RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ritonavir Auxilia 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg ritonaviiri.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valged kuni tuhmvalged, kapslikujulised, õhukese polümeeriakttega tabletid mõõtudega 17 mm x 9 mm, mille ühele küljele on pressitud „H“ ja teisele küljele „R9“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

HIV-1 nakkusega patsientide (täiskasvanud ning 2-aastased ja vanemad lapsed) ravi kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ritonaviiri tohib määrata ainult HIV-infektsiooni ravi kogemusega arst.

Ritonaviir õhukese polümeerikattega tablette manustatakse suukaudselt ja koos toiduga (vt lõik 5.2).

Ritonavir Auxilia õhukese polümeerikattega tabletid tuleb neelata tervelt ning neid ei tohi närida, murda ega purustada.

Annustamine

Ritonaviiri manustamine farmakokineetilise toime tugevdajana

Kui ritonaviiri kasutatakse farmakokineetilise toime tugevdajana koos teiste proteaasi inhibiitoritega, peab tutvuma vastava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõttega.

Järgnevalt toodud HIV-1 proteaasi inhibiitoreid soovitatakse kasutada koos ritonaviiriga (farmakokineetilise toime tugevdaja) allpool loetletud annustes.

Täiskasvanud Amprenaviir (600 mg kaks korda ööpäevas) koos ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas). Atasanaviir (300 mg üks kord ööpäevas) koos ritonaviiriga (100 mg üks kord ööpäevas). Fosamprenaviir (700 mg kaks korda ööpäevas) koos ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas). Lopinaviir koos samas ravimvormis ritonaviiriga (lopinaviir/ritonaviir) 400 mg/100 mg või

800 mg/200 mg. Sakvinaviir (1000 mg kaks korda ööpäevas) koos ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas) varem retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Ravi alguses esimese 7 päeva jooksul sakvinaviir (500 mg kaks korda ööpäevas) koos ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas), seejärel sakvinaviir (1000 mg kaks korda ööpäevas) koos ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas) varem retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel. Tipranaviir (500 mg kaks korda ööpäevas) koos ritonaviiriga (200 mg kaks korda ööpäevas) (tipranaviiri koos ritonaviiriga ei tohi kasutada varem retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel). Darunaviir (600 mg kaks korda ööpäevas) koos ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas) varem retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Darunaviir (800 mg üks kord ööpäevas) koos ritonaviiriga (100 mg üks kord ööpäevas) võib kasutada mõnel varem retroviirusvastast ravi saanud patsiendil. Lisainformatsiooni varem retroviirusvastast ravi saanud patsientidel üks kord ööpäevas kasutamise kohta vaata darunaviiri ravimi omaduste kokkuvõttest. Darunaviir (800 mg üks kord ööpäevas) koos ritonaviiriga (100 mg üks kord ööpäevas) varem retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel.

Lapsed ja noorukid Ritonaviiri soovitatakse manustada 2-aastastele ja vanematele lastele. Edasiste annustamisjuhiste saamiseks lugege teiste (ritonaviiriga samaaegseks kasutamiseks lubatud) proteaasi inhibiitorite tooteinformatsiooni.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Kuna ritonaviir metaboliseerub peamiselt maksas, võib ritonaviir sobida neerupuudulikkusega patsientidele ettevaatlikuks kasutamiseks farmakokineetilise toime tugevdajana sõltuvalt samaaegselt manustatavast spetsiifilisest proteaasi inhibiitorist. Siiski, kuna ritonaviiri renaalne kliirens on ebaoluline, ei vähene neerukahjustusega patsientidel tõenäoliselt ka organismi totaalne kliirens. Täpsemate annustamisjuhiste saamiseks neerukahjustusega patsientidele tutvuge samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõttega.

Maksakahjustus Kompenseerimata maksahaigusega patsientidel ei tohi ritonaviiri farmakokineetilise toime tugevdajana kasutada (vt lõik 4.3). Farmakokineetiliste uuringute puudumisel stabiilse raske kompenseerimata maksakahjustusega patsientidel (Childi Pugh’ klass C) tuleb olla ettevaatlik ritonaviiri kasutamisel farmakokineetilise toime tugevdajana, kuna samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori plasmakontsentratsioon võib suureneda. Täpsemad soovitused ritonaviiri kasutamiseks farmakokineetilise toime tugevdajana maksapuudulikkusega patsientidel sõltuvad samaaegselt manustatavast proteaasi inhibiitorist. Täpsema annustamist puudutava info saamiseks maksapuudulikkusega patsientide kohta tuleb lugeda samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõtet. Ritonaviiri manustamine retroviirusvastase ravimina

Täiskasvanud Ritonaviiri soovitatav annus on 600 mg (6 tabletti) kaks korda ööpäevas (kokku 1200 mg ööpäevas) suu kaudu.

Ravimi taluvust aitab parandada, kui tõsta ritonaviiri annuseid ravi alustamisel järk-järgult. Ravi alustatakse annusega 300 mg (3 tabletti) kaks korda ööpäevas esimesel kolmel päeval. Järgneva kuni 14 päeva jooksul tõstetakse annust 100 mg (1 tablett) kaupa kaks korda ööpäevas kuni annuseni 600 mg kaks korda ööpäevas. Patsientidele tohib annuseid 300 mg kaks korda ööpäevas manustada kuni 3 päeva.

Lapsed ja noorukid (kaheaastased ja vanemad) Ritonavir Auxilia soovitatud annus lastele on 350 mg/m2 suu kaudu kaks korda ööpäevas. Mitte ületada annust 600 mg kaks korda ööpäevas. Algannuseks on 250 mg/m2, mida tõstetakse kahe- või

kolmepäevaste intervallidega 50 mg/m2 kaks korda ööpäevas.

Ritonavir Auxilia’t ei soovitata kasutada noorematel kui 2-aastastel lastel, tulenevalt ohutuse ja efektiivsuse puudulikest andmetest.

Patsientide erirühmad

Eakad Farmakokineetilised andmed näitasid, et eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Hetkel puuduvad spetsiifilised andmed selle patsientide populatsiooni kohta ja seetõttu ei saa vastavaid annustamissoovitusi esitada. Kuna ritonaviiri renaalne kliirens on ebaoluline, ei vähene neerukahjustusega patsientidel tõenäoliselt ka organismi totaalne kliirens. Kuna ritonaviir seondub ulatuslikult valkudega, ei ole tõenäoline toimeaine märkimisväärne eemaldamine hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel.

Maksakahjustus Ritonaviir metaboliseeritakse ja eritatakse organismist peamiselt maksa kaudu. Farmakokineetilised andmed näitavad, et kerge kuni keskmise maksakahjustusega patsientide ravimisel ei ole vaja annuseid kohandada (vt lõik 5.2). Ritonaviiri ei tohi manustada raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Lapsed Ritonaviiri ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, kuid soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kui ritonaviiri kasutatakse teiste proteaasi inhibiitorite farmakokineetilise toime tugevdajana, tuleb vastunäidustusi lugeda ka samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kompenseerimata maksahaigusega patsientidele ei tohi ritonaviiri manustada ei farmakokineetilise toime tugevdajana ega retroviirusvastase ravimina.

In vitro ja in vivo uuringute põhjal on ritonaviir tugev CYP3A- ja CYP2D6- vahendatud biotransformatsiooni reaktsioonide pärssija. Järgnevalt toodud ravimite samaaegne kasutamine koos ritonaviiriga on vastunäidustatud. Kui ei ole märgitud teisiti, põhineb vastunäidustus ritonaviiri võimel pärssida samaaegselt manustatud ravimi metabolismi, mis viib viimase ekspositsiooni suurenemiseni ning tekib kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete risk.

Ritonaviiri võime mõjutada ensüüme võib olla annusest sõltuv. Mõnede ravimite puhul võivad vastunäidustused olla asjakohasemad siis, kui ritonaviiri kasutatakse retroviirusvastase ravimina, võrreldes sellega, kui seda kasutatakse farmakokineetilise toime tugevdajana (nt rifabutiin ja vorikonasool).

Ravimrühm Konkreetne ravim Põhjendus

Samaaegselt manustatava ravimi plasmakontsentratsiooni suurenemine või vähenemine

α1-adrenoretseptorite Alfusosiin Alfusosiini plasmakontsentratsiooni suurenemine, antagonist mis võib viia raske hüpotensiooni tekkeni (vt lõik Analgeetikumid Petidiin, Norpetidiini ja propoksüfeeni Stenokardia ravim Ranolasiin Ranolasiini plasmakontsentratsiooni suurenemine, Vähivastased Neratiniib Neratiniibi plasmakontsentratsiooni suurenemine ravimid mille tagajärjel võib suureneda tõsiste ja/või Arütmiavastased Amiodaroon, Amiodarooni, bepridiili, dronedarooni, enkainiidi, ravimid bepridiil, flekainiidi, propafenooni ja kinidiini Antibiootikumid Fusidiinhape Fusidiinhappe ja ritonaviiri Seenevastased Vorikonasool Ritonaviiri (annuses 400 mg kaks korda ööpäevas ravimid või üle selle) kasutamine koos vorikonasooliga on Podagra ravimid Kolhitsiin Neeru- ja/või maksakahjustusega patsientidel võivad Antihistamiinikumid Astemisool, Astemisooli ja terfenadiini Mükobakterite Rifabutiin Kui ritonaviiri (500 mg kaks korda ööpäevas) vastased ained manustatakse koos rifabutiiniga kui Antipsühhootikumid/ Lurasidoon Lurasidooni plasmakontsentratsiooni suurenemine, neuroleptikumid mille tagajärjel võib suureneda tõsiste ja/või

Tungaltera alkaloidid Dihüdroergotamiin, Tungaltera alkaloidide plasmakontsentratsioonide Seedetrakti Tsisapriid Tsisapriidi plasmakontsentratsiooni suurenemine. motoorikat Suureneb nimetatud ravimist tingitud raskete mõjutavad ained arütmiate tekkeoht Lipiidisisaldust muutvad ained HMG CoA Lovastatiin, Lovastatiini ja simvastatiini reduktaasi simvastatiin plasmakontsentratsioonide suurenemine. inhibiitorid Suureneb müopaatia, sh rabdomüolüüsi tekkeoht (vt Mikrosomaalse Lomitapiid Lomitapiidi kontsentratsiooni suurenemine plasmas triglütseriidide (vt lõik 4.5). ülekandevalgu (MTTP) inhibiitor PDE5 inhibiitor Avanafiil Avanafiili kontsentratsiooni suurenemine plasmas

Rahustid/uinutid Klorasepaat, Klorasepaadi, diasepaami, estasolaami, Ritonaviiri plasmakontsentratsiooni vähenemine Taimsed preparaadid Liht-naistepuna Liht-naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ritonaviir ei ole HIV-1-infektsiooni ega AIDS-i ravim. Patsientidel, kes saavad ravi ritonaviiri või mõne teise retroviirusvastase ravimiga, võivad siiski tekkida oportunistlikud infektsioonid ja teised HIV-1 infektsioonist tingitud tüsistused.

Kui ritonaviiri kasutatakse teiste proteaasi inhibiitorite farmakokineetilise toime tugevdajana, tuleb arvestada ka vastavat proteaasi inhibiitorit puudutavaid hoiatusi ja ettevaatusabinõusid ja lugeda

samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ritonaviiri manustamine retroviirusvastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana

Kroonilise kõhulahtisuse või malabsorptsiooniga patsiendid Kõhulahtisuse korral on soovitatav täiendav jälgimine. Kui ritonaviiriga ravi ajal esineb kõhulahtisust suhteliselt tihti, võib see vähendada ritonaviiri või teiste samaaegselt manustatavate ravimite imendumist ja efektiivsust (vähenenud saadavuse tõttu). Raske ja püsiv oksendamine ja/või kõhulahtisus, mida seostatakse ritonaviiri kasutamisega, võib ohustada ka neerufunktsiooni. Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on soovitatav neerude talitlust jälgida.

Hemofiilia Kirjeldatud on verejooksude sagedasemat esinemist, sh spontaanseid nahahematoome ja hemartroose A ja B tüüpi hemofiilia patsientidel, keda raviti proteaasi inhibiitoritega. Mõnele patsiendile manustati lisaks verehüübimisfaktorit VIII. Rohkem kui pooltel neist juhtudest jätkati ravi proteaasi inhibiitoritega või alustati katkestatud ravi uuesti. Oletatakse põhjuslikku seost, kuigi toimemehhanism ei ole teada. Seetõttu peavad hemofiiliahaiged olema teadlikud verejooksu suurenemise võimalusest.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele. Pankreatiit Pankreatiiti tuleb kahtlustada, kui tekivad kliinilised sümptomid (iiveldus, oksendamine, kõhuvalu) või pankreatiidile viitavad laborianalüüside kõrvalekalded (näiteks seerumi lipaaside või amülaaside aktiivsuse tõus). Nende nähtude või sümptomitega patsientide seisundit tuleb hinnata ja ritonaviiriga ravi katkestada, kui pankreatiidi diagnoos on kinnitatud (vt lõik 4.8).

Immuunsuse rekonstitutsiooni põletikuline sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi (CART) alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilist seisundit või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jiroveci pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

Samuti on teatatud, et immuunsuse rekonstitutsiooni tingimustes on esinenud autoimmuunhäireid (nt Graves’i tõbi ja autoimmuune hepatiit). Samas, teatatud aeg haiguse puhkemiseni on varieeruvam ning haigus võib ilmneda palju kuid pärast ravi alustamist.

Maksahaigus Kompenseerimata maksahaigusega patsientidele ei tohi ritonaviiri anda (vt lõik 4.2). Kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel, kes saavad kombineeritud retroviirusvastast ravi, on suurem risk tõsiste ja potentsiaalselt eluohtlike maksa kõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse B- või C-hepatiidiviiruse vastase ravi korral tutvuge palun ka nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõtetega.

Maksa düsfunktsiooniga (sh äge krooniline hepatiit) patsientidel esineb kombineeritud retroviirusvastase ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni häireid ja neid tuleb seetõttu jälgida vastavalt tavalisele praktikale. Kui nendel patsientidel ilmneb viiteid maksahaiguse süvenemisele, tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Neeruhaigus Kuna ritonaviiri renaalne kliirens on ebaoluline, ei vähene neerupuudulikkusega patsientidel tõenäoliselt ka organismi totaalne kliirens (vt ka lõik 4.2).

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi (DF) kliinilisel kasutamisel on teatatud neerupuudulikkusest, neerukahjustusest, kreatiniini taseme tõusust, hüpofosfateemiast ja proksimaalsest tubulopaatiast (sh Fanconi sündroom) (vt lõik 4.8).

Osteonekroos Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immunosupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesevalu, -jäikus või liikumisraskused.

PR-intervalli pikenemine Ritonaviir on uuringutes mõnedel tervetel täiskasvanutel näidanud mõõdukat asümptomaatilist PR- intervalli pikendavat toimet. Harva on teatatud teise või kolmanda astme atrioventrikulaarse blokaadi esinemisest kaasneva strukturaalse südamehaigusega või juhtehäiretega patsientidel, kes võtavad ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad PR-intervalli (sh verapamiil või atasanaviir) koos ritonaviiriga. Ritonaviiri tuleb sellistel patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 5.1).

Koostoimed teiste ravimitega

Ritonaviiri manustamine retroviirusvastase ravimina Järgnevalt toodud hoiatuste ja ettevaatusabinõudega tuleb arvestada juhul, kui ritonaviiri kasutatakse retroviirusvastase ravimina. Ei saa eeldada, et samad hoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad ka siis, kui ritonaviiri kasutatakse farmakokineetilise toime tugevdajana (annustes 100 mg ja 200 mg). Kui ritonaviiri kasutatakse farmakokineetilise toime tugevdajana, tuleb tutvuda ka kõigi hoiatuste ja ettevaatusabinõudega, mis puudutavad samaaegselt manustatavat proteaasi inhibiitorit ja seetõttu tuleb allpool toodud informatsiooni kehtivuse kontrollimiseks lugeda vastava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõtte lõiku 4.4.

PDE5 inhibiitorid Eriline ettevaatus on vajalik sildenafiili või tadalafiili määramisel erektsioonihäirete raviks ritonaviiriga ravitavatele patsientidele. Ritonaviiri ja nende ravimite koosmanustamine eeldatavalt suurendab oluliselt nende kontsentratsioone ja põhjustab nendega seotud kõrvaltoimeid, sh hüpotensioon ja pikenenud erektsioon (vt lõik 4.5). Avanafiili või vardenafiili kasutamine koos ritonaviiriga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Sildenafiili ja ritonaviiri kooskasutamine pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite simvastatiini ja lovastatiini ainevahetus sõltub oluliselt CYP3A isoensüümidest. Seetõttu ei soovitata ritonaviiri samaaegset kasutamist simvastatiini või lovastatiiniga, kuna suureneb risk müopaatia (sh rabdomüolüüs) tekkeks. Samuti on ettevaatus vajalik, kui ritonaviiri võetakse koos atorvastatiiniga, mille ainevahetus sõltub vähem CYP3A isoensüümidest. Sellisel juhul tuleb mõelda ka ritonaviiri annuste vähendamisele. Kuigi rosuvastatiini eliminatsioon on sõltumatu CYP3A isoensüümidest, on rosuvastatiini ja ritonaviiri koosmanustamisel täheldatud rosuvastatiini toime tugevnemist. Selle koostoime mehhanism ei ole selge, kuid võib olla põhjustatud transportervalgu inhibeerimisest. Atorvastatiini ja rosuvastatiini tuleb manustada võimalikult madalates annustes, sõltumata sellest, kas ritonaviiri kasutatakse samaaegselt retroviirusvastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana. Pravastatiini ja fluvastatiini metabolism ei sõltu CYP3A isoensüümidest ning seega ei tohiks tekkida koostoimeid ritonaviiriga. Kui on näidustatud ravi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoriga, soovitatakse kasutada pravastatiini või fluvastatiini (vt lõik 4.5).

Kolhitsiin Kolhitsiini ja tugevate CYP3A inhibiitoritega (nagu ritonaviir) ravi saavatel patsientidel on kirjeldatud eluohtlikke ja surmaga lõppevaid ravimite koostoimeid (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Digoksiin Eriline ettevaatus on vajalik ritonaviiri määramisel digoksiini võtvatele patsientidele, kuna ritonaviiri koosmanustamine digoksiiniga eeldatavalt suurendab digoksiini taset. Suurenenud digoksiini tase võib aja jooksul väheneda (vt lõik 4.5).

Ritonaviiri määramisel digoksiini juba võtvatele patsientidele tuleb digoksiini annust vähendada poole võrra patsiendi normaalsest annusest ja patsiente peab ritonaviiri ja digoksiini koosmanustamise alustamisel mitme nädala jooksul tavapärasest hoolikamalt jälgima.

Digoksiini määramisel ritonaviiri juba võtvatele patsientidele tuleb digoksiini manustamist alustada järk-järgulisemalt kui tavaliselt. Sel perioodil tuleb digoksiini taset monitoorida intensiivsemalt kui tavaliselt ning tuginedes kliinilistele, elektrokardiograafilistele ja digoksiini taseme leidudele kohandada vajadusel annuseid.

Etünüülöstradiool Kui ritonaviiri manustatakse kas terapeutilistes või ka madalamates annustes, tuleb kaaluda alternatiivse mittehormonaalse rasestumisvastase meetodi kasutamist, kuna samaaegsel kasutamisel koos etünüülöstradiooli sisaldavate kontratseptiividega vähendab ritonaviir tõenäoliselt nende toimet ja muudab emakaveritsuste iseloomu.

Glükokortikoidid Ritonaviiri ja flutikasooni või teiste CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate glükokortikoidide samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist saadav potentsiaalne kasu ületab kortikosteroidi süsteemsest toimest tuleneva ohu, sh Cushingi sündroom ja neerupealiste funktsiooni pärssimine (vt lõik 4.5). Trasodoon Eriline ettevaatus on vajalik ritonaviiri määramisel trasodooni kasutavatele patsientidele. Trasodoon on CYP3A4 substraat ja ritonaviiriga koosmanustamine eeldatavalt suurendab trasodooni taset. Tervetel vabatahtlikel läbiviidud ühekordse annuse koostoimeuuringutes on täheldatud kõrvaltoimetena iiveldust, pearinglust, hüpotensiooni ja sünkoopi (vt lõik 4.5).

Rivaroksabaan Ritonaviiri ei ole soovitatav kasutada rivaroksabaani võtvatel patsientidel suurenenud veritsuse tekkeriski tõttu (vt lõik 4.5).

Riotsiguaat Ritonaviiri samaaegne kasutamine ei ole soovitatav riotsiguaadi ekspositsiooni võimaliku suurenemise tõttu (vt lõik 4.5).

Vorapaksaar Ritonaviiri samaaegne kasutamine ei ole soovitatav vorapaksaari ekspositsiooni võimaliku suurenemise tõttu (vt lõik 4.5).

Bedakviliin Tugevad CYP3A4 inhibiitorid (nagu proteaasi inhibiitorid) võivad suurendada ekspositsiooni bedakviliinile, mis võib tõsta bedakviliiniga seotud kõrvaltoimete riski. Seega tuleb hoiduda bedakviliini ja ritonaviiri kombinatsiooni kasutamisest. Juhul kui ravist saadav kasu kaalub siiski üles riskid, tohib bedakviliini koos ritonaviiriga manustada vaid ettevaatusega. Soovitatav on sagedasem elektrokardiogrammi tegemine ja transaminaaside aktiivsuse jälgimine (vt lõik 4.5 ja bedakviliini ravimi omaduste kokkuvõte).

Delamaniid Delamaniidi manustamisel koos tugeva CYP3A inhibiitoriga (ritonaviir) võib suureneda delamaniidi metaboliidi ekspositsioon, mida on seostatud QTc-intervalli pikenemisega. Seetõttu, kui osutub vajalikuks delamaniidi manustamine koos ritonaviiriga, on soovitatav väga sage EKG monitooring kogu delamaniidi raviperioodi jooksul (vt lõik 4.5 ja delamaniidi ravimi omaduste kokkuvõte).

Ritonaviiri manustamine farmakokineetilise toime tugevdajana

Madalas annuses ritonaviiri samaaegsel manustamisel PI-tega sõltub HIV-proteaasi inhibiitorite kõrvaltoimete profiil konkreetsest proteaasi inhibiitorist.

Mehhanismide ja võimalike proteaasi inhibiitorite koostoimeid mõjutavate mehhanismide kohta vt lõik 4.5. Palun tutvuge ka samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõttega.

Sakvinaviir Ritonaviiri ei tohi kasutada suuremates annustes kui 100 mg kaks korda ööpäevas. Ritonaviiri suuremate annuste kasutamisel on täheldatud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist. Sakvinaviiri kasutamine koos ritonaviiriga on põhjustanud raskeid kõrvaltoimeid – peamiselt diabeetilist ketoatsidoosi ja maksahäireid (eelkõige maksahaigust põdevatel patsientidel).

Sakvinaviir/ritonaviiri ei tohi võtta koos rifampitsiiniga seoses nende kolme ravimi koosmanustamisel tekkiva raske hepatotoksilisuse (väljendub maksa transaminaaside hulga suurenemisena) ohuga (vt lõik 4.5). Tipranaviir Tipranaviiri samaaegset manustamist koos 200 mg ritonaviiriga on seostatud kliinilise hepatiidi ja maksapuudulikkusega – täheldatud on ka mõningaid surmajuhtumeid. Eriti tähelepanelik tuleb olla patsientide suhtes, kellel on kaasuv krooniline B-hepatiit või C-hepatiit, kuna nendel patsientidel on hepatotoksiliste toimete avaldumise oht suurem.

Madalamaid kui 200 mg kaks korda ööpäevas ritonaviiri annuseid ei tohi kasutada, kuna need võivad mõjutada kombinatsiooni efektiivsuse profiili.

Fosamprenaviir Kliiniliselt ei ole hinnatud fosamprenaviiri samaaegset manustamist ritonaviiriga, kui viimase annus ületab 100 mg kaks korda ööpäevas. Ritonaviiri suuremad annused võivad mõjutada ravimkombinatsiooni ohutusprofiili ja ei ole seetõttu soovitatavad.

Atasanaviir Kliiniliselt ei ole hinnatud atasanaviiri samaaegset manustamist ritonaviiriga, kui viimase annus ületab 100 mg üks kord ööpäevas. Ritonaviiri suuremad annused võivad mõjutada atasanaviiri ohutusprofiili (kardiaalsed kõrvaltoimed, hüperbilirubineemia) ja ei ole seetõttu soovitatavad. Ainult juhul kui atasanaviiri ja ritonaviiri manustatakse koos efavirensiga, võib kaaluda ritonaviiri annuse tõstmist tasemeni 200 mg üks kord ööpäevas. Sellisel juhul on vajalik hoolikas kliiniline monitoorimine. Lisainformatsiooni saamiseks tutvuge atasanaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ritonaviiri manustamine retroviirusvastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana

Ritonaviiril on tugev afiinsus mitmete tsütokroom P450 isoensüümide suhtes ning ta võib pärssida CYP3A4 > CYP2D6 suunal toimuvat oksüdeerumist. Ritonaviiri koosmanustamine CYP3A poolt metaboliseeritavate ravimitega võib põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsiooni tõusu mis võib võimendada või pikendada terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid. Teatud ravimite (nt alprasolaami) puhul võib ritonaviiri CYP3A4 metabolismi inhibeeriv toime aja jooksul taanduda. Ritonaviiril on tugev afiinsus ka P-glükoproteiini suhtes ja ta võib selle transporteri aktiivsust inhibeerida. Ritonaviiri P-glükoproteiini inhibeeriv toime võib aja jooksul taanduda (nt digoksiin ja feksofenadiin – vt allpool tabel “Ritonaviiri toimed mitte retroviirusvastastele ravimitele”), sõltumata sellest, kas teda kasutatakse koos teiste proteaasi inhibiitoritega või ilma. Ritonaviir võib indutseerida glükuronisatsiooni ja CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 ning CYP2C19 kaudu toimuvat oksüdatsiooni, suurendades nende ensüümide kaudu metaboliseeritavate ravimite biotransformatsiooni, mis võib põhjustada nende ravimite biosaadavuse vähenemist, mis omakorda võib vähendada terapeutilist toimet või lühendada selle kestvust.

Ritonaviiri kasutamisel farmakokineetilise toime tugevdajana tuleb olulise koostoimeid puudutava info saamiseks lugeda ka samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ravimid, mis mõjutavad ritonaviiri taset

Samaaegne liht-naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide kasutamine võib vähendada ritonaviiri kontsentratsioone seerumis. Põhjuseks on ravimit metaboliseerivate ensüümide aktiveerimine liht-naistepuna poolt. Liht-naistepuna sisaldavaid taimseid preparaate ei tohi kasutada koos ritonaviiriga. Kui patsient juba tarvitab liht-naistepuna, tuleb selle võtmine lõpetada ja võimaluse korral kontrollida viiruste hulka veres. Ritonaviiri tase võib liht-naistepuna võtmise järel tõusta. Vajadusel korrigeerida ritonaviiri annust. Liht-naistepuna aktiveeriv toime võib püsida vähemalt 2 nädalat pärast selle manustamise katkestamist (vt lõik 4.3). Teatud ravimite (nt delavirdiin, efavirens, fenütoiin ja rifampitsiin) samaaegne manustamine võib mõjutada ritonaviiri plasmakontsentratsiooni. Need koostoimed on ära märgitud alltoodud ravimite koostoimete tabelites.

Ravimid, mida mõjutab ritonaviiri kasutamine

Ritonaviiri ja proteaasi inhibiitorite, retroviirusvastaste ainete (mitte proteaasi inhibiitorid) ja teiste mitteretroviirusvastaste ravimite vahelised koostoimed on loetletud alltoodud tabelites. Loend ei ole kõikehõlmav ega ulatuslik. Täpset teavet vt iga ravimi omaduste kokkuvõttest.

Samaaegselt Samaaegselt Ritonaviiri annus Hinnatud AUC C manustatav manustatava ravimi (mg) ravim ravim annus (mg) Amprenaviir 600 mg iga 12 tunni 100 mg iga 12 Amprenaviir1 ↑ 64% ↑ 5 korda järel tunni järel Ritonaviir suurendab amprenaviiri plasmakontsentratsiooni CYP3A4 inhibeerimise teel. Kliinilistes uuringutes on ohutuse ja efektiivsuse poolest kinnitust leidnud järgmine ravimkombinatsioon: amprenaviiri annuses 600 mg kaks korda ööpäevas ja ritonaviiri annuses 100 mg kaks korda ööpäevas. Täiendava informatsiooni saamiseks peab raviarst lugema amprenaviiri ravimi omaduste kokkuvõtet. Atasanaviir 300 mg iga 24 tunni 100 mg iga 24 Atasanaviir ↑ 86% ↑ 11 järel. tunni järel korda Ritonaviir suurendab atasanaviiri plasmakontsentratsiooni CYP3A4 inhibeerimise teel. Kliinilistes uuringutes on ohutuse ja efektiivsuse poolest kinnitust leidnud järgmine ravimkombinatsioon: atasanaviiri annuses 300 mg üks kord ööpäevas ja ritonaviiri annuses 100 mg üks kord ööpäevas ravikogemusega patsientidel. Täiendava informatsiooni

saamiseks peab raviarst lugema atasanaviiri ravimi omaduste kokkuvõtet. Darunaviir 600 mg üksikannusena 100 mg iga 12 Darunaviir ↑ 14 Ritonaviir tõstab darunaviiri plasmakontsentratsiooni CYP3A inhibeerimise tulemusena. Terapeutilise toime kindlustamiseks peab darunaviiri manustama koos ritonaviiriga. Ritonaviiri annuste, mis ületavad 100 mg kaks korda ööpäevas, koosmanustamist darunaviiriga ei ole uuritud. Lisainformatsiooni saamiseks tutvuge darunaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega. Fosamprenaviir 700 mg iga 12 tunni 100 mg iga 12 Amprenaviir ↑ 2,4 ↑ 11 järel tunni järel korda korda Ritonaviir suurendab amprenaviiri (tekib fosamprenaviirist) plasmakontsentratsiooni CYP3A4 inhibeerimise teel. Terapeutilise toime tagamiseks tuleb fosamprenaviiri manustada koos ritonaviiriga. Kliinilistes uuringutes on ohutuse ja efektiivsuse poolest kinnitust leidnud järgmine ravimkombinatsioon: fosamprenaviiri annuses 700 mg kaks korda ööpäevas ja ritonaviiri annuses 100 mg kaks korda ööpäevas. Uuringute käigus ei ole ritonaviiri koos fosamprenaviiriga manustatud suuremates annustes kui 100 mg. Täiendava informatsiooni saamiseks peab raviarst lugema fosamprenaviiri ravimi omaduste kokkuvõtet. Indinaviir 800 mg iga 12 tunni 100 mg iga 12 Indinaviir3 ↑ 178% ND järel tunni järel 400 mg iga 12 tunni 400 mg iga 12 Indinaviir3 ↔ ↑ 4 korda järel tunni järel Ritonaviir suurendab indinaviiri plasmakontsentratsiooni CYP3A4 inhibeerimise teel. Ohutuse ja efektiivsuse seisukohalt ei ole selle ravimkombinatsiooni jaoks sobivaid annuseid kindlaks tehtud. Farmakokineetilise toime tugevdajana avaldab ritonaviir minimaalset kasulikku toimet annuste juures, mis on suuremad kui 100 mg kaks korda ööpäevas. Ritonaviiri (100 mg kaks korda ööpäevas) manustamisel koos indinaviiriga (800 mg kaks korda ööpäevas) tuleb olla ettevaatlik kuna nefrolitiaasi tekkeoht võib olla suurenenud. Nelfinaviir 1250 mg iga 12 tunni 100 mg iga 12 Nelfinaviir ↑ ND järel tunni järel 20…39% 750 mg üksikannusena 500 mg iga 12 Nelfinaviir ↑ 152% ND Ritonaviir suurendab nelfinaviiri plasmakontsentratsiooni CYP3A4 inhibeerimise teel. Ohutuse ja efektiivsuse seisukohalt ei ole selle ravimkombinatsiooni jaoks sobivaid annuseid kindlaks tehtud. Farmakokineetilise toime tugevdajana avaldab ritonaviir minimaalset kasulikku toimet annuste juures, mis on suuremad kui 100 mg kaks korda ööpäevas Sakvinaviir 1000 mg iga 12 tunni 100 mg iga 12 Sakvinaviir 4 ↑ 15 ↑ 5 korda järel tunni järel korda 400 mg iga 12 tunni 400 mg iga 12 Sakvinaviir 4 ↑ 17 ND järel tunni järel korda Ritonaviir suurendab sakvinaviiri plasmakontsentratsiooni CYP3A4 inhibeerimise teel. Sakvinaviiri tohib manustada ainult koos ritonaviiriga. Ravimkombinatsioon 100 mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas ning 1000 mg sakvinaviiri kaks korda ööpäevas tagab rohkem kui 24 tunni jooksul samasuguse sakvinaviiri süsteemse saadavuse nagu 1200 mg sakvinaviiri manustamine kolm korda ööpäevas ilma ritonaviirita. Kiinilises uuringus tervetel vabatahtlikel, milles uuriti rifampitsiini annuse 600 mg üks kord ööpäevas ja sakvinaviiri annuse 1000 mg koos 100 mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas koostoimeid, täheldati pärast 1 kuni 5 päeva kestnud koosmanustamist rasket hepatotsellulaarset toksilisust koos transaminaaside taseme tõusuga kuni > 20 korda üle normi ülemise piiri. Raske hepatotoksilisuse ohu tõttu ei tohi sakvinaviir/ritonaviiri koos rifampitsiiniga kasutada. Täiendava informatsiooni saamiseks peab raviarst lugema sakvinaviiri ravimi omaduste

kokkuvõtet. Tipranaviir 500 mg iga 12 tunni 200 mg iga 12 Tipranaviir ↑ 11 ↑ 29 järel tunni järel korda korda Ritonaviir tõstab tipranaviiri plasmakontsentratsiooni CYP3A inhibeerimise tulemusena. Tipranaviiri tuleb manustada koos väikese annuse ritonaviiriga, et tagada tema terapeutiline toime. Kombinatsioonis tipranaviiriga ei tohi ritonaviiri kasutada madalamates annustes kui 200 mg kaks korda ööpäevas, kuna see võib mõjutada ravimkombinatsiooni efektiivsust. Täiendava informatsiooni saamiseks peab raviarst lugema tipranaviiri ravimi omaduste kokkuvõtet. ND: Ei ole kindlaks tehtud (not determined). 1. Põhineb ristuval uuringul, võrdlus 1200 mg amprenaviiriga, mida manustati ainsa ravimina kaks korda ööpäevas. 2. Põhineb ristuval uuringul, võrdlus 400 mg atasanaviiriga, mida manustati ainsa ravimina üks kord ööpäevas. 3. Põhineb ristuval uuringul, võrdlus 800 mg indinaviiriga, mida manustati ainsa ravimina kolm korda ööpäevas. 4. Põhineb ristuval uuringul, võrdlus 600 mg sakvinaviiriga, mida manustati ainsa ravimina kolm korda ööpäevas. Ravimkoostoimed – ritonaviir koos retroviirusvastaste ravimitega (mitte proteaasi Samaaegselt Samaaegselt Ritonaviiri annus Hinnatud AUC Cmin manustatav manustatava ravimi (mg) ravim ravim annus (mg) Didanosiin 200 mg iga 12 tunni 600 mg 2 tunni Didanosiin ↓ 13% ↔ järel möödudes iga 12 Kuna ritonaviiri tuleb manustada koos toiduga, didanosiini aga tühja kõhuga, tuleb ravimeid manustada eraldi – 2,5-tunnise intervalliga. Annuseid ei ole vaja muuta. Delavirdiin 400 mg iga 8 tunni 600 mg iga 12 tunni Delavirdiin 1 ↔ ↔ järel järel Retrospektiivsete andmete võrdlemisel tundub, et ritonaviir ei mõjuta delavirdiini farmakokineetikat. Delavirdiini ja ritonaviiri kombineerimisel võib kaaluda viimase annuste vähendamist. Efavirens 600 mg iga 24 tunni 500 mg iga 12 tunni Efavirens ↑ 21% järel järel Patsientidel, kellele manustati ritonaviiri retroviirusvastaste ravimina kombinatsioonis efavirensiga, esines sagedamini kõrvaltoimeid (nt pearinglus, iiveldus, paresteesia) ja laborianalüüside kõrvalekaldeid (maksaensüümide aktiivsuse tõus). Maravirok 100 mg iga 12 tunni 100 mg iga 12 tunni Maravirok ↑161% ↑28% järel järel Ritonaviir tõstab maraviroki plasmakontsentratsiooni CYP3A inhibeerimise tulemusena. Maraviroki võib manustada koos ritonaviiriga maraviroki biosaadavuse tõstmiseks. Lisainformatsiooni saamiseks tutvuge maraviroki ravimi omaduste kokkuvõttega Nevirapiin 200 mg iga 12 tunni 600 mg iga 12 tunni Nevirapiin ↔ ↔ järel järel Ritonaviiri ja nevirapiini samaaegne manustamine ei muuda ritonaviiri ega nevirapiini farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral. Raltegraviir 400 mg üksikannus 100 mg iga 12 tunni Raltegraviir ↓ 16% ↓ 1% Ritonaviiri ja raltegraviiri samaaegne manustamine põhjustab raltegraviiri taseme väheolulist langust. Zidovudiin 200 mg iga 8 tunni 300 mg iga 6 tunni Zidovudiin ↓ 25% ND järel järel Ritonaviir võib indutseerida zidovudiini glükuronisatsiooni ja seetõttu väheneb natuke

zidovudiini plasmakontsentratsioon. Annuseid ei ole vaja muuta. ND: Ei ole kindlaks tehtud (not determined). 1. Põhineb paralleelse grupiga läbiviidud võrdleval uuringul.

Ritonaviiri toimed samaaegselt manustatavatele ravimitele (mitteretroviirusvastased Samaaegselt manustatav Samaaegselt Ritonaviiri Toime Toime ravim manustatava annus (mg) samaaegselt samaaegselt Alfa1-adrenoretseptorite antagonist Alfusosiin Ritonaviiri samaaegne manustamine suurendab tõenäoliselt Amfetamiini derivaadid Amfetamiin Kui ritonaviiri kasutatakse retroviirusvastase ravimina, inhibeerib Analgeetikumid Buprenorfiin 16 mg iga 24 tunni 100 mg iga ↑ 57% ↑ 77% Norbuprenorfiin ↑ 33% ↑ 108% Glükuroniidi metaboliidid ↔ ↔ Petidiin, propoksüfeen Ritonaviiri samaaegne manustamine suurendab tõenäoliselt Fentanüül Ritonaviir inhibeerib CYP3A4 isoensüümi sõltumata sellest, kas Metadoon1 5 mg ühekordse 500 mg iga ↓ 36% ↓ 38%

Morfiin Morfiini tase võib langeda, kuna samaaegselt manustatud Stenokardia ravimid

Ranolasiin CYP3A inhibeerimise tõttu ritonaviiri poolt on oodata ranolasiini Antiarütmikumid Amiodaroon, bepridiil, Ritonaviiri samaaegne manustamine suurendab tõenäoliselt dronedaroon, enkainiid, amiodarooni, bepridiili, dronedarooni, enkainiidi, flekainiidi, flekainiid, propafenoon, propafenooni ja kinidiini plasmakontsentratsioone ja on seetõttu kinidiin vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Digoksiin 0,5 mg ühekordse 300 mg iga ↑ 86% ND Astmavastased ravimid Teofülliin1 3 mg/kg iga 8 tunni 500 mg iga ↓ 43% ↓ 32% Vähivastased ravimid ja kinaasi inhibiitorid.

Afatiniib 20 mg üksikannus 200 mg iga ↑ 48% ↑ 39%

Abematsikliib CYP3A4 inhibeerimise tõttu ritonaviiri poolt võib suureneda

Apalutamiid Apalutamiid on mõõdukas kuni tugev CYP3A4 indutseerija ning

Tseritiniib CYP3A ja P-gp inhibeerimise tõttu ritonaviiri poolt võib Dasatiniib, nilotiniib, Ritonaviiriga koosmanustamisel võib plasmakontsentratsioon vinkristiin, vinblastiin suureneda, mis põhjustab kõrvaltoimete sagedama esinemise. Enkorafeniib Koosmanustamisel ritonaviiriga võib suurendada Fostamatiniib Fostamatiniibi manustamine koos ritonaviiriga võib suurendada Ibrutiniib CYP3A inhibeerimise tõttu ritonaviiri poolt võib suureneda Neratiniib CYP3A4 inhibeerimise tõttu ritonaviiri poolt võib suureneda Venetoklaks CYP3A inhibeerimise tõttu ritonaviiri poolt võib suureneda

Antikoagulandid

Dabigatraaneteksilaat P-gp inhibeerimise tõttu ritonaviiri poolt võib Edoksabaan seerumikontsentratsioon suureneda. Kui DOAC-d (direct oral Rivaroksabaan 10 mg ühekordse 600 mg iga ↑ 153% ↑ 55% Vorapaksaar CYP3A inhibeerimise tõttu ritonaviiri poolt võib suureneda Varfariin 5 mg ühekordse 400 mg iga ↑ 9% ↓ 33% S-varfariin annusena 12 tunni järel R-varfariin Antikonvulsandid Karbamasepiin Ritonaviir inhibeerib CYP3A4 isoensüümi sõltumata sellest, kas Divalproeks, lamotrigiin, Ritonaviir indutseerib CYP2C9 kaudu toimuvat oksüdatsiooni ja fenütoiin glükuronisatsiooni sõltumata sellest, kas teda kasutatakse Antidepressandid Amitriptülliin, fluoksetiin, Kui ritonaviiri kasutatakse retroviirusvastase ravimina, inhibeerib imipramiin, nortriptülliin, ta tõenäoliselt CYP2D6 isoensüümi ja selle tulemusel suurenevad paroksetiin, sertraliin impiramiini, amitriptülliini, nortriptüliini, fluoksetiini,

Desipramiin 100 mg ühekordse 500 mg iga ↑ 145% ↑ 22% Trasodoon 50 mg ühekordse 200 mg iga ↑ 2,4 korda ↑ 34% Podagravastased ravimid Kolhitsiin Kolhitsiini manustamisel koos ritonaviiriga on oodata kolhitsiini Antihistamiinikumid

Astemisool, terfenidiin Ritonaviiri samaaegne manustamine suurendab tõenäoliselt Feksofenadiin Ritonaviir võib modifitseerida P-glükoproteiini poolt vahendatud Loratadiin Ritonaviir inhibeerib CYP3A isoensüüme sõltumata sellest, kas Infektsioonivastased ained Fusidiinhape Ritonaviiri samaaegne manustamine suurendab tõenäoliselt nii Rifabutiin1 ↑ 4 korda ↑ 2,5 korda 25-O-desatsetüül-rifabutiin (metaboliit)

Rifampitsiin Kuigi rifampitsiin võib indutseerida ritonaviiri metabolismi, Vorikonasool 200 mg iga 12 400 mg iga ↓ 82% ↓ 66% Atovakuoon. Ritonaviir indutseerib glükuronisatsiooni sõltumata sellest, kas Bedakviliin Koostoimeuuringuid ainult ritonaviiriga ei ole läbi viidud. Ühes Klaritromütsiin 500 mg iga 12 200 mg iga 8 ↑ 77% ↑ 31% 14-OH-klaritromütsiin ↓ 100% ↓ 99% (metaboliit)

Delamaniid Ainult ritonaviiriga ei ole koostoimete uuringut läbi viidud. Erütromütsiin, itrakonasool Ritonaviir inhibeerib CYP3A4 isoensüümi sõltumata sellest, kas Ketokonasool 200 mg ööpäevas. 500 mg iga ↑ 3,4 korda ↑ 55% Sulfametoksasool/trimetoprim2 800/160 mg 500 mg iga ↓ 20% / ↑ ↔ Antipsühhootikumid/ neuroleptikumid Klosapiin, pimosiid Ritonaviiri samaaegne manustamine suurendab tõenäoliselt Haloperidool, risperidoon, Kui ritonaviiri kasutatakse retroviirusvastase ravimina, inhibeerib tioridasiin ta tõenäoliselt CYP2D6 isoensüümi ja selle tulemusel suurenevad Lurasidoon CYP3A inhibeerimise tõttu ritonaviiri poolt on oodata Kvetiapiin Ritonaviiri CYP3A-d inhibeeriva toime tõttu on oodata beeta2-agonist (pika toimega) Salmeterool Ritonaviir inhibeerib CYP3A4, ja selle tulemusena on oodata Kaltsiumikanali antagonistid

Amlodipiin, diltiaseem, Ritonaviir inhibeerib CYP3A4 isoensüümi sõltumata sellest, kas nifedipiin teda kasutatakse retroviirusvastase ravimina või

Endoteliini antagonistid

Bosentaan Bosentaani manustamine koos ritonaviiriga võib suurendada Riotsiguaat CYP3A ja P-gp inhibeerimise tõttu ritonaviiri poolt võib Tungaltera alkaloidid Dihüdroergotamiin, Ritonaviiri samaaegne manustamine suurendab tõenäoliselt ergonoviin, ergotamiin, tungaltera alkaloidide plasmakontsentratsioone ja on seetõttu metüülergonoviin vastunäidustatud (vtlõik 4.3). Seedetrakti motoorikat mõjutavad ained Tsisapriid Ritonaviiri samaaegne manustamine suurendab tõenäoliselt HCV otsese toimega viirusvastased ained Glekapreviir/pibrentasviir Seerumi kontsentratsioon võib suureneda P-glükoproteiini, HCV proteaasi inhibiitor Simepreviir 200 mg üks kord 100 mg iga ↑ 7,2 korda ↑ 4,7 korda HMG CoA reduktaasi inhibiitorid

Atorvastatiin, fluvastatiin, HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (nagu simvastatiini ja lovastatiin, pravastatiin, lovastatiini) ainevahetus sõltub oluliselt CYP3A isoensüümidest rosuvastatiin, simvastatiin ja nende plasmakontsentratsioon suureneb tõenäoliselt

Hormonaalsed kontratseptiivid

Etünüülöstradiool 50 μg 500 mg iga ↓ 40% ↓ 32% Immunosupressandid Tsüklosporiin, takroliimus, Ritonaviir inhibeerib CYP3A4 isoensüümi sõltumata sellest, kas everoliimus teda

Lipiidisisaldust muutvad ained Lomitapiid CYP3A4 inhibiitorid suurendavad lomitapiidi ekspositsiooni: Fosfodiesteraasi PDE5 inhibiitorid Avanafiil 50 mg ühekordse 600 mg iga ↑ 13 korda ↑ 2,4 korda Sildenafiil 100 mg ühekordse 500 mg iga ↑ 11 korda ↑ 4 korda Tadalafiil 20 mg ühekordse 200 mg iga ↑ 124% ↔

Vardenafiil 5 mg ühekordse 600 mg iga ↑ 49 korda ↑ 13 korda Rahustid/uinutid Klorasepaat, diasepaam, Ritonaviiri samaaegne manustamine suurendab tõenäoliselt estasolaam, flurasepaam, klorasepaadi, diasepaami, estasolaami ja flurasepaami suukaudne ja parenteraalne plasmakontsentratsioone ja on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik midasolaam 4.3). Midasolaam metaboliseerub ulatuslikult CYP3A4 kaudu. Triasolaam 0,125 mg 200 mg nelja ↑ > 20 korda ↑ 87% Petidiin 50 mg ühekordse 500 mg iga ↓ 62% ↓ 59% Norpetidiin (metaboliit) ↑ 47% ↑ 87% Alprasolaam 1 mg ühekordse 200 mg iga ↑ 2,5 korda ↔

Buspiroon Ritonaviir inhibeerib CYP3A isoensüüme sõltumata sellest, kas Uinutid Zolpideem 5 mg 200 mg, ↑ 28% ↑ 22% Suitsetamisvastased ravimid

Bupropioon 150 mg 100 mg iga ↓ 22% ↓ 21% Steroidid Inhaleeritav, süstitav või Patsientidel, kes said samaaegselt ritonaviiri ja inhaleeritavaid intranasaalne või nina kaudu manustatavaid kortikosteroide, on täheldatud flutikasoonpropionaat, kortikosteroidide süsteemseid toimeid, sh Cushing’i sündroomi ja budesoniid, triamtsinoloon neerupealiste supressiooni (kortisooli plasmakontsentratsioon

Deksametasoon Ritonaviir inhibeerib CYP3A isoensüüme sõltumata sellest, kas Prednisoloon 20 mg 200 mg iga ↑ 28% ↑ 9% Kilpnäärme hormoonasendusravi Levotüroksiin Turuletulekujärgselt on teatatud juhtudest, mis viitavad

Ritonaviiri võtmisel koos disopüramiidi, meksiletiini või nefasodooniga on teatatud kardiaalsetest ja neuroloogilistest sündmustest. Ravimite koostoimeid ei saa välistada. Kuna ritonaviir seondub ulatuslikult valkudega, tuleb lisaks ülaltoodud koostoimetele arvestada terapeutiliste ja toksiliste toimete suurenemisega samaaegselt manustatud ravimi seondumiskohtadelt väljatõrjumise tõttu.

Ritonaviiri manustamine farmakokineetilise toime tugevdajana

Kui ritonaviiri kasutatakse teiste proteaasi inhibiitorite farmakokineetilise toime tugevdajana, tuleb olulise koostoimeid puudutava informatsiooni saamiseks lugeda ka samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõtet. Prootonpumba inhibiitorid ja H -retseptorite antagonistid Prootonpumba inhibiitorid ja H -retseptorite antagonistid (sh omeprasool ja ranitidiin) võivad põhjustada koosmanustatavate proteaasi inhibiitorite plasmakontsentratsiooni vähenemist. Täpse informatsiooni saamiseks happelisust vähendavate ravimite koosmanustamise kohta tutvuge proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõttega. Lähtudes andmetest, mis on saadud ritonaviiri poolt potentseeritud toimega proteaasi inhibiitorite manustamisel (lopinaviir/ritonaviir, atasanaviir), ei mõjuta omeprasooli või ranitidiini samaaegne manustamine märkimisväärselt ritonaviiri toimet farmakokineetilise potentseerijana hoolimata mõningasest biosaadavuse muutumisest (ligikaudu 6...18%).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Raseduse ajal oli ritonaviirile eksponeeritud suur hulk (6100 elussündi) rasedaid; neist 2800 elussündi oli eksponeeritud raseduse esimesel trimestril. Need andmed viitavad suurel määral juhtudele, kus ritonaviiri kasutati kombinatsioonravis ja mitte ritonaviiri raviannustes, vaid madalamates annustes teiste PI-de farmakokineetilise toime tugevdajana. Need andmed ei viita sünnidefektide taseme suurenemisele, võrreldes tasemetega, mida täheldati populatsioonipõhistes sünnidefektide seiresüsteemides. Andmed loomkatsetest on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Ritonaviiri võib raseduse ajal kasutada, kui see on kliiniliselt näidustatud.

Ritonaviir omab ebasoodsat toimet suukaudsetele kontratseptiividele. Seetõttu tuleb ravi ajal kasutada alternatiivset efektiivset ja ohutut kontratseptsioonimeetodit.

Imetamine Väheste avaldatud andmete alusel on ritonaviiri leitud inimese rinnapiimas.

Puudub teave ritonaviiri mõjude kohta rinnaga toidetud lapsele või ravimi toime kohta piimatootmisele. Kuna esineb võimalus (1) HIV ülekandumiseks (HIV-negatiivsele lapsele), (2) viiruse suhtes resistentsuse kujunemiseks (HIV-positiivsetel lastel) ja (3) tõsiste kõrvaltoimete tekkeks rinnaga toidetaval lapsel, ei tohi HIV-iga nakatunud naised oma lapsi rinnaga toita sel ajal, kui nad saavad ravi ritonaviiriga. Fertiilsus Ritonaviiri mõju kohta fertiilsusele inimestel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita ritonaviiri kahjulikku mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Teadaolev kõrvaltoime on pearinglus, millega tuleb autojuhtimisel või masinatega töötamisel arvestada.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Ritonaviiri manustamine farmakokineetilise toime tugevdajana

Kui ritonaviiri kasutatakse farmakokineetilise toime tugevdajana, sõltuvad kõrvaltoimed konkreetsest samaaegselt manustatavast proteaasi inhibiitorist. Kõrvaltoimeid puudutava informatsiooni saamiseks tuleb lugeda ka vastava samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõtet .

Ritonaviiri manustamine retroviirusvastase ravimina

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed täiskasvanutel

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed ritonaviiri monoteraapiana või kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega saanud patsientidel olid seedetrakti kõrvaltoimed (sh kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, (üla- ja ala)kõhuvalu), neuroloogilised kõrvalekalded (sh paresteesia ja oraalne paresteesia) ja väsimus/asteenia.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Järgnevalt toodud kõrvaltoimed olid oma raskusastmelt mõõdukad kuni rasked ja nende seos

ritonaviiri manustamisega oli võimalik või tõenäoline. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000); teadmata (esinemissagedust ei saa olemasolevate andmete põhjal hinnata).

Toimed, mille puhul on märgitud esinemissageduseks „teadmata“, on tuvastatud turuletulekujärgse järelevalve käigus.

Kõrvaltoimed, mida täiskasvanud patsientidel täheldati kliinilistes uuringutes kui ka

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Vere valgeliblede, hemoglobiini ja

Immuunsüsteemi häired Sage Ülitundlikkus, sh urtikaaria ja näo turse

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Hüperkolesteroleemia,

Närvisüsteemi häired Väga sage Düsgeusia, oraalne ja perifeerne paresteesia,

Silma kahjustused Sage Hägune nägemine Südame häired Aeg-ajalt Südamelihase infarkt Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon, hüpotensioon sh ortostaatiline

Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Farüngiit, orofarüngeaalne valu, köha mediastiinumi häired

Seedetrakti häired Väga sage Üla- ja alakõhuvalu, iiveldus, kõhulahtisus

Maksa ja sapiteede häired Sage Hepatiit (sh ASAT, ALAT, GGT taseme

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Kihelus, nahalööve (sh erütematoosne ja

Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Artralgia ja seljavalu kahjustused

Neerude ja kuseteede häired Sage Uriinikoguse suurenemine, neerukahjustus

Reproduktiivse süsteemi ja Sage Menorraagia rinnanäärme häired Üldised häired ja manustamiskoha Väga sage Väsimus, sh asteenia, nahaõhetus, reaktsioonid kuumatunne

Uuringud Sage Amülaasi taseme tõus, vaba ning üldise

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ainult ritonaviiri või ritonaviiri koos teiste retroviirusvastaste ravimitega saanud patsientidel on täheldatud maksa transaminaaside aktiivsuse tõusu viis korda üle normi või normi ülemise piiri, kliinilist hepatiiti ja ikterust.

Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. Samuti on teatatud autoimmuunhäiretest (nt Graves’i tõbi ja autoimmuune hepatiit). Samas, teatatud aeg haiguse puhkemiseni on varieeruvam ning haigus võib ilmneda palju kuid pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Ritonaviiriga ravi saavatel patsientidel, sh hüpertriglütserideemiaga patsientidel, on täheldatud pankreatiiti, mis on osadel juhtudel lõppenud surmaga. Kaugelearenenud HIV haigusega patsientidel võib olla suurem risk triglütseriidide tõusu ja pankreatiidi tekkeks (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusvastast ravi. Kõrvaltoimete esinemise sagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Lapsed 2-aastastel ja vanematel lastel on ritonaviiri ohutusprofiil sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Andmed ägeda üleannustamise kohta inimestel on piiratud. Üks patsient võttis kliinilise uuringu ajal 1500 mg ritonaviiri ööpäevas kaks päeva ja teatas paresteesia tekkest, mis möödus pärast annuse langetamist. Teatatud on ühest neerupuudulikkuse juhust, millega kaasnes eosinofiilia.

Loomadel täheldatud toksilisuse nähtudena (hiired ja rotid) on kirjeldatud aktiivsuse vähenemist, ataksiat, düspnoed ja treemoreid.

Ravi Spetsiifiline antidoot ritonaviiri üleannustamise vastu puudub. Ritonaviiri üleannustamise puhul kasutatakse üldist toetavat ravi, sh eluliste näitajate ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimine. Seoses lahustuvuse ja võimaliku transintestinaalse eliminatsiooniga on soovitatav üleannustamise ravis kasutada ka maoloputust ja aktiivsöe manustamist. Kuna ritonaviiri metaboliseeritakse ulatuslikult maksas ja ta on suures osas valkudele seondunud, ei aita dialüüs tõenäoliselt ravimit olulisel määral organismist eemaldada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitorid ATC-kood: J05AE03 Ritonaviiri manustamine farmakokineetilise toime tugevdajana

Ritonaviir inhibeerib tugevalt CYP3A isoensüümide poolt vahendatud metabolismi ning tugevdab seega farmakokineetilist toimet. Farmakokineetilise toime tugevnemine sõltub samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori metabolismirajast ja samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori mõjust ritonaviiri metabolismile. Maksimaalne samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori metabolismi pärssimine saavutatakse ritonaviiriga annustes 100 mg ööpäevas kuni 200 mg kaks korda ööpäevas – see sõltub ka konkreetsest proteaasi inhibiitorist endast. Täiendava info saamiseks ritonaviiri toime kohta samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori metabolismile, vaadake lõiku 4.5 ja lugege vastava samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ritonaviiri manustamine retroviirusvastase ravimina

Ritonaviir on suukaudselt toimiv peptidomimeetiline HIV-1 ja HIV-2-aspartüülproteaaside inhibiitor. HIV proteaasi inhibeerimise tulemusena tekib ensüüm, mis ei ole võimeline töötlema gag-pol polüproteiini eellast. Selle tulemusena toodetakse HIV osakesi, mille morfoloogia on ebaküps ja mis ei suuda nakatada uusi rakke. Ritonaviiril on selektiivne afiinsus HIV-proteaasi suhtes ja vähene pärssiv toime inimese aspartüülproteaasidesse.

Ritonaviir oli esimene proteaasi inhibiitor (heakskiidetud 1996), mille efektiivsust tõestati ka kliinilistes uuringutes. Ritonaviiri metabolismi pärssivate omaduste tõttu kasutatakse teda kliinilises praktikas siiski peamiselt teiste proteaasi inhibiitorite farmakokineetilise toime tugevdajana (vt lõik 4.2).

Toimed elektrokardiogrammile

QTcF intervalli hinnati randomiseeritud, platseebokontrolliga ja aktiivses (moksifloksatsiin 400 mg üks kord ööpäevas) crossover-uuringus 45-l tervel täiskasvanul kolmandal uuringupäeval kaheteistkümne tunni jooksul teostatud kümne mõõtmise käigus. Maksimaalne keskmine (95%-lise ülemise usalduspiiriga) QTcF erinevus platseebogrupi ja ritonaviirigrupi (400 mg kaks korda ööpäevas) vahel oli 5,5 (7,6). Kolmandal päeval oli ritonaviiri ekspositsioon ligikaudu 1,5 korda kõrgem, võrreldes 600 mg kaks korda ööpäevas manustatud annuse puhul esineva ekspositsiooniga tasakaalukontsentratsiooni tingimustes. Mitte ühelgi uuringus osalenul ei esinenud, võrreldes algtasemega, QTcF intervalli ≥ 60ms pikenemist, mis oleks ületanud potentsiaalset kliiniliselt olulist 500 ms piiri.

Samas uuringus ritonaviiri saanud patsientidel ilmnes kolmandal uuringupäeval PR intervalli mõõdukas pikenemine. Keskmine PR muutus algtasemega võrreldes oli 11,0...24,0 ms 12 tunni jooksul pärast manustamist. Maksimaalne PR intervall oli 252 ms, ning ei täheldatud teise või kolmanda astme atrioventrikulaarse blokaadi esinemist (vt lõik 4.4).

Resistentsus In vitro on selekteeritud ritonaviir-resistentseid HIV-1 isolaate ja neid on isoleeritud ka patsientidelt, kes said ravi ritonaviiri terapeutiliste annustega.

Ritonaviiri retroviirusvastase toime langus on eeskätt seotud proteaasi mutatsioonidega V82A/F/T/S ja I84V. Ritonaviirresistentsuse kujunemises võib rolli mängida ka teiste proteaasi geeni mutatsioonide (sh mutatsioonid positsioonidel 20, 33, 36, 46, 54, 71 ja 90) akumuleerumine. Ristuva resistentsuse tõttu võib ritonaviirresistentsuse kujunemises olulist rolli mängivate mutatsioonide akumulatsiooniga üldiselt kaasneda ka viiruse tundlikkuse vähenemine teiste proteaasi inhibiitorite suhtes. Spetsiifilise informatsiooni saamiseks proteaasi mutatsioonide kohta, mida seostatakse viiruse vähenenud tundlikkusega nimetatud ainete suhtes, tuleb tutvuda vastava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõtte või ametlike pidevalt uuendatavate juhistega.

Kliinilise farmakodünaamika andmed

Ritonaviiri toimet (üksi või koos teiste retroviirusvastaste ainetega) haiguse aktiivsuse bioloogilistesse markeritesse, nagu CD4 rakkude arv ja viiruse RNA, on hinnatud mitmetes HIV-1 nakkusega patsientidel läbiviidud uuringutes. Kõige olulisemad uuringud on äratoodud järgnevalt.

Kasutamine täiskasvanutel

Kontrolliga uuringus (lõppes 1996) raviti ritonaviiriga (annuste tõstmisel) HIV-1 nakkusega patsiente, kes olid eelnevalt saanud ulatuslikku ravi nukleosiidi analoogidega ja kelle CD4 rakkude algväärtus oli  100 raku/l. Uuring näitas suremuse ja AIDSist tingitud tüsistuste vähenemist. 16 nädala möödudes oli ritonaviiri grupis keskmine HIV RNA taseme muutus algväärtusest –0,79 log (maksimaalne langus keskmiselt: 1,29 log ) võrreldes kontrollgrupis saadud muutusega –0,01 log . Selles uuringus olid kõige sagedamini kasutatud nukleosiidideks zidovudiin, stavudiin, didanosiin ja zaltsitabiin. Uuringus (lõppes 1996) kergema staadiumi HIV-1 nakkusega patsientidel (CD4 200...500 rakku/l), kes ei olnud eelnevalt saanud retroviirusvastast ravi, vähendas ritonaviir kombinatsioonis zidovudiiniga või ilma viiruse hulka plasmas ja suurendas CD4 arvu. Keskmine muutus algväärtusega

võrreldes rohkem kui 48 nädala möödudes oli HIV RNA tasemete osas järgmine: –0,88 log ritonaviiri grupis versus –0,66 log ritonaviiri + zidovudiini grupis versus –0,42 log zidovudiini grupis. Suure viiruse hulga puhul tuleb kaaluda ritonaviiriga ravi jätkamist võimaliku resistentsuse tekke tõttu, nagu kirjeldatud lõigus 4.1. Kasutamine lastel

Avatud uuringus (lõppes 1998) HIV nakkusega kliiniliselt stabiilsetel lastel esines pärast 48-nädalast ravi statistiliselt oluline erinevus (p = 0,03) RNA määratavate tasemete osas, mis rääkis kolmikravi kasuks (ritonaviir, zidovudiin ja lamivudiin).

2003. aastal lõppenud uuringus, kus 50-le HIV-1 infektsiooniga lapsele (vanuses 4 nädalat kuni 2 aastat), kes ei olnud saanud proteaasi inhibiitorit ega lamivudiini, manustati ritonaviiri annuses 350 või 450 mg/m2 iga 12 tunni järel koos zidovudiiniga annuses 160 mg/m2 iga 8 tunni järel ning lamivudiini annuses 4 mg/kg iga 12 tunni järel. Analüüsid ravimit saanud patsientidel näitasid, et 72% ja 36% patsientidest vähenes vastavalt 16. ja 104. nädalaks HIV-1 RNA sisaldus vereplasmas ≤ 400 koopiani/ml. Mõlema annustamisrežiimi puhul oli reaktsioon ravile ühesugune igas vanuses patsientide hulgas.

2000. aastal lõppenud uuringus, kus 76-le HIV-1 infektsiooniga lapsele vanuses 6 kuud kuni 12 aastat, kes ei olnud saanud proteaasi inhibiitorit ega lamivudiini ja/või stavudiini, manustati ritonaviiri annuses 350 või 450 mg/m2 iga 12 tunni järel koos lamivudiini ja stavudiiniga. Analüüsid ravimit saanud patsientidel näitasid, et 50% ja 57% patsientidest, kes olid vastavalt annuse 350 ja 450 mg/m2 rühmas, vähenes 48. nädalaks HIV-1 RNA sisaldus vereplasmas  400 koopiani/ml.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Ritonaviiril parenteraalne ravimvorm puudub ja seetõttu ei ole imendumise ulatust ja absoluutset biosaadavust kindlaks tehtud. Ritonaviiri farmakokineetikat korduvannuste manustamisel uuriti täiskõhuga täiskasvanud HIV-positiivsetel vabatahtlikel. Korduvannuste puhul on ritonaviiri kuhjumine pisut väiksem kui üksikannuse puhul oodatud. Seda seoses nähtava kliirensi (Cl/F) ajast ja annusest sõltuva suurenemisega. Ritonaviiri minimaalsed kontsentratsioonid vähenesid aja jooksul (tõenäoliselt ensüümide aktivatsiooni tulemusena), kuid see langus stabiliseerus teise nädala lõpuks. Aeg maksimaalse kontsentratsiooni (T ) saavutamiseks jäi annuste tõstmisel ligikaudu 4 tunniks muutumatuks. Renaalne kliirens oli keskmiselt alla 0,1 l/h ja suhteliselt muutumatu kogu annusevahemikus. Alltoodud tabelis on esitatud farmakokineetilised parameetrid, mida jälgiti ainult ritonaviiri manustamisel erinevates annustamisskeemides. Ritonaviiri kontsentratsioon vereplasmas on sarnane, kui manustatakse üks 100 mg tablett või üks 100 mg pehme želatiinkapsel täis kõhuga.

100 mg üks 100 mg kaks 200 mg üks 200 mg kaks 600 mg kaks ööpäevas ööpäevas1 ööpäevas ööpäevas ööpäevas C (μg/ml) 0,84  0,39 0,89 3,4  1,3 4,5  1,3 11,2  3,6 max C (μg/ml) 0,08  0,04 0,22 0,16  0,10 0,6  0,2 3,7  2,6 trough AUC 6,6  2,4 6,2 20,0  5,6 21,92  6,48 77,5  31,5 12 või 24 (μg•h/ml) t (h) ~5 ~5 ~4 ~8 ~3 kuni 5 ½ Cl/F (l/h) 17,2  6,6 16,1 10,8  3,1 10,0  3,2 8,8  3,2

1 Väärtused on esitatud geomeetriliste keskmistena. Märkus: kõigi annustamisrežiimide korral manustati ritonaviiri pärast sööki.

Toidu mõju suukaudsele imendumisele Toit vähendab veidi ritonaviiri tableti biosaadavust. Ühe 100 mg ritonaviiri tableti manustamist koos mõõdukalt rasvase toiduga (857 kcal, 31% kaloreid rasvast) või kõrge rasvasisaldusega toiduga (907 kcal, 52% kaloreid rasvast) seostatakse ritonaviiri AUC ja C keskmiselt 20...23% vähenemisega. Jaotumine Ritonaviiri näiv jaotusruumala (V /F) oli ligikaudu 20…40 l pärast ühekordset 600 mg annust. Ritonaviiri seonduvus plasmavalkudega oli inimesel ligikaudu 98…99% ja see on konstantne kontsentratsioonide vahemikus 1,0…100 g /ml. Ritonaviir seondub sarnase afiinsusega nii inimese alfa 1–happe glükoproteiini (AAG) kui ka inimeses seerumi albumiiniga (HSA). Kudedesse jaotumise uuringud 14C-märgistatud ritonaviiriga näitasid, et rottidel saavutati suurimad kontsentratsioonid maksas, neerupealistes, pankreases, neerudes ja kilpnäärmes. Rottide lümfisõlmedes mõõdetud koe ja plasma vaheline suhe oli ligikaudu 1, mis viitab ritonaviiri jaotumisele lümfaatilisse koesse. Ritonaviir jõuab ajju minimaalselt.

Biotransformatsioon Ritonaviiri puhul on täheldatud ulatuslikku metaboliseerumist maksa tsütokroom P450 süsteemi poolt, seda peamiselt CYP3A isoensüümi perekonna ja vähesemal määral CYP2D6 isovormi poolt. Loomkatsed ja samuti in vitro eksperimendid inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et ritonaviir läbis peamiselt oksüdatiivse metabolismi. Inimestel on kindlaks tehtud neli ritonaviiri metaboliiti. Peamiseks metaboliidiks on isopropüültiasooli oksüdeerimisel saadud metaboliit (M-2), mille viirusevastane aktiivsus on sarnane lähteravimile. M-2 metaboliidi AUC oli aga ligikaudu 3% lähteravimi AUC-st.

On näidatud, et ritonaviir mõjutab ka madalates annustes oluliselt teiste proteaasi inhibiitorite (ja ka teiste CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate ravimite) farmakokineetikat ja teised proteaasi inhibiitorid võivad mõjutada ka ritonaviiri farmakokineetikat (vt lõik 4.5). Eritumine Inimestel läbiviidud uuringud radioaktiivselt märgistatud ritonaviiriga näitasid, et ritonaviiri eliminatsioon toimus peamiselt üle hepatobiliaarsüsteemi – ligikaudu 86% radioaktiivselt märgistatud toimeainest sedastati väljaheitest, millest osa on tõenäoliselt imendumata ritonaviir. Nendes uuringutes ei leitud, et renaalne eliminatsioon oleks ritonaviiri peamiseks eritumisteeks. Need andmed on kooskõlas loomkatsetuste tulemustega.

Patsientide erirühmad Naiste ja meeste vahel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi AUC ja C väärtuste osas. Ritonaviiri farmakokineetilised näitajad ei olnud statistiliselt oluliselt seotud kehakaalu või keha lihasmassiga. Ritonaviiri ekspositsioon plasmas 50…70 aasta vanustel patsientidel annuse juures 100 mg kombinatsioonis lopinaviiriga või suuremate annuste juures ilma teiste proteaasi inhibiitoriteta on sarnane noortel täiskasvanutel täheldatuga. Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid Ritonaviiri korduvannuste manustamisel tervetele vabatahtlikele (500 mg kaks korda ööpäevas) ja kerge kuni keskmise maksapuudulikkusega isikutele (Childi Pugh’ klassid A ja B, 400 mg kaks korda ööpäevas) ei erinenud ritonaviiri saadavus pärast annuse normaliseerumist gruppide vahel oluliselt.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Neerukahjustusega patsientidel ei ole ritonaviiri farmakokineetikat hinnatud. Kuna ritonaviiri renaalne kliirens on aga ebaoluline, ei vähene neerupuudulikkusega patsientidel tõenäoliselt ka organismi totaalne kliirens.

Lapsed Ritonaviiri tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetilisi omadusi hinnati HIV-nakkusega üle kahe aasta vanustel lastel, kes said 250 mg/m2…400 mg/m2 ritonaviiri kaks korda ööpäevas. Lastele 350…400 mg/m2 ritonaviiri manustamisel kaks korda päevas saadud ritonaviiri kontsentratsioonid olid võrreldavad täiskasvanutele 600 mg (ligikaudu 330 mg/m2) ritonaviiri kaks korda ööpäevas manustamisel saadud näitajatega. Kõigis annusegruppides oli üle kahe aasta vanustel lastel ritonaviiri peroraalne kliirens (Cl/F/m2) läbivalt ligikaudu 1,5 kuni 1,7 korda kiirem kui täiskasvanutel.

Ritonaviiri tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetilisi omadusi hinnati HIV-nakkusega alla kahe aasta vanustel lastel, kes said ritonaviiri annuses 350 kuni 450 mg/m2 kaks korda ööpäevas. Selles uuringus olid ritonaviiri kontsentratsioonid väga varieeruvad ja pisut madalamad võrreldes täiskasvanutele 600 mg (ligikaudu 330 mg/m2) ritonaviiri kaks korda ööpäevas manustamisel saadud kontsentratsioonidega. Kõigis annusegruppides vähenes ritonaviiri peroraalne kliirens (Cl/F/m2) vanuse kasvades ja keskmised väärtused olid 9,0 l/h/m2 alla 3-kuustel lastel, 7,8 l/h/m2 3- kuni 6-kuustel lastel ja 4,4 l/h/m2 lastel vanuses 6 kuni 24 kuud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringutes loomadega olid peamisteks sihtorganiteks maks, silma võrkkest, kilpnääre ja neerud. Maksamuutused hõlmasid maksarakke, sapiteid ning fagotsüüte ja sellega kaasnes maksaensüümide aktiivsuse suurenemine. Võrkkesta pigmentepiteeli hüperplaasiat ja võrkkesta degeneratsiooni on täheldatud kõikides närilistega läbiviidud uuringutes, kuid mitte koerte puhul. Ultrastrukturaalsete uuringute põhjal võivad need võrkkesta muutused olla tekkinud sekundaarsena fosfolipoidoosile. Kliinilistes uuringutes ei ole aga inimestel ilmnenud ravimist tingitud muutusi silmades. Kõik kilpnäärme muutused taandusid pärast ritonaviiri võtmise lõpetamist. Kliinilised uuringud inimestel pole näidanud kliiniliselt olulisi muutusi kilpnäärme talitluse testides. Neerumuutuste alla kuulusid neerutorukeste degeneratsioon, krooniline põletik ja proteinuuria rottidel. Need arvatakse olevat seotud liigispetsiifilise spontaanse haigusega. Kliinilistes uuringutes ei ole samuti täheldatud kliiniliselt olulisi neeruhäireid. Arengutoksilisus, mida täheldati rottidel (embrüoletaalsus, vähenenud loote kehakaal ja hilinenud luustumine ning vistseraalsed muutused, sh hilinenud munandite laskumine), esines peamiselt emasloomale toksiliste annuste juures. Arengutoksilisus, mida täheldati küülikutel (embrüoletaalsus, vähenenud pesakonna suurus ja vähenenud loote kaal), esines emasloomale toksiliste annuste juures.

Ritonaviiri ei peetud mutageenseks ega klastogeenseks in vitro ja in vivo uuringutes, sh Ames’i bakteriaalne pöördmutatsiooni uuring S. typhimurium ja E. coli mikroobidel, hiire lümfoomi uuring, hiire mikronukleuse test ja kromosomaalse aberratsiooni test inimese lümfotsüütidel.

Pikaajalised kartsinogeensuse uuringud ritonaviiriga hiirtel ja rottidel näitasid tumorogeenset toimet, mis on spetsiifiline nendele liikidel ja mida ei peeta inimeste puhul oluliseks.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tablett: Kopovidoon Sorbitaanlauraat Kaltsiumvesinikfosfaat Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551)

Naatriumstearüülfumaraat

Polümeerkate: Opadry valge: Hüpromelloos (E464), Titaandioksiid (E171), Makrogool (E1521), Hüdroksüpropüültselluloos (E463), Talk (E553b), Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551), Polüsorbaat (E433)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ritonavir Auxilia tabletid on pakendatud valgetesse kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudelitesse, millel on polüpropüleenist kork. Pakendis on 30 tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Auxilia Pharma OÜ Tartu mnt 44 10115 Tallinn Eesti

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

1264126

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

07.07.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuli 2026