võib tekitada pearinglust (sage kõrvaltoime) või minestamist (aeg-ajalt esinev kõrvaltoime) (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“). Nende kõrvaltoimete esinemisel ei tohi te juhtida autot, sõita jalgrattaga ega käsitseda tööriistu või masinaid.

Rivaroxaban Olpha sisaldab laktoosi ja naatriumi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Rivaroxaban Olpha’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Võtke Rivaroxaban Olpha’t koos toiduga. Neelake tablett/tabletid alla soovitatavalt koos veega.

Kui teil on tervet tabletti raske neelata, küsige arstilt teavet Rivaroxaban Olpha teiste manustamisviiside kohta. Tableti võib vahetult enne võtmist purustada ja segada vee või õunapüreega. Pärast sel viisil ravimi manustamist tuleb kohe süüa. Vajadusel võib arst purustatud Rivaroxaban Olpha tableti manustada teile ka maosondi kaudu.

Kui palju võtta

• Täiskasvanud  Trombide tekke ennetamiseks ajus (insult) ja teie keha teistes veresoontes Soovitatav annus on üks Rivaroxaban Olpha 20 mg tablett üks kord ööpäevas. Kui teil on neeruprobleemid, võidakse annust vähendada ühe Rivaroxaban Olpha 15 mg tabletini üks kord ööpäevas.

Kui te vajate protseduuri, millega ravitakse südame ummistunud veresooni (seda nimetatakse perkutaanseks koronaarinterventsiooniks koos stendi paigaldamisega), on vähesel hulgal kogemusi, kus annust vähendatakse ühe 15 mg Rivaroxaban Olpha tabletini üks kord ööpäevas (või ühe 10 mg Rivaroxaban Olpha tabletini üks kord ööpäevas juhul, kui teie neerud ei tööta korralikult), lisaks teisele vere hüübimist vähendavale ravimile, nt klopidogreel.

 Trombide raviks jalaveenides ja kopsuveresoontes ning trombide taastekke ennetamiseks Soovitatav annus on üks Rivaroxaban Olpha 15 mg tablett kaks korda ööpäevas esimesel kolmel nädalal. Pärast kolme nädala möödumist on soovitatav annus üks Rivaroxaban Olpha 20 mg tablett üks kord ööpäevas. Pärast vähemalt 6-kuulist trombivastast ravi võib arst otsustada jätkata ravi kas ühe 10 mg tabletiga üks kord ööpäevas või ühe 20 mg tabletiga üks kord ööpäevas. Kui teil on neeruprobleemid ja te võtate ühe Rivaroxaban Olpha 20 mg tableti üks kord ööpäevas, võib arst otsustada vähendada annust esimese kolme nädala möödumisel ühe Rivaroxaban Olpha 15 mg tabletini üks kord ööpäevas, juhul kui veritsusoht on suurem kui uue trombi tekkimise oht.

• Lapsed ja noorukid Rivaroxaban Olpha annus oleneb kehakaalust ja selle arvutab arst.  Soovitatav annus lastele ja noorukitele kehakaaluga 30 kg kuni 50 kg on üks Rivaroxaban Olpha 15 mg tablett üks kord ööpäevas.  Soovitatav annus lastele ja noorukitele kehakaaluga 50 kg ja rohkem on üks Rivaroxaban Olpha 20 mg tablett üks kord ööpäevas. Võtke Rivaroxaban Olpha annus koos joogiga (nt vee või mahlaga) söögi ajal. Võtke tablette iga päev enam-vähem samal kellaajal. Ravimi võtmise meelespidamiseks võite seadistada vastava meeldetuletuse. Lapsevanem või hooldaja peab jälgima, et kogu annus on võetud.

Kuna Rivaroxaban Olpha annus põhineb kehakaalul, on oluline käia kokku lepitud arstivisiitidel, sest kehakaalu muutumisel tuleb annust kohandada. Mitte kunagi ei tohi Rivaroxaban Olpha annust ise muuta, vajaduse korral teeb seda arst.

Tabletti ei tohi annuse jagamiseks poolitada. Kui on vaja manustada väiksem annus, kasutage rivaroksabaani teist ravimvormi. Lastel ja noorukitel, kes ei saa tablette tervelt alla neelata, kasutage rivaroksabaani teist ravimivormi. Kui suukaudne suspensioon ei ole saadaval, võib Rivaroxaban Olpha tableti vahetult enne manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega. Pärast selle segu manustamist tuleb kohe süüa. Vajadusel võib arst purustatud Rivaroxaban Olpha tableti manustada ka maosondi kaudu. Kui te sülitate/öögite annuse välja või oksendate

• vähem kui 30 minutit pärast Rivaroxaban Olpha võtmist, siis võtke uus annus; enam kui 30 minutit pärast Rivaroxaban Olpha võtmist, siis ärge võtke uut annust. Sellisel juhul võtke Rivaroxaban Olpha järgmine annus tavalisel ajal.

Juhul, kui pärast Rivaroxaban Olpha annuse võtmist sülitatakse/öögitakse see korduvalt välja või oksendatakse, võtke ühendust oma arstiga.

Millal Rivaroxaban Olpha’t võtta Võtke tabletti/tablette iga päev, kuni arst käsib teil lõpetada. Püüdke tablett/tabletid võtta iga päev samal kellaajal, et teil oleks seda kergem meeles pidada. Teie arst otsustab, kui kaua peate ravi jätkama.

Takistamaks verehüüvete teket ajus (insult) ja keha teistes veresoontes: Kui teie normaalse südamerütmi taastamiseks on vajalik teostada kardioversiooni, siis võtke Rivaroxaban Olpha’t arsti poolt määratud aegadel.

Kui te unustate Rivaroxaban Olpha’t võtta

• Täiskasvanud, lapsed ja noorukid: Kui te võtate ühe 20 mg tableti või ühe 15 mg tableti üks kord ööpäevas ja teil ununes annus võtta, tehke seda niipea, kui see teile meenub. Ärge võtke ununenud annuse korvamiseks samal päeval üle ühe tableti. Võtke järgmine tablett järgmisel päeval ja seejärel jätkake ühe tableti võtmist üks kord päevas nagu tavaliselt.

• Täiskasvanud: Kui te võtate ühe 15 mg tableti kaks korda ööpäevas ja teil ununes annus võtta, tehke seda niipea, kui see teile meenub. Ärge võtke ühel päeval rohkem kui kaks 15 mg tabletti. Kui te unustate annuse võtta, võite korraga võtta kaks 15 mg tabletti, et saada ühe päeva jooksul kokku kaks tabletti (30 mg). Järgmisel päeval jätkake ühe 15 mg tableti võtmisega kaks korda ööpäevas.

Kui te võtate Rivaroxaban Olpha’t rohkem, kui ette nähtud Pöörduge viivitamatult oma arsti poole, kui olete võtnud liiga palju Rivaroxaban Olpha tablette. Rivaroxaban Olpha võtmine liiga suures koguses suurendab veritsusohtu.

Kui te lõpetate Rivaroxaban Olpha võtmise Ärge lõpetage Rivaroxaban Olpha võtmist enne oma arstiga konsulteerimata, sest Rivaroxaban Olpha ravib ja hoiab ära tõsiseid seisundeid.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka Rivaroxaban Olpha põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Nagu teised sarnased verehüüvete moodustumist vähendavad ravimid, võib Rivaroxaban Olpha põhjustada veritsust, mis võib olla eluohtlik. Tugev veritsus võib põhjustada vererõhu järsku langust (šokk). Mõnedel juhtudel ei ole veritsus nähtav.

Öelge oma arstile otsekohe, kui teil või lapsel tekib mõni allpool loetletud kõrvaltoimetest:

• Veritsuse nähud aju- või koljusisene veritsus (sümptomiteks võivad olla peavalu, nõrkus ühes kehapooles, oksendamine, krambihood, teadvusehäired, kaela jäikus. See on tõsine, viivitamatut meditsiinilist abi vajav seisund, pöörduge kohe arsti poole!); pikaajaline või ülemäärane veritsemine; eriline nõrkus, väsimus, kahvatus, pearinglus, peavalu, seletamatu paistetus, õhupuudus, valu rindkeres või stenokardia. Teie arst võib otsustada teid tähelepanelikumalt jälgida või muuta ravi.
• Raskete nahareaktsioonide nähud tugev edasi leviv nahalööve, villid või limaskestade kahjustused, nt suus või silmades (Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs); ravimireaktsioon, mis põhjustab löövet, palavikku, siseorganite põletikku, kõrvalekaldeid vereanalüüsis ja süsteemset haigestumist (DRESS-sündroom). Selliste kõrvaltoimete esinemissagedus on väga harv (kuni ühel inimesel 10 000-st).

• Raskete allergiliste reaktsioonide nähud näo-, huulte-, suu-, keele- või kõriturse; neelamisraskused; nõgestõbi ja hingamisraskused; vererõhu järsk langus. Raskete allergiliste reaktsioonide esinemissagedus on väga harv (anafülaktilised reaktsioonid sh anafülaktiline šokk, võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st) ja aeg-ajalt (angioödeem ja allergiline ödeem, võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st).

Täiskasvanutel, lastel ja noorukitel täheldatud võimalike kõrvaltoimete loetelu

Sage (võib esineda kuni ühel inimesel 10-st)

• vere punaliblede vähesus, mis võib põhjustada kahvatust, nõrkust või hingeldust;
• verejooks maos või soolestikus, veritsus kuse-suguteedest (sh veri uriinis ja rohke menstruaalverejooks), ninaverejooks, igemete veritsus;
• veritsus silmast (sh veritsus silmavalgetest);
• verejooks koesse või kehaõõnde (hematoom, verevalumid);
• veriköha;
• verejooks nahast või naha all;
• operatsioonijärgne verejooks;
• vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast;
• jäsemete turse;
• valu jäsemetes;
• neerufunktsiooni kahjustus (avaldub arsti määratud analüüsides);
• palavik;
• kõhuvalu, seedehäired, halb enesetunne, kõhukinnisus, kõhulahtisus;
• madal vererõhk (sümptomiteks võivad olla pearinglus või minestamine püsti tõusmisel);
• üldine jõu ja energia vähenemine (nõrkus, väsimus), peavalu, pearinglus;
• lööve, sügelev nahk;
• vereanalüüsid võivad näidata mõnede maksaensüümide tasemete suurenemist.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni ühel inimesel 100-st)

• aju- või koljusisene veritsus (vt eespoolt veritsuse sümptomeid);
• veritsus liigeses, mis põhjustab valu ja turset;
• trombotsütopeenia (vere hüübimises osalevate vereliistakute vähesus);
• allergilised reaktsioonid, sh allergilised nahareaktsioonid;
• maksafunktsiooni kahjustus (avaldub arsti määratud analüüsides);
• vereanalüüsid võivad näidata bilirubiini sisalduse, mõnede kõhunäärme- või maksaensüümide aktiivsuse või trombotsüütide arvu suurenemist;
• minestamine;
• halb enesetunne;
• südame löögisageduse kiirenemine;
• suukuivus;
• nõgestõbi.

Harv (võib esineda kuni ühel inimesel 1000-st)

• verejooks lihasesse;
• kolestaas (sapivoolu vähenemine), hepatiit sh hepatotsellulaarne kahjustus (maksapõletik sh maksarakkude kahjustus);
• naha ja silmade kollasus (kollatõbi);
• paikne turse;
• verekogum (hematoom) kubemepiirkonnas, mis on tüsistuseks südameprotseduuris, kus jalaarterisse sisestatakse kateeter (pseudoaneurüsm).

Väga harv (võib esineda kuni ühel inimesel 10 000-st)

• eosinofiilide (teatud tüüpi granulotsütaarsed valged vererakud) kuhjumine, mis põhjustab kopsudes põletikku (eosinofiilne pneumoonia).

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• tugevast verejooksust põhjustatud neerupuudulikkus;
• veritsus neerus, millega võib kaasneda veri uriinis, mistõttu neerud ei saa korralikult töötada (antikoagulandiga seotud nefropaatia);
• pärast veritsust tekkiv suurenenud rõhk jala- või käelihastes, mis põhjustab valu, paistetust, tundlikkuse muutumist, tundetust või paralüüsi (veritsusele järgnev suletudrõhusündroom).

Kõrvaltoimed lastel ja noorukitel Üldiselt sarnanevad Rivaroxaban Olpha’ga ravitud lastel ja noorukitel esinenud kõrvaltoimed täiskasvanutel täheldatutega ja on peamiselt kerge kuni mõõduka raskusega.

Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini lastel ja noorukitel:

Väga sage (võib esineda rohkem kui ühel inimesel 10-st)

• peavalu;
• palavik;
• ninaverejooks;
• oksendamine.

Sage (võib esineda kuni ühel inimesel 10-st)

• südame löögisageduse suurenemine;
• vereanalüüsid võivad näidata bilirubiini (sapipigmendi) sisalduse suurenemist;
• trombotsütopeenia (vere hüübimises osalevate vereliistakute vähesus);
• rohke menstruaalverejooks.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni ühel inimesel 100-st)

• vereanalüüsid võivad näidata konjugeeritud bilirubiini (sapipigment bilirubiini alatüüp) sisalduse suurenemist.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Rivaroxaban Olpha’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Purustatud tabletid Purustatud tabletid on stabiilsed vees või õunapürees kuni 4 tundi. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Rivaroxaban Olpha sisaldab Rivaroxaban Olpha 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid

• Toimeaine on rivaroksabaan. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg rivaroksabaani.
• Teised koostisosad on: Tableti sisu: mikrokristalliline tselluloos (E460i), laktoosmonohüdraat, naatriumkroskarmelloos (E468), naatriumlaurüülsulfaat (E487), hüpromelloos 2910 (E464), magneesiumstearaat (E470b). Vt lõik 2 „Rivaroxaban Olpha sisaldab laktoosi ja naatriumi“. Tableti polümeerikate: hüpromelloos 2910 (E464), titaandioksiid (E171), makrogool 3350 (E1521), punane raudoksiid (E172).

Rivaroxaban Olpha 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

• Toimeaine on rivaroksabaan. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg rivaroksabaani.
• Teised koostisosad on: Tableti sisu: mikrokristalliline tselluloos (E460i), laktoosmonohüdraat, naatriumkroskarmelloos (E468), naatriumlaurüülsulfaat (E487), hüpromelloos 2910 (E464), magneesiumstearaat (E470b). Vt lõik 2 „Rivaroxaban Olpha sisaldab laktoosi ja naatriumi”. Tableti polümeerikate: hüpromelloos 2910 (E464), titaandioksiid (E171), makrogool 3350 (E1521), punane raudoksiid (E172).

Kuidas Rivaroxaban Olpha välja näeb ja pakendi sisu Rivaroxaban Olpha 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid Rivaroxaban Olpha 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid on punased, ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis "A" ja teisel küljel "15" (läbimõõt 6,10 ± 0,20 mm; paksus 2,60 ± 0,30 mm). Läbipaistev PVC/PVdC//Alu või oPa/Alu/PVC//Alu blister 14 õhukese polümeerikattega tabletiga. Igas pappkarbis on 14 õhukese polümeerikattega tabletti (1 blister), 28 õhukese polümeerikattega tabletti (2 blistrit), 42 õhukese polümeerikattega tabletti (3 blistrit) või 98 õhukese polümeerikattega tabletti (7 blistrit).

Rivaroxaban Olpha 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Rivaroxaban Olpha 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid on pruunikaspunased, ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis "A" ja teisel küljel "20" (läbimõõt 6,10 ± 0,30 mm; paksus 3,20 ± 0,30 mm). Läbipaistev PVC/PVdC//Alu või oPa/Alu/PVC//Alu blister 14 õhukese polümeerikattega tabletiga. Igas pappkarbis on 14 õhukese polümeerikattega tabletti (1 blister), 28 õhukese polümeerikattega tabletti (2 blistrit) või 98 õhukese polümeerikattega tabletti (7 blistrit).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Olpha AS, Rupnicu iela 5, Olaine, Olaines novads, LV-2114, Läti Tootja Olpha AS, Rupnicu iela 5, Olaine, Olaines novads, LV-2114, Läti

Pharmadox Healthcare Ltd., KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000, Malta

See ravim on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega: Leedu: Rivaroxaban Olpha 15 mg plėvele dengtos tabletės; Rivaroxaban Olpha 20 mg plėvele dengtos tabletės Läti: Rivaroxaban Olpha 15 mg apvalkotās tabletes Rivaroxaban Olpha 20 mg apvalkotās tabletes

Prantsusmaa: RIVAROXABAN OLPHA 15 mg, comprimé pelliculé RIVAROXABAN OLPHA 20 mg, comprimé pelliculé Eesti, Tšehhi, Slovakkia, Poola, Saksamaa, Itaalia, Hispaania: Rivaroxaban Olpha

Infoleht on viimati uuendatud aprillis 2026

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rivaroxaban Olpha 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg rivaroksabaani. INN. Rivaroxabanum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 27,63 mg laktoosi (monohüdraadina), vt lõik 4.4.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Punased, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis "A" ja teisel küljel "A" ja teisele küljele "15". Mõõdud: läbimõõt 6,10 ± 0,20 mm, paksus 2,60 ± 0,30 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga täiskasvanud patsientidel, kellel on üks või mitu riskitegurit, nagu südame paispuudulikkus, hüpertensioon, vanus ≥ 75 aastat, suhkurtõbi, eelnev insult või mööduv isheemiline atakk.

Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel (hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE patsiendid vt lõik 4.4).

Lapsed Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel kehakaaluga 30…50 kg, pärast vähemalt 5-päevast esialgset parenteraalset ravi antikoagulantidega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine täiskasvanutel Soovitatav annus on 20 mg üks kord ööpäevas, mis on ka soovitatav maksimaalne annus.

Ravi Rivaroxaban Olphaga tuleb jätkata pikaajaliselt, tingimusel, et insuldi ja süsteemse emboolia ennetamise kasu kaalub üles veritsusohu (vt lõik 4.4).

Kui annuse võtmine jääb vahele, peab patsient võtma Rivaroxaban Olphat kohe ja jätkama järgmisel päeval ravimi võtmist üks kord päevas vastavalt soovitustele. Ununenud annuse korvamiseks ei tohi annust samal päeval kahekordistada. SVT ravi, KATE ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel Ägeda SVT või KATE esialgse ravi soovitatav annus on 15 mg kaks korda ööpäevas esimesel kolmel nädalal, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas ravi jätkamiseks ja SVT ning KATE taastekke ennetamiseks.

Patsientidel, kellel on oluliste mööduvate riskitegurite (st hiljutine suur operatsioon või trauma) poolt põhjustatud SVT või KATE, tuleb kaaluda lühikese kestusega ravi (vähemalt 3 kuud). Pikemat ravi tuleks kaaluda juhul kui SVT või KATE põhjuseks ei ole suured mööduvad riskifaktorid, idiopaatilise SVT või KATE puhul või kui patsiendil on varasemalt esinenud korduvat SVT-d või KATE-t.

Kui näidustatud on SVT ja KATE taastekke pikaajaline ennetamine (pärast vähemalt 6-kuulise SVT või KATE ravi lõpetamist), on soovitatavaks annuseks 10 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel, kellel on SVT või KATE taastekke suur risk (nt komplitseeritud kaasuvate haigustega patsiendid või juhul, kui patsiendil on tekkinud pikaajalise ennetava ravi ajal 10 mg Rivaroxaban Olphaga üks kord ööpäevas on SVT või KATE kordunud), tuleb kaaluda Rivaroxaban Olpha annust 20 mg üks kord ööpäevas.

Ravi kestus ja annus tuleb määrata individuaalselt pärast ravist saadava kasu hoolikat hindamist võrdluses veritsusohuga (vt lõik 4.4).

Korduva SVT ja KATE 1…21. päev 15 mg kaks korda 30 mg ravi ja nende taastekke ööpäevas ennetamine SVT ja KATE taastekke Pärast vähemalt 6-kuulist 10 mg üks kord ööpäevas 10 mg või 20 mg ennetamine SVT või KATE ravi või

Kui annuse võtmine jääb vahele 15 mg kaks korda ööpäevas võetava annusega ravifaasis (1…21. päev), peab patsient võtma Rivaroxaban Olphat kohe, et tagada Rivaroxaban Olpha ööpäevane annus 30 mg. Sellisel juhul võib korraga võtta kaks 15 mg tabletti. Patsient peab järgmisel päeval jätkama ravimi võtmist tavapäraselt 15 mg kaks korda ööpäevas vastavalt soovitustele.

Kui annuse võtmine jääb vahele üks kord ööpäevas võetava annusega ravifaasis, peab patsient võtma Rivaroxaban Olphat kohe ja jätkama järgmisel päeval ravimi võtmist üks kord ööpäevas vastavalt soovitustele. Ununenud annuse korvamiseks ei tohi annust samal päeval kahekordistada.

VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel ja noorukitel Lastel ja alla 18-aastastel noorukitel tuleb alustada ravi Rivaroxaban Olphaga pärast vähemalt 5-päevast esmast parenteraalset ravi antikoagulantidega (vt lõik 5.1).

Laste ja noorukite annused arvutatakse kehakaalu põhjal.

• Kehakaal 30…50 kg: soovitatav rivaroksabaani annus on 15 mg üks kord ööpäevas. See on maksimaalne ööpäevane annus.
• Kehakaal 50 kg või rohkem: soovitatav rivaroksabaani annus on 20 mg üks kord ööpäevas. See on maksimaalne ööpäevane annus.
• Alla 30 kg kehakaaluga patsiendid: tuleb kasutada teisi rivaroksabaani ravimvorme.

Tagamaks raviannuse toime säilimist tuleb regulaarselt jälgida lapse kehakaalu ja üle vaadata määratud annus. Annust võib kohandada vaid kehakaalu muutuse alusel. Lastel ja noorukitel peab ravi kestma vähemalt 3 kuud. Kliinilise vajaduse korral võib ravi pikendada kuni 12 kuuni. Puuduvad andmed, mis toetaksid annuse vähendamist lastel pärast 6 kuud kestnud ravi. Pärast 3-kuulist ravi tuleb individuaalselt hinnata raviga jätkamise kasu ja riske, võttes arvesse tromboosi taastekkimise riski võrdluses võimaliku veritsusohuga.

Kui annuse võtmine jääb vahele, tuleb see võtta niipea kui võimalik, kuid ainult samal päeval. Kui see ei ole võimalik, tuleb jätta annus vahele ja jätkata järgmisel päeval tableti võtmist nagu varem. Patsient ei tohi võtta kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata

Üleminek K-vitamiini antagonistidelt (VKA)Rivaroxaban Olphale

• Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine: ravi VKA-dega tuleb lõpetada ja Rivaroxaban Olphaga ravi tuleb alustada siis, kui rahvusvaheline standardsuhe (International Normalised Ratio, INR) on ≤ 3,0.
• SVT ja KATE ravi ja nende taastekke ennetamine täiskasvanutel ning VTE ravi ja selle taastekke ennetamine lastel: ravi VKA-dega tuleb lõpetada ja Rivaroxaban Olphaga ravi tuleb alustada siis, kui INR on ≤ 2,5. Patsientidel, kes lähevad VKA-delt üle Rivaroxaban Olphale, suurenevad INR-väärtused ebatõeselt pärast Rivaroxaban Olpha võtmist. INR ei sobi Rivaroxaban Olpha antikoagulantse toime mõõtmiseks ning seetõttu ei tohiks seda kasutada (vt lõik 4.5).

Üleminek Rivaroxaban Olphalt K-vitamiini antagonistidele (VKA) Üleminekul Rivaroxaban Olphalt VKA-le võib hüübimisvastane toime olla ebapiisav. Üleminekul mistahes alternatiivsele antikoagulandile tuleb tagada pidev piisav antikoagulatsioon. Rivaroxaban Olpha võib soodustada INR-väärtuse suurenemist. Patsientidele, kes lähevad Rivaroxaban Olphalt üle VKA-le, tuleb VKA-d samaaegselt anda seni, kuni INR on ≥ 2,0. Üleminekuperioodi esimesel kahel päeval tuleb kasutada VKA standardset algannust, millele järgneb VKA annustamine vastavalt INR-analüüsi tulemustele. Kui patsiendid saavad nii Rivaroxaban Olphat kui ka VKA-d, ei tohi INRi määrata enne 24 tunni möödumist eelmise annuse võtmisest, kuid seda tuleb teha enne Rivaroxaban Olpha järgmise annuse võtmist. Kui Rivaroxaban Olpha võtmine on lõpetatud, võib INRi usaldusväärselt määrata vähemalt 24 tunni möödumisel viimase annuse võtmisest (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Lapsed Lapsed, kes lähevad Rivaroxaban Olphalt üle VKA-le, peavad jätkama Rivaroxaban Olpha manustamist 48 tunni jooksul pärast esimest VKA annust. Pärast 2-päevast koosmanustamist peab enne Rivaroxaban Olpha järgmise annuse võtmist tegema INR analüüsi. Rivaroxaban Olpha ja VKA koosmanustamist soovitatakse jätkata, kuni INR on ≥ 2,0. Kui Rivaroxaban Olpha võtmine on lõpetatud, saab INR-i usaldusväärselt määrata pärast 24 tunni möödumist viimase annuse võtmisest (vt eespool ja lõik 4.5). Üleminek parenteraalsetelt antikoagulantidelt Rivaroxaban Olphale Täiskasvanud patsiendid ja lapsed, kes saavad parenteraalset antikoagulanti, peavad lõpetama parenteraalse antikoagulandi manustamise ja alustama Rivaroxaban Olphaga 0…2 tundi enne

parenteraalse ravimi (nt madalmolekulaarne hepariin) järgmist plaanilist manustamist või pidevalt manustatava parenteraalse ravimi (nt intravenoosne fraktsioneerimata hepariin) kasutamise lõpetamise ajal.

Üleminek Rivaroxaban Olphalt parenteraalsetele antikoagulantidele Rivaroxaban Olpha manustamine tuleb lõpetada ja parenteraalse antikoagulandi esimene annus tuleb manustada ajal, millal tulnuks võtta Rivaroxaban Olpha järgmine annus. Patsientide erirühmad Neerufunktsiooni kahjustus Täiskasvanud Piiratud kliinilised andmed raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) patsientidel näitavad rivaroksabaani oluliselt suurenenud plasmakontsentratsiooni. Seetõttu tuleb nendel patsientidel Rivaroxaban Olphat kasutada ettevaatusega. Ravimit ei soovitata kasutada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) patsientidele kohalduvad järgmised annustamissoovitused.

• Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks patsientidel, kellel esineb mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia, on soovitatav annus 15 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

• SVT raviks, KATE raviks ja SVT ning KATE taastekke ennetamiseks tuleb patsiente esimesed kolm nädalat ravida annusega 15 mg kaks korda ööpäevas. Seejärel, kui soovitatav annus on 20 mg üks kord ööpäevas, tuleb kaaluda annuse vähendamist 20 mg-lt üks kord ööpäevas 15 mg-le üks kord ööpäevas juhul, kui patsiendi hinnatud veritsusrisk kaalub üles SVT ja KATE kordumise riski. 15 mg kasutamise soovitus põhineb farmakokineetilisel modelleerimisel, mida ei ole sellise kliinilise seisundi korral uuritud (vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2). Kui soovitatav annus on 10 mg ööpäevas, ei ole annuse kohandamine vajalik.

Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

• Kerge neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus 50…80 ml/min/1,73 m2) lapsed ja noorukid: tuginedes täiskasvanute ja laste (piiratud hulgal) kohta kogutud andmetele ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).
• Mõõduka või raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 50 ml/min/1,73 m2) lapsed ja noorukid: Rivaroxaban Olpha manustamine ei ole soovitatav, sest vastavad kliinilised andmed puuduvad (vt lõik 4.4).

Maksafunktsiooni kahjustus Rivaroxaban Olpha on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusoht, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Childi-Pugh’ B ja C (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Maksafunktsiooni kahjustusega laste kohta kliinilised andmed puuduvad. Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Kehakaal Annuse kohandamine täiskasvanutel ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lastel määratakse annus kehakaalu põhjal.

Sugu Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Kardioversioonile suunatud patsiendid Ravi Rivaroxaban Olphaga tohib alustada või jätkata patsientidel, kes võivad vajada kardioversiooni. Transösofageaalse ehhokardiograafia abil läbi viidud kardioversiooni korral tuleb piisava antikoagulatsiooni tagamiseks varem antikoagulantravi mitte saanud patsientidel alustada ravi Rivaroxaban Olphaga vähemalt 4 tundi enne kardioversiooni (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Enne kardioversiooni alustamist tuleb kõigi patsientide puhul veenduda, et nad on võtnud Rivaroxaban Olphat vastavalt ettekirjutustele. Ravi alustamise ja kestuse määramisel tuleb arvestada kardioversioonile suunatud patsientide antikoagulantravi kehtivate juhistega. Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendid, kellele tehakse perkutaanne koronaarinterventsioon (percutaneous coronary intervention, PCI) koos stendi paigaldamisega Kogemusi, kus mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendid, kes vajavad suukaudseid antikoagulante ning kellele tehakse PCI koos stendi paigaldamisega, saavad lisaks P2Y12 inhibiitorile vähendatud annuses 15 mg Rivaroxaban Olphat üks kord ööpäevas (või mõõduka neerukahjustusega patsiendid kreatiniini kliirensiga 30…49 ml/min 10 mg Rivaroxaban Olphat üks kord ööpäevas) maksimaalselt 12 kuu jooksul, on piiratud hulgal (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Lapsed Rivaroxaban Olpha ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks 0…18-aastastel lastel, kellel esineb mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia. Vastavad andmed puuduvad. Seetõttu ei ole soovitatav seda kasutada alla 18-aastastel lastel muudel näidustustel peale venoosse trombemboolia ravi ja korduva venoosse trombemboolia ennetamise.

Manustamisviis Täiskasvanud Rivaroxaban Olpha on suukaudseks manustamiseks. Tablette tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 5.2).

Tablettide purustamine Patsientide jaoks, kes ei saa tablette tervelt alla neelata, võib Rivaroxaban Olpha tableti vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega. Pärast purustatud Rivaroxaban Olpha 15 mg või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettide manustamist tuleb kohe süüa. Purustatud tabletti võib manustada ka maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

Lapsed ja noorukid kehakaaluga 30…50 kg Rivaroxaban Olpha on suukaudseks manustamiseks. Patsientidele tuleb soovitada neelata tablett alla koos vedelikuga, söömise ajal (vt lõik 5.2). Tablette tuleb võtta ligikaudu 24-tunniste vahedega. Juhul kui patsient sülitab/öögib annuse kohe välja või oksendab 30 minuti jooksul pärast annuse manustamist, tuleb anda uus annus. Kui patsient oksendab hiljem kui 30 minutit pärast annuse manustamist, ei tohi uut annust manustada, järgmine annus tuleb võtta tavapärasel ajal.

Tabletti ei tohi annuse jagamiseks poolitada.

Tablettide purustamine

Patsientidel, kes ei saa tablette tervelt alla neelata, tuleb kasutada rivaroksabaani teisi ravimvorme. Kui patsiendile on määratud rivaroksabaani 15 mg või 20 mg annus ja suukaudne suspensioon ei ole kohe saadaval, võib 15 mg või 20 mg tableti vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega. Purustatud tableti võib manustada nasogastraal- või maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline äge veritsus.

Kahjustused või seisundid, mille puhul suure verejooksu risk on märkimisväärne. Siia võivad kuuluda olemasolev või hiljutine seedetrakti haavand; kõrge veritsusriskiga pahaloomuline kasvaja; hiljutine aju või lülisamba vigastus; hiljutine aju-, lülisamba- või silmaoperatsioon; hiljutine intrakraniaalne hemorraagia; teadaolevad või võimalikud söögitoru vaariksid; arteriovenoossed malformatsioonid; vaskulaarsed aneurüsmid või ulatuslikud intraspinaalsed või intratserebraalsed veresoonkonna häired.

Samaaegne ravi mis tahes muu antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariini, madalmolekulaarsete hepariinide (enoksapariin, daltepariin jne), hepariini derivaatide (fondapariinuks jne), suukaudsete antikoagulantidega (varfariin, dabigatraaneteksilaat, apiksabaan jne) välja arvatud antikoagulantravi vahetamise eritingimustes (vt lõik 4.2) või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annuses, mis on vajalik tsentraalse veeni- või arterikateetri avatuse tagamiseks (vt lõik 4.5).

Maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusrisk, sh tsirroosiga patsiendid, kellel on Childi-Pugh’ B ja C (vt lõik 5.2).

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kogu raviperioodi vältel on soovitatav tavapärane hüübimisvastase ravi kliiniline jälgimine.

Verejooksu risk Sarnaselt teiste antikoagulantidega, tuleb ka Rivaroxaban Olphat võtvaid patsiente hoolikalt jälgida veritsusnähtude esinemise suhtes. Seisundite korral, millega kaasneb suur verejooksu risk, tuleb seda ravimit kasutada ettevaatusega. Tõsise verejooksu puhul tuleb Rivaroxaban Olpha manustamine lõpetada (vt lõik 4.9).

Kliinilistes uuringutes oli pikaajalisel ravil rivaroksabaaniga VKA-ga võrreldes sagedamini limaskesta veritsusi (nt nina-, igemete-, seedetraktiveritsus; urogenitaalne, sh ebatavaline vaginaalne või suurenenud menstruaalveritsus) ja aneemiat. Seega, lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsest määramisest varjatud verejooksu kindlakstegemisel ja nähtava verejooksu kliinilise olulisuse määramisel, kui see on asjakohane. Mitmel allpool loetletud patsientide alarühmal on suurem veritsusrisk. Neid patsiente tuleb pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida veritsemisega seotud tüsistuste nähtude ja sümptomite ning aneemia suhtes (vt lõik 4.8). Iga ootamatu hemoglobiinitaseme või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuskohta.

Kuigi ravi ajal rivaroksabaaniga ei ole vajadust rutiinselt jälgida rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni,

saab rivaroksabaani sisaldust määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti- faktor Xa analüüsidega. See võib osutuda vajalikuks erandjuhtudel, kui rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni väärtus on oluline info kliiniliste otsuste tegemisel, nt üleannustamise ja erakorralise operatsiooni puhul (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Lapsed KNS infektsiooniga laste kohta, kellel on aju venoossete siinuste ja veenide tromboos, on andmeid piiratud hulgal (vt lõik 5.1). Enne rivaroksabaaniga ravi alustamist ja ravi ajal tuleb hoolikalt hinnata veritsusriski. Neerufunktsiooni kahjustus Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) täiskasvanud patsientidel võib rivaroksabaani plasmakontsentratsioon märkimisväärselt suureneda (keskmiselt 1,6 korda), mis võib viia suurenenud veritsusohuni. Patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens 15…29 ml/min, tuleb Rivaroxaban Olphat kasutada ettevaatusega. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole soovitatav seda ravimit kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Rivaroxaban Olphat tuleb kasutada ettevaatusega neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, kes võtavad samaaegselt teisi ravimeid, mis suurendavad rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5). Kliiniliste andmete puudumise tõttu ei soovitata Rivaroxaban Olphat kasutada mõõduka või raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 50 ml/min/1,73 m2) lastel ja noorukitel.

Koostoime teiste ravimitega Rivaroxaban Olphat ei ole soovitatav kasutada patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi asooli tüüpi seentevastaste ainetega (näiteks ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) või HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir). Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid ning võivad seetõttu suurendada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral (keskmiselt 2,6 korda), mis võib suurendada veritsemisohtu. Kliinilised andmed puuduvad laste kohta, kes saavad süsteemset ravi ravimitega, mis on samaaegselt nii CYP 3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid (vt lõik 4.5).

Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samaaegselt ravimeid, mis mõjutavad hemostaasi, nt mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d), atsetüülsalitsüülhapet ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid või selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (SSRI-d) ja serotoniini- norepinefriini tagasihaarde inhibiitoreid (SNRI-d). Haavandilise seedetraktihaiguse riskiga patsientidel võib kaaluda asjakohast profülaktilist ravi (vt lõik 4.5).

Verejooksu teised riskitegurid Nagu ka teisi tromboosivastaseid ravimeid, ei soovitata rivaroksabaani kasutada suurenenud veritsusohuga patsientidel, nt:

• kaasasündinud või omandatud veritsushaiguste korral;
• ravile allumatu raske arteriaalse hüpertensiooni korral;
• ilma ägeda haavandita seedetraktihaiguse korral (nt põletikuline soolehaigus, ösofagiit, gastriit ja gastroösofageaalne reflukshaigus), mis võib põhjustada veritsustüsistusi;
• vaskulaarse retinopaatia korral;
• bronhektaasia või eelneva kopsuverejooksu korral.

Vähkkasvajaga patsiendid Pahaloomulise haigusega patsientidel võib samaaegselt esineda kõrgem risk veritsuse ja tromboosi tekkeks. Tromboosivastase ravi individuaalset kasulikkust võrdluses veritsusriskiga aktiivse vähkkasvajaga patsientidel tuleb kaaluda sõltuvalt kasvaja paiknemisest, patsiendi antineoplastilisest ravist ja haiguse staadiumist. Seedetrakti või urogenitaaltrakti kasvajaid on rivaroksabaaniga ravi ajal seostatud suurenenud veritsusriskiga.

Rivaroksabaan on vastunäidustatud kõrge veritsusriskiga pahaloomulise kasvajaga patsientidel (vt lõik 4.3).

Klapiproteesidega patsiendid Rivaroksabaani ei tohi kasutada tromboosi profülaktikaks patsientidel, kellel on hiljuti toimunud aordiklapi asendamine kateetri kaudu (transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Rivaroxaban Olpha ohutust ja efektiivust ei ole uuritud südameklapiproteesidega patsientidel. Seetõttu puuduvad andmed, mis tõendavad, et Rivaroxaban Olpha tagab nendel patsientidel piisava antikoagulatsiooni. Nendel patsientidel ei ole ravi Rivaroxaban Olphaga soovitatav. Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid Otsese toimega antikoagulante (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), sealhulgas rivaroksabaani, ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tromboos ja diagnoositud antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kellel kõik kolm näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin 1 vastased antikehad) on positiivsed, võib ravi otsese toimega antikoagulantidega olla seotud tromboosi kordumise juhtude suurema esinemissagedusega, võrreldes K-vitamiini antagonistidega.

Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendid, kellele tehakse PCI koos stendi paigaldamisega Kliinilised andmed on saadaval interventsionaalsest uuringust, mille peamiseks eesmärgiks oli ohutuse hindamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kellele tehakse PCI koos stendi paigaldamisega. Efektiivsuse andmeid selle populatsiooni kohta on piiratud hulgal (vt lõigud 4.2 ja 5.1). Andmed puuduvad selliste patsientide kohta, kellel on eelnevalt olnud insult/mööduv isheemiline atakk.

Hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE-ga patsiendid või patsiendid, kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat Rivaroxaban Olphat ei ole soovitatav kasutada alternatiivina fraktsioneerimata hepariinile kopsuarteri trombembooliaga patsientidel, kes on hemodünaamiliselt ebastabiilsed või kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat, kuna Rivaroxaban Olpha ohutust ja efektiivsust ei ole selliste kliiniliste seisundite korral tõestatud.

Spinaal-/epiduraalanesteesia või punktsioon Neuraksiaalse anesteesia (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal-/epiduraalpunktsiooni kasutamisel on trombembooliliste tüsistuste vältimiseks tromboosivastaseid ravimeid saavatel patsientidel epiduraal- või spinaalhematoomi tekkimise oht, mis võib põhjustada pikaajalise või püsiva paralüüsi. Nende juhtude riski võib suurendada püsiepiduraalkateetri kasutamine operatsioonijärgsel perioodil või hemostaasi mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine. Risk võib suureneda ka traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral. Patsiente tuleb sageli kontrollida neuroloogiliste häirete märkide ja sümptomite suhtes (nt tundetus või nõrkus jalgades, soolestiku või põie düsfunktsioon). Neuroloogilise häire märkamisel tuleb kiiresti panna diagnoos ja alustada ravi. Enne neuraksiaalset sekkumist peab arst kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet antikoagulante saavatel patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosiprofülaktikaks antikoagulante saama. Puudub kliiniline kogemus 15 mg rivaroksabaani kasutamisest nendes olukordades. Rivaroksabaani ja neuraksiaalse anesteesia (epiduraal-/spinaalanesteesia) või spinaalpunktsiooni samaaegsel kasutamisel esineva võimaliku veritsusriski vähendamiseks, tuleb arvestada rivaroksabaani farmakokineetilist profiili. Epiduraalkateetri paigaldamine/eemaldamine või lumbaalpunktsioon tuleb läbi viia ajal, millal rivaroksabaani antikoagulantne toime on eeldatavalt madal. Kuna piisavalt madala antikoagulantse toime täpne saabumisaeg individuaalsetel patsientidel ei ole teada, tuleb selliste diagnostiliste protseduuride korral arvestada nende pakilisusega. Tuginedes üldistele farmakokineetilistele omadustele, peab enne epiduraalkateetri eemaldamist olema rivaroksabaani viimasest manustamisest möödunud vähemalt 2 poolväärtusaega, st vähemalt 18 tundi

noortel täiskasvanutel ja 26 tundi eakatel patsientidel (vt lõik 5.2). Rivaroksabaani järgmise annuse võib manustada, kui kateetri eemaldamisest on möödunud vähemalt 6 tundi. Traumaatilise punktsiooni korral tuleb rivaroksabaani manustamine lükata edasi 24 tunni võrra. Neuraksiaalse kateetri paigaldamise/eemaldamise aja kohta Rivaroxaban Olphaga ravitavatel lastel andmed puuduvad. Sellisel juhul tuleb rivaroksabaani manustamine lõpetada ja kaaluda lühitoimelise parenteraalse antikoagulandi manustamist. Annustamissoovitused enne ja pärast invasiivseid protseduure ning kirurgilist sekkumist Invasiivse protseduuri või kirurgilise sekkumise vajadusel tuleb Rivaroxaban Olpha 15 mg võtmine võimalusel peatada vähemalt 24 tundi enne sekkumist, arsti kliinilise hinnangu alusel. Kui protseduuri ei ole võimalik edasi lükata, tuleb suurenenud veritsemisohtu hinnata võrdluses sekkumisvajaduse pakilisusega. Rivaroxaban Olpha võtmist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist jätkata niipea kui võimalik, eeldusel, et kliiniline seisund seda võimaldab ja raviarsti hinnangul on saavutatud piisav hemostaas (vt lõik 5.2).

Eakad Vanuse tõustes võib verejooksu risk suureneda (vt lõik 5.2).

Nahareaktsioonid Turuletulekujärgselt on teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, sh Stevensi-Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja DRESS-sündroomist, mis tekkisid rivaroksabaani kasutamisel (vt lõik 4.8). Oht nende reaktsioonide tekkeks on suurim ravi alguses, enamikul juhtudel ilmnesid reaktsioonid esimestel ravinädalatel. Tõsise nahalööbe (nt edasi leviv, intensiivne ja/või villiline lööve) esmasel ilmnemisel või limaskestade kahjustusega seotud teiste ülitundlikkusnähtude tekkimisel tuleb ravi rivaroksabaaniga lõpetada.

Teave abiainete kohta Rivaroxaban Olpha sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete ulatus lastel ei ole teada. Allpool esitatud andmed koostoimete kohta on saadud täiskasvanutelt, laste puhul tuleb arvestada lõigus 4.4 esitatud hoiatusi.

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid Rivaroksabaani manustamine koos ketokonasooliga (400 mg üks kord päevas) või ritonaviiriga (600 mg kaks korda ööpäevas) tõi kaasa rivaroksabaani keskmise AUC 2,6-kordse/2,5-kordse suurenemise ja rivaroksabaani keskmise C -i 1,7-kordse/1,6-kordse suurenemise koos farmakodünaamiliste toimete märkimisväärse suurenemisega, mis võib suurendada veritsemisohtu. Seetõttu ei ole soovitatav Rivaroxaban Olphat kasutada patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi asooli tüüpi seentevastaste ainetega nagu ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool või HIV proteaasi inhibiitoritega. Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid (vt lõik 4.4). Toimeained, mis inhibeerivad tugevalt vaid üht rivaroksabaani eliminatsiooniteedest, kas CYP3A4 või P- gp-d, suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas eeldatavasti vähem. Näiteks klaritromütsiin (500 mg kaks korda ööpäevas), mida peetakse tugevaks CYP3A4 inhibiitoriks ja

mõõdukaks P-gp inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,5-kordset ja C -i 1,4-kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed klaritromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel. (Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid: vt lõik 4.4). Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas), mis inhibeerib CYP3A4 ja P-gp-d mõõdukalt, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ja C -i 1,3-kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed erütromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel. Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas) põhjustas kerge neerufunktsiooni kahjustusega uuritavatel võrdluses normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega rivaroksabaani keskmise AUC 1,8-kordset suurenemist ja C –i 1,6-kordset suurenemist. Võrdluses normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega põhjustas erütromütsiin mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega uuritavatel rivaroksabaani keskmise AUC 2,0-kordset suurenemist ja C –i 1,6-kordset suurenemist. Erütromütsiini ja neerufunktsiooni kahjustuse toime on samasuunaline (vt lõik 4.4). Flukonasool (400 mg üks kord ööpäevas), mida peetakse mõõdukaks CYP3A4 inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,4-kordset ja keskmise C -i 1,3-kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed flukonasooliga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel. (Neerufunktsiooni kahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.4). Kuna olemasolevad kliinilised andmed dronedarooni kohta on piiratud, tuleb selle koosmanustamist rivaroksabaaniga vältida. Antikoagulandid Pärast enoksapariini (40 mg üksikannus) manustamist koos rivaroksabaaniga (10 mg üksikannus) täheldati aditiivset toimet anti-faktor Xa toimele ilma ühegi lisatoimeta hüübimisanalüüsidele (PT, aPTT). Enoksapariin ei mõjutanud rivaroksabaani farmakokineetikat. Suurenenud veritsusohu tõttu tuleb olla ettevaatlik, kui patsiente ravitakse samaaegselt mõnede teiste antikoagulantidega (vt lõigud 4.3 ja 4.4). MSPVA-d/trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid Rivaroksabaani (15 mg) ja 500 mg naprokseeni samaaegsel manustamisel kliiniliselt olulist veritsemisaja pikenemist ei täheldatud. Siiski võib olla inimesi, kellel farmakodünaamiline vastus väljendub tugevamalt. Rivaroksabaani manustamisel koos 500 mg atsetüülsalitsüülhappega kliiniliselt märkimisväärseid farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Klopidogreel (300 mg küllastusannus, millele järgnes 75 mg säilitusannus) ei näidanud farmakokineetilist koostoimet rivaroksabaaniga (15 mg), kuid teatud patsientide alarühmas täheldati veritsusaja märkimisväärset pikenemist, millel puudus seos trombotsüütide agregatsiooni, P-selektiini või GPIIb/IIIa retseptori tasemetega. Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samaaegselt MSPVA-sid (sealhulgas atsetüülsalitsüülhapet) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid, sest need ravimid suurendavad tavaliselt veritsemisohtu (vt lõik 4.4). Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) / serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d) Sarnaselt teistele antikoagulantidele, võib rivaroksabaani samaaegsel kasutamisel koos SSRI-de või SNRI-dega suureneda verejooksu risk, kuna on teateid nende ainete mõjust trombotsüütidele. Rivaroksabaani kliinilises programmis täheldati samaaegse kasutamise korral kõigis ravirühmades arvuliselt rohkem suuri või kliiniliselt olulisi mittesuuri verejookse.

Varfariin

Patsientide üleminekul K-vitamiini antagonistilt varfariinilt (INR 2,0…3,0) rivaroksabaanile (20 mg) või rivaroksabaanilt (20 mg) varfariinile (INR 2,0…3,0) pikenes protrombiini aeg/INR (Neoplastin) enam kui aditiivselt (individuaalselt võidakse täheldada INR-väärtuseid kuni 12), samas kui toimed aPTT-le, Xa- faktori aktiivsuse ja endogeense trombiini potentsiaali inhibeerimisele olid aditiivsed. Kui üleminekuperioodil tahetakse analüüsida rivaroksabaani farmakodünaamilisi toimeid, saab kasutada anti-faktori Xa aktiivsust, PiCT-i ja Heptesti, sest varfariin ei mõjuta neid analüüse. Neljandal päeval pärast varfariini viimase annuse manustamist peegeldasid kõik analüüsid (sh PT, aPTT, Xa-faktori aktiivsuse ja ETP inhibeerimine) ainult rivaroksabaani toimet. Kui soovitakse analüüsida varfariini farmakodünaamilisi toimeid üleminekuperioodil, saab kasutada INR- i mõõtmist rivaroksabaani C ajal (24 tundi pärast rivaroksabaani võtmist), sest rivaroksabaan mõjutab seda testi sellel ajal minimaalselt. Farmakokineetilist koostoimet varfariini ja rivaroksabaani vahel ei täheldatud. CYP3A4 indutseerijad Rivaroksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ligikaudu 50%-list vähenemist paralleelselt farmakodünaamiliste toimete vähenemisega. Rivaroksabaani samaaegne kasutamine teiste tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või harilik naistepuna (Hypericum perforatum)) võib samuti põhjustada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vähenemist. Seetõttu tuleb tugevate CYP3A4 indutseerijate kasutamist vältida, v.a juhul, kui patsienti jälgitakse tähelepanelikult tromboosinähtude ja –sümptomite suhtes. Teised samaaegsed ravid Rivaroksabaani koosmanustamisel midasolaamiga (CYP3A4 substraat), digoksiiniga (P-gp substraat), atorvastatiiniga (CYP3A4 ja P-gp substraat) või omeprasooliga (prootonpumba inhibiitor) kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Rivaroksabaan ei inhibeeri ega indutseeri ühtegi peamist CYP-isovormi, nt CYP3A4.

Laboratoorsed näitajad Hüübimisnäitajad (nt PT, aPTT, HepTest) muutuvad vastavalt rivaroksabaani eeldatavale toimele (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Rivaroxaban Olpha ohutus ja efektiivsus rasedatel ei ole tõestatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Kuna Rivaroxaban Olpha kasutamisega kaasneb potentsiaalselt kahjulik toime reproduktiivsusele ja veritsusrisk ning on tõestatud, et rivaroksabaan läbib platsentaarbarjääri, on ravimi kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Fertiilses eas naised peavad ravi ajal rivaroksabaaniga rasestumisest hoiduma.

Imetamine Rivaroxaban Olpha ohutus ja efektiivsus imetavatel naistel ei ole tõestatud. Loomkatsetest saadud andmed näitavad, et rivaroksabaan imendub rinnapiima. Seetõttu on Rivaroxaban Olpha vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3). Tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada/vältida ravi.

Fertiilsus Rivaroksabaani toime hindamiseks inimese fertiilsusele ei ole konkreetseid uuringuid läbi viidud. Isaste ja emaste rottide fertiilsuse uuringutes toimeid ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Rivaroxaban Olpha mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kõrvaltoimetena on esinenud sünkoopi (esinemissagedus: aeg-ajalt) ja pearinglust (esinemissagedus: sage) (vt lõik 4.8). Nende kõrvaltoimete tekkimisel ei tohi patsient autot juhtida ega masinaid käsitseda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Rivaroksabaani ohutust on hinnatud täiskasvanutel kolmeteistkümnes keskses III faasi uuringus (vt tabel 1).

Kokku said rivaroksabaani 69 608 täiskasvanud patsienti üheksateistkümnes III faasi uuringus ja 488 last kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus.

Tabel 1. Uuritud patsientide arv, ööpäevane koguannus ja maksimaalne ravi kestus III faasi uuringutes täiskasvanutel ja lastel Näidustus Patsientide Ööpäevane koguannus Ravi maksimaalne Venoosse trombemboolia (VTE) 6097 10 mg 39 päeva ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehti plaaniline puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamise operatsioon

VTE ennetamine hospitaliseeritud 3997 10 mg 39 päeva patsientidel Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri 6790 1…21. päev: 30 mg 21 kuud trombemboolia (KATE) ravi ning nende 22. päev ja edaspidi: taastekke ennetamine 20 mg

VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine 329 Kehakaalu järgi 12 kuud ajalistel vastsündinutel ja alla 18-aastastel kohandatud annus, lastel pärast antikoagulantidega tavaravi millega saavutatakse alustamist sarnane ekspositsioon

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine 7750 20 mg 41 kuud mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel

Aterotrombootiliste sündmuste 10 225 Vastavalt 5 mg või 31 kuud ennetamine ÄKS-i järgselt 10 mg,

Aterotrombootiliste sündmuste 18 244 5 mg koosmanustatuna 47 kuud ennetamine südame isheemiatõvega/PAH- ASA-ga või ainult iga patsientidel 10 mg

* Patsiendid said vähemalt ühe annuse rivaroksabaani ** Uuringust VOYAGER PAD

Rivaroksabaani saavatel patsientidel oli kõige sagedamini teada antud kõrvaltoime veritsemine (tabel 2) (vt ka lõik 4.4 ja allpool “Valitud kõrvaltoimete kirjeldus”). Kõige sagedamini teada antud veritsused olid ninaverejooks (4,5%) ja seedetrakti hemorraagia (3,8%).

Tabel 2. Verejooksu* ja aneemia esinemissagedused rivaroksabaani saanud patsientidel kõigis lõpetatud III faasi uuringutes täiskasvanutel ja lastel Näidustus Mis tahes veritsus Aneemia

VTE ennetamine täiskasvanud 6,8% patsientidest 5,9% patsientidest patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks VTE ennetamine hospitaliseeritud 12,6% patsientidest 2,1% patsientidest patsientidel SVT ja KATE ravi ning nende 23% patsientidest 1,6% patsientidest taastekke ennetamine VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine 39,5% patsientidest 4,6% patsientidest ajalistel vastsündinutel ja alla 18- aastastel lastel pärast antikoagulantidega tavaravi alustamist

Insuldi ja süsteemse emboolia 28 juhtu 100 2,5 juhtu 100 ennetamine mittevalvulaarse kodade patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta virvendusarütmiaga patsientidel Aterotrombootiliste sündmuste 22 juhtu 100 1,4 juhtu 100 ennetamine ÄKS-i järgselt patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta

Aterotrombootiliste sündmuste 6,7 juhtu 100 0,15 juhtu 100 ennetamine südame patsiendiaasta kohta patsiendiaasta** kohta

isheemiatõvega/PAH-iga patsientidel 8,38 juhtu 100 0,74 juhtu 100 * Verejooksude kohta koguti andmed, nendest teatati ja neid hinnati kõigis rivaroksabaani uuringutes. ** Uuringus COMPASS on aneemia esinemissagedus väike, kuna kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. *** Kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. # Uuringust VOYAGER PAD Kokkuvõte kõrvaltoimetest tabelina Allolevas tabelis 3 on kokkuvõte Rivaroxaban Olpha kasutamisel esinenud kõrvaltoimete esinemissagedusest täiskasvanutel ja lastel organsüsteemi klasside (MedDRA) ja esinemissageduse järgi.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 3. Kõik kõrvaltoimed, millest teatati täiskasvanud patsientidel III faasi uuringutes või turuletulekujärgse kasutamise käigus* ja lastel kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata

Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia (k.a Trombotsütoos (k.a vastavad trombotsüütide arvu laboratoorsed suurenemine)A, näitajad) trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired

Närvisüsteemi häired Pearinglus, peavalu Tserebraalne ja Silma kahjustused Silma hemorraagia (k.a konjunktiivi hemorraagia)

Südame häired Vaskulaarsed häired

Hüpotensioon, hematoom Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks, Eosinofiilne veriköha pneumoonia Seedetrakti häired Igemete veritsus, Suukuivus seedetrakti hemorraagia (k.a rektaalne hemorraagia), seedetrakti- ja kõhuvalud, düspepsia, iiveldus, kõhukinnisusA, kõhulahtisus, oksendamineA Maksa ja sapiteede häired

Transaminaaside Maksafunktsiooni Ikterus, aktiivsuse tõus kahjustus, bilirubiini konjugeeritud Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sügelus (k.a aeg- Urtikaaria Stevensi-Johnsoni ajalt sündroom / generaliseerunud toksiline sügelus), lööve, epidermaalne ekhümoos, kutaanne nekrolüüs, DRESS- ja subkutaanne sündroom hemorraagia Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused JäsemevaluA Hemartroos Lihashemorraagia Verejooksuga Neerude ja kuseteede häired

Urogenitaaltrakti Neerupuudulikkus hemorraagia (k.a / verejooksuga hematuuria ja kaasuv äge menorraagiaB), neerupuudulikkus, neerukahjustus (k.a mis võib kreatiniini sisalduse põhjustada suurenemine veres, hüpoperfusiooni, uurea sisalduse antikoagulandiga suurenemine veres) seotud nefropaatia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid PalavikA, perifeerne Halb enesetunne (k.a Lokaliseerunud turse, üldine jõu ja üldine haiglane olek) ödeemA energia vähenemine (k.a väsimus ja asteenia)

Uuringud Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Protseduurijärgne Vaskulaarne hemorraagia (k.a pseudoaneurüsmC postoperatiivne aneemia ja haava hemorraagia), kontusioon, haavast väljuv sekreet A A: täheldatud VTE profülaktikas täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks. B: täheldatud väga sageli SVT ja KATE ravis ning kordumise profülaktikas naistel vanuses < 55 aastat. C: täheldatud aeg-ajalt aterotrombootiliste haigusseisundite ennetamisel ÄKS-i järgselt (pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni). * Valitud III faasi uuringutes rakendati eelmääratud valikulist kõrvaltoimete kohta andmete kogumise meetodit. Nende uuringute andmete analüüsimisel ei täheldatud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist ega tuvastatud ühtegi uut kõrvaltoimet.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Farmakoloogilise toimemehhanismi tõttu võib Rivaroxaban Olpha kasutamist seostada varjatud või nähtava ükskõik millisest koest või elundist tekkiva verejooksu riski suurenemisega, mis võib viia posthemorraagilise aneemia tekkeni. Tunnused, sümptomid ja raskusaste (sealhulgas surmaga lõppev) on

erinevad ja sõltuvad verejooksu asukohast ja verejooksu ja/või aneemia määrast või ulatusest (vt lõik 4.9 „Veritsuse kontrollimine“). Kliinilistes uuringutes esines pikaajalise rivaroksabaaniga ravimise korral sagedamini limaskesta verejookse (nt nina-, igemete-, seedetrakti-, sugu-kuseteede, sh ebatavalist vaginaalset või suurenenud menstruaalverejooksu) ja aneemiat võrrelduna VKA–raviga. Seega lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib varjatud verejooksu kindlakstegemisel ja nähtava verejooksu kliinilise olulisuse määramisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsel määramisel, kui see on asjakohane. Veritsemisoht võib olla suurem teatavates patsiendirühmades, nt ravimata raske arteriaalse hüpertensiooniga ja/või samaaegselt hemostaasi mõjutavat ravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4 "Verejooksu risk"). Menstruaalverejooks võib olla tugevam ja/või pikemaajalisem. Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pearingluse, peavalu või seletamatu paistetusena, düspnoena ja teadmata põhjusega šokina. Mõnedel juhtudel on aneemia tagajärjel täheldatud südameisheemia sümptomeid, nagu valu rindkeres või stenokardiat. Rivaroxaban Olpha kasutamisel on teada antud tõsisest verejooksust tingitud tüsistustest, nt suletusrõhusündroom ja hüpoperfusioonist põhjustatud neerupuudulikkus või antikoagulandiga seotud nefropaatia. Seetõttu tuleb kõikide antikoagulante saavate patsientide seisundi hindamisel arvestada hemorraagia võimalusega. Lapsed VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine Ohutuse hindamine lastel ja noorukitel põhineb ohutusandmetel, mis on saadud kahest II faasi ja ühest III faasi avatud aktiivse võrdlusravimiga uuringust lastel vanuses sünnist kuni < 18 eluaastat. Rivaroksabaani ja võrdlusravimi puhul olid ohutusalased leiud erinevates laste vanusrühmades üldiselt sarnased. Kokkuvõttes oli ohutusprofiil 412 rivaroksabaaniga ravitud lapsel sarnane täiskasvanute populatsioonis täheldatuga ja langes kokku kõigis vanuse alarühmades, kuigi hindamist piirab patsientide väike arv. Võrreldes täiskasvanutega teatati lastel sagedamini peavalust (väga sage; 16,7%), palavikust (väga sage; 11,7%), ninaverejooksust (väga sage; 11,2%), oksendamisest (väga sage; 10,7%), tahhükardiast (sage; 1,5%), bilirubiinisisalduse suurenemisest (sage; 1,5%) ja konjugeeritud bilirubiini sisalduse suurenemisest (aeg-ajalt; 0,7%). Sarnaselt täiskasvanute populatsioonile täheldati 6,6% (sage) neidudest (kellel on alanud menstruatsioonid) menorraagiat. Trombotsütopeeniat, mida täheldati täiskasvanute populatsioonis turuletulekujärgselt, esines lastel kliinilistes uuringutes sageli (4,6%). Lastel esinenud kõrvaltoimed olid peamiselt kerge kuni mõõduka raskusega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Täiskasvanutel on harvadel juhtudel teatatud kuni 1960 mg üleannustamisest. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida veritsustüsistuste või muude kõrvaltoimete tekke suhtes (vt lõik "Veritsuse kontrollimine"). Laste kohta on andmeid piiratud hulgal. Täiskasvanutel eeldatakse piiratud imendumise tõttu raviannusest suuremate rivaroksabaani annuste juures (50 mg ja enam) nn toime lage ilma plasma keskmise ekspositsiooni edasise suurenemiseta; supraterapeutiliste annuste kohta lastel andmed puuduvad. Täiskasvanutele on saadaval rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik spetsiaalne aine alfaandeksaneet, kuid selle efektiivsus lastel ei ole tõestatud (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõtet). Rivaroksabaani üleannustamise korral võib imendumise vähendamiseks kaaluda aktiivsöe kasutamist. Veritsuse kontrollimine

Kui rivaroksabaani saaval patsiendil tekib veritsustüsistus, tuleb rivaroksabaani järgmise annuse võtmine edasi lükata või ravi katkestada, nagu on sobivam. Rivaroksabaani poolväärtusaeg on täiskasvanutel ligikaudu 5…13 tundi. Populatsiooni farmakokineetika (popPK) modelleerimise põhjal prognoositud poolväärtusaeg on lastel lühem (vt lõik 5.2). Verejooksu kontrolli alla saamine tuleb korraldada individuaalselt vastavalt hemorraagia raskusastmele ja asukohale. Vajadusel võib kasutada asjakohast sümptomaatilist ravi, nt mehaanilist kompressiooni (nt tugeva epistaksise korral), kirurgilist hemostaasi koos verejooksu kontrollimise protseduuridega, vedelikuasendust ja hemodünaamilist toetusravi, veretoodete (erütrotsüütide preparaadid või värskelt külmutatud plasma, sõltuvalt kaasnevast aneemiast või koagulopaatiast) või trombotsüütide ülekannet. Kui ülalnimetatud meetmed ei aita verejooksu kontrolli alla saada, tuleb kaaluda kas Xa faktori inhibiitori toimet neutraliseeriva aine (alfaandeksaneet) manustamist, mis on rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik või spetsiifilise prokoagulantse aine, nt protrombiinikompleksi kontsentraadi (prothrombin complex concentrate, PCC), aktiveeritud protrombiinikompleksi kontsentraadi (activated prothrombin complex concentrate, APCC) või rekombinantse VIIa faktori (r-FVIIa) manustamist. Nende ravimpreparaatide kasutamise kliiniline kogemus rivaroksabaani saavatel patsientidel on käesoleval hetkel siiski väga piiratud. Soovitus põhineb ka piiratud mittekliinilistel andmetel. Tuleb kaaluda rekombinantse VIIa faktori annuse muutmist ja tiitrimist olenevalt verejooksu paranemisest. Suurte verejooksude puhul tuleb võimalusel (spetsialisti olemasolu korral) kaaluda konsulteerimist koagulatsioonialase eksperdiga (vt lõik 5.1). Protamiinsulfaat ja K-vitamiin ei mõjuta eeldatavasti rivaroksabaani antikoagulantset toimet. Traneksaamhappe kasutamise kogemus rivaroksabaani saavatel patsientidel on piiratud. Kogemus puudub aminokapronhappe ja aprotiniini kasutamise kohta rivaroksabaani saavatel täiskasvanutel. Puudub kogemus nende ainete kasutamise kohta rivaroksabaani saavatel lastel. Puudub teaduslik põhjendus süsteemse hemostaatikumi desmopressiini kasu kohta ja kogemus selle kasutamisest rivaroksabaani saavatel inimestel. Tõenäoliselt ei ole rivaroksabaan dialüüsitav, kuna ta seondub ulatuslikult plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid, ATC-kood: B01AF01.

Toimemehhanism Rivaroksabaan on suukaudse biosaadavusega väga selektiivne Xa faktori otsene inhibiitor. Xa faktori inhibeerimine katkestab verehüübimiskaskaadi sisemised ja välimised teed, inhibeerides nii trombiini moodustumist kui ka trombide tekkimist. Rivaroksabaan ei inhibeeri trombiini (aktiveeritud II faktor) ega avalda tõestatud toimet trombotsüütidele.

Farmakodünaamilised toimed Inimestel täheldati Xa faktori aktiivsuse annusest sõltuvat inhibeerimist. Rivaroksabaan mõjutab protrombiiniaega (prothrombin time, PT) sõltuvalt annusest ja on tihedalt seotud kontsentratsiooni tasemetega plasmas (r-väärtus on 0,98), kui analüüsimisel kasutatakse Neoplastini. Muud reaktiivid annaksid teised tulemused. PT lugem tuleb võtta sekundites, sest INR on kalibreeritud ja valideeritud ainult kumariinide jaoks ning seda ei saa kasutada ühegi teise antikoagulandi jaoks. SVT ja KATE raviks ning nende taastekke ennetamiseks rivaroksabaani saavatel patsientidel oli PT (Neoplastin) 5/95 protsentiil kaks korda ööpäevas 15 mg rivaroksabaani kasutamisel 2…4 tundi pärast tableti võtmist (st maksimaalse toime ajal) vahemikus 17…32 sekundit ning üks kord ööpäevas 20 mg

rivaroksabaani kasutamisel 15…30 sekundit. Minimaalse kontsentratsiooni ajal organismis (8…16 tundi pärast tableti võtmist) oli 5/95 protsentiil 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas võtmisel vahemikus 14…24 sekundit ning rivaroksabaani kasutamisel 20 mg üks kord ööpäevas (18…30 tundi pärast tableti võtmist) 13…20 sekundit. Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kes said rivaroksabaani insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks, oli PT (Neoplastin) 5/95 protsentiil 1…4 tundi pärast tableti võtmist (st maksimaalse toime ajal) nendel patsientidel, keda raviti annusega 20 mg üks kord ööpäevas vahemikus 14…40 sekundit, ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel, keda raviti annusega 15 mg üks kord ööpäevas vahemikus 10…50 sekundit. Minimaalse kontsentratsiooni ajal organismis (16…36 tundi pärast tableti võtmist) oli 5/95 protsentiil 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas võtmisel vahemikus 12…26 sekundit ning mõõduka neerukahjustusega patsientidel, kes said rivaroksabaani 15 mg üks kord ööpäevas 12…26 sekundit. Kliinilise farmakoloogia uuringus rivaroksabaani antikoagulantse toime elimineerimise kohta hinnati tervetel täiskasvanutel (n = 22) kahte tüüpi protrombiinikompleksi kontsentraadi (PCC) (3-faktoriline PCC: II, IX, X faktor ja 4-faktoriline PCC: II, VII, IX, X faktor) üksikannuse (50 RÜ/kg) manustamisel esinevaid toimeid. 3-faktoriline PCC vähendas keskmisi Neoplastin PT väärtusi 30 minuti jooksul ligikaudu 1,0 sekundi võrra; 4-faktorilise PCC puhul täheldati vähenemist ligikaudu 3,5 sekundi võrra. Samas oli 3-faktorilisel PCC-l suurem ja kiirem üldine toime endogeense trombiini taastekkele, kui 4- faktorilise PCC puhul (vt lõik 4.9). Aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg (aPTT) ja HepTest pikenevad samuti annusest sõltuvalt. Siiski ei soovitata neid kasutada rivaroksabaani farmakodünaamilise toime hindamiseks. Rivaroksabaaniga ravi ajal puudub vajadus jälgida rutiinselt vere hüübimisnäitajaid, kuid kliinilise näidustuse korral saab rivaroksabaani sisaldust määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti-faktor Xa analüüsidega (vt lõik 5.2). Lapsed PT (Neoplastin), aPTT ja anti-faktor Xa väärtused (kalibreeritud kvantitatiivse analüüsiga) on tihedas seoses laste plasmakontsentratsioonidega. Anti-faktor Xa ja plasmas täheldatud kontsentratsioonide vaheline seos on lineaarne; selle kalle on peaaegu 1. Võivad esineda individuaalsed kõrvalekalded, sellistel juhtudel on anti-faktor Xa väärtused suuremad või väiksemad võrreldes vastavate plasmakontsentratsioonidega. Rivaroksabaaniga ravi ajal puudub vajadus jälgida rutiinselt vere hüübimisnäitajaid, kuid kliinilise vajaduse korral saab rivaroksabaani sisaldust (μg/l) määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti-faktor Xa analüüsidega (rivaroksabaani plasmakontsentratsioonide vahemikud lastel vt lõik 5.2 tabel 13). Kui rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni määramiseks kasutatakse lastel anti-faktor Xa analüüsi, tuleb arvestada madalaimat määramispiiri. Efektiivsuse ja ohutuse läviväärtusi ei ole kindlaks tehtud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel Rivaroksabaani kliiniline programm oli ette nähtud rivaroksabaani efektiivsuse demonstreerimiseks insuldi ja süsteemse emboolia ennetamisel mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel. Olulises topeltpimedas uuringus ROCKET AF määrati 14 264 patsienti saama kas 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas (15 mg üks kord päevas patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli 30…49 ml/min) või varfariini (tiitritud INR-i väärtuseni 2,5; ravivahemik 2,0…3,0). Ravi keskmine kestus oli 19 kuud ja ravi üldine kestus oli kuni 41 kuud. 34,9% patsientidest raviti atsetüülsalitsüülhappega ja 11,4% raviti III klassi antiarütmikumidega, sh amiodarooniga. Rivaroksabaani insuldi ja mitte-KNS-i süsteemse emboolia esmane liittulemusnäitaja oli samaväärne varfariiniga. Uuringuprotokollipõhisel populatsioonil esines insulti või süsteemset embooliat 188-l rivaroksabaaniga ravi saanud patsiendil (1,71% aastas) ja 241-l varfariiniga ravi saanud patsiendil (2,16% aastas) (HR = 0,79; 95% CI 0,66…0,96; samaväärsus p < 0,001). Kogu randomiseeritud ravikavatsusliku populatsiooni analüüsil leiti, et esmaseid haigusjuhte esines 269-l rivaroksabaaniga ravi saanud (2,12%

aastas) ja 306-l varfariiniga ravi saanud (2,42% aastas) patsiendil (HR = 0,88; 95% CI 0,74…1,03; samaväärsus p < 0,001; paremus p = 0,117). Teiseste lõppnäitajate väärtused, mida määrati hierarhilises järjestuses ravikavatsuslikul populatsioonil, on ära toodud tabelis 4. Varfariini ravi patsientide grupis olid INR-väärtused terapeutilises vahemikus (2,0…3,0) keskmiselt 55% ajast (mediaan, 58%; interkvartiilne vahemik 43…71). Rivaroksabaani toime ei erinenud võrdse suurusega kvartiilide vahel, kuhu jaotati uuringukeskused vastavalt ajahulgale, mil patsiendid olid eesmärgiks seatud INR vahemikus 2…3, (p = 0,74 koosmõju test). Kõrgeimas kvartiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani riskitiheduste suhe (HR) võrrelduna varfariiniga 0,74 (95% CI 0,49…1,12). Peamise ohutuse tulemusnäitaja esinemissagedused (suured ja mittesuured kliiniliselt olulised verejooksud) olid mõlemas ravirühmas sarnased (vt tabel 5). Tabel 4. III faasi uuringu ROCKET AF efektiivsuse tulemusnäitajad Uuringu populatsioon Ravikavatsusliku populatsiooni analüüsi efektiivsuse tulemused Raviannus p-väärtus, paremuse Insult ja mitte-KNS 269 (2,12) 306 (2,42) 0,88 (0,74…1,03) süsteemne emboolia 0,117 Insult, mitte-KNS 572 (4,51) 609 (4,81) 0,94 (0,84…1,05) süsteemne emboolia ja 0,265 vaskulaarne surm Insult, mitte-KNS 659 (5,24) 709 (5,65) 0,93 (0,83…1,03) süsteemne emboolia, 0,158 vaskulaarne surm ja müokardiinfarkt Insult 253 (1,99) 281 (2,22) 0,90 (0,76…1,07) Mitte-KNS süsteemne 20 (0,16) 27 (0,21) 0,74 (0,42…1,32) emboolia 0,308 Müokardiinfarkt 130 (1,02) 142 (1,11) 0,91 (0,72…1,16) Tabel 5. III faasi uuringu ROCKET AF ohutuse tulemusnäitajad Uuringu populatsioon Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmaga patsiendid a)

Raviannus

Suured ja mittesuured 1475 (14,91) 1449 (14,52) 1,03 (0,96...1,11) kliiniliselt olulised 0,442 verejooksud Suured verejooksud 395 (3,60) 386 (3,45) 1,04 (0,90...1,20)

Verejooksust 27 (0,24) 55 (0,48) 0,50 (0,31...0,79) põhjustatud surm* 0,003

Kriitilise elundi 91 (0,82) 133 (1,18) 0,69 (0,53...0,91) verejooks* 0,007

Intrakraniaalne 55 (0,49) 84 (0,74) 0,67 (0,47...0,93) hemorraagia* 0,019

Hemoglobiini langus* 305 (2,77) 254 (2,26) 1,22 (1,03...1,44)

Kahe või enama 183 (1,65) 149 (1,32) 1,25 (1,01...1,55) ühiku erütrotsüütide 0,044 preparaadi või täisvere ülekanne* Mittesuur kliiniliselt oluline 1185 (11,80) 1151 (11,37) 1,04 (0,96...1,13) verejooks 0,345

Üldine suremus 208 (1,87) 250 (2,21) 0,85 (0,70...1,02)

a) Ohutuspopulatsioon, ravil * Nominaalselt oluline Lisaks III faasi uuringule ROCKET AF, viidi läbi ka prospektiivne kontrollrühmata müügiloa saamise järgne mittesekkuv avatud kohortuuring (XANTUS), kus peamiste tulemusnäitajate esinemist (sh trombembooliad ja suured verejooksud) hindas ja kinnitas tsentraalne hindamiskomitee. Uuringus osales 6704 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsienti, kes said kliinilise tavapraktika käigus ravi insuldi ja mitte-kesknärvisüsteemi (KNS) süsteemse emboolia ennetamiseks. Uuringus XANTUS oli keskmine CHADS2 skoori väärtus 1,9 ja HAS-BLED skoori väärtus 2,0. Uuringus ROCKET AF olid vastavad keskmised näitajad 3,5 (CHADS2 skoor) ja 2,8 (HAS-BLED skoor). Suure verejooksu

esinemissagedus oli 2,1 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Surmaga lõppenud verejooksu esinemissagedus oli 0,2 juhtu 100 patsiendiaasta kohta ja koljusisese verejooksu esinemissagedus oli 0,4 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Insuldi ja mitte-KNS süsteemse emboolia esinemissagedus oli 0,8 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Need kliinilises tavapraktikas saadud tulemused on kooskõlas ravimi ohutusprofiiliga sellel näidustusel. Müügiloa saamise järgsesse mittesekkuvasse uuringusse oli kaasatud neljast riigist enam kui 162 000 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsienti, kes said rivaroksabaani insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks. Isheemilise insuldi esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta oli 0,70 (95% CI 0,44…1,13). Hospitaliseerimist vajanud veritsuste esinemissagedused 100 patsiendiaasta kohta olid järgmised: intrakraniaalne veritsus 0,43 (95% CI 0,31…0,59); seedetrakti veritsus 1,04 (95% CI 0,65…1,66); urogenitaalne veritsus 0,41 (95% CI 0,31…0,53); teised veritsused 0,40 (95% CI 0,25…0,65).

Kardioversioonile suunatud patsiendid Prospektiivne, randomiseeritud, avatud, mitmekeskuseline, eksploratiivne, tulemusnäitaja pimendatud hindamisega uuring X-VERT võrdles rivaroksabaani vs kohandatud annuses VKA (randomiseeritud suhtes 2:1) efektiivsust kardiovaskulaarsete juhtude ennetamises 1504-l kardioversioonile suunatud mitte- valvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendil (varem suukaudseid antikoagulante saanud ja mitte- saanud). Kardioversioonile suunatud patsientidel rakendati kas transösofageaalse ehhokardiograafia (1…5 päeva eelnevat ravi) või tavapärase kardioversiooni (vähemalt 3 nädalat eelnevat ravi) strateegiaid. Esmast efektiivsuse tulemusnäitajat (kõik kardiovaskulaarsed juhud: insult, mööduv isheemiline atakk, mitte-KNS süsteemne emboolia, müokardiinfarkt (MI) ja kardiovaskulaarne surm) esines viiel (0,5%) rivaroksabaani rühma (n = 978) patsiendil ja viiel (1,0%) VKA-rühma patsiendil (n = 492; RR 0,5; 95% CI 0,15…1,73; modifitseeritud ravikavatsuslik populatsioon). Peamist ohutuse tulemusnäitajat (suur verejooks) esines vastavalt kuuel (0,6%) rivaroksabaani (n = 988) ja neljal (0,8%) VKA-rühma (n = 499) patsiendil (RR 0,76; 95% CI 0,21…2,67; ohutuspopulatsioon). See eksploratiivne uuring näitas rivaroksabaani ja VKA ravirühmas võrreldavaid efektiivsuse ja ohutuse tulemusi sõltumata rakendatud kardioversiooni strateegiast.

Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendid, kellele tehakse PCI koos stendi paigaldamisega Randomiseeritud avatud mitmekeskuselises uuringus (PIONEER AF-PCI) võrreldi kahe rivaroksabaani raviskeemi ning ühe VKA raviskeemi ohutust 2124 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendil, kellele tehti primaarse ateroskleroosi tõttu PCI koos stendi paigaldamisega. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1:1:1 ravile, mis kestis 12 kuud. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel on eelnevalt olnud insult või mööduv isheemiline atakk. 1. rühm sai 15 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas (patsientidel kreatiniini kliirensiga 30…49 ml/min oli annuseks 10 mg üks kord ööpäevas) koos P2Y12 inhibiitoriga. 2. rühm sai 1, 6 või 12 kuu jooksul 2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas koos kahe trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga (dual antiplatelet therapy, DAPT, st 75 mg klopidogreeli [või mõnda teist P2Y12 inhibiitorit] koos väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappega [ASA]), millele järgnes 15 mg rivaroksabaani (või 10 mg patsientidel kreatiniini kliirensiga 30…49 ml/min) üks kord ööpäevas koos väikeses annuses ASA-ga. 3. rühm sai 1, 6 või 12 kuu jooksul kohandatud annuses VKA-d koos DAPT-iga, millele järgnes kohandatud annuses VKA koos väikeses annuses ASA-ga. Esmaseks ohutuse tulemusnäitajaks olid kliiniliselt olulised verejooksud, mis ilmnesid 1. rühmas 109 (15,7%), 2. rühmas 117 (16,6%) ja 3. rühmas 167 (24,0%) patsiendil (vastavad väärtused: HR 0,59; 95% CI 0,47…0,76; p < 0,001 ja HR 0,63; 95% CI 0,50…0,80; p < 0,001). Teisene tulemusnäitaja (kardiovaskulaarsete sündmuste (kardiovaskulaarne surm, müokardiinfarkt või insult) liittulemusnäitaja) ilmnes 1. rühmas 41 (5,9%), 2. rühmas 36 (5,1%) ja 3. rühmas 36 (5,2%) patsiendil. Mõlemas rivaroksabaani rühmas ilmnes mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kellele tehti PCI koos stendi paigaldamisega, märkimisväärne kliiniliselt oluliste verejooksude vähenemine, võrreldes

VKA rühmaga. PIONEER AF-PCI uuringu peamiseks eesmärgiks oli ohutuse hindamine. Andmed efektiivsuse (sh trombembooliate esinemise) kohta selles patsiendipopulatsioonis on piiratud.

SVT ning KATE ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamine Rivaroksabaani kliiniline programm oli ette nähtud rivaroksabaani efektiivsuse demonstreerimiseks ägeda SVT ja KATE esialgsel ja jätkuval ravil ning nende taastekke ennetamisel. Neljas randomiseeritud kontrollrühmaga III faasi kliinilises uuringus (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension ja Einstein Choice) uuriti rohkem kui 12 800 patsienti ning lisaks analüüsiti Einstein DVT ja Einstein PE uuringute eelnevalt kindlaks määratud koondandmeid. Üldine ravikestus oli kõigis uuringutes kombineeritult kuni 21 kuud. Uuringus Einstein DVT uuriti ägedat SVT-d põdeva 3449 patsiendi SVT ravi ja korduva SVT ning KATE ennetamist (uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel esines sümptomaatiline KATE). Sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust kestis ravi 3, 6 või 12 kuud. Ägeda SVT ravi esimesel kolmel nädalal manustati 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas. Seejärel mindi üle 20 mg rivaroksabaanile üks kord ööpäevas.

Uuringus Einstein PE uuriti KATE ravi ja korduva SVT ning KATE ennetamist 4832-l patsiendil, kellel oli äge KATE. Sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust kestis ravi 3, 6 või 12 kuud. Ägeda KATE esialgseks raviks manustati 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel. Seejärel mindi üle 20 mg rivaroksabaanile üks kord ööpäevas.

Nii Einstein DVT kui ka Einstein PE uuringus koosnes võrdlus-raviskeem enoksapariini manustamisest vähemalt viie päeva vältel kombinatsioonis VKA-ga, kuni PT/INR jõudis ravivahemikku (≥ 2,0). Ravi jätkus VKA-ga, mille annus kohandati PT/INR-i väärtuste hoidmiseks ravivahemikus 2,0…3,0.

Uuringus Einstein Extension uuriti SVT või KATE-ga 1197 patsiendil korduva SVT ja KATE ennetamist. Patsientidel, kes olid lõpetanud 6 kuni 12 kuud kestva venoosse trombemboolia ravi, kestis sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust ravi lisaks 6 või 12 kuud. 20 mg üks kord ööpäevas manustatavat rivaroksabaani võrreldi platseeboga.

Uuringutes Einstein DVT, Einstein PE ja Einstein Extension kasutati ühesuguseid eelnevalt fikseeritud esmaseid ja teiseseid efektiivsuse tulemusnäitajaid. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE, mida määratleti korduva SVT või fataalse või mittefataalse KATE komposiidina. Teisest efektiivsuse tulemusnäitajat määratleti korduva SVT, mittefataalse KATE ja mis tahes põhjusel suremuse komposiidina.

Uuringus Einstein Choice uuriti 3396-l sümptomaatilise SVT ja/või KATE diagnoosiga 6…12-kuulise antikoagulantravi lõpetanud patsiendil fataalse KATE või mittefataalse sümptomaatilise korduva SVT või KATE ennetamist. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellele oli näidustatud jätkuv antikoagulantravi terapeutilises annuses. Ravi kestus oli sõltuvalt individuaalsest randomiseerimise kuupäevast kuni 12 kuud (mediaan 351 päeva). Rivaroksabaani annust 20 mg üks kord ööpäevas ja rivaroksabaani annust 10 mg üks kord ööpäevas võrreldi atsetüülsalitsüülhappe annusega 100 mg üks kord ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE, mida määratleti korduva SVT või fataalse või mittefataalse KATE komposiidina. Uuringus Einstein DVT (vt tabel 6) oli rivaroksabaan esmase efektiivsuse tulemusnäitaja poolest samaväärne enoksapariin/VKA-ga (p < 0,0001 (samaväärsuse test); HR: 0,680 (0,443…1,042), p = 0,076 (paremuse test)). Eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega 0,67 (95% CI: 0,47…0,95), nominaalse väärtusega p = 0,027)

rivaroksabaani kasuks. INR väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 60,3% keskmisest ravil oldud 189-st päevast ning 3-, 6- ja 12-kuulise ravikuuri puhul vastavalt 55,4%, 60,1% ning 62,8% ajast. Enoksapariini/VKA grupis ei olnud selget seost vastavalt ajale terapeutilises INR vahemikus 2,0…3,0 võrdse suurusega tertiilidesse jaotatud uuringukeskuste tulemustes, kus hinnati korduvate VTE juhtumite esinemist (p = 0,932 koosmõju test). Kõrgeimas tertiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani HR võrrelduna varfariiniga 0,69 (95% CI: 0,35…1,35). Esinemissagedused esmase ohutuse tulemusnäitaja (suured või kliiniliselt olulised mittesuured verejooksud) ja ka teisese ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) kohta olid mõlemas ravirühmas sarnased.

Tabel 6. III faasi uuringu Einstein DVT efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringu populatsioon 3449 patsienti sümptomaatilise ägeda süvaveenitromboosiga Ravi annus ja kestus 3, 6 või 12 kuud 3, 6 või 12 kuud Sümptomaatiline korduv VTE* 36 (2,1%) 51 (3,0%)

Sümptomaatiline korduv 20 (1,2%) 18 (1,0%) KATE

Sümptomaatiline korduv SVT 14 (0,8%) 28 (1,6%)

Sümptomaatiline KATE ja 1 (0,1%) 0 SVT Fataalne KATE/surm, mille 4 (0,2%) 6 (0,3%) korral ei saa välistada KATE-t Suur või kliiniliselt oluline mittesuur 139 (8,1%) 138 (8,1%) verejooks Suured verejooksud 14 (0,8%) 20 (1,2%)

a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le * p < 0,0001 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 2,0 suhtes); HR 0,680 (0,443…1,042), p = 0,076 (paremus)

Uuringus Einstein PE (vt tabel 7) oli rivaroksabaan esmase efektiivsuse tulemusnäitaja osas samaväärne enoksapariini/VKA-ga (p = 0,0026 (samaväärsuse test); HR: 1,123 (0,749...1,684)). Eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega 0,849 ((95% CI: 0,633…1,139), nominaalse p-väärtusega p = 0,275). INR väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 63% keskmisest ravil oldud 215-st päevast ning 3-, 6- ja 12-kuulise ravikuuri puhul vastavalt 57%, 62% ning 65% ajast. Enoksapariini/VKA grupis ei olnud selget seost vastavalt ajale terapeutilises INR vahemikus 2…3 võrdse suurusega tertiilidesse jaotatud uuringukeskuste tulemustes, kus hinnati korduvate VTE juhtumite esinemist (p = 0,082 koosmõju test). Kõrgeimas tertiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani HR võrrelduna varfariiniga 0,642 (95% CI: 0,277…1,484). Esmaste ohutuse tulemusnäitajate (suured või kliiniliselt olulised mittesuured verejooksud) esinemissagedused oli rivaroksabaani ravirühmas veidi madalamad (10,3% (249/2412)) kui enoksapariini/VKA ravirühmas (11,4% (247/2405)). Teisese ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) esinemissagedus oli rivaroksabaani rühmas madalam (1,1% (26/2412)) kui enoksapariini/VKA rühmas (2,2% (52/2405)), riskitiheduste suhtega 0,493 (95% CI: 0,308...0,789).

Tabel 7. III faasi uuringu Einstein PE efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringu populatsioon 4832 patsienti sümptomaatilise ägeda KATE-ga Ravi annus ja kestus 3, 6 või 12 kuud 3, 6 või 12 kuud Sümptomaatiline korduv VTE* 50 (2,1%) 44 (1,8%)

Sümptomaatiline korduv 23 (1,0%) 20 (0,8%) KATE Sümptomaatiline korduv SVT 18 (0,7%) 17 (0,7%)

Sümptomaatiline KATE ja 0 2 (< 0,1%) SVT Fataalne KATE/surm, mille 11 (0,5%) 7 (0,3%) korral ei saa välistada KATE-t Suur või kliiniliselt oluline mittesuur 249 (10,3%) 274 (11,4%) verejooks Suured verejooksud 26 (1,1%) 52 (2,2%)

a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le * p < 0,0026 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 2,0 suhtes); HR 1,123 (0,749…1,684)

Uuringute Einstein DVT ja PE tulemuste põhjal teostati eelnevalt määratletud koondanalüüs (vt tabel 8).

Tabel 8. III faasi uuringute Einstein DVT ja Einstein PE koondanalüüsi efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringu populatsioon 8281 patsienti sümptomaatilise ägeda SVT või KATE-ga Ravi annus ja kestus 3, 6 või 12 kuud 3, 6 või 12 kuud Sümptomaatiline korduv VTE* 86 95 Sümptomaatiline korduv 43 38 KATE (1,0%) (0,9%) Sümptomaatiline korduv SVT 32 45 Sümptomaatiline KATE ja 1 (< 0,1%) 2 (< 0,1%) SVT Fataalne KATE/surm, mille 15 13 korral ei saa välistada KATE-t (0,4%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline mittesuur 388 412 verejooks (9,4%) (10,0%) Suured verejooksud 40 72 a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le * p < 0,0001 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 1,75 suhtes); HR: 0,886 (0,661…1,186)

Koondanalüüsi eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega 0,771 ((95% CI: 0,614…0,967), nominaalne p-väärtus p = 0,0244).

Uuringus Einstein Extension (vt tabel 9) oli rivaroksabaan platseebost parem nii esmaste kui ka teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate osas. Esmase ohutuse tulemusnäitaja osas (suured verejooksud) oli juhtude esinemissagedus platseeboga võrreldes arvuliselt mitteoluliselt suurem patsientidel, kes said rivaroksabaani 20 mg üks kord ööpäevas. Teisese ohutuse tulemusnäitaja osas (suured või kliiniliselt olulised mittesuured verejooksud) oli esinemissagedus võrreldes platseeboga suurem patsientidel, keda raviti 20 mg rivaroksabaaniga üks kord ööpäevas. Tabel 9. III faasi uuringu Einstein Extension efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringu populatsioon 1197 patsienti jätkuva ravi ja korduva venoosse Raviannus ja ravi kestus 6 või 12 kuud 6 või 12 kuud Sümptomaatiline korduv VTE* 8 (1,3%) 42 (7,1%)

Sümptomaatiline korduv 2 (0,3%) 13 (2,2%) KATE Sümptomaatiline korduv SVT 5 (0,8%) 31 (5,2%)

Fataalne KATE/surm, mille 1 (0,2%) 1 (0,2%) korral ei saa välistada KATE-t Suured verejooksud 4 (0,7%) 0 (0,0%)

Kliiniliselt oluline mittesuur 32 (5,4%) 7 (1,2%) verejooks a) 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas * p < 0,0001 (paremus), HR 0,185 (0,087…0,393) Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja poolest olid rivaroksabaani 20 mg ja 10 mg annused uuringus Einstein Choice (vt tabel 10) paremad võrreldes 100 mg atsetüülsalitsüülhappega. Peamise ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) esinemissagedused oli rivaroksabaani 20 mg ja 10 mg (üks kord ööpäevas) puhul sarnased atsetüülsalitsüülhappe 100 mg annusega.

Tabel 10. III faasi uuringu Einstein Choice efektiivsus- ja ohutustulemused Uuringu populatsioon 3396 patsiendil venoosse trombemboolia kordumise jätkuv Raviannus üks kord ööpäevas üks kord ööpäevas ööpäevas

Ravikestuse mediaan 349 [189…362] päeva 353 [190…362] päeva 350 [186…362] päeva [interkvartiilne vahemik] Sümptomaatiline korduv VTE 17 13 50

Sümptomaatiline 6 (0,5%) 6 (0,5%) 19 korduv KATE (1,7%) Sümptomaatiline 9 (0,8%) 8 (0,7%) 30 korduv SVT (2,7%) Fataalne KATE / surm, 2 (0,2%) 0 (0,0%) 2 (0,2%) mille korral ei saa välistada KATE-t Sümptomaatiline korduv VTE, müokardiinfarkt, insult või 19 18 56 mitte-KNS süsteemne (1,7%) (1,6%) (5,0%) emboolia Suured verejooksud 6 (0,5%) 5 (0,4%) 3 (0,3%)

Kliiniliselt olulised 30 22 20 mittesuured verejooksud (2,7%) (2,0%) (1,8%) Sümptomaatiline korduv VTE 23 17 53 (4,7%) või suur verejooks (kliiniline (2,1%) + (1,5%) ++ kasu) * p < 0,001 (paremus) rivaroksabaan 20 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,34 (0,20…0,59) ** p < 001 (paremus) rivaroksabaan 10 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,26 (0,14…0,47) + Rivaroksabaan 20 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,44 (0,27…0,71), p = 0,0009 (nominaalne) ++ Rivaroksabaan 10 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,32 (0,18…0,55), p < 0,0001 (nominaalne) Lisaks III faasi uuringute programmile EINSTEIN, viidi läbi ka prospektiivne mittesekkuv avatud kohortuuring (XALIA), kus peamiste tulemusnäitajate esinemist (sh korduv VTE, suured verejooksud ja surm) hindas ja kinnitas tsentraalne hindamiskomitee. Uuringus osales 5142 ägeda süvaveenitromboosiga patsienti, kellel uuriti kliinilises tavapraktikas rivaroksabaani pikaajalise kasutamise ohutust võrrelduna standardse antikoagulantraviga. Suurte verejooksude, korduva VTE ja surma (mis tahes põhjusel) esinemissagedused olid vastavalt 0,7%, 1,4% ja 0,5%. Erinevate ravirühmade patsientide uuringueelsed näitajad ei olnud sarnased. Ravirühmadevahelisi erinevusi esines sh vanuse, vähkkasvaja olemasolu ning neerufunktsiooni kahjustuse osas. Uuringueelsete erinevuste kohandamiseks kasutati eelnevalt määratletud tõenäosusel põhinevat stratifitseeritud analüüsi, kuid sellest hoolimata võisid segavad faktorid siiski uuringu tulemusi mõjutada. Kohandatud riskitiheduste suhted rivaroksabaani ja standardravi võrdluses olid järgmised: suured verejooksud 0,77 (95% CI 0,40…1,50), korduv VTE 0,91 (95% CI 0,54…1,54), surm (mis tahes põhjusel) 0,51 (95% CI 0,24…1,07). Need kliinilises tavapraktikas saadud tulemused on kooskõlas ravimi ohutusprofiiliga sellel näidustusel.

Müügiloa saamise järgsesse mittesekkuvasse uuringusse oli kaasatud neljast riigist enam kui 40 000 patsienti (vähkkasvaja diagnoosita anamneesis), kes said SVT ja KATE raviks või taastekke ennetamiseks rivaroksabaani. Patsiendi hospitaliseerimist vajanud sümptomaatilise/kliiniliselt väljendunud VTE ja teiste trombembooliate esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta oli vahemikus 0,64 (95% CI 0,40…0,97) Ühendkuningriigis kuni 2,30 (95% CI 2,11…2,51) Saksamaal. Hospitaliseerimist vajanud veritsuste esinemissagedused 100 patsiendiaasta kohta olid järgmised: intrakraniaalne veritsus 0,31 (95% CI 0,23…0,42); seedetrakti veritsus 0,89 (95% CI 0,67…1,17); urogenitaalne veritsus 0,44 (95% CI 0,26…0,74); teised veritsused 0,41 (95% CI 0,31…0,54).

Lapsed VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel Kuues avatud mitmekeskuselises uuringus uuriti kokku 727 ägeda VTE diagnoosiga last, kellest 528 said rivaroksabaani. Kehakaalu järgi kohandatud annustamisega saavutati lastel (sünnist kuni < 18 eluaastat) sarnane rivaroksabaani ekspositsioon, kui täiskasvanutel, keda raviti SVT näidustusel rivaroksabaani 20 mg annusega üks kord ööpäevas III faasi uuringus (vt lõik 5.2). Randomiseeritud aktiivse võrdlusravimiga avatud mitmekeskuselisse III faasi kliinilisse uuringusse EINSTEIN Junior kaasati 500 ägeda VTE diagnoosiga last (alates sünnist kuni < 18-aastased). Uuringus osales 276 last vanuses 12…< 18 aastat, 101 last vanuses 6…< 12 aastat, 69 last vanuses 2…< 6 aastat ja 54 last vanuses < 2 aastat.

Indeks-VTE-ks määratleti kas tsentraalveenikateetriga seotud VTE (central venous catheter-related VTE, CVC-VTE, 90/335 patsiendist rivaroksabaani rühmas ja 37/165 patsiendist võrdlusravimi rühmas), aju venoossete siinuste ja/või veenide tromboos (cerebral vein and sinus thrombosis, CVST, 74/335 patsiendist rivaroksabaani rühmas ja 43/165 patsiendist võrdlusravimi rühmas) ja kõik muud, sh SVT ja KATE (mitte-CVC-VTE, 171/335 patsiendist rivaroksabaani rühmas ja 85/165 patsiendist võrdlusravimi rühmas). Indekstromboosi kõige sagedasem esinemisvorm oli 12…< 18-aastastel lastel mitte-CVC-VTE (211 patsienti; 76,4%), 6…< 12-aastastel lastel ja 2…< 6-aastastel lastel CVST (vastavalt 48 patsienti; 47,5% ja 35 patsienti; 50,7%) ning alla 2-aastastel lastel CVC-VTE (37 patsienti; 68,5%). Rivaroksabaani rühmas alla 6-kuustel imikutel CVST ei esinenud. CVST-ga lastest oli 22 patsiendil KNS infektsioon (13 patsiendil rivaroksabaani rühmas ja 9 patsiendil võrdlusravimi rühmas).

438 lapsel (87,6%) kutsusid VTE esile püsivad, mööduvad või mõlemad (püsivad ja mööduvad) riskitegurid.

Patsiendid said alguses vähemalt 5 päeva ravi fraktsioneerimata hepariini, madalmolekulaarse hepariini või fondapariinuksiga ja randomiseeriti seejärel uuringu 3-kuuliseks (CVC-VTE-ga alla 2-aastastel lastel 1-kuuliseks) põhiperioodiks suhtes 2 : 1 saama kas rivaroksabaani (kehakaalul põhinev annustamine) või võrdlusravimit (hepariinid, VKA). Põhiperioodi lõpus korrati enne ravi alustamist tehtud piltuuringut, kui see oli kliiniliselt võimalik. Sellel ajahetkel võis ravi lõpetada või uuringuarsti otsusel jätkata edasi kuni 12 kuuni (kogukestus) (CVC-VTE-ga alla 2-aastastel lastel kuni 3 kuuni).

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE. Esmane ohutuse tulemusnäitaja oli suurte verejooksude ja kliiniliselt oluliste mittesuurte verejooksude koondnäitaja. Sõltumatu hindamiskomitee, kellele oli ravirühmadesse jaotus pimendatud, hindas tsentraalselt kõiki efektiivsuse ja ohutuse tulemusnäitajaid. Efektiivsuse ja ohutuse tulemused on esitatud tabelites 11 ja 12 allpool.

VTE kordumist esines rivaroksabaani ravirühmas 4 patsiendil 335-st ja võrdlusravimi rühmas 5 patsiendil 165-st. Suurtest ja kliiniliselt olulistest mittesuurtest verejooksudest (koondnäitaja) teatati rivaroksabaani ravirühmas 10 patsiendil 329-st (3%) ja võrdlusravimi rühmas 3 patsiendil 162-st (1,9%). Kliinilisest netokasust (sümptomaatiline korduv VTE pluss suured verejooksud) teatati rivaroksabaani ravirühmas 4 patsiendil 335-st ja võrdlusravimi rühmas 7 patsiendil 165-st. Piltuuringu kordamisel ilmnes trombi normaliseerumine rivaroksabaani ravi saanud 128 patsiendil 335-st ja 43 võrdlusravimi rühma patsiendil 165-st. Need leiud olid erinevates vanuserühmades sarnased. Rivaroksabaani ravirühmas esines ravist tingitud mis tahes verejookse 119 lapsel (36,2%), võrdlusravimi rühmas 45 lapsel (27,8%). Tabel 11. Efektiivsuse tulemusnäitajad uuringu põhiperioodi lõpus Sündmus Rivaroksabaan Võrdlusravim

Korduv VTE (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja) 4 5 Koondnäitaja: sümptomaatiline korduv VTE + 5 6 asümptomaatiline halvenemine korduval piltuuringul (1,5%; 95% CI (3,6%; 95% CI Koondnäitaja: sümptomaatiline korduv VTE + 21 19 asümptomaatiline halvenemine + muutuse puudumine (6,3%; 95% CI (11,5%; 95% CI korduval piltuuringul 4,0%...9,2%) 7,3 %...17,4%) Normaliseerumine korduval piltuuringul 128 43 Koondnäitaja: sümptomaatiline korduv VTE + suur 4 7 verejooks (kliiniline netokasu) (1,2%; 95% CI (4,2%; 95% CI

Kopsuarteri trombemboolia (surmaga lõppenud või mitte) 1 1 * Täisanalüüsi valim, kõik randomiseeritud lapsed

Tabel 12. Ohutuse tulemusnäitajad uuringu põhiperioodi lõpus Koondnäitaja: suur verejooks + kliiniliselt oluline 10 3 mittesuur verejooks (esmane ohutuse tulemusnäitaja) (3,0%; 95% CI (1,9%; 95% CI Suur verejooks 0 2 Ravist tingitud mis tahes verejooks 119 (36,2%) 45 (27,8%) * Ohutusanalüüsi valim, kõik randomiseeritud ja vähemalt ühe annuse uuringuravimit saanud lapsed

Rivaroksabaani efektiivsuse ja ohutuse profiilid olid VTE-ga laste populatsioonis ja SVT/KATE-ga täiskasvanute populatsioonis suures osas sarnased. Siiski oli VTE-ga laste populatsioonis mis tahes verejooksuga patsientide osakaal suurem kui SVT/KATE-ga täiskasvanute populatsioonis.

Kõrge riskiga antifosfolipiidsündroomiga patsiendid, kellel kõik kolm näitajat on positiivsed Uurija sponsoreeritud avatud mitmekeskuselises randomiseeritud uuringus, milles tulemusnäitajat hinnati pimendatult, võrreldi rivaroksabaani ja varfariini kasutamist kõrge tromboosiriskiga antifosfolipiidsündroomi diagnoosiga patsientidel (anamneesis tromboos), kellel kõik kolm antifosfolipiidsündroomi näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2- glükoproteiin 1 vastased antikehad) olid positiivsed. Pärast 120 patsiendi kaasamist lõpetati uuring ennetähtaegselt, kuna rivaroksabaani rühmas esines rohkem trombemboolilisi tüsistusi. Keskmine jälgimisperiood oli 569 päeva. 59 patsienti randomiseeriti saama 20 mg rivaroksabaani (15 mg patsientidele kreatiniini kliirensiga (CrCl) < 50 ml/min) ja 61 patsienti varfariini (INR 2,0 kuni3,0). Rivaroksabaani ravirühmas esines trombembooliat 12% patsientidest (4 isheemilist insulti ja 3 müokardiinfarkti), varfariini rühma randomiseeritud patsientidel trombembooliast ei teatatud. Suuri verejookse esines rivaroksabaani rühmas 4 patsiendil (7%) ja varfariini rühmas 2 patsiendil (3%).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama rivaroksabaaniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta trombemboolia ennetamise korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Järgmine teave põhineb täiskasvanutelt saadud andmetel. Rivaroksabaan imendub kiiresti; maksimaalne kontsentratsioon (C ) saavutatakse 2…4 tundi pärast tableti sissevõtmist. Rivaroksabaan imendub suukaudselt võetuna peaaegu täielikult ja suukaudne biosaadavus on 2,5 mg ja 10 mg tabletiannuse korral suur (80…100%) ega olene tühjast või täis kõhust. Ravimi võtmine koos toiduga ei mõjuta rivaroksabaani 2,5 mg ja 10 mg annuse AUC-d ega C -i. Tühja kõhuga võetava 20 mg tableti puhul oli vähenenud imendumise tõttu suukaudne biosaadavus 66%. Rivaroksabaani 20 mg tablettide võtmisel koos toiduga täheldati keskmise AUC suurenemist 39% võrra võrreldes tühja kõhuga võetava tabletiga. See osutab peaaegu täielikule imendumisele ja suurele suukaudsele biosaadavusele. Rivaroksabaani 15 mg ja 20 mg tablette tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 4.2). Rivaroksabaani farmakokineetika on tühja kõhu korral kuni annuseni 15 mg üks kord päevas enam-vähem lineaarne. Täis kõhuga võtmisel avaldus rivaroksabaani 10 mg, 15 mg ja 20 mg tablettidel proportsionaalne seos annusega. Suurematel annustel on rivaroksabaani imendumine piiratud lahustuvusega, annuse suurenedes vähenevad biosaadavus ja imendumismäär. Rivaroksabaani farmakokineetiliste omaduste variaablus on mõõdukas, indiviididevahelise varieerumisega (CV %) vahemikus 30%–40%. Rivaroksabaani imendumine sõltub selle seedetraktis vabanemise kohast. Võrdluses tabletivormiga teatati AUC ja C –i vähenemisest 29% ja 56%, kui rivaroksabaani graanul vabanes peensoole proksimaalses max osas. Plasmasisaldus väheneb veelgi, kui rivaroksabaan vabaneb peensoole distaalses osas või ülenevas käärsooles. Seetõttu tuleb vältida ravimi manustamist maost kaugemale, sest see võib põhjustada rivaroksabaani imendumise ja plasmasisalduse vähenemist. Võrdluses terve tableti manustamisega oli 20 mg rivaroksabaani biosaadavus (AUC ja C ) võrreldav nii õunapüreega segatud purustatud tableti suukaudsel manustamisel, kui ka vette segatult ja maosondi kaudu manustatuna, millele järgnes vedela toidu söömine. Arvestades rivaroksabaani ennustatavat annusest sõltuvat farmakokineetilist profiili, kehtivad käesolevast uuringust saadud biosaadavuse tulemused tõenäoliselt ka rivaroksabaani väiksemate annuste kohta. Lapsed Tagamaks usaldusväärset annustamist manustati lastele rivaroksabaani tablett või suukaudne suspensioon koos tavapärase vedeliku kogusega toitmise või söömise ajal või kohe pärast seda. Sarnaselt täiskasvanutele imendub rivaroksabaan lastel kiiresti pärast tableti või suukaudse suspensiooni suukaudset manustamist. Erinevusi imendumise kiiruse ja imendumise määra osas (tablett vs suukaudse suspensiooni graanulid) ei täheldatud. Kuna intravenoosse manustamise järgsed farmakokineetika andmed laste kohta puuduvad, ei ole lastel rivaroksabaani absoluutne biosaadavus teada. Suurenevate annuste puhul tuvastati suhtelise biosaadavuse vähenemine (mg/kg kehakaalu kohta), mis viitab piiratud imendumisele suuremate annuste puhul (isegi koos toiduga manustamisel). Rivaroksabaani 15 mg tablette tuleb manustada toitmise ajal või koos toiduga (vt lõik 4.2). Jaotumine Täiskasvanutel on seondumine plasmavalkudega suur – ligikaudu 92…95% ja peamiseks

seondumiskomponendiks on seerumi albumiin. Jaotusruumala on mõõdukas, V on ligikaudu 50 liitrit. Lapsed Andmed rivaroksabaani plasmavalkudega seondumise kohta lastel puuduvad. Samuti puuduvad laste kohta rivaroksabaani intravenoosse manustamise järgsed farmakokineetika andmed. Rivaroksabaani suukaudse manustamise järgse farmakokineetilise modelleerimise põhjal prognoositud V laste populatsioonis (vanusevahemikus 0…< 18 aastat) oleneb kehakaalust ja seda saab kirjeldada allomeetrilise funktsiooniga; isikul kehakaaluga 82,8 kg on keskmine Vss 113 l. Biotransformatsioon ja eritumine Täiskasvanutel laguneb ligikaudu 2/3 manustatud rivaroksabaani annusest metabolismi käigus ning pool sellest elimineeritakse seejärel neerude kaudu ja ülejäänud pool roojaga. 1/3 manustatud rivaroksabaani annusest eritub otse muutumatul kujul, peamiselt aktiivse renaalse sekretsiooni teel neerude kaudu uriiniga. Rivaroksabaan metaboliseerub CYP3A4, CYP2J2 ja CYP-sõltumatute mehhanismide kaudu. Morfolinoonrühma oksüdatiivne lõhustamine ja amiidsidemete hüdrolüüs on biotransformatsiooni peamised protsessid. Vastavalt in vitro uuringutele on rivaroksabaan transportvalkude P-gp (P- glükoproteiin) ja rinnavähi resistentse valgu (breast cancer resistance protein, Bcrp) substraat. Muutumatul kujul rivaroksabaan on inimese plasmas kõige olulisem ühend, tähtsaid või aktiivseid veres ringlevaid metaboliite ei esine. Süsteemse kliirensi 10 l/h alusel võib rivaroksabaani lugeda madala kliirensiga aineks. Pärast 1 mg annuse intravenoosset manustamist on eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 4,5 tundi. Pärast suukaudset manustamist hakkab eliminatsiooni piirama imendumismäär. Rivaroksabaan elimineeritakse noortel inimestel plasmast lõpliku poolväärtusajaga 5…9 tundi, eakatel inimestel lõpliku poolväärtusajaga 11…13 tundi. Lapsed Metabolismi puudutavad spetsiifilised andmed laste kohta puuduvad. Samuti puuduvad laste kohta rivaroksabaani intravenoosse manustamise järgsed farmakokineetika andmed. Rivaroksabaani suukaudse manustamise järgse farmakokineetilise modelleerimise põhjal prognoositud kliirens laste populatsioonis (vanusevahemikus 0…< 18 aastat) oleneb kehakaalust ja seda saab kirjeldada allomeetrilise funktsiooniga; isikul kehakaaluga 82,8 kg on keskmine kliirens 8 l/h. Populatsiooni farmakokineetika modelleerimisel saadud jaotumise poolväärtusaja (t1/2) geomeetriline keskmine langeb vanuse vähenedes, olles 4,2 h noorukitel, ligikaudu 3 h 2…12-aastastel lastel ning väheneb lastel vanuses 0,5…< 2 aastat 1,9 tunnini ja alla 0,5-aastastel lastel 1,6 tunnini.

Erirühmad Sugu Täiskasvanud mees- ja naissoost patsientidel kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetilistes ja farmakodünaamilistes parameetrites ei esinenud. Esmasel andmeanalüüsil ei ilmnenud poistel ja tütarlastel olulisi erinevusi rivaroksabaani ekspositsiooni osas.

Eakad Eakatel patsientidel ilmnesid võrreldes nooremate patsientidega kõrgemad plasmakontsentratsioonid, kusjuures AUC keskmised väärtused olid ligikaudu 1,5-korda kõrgemad peamiselt vähenenud (näiva) kogukliirensi ja renaalse kliirensi tõttu. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Erinevad kehakaalu kategooriad Täiskasvanutel mõjutasid äärmuslikud kehakaalu väärtused (< 50 kg või > 120 kg) rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vaid vähesel määral (vähem kui 25%). Annuse kohandamine ei ole vajalik. Lastel põhineb rivaroksabaani annus kehakaalul. Esmasel andmeanalüüsil ei ilmnenud, et alakaalulisus

või rasvumine mõjutaks oluliselt rivaroksabaani ekspositsiooni lastel.

Erinevused etniliste gruppide vahel Täiskasvanutel ei täheldatud rivaroksabaani farmakokineetikat ja farmakodünaamikat puudutavaid kliiniliselt olulisi erinevusi patsientide erinevate etniliste gruppide (valgenahalised, afroameeriklased, hispaanlased, jaapanlased või hiinlased) vahel. Esmasel andmeanalüüsil ei ilmnenud rivaroksabaani ekspositsioonis olulisi etnilisest päritolust tulenevaid erinevusi Jaapani, Hiina või Aasia päritolu lastel (väljaspool Jaapanit ja Hiinat) võrreldes laste üldpopulatsiooniga. Maksakahjustus Tsirroosi põdevatel kerge maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel (klassifitseeritud kui Childi-Pugh’ klass A) ilmnesid ainult väikesed muutused rivaroksabaani farmakokineetikas (rivaroksabaani AUC keskmiselt 1,2-kordne suurenemine), mis oli peaaegu sarnane tervete kontrollrühmaga. Tsirroosi põdevatel mõõduka maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Childi-Pugh’ klass B) tõusis rivaroksabaani keskmine AUC 2,3 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. Seondumata AUC suurenes 2,6-kordselt. Neil patsientidel vähenes ka rivaroksabaani eliminatsioon neerude kaudu sarnaselt mõõduka neerukahjustusega patsientidega. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Xa faktori aktiivsuse inhibeerimine suurenes mõõduka maksakahjustusega patsientidel 2,6 korda, võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes sarnaselt 2,1 korda. Mõõduka maksakahjustusega patsiendid olid rivaroksabaani suhtes tundlikumad, mille tulemusena kontsentratsiooni ja protrombiiniaja farmakodünaamiline ja farmakokineetiline kõver oli järsem. Rivaroksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisoht, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Childi-Pugh’ B ja C (vt lõik 4.3). Kliinilised andmed maksakahjustusega laste kohta puuduvad.

Neerukahjustus Täiskasvanutel näitasid kreatiniini kliirensi mõõtmistulemused rivaroksabaani kontsentratsiooni suurenemist, mis oli seotud neerufunktsiooni langusega. Kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) neerukahjustusega patsientidel tõusis rivaroksabaani kontsentratsioon plasmas (AUC) vastavalt 1,4-, 1,5- ja 1,6-kordselt. Farmakodünaamiliste toimete vastav tugevnemine oli rohkem väljendunud. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel suurenes Xa faktori aktiivsuse üldine inhibeerimine vastavalt 1,5; 1,9 ja 2,0 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes sarnaselt vastavalt 1,3; 2,2 ja 2,4 korda. Patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min, andmed puuduvad. Plasmavalkudega ulatusliku seondumise tõttu eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole ravimit soovitatav kasutada. Patsientidel kreatiniini kliirensiga 15…29 ml/min, tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4). Kliinilised andmed mõõduka või raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 50 ml /min/1,73 m2) üle üheaastaste laste kohta puuduvad.

Patsientide farmakokineetilised andmed Patsientidel, kes said rivaroksabaani 20 mg üks kord ööpäevas ägeda SVT raviks oli kontsentratsiooni geomeetriline keskmine (ennustatav intervall 90%) 2…4 tundi pärast annust (näitab ligikaudset maksimaalset ja minimaalset kontsentratsiooni annustamisintervalli ajal) 215 mikrogrammi/l (22…535 mikrogrammi/l) ja 24 tundi pärast annust vastavalt 32 mikrogrammi/l (6…239 mikrogrammi/l). Tabelis 13 on esitatud kokkuvõte kontsentratsioonide geomeetrilistest keskmistest (90% intervall) ägeda VTE-ga lastel, kes said rivaroksabaani kehakaalu järgi kohandatud annustes, millega saavutati sarnane

ekspositsioon, kui täiskasvanud SVT-ga patsientidel, kes said rivaroksabaani annuses 20 mg üks kord ööpäevas. Proovid võeti annustamiste suhtes aegadel, mil kontsentratsioonid peaksid olema maksimaalsed ja minimaalsed.

Tabel 13. Kokkuvõtlikud statistilised andmed rivaroksabaani plasmakontsentratsioonide kohta (μg/l) (geomeetriline keskmine, 90% ennustusintervall) tasakaalukontsentratsiooni tingimustes raviskeemi ja vanuse järgi Ajavahemikud Üks kord N 12…< 18 aast N 6…< 12 aastat ööpäevas at 2,5...4 h pärast 171 241,5 24 229,7 manustamist (105...484) (91,5...777) 20...24 h pärast 151 20,6 24 15,9 manustamist (5,69...66,5) (3,42...45,5) Kaks korda N 6...< 12 aastat N 2...< 6 aastat N 0,5...< 2 aastat ööpäevas 2,5...4 h pärast 36 145,4 38 171,8 2 n.c. manustamist (46,0...343) (70,7...438)

10...16 h pärast 33 26,0 37 22,2 3 10,7 manustamist (7,99...94,9) (0,25...127) (n.c.–n.c.) Kolm korda N 2...< 6 aastat N Sünnist...< 2 aastat N 0,5...< 2 aastat N Sünnist... ööpäevas < 0,5 aastat 0,5...3 h pärast 5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,0 manustamist (108...283) (22,9...320) (22,9...346) (19,2...320) 7...8 h pärast 5 33,2 23 18,7 12 21,4 11 16,1 manustamist (18,7...99,7) (10,1...36,5) (10,5...65,6) (1,03...33,6) n.c. = ei arvutatud (not calculated) Statistika arvutustes asendati LLOQ (madalaim määramispiir, ing lower limit of quantification) alla jäävad väärtused 1/2 LLOQ väärtusega (LLOQ = 0,5 μg/l).

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised seosed Rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni farmakokineetilist/farmakodünaamilist (PK/PD) seost mitme farmakodünaamilise tulemusnäitajaga (Xa faktori inhibeerimine, PT, aPTT, Heptest) hinnati pärast mitmesuguste annuste (5…30 mg kaks korda ööpäevas) manustamist. Rivaroksabaani kontsentratsiooni ja Xa faktori aktiivsuse vahelist seost kirjeldas kõige paremini E mudel. PT puhul kirjeldas andmeid üldjuhul kõige paremini lineaarse sirglõigu mudel. Kalle erines oluliselt olenevalt kasutatud PT reaktiivist. Neoplastin PT kasutamisel oli PT ravi algul ligikaudu 13 s ja kalle ligikaudu 3…4 s (100 μg/l). II ja III faasi farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste analüüside tulemused olid kooskõlas tervetel uuringus osalejatel määratud andmetega. Lapsed Ohutus ja efektiivsus insuldi ja süsteemse emboolia ennetamisel lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat, kellel esineb mittevalvulaarne kodade virvendusarütmia, ei ole tõestatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ühekordse toksilisuse, fototoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja juveniilse toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Korduvtoksilisuse uuringutes täheldatud kõrvaltoimed olid põhiliselt põhjustatud rivaroksabaani ülemäärasest farmakodünaamilisest aktiivsusest. Rottidel tõusid kliiniliselt olulistel kontsentratsioonidel IgG ja IgA tasemed vereplasmas. Toimet isaste või emaste rottide fertiilsusele ei täheldatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, mis on seotud rivaroksabaani farmakoloogilise toimemehhanismiga (nt hemorraagilised tüsistused). Kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul esines embrüo/loote toksilisust (implantatsioonijärgne kaotus, luustumise aeglustumine/kiirenemine, rohked heledad maksaplekid) ja tavaliste väärarengute sagenemist ning platsenta muutusi. Rottide sünnieelses ja -järgses uuringus täheldati järglaste elujõulisuse vähenemist annustel, mis olid emasloomadele toksilised. Uuringus, kus noortele rottidele manustati alates 4. päevast pärast sündi kuni kolme kuu jooksul rivaroksabaani, täheldati annusest sõltumatut periinsulaarsete verejooksude sagenemist. Spetsiifilist toksilisust mõne organi suhtes ei ilmnenud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos (E460i) Laktoosmonohüdraat Naatriumkroskarmelloos (E468) Naatriumlaurüülsulfaat (E487) Hüpromelloos 2910 (E464) Magneesiumstearaat (E470b)

Polümeerikate Hüpromelloos 2910 (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 (E1521) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Purustatud tabletid Rivaroksabaani purustatud tabletid on stabiilsed vees ja õunapürees kuni 4 tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev PVC/PVdC//Alu või oPa/Alu/PVC//Alu blister 14 õhukese polümeerikattega tabletiga. Igas pappkarbis on 14 õhukese polümeerikattega tabletti (1 blister), 28 õhukese polümeerikattega tabletti (2 blistrit), 42 õhukese polümeerikattega tabletti (3 blistrit) või 98 õhukese polümeerikattega tabletti (7 blistrit).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Tablettide purustamine Rivaroksabaani tablette võib purustada ja segada 50 ml vees ning manustada nasogastraalsondi või maosondiga, kui on eelnevalt kontrollitud sondi paigutust maos. Seejärel tuleb sondi veega loputada. Kuna rivaroksabaani imendumine sõltub toimeaine vabanemise kohast, tuleb vältida rivaroksabaani manustamist maost kaugemale, sest see võib väheneda imendumist ja ravimi ekspositsiooni. Pärast 15 mg purustatud tablettide manustamist on patsienti vaja kohe enteraalselt toita.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Olpha AS, Rupnicu iela 5, Olaine, Olaines novads, LV-2114, Läti

8. MÜÜGILOA NUMBER

1208925

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.07.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2026