RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Relfydess 100 ühikut/ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Clostridium botulinum’ist valmistatud A-tüüpi botulismitoksiin 100 ühikut/ml, ei sisalda kompleksvalke. Relfydess’i ühikud on tootespetsiifilised ja ei ole asendatavad teiste botulismitoksiini preparaatide ühikutega. Üks viaal sisaldab 150 ühikut 1,5 ml lahuses.

Teadaolevat toimet omav abiaine 1 ml lahust sisaldab 1,1 mg polüsorbaat 80-t.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus. Selge, värvitu kuni kahvatukollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Mõõdukate kuni sügavate kortsude ajutine silumine alla 65-aastastel täiskasvanutel, kui kortsude sügavus avaldab patsiendile olulist psühholoogilist mõju:

• kulmudevahelised vertikaalkortsud, mis on nähtavad maksimaalsel kulmude kortsutamisel;
• lateraalsed silmaümbruskortsud („kanavarbad“), mis on nähtavad maksimaalsel naeratamisel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Raviseansside intervall peab olema vähemalt 12 nädalat.

Selle ravimi ohutust ja efektiivsust korduvmanustamise korral ei ole uuritud kauem kui 52 nädalat. Kui botulismitoksiini sisaldavaid ravimeid kasutatakse muudel näidustustel, tuleb arvesse võtta kumulatiivse annuse võimalust.

Annustamine

Relfydess’i ühikud on preparaadispetsiifilised ja ei ole asendatavad teiste botulismitoksiini preparaatide ühikutega.

Relfydess on kasutusvalmis süstelahus kontsentratsiooniga 10 ühikut/0,1 ml-s ning lahjendamine ei ole vajalik.

Tabel 1: Relfydess’i annustamisjuhised Näidustus Soovituslik koguannus Annus süste kohta Kulmudevahelised vertikaalkortsud 50 ühikut (0,5 ml) (glabellaarkortsud) Lateraalsed (0,1 ml): silmaümbruskortsud 3 süstet kummagi orbicularis oculi lihase Glabellaarkortsude ja Glabellaarkortsude ja lateraalsete lateraalsete silmaümbruskortsude kombineeritud silmaümbruskortsude raviks kokku 11 süstet, millest igaüks kombineeritud ravi sisaldab 10 ühikut (0,1 ml) Üldine teave Ravi ebaõnnestumisel või kui toime väheneb korduval süstimisel, tuleb kaaluda alternatiivsete ravimeetodite kasutamist. Kui ravi ebaõnnestub esimesel raviseansil tuleb arutada:

• ebaõnnestumise põhjuseid, nt süstimist valedesse lihastesse, valet süstimistehnikat ja toksiini neutraliseerivate antikehade teket. A-tüüpi botulismitoksiini ravi vajadust/olulisust.

Lapsed Relfydess’i ohutust ja efektiivsust kuni 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Relfydess’i ei soovitata kasutada alla 18-aastastel patsientidel. Eakad 3. faasi kliinilistest uuringutest pärinevad andmed Relfydess’i kasutamise kohta eakatel on piiratud. Manustamisviis Relfydess’i tohib manustada vaid vastava kvalifikatsiooni ja kasutamiskogemusega arst, kellel on süste tegemiseks vajalik varustus. Ravimit tohib manustada vastavalt kohalikele nõuetele ja seadusandlusele. Intramuskulaarne. Annustamine ja raviseansside intervall sõltub iga patsiendi individuaalsest ravivastusest, kuid annustamisel ei tohi ületada soovituslikke maksimaalseid annuseid ning raviseansside intervall peab olema vähemalt 12 nädalat.

Igat viaali tohib kasutada ainult ühel patsiendil ühe raviseansi ajal. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada.

Ristnakkuste vältimiseks tuleb kasutada aseptilist tehnikat ja tavapärast kliinilist praktikat. Juhiseid ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks vt lõik 6.6.

Mediaanaeg toime avaldumiseks on 2…3 päeva, seejuures enamusel patsientidel tekkis toime 1 päeva jooksul. On tõestatud, et toime püsib kuni 6 kuu jooksul pärast süstimist ning kuni 75%-l patsientidest ei taastu ravieelne seisund.

Glabellaarkortsud Soovitatav annus glabellaarkortsude raviks täiskasvanutel on 50 ühikut/0,5 ml lahust intramuskulaarse süstena jaotatuna võrdselt (10 ühikut/0,1 ml süstekoha kohta) iga 5 süstekoha vahel (vt Joonis 1): 2 süstet mõlemasse kulmukortsutaja lihasesse (m. corrugator) ja üks salelihasesse (m. procerus) otsmiku-ninajoone kolmnurga tipus. Anatoomilisi punkte on kergem mõõdistada, kui neid jälgida ja palpeerida maksimaalse kulmukortsutamise ajal. Enne süstimist asetatakse pöial või nimetissõrm kindlalt silmakoopa serva alla, vältimaks ekstravasatsiooni silmakoopa serva all. Nõel peab süstimise ajal olema suunatud üles ja mediaaalselt.

Ptoosi riski vähendamiseks tuleb:

• vältida süstet ülalau tõsturlihase (levator palpebrae superioris) lähedale, eriti laiema kulmu depressorlihase (depressor supercilii) kompleksiga patsientidel;
• süsted kulmukortsutaja lihasesse tuleb teha lihase keskossa, vähemalt 1 cm kulmukaarest kõrgemal;
• veenduda, et süstitav annus (maht) on korrektne:
• vältida süstimist lähemale kui 1 cm kulmu keskosast.

Joonis 1: Süstekohad glabellaarkortsude silumiseks

Lateraalsed silmaümbruskortsud Soovitatav koguannus lateraalsete silmaümbruskortsude raviks täiskasvanutel on 60 ühikut/0,6 ml lahust intramuskulaarse süstena jaotatuna võrdselt (10 ühikut/0,1 ml süstekoha kohta) iga 6 süstekoha vahel (vt Joonis 2: Variant 1 ja 2): 3 süstet (30 ühikut/0,3 ml) mõlemale poole orbicularis oculi lihasesse. Nõel peab süstimise ajal olema suunatud üles ja suunatuna silmast eemale lateraalselt orbicularis oculi lihasesse. Kui kortsud ulatuvad silma välisnurgast kõrgemale, aga ka allapoole, tuleb süstida nii nagu on näidatud variandis 1. Kui kortsud esinevad peamiselt silma välisnurgast allpool, tuleb süstida nii nagu on näidatud variandis 2.

Joonis 2: Süstekohad lateraalsete silmaümbruskortsude silumiseks

Variant 1: Silma välisnurgast üleval- ja allpool Variant 2: Silma välisnurgast allpool

Lateraalsete silmaümbruskortsude anatoomilisi punkte on kergem mõõdistada, kui neid jälgida ja palpeerida maksimaalse naermise ajal. Ettevaatus on vajalik, et vältida süstimist suurde ja väiksesse põsesarnalihasesse (m. zygomaticus major/minor), mis võib põhjustada suunurkade langust ja asümmeetrilist naeratust.

Glabellaarkortsude ja lateraalsete silmaümbruskortsude kombineeritud ravi Glabellaarkortsude ja lateraalsete silmaümbruskortsude kombineeritud ravi korral on soovitatud koguannus 110 ühikut/1,1 ml Relfydess’i.

Soovitatav annus glabellaarkortsude raviks on 50 ühikut/0,5 ml lahust intramuskulaarse süstena jaotatuna võrdselt (10 ühikut/0,1 ml süstekoha kohta) iga 5 süstekoha vahel ja lateraalsete silmaümbruskortsude raviks 60 ühikut/0,6 ml lahust intramuskulaarse süstena jaotatuna võrdselt (10 ühikut/0,1 ml süstekoha kohta) iga 6 süstekoha vahel.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus ravimi toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Infektsioon planeeritavas süstimiskohas. Olemasolev myasthenia gravis, Lamberti-Eatoni sündroom või amüotroofne lateraalskleroos.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine Relfydess’i ei tohi süstida veresoonde.

Nagu igasuguse lihasesisese süste korral, ei soovitata Relfydess’i kasutada patsientidel, kellel on pikenenud veritsusaeg.

Terapeutilises annuses ravi saanud patsientidel võib tekkida tugev lihasnõrkus.

Relfydess’i viaali tohib kasutada ainult ühe patsiendi raviks ühe raviseansi ajal.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt lõigule 6.6 „Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks“ (vt lõik 6.6). Ülitundlikkusreaktsioonid Botulismitoksiini sisaldavate ravimite kasutamisel on teatatud rasketest ja/või kohe tekkivatest ülitundlikkusreaktsioonidest, samuti anafülaktilistest reaktsioonidest, mis ilmnevad väga harva (vt lõik 4.8). Nendeks reaktsioonideks on anafülaksia, seerumtõbi, urtikaaria, pehmete kudede turse ja düspnoe. Anafülaksia raviks vajalikud ravimid (sh adrenaliin) ja vahendid peavad olema süstimiskohal kättesaadavad. Sellise reaktsiooni tekkimisel, tuleb Relfydess’i süstimise katkestada ning rakendada kohe asjakohast ravi.

Toksiini levik manustamiskohast kaugemale Teiste botulismitoksiini sisaldavate ravimite turuletulekujärgsetest ohutusandmetest pärinevad andmed viitavad, et paikse süste manustamisel võivad toimed ilmneda ka manustamiskohast kaugemal (nt diploopia, hägune nägemine ja ptoos) (vt lõik 4.8). Pärast botulinum toksiini preparaatide süstimist on teatatud iatrogeense botulismi juhtudest. Botulismitoksiini võimalikest kõrvaltoimetest seoses toksiini levikuga manustamiskohast kaugemale on teatatud väga harva. Nendeks kõrvaltoimeteks võivad olla asteenia, üldine lihasnõrkus, düsfaagia, düsfoonia, düsartria, uriinipidamatus ja hingamisraskused. Need sümptomid põhinevad botulismitoksiini toimemehhanismil ning nendest on teatatud tundide kuni nädalate möödumisel pärast süstimist.

Toksiini levikuga seotud toimed nagu neelamis- ja hingamisraskused võivad olla eluohtlikud; samuti on teatatud surmaga lõppenud juhtudest. Patsiendid, kellel on eelnevalt esinenud neelamis- ja hingamisraskusi võivad olla vastuvõtlikumad selliste komplikatsioonide tekkeks. Täpsemalt on botulismitoksiini manustamise järgselt teatatud väga harvadel juhtudel surmajuhtumitest patsientidel, kellel esineb düsfaagia, pneumopaatia või märkimisväärse asteenia. Seega ei ole Relfydess’i kasutamine sellistel patsientidel soovitatav.

Patsiente või hooldajaid tuleb teavitada, et kui neil tekivad mis tahes nähud ja sümptomid, mis on kooskõlas botulinum toksiini toime levimisega, või neelamisraskuste, kõne- või hingamishäirete tekkimisel peavad nad kohe otsima arstiabi (vt lõik 4.9).

Eelnevalt esinenud neuromuskulaarsed häired Patsientidel, kellel esineb märkimisväärne pärsitud neuromuskulaarne ülekanne või selle risk, tuleb Relfydess’i kasutada ettevaatusega. Nendel patsientidel võib olla suurenenud tundlikkus selliste ravimite suhtes, nagu botulismitoksiin, mille tagajärjel võib tekkida liigne lihasnõrkus (sh raske düsfaagia ja hingamispuudulikkuse süsteemsed toimed). Mõningate selliste juhtumite korral on düsfaagia kestnud mitu kuud ja vajanud maotoitmissondi paigaldamist.

Süstekoha eelnev seisund Ettevaatus on vajalik Relfydess’i manustamisel, kui plaanitavas süstekohas esineb põletik või süstitavas lihases esinevad atroofia tunnused. Ettevaatus on vajalik Relfydess’i manustamisel patsientidele, kellel esineb märkimisväärne näo asümmeetria, ptoos, liigne naha lõtvus (nt dermatokalaas, vt lõik 5.1), armistunud dermise süvakiht või väga paks rasune nahk.

Oftalmilised kõrvaltoimed Botulismitoksiini kasutamisel võivad tekkida kuivsilmsus, pisaravoolu vähenemine, pilgutamise muutumine harvemaks ning sarvkesta kahjustused. Kui kuiva silma sümptomid (nt silmaärritus, fotofoobia või nägemise muutused) püsivad, kaaluge patsiendi suunamist silmaarstile. Botulismitoksiini kasutamisel võib ilmneda ka pisaravoolu suurenemine. Lihasatroofia Pärast botulismitoksiini korduvat manustamist võib tekkida lihasatroofia sekundaarselt ravitud lihaste lõdvale halvatusele.

Antikehade moodustumine Ravimi manustamine sagedamini või suuremates annustes võib suurendada neutraliseerivate antikehade tekkeriski botulismitoksiini suhtes. Kliiniliselt võib neutraliseerivate antikehade tekkimine põhjustada järgmise ravi efektiivsuse vähenemist.

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Kaaliumi- ja naatriumisisaldus Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (39 mg) kaaliumi ühes 150 ühikut sisaldavas viaalis, see tähendab põhimõtteliselt “kaaliumivaba”

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes 150 ühikut sisaldavas viaalis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

Polüsorbaat 80 sisaldus Ravim sisaldab 1,6 mg polüsorbaat 80-t ühes 150 ühikut sisaldavas viaalis, mis on võrdne 1,1 mg/ml- s. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeuuringuid ei ole teostatud.

Relfydess’i tohib samaaegselt aminoglükosiidide või teiste neuromuskulaarset ülekannet mõjutavate ravimitega (nt kuraaresarnased ained või botulismitoksiini sisaldavate ravimite kasutamine teistes piirkondades) kasutada vaid ettevaatusega, kuna botulismitoksiini toime võib tugevneda.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Andmed A-tüüpi botulismitoksiini kasutamise kohta rasedatel on piiratud. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele, välja arvatud seda, et suured annused põhjustavad toksilisust emasloomale (vt lõik 5.3). Võimalikud riskid inimesele ei ole teada. Relfydess’i ei tohi kasutada raseduse ajal ning rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine Ei ole teada, kas Relfydess eritub rinnapiima. Relfydess’i eritumist ei ole loomkatsetes uuritud. Relfydess’i ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus Puuduvad kliinilised andmed Relfydess’i toime kohta fertiilsusele. Loomkatsetes ei ole leitud tõendeid A-tüüpi botulismitoksiini otsese toime kohta fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

On teatatud, et botulismitoksiini sisaldavad ravimid mõjutavad kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Relfydess’i kasutamisel võib esineda risk paikse lihasnõrkuse või nägemishäirete tekkeks, mis võib ajutiselt mõjutada võimet juhtida autot või käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Enamus platseebokontrolliga kliiniliste uuringute käigus teatatud kõrvaltoimetest, mis ilmnesid Relfydess’i ≥ 50 ühiku ühekordsel manustamisel, olid kerged kuni mõõdukad. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks olid süstekoha reaktsioonid ja peavalu, mis ilmnesid vastavalt 7% ja 5% osalejatest. Üldjuhul ilmnesid raviga või süstimistehnikaga seotud kõrvaltoimed esimese kuu jooksul pärast süstimist ning olid mööduvad.

Glabellaarkortsude ja lateraalsete silmaümbruskortsude kombineeritud ravi korral oli kõrvaltoimete iseloom ja esinemissagedus võrreldav kõrvaltoimetega, mis tekkisid vaid ühe piirkonna süstimisel.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Kõrvaltoimete esinemissagedused on väljendatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni  1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni  1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni  1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2: Mõõdukad kuni tugevad glabellaarkortsud Järgmiste kõrvaltoimete teket täheldati patsientidel, kellele manustati Relfydess’i mõõdukate kuni tugevate glabellaarkortsude ajutiseks silumiseks.

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus Närvisüsteemi häired Sage Peavalu Silma kahjustused Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt Kulmu ptoos, urtikaaria Lihaste, luustiku ja sidekoe Aeg-ajalt kahjustused Üldised häired ja Süstekoha reaktsioonid (nt verevalum, manustamiskoha reaktsioonid Sage turse, sügelus, valu ebamugavustunne, Tabel 3: Mõõdukad kuni tugevad lateraalsed silmaümbruskortsud Järgmiste kõrvaltoimete teket täheldati patsientidel, kellele manustati Relfydess’i mõõdukate kuni tugevate lateraalsete silmaümbruskortsude ajutiseks silumiseks. Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus Närvisüsteemi häired Sage Peavalu Silma kahjustused Aeg-ajalt Kuiv silm, astenoopia, silmalau turse Lihaste, luustiku ja sidekoe Aeg-ajalt kahjustused Üldised häired ja Süstekoha reaktsioonid (nt erüteem, valu ja manustamiskoha reaktsioonid verevalum) Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Botulismitoksiini liiga suured annused võivad tekitada neuromuskulaarset nõrkust koos erinevate sümptomitega. Kui üleannustamine põhjustab hingamislihaste halvatust, võib olla vajalik kasutada juhitavat hingamist. Üleannustamise või toksiini levimise korral tuleb patsienti mitme nädala jooksul jälgida võimaliku liigse lihasnõrkuse või lihashalvatuse tekkenähtude või sümptomite suhtes. Vajalik võib olla sümptomaatiline ravi.

Üleannustamise sümptomid ei pruugi ilmneda kohe pärast süstimist.

Botulismitoksiini üleannustamise sümptomitega (nt erinevate lihaste nõrkus, ptoos, diploopia, neelamis-ja kõnehäired või hingamislihaste halvatus) patsientide puhul tuleb kaaluda hospitaliseerimise vajadust.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised perifeerse toimega müorelaksandid ATC-kood: M03AX01.

Toimemehhanism A-tüüpi botulismitoksiini peamine farmakodünaamiline toime on ravitava lihase keemiline denervatsioon, mille tulemusena väheneb lihasaktiivsuse mõõdetav kogupotentsiaal. See põhjustab lihasaktiivsuse paikset vähenemist.

Intramuskulaarse süstimise järgselt põhjustab toksiin lihase paralüüsi, mis vähendab ajutiselt lihase aktiivsust. Toime püsib teatud perioodi kuni närviülekanne ja seega ka lihasaktiivsus taastub.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Allpool kirjeldatud andmed põhinevad 3. faasi platseebokontrollitud uuringute READY-1, READY-2 ja READY-3 tulemustel. Kolmes keskses uuringus raviti kokku 1012 patsienti, seejuures 806 patsienti said ravi Relfydess’iga ja 206 patsienti platseeboga. Lisaks viidi läbi avatud disainiga pikaajaline ohutusuuring (READY 4), mille käigus said veel 902 patsienti ravi Relfydess’iga. Kõigi 3. faasi uuringute käigus said Refydess’i kokku 1708 osalejat.

Toime algust täheldati 1 päeva jooksul (vastavalt kuni 39% ja 34% glabellaalsete ja lateraalsete kortsude puhul), mediaanaeg toime avaldumiseks oli 2…3 päeva. Tõestati, et toime püsib kuni 6 kuud ning kuni 75%-l patsientidest ei taastunud ravieelne seisund.

Patsiente, kes said ≥ 50 ühikut Relfydess’i (kokku 1699 patsienti), testiti antikehade (Antidrug antibody, ADA) tekke suhtes enne ravi algust ja pärast iga ravikuuri. Kliinilised andmed viitavad, et mõnel patsiendil võib pärast ravi ADA tiiter olla madal; kokku leiti, et 1,1% osalejatest olid ADA- positiivsed. Sellest saab järeldada, et Relfydessi immunogeensus on madal.

Glabellaarkortsud (READY-1 ja READY-3)

Kahes keskses mitmekeskuselises, topeltpimedas, platseebokontrolliga 3. faasi kliinilises uuringus raviti 451 kulmudevaheliste vertikaalkortsudega patsienti soovitusliku annusega 50 ühikut. READY-1 uuringus hinnati Relfydess’i vaid glabellaarkortsude ravis; READY-3 uuringus hinnati glabellaarkortsude ja lateraalsete silmaümbruskortsude kombineeritud ravi. Esmane efektiivsusnäitaja oli ravile reageerinud patsientide osakaal, mis oli määratletud kui glabellaarkortsude raskusastme skoori 0 või 1 saavutamine GL ILA 4-punktilisel fotograafilisel skaalal maksimaalsel kortsutamisel 1. kuu visiidil. Enamikul uuritavatest esinesid uurija hinnangul nii Relfydess’i kui ka platseebogrupis enne ravi sügavad glabellaarkortsud (vastavalt 74,5% ja 75,8%). Uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel esines liigne naha lõtvus ravipiirkonnas või periorbitaalpiirkonnas. Ravivastuse saanud patsientide osakaal oli statistiliselt olulisel määral suurem (p < 0,001) Relfydess’i rühmas võrreldes platseeborühmaga 1 kuu möödudes (tabel 4).

Tabel 4: Uurija hinnang glabellarkortse siluvale toimelea (% ja osalejate arv) 1-kuu

järgselt 1b topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus, mITT populatsioonc Uuring Relfydess 50 ühikut Relfydess 50 ühikut Platseebo READY-1, ainult 96,3% - 4,5% glabellaarkortsud N = 199 N = 67 READY-3 94,3% 96.3% 1.8% Kombineeritud N = 106 N = 108 N = 55 glabellaarkortsud ja lateraalsed silmaümbruskortsud a saavutati glabellaarkortsude raskusastme skoor 0 (kortsud puudusid) või 1 (esinesid kerged kortsud) GL-ILA skaalal b esmane efektiivsuse tulemusnäitaja 30. päeval; p < 0.001 c Modifitseeritud ravikavatsuslikku populatsiooni (mITT) kaasati kõik osalejad, kes randomiseeriti ja kellele manustati uuritavat ravimit ning neid analüüsiti vastavalt randomiseerimisskeemile. Osalejad, kellel tehti 1. kuu hindamine fotograafilisel skaalal ja kategoorilisel skaalal kaugvisiidi käigus, jäeti mITT-populatsioonist välja. READY-1 uuringus oli Relfydess’iga ravi saanud patsientide ravivastus (saavutati skoor 0 või 1 maksimaalsel kortsutamisel GL-ILA skaalal) statistiliselt olulisel määral parem võrreldes platseeboga alates 7. päevast kuni 6. kuuni (p < 0,001), nagu on esitatud tabelis 5.

Tabel 5: READY-1 uurija hinnang (ILA) GL raskusastmele – ravivastuse määrada (%) süstimisjärgselt, ITT Populatsioonb Aeg pärast süstimist Relfydess Platseebo 7 päeva 93,2% 4,3% 14 päeva 96,4% 6,3% 1 kuu 96,4% 4,7% 2 kuud 92,9% 8,9% 3 kuud 73,7% 7,9%

4 kuud 53,7% 6,3% 5 kuud 39,7% 6,3% 6 kuud 23,6% 1,5% a defineeritud kui glabellaarkortsude skoor enne ravi = 2 (mõõdukas) või 3 (raske) ning 0 (puudus) või 1 (kerge) antud visiidil vastavalt GL-ILA skaalale b Ravikavatsuslikku populatsiooni (ITT) kaasati kõik osalejad, kes randomiseeriti ja kellele manustati uuritavat ravimit ning neid analüüsisti vastavalt randomiseerimisskeemile.

READY-3 uuringus, mille käigus raviti glabellaarkortsude ja lateraalsete silmaümbruskortsude kombinatsiooni, oli Relfydess’iga ravi saanud patsientide ravivastus (saavutati skoor 0 või 1 maksimaalsel kortsutamisel GL-ILA skaalal) statistiliselt märkimisväärselt kõrgem (nominaal p < 0,001) Relfydess-GL/Relfydess-LCL rühmas võrreldes platseebo-GL/platseebo-LCL rühmaga kogu 6-kuulise raviperioodi järgselt. Lateraalsed silmaümbruskortsud (READY-2 ja READY-3)

Kahes keskses mitmekeskuselises, topeltpimedas, platseebokontrolliga 3. faasi kliinilises uuringus raviti 451 lateraalsete silmaümbruskortsudega patsienti soovitusliku annusega 60 ühikut. READY-2

uuringus hinnati Relfydess’i vaid lateraalsete silmaümbruskortsude ravis; READY-3 uuringus hinnati glabellaarkortsude ja lateraalsete silmaümbruskortsude kombineeritud ravi.

Esmane efektiivsusnäitaja oli ravile reageerinud patsientide osakaal, mis oli määratletud kui lateraalsete silmaümbruskortsude raskusastme skoori 0 või 1 saavutamine GL ILA 4-punktilisel fotograafilisel skaalal maksimaalsel kortsutamisel 1. kuu visiidil. Uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel esines liigne naha lõtvus ravipiirkonnas või periorbitaalpiirkonnas. Ravivastuse saanud patsientide osakaal oli statistiliselt olulisel määral suurem (p < 0,001) Relfydess’i rühmas võrreldes platseeborühmaga 1 kuu möödudes (tabel 6).

Tabel 6: Uurija hinnang lateraalseid silmaümbruskortse siluvale toimelea (% ja osalejate arv) 1-kuu järgselt 1b topeltpimedas platsebokontrolliga kliinilises uuringus, mITT populatsioonc Uuring Relfydess 60 ühikut Relfydess 60 ühikut Platseebo READY-2, vaid LCL 87,2% 11,9% READY-3, LCL & GL 78,1% 83,3% 19,3% ravi N = 117 N = 108 N = 55 a saavutati lateraalsete silmaümbruskortsude raskusastme skoor = 0 (kortsud puudusid) või 1 (esinesid kerged kortsud) GL-ILA skaalal b esmane efektiivsuse tulemusnäitaja 30. päeval; p < 0.001 c Modifitseeritud ravikavatsuslikku populatsiooni (mITT) kaasati kõik osalejad, kes randomiseeriti ja kellele manustati uuritavat ravimit ning neid analüüsisti vastavalt randomiseerimisskeemile. Osalejad, kellel tehti 1. kuu hindamine fotograafilisel skaalal ja kategoorilisel skaalal kaugvisiidi käigus, jäeti mITT-populatsioonist välja. READY-2 uuringus oli Relfydess’iga ravi saanud patsientide ravivastus (saavutati skoor 0 või 1 maksimaalsel kortsutamisel LCL-ILA skaalal) statistiliselt olulisel määral parem võrreldes platseeboga alates 7. päevast kuni 6. kuuni (p < 0,002), nagu on esitatud tabelis 7.

Tabel 7: READY-2 uurija hinnang (ILA) LCL raskusastmele – ravivastuse määrada (%) süstimisjärgselt, ITT populatsioonb Aeg pärast süstimist Relfydess Platseebo 7 päeva 82,5% 8,5% 14 päeva 89,7% 11,4% 1 kuu 87,5% 11,8% 2 kuud 76,3% 14,3% 3 kuud 59,8% 14,9% 4 kuud 45,7% 10,9% 5 kuud 32,1% 6,2% 6 kuud 23,3% 7,2% a defineeritud kui LCL skoor enne ravi 2 (mõõdukas) või 3 (raske) ning 0 (puudus) või 1 (kerge) antud visiidil vastavalt LCL-ILA skaalale b Ravikavatsuslikku populatsiooni (ITT) kaasati kõik osalejad, kes randomiseeriti ja kellele manustati uuritavat ravimit ning neid analüüsisti vastavalt randomiseerimisskeemi alusel.

READY-3 uuringus, mille käigus raviti GL ja LCL kombinatsiooni, oli Relfydess’iga ravi saanud patsientide ravivastus (saavutati skoor 0 või 1 maksimaalsel kortsutamisel LCL-ILA skaalal) statistiliselt märkimisväärselt kõrgem (nominaal p ≤ 0,007) Relfydess-GL/Relfydess-LCL rühmas võrreldes platseebo-GL/platseebo-LCL rühmaga kogu 6-kuulise raviperioodi järgselt.

Osalejate rahulolu ja psühholoogiline funktsioon

Osalejate psühholoogilist funktsiooni vaadeldi kasutades FACE-Q™ psühholoogilise funktsiooni skaalat.

Osalejate rahulolu GL ja/või LCL välimuse ja üldise raviga rahulolu osas hinnati kasutades FLTSQ skaalat (Facial Line Treatment Satisfaction Questionnaire).

FACE-Q™ psühholoogilise funktsiooni skaala ja FLTSQ skaala tulemused näitasid, et Relfydess’iga ravi saanud osalejate psühholoogiline funktsioon paranes ja nad olid ravijärgselt raviga rohkem rahul, kui platseebot saanud patsiendid. Vastavalt FACE-Q™ ja FLTSQ tulemustele, püsis positiivne psühholoogiline funktsioon ja osalejate rahulolu 6 kuu jooksul pärast ravi.

Avatud uuring (READY-4)

Avatud mitmekeskuselises 3. faasi kliinilises uuringus READY-4, manustati Relfydess’i kuni 110 ühikut 1 raviseansi kohta ning iga näidustuse puhul viidi läbi kuni 4 ravikuuri (kokku kuni 7 GL ja/või LCL ravikuuri 52 nädalase perioodi jooksul. Uurija tegi kindlaks, et 4. nädalal ilmnenud ravivastuse määrad püsisid korduvate tsüklite jooksul kõigil 175-l glabellaarkortsudega (maksimaalsel kortsutamisel) osalejal, kes said 4 ravitsüklit (79,4% esimeses ravitsüklis ja 80% neljandas ravitsüklis) Vastavad ravivastuse määrad 186-l osalejal, kes said 4 ravitsüklit, lateraalsete silmaümbruskortsude raviks olid 64,5% esimeses ravitsüklis ja 60,2% neljandas ravitsüklis.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Relfydess’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta maksimaalsel kulmude kortsutamisel või maksimaalsel naeratamisel esiletulevate mõõdukate kuni sügavate glabellaarkortsude (kulmudevahelised vertikaalkortsud) ja lateraalsete silmaümbruskortsude („kanavarbad“) ajutiseks silumiseks (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast intramuskulaarset manustamist soovituslikus annuses, ei ole Relfydess eeldatavasti tuvastatav perifeerses veres mõõdetavas koguses. Seetõttu ei ole farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Akuutse toksilisuse, korduvtoksilisuse ja süstekoha paikse taluvuse uuringud ei näidanud ebatavalisi paikseid ega süsteemseid kõrvaltoimeid kliiniliselt oluliste annuste manustamisel. Kirjandusallikad viitavad, et botulismitoksiini poolväärtusaeg veres on lühike ning difusioon kudedesse piiratud, sh läbi platsenta. Botulismitoksiin ei põhjustanud kõrvaltoimeid küülikute fertiilsusele või reproduktsioonifunktsioonile manustatuna väiksemates annustes, kui isasloomale toksiline. Igapäevane botulismitoksiini intramuskulaarne manustamine tiinetele rottidele ja küülikutele organogeneesi perioodil põhjustas loote kehakaalu ja luustumise vähenemist, eriti manustades suuremaid annuseid, mis olid märkimisväärse toksilisusega emasloomale.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dinaatriumfosfaatdihüdraat Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat Kaaliumkloriid Naatriumkloriid Polüsorbaat 80 Trüptofaan

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. Avamata viaali võib lasta soojeneda temperatuurini 25°C, hoides seda valguse eest kaitstult. Relfydessi (avamata viaal) stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul toatemperatuuril.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakendi iseloomustus/kork I tüüpi klaasviaal, mis on suletud bromobutüülkummist korgi, alumiiniumümbrise ja polüpropüleenist eemaldatava kattega.

Pakendi sisu Üks viaal sisaldab 150 ühikut A-tüüpi botulismitoksiini 1,5 ml-s lahuses.

Pakendi suurus: Pakend sisaldab 1 või 10 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Pärast ravimi manustamist patsiendile, tuleb kõik Relfydess’i jäägid viaalis või süstlas neutraliseerida lahjendatud naatriumhüpokloriti (0,1 % NaOCl) või naatriumhüdroksiidi lahusega (1 % NaOH).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. SOOVITUSED BOTUSLIMITOKSIINI KÄSITLEMISEL ILMNENUD JUHTUDE KORRAL

• Mahaaetud ravim tuleb ära pühkida kuiva imavast materjalist lapiga.
• Saastunud pinnad tuleb puhastada kasutades lahjendatud hüpokloriti või naatriumhüdroksiidi lahusega ning seejärel kuivatada.
• Kui viaal on katki, jätkake vastavalt eespool toodud juhistele, korjates ettevaatlikult kokku klaasikillud ning pühkige lahus ära, vältides sisselõikeid.
• Kui ravim satub kontakti nahaga, peske vastavat ala seebi ja veega.
• Kui ravim satub silma, loputage põhjalikult rohke veega või oftalmilise silmapesulahusega.
• Kui ravim satub haavale, vigastatud või katkisele nahale, loputage hoolikalt rohke veega ning vajadusel võtke ühendust arstiga.

Kasutusjuhendit ning juhiseid ravimi käsitlemiseks ja hävitamiseks tuleb rangelt järgida.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Galderma International La Défense 4 Tour Europlaza 20, Avenue André Prothin 92927 La Defense Cedex

Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1247326

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.04.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2026