Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg infusioonilahuse pulber
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks viaal sisaldab imipeneemmonohüdraati koguses, mis vastab 500 mg imipeneemile, naatriumtsilastatiini koguses, mis vastab 500 mg tsilastatiinile, ning relebaktaammonohüdraati koguses, mis vastab 250 mg relebaktaamile.
Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Naatriumi üldkogus igas viaalis on 37,5 mg (1,6 mmol).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Infusioonilahuse pulber.
Valge kuni helekollane pulber.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Recarbrio on näidustatud täiskasvanutele ja lastele alates sünnist:
Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Recarbrio’t on soovitatav kasutada aeroobsete Gram-negatiivsete mikroorganismide poolt põhjustatud infektsioonide raviks patsientidel, kelle ravivõimalused on piiratud, üksnes pärast konsulteerimist arst- spetsialistiga, kellel on vastav kogemus infektsioonhaiguste ravis.
Annustamine
Tabelis 1 on näidatud soovitatav intravenoosne annus täiskasvanud patsientidele, kelle kreatiniini kliirens (CrCl) on ≥ 90 ml/min, ning tabelis 2 on näidatud soovitatav intravenoosne annus normaalse neerufunktsiooniga lastele (alates sünnist kuni < 18 aasta vanuseni) (vt lõigud 4.4 ja 5.1).
Tabel 1. Soovitatavad annused täiskasvanud patsientidele, kelle CrCl on ≥ 90 ml/min* †
Infektsiooni tüüp (imipeneem/tsilastatiin/ Sagedus Ravi kestus Haiglatekkene pneumoonia, kaasa Iga 6 tunni arvatud järel ventilaatorpneumoonia Aeroobsete Gram- negatiivsete mikroorganismide poolt Iga 6 tunni põhjustatud infektsioonid järel piiratud ravivõimalustega † patsientidel *Arvutatud Cockcrofti-Gaulti valemi põhjal. † haiglatekkese pneumoonia (hospital-acquired pneumonia, HAP) või ventilaatorpneumooniaga (ventilator associated pneumonia, VAP) patsientidel, kelle CrCl on ˃ 250 ml/min, ja kõhuõõne tüsistunud infektsioonidega või kuseteede tüsistunud infektsioonidega (sh püelonefriit) patsientidel, kelle CrCl on ˃ 150 ml/min, ei pruugi soovitatav annus olla piisav (vt lõik 4.4). ‡Hõlmab baktereemiat, millel on seos või arvatakse olevat seos HAP-i või VAP-iga. §Nt kõhuõõne tüsistunud infektsioonide ja kuseteede tüsistunud infektsioonide korral on soovitatav ravi kestus 5...10 päeva; ravi võib jätkata kuni 14 päeva. Tabel 2. Soovitatavad annused normaalse neerufunktsiooniga lastele* Kehakaal Vanus (imipeneem/tsilastatiin/ Sagedus ≥ 30 kg < 18 aastat 500 mg/500 mg/250 mg Iga 6 tunni järel 30 ≥ 3 kuud kuni < 18 aastat 2 kg kuni ja relebaktaam 7,5 mg/kg) < 30 kg 37,5 mg/kg (imipeneem Alates sünnist kuni *Mõõdetud hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiirusega (eGFR), mille arvutamiseks kasutati lihtsustatud (bedside) Schwartzi valemit. HAP/VAP-iga lastel on ravi kestus samasugune nagu täiskasvanutel. Kui ravimit kasutatakse aeroobsete Gram-negatiivsete mikroorganismide poolt põhjustatud infektsioonide raviks piiratud ravivõimalustega lastel, määrab ravi kestuse arst. Vt lõik 5.1. Patsientide erirühmad Neerukahjustus Täiskasvanud patsiendid, kelle CrCl on < 90 ml/min, vajavad imipeneem/tsilastatiin/relebaktaami annuse vähendamist, nagu on näidatud tabelis 3. Kõikuva neerufunktsiooniga patsientidel tuleb jälgida CrCl-i. Lapsed kehakaaluga vähemalt 30 kg, kelle eGFR on < 90 ml/min/1,73 m2, vajavad imipeneem/tsilastatiin/relebaktaami annuse vähendamist, nagu on näidatud tabelis 3. Imipeneem/tsilastatiin/relebaktaami ei ole soovitatav kasutada neerukahjustusega lastel kehakaaluga < 30 kg.
Tabel 3. Soovitatavad intravenoossed annused täiskasvanud patsientidele, kelle CrCl on < 90 ml/min, ja lastele (kehakaaluga vähemalt 30 kg), kelle eGFR on < 90 ml/min/1,73 m2
Hinnanguline neerufunktsioon Recarbrio (CrCl [ml/min]* või (imipeneem/tsilastatiin/relebaktaam) eGFR [ml/min/1,73 m2]†) soovitatav annus (mg)‡ < 90 kuni ≥ 60 400/400/200 < 60 kuni ≥ 30 300/300/150 < 30 kuni ≥ 15 200/200/100 Lõppstaadiumis neeruhaigus (end stage renal disease, ESRD), saab hemodialüüsi§ * CrCl on arvutatud täiskasvanutele Cockcrofti-Gaulti valemi põhjal. † eGFR on arvutatud lastele kehakaaluga ≥ 30 kg lihtsustatud (bedside) Schwartzi valemi põhjal. ‡ Manustada intravenoosselt. Infusiooni kestus ja annustamise sagedus vt tabelid 1 ja 2. § Manustamine peab toimuma hemodialüüsi järgselt. Imipeneem, tsilastatiin ja relebaktaam eemaldatakse vereringest hemodialüüsi ajal. Recarbrio on saadaval fikseeritud annusekombinatsiooniga üksikannuse viaalis; kõigi üksikkomponentide annuseid kohandatakse ettevalmistamise ajal võrdselt (vt lõik 6.6). Täiskasvanud patsientidele, kelle CrCl on < 15 ml/min, ja lastele (kehakaaluga vähemalt 30 kg), kelle eGFR on < 15 ml/min/1,73 m2, ei tohi imipeneem/tsilastatiin/relebaktaami manustada, välja arvatud juhul kui 48 tunni jooksul alustatakse hemodialüüsi. Puudub piisav teave, et soovitada imipeneem/tsilastatiin/relebaktaami kasutamist peritoneaaldialüüsi saavatele patsientidele. Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).
Lapsed Imipeneem/tsilastatiin/relebaktaami ohutus ja efektiivsus neerukahjustusega lastel kehakaaluga < 30 kg, lastel kehakaaluga < 2 kg või enneaegsetel imikutel (postmenstruaalne vanus < 37 nädalat) ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.
Manustamisviis
Intravenoosne infusioon.
Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised enne manustamist vt lõik 6.6.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Ülitundlikkus mis tahes muu karbapeneem-antibiootikumi suhtes.
Raske ülitundlikkus (nt anafülaktiline reaktsioon, raske nahareaktsioon) mis tahes teist tüüpi beetalaktaam-antibiootikumi (nt penitsilliinid, tsefalosporiinid või monobaktaamid) suhtes (vt lõik 4.4).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Ülitundlikkusreaktsioonid
Beetalaktaamidega ravi saavatel patsientidel on teatatud tõsistest ja aeg-ajalt letaalsetest ülitundlikkus- (anafülaktilistest) reaktsioonidest (vt lõigud 4.3 ja 4.8).
Need reaktsioonid esinevad tõenäolisemalt isikutel, kellel on anamneesis tundlikkus paljude allergeenide suhtes. Enne ravi alustamist imipeneem/tsilastatiin/relebaktaamiga tuleb hoolikalt uurida, kas patsiendil on varem esinenud ülitundlikkusreaktsioone karbapeneemide, penitsilliinide, tsefalosporiinide või teiste beetalaktaamide ning teiste allergeenide suhtes.
Kui imipeneem/tsilastatiin/relebaktaami suhtes tekib allergiline reaktsioon, tuleb ravi kohe lõpetada. Tõsised anafülaktilised reaktsioonid nõuavad kohe erakorralist ravi. Maksafunktsioon
Maksatoksilisuse (nt transaminaaside aktiivsuse suurenemine, maksapuudulikkus ja fulminantne hepatiit) riski tõttu tuleb ravi ajal imipeneem/tsilastatiin/relebaktaamiga hoolikalt jälgida maksafunktsiooni (vt lõik 4.8).
Kasutamine maksahaigusega patsientidel: olemasoleva maksafunktsiooni häirega patsientidel tuleb ravi ajal imipeneem/tsilastatiin/relebaktaamiga jälgida maksafunktsiooni. Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.2).
Kesknärvisüsteem (KNS)
Ravi ajal imipeneem/tsilastatiiniga on teatatud KNS kõrvaltoimetest, nagu krambid, segasusseisundid ja müoklooniline aktiivsus, eeskätt juhtudel kui ületati imipeneemi soovitatavaid annuseid. Nendest reaktsioonidest on kõige sagedamini teatatud KNS häiretega patsientidel (nt ajukahjustused või anamneesis krambid) ja/või neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.
Erilist tähelepanu tuleb pöörata neuroloogilistele sümptomitele või krambihoogudele laste puhul, kellel on teadaolevaid riskitegureid krampide tekkeks, või kellel kasutatakse samaaegselt krambiläve alandavaid ravimpreparaate.
Krambivalmiduse suurenemine koostoime tõttu valproehappega
Imipeneem/tsilastatiin/relebaktaami samaaegne kasutamine valproehappe/divalproeksnaatriumiga ei ole soovitatav. Patsientidel, kelle krambid alluvad hästi ravile valproehappe või divalproeksnaatriumiga, tuleb infektsiooni raviks kaaluda teisi antibiootikume karbapeneemide asemel. Kui selle ravimi manustamine on vajalik, tuleb kaaluda täiendavat krambivastast ravi (vt lõik 4.5).
Clostridioides difficile kõhulahtisus (CDAD)
Imipeneem/tsilastatiin/relebaktaami kasutamisel on teatatud Clostridioides difficile kõhulahtisusest (Clostridioides difficile-associated diarrhoea, CDAD). CDAD võib raskuselt varieeruda kergest kõhulahtisusest kuni letaalse koliidini. CDAD-i võimalusega tuleb arvestada kõigi patsientide puhul, kellel esineb kõhulahtisus imipeneem/tsilastatiin/relebaktaami manustamise ajal või järel (vt lõik 4.8). Vajalik on hoolikas meditsiinilise anamneesi kogumine, sest CDAD-i esinemisest on teatatud kuni kaks kuud pärast antibiootikumide manustamist.
CDAD-i diagnoosi kahtlusel või kinnitumisel tuleb kaaluda ravi lõpetamist imipeneem/tsilastatiin/relebaktaamiga ja C. difficile spetsiifilise ravi manustamist. Peristaltikat pärssivaid ravimeid ei tohi anda. Patsiendid, kelle CrCl on ≥150 ml/min
Farmakokineetika-farmakodünaamika analüüsi alusel ei pruugi imipeneem/tsilastatiin/relebaktaami annus, mis on soovitatav patsientidele, kelle CrCl on ≥ 90 ml/min, olla piisav HAP-i või VAP-iga patsientide raviks, kelle CrCl on > 250 ml/min, ega kõhuõõne tüsistunud infektsioonidega või
kuseteede tüsistunud infektsioonidega patsientide raviks, kelle CrCl on > 150 ml/min. Nende patsientide puhul tuleb kaaluda alternatiivsete ravimeetodite kasutamist.
Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsientidel on soovitatav annust kohandada (vt lõik 4.2). Puudub piisav teave, et soovitada imipeneem/tsilastatiin/relebaktaami kasutamist peritoneaaldialüüsi saavatele patsientidele. Kliiniliste andmete piiratus
Kliinilistest uuringutest välistati immuunpuudulikkusega patsiendid, kaasa arvatud neutropeeniaga patsiendid.
Haiglatekkene pneumoonia, kaasa arvatud ventilaatorpneumoonia Haiglatekkese pneumoonia, kaasa arvatud ventilaatorpneumoonia, ainsas uuringus esines ravieelselt baktereemia 6,2%-l (33/535) patsientidest.
Piiratud ravivõimalustega patsiendid Imipeneem/tsilastatiin/relebaktaami kasutamine aeroobsete Gram-negatiivsete mikroorganismide poolt põhjustatud infektsioonidega patsientidel, kelle ravivõimalused on piiratud, põhineb imipeneem/tsilastatiini kasutamiskogemusel, imipeneem/tsilastatiin/relebaktaami farmakokineetika- farmakodünaamika analüüsil ja piiratud andmetel randomiseeritud kliinilisest uuringust, milles 21 hinnatavat patsienti said ravi imipeneem/tsilastatiin/relebaktaamiga ja 10 hinnatavat patsienti said ravi kolistiini ja imipeneem/tsilastatiiniga infektsioonide vastu, mille põhjustajateks olid imipeneemile mittetundlikud mikroorganismid.
Antibakteriaalse toimespektri piiratus
Imipeneem ei oma metitsilliinresistentse Staphylococcus aureus’e (methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA) ja metitsilliinresistentse Staphylococcus epidermidis’e (methicillin- resistant Staphylococcus epidermidis, MRSE) ega Enterococcus faecium’i vastast toimet. Kui arvatakse või on teada, et infektsiooni protsessis osalevad need patogeenid, tuleb kasutada alternatiivseid või täiendavaid antibiootikume.
Relebaktaami inhibeeriv spekter katab A-klassi beetalaktamaase (nagu laiendatud spektriga beetalaktamaasid (ESBL-id) ja Klebsiella pneumoniae karbapenemaas (KPC)) ja C-klassi beetalaktamaase, kaasa arvatud pseudomoonase poolt toodetud tsefalosporinaas (PDC). Relebaktaam ei inhibeeri D-klassi karbapenemaase, nagu oksatsillinaas-48 (OXA-48), ega B-klassi metallo- beetalaktamaase, nagu New Delhi metallo-beetalaktamaas (NDM) ja Verona integroniga kodeeritud metallo-beetalaktamaas (VIM) (vt lõik 5.1).
Mittetundlikud mikroorganismid
Imipeneem/tsilastatiin/relebaktaami kasutamine võib põhjustada mittetundlike organismide ülekasvu, mistõttu võib olla vajalik katkestada ravi või rakendada teisi sobivaid meetmeid. Antiglobuliintesti (Coombsi testi) serokonversioon
Ravi ajal imipeneem/tsilastatiin/relebaktaamiga võib otsene või kaudne Coombsi test muutuda positiivseks (vt lõik 4.8).
Teadaolevat toimet omavad abiained
Naatrium Ravim sisaldab 37,5 mg (1,6 mmol) naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 1,9%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Sellega tuleb arvestada Recarbrio manustamisel kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevatele patsientidele.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Gantsikloviir
Patsientidel, kellele manustati gantsikloviiri samaaegselt imipeneem/tsilastatiiniga, on teatatud generaliseerunud krambihoogudest. Gantsikloviiri ei tohi kasutada samaaegselt imipeneem/tsilastatiin/relebaktaamiga, välja arvatud juhul kui potentsiaalne kasu kaalub üles riskid.
Valproehape
Kirjandusallikatest pärinevad haigusjuhud on näidanud, et karbapeneemide, kaasa arvatud imipeneem/tsilastatiini, samaaegsel manustamisel patsientidele, kes saavad ravi valproehappe või divalproeksnaatriumiga, esineb valproehappe kontsentratsioonide vähenemine. Selle koostoime tagajärjel võivad valpoehappe kontsentratsioonid langeda allapoole terapeutilist vahemikku, suurendades läbilöögikrambihoogude tekkeriski. Ehkki selle koostoime mehhanism on teadmata, viitavad in vitro ja loomkatsete andmed, et karbapeneemid võivad takistada valproehappe glükuroniidmetaboliidi (VPA-g) hüdrolüüsi tagasi valproehappeks, vähendades seega valproehappe kontsentratsioone seerumis. Imipeneem/tsilastatiin/relebaktaami samaaegne kasutamine valproehappega/divalproeksnaatriumiga ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).
Suukaudsed antikoagulandid
Antibiootikumide samaaegne manustamine varfariiniga võib võimendada selle koagulatsioonivastast toimet. Antibiootikumide ja suukaudsete antikoagulantravimite samaaegse manustamise ajal ja järel on soovitatav sobiv INR jälgimine.
Kliinilised ravimite koostoimeuuringud
Ühes kliinilises ravimite koostoimeuuringus näidati, et imipeneemi ja relebaktaami kontsentratsioonid ei suurene kliiniliselt olulisel määral, kui imipeneem/tsilastatiin/relebaktaami manustatakse samaaegselt prototüüpse OAT inhibiitori probenetsiidiga, mis näitab, et kliiniliselt olulised OAT poolt vahendatud ravimite koostoimed puuduvad. Imipeneem/tsilastatiini samaaegne manustamine probenetsiidiga suurendas tsilastatiini sisaldust plasmas ja poolväärtusaega, kuid mitte kliiniliselt olulisel määral. Seetõttu tohib seda ravimit manustada samaaegselt OAT inhibiitoritega.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Imipeneemi, tsilastatiini või relebaktaamiga ei ole läbi viidud piisavaid ja hästikontrollitud uuringuid rasedatel naistel.
Imipeneem/tsilastatiiniga läbi viidud loomkatsetes näidati ahvidel reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele on teadmata. Relebaktaami loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku mõju reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).
Recarbrio’t ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul kui oodatav kasu õigustab võimalikku riski lootele.
Imetamine
Imipeneem ja tsilastatiin erituvad väikestes kogustes rinnapiima.
Ei ole teada, kas relebaktaam eritub inimese rinnapiima. Olemasolevad andmed loomadel on näidanud, et relebaktaam eritub rottide piima (täpsemalt vt lõik 5.3). Riski rinnaga toidetavatele vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine Recarbrio’ga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.
Fertiilsus
Inimandmeid imipeneem/tsilastatiini või relebaktaami ravi võimalike mõjude kohta meeste või naiste fertiilsusele ei ole saadaval. Loomkatsed ei näita imipeneem/tsilastatiini ega relebaktaami kahjulikku mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Recarbrio mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ravi ajal imipeneem/tsilastatiiniga on teatatud KNS kõrvaltoimetest, nagu krambihood, segasusseisundid ja müoklooniline aktiivsus, eeskätt juhtudel kui ületati imipeneemi soovitatavaid annuseid (vt lõik 4.4). Seetõttu tuleb autojuhtimisel või masinate käsitsemisel rakendada ettevaatust.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusandmete kokkuvõte
Kõige sagedam kõrvaltoime (≥ 2%), mis esines imipeneem/tsilastatiini pluss relebaktaami saanud täiskasvanud patsientidel kõhuõõne tüsistunud infektsioonide ja kuseteede tüsistunud infektsioonide, kaasa arvatud püelonefriidi (N = 431) II faasi koonduuringutes, oli kõhulahtisus. Kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 2%), mis esinesid Recarbrio’t saanud patsientidel HAP-i või VAP-i (N = 266) III faasi uuringus, olid kõhulahtisus, alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine ja aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine.
Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte
Järgmistest kõrvaltoimetest teatati II faasi (imipeneem/tsilastatiin pluss relebaktaam, hõlmasid 431 patsienti) ja III faasi (Recarbrio, hõlmas 266 patsienti) kliinilistes uuringutes ning imipeneem/tsilastatiini kliinilistes uuringutes või imipeneem/tsilastatiini turuletulekujärgse kogemuse jooksul (vt tabel 4).
Kõrvaltoimed on liigitatud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse alusel. Esinemissagedused on määratud järgmise konventsiooni järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 4. Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte
Organsüsteemi klass Infektsioonid ja ranoosne koliit* infestatsioonid Vere ja lümfi- Pantsütopeenia* Hemolüütiline Eosinofiilia* Agranulotsütoos* süsteemi häired aneemia*
Immuunsüsteemi Anafülaktilised häired reaktsioonid* Närvisüsteemi Fokaalne häired Müoklooniline treemor* Kõrva ja labürindi kahjustused Südame häired Tahhükardia* Vaskulaarsed Tromboflebiit* Hüpotensioon* Õhetus* häired Respiratoorsed, rindkere ja Hüper- mediastiinumi ventilatsioon* häired Kõhulahtisus†* Seedetrakti häired Iiveldus†* keele Oksendamine†* mine* Alaniini aminotransfe- raasi aktiivsuse suurenemine†* Maksapuudu- Maksa ja sapiteede likkus* Fulminantne häired hepatiit* Aspartaadi aminotransfe- raasi aktiivsuse suurenemine†* Naha ja Lööve (nt Urtikaaria* nahaaluskoe eksantema- Angioödeem* kahjustused toosne)* Kihelus*
Lihaste, luustiku ja sidekoe Lülisamba kahjustused rindkereosa Neerude ja kuseteede häired Polüuuria* Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja tunne rinnus* manustamiskoha Paikne valu ja reaktsioonid süstekoha Asteenia/ Alkaalse Hemoglobiini- fosfataasi sisalduse Uuringud aktiivsuse vähenemine* suurenemine seerumis* Seerumi * Teatati imipeneem/tsilastatiini kliinilistes uuringutes või imipeneem/tsilastatiini turuletulekujärgse kogemuse jooksul † Teatati imipeneem/tsilastatiini pluss relebaktaami II faasi (N = 431) ja III faasi (N = 266) uuringutes Lapsed Imipeneem/tsilastatiin/relebaktaami ohutust hinnati ühes II/III faasi kliinilises uuringus lastel alates sünnist kuni < 18 aasta vanuseni (vt lõik 5.1). Imipeneem/tsilastatiin/relebaktaami harusse kaasati kaheksakümmend viis osalejat, kellest 10 olid noorukid, 31 lapsed vanuses 6 kuni < 12 aastat, 21 vanuses 2 aastat kuni < 6 aastat, 15 vanuses 3 kuud kuni < 2 aastat ning 8 alates sünnist (ajalised lapsed) kuni < 3 kuu vanuseni. Nende andmete alusel olid kõrvaltoimed üldiselt võrreldavad täiskasvanutel täheldatuga. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamise korral tuleb lõpetada ravi Recarbrio’ga ning alustada sümptomaatilist ja üldist
toetavat ravi. Imipeneemi, tsilastatiini ja relebaktaami saab organismist eemaldada hemodialüüsi abil. Puudub kliiniline teave hemodialüüsi kasutamise kohta üleannustamise korral.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, karbapeneemid, ATC- kood: J01DH56
Toimemehhanism
Imipeneemi bakteritsiidne toime tuleneb penitsilliini siduvate valkude (penicillin binding proteins, PBP-d) inhibeerimisest, mis takistab rakuseinas peptidoglükaani sünteesi.
Tsilastatiin piirab imipeneemi renaalset metabolismi; sellel ei ole antibakteriaalset toimet.
Relebaktaam on Ambler’i A-klassi ja C-klassi beetalaktamaaside mitte-beetalaktaam-inhibiitor, kaasa arvatud A-klassi Klebsiella pneumoniae karbapenemaas (KPC) ja laiendatud spektriga beetalaktamaasid (extended spectrum beta lactamases, ESBL) ning C-klassi (AmpC-tüüpi) beetalaktamaasid, kaasa arvatud pseudomoonase poolt toodetud tsefalosporinaas (Pseudomonas- Derived Cephalosporinase, PDC). Relebaktaam ei inhibeeri B-klassi ensüüme (metallo- beetalaktamaasid) ega D-klassi karbapenemaase. Relebaktaamil puudub antibakteriaalne toime.
Resistentsus
Teadaolevalt imipeneem/relebaktaami mõjutavate Gram-negatiivsete bakterite resistentsusmehhanism hõlmab metallo-beetalaktamaaside või karbapenemaasi aktiivsusega oksatsillinaaside tootmist.
A-klassi beetalaktamaasi Guajaana laiendatud spektriga beetalaktamaasi (GES) teatud tüüpi alleelide ekspressioon ja PDC üle-ekspressioon koos imipeneemi poriin OprD sisenemissaitide kadumisega võib põhjustada P. aeruginosa resistentsust imipeneem/relebaktaami suhtes. P. aeruginosa väljavoolupumpade ekspressioon ei mõjuta imipeneemi ega relebaktaami aktiivsust. Bakteriaalse resistentsuse mehhanismid, mis võivad vähendada imipeneem/relebaktaami antibakteriaalset toimet enterobakteritele, hõlmavad poriini mutatsioone, mis mõjutavad välismembraani läbilaskvust.
Antibakteriaalne toime kombinatsioonis teiste antibiootikumidega
In vitro uuringutes ei näidatud imipeneem/relebaktaamil antagonistlikku toimet amikatsiini, asitromütsiini, astreonaami, kolistiini, gentamütsiini, levofloksatsiini, linesoliidi, tigetsükliini, tobramütsiini ega vankomütsiiniga. Tundlikkustestide piirväärtused
Antimikroobse tundlikkuse Euroopa analüüsikomitee (EUCAST) on imipeneemi-relebaktaami jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIC (minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum- inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.
Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed
On näidatud, et ravimi efektiivsusega korreleerub kõige paremini aeg, mille jooksul imipeneemi seondumata plasmakontsentratsioonid ületavad imipeneem/relebaktaami minimaalset inhibeerivat
kontsentratsiooni (% fT > MIC). On leitud, et parim relebaktaami aktiivsust ennustav indeks on 24-tunnise seondumata relebaktaami plasma AUC ning imipeneem/relebaktaami MIC-i suhe (fAUC / MIC).
Kliiniline efektiivsus spetsiifiliste patogeenide suhtes
Efektiivsust iga näidustuse puhul loetletud patogeenide suhtes, mis olid tundlikud imipeneemi ja relebaktaami suhtes in vitro, on tõestatud kliinilistes uuringutes: Haiglatekkene pneumoonia, kaasa arvatud ventilaatorpneumoonia Gramnegatiivsed mikroorganismid
In vitro uuringud viitavad, et omandatud resistentsusmehhanismi puudumisel võivad järgmised patogeenid olla tundlikud imipeneemi ja relebaktaami suhtes: Gramnegatiivsed aeroobsed mikroorganismid
Gramnegatiivsed anaeroobsed mikroorganismid
Gram-positiivsed aeroobsed mikroorganismid
In vitro uuringud näitavad, et järgmised liigid ei ole imipeneemi ja relebaktaami suhtes tundlikud: Gram-negatiivsed aeroobsed mikroorganismid
Lapsed Recarbrio’t hinnati 115-l lapsel, HAP/VAP-i (n=6), kuseteede tüsistunud infektsioonide (n=55) või kõhuõõne tüsistunud infektsioonidega (n=54), alates sünnist (ajalised lapsed) kuni < 18 aasta vanuseni, ühes avatud randomiseeritud aktiivse kontrolliga II/III faasi kliinilises uuringus, mis hõlmas kokku 85 imipeneem/tsilastatiin/relebaktaamiga ravitud patsienti ja 28 aktiivse kontrollravimiga ravitud patsienti. Antibiootikumravi minimaalne kestus oli kõhuõõne tüsistunud infektsioonide ja kuseteede tüsistunud infektsioonide puhul 5 päeva või HAP/VAP-i puhul 7 päeva; maksimaalne kestus 14 päeva. Imipeneem/tsilastatiin/relebaktaami harus oli kuseteede tüsistunud infektsioonide või kõhuõõne tüsistunud infektsioonidega osalejatel lubatud üle minna valikulisele suukaudsele ravile annuse vähendamise skeemi alusel pärast seda, kui nad olid saanud vähemalt 3 päeva ravi
intravenoosse imipeneem/tsilastatiin/relebaktaamiga. Esmane eesmärk oli ohutus ja taluvus ning kõik statistilised analüüsid olid kirjeldavad. Efektiivsus lastel on kindlaks tehtud täiskasvanutega sarnaste süsteemsete ekspositsioonide saavutamise põhjal.
Varajasel järelkontrolli (EFU) visiidil, 7…14 päeva pärast ravi lõppu, saavutas imipeneemi/tsilastatiini/relebaktaami harus 70,6% (60/85) lastest soodsa kliinilise ravivastuse (tervenemise või püsiva tervenemise), võrreldes 75%-ga (21/28) võrdlusharus (modifitseeritud ravikavatsusliku (ITT) populatsioon). Soodne kliiniline ravivastus hilisel järelkontrolli (LFU) visiidil, 7 kuni 14 päeva pärast EFU visiiti, saavutati vastavalt 69,4%-l (59/85) ja 75,0%-l (21/28) osalejatest.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imipeneemi, tsilastatiini ja relebaktaami tasakaalukontsentratsiooni seisundi farmakokineetilised näitajad tervetel normaalse neerufunktsiooniga (CrCl 90 ml/min või suurem) täiskasvanutel pärast 500 mg imipeneemi/500 mg tsilastatiini + 250 mg relebaktaami korduvaid 30-minutilisi intravenoosseid infusioone, mis manustati iga 6 tunni järel, on kokku võetud tabelis 5. Imipeneemi ja relebaktaami tasakaalukontsentratsiooni seisundi farmakokineetilised näitajad kõhuõõne või kuseteede tüsistunud infektsioonidega ja HAP-i või VAP-iga normaalse neerufunktsiooniga (90 ml/min ≤ CrCl < 150 ml/min) patsientidel pärast 500 mg imipeneemi/500 mg tsilastatiini + 250 mg relebaktaami korduvaid 30-minutilisi intravenoosseid infusioone, mis manustati iga 6 tunni järel, on vastavalt kokku võetud tabelites 6 ja 7. Farmakokineetilised näitajad olid sarnased pärast ühekordset ja korduvaid annustamisi; see tuleneb ravimi minimaalsest kumuleerumisest. Imipeneemi, tsilastatiini ja relebaktaami C ja AUC suurenevad annusega proportsionaalselt. Imipeneemi, tsilastatiini ja relebaktaami eliminatsiooni poolväärtusajad (t ) on annusest sõltumatud. Tabel 5. Imipeneemi, tsilastatiini ja relebaktaami tasakaalukontsentratsiooni seisundi geomeetrilised keskmised (% geomeetriline variatsioonikordaja) plasma farmakokineetilised näitajad pärast 500 mg imipeneemi/500 mg tsilastatiini/250 mg relebaktaami korduvaid 30-minutilisi intravenoosseid infusioone iga 6 tunni järel tervetel täiskasvanutel AUC 0...6 h (μM-h) 138,0 (17,8) 98,0 (17,0) 81,6 (17,8) C max (μM) 106,0 (26,8) 96,4 (21,8) 48,3 (24,9) CL (l/h) 12,0 (17,8) 14,2 (17,0) 8,8 (17,8) t 1/2 (h)* 1,1 (±0,1) 1,0 (±0,1) 1,7 (±0,2) * t ½ puhul teatatud aritmeetiline keskmine (standardhälve) AUC 0...6 h = kontsentratsioonikõvera alune pindala ajavahemikus 0...6 tundi; C max = maksimaalne kontsentratsioon; CL = plasma kliirens; t 1/2= eliminatsiooni poolväärtusaeg
Tabel 6. Populatsiooni farmakokineetilisel mudelil põhinevad imipeneemi ja relebaktaami tasakaalukontsentratsiooni seisundi geomeetrilised keskmised (% geomeetriline variatsioonikordaja) plasma farmakokineetilised näitajad pärast Recarbrio (500 mg imipeneemi/500 mg tsilastatiini/250 mg relebaktaami) korduvaid 30-minutilisi intravenoosseid infusioone iga 6 tunni järel kõhuõõne või kuseteede tüsistunud infektsioonidega täiskasvanud patsientidel, kelle CrCl oli 90 ml/min või suurem
AUC 0...24 h (µM-h) 500,0 (56,3) 390,5 (44,5) C max (µM) 88,9 (62,1) 58,5 (44,9) CL (l/h) 13,4 (56,3) 7,4 (44,5) t 1/2 (h)* 1,0 (±0,5) 1,2 (±0,7)
* t ½ puhul teatatud aritmeetiline keskmine (standardhälve) AUC 0...24 h = kontsentratsioonikõvera alune pindala ajavahemikus 0...24 tundi; C max = maksimaalne kontsentratsioon; CL = plasma kliirens; t 1/2= eliminatsiooni poolväärtusaeg Tabel 7. Populatsiooni farmakokineetilisel mudelil põhinevad imipeneemi ja relebaktaami tasakaalukontsentratsiooni seisundi geomeetrilised keskmised (% geomeetriline variatsioonikordaja) plasma farmakokineetilised näitajad pärast Recarbrio (500 mg imipeneemi/500 mg tsilastatiini/250 mg relebaktaami) korduvaid 30-minutilisi intravenoosseid infusioone iga 6 tunni järel HAP-i või VAP-iga täiskasvanud patsientidel, kelle CrCl oli 90 ml/min või suurem
AUC 0...24 h (µM-h) 812,2 (59,4) 655,2 (47,9) C max (µM) 159,1 (62,3) 87,6 (43,8) CL (l/h) 8,2 (59,4) 4,4 (47,9) AUC 0...24 h = kontsentratsioonikõvera alune pindala ajavahemikus 0...24 tundi; C max = maksimaalne kontsentratsioon; CL = plasma kliirens
Jaotumine
Imipeneemi ja tsilastatiini seonduvus inimese plasmavalkudega on vastavalt ligikaudu 20% ja 40%. Relebaktaami seonduvus inimese plasmavalkudega on ligikaudu 22 % ja kontsentratsioonist sõltumatu.
Pärast korduvate annuste infundeerimist 30 minuti jooksul iga 6 tunni järel on imipeneemi, tsilastatiini ja relebaktaami jaotusruumalad tasakaalukontsentratsiooni seisundis vastavalt 24,3 l, 13,8 l ja 19,0 l.
Võime siseneda kopsuepiteeli pinnalimasse (epithelial lining fluid, ELF) väljendatuna üld- ELF/seondumata plasma ekspositsiooni suhtena oli imipeneemi ja relebaktaami puhul vastavalt 55% ja 54%.
Biotransformatsioon
Ainsa ravimina manustatud imipeneemi metabolism toimub neerudes dehüdropeptidaas-I vahendusel, mille tulemusena on imipeneemi tuvastatav kontsentratsioon inimese uriinis väike (keskmiselt 15...20% annusest). Tsilastatiin on selle ensüümi inhibiitor ning takistab efektiivselt imipeneemi renaalset metabolismi. Seetõttu saavutatakse imipeneemi ja tsilastatiini samaaegsel manustamisel imipeneemi piisav kontsentratsioon uriinis (ligikaudu 70% annusest), mis tagab antibakteriaalse toime.
Tsilastatiin eritub peamiselt uriiniga muutumatul kujul lähteravimina (ligikaudu 70...80% annusest), 10% annusest on leitud N-atsetüülmetaboliidina, mille dehüdropeptidaas-I inhibeeriv toime on võrreldav lähteravimiga.
Relebaktaami kliirens toimub peamiselt renaalse ekskretsiooni teel muutumatul kujul lähteravimina (rohkem kui 90% annusest), metabolism on minimaalne. Muutumatu relebaktaam oli ainus ravimiga seotud komponent, mida leiti inimese plasmas. Eritumine
Imipeneem, tsilastatiin ja relebaktaam erituvad peamiselt neerude kaudu.
Pärast 500 mg imipeneemi, 500 mg tsilastatiini ja 250 mg relebaktaami korduvate annuste manustamist tervetele meestele leidub uriinis muutumatu lähteravimina ligikaudu 63% manustatud imipeneemi annusest ja 77% manustatud tsilastatiini annusest. Imipeneemi ja tsilastatiini renaalne eritumine toimub nii glomerulaarfiltratsiooni kui ka aktiivse tubulaarse sekretsiooni teel. Rohkem kui 90% manustatud relebaktaami annusest eritus inimese uriiniga muutumatul kujul. Relebaktaami
renaalne kliirens on keskmiselt 135 ml/min, mis läheneb plasma kliirensile (148 ml/min); see viitab relebaktaami peaaegu täielikule renaalsele eritumisele. Seondumata relebaktaami renaalne kliirens on suurem kui glomerulaarfiltratsiooni määr, mis tähendab, et lisaks glomerulaarfiltratsioonile toimub renaalne kliirens ka aktiivse tubulaarse sekretsiooni teel, mis moodustab kogukliirensist ligikaudu 30%.
Lineaarsus/mittelineaarsus Relebaktaami farmakokineetika on lineaarne annusevahemikus 25 mg kuni 1150 mg, mida uuriti ühekordsel intravenoossel manustamisel, ning annusevahemikus 50 mg kuni 625 mg, mida uuriti ravimi korduval intravenoossel manustamisel iga 6 tunni järel kuni 7 päeva jooksul. Pärast normaalse neerufunktsiooniga tervetele meestele samaaegselt 500 mg imipeneem/500 mg tsilastatiiniga manustatud relebaktaami (50...625 mg) korduvaid 30-minutilisi infusioone iga 6 tunni järel kuni 7 päeva jooksul olid imipeneemi, tsilastatiini või relebaktaami puhul täheldatud kumulatsioonid minimaalsed.
Ravimi metabolismis osalevad ensüümid
Imipeneemi või tsilastatiini võimalike koostoimete kohta CYP450 ensüümidega ei ole uuringuid läbi viidud.
Kliiniliselt asjakohastes kontsentratsioonides ei inhibeeri relebaktaam CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ega CYP3A4 isoensüüme in vitro inimese maksa mikrosoomides. On näidatud, et relebaktaamil puudub võime in vitro indutseerida CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4 isoensüüme inimese hepatotsüütides. Seega relebaktaam tõenäoliselt ei põhjusta kliiniliselt olulisi ravimikoostoimeid CYP poolt vahendatud radade kaudu.
Imipeneem, tsilastatiin ja relebaktaam erituvad organismist peamiselt renaalsel ekskretsioonil muutumatul kujul, metabolism on vähetähtis eliminatsioonitee. Seega on Recarbrio samaaegsel manustamisel CYP inhibiitorite või indutseerijatega ravimikoostoimete esinemine ebatõenäoline.
Membraanitransporterid
Kliiniliselt asjakohastes kontsentratsioonides ei inhibeeri relebaktaam järgmisi maksa ja neeru transportereid in vitro: OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, P-gp, BCRP, MATE1, MATE2K või BSEP.
Relebaktaam eritub toimeainena uriini. See ei ole OAT1, OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 ega MRP4 transporterite substraat, kuid on OAT3, OAT4, MATE1 ja MATE2K transporterite substraat. Aktiivne tubulaarne sekretsioon moodustab relebaktaami kogukliirensist vaid ligikaudu 30%, seega on tubulaarsete transporterite inhibeerimisest tingitud ravimikoostoimete ulatus eeldatavasti minimaalse kliinilise tähendusega, mida kinnitab ka kliiniline ravimikoostoimeuuring probenetsiidi ja Recarbrio’ga (vt lõik 4.5). Patsientide erirühmad
Neerukahjustus Kliinilises farmakokineetika uuringus ja populatsiooni farmakokineetika analüüsis täheldati kliiniliselt olulisi erinevusi imipeneemi, tsilastatiini ja relebaktaami ekspositsioonides (AUC) sõltuvalt neerukahjustuse ulatusest.
Täiskasvanute kliinilises uuringus olid imipeneemi geomeetrilised keskmised AUC-d kuni 1,4 korda, 1,5 korda ja 2,5 korda suuremad vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga tervete isikutega. Vastavad tsilastatiini geomeetrilised keskmised AUC-d olid kuni 1,6 korda, 1,9 korda ja 5,6 korda suuremad. Relebaktaami geomeetrilised keskmised AUC-d olid kuni 1,6 korda, 2,2 korda ja 4,9 korda suuremad vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga tervete isikutega.
Lõppstaadiumis neeruhaigusega (End Stage Renal Disease, ESRD) hemodialüüsi saavatel patsientidel on imipeneem, tsilastatiin ja relebaktaam hemodialüüsiga efektiivselt organismist eemaldatavad.
Neerukahjustusega patsientidel on soovitatav annuseid kohandada, et hoida süsteemseid ekspositsioone sarnasel tasemel normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. ESRD-ga patsientidele, kes saavad hemodialüüsi, peab Recarbrio’t manustama hemodialüüsi seansi järgselt (vt lõik 4.2). Maksakahjustus Imipeneem, tsilastatiin ja relebaktaam erituvad peamiselt neerude kaudu; seetõttu ei ole maksakahjustusel tõenäoliselt mingit mõju Recarbrio ekspositsioonidele (vt lõik 4.2).
Eakad/sugu Geriaatrilistes/soo uuringutes ja populatsiooni farmakokineetika analüüsis ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi imipeneemi, tsilastatiini ja relebaktaami ekspositsioonides (AUC) vanuse või soo alusel, välja arvatud neerufunktsiooni mõju (vt lõik 4.2).
Rass Kliinilistes uuringutes osales vaid väike arv mittevalgenahalisi patsiente, kuid rassist tulenevat suurt mõju imipeneemi, tsilastatiini ja relebaktaami farmakokineetikale ei ole oodata.
Lapsed Tabelis 8 on kokku võetud imipeneemi ja relebaktaami tasakaaluseisundi farmakokineetilised näitajad uuritud lastel (vanuses alates sünnist kuni < 18 aastani), kellel olid HAP/VAP, kuseteede tüsistunud infektsioonid või kõhuõõne tüsistunud infektsioonid, pärast soovitatava laste annustamisskeemi manustamist.
Populatsiooni farmakokineetika analüüsid ja eesmärgi saavutamise simulatsioonid HAP/VAP-i, kuseteede tüsistunud infektsioonide või kõhuõõne tüsistunud infektsioonidega lastel näitasid, et soovitatavate laste annustamisskeemide kasutamine normaalse neerufunktsiooniga patsientidel alates sünnist kuni < 18 aasta vanuseni andsid tulemuseks üldiselt sarnased süsteemsed ekspositsioonid nagu normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanutel, kellele manustati 1,25 g imipeneem/tsilastatiin/relebaktaami. Need analüüsid, sh arvestades neerukahjustuse eeldatavat proportsionaalset mõju täiskasvanutel ja lastel, prognoosivad samuti, et soovitatav annuse kohandamine patsientidel, kelle kehakaal on vähemalt 30 kg ja eGFR on < 90 ml/min/1,73 m2, annab tulemuseks süsteemsed ekspositsioonid, mis on sarnased täiskasvanud patsientidel täheldatuga (vt lõik 4.2).
Annust on soovitatav kohandada lastel alates sünnist kuni 18 aasta vanuseni kehakaaluga vähemalt 30 kg ja eGFRiga < 90 ml/min/1,73 m2 (vt lõik 4.2). Puudub piisav informatsioon, et soovitada annuse kohandamist neerukahjustusega lastele kehakaaluga < 30 kg.
Tabel 8. Populatsiooni farmakokineetiline mudel, mis põhineb geomeetrilistel keskmistel (% geomeetriline variatsioonikordaja) tasakaaluseisundi plasma farmakokineetilistel parameetritel
Keha- kaal Vanus AUC0…24 h Cmax t1/2 CL AUC0…24 h Cmax t1/2 CL < 18 aastat 662 116 1,67 0,235 428 61,1 1,85 0,156 ≥ 30 kg (N=38) (38,8) (23,3) (26,6) (25,9) (45) (27,2) (26,3) (28,7) ≥ 3 kuud ja < 30 kg < 18 aastat (N=66) Alates sünnist kuni 749 111 1,55 0,201 545 59,9 2,09 0,119 < 30 kg < 3 kuud (21,6) (13,2) (20,3) (20,1) (44,5) (21,6) (39,4) (35,3) (N=27) AUC0...24 h = kontsentratsioonikõvera alune pindala ajavahemikus 0...24 tundi; C max = maksimaalne kontsentratsioon; t1/2 = eliminatsiooni poolväärtusaeg; CL = kehakaalu järgi normaliseeritud plasma kliirens
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Imipeneem/tsilastatiin Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Loomkatsetes näidati, et imipeneemi kui üksikkomponendi poolt põhjustatud toksilisus piirdus neerudega. Tsilastatiini ja imipeneemi samaaegne manustamine suhtega 1:1 hoidis ära imipeneemi toksilised toimed küülikutel ja ahvidel. Olemasolevad tõendid viitavad sellele, et tsilastatiin hoiab ära nefrotoksilise toime, blokeerides imipeneemi sisenemise neerutuubulite rakkudesse. Teratoloogia uuringus tiinetel makaakidel, kellele manustati imipeneem/tsilastatiinnaatriumi annustes 40/40 mg/kg ööpäevas (intravenoossete boolussüstetena), esines emaslooma toksilisust, kaasa arvatud oksendamine, isutus, kehakaalu langus, kõhulahtisus, abort ja mõnedel juhtudel surm. Kui imipeneem/tsilastatiinnaatriumi annuseid (ligikaudu 100/100 mg/kg ööpäevas ehk ligikaudu 3-kordne võrreldes inimese soovitatava ööpäevase intravenoosse annusega) manustati tiinetele makaakidele intravenoosse infusioonina kiirusega, mis jäljendas kliinilist kasutamist inimestel, esines emaslooma talumatust minimaalselt (aeg-ajalt oksendamine), puudusid emaslooma surmajuhud ja tõendid teratogeensuse kohta, kuid embrüote kaotust esines kontrollrühmaga võrreldes suhteliselt sagedamini (vt lõik 4.6).
Pikaajalisi loomkatseid imipeneem/tsilastatiini kartsinogeense potentsiaali hindamiseks ei ole läbi viidud.
Relebaktaam
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, reproduktsioonitoksilisuse või genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Relebaktaamiga ei ole kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud.
Lakteerivatele rottidele intravenoosselt manustatud relebaktaam annuses 450 mg/kg/ööpäevas (GD 6 kuni LD 14) eritus piima kontsentratsiooniga, mis vastas ligikaudu 5%-le emaslooma plasmakontsentratsioonist.
Loomkatsed näitavad, et ainsa ravimina manustatud relebaktaam põhjustas ahvidel neerutuubulite degeneratsiooni AUC ekspositsiooni juures, mis ületab 7-kordselt AUC ekspositsiooni inimesel
maksimaalse soovitatava inimannuse (maximum recommended human dose, MRHD) juures. Näidati, et neerutuubulite degeneratsioon oli pöörduv pärast ravimi ärajätmist. Puudusid tõendid nefrotoksilise toime kohta AUC ekspositsioonide juures, mis vastasid kuni 3-kordsele AUC ekspositsioonile inimestel MRHD juures.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Naatriumvesinikkarbonaat
6.2 Sobimatus
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.
6.3 Kõlblikkusaeg
Külmkuivatatud pulber
30 kuud.
Pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist
Lahjendatud lahused tuleb kohe ära kasutada. Ajavahemik lahustamise algusest kuni intravenoosse infusiooni lõpuni ei tohi olla pikem kui 2 tundi.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.
Hoida viaalid väliskarbis, valguse eest kaitstult.
Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
20 ml klaasviaal 20 mm kummikorgi ja alumiiniumsulguriga.
See ravimpreparaat on saadaval pakendites, mis sisaldavad 25 viaali.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Recarbrio on saadaval külmkuivatatud pulbrina üheannuselises viaalis. Enne intravenoosset infusiooni tuleb pulber aseptika nõudeid järgides manustamiskõlblikuks muuta ja lahjendada, nagu on kirjeldatud allpool:
Täiskasvanud patsiendid
Infusioonilahuse valmistamiseks tuleb viaali sisu üle kanda 100 ml-sse sobivasse infusioonilahusesse (vt lõigud 6.2 ja 6.3): 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusesse. Erandjuhtudel, kui 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahust ei saa kliinilistel põhjustel kasutada, võib selle asemel kasutada 5% glükoosilahust. Pange tähele, et eeltäidetud infusioonikotid on täidetud liiaga ja juhul, kui manustatakse ainult osa infusioonikoti sisust (nt laste kehakaalupõhise annustamise korral), on
õige kontsentratsiooni saavutamiseks oluline veenduda, et kasutate selles etapis täpselt 100 ml lahust.
Neerukahjustusega täiskasvanud patsiendid ja neerukahjustusega lapsed kehakaaluga vähemalt 30 kg Manustatakse väiksem annus Recarbrio’t vastavalt patsiendi CrCl-i või eGFR-i väärtusele, nagu on näidatud tabelis 9.
- Valmistage ette 100 ml infusioonilahust, nagu on kirjeldatud eespool lõigus „Täiskasvanud patsiendid“. Eraldage lõpliku infusioonilahuse maht (ml), mis on vajalik Recarbrio sobiva annuse manustamiseks, nagu on näidatud tabelis 9.
Normaalse neerufunktsiooniga lapsed kehakaaluga 2 kg kuni < 30 kg
- Valmistage ette 100 ml infusioonilahust, nagu on kirjeldatud eespool lõigus „Täiskasvanud patsiendid“. Manustatava infusioonilahuse lõplik maht (kontsentratsiooniga 12,5 mg/ml) arvutatakse patsiendi kehakaalu alusel järgmisel viisil: o Infusioonimaht (ml) = (kehakaal (kg) x 37,5 mg/kg) / 12,5 mg/ml o Märkus: kogu infusioonikoti sisu (100 ml) ei lähe vaja. Tõmmake välja arvutatud infusioonimaht ettevalmistatud 100 ml lahusest ja kandke see üle piisava suurusega infusioonikotti või infusioonisüstlasse. Infusioonimaht manustatakse 60 minuti jooksul infusioonina või infundeeritakse süstlapumba abil.
Tabel 9. Recarbrio intravenoosse infusioonilahuse ettevalmistamine täiskasvanutele ja lastele (kehakaaluga vähemalt 30 kg) Hinnanguline neerufunktsioon (CrCl Lahuse maht (ml), mis [ml/min]* või tuleb ravimpreparaadist eGFR eemaldada ja ära visata [ml/min/1,73 m2]†) (mg) (ml) ≥ 90 500/500/250 N/A 100 < 90 kuni ≥ 60 400/400/200 20 80 < 60 kuni ≥ 30 300/300/150 40 60 < 30 kuni ≥ 15 või lõppstaadiumis neeruhaigus + hemodialüüs *CrCl on arvutatud täiskasvanutele Cockcrofti-Gaulti valemi põhjal †eGFR on arvutatud lastele kehakaaluga ≥ 30 kg lihtsustatud (bedside) Schwartzi valemi põhjal Manustamiskõlblikuks muudetud Recarbrio lahus võib olla värvitu kuni kollane. Sellised värvierinevused ei mõjuta ravimpreparaadi toimet. Parenteraalseid ravimpreparaate tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida nähtavate osakeste ja värvimuutuste suhtes, kui lahus ja mahuti seda vähegi võimaldavad. Kui märkate nähtavaid osakesi või värvimuutusi, tuleb ravim ära visata. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
Kokkusobivad ravimpreparaadid
Recarbrio füüsikalist kokkusobivust mõningate süstitavate ravimpreparaatidega on uuritud lahustatud kujul kahes enamkasutatavas infusioonilahuses Y-ühenduses. Allpool on toodud loetelu kokkusobivatest ravimpreparaatidest kasutamiseks vastavate infusioonilahustega (st 5% glükoosi süstelahus või 0,9% naatriumkloriidi süstelahus). Kuna puuduvad andmed kokkusobivuse kohta, ei tohi Recarbrio’t manustada samaaegselt sama intravenoosse süsteemi (või kanüüli) kaudu koos teiste ravimpreparaatidega, välja arvatud nendega, mis on loetletud allpool. Mitme ravimi samaaegsel manustamisel kontrollige kokkusobivust nende ravimpreparaatide ravimiteabest. Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud allpool. Loetelu kokkusobivatest süstitavatest ravimpreparaatidest kasutamiseks lahjendatult 5% glükoosi või 0,9% naatriumkloriidi lahuses
Kokkusobivad intravenoossete infusioonikottide ja infusioonisüsteemide materjalid Recarbrio on sobiv järgmiste intravenoossete infusioonikottide ja infusioonisüsteemide materjalidega. Allpool loetlemata materjalidest intravenoosseid infusioonikotte või infusioonisüsteeme ei tohi kasutada. Intravenoosse infusioonikoti materjal Polüvinüülkloriid (PVC) ja polüolefiin (polüpropüleen ja polüetüleen) Intravenoosse infusioonisüsteemi materjal (koos voolikuga) PVC + Di-(2-etüülheksüül)ftalaat (DEHP) ja polüetüleen (PE)-kattega PVC Kokkusobimatud ravimpreparaadid Recarbrio infusioonilahus on füüsikaliselt kokkusobimatu propofooli lahusega 5% dekstroosi (teise nimega glükoosi) või 0,9% naatriumkloriidi lahuses.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/19/1420/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13. veebruar 2020
Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. september 2024
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress
FAREVA Mirabel Route de Marsat Riom 63963, Clermont-Ferrand Cedex 9 Prantsusmaa
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
Väliskarp
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg infusioonilahuse pulber imipenemum/cilastatinum/relebactamum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks viaal sisaldab imipeneemmonohüdraati koguses, mis vastab 500 mg imipeneemile, naatriumtsilastatiini koguses, mis vastab 500 mg tsilastatiinile, ja relebaktaammonohüdraati koguses, mis vastab 250 mg relebaktaamile.
3. ABIAINED
Sisaldab naatriumvesinikkarbonaati. Lisainfot vt pakendi infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Infusioonilahuse pulber 25 viaali
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne pärast lahustamist.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
EXP Ettevalmistatud ravimpreparaadi kõlblikkusaega vt infolehest
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida viaalid väliskarbis, valguse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/19/1420/001
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL
Viaali silt
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg infusioonilahuse pulber imipenemum/cilastatinum/relebactamum i.v. pärast lahjendamist Intravenoosne pärast lahjendamist