RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Reagila 1,5 mg kõvakapslid Reagila 3 mg kõvakapslid Reagila 4,5 mg kõvakapslid Reagila 6 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Reagila 1,5 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab kariprasiinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 1,5 mg-le kariprasiinile.

Reagila 3 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab kariprasiinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 3 mg-le kariprasiinile.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks kõvakapsel sisaldab 0,0003 mg alluurpunast AC (E 129).

Reagila 4,5 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab kariprasiinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 4,5 mg-le kariprasiinile.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks kõvakapsel sisaldab 0,0008 mg alluurpunast AC (E 129).

Reagila 6 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab kariprasiinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 6 mg-le kariprasiinile.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks kõvakapsel sisaldab 0,0096 mg alluurpunast AC (E 129).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

Reagila 1,5 mg kõvakapslid

Valge läbipaistmatu kapslikaane ja valge läbipaistmatu kapslikorpusega kõva želatiinkapsel suurusega ‘4’ (ligikaudu 14,3 mm pikk), mille kehale on musta tindiga trükitud “GR 1.5”. Kapslid on täidetud valge kuni kahvatuvalge pulbriseguga.

Reagila 3 mg kõvakapslid

Rohelise läbipaistmatu kapslikaane ja valge läbipaistmatu kapslikorpusega kõva želatiinkapsel suurusega ‘4’ (ligikaudu 14,3 mm pikk), mille kehale on musta tindiga trükitud “GR 3”. Kapslid on täidetud valge kuni kahvatuvalge pulbriseguga.

Reagila 4,5 mg kõvakapslid

Rohelise läbipaistmatu kapslikaane ja rohelise läbipaistmatu kapslikorpusega kõva želatiinkapsel suurusega ‘4’ (ligikaudu 14,3 mm pikk), mille kehale on musta tindiga trükitud “GR 4.5”. Kapslid on täidetud valge kuni kahvatuvalge pulbriseguga. Reagila 6 mg kõvakapslid

Lilla läbipaistmatu kapslikaane ja valge läbipaistmatu kapslikorpusega kõva želatiinkapsel suurusega ‘3’ (ligikaudu 15,9 mm pikk), mille kehale on musta tindiga trükitud “GR 6”. Kapslid on täidetud valge kuni kahvatuvalge pulbriseguga.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reagila on näidustatud skisofreenia raviks täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav kariprasiini algannus on 1,5 mg üks kord ööpäevas. Seejärel võib annust vajadusel aeglaselt suurendada 1,5 mg-ste intervallidega maksimaalse annuseni 6 mg ööpäevas. Vastavalt raviarsti kliinilisele hinnangule tuleb kasutada madalaimat efektiivset annust. Kariprasiini ja selle aktiivsete metaboliitide pika poolväärtusaja tõttu ei kajastu annuse muutused plasmas mitme nädala jooksul. Pärast kariprasiiniga ravi alustamist ja pärast igat annuse muutmist, tuleb patsiente jälgida kõrvaltoimete ja ravivastuse suhtes mitme nädala jooksul (vt lõik 5.2).

Üleminek teiselt antipsühhootikumilt kariprasiinile Üleminekul teiselt antipsühhootikumilt kariprasiinile tuleb kaaluda järk-järgulist “risti-tiitrimist” mis tähendab, et eelmise ravimi järk-järgulise lõpetamise ajal alustatakse ravi kariprasiiniga.

Üleminek kariprasiinilit teisele antipsühhootikumile Üleminekul kariprasiinilt teisele antipsühhootikumile, ei ole järk-järguline “risti-tiitrimine” vajalik; ravi uue antipsühhootikumiga tuleb alustada selle madalaima annusega ning samal ajal ravi kariprasiiniga katkestada. Arvesse tuleb võtta, et kariprasiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon plasmas väheneb esimesel nädalal ~50% (vt lõik 5.2). Vahelejäänud annus Kui patsient unustab ravimit võtta, tuleb vahelejäänud annus manustada niipea kui võimalik. Siiski, kui on peaaegu käes juba järgmise annuse manustamise aeg, tuleb vahelejäänud annus võtmata jätta ning manustada järgmine annus vastavalt tavapärasele annustamise skeemile. Unustatud annuse korvamiseks ei soovitata manustada topeltannust.

Erirühmad

Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens (CrCl) ≥ 30 ml/min ja < 89 ml/min) ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega patsientidel (CrCl < 30 ml/min) ei ole kariprasiini ohutust ja efektiivsust hinnatud. Kariprasiini kasutamine raske neerukahjustusega patsientidel ei ole soovitatav (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh skoor vahemikus 5…9) ei ole annuse kohandamine vajalik. Kariprasiini ohutust ja efektiivsust ei ole raske maksakahjustusega

patsientidel (Childi-Pugh skoor vahemikus 10…15) hinnatud. Kariprasiini kasutamine raske maksakahjustusega patsientidel ei ole soovitatav (vt lõik 5.2). Eakad Saadaolevad andmed eakatel ≥65-aastastel kariprasiiniga ravi saavatel patsientidel on puudulikud hindamaks, kas nende ravivastus erineb võrreldes noorte patsientidega (vt lõik 5.2). Annuse määramisel eakatele tuleb olla ettevaatlik.

Lapsed Kariprasiini ohutust ja efektiivsust alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Reagila on mõeldud suukaudseks kasutamiseks ja tuleb manustada üks kord ööpäevas iga päev samal ajal koos toiduga või ilma.

Reagila suus dispergeeruvaid tablette võib alternatiivselt kasutada Reagila kõrvakapslite asemel patsientidel, kellel on raske kõvakapsleid neelata või kes eelistavad suus dispergeeruvaid tablette.

Kariprasiini võtmise ajal tuleb vältida alkoholi tarvitamist (vt lõik 4.5).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Samaaegne tugevate CYP3A4 inhibiitorite manustamine (vt lõik 4.5).
• Samaaegne tugevate või mõõdukate CYP3A4 indutseerijate manustamine (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suitsiidimõtted ja -käitumine

Võimalik suitsidaalsus (suitsidaalsed mõtted, suitsiidikatse ja täideviidud suitsiid) võib kaasneda psühhootiliste haigustega ja üldiselt teatatakse sellest kohe pärast ravi alustamist või antipsühhootilise ravi vahetamisel. Antipsühhootilise ravi korral on vajalik kõrge riskiga patsientide pidev jälgimine.

Akatiisia, rahutus

Akatiisia ja rahutus on antipsühhootikumide sageli esinevad kõrvaltoimed. Akatiisia on liikumishäire, mida iseloomustab sisemise rahutuse tunne ja sundvajadus olla pidevalt liikumises, nt kiikumine istumise või seismise ajal, marssimist imiteeriv jalgade liigutamine kohapeal ja jalgade pidev ristamine istumise ajal. Kariprasiin põhjustab akatiisiat ja rahutust, mistõttu tuleb seda kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on soodumus või juba esinevad akatiisia sümptomid. Akatiisia tekib ravi alguses. Seetõttu on ravi esimese faasis vajalik pidev jälgimine. Ennetamine hõlmab aeglast ülestiitrimist; ravimeetmeteks on vähene kariprasiini tagasitiitrimine või ekstrapüramidaalsete sümptomite ravi. Annust võib kohandada vastavalt individuaalsele ravivastusele ja taluvusele (vt lõik 4.8). Tardiivdüskineesia

Tardiivdüskineesia on sündroom, millega kaasnevad potentsiaalselt pöördumatud rütmilised soovimatud liigutused, valdavalt keelel ja/või näol ning mis võivad areneda antipsühhootikumidega ravi saavatel patsientidel. Tardiivdüskineesia nähtude ja sümptomite ilmnemisel kariprasiiniga ravi ajal, tuleb kaaluda ravi katkestamist.

Parkinsoni tõbi

Antipsühhootilised ravimid võivad Parkinsoni tõvega patsientidel põhjustada olemasoleva haiguse

süvenemist ning halvendada Parkinsoni tõve sümptomeid. Seega peavad arstid Parkinsoni tõvega patsientidele kariprasiini määramisel kaaluma riski ja kasu suhet. Silmasümptomid/katarakt

Kariprasiini mittekliiniliste uuringute käigus täheldati läätse läbipaistmatuse/ katarakti teket koertel (vt lõigud 4.8 ja 5.3). Siiski pole inimuuringute käigus täheldatud läätse muutuste/ katarakti ja kariprasiini kasutamise vahelist põhjuslikku seost tõestatud. Sellegipoolest tuleb patsientidel, kellel tekivad potentsiaalselt kataraktile viitavad sümptomid, soovitada oftalmoloogilist läbivaatust ja hinnata ümber ravi jätkamise vajadus.

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS)

Antipsühhootiliste ravimite kasutamisega seoses on teatatud potentsiaalselt eluohtlike sümptomite kompleksi, MNS-i, tekkest. MNS-i kliinilisteks nähtudeks on palavik, lihasrigiidsus, kreatiniinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine, vaimse seisundi muutused ja autonoomse regulatsiooni ebastabiilsus (ebaregulaarne pulss või vererõhk, tahhükardia, diaforees ja südamearütmia). Samuti võivad sümptomiteks olla müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Kui patsiendil tekivad MNS-ile viitavad nähud ja sümptomid või tekib seletamatu põhjusega kõrge palavik ilma täiendavate MNS-i kliiniliste nähtudeta, tuleb kariprasiini kasutamine otsekohe katkestada.

Krambihood

Patsientidel, kellel on anamneesis esinenud krambihoogusid või seisundeid, mis võivad alandada krambiläve, tuleb kariprasiini kasutada ettevaatusega.

Eakad dementsed patsiendid

Kariprasiini ei ole eakatel dementsetel patsientidel uuritud ning seda ei soovitata kasutada eakatel dementsetel patsientidel üldise suremuse suurenenud riski tõttu.

Tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimete risk

Randomiseeritud platseebokontrolliga kliinilises uuringus täheldati atüüpiliste antipsühhootikumide kasutamisel dementsetel patsientidel ligikaudu 3-kordset tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimete tekkeriski suurenemist. Riski suurenemise mehhanism on teadmata. Riski suurenemist ei saa välistada teiste antipsühhootikumide või patsiendi populatsioonide puhul. Insuldi riskifaktoritega patsientidel tuleb kariprasiini kasutada ettevaatusega.

Kardiovaskulaarsed häired Muutused vererõhus Kariprasiin võib põhjustada ortostaatilist hüpotensiooni ning samuti hüpertensiooni (vt lõik 4.8). Teadaoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientidel, kellel on soodumus vererõhu muutuste tekkeks, tuleb kariprasiini kasutada ettevaatusega. Vererõhku tuleb jälgida.

Elektrokardiogrammi (EKG) muutused Antipsühhootikume saavatel patsientidel võib areneda QT-intervalli pikenemine. QT-pikenemise hindamiseks teostatud kliinilises uuringus ei täheldatud kariprasiini kasutamisel QT-intervalli pikenemist võrreldes platseeboga (vt lõik 5.1). Kliiniliste uuringute käigus on kariprasiini kasutamisega seoses teatatud vaid mõnest üksikust, mittetõsisest QT-intervalli pikenemisest (vt lõik 4.8). Seega tuleb kariprasiini kasutada ettevaatusega teadaoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientidel, patsientidel, kelle perekonna anamneesis esineb QT-intervalli pikenemist ning patsientidel, kes kasutavad ravimeid, mis võivad põhjustada QT-intervalli pikenemist (vt lõik 5.1).

Venoosne trombemboolia (VTE) Antipsühhootiliste ravimite kasutamisel on teatatud VTE juhtudest. Antipsühhootikume saavatel

patsientidel ilmnevad sageli omandatud riskifaktorid VTE tekkeks, mistõttu tuleb enne ravi ja ravi ajal kariprasiiniga tuvastada kõik võimalikud VTE riskifaktorid ning võtta kasutusele ennetavad meetmed. Hüperglükeemia ja diabeet

Kinnitatud suhkurtõve diagnoosiga patsientidel või patsientidel, kellel esinevad suhkurtõve riskifaktorid (nt rasvumus, suhkurtõbi perekonna anamneesis), kes alustavad ravi atüüpliste antipsühhootikumidega, tuleb jälgida glükoosi taset plasmas. Kliiniliste uuringute käigus on teatatud kariprasiiniga ravi käigus glükoosiga seotud kõrvaltoimetest (vt lõik 5.1).

Kehakaalu muutus

Kariprasiini kasutamisel on täheldatud märkimisväärset kehakaalu tõusu. Patsiendi peavad jälgima oma kehakaalu regulaarselt (vt lõik 4.8).

Samaaegne kasutamine koos mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega Kariprasiini samaaegne manustamine koos mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega võib põhjustada kariprasiini ekspositsiooni suurenemist. Soovitatav on individuaalselt jälgida ravivastust ja taluvust ning vajadusel vähendada (ajutiselt) kariprasiini annust võttes arvesse võimalikku ekspositsiooni suurenemist (vt lõik 4.5).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Reagila 3 mg, 4,5 mg ja 6 mg kõvakapslid sisaldavad alluurpunast AC (E 129), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite potentsiaalsed toimed kariprasiinile

Kariprasiini ja selle peamiste aktiivsete metaboliitide, desmetüülkariprasiini (DCAR) ja didesmetüülkariprasiini (DDCAR) metabolism toimub peamiselt CYP3A4 ja vähesel määral ka CYP2D6 vahendusel.

CYP3A4 inhibiitorid Ketokonasool, mis on tugev CYP3A4 inhibiitor, põhjustas lühiajalisel samaaegsel manustamisel (4 päeva) kariprasiini (kariprasiini ja selle aktiivsete metaboliitide summa) kontsentratsiooni 2-kordse suurenemise plasmas, võttes arvesse nii seondumata kui ka seondumata ja seotud osa. Kariprasiini aktiivsete osade pika poolväärtusaja tõttu on tõenäoline, et pikemaajalisel koosmanustamisel suureneb kariprasiini kontsentratsioon plasmas veelgi. Seetõttu on kariprasiini manustamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt botsepreviir, klaritromütsiin, kobitsistaat, indinaviir, itrakonasool, ketokonasool, nefasodoon, nelfinaviir, posakonasool, ritonaviir, sakvinaviir, telapreviir, telitromütsiin, vorikonasool) vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Erütromütsiin (500 mg kaks korda ööpäevas), mis on mõõdukas CYP3A4 inhibiitor, põhjustas pärast 3- nädalast kasutamist kariprasiini ekspositsiooni suurenemist keskmiselt 1,4-korda (1,03...2,32- korda). Seega on kariprasiini samaaegsel manustamisel koos mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (nt erütromütsiin, flukonasool, diltiaseem, verapamiil) soovitatav individuaalselt jälgida ravivastust ja taluvust ning vajadusel vähendada (ajutiselt) kariprasiini annust võttes arvesse võimalikku ekspositsiooni suurenemist. Kariprasiini ja selle aktiivsete metaboliitide pika poolestusaja tõttu, võib ravi mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega alustamine või lõpetamine või annuse muutmine väljenduda plasma ravimisisalduses alles mitme nädala möödudes. Pärast koostoimet põhjustava ravimiga ravi alustamist või lõpetamist või kariprasiini annuse muutmist, tuleb patsiente kõrvaltoimete ja ravivastuse tekkimise osas jälgida mitme nädala jooksul.

Manustamist koos greipfruudi mahlaga tuleb vältida.

CYP3A4 indutseerijad Kariprasiini manustamine koos tugevate või mõõdukate CYP3A4 indutseerijatega võib põhjustada kariprasiini imendumise märkimisväärset vähenemist, mistõttu kariprasiini manustamine koos tugevate või mõõdukate CYP3A4 indutseerijatega (nt karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin, naistepunaürt (Hypericum perforatum), bosentaan, efavirens, etraviriin, modafiniil, naftsilliin) on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). CYP2D6 inhibiitorid CYP2D6 vahendatud tee mängib kariprasiini metabolismis vähest rolli, peamiselt toimub see CYP3A4 vahendusel (vt lõik 5.2). Seega puudub CYP2D6 inhibiitoritel tõenäoliselt kliiniliselt oluline toime kariprasiini metabolismile.

Kariprasiini võimalik toime teistele ravimitele

P-glükoproteiini (P-gp) substraadid In vitro on kariprasiin teoreetilisel maksimaalsel soolekontsentratsioonil P-gp inhibiitor. Selle toime kliinilised tagajärjed ei ole täielikult selged, kuid kitsa terapeutilise indeksiga P-gp substraatide, nagu dabigatraan ja digoksiin, manustamine võib vajada täiendavat jälgimist ja annuse kohandamist.

Hormonaalsed kontratseptiivid Ravimi koostoime uuringus ei põhjustanud 28 päevane ravi kariprasiiniga annuses 6 mg ööpäevas kliiniliselt olulist toimet suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikale (etünüülöstradiool ja levonorgestreel).

Farmakodünaamilised koostoimed

Võttes arvesse kariprasiini esmaseid toimeid kesknärvisüsteemile, tuleb Reagila’t kasutada ettevaatusega kombinatsioonis teiste kesknärvisüsteemi toimivate ravimitega ja alkoholiga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon

Rasestumisvõimelisi naisi tuleb nõustada, et nad Reagila ravi ajal ei rasestuks. Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja vähemalt 10 nädala jooksul pärast Reagila viimast annust kasutama kõrge efektiivsusega rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Kariprasiini kasutamise kohta rasedatel naistel on andmed piiratud või puuduvad. Loomuuringud on näidanud reproduktsioonitoksilisust, sealhulgas väärarenguid rottidel (vt lõik 5.3). Reagila kasutamine ei ole soovitatav raseduse ajal ja viljastumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta efektiivset kontratseptsiooni. Pärast kariprasiiniga ravi lõpetamist, tuleb toimeaine aktiivsete osade aeglase eritumise tõttu kontratseptsiooni kasutada vähemalt kuni 10 nädala jooksul.

Vastsündinutel, kes puutuvad raseduse kolmandal trimestril kokku antipsühhootikumidega (sh kariprasiiniga), esineb sündimise järgselt risk erineva raskuse ja kestvusega kõrvaltoimete tekkeks, milleks võivad sh olla ekstrapüramidaalsed sümptomid ja/või ärajätunähud. Teatatud on agiteerituse, hüpertoonia, treemori, uimasuse, hingamispuudulikkuse või toitumishäirete juhtudest. Nende komplikatsioonide raskusaste võib varieeruda; mõnedel juhtudel on sümptomid taandunud iseenesest, mõnedel juhtudel on vastsündinud vajanud ravi intensiivravi osakonnas ja pikaajalist haiglaravi. Seetõttu tuleb vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine

Ei ole teada, kas kariprasiin või selle peamised metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Kariprasiin

ja selle metaboliidid eritusid rottidel imetamise ajal rinnapiima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Ravi ajal kariprasiiniga tuleb imetamine katkestada. Fertiilsus

Kariprasiini toimet inimese fertiilsusele ei ole hinnatud. Rottidega teostatud uuringutes täheldati emasloomadel fertiilsuse ja eostamisvõime näitajate vähenemist (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kariprasiin omab vähest või mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Patsiente tuleb hoiatada, et nad ei käsitseks ohtlikke masinaid, sealhulgas mootorsõidukeid enne, kui nad on kindlad, et Reagila’ga ravi ei põhjusta neil kõrvaltoimeid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks kariprasiini kasutamisel annusevahemikus 1,5…6 mg olid akatiisia (19%) ja parkinsonism (17,5%). Enamus kõrvaltoimeid olid kerged kuni mõõdukad.

Kõrvaltoimete loetelu

Kariprasiini skisofreenia uuringute ühendanalüüsil põhinevad kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja eelistermini alusel Tabelis 1.

Kõrvaltoimed on reastatud MedDRA organsüsteemi klasside ja sageduse alusel, alustades kõige sagedamini esinevast kõrvaltoimest, järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg- ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000) väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas kõrvaltoimete rühmas, on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1 Skisofreeniga patsientidel ilmnenud kõrvaltoimed

MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus organsüsteemi (≥1/10) (≥1/100 kuni (≥1/1000 (≥1/10 000 kuni teadmata klass <1/10) kuni <1/100) <1/1000) Vere ja Aneemia Neutropeenia lümfisüsteemi Eosinofiilia häired Immuun- Ülitundlikkus süsteemi häired Endokriin- Kilpnääret Hüpotüreoos süsteemi häired stimuleeriva Ainevahetus- ja Düslipideemia Naatriumi- toitumishäired Kehakaalu sisalduse Psühhiaatrilised Unehäired1 Suitsidaalne häired Ärevus käitumine

MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus organsüsteemi (≥1/10) (≥1/100 kuni (≥1/1000 (≥1/10 000 kuni teadmata klass <1/10) kuni <1/100) <1/1000) Närvisüsteemi Akatiisia2 Sedatsioon Tardiivdüski Krambihood/ Maliigne häired Parkinso- Pearinglus neesia krambid neuroleptiline Silma Hägune Silma Katarakt kahjustused nägemine siserõhu Fotofoobia Kõrva ja Vertiigo labürindi kahjustused Südame häired Tahhüarütmia Südamejuhte Vaskulaarsed Hüpertensioon Hüpotensioo häired n Respiratoorsed, Luksumine rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti Oksendamine Gastroöso- Düsfaagia häired Iiveldus fageaalne Maksa ja Maksa- Bilirubiini- Toksiline sapiteede häired ensüümide taseme tõus hepatiit Naha ja Sügelus nahaaluskoe Lööve

MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus organsüsteemi (≥1/10) (≥1/100 kuni (≥1/1000 (≥1/10 000 kuni teadmata klass <1/10) kuni <1/100) <1/1000) kahjustused Lihaste, luustiku Kreatiniin- Rabdomüolüüs ja sidekohe fosfokinaasi kahjustused aktiivsuse Neerude ja Düsuuria kuseteede häired Pollakisuuria Rasedus, Ravimi sünnitusjärgsed ärajätu- ja perinataalsed sündroom seisundid vastsündinutel Üldised häired Väsimus Janu ja manustamis- koha reaktsioonid 1Unehäired: unetus, ebatavalised unenäod/õudusunenäod, tsirkadiaanse rütmi häired, düssomnia, liigunisus, uinumishäired, öine unetus, õudusunenäod, unehäired, unesrändamine, varane ärkamine 2Akatiisia: akatiisia, psühhomotoorne hüperaktiivsus, rahutus 3Parkinsonism: akineesia, bradükineesia, bradüfreenia, hammasrattatüüpi rigiidsus, ekstrapüramidaalsed häired, tasakaaluhäired, hüpokineesia, liigeste jäikus, treemor, maskilaadne nägu, lihasrigiidsus, lihaste ja luustiku jäikus, kaelajäikus, parkinsonism 4Düstoonia: blefarospasm, düstoonia, lihaste jäikus, oromandibulaane düstoonia, kõverkaelsus, lõuakrampsulgus 5Muud ekstrapüramidaalsed haigused ja liikumishäired: tasakaaluhäired, hammaste krigistamine, liigne süljevoolus, düsartria, tasakaaluhäired, kulmudevahemiku (glabella) refleksi häired, hüporefleksia, liikumishäired, rahutute jalgade sündroom, sülje hüpersekretsioon, keele liigutamise häired 6Düskineesia: koreoatetoos, düskineesia, grimassid, okulogüüriline kriis, keele väljaulatumine Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Läätse läbipaistmatus/ katarakt Katarakti teket täheldati kariprasiini mittekliiniliste uuringute käigus (vt lõik 5.3). Seega kliiniliste uuringute käigus jälgiti pilulambi uuringuga hoolikalt katarakti teket ning olemasoleva kataraktiga patsiendid välistati. Kariprasiiniga läbiviidud skisofreenia kliinilise uuringu programmi käigus teatati mõnest katarakti juhust, mida iseloomustas vähene läätse läbipaistmatus ilma nägemiskahjustuseta (13/3 192; 0,4%). Mõnedel nendest patsientidest esinesid kaasuvad faktorid. Kõige sagedamini teatatud okulaarseks kõrvaltoimeks oli hägune nägemine (platseebo: 1/683; 0,1%, kariprasiin: 22/2 048; 1,1%).

Ekstrapüramidaalsed sümptomid (EPS) Lühiajaliste uuringute käigus täheldati EPS-i esinemist 27%-l, 11,5%-l, 30,7%-l ja 15,1%-l vastavalt kariprasiini, platseebot, risperidooni ja aripiprasooli saavatest patsientidest. Akatiisia tekkest teatati 13,6%-l, 5,1%-l, 9,3%-l ja 9,9%-l vastavalt kariprasiini, platseebot, risperidooni ja aripiprasooli saavatest patsientidest. Kariprasiini, platseebot, risperidooni ja aripiprasooli saavatest patsientidest koges parkinsonismi vastavalt 13,6%, 5,7%, 22,1% ja 5,3% patsientidest. Düstoonia teket täheldati vastavalt 1,8%-l, 0,2%-l, 3,6%-l ja 0,7%-l kariprasiini, platseebot, risperidooni ja aripiprasooli saavatest patsientidest. Pikaajalise säilitusravi efektiivsuse uuringu platseebokontrolliga osas esines EPS-i 13,7%-l kariprasiinirühma patsientidel võrreldes 3,0%-ga platseeborühmas. Akatiisiast teatati 3,9%-l kariprasiini saavatest patsientidest, võrreldes 2,0%-ga platseeborühmas. Parkinsonismi esines kariprasiini ja platseeborühmas vastavalt 7,8%-l ja 1,0%-l patsientidest.

Negatiivsete sümptomite uuringus teatati EPS-ist 14,3%-l kariprasiinirühma patsientidel ja 11,7%-l risperidooni saavatel patsientidel. Akatiisiast teatati 10%-l kariprasiini saavatest patsientidest, võrreldes 5,2%-ga risperidoonirühmas. Parkinsonismi esines kariprasiini ja risperidoonirühmas vastavalt 5,2%-l ja 7,4%-l patsientidest. Enamus EPS-i juhtudest olid kerge kuni mõõduka intensiivsusega ning need allusid ravile tavapäraste EPS-i vastaste ravimitega. Ravi katkestamise määr EPS-iga seotud kõrvaltoimete tõttu oli madal. Venoosne trombemboolia (VTE) Antipsühhootikumide kasutamisega seoses on teatatud VTE juhtudest, sealhulgas kopsuembooliast ja süvaveenitromboosist- sagedus teadmata.

Transaminaaside aktiivsuse suurenemine Antipsühhootilise ravi käigus täheldatakse sageli maksaensüümide (alaniini aminotransferaas [ALAT], aspartaadi aminotransferaas [ASAT]) aktiivsuse suurenemist. Kariprasiini kliiniliste uuringute käigus esines kõrvaltoimena ALAT’i ja ASAT’i aktiivsuse suurenemine 2,2%-l kariprasiini, 1,6%-l risperidooni ja 0,4%-l platseebot saanud patsientidest. Ühelgi kariprasiiniga ravi saanud patsiendil ei esinenud maksakahjustust.

Kehakaalu muutused Lühiajaliste uuringute käigus esines kariprasiinirühmas vähene kehakaalu suurenemine võrreldes platseeborühmaga, mis oli vastavalt 1 kg ja 0,3 kg. Pikaajalise säilitusravi efektiivsuse uuringus puudus kliiniliselt oluline erinevus kehakaalu algväärtuse vahel võrreldes ravi lõpuga (1,1 kg kariprasiini puhul ja 0,9 kg platseebo korral). Uuringu avatud faasis tekkis 20-nädalase kariprasiiniga ravi käigus 9%-l patsientidest tõenäoliselt kliiniliselt oluline kehakaalu tõus (defineeritud tõus ≥ 7%), samal ajal topeltpimedas faasis esines tõenäoliselt kliiniliselt oluline kehakaalu tõus 9,8%-l kariprasiinravi jätkanud patsientidel võrreldes 7,1% patsientidega, kes viidi pärast 20-nädalast kariprasiinravi üle platseebole. Negatiivsete sümptomite uuringus, oli keskmine muutus kehakaalus - 0,3% kariprasiinirühmas ja +0,6 kg risperidoonirühmas ning kliiniliselt olulist kehakaalu tõusu esines 6%-l kariprasiinirühma patsientidel võrreldes 7,4%-ga risperidoonirühmas.

QT-pikenemine Kliinilises uuringus, mis teostati QT-pikenemise hindamiseks, ei täheldatud kariprasiini kasutamisel QT-intervalli pikenemist võrreldes platseeboga (vt lõik 5.1). Teiste kliiniliste uuringute käigus on kariprasiini kasutamisel teatatud vaid mõnest, mittetõsisest QT-intervalli pikenemise juhust. Pikaajalise avatud raviperioodi käigus, oli 3 patsiendil (0,4%) QTcB > 500 msek, kellest ühel oli QTcF ka > 500 msek. QTcB rohkem kui 60 msek suurenemist võrreldes algväärtusega täheldati 7-l patsiendil (1%) ja QTcF-i suurenemist 2-l patsiendil (0,3%). Pikaajalises säilitusravi efektiivsuse uuringus, täheldati avatud faasis QTcB rohkem kui 60 msek suurenemist võrreldes algväärtusega 12-l patsiendil (1,6%) a QTcF-i suurenemist 4-l patsiendil (0,5%). Topeltpimeda raviperioodi käigus, täheldati QTcB rohkem kui 60 msek suurenemist 3-l kariprasiinravi saaval patsiendil (3,1%) ja 2-l platseebot saaval patsiendil (2%). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Juhuslikust ägedast üleannusest teatati ühel patsiendil (48 mg/ööpäevas). Patsiendil tekkis ortostaas ja sedatsioon. Patsient paranes täielikult samal päeval.

Üleannustamise ravi

Üleannustamise ravis tuleb rakendada toetavaid meetmeid sealhulgas hoida hingamisteed avatuna, tagada hapnikuga varustatus, ventilatsioon ja sümptomaatiline ravi. Kohe tuleb alustada kardiovaskulaarset jälgimist, sealhulgas pidevat elektrokardiograafilist jälgimist, et avastada võimalikke arütmiaid. Raskete ekstrapüramidaalsete sümptomite korral, tuleb manustada antikolinergilist ravimit. Kuna kariprasiin seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole hemodialüüsist üleannustamise korral tõenäoliselt kasu. Pidev meditsiiniline jälgimine on vajalik kuni patsiendi täieliku taastumiseni. Kariprasiinil puudub spetsiifiline antidoot.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühholeptikumid, teised antipsühhootilised ained, ATC-kood: N05AX15

Toimemehhanism

Kariprasiini toimemehhanism ei ole täielikult teada. Siiski võib kariprasiini ravitoimet vahendada kombineeritud osaline agonistlik toime dopamiini D - ja D -retseptoritele (Ki väärtused vastavalt 0,085…0,3 nM ja 0,49…0,71 nM) ning serotoniini 5-HT -retseptoritele (Ki väärtused 1,4…2,6 nM) ja antagonistlik toime serotoniini 5-HT -, 5-HT - ja histamiini H -retseptoritele (Ki väärtused vastavalt 0,58…1,1 nM, 18,8 nM ja 23,3 nM). Kariprasiini afiinsus serotoniini 5-HT - ja adrenergiliste alfa-1-retseptorite (Ki väärtused vastavalt 134 nM ja 155 nM) suhtes on madal. Kariprasiin ei oma hinnatavat afiinsust kolinergiliste muskariiniretseptorite suhtes (IC > 1000 nM). Kahel peamisel aktiivsel metaboliidil desmetüülkariprasiinil ja didesmetüülkariprasiinil on samasugused in vitro retseptorseonduvuse ja funktsionaalse aktiivsuse profiilid nagu esialgsel toimeainel. Farmakodünaamilised toimed In vivo mittekliinilised uuringud näitasid, et kariprasiin hõivab farmakoloogiliselt toimivate annuste korral D - ja D -retseptoreid sarnasel määral. Skisofreeniapatsientidel hõivas kariprasiin raviannuse 3 2 piires 15 päeva jooksul annuse suurusest olenevalt peaaju dopamiini D - ja D -retseptorid (hõivates eelistatult suurema D ekspressiooniga piirkondi). Skisofreenia või skisoafektiivse häirega patsientidel hinnati kariprasiini toimeid QT-intervallile. Ravi alguses ja tasakaaluseisundis hinnati elektrokardiograafiliselt 129 patsienti kahekümne tunni jooksul Holter-monitooringu abil. Pärast supraterapeutiliste annuste (9 mg/ööpäevas või 18 mg/ööpäevas) manustamist ei tuvastatud QT-intervalli pikenemisi. Ühelgi kariprasiinravi saanud patsiendil ei esinenud QTc tõuse ≥ 60 ms, võrreldes algväärtusega, samuti ei esinenud uuringus ühelgi patsiendil QTc > 500 ms. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Lühiajalise kasutamise efektiivsus Kariprasiini efektiivsust ägeda skisofreenia ravis uuriti kolmes mitmekeskuselises, rahvusvahelises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga 6-nädalases uuringus, millesse oli kaasatud vastavalt 1754 patsienti vanuses 18…60 aastat. Kõikides ägeda skisofreenia uuringutes oli esmaseks tulemusnäitajaks muutus algväärtusest 6. nädalani positiivsete ja negatiivsete sümptomite skaala (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) üldskooris ja teiseseks tulemusnäitajaks muutus algväärtusest 6. nädalani kliinilise üldmulje raskusastme (Clinical Global Impressions-Severity, CGI- S) skooris. Rahvusvahelises platseebokontrolliga uuringus, milles kasutati testi tundlikkuse jaoks kariprasiini 1,5 mg, 3,0 mg ja 4,5 mg ning risperidooni 4,0 mg fikseeritud annuseid, näitasid nii kariprasiini annused kui ka aktiivne kontroll statistiliselt kliiniliselt olulist paranemist nii esmases kui teiseses tulemusnäitajas võrreldes platseeboga. Kolmandas rahvusvahelises platseebokontrolliga

uuringus, milles kasutati testi tundlikkuse jaoks kariprasiini 3,0 mg ja 6,0 mg ning risperidooni 10,0 mg fikseeritud annuseid, näitasid nii kariprasiini annused kui ka aktiivne kontroll statistiliselt kliiniliselt olulist paranemist nii esmases kui teiseses tulemusnäitajas võrreldes platseeboga. Rahvusvahelises platseebokontrolliga uuringus, milles kasutati kariprasiini 3,0 mg…6,0 mg ja 6,0 mg…9,0 mg fikseeritud/paindlikke annuseid, näitasid mõlemad annuserühmad statistiliselt kliiniliselt olulist paranemist nii esmases kui teiseses tulemusnäitajas võrreldes platseeboga. Esmase tulemusnäitajate tulemused on kokku võetud allpool tabelis 2. Teisesed tulemusnäitajad ja täiendavad tulemusnäitajad toetasid esmaseid tulemusnäitajaid. Tabel 2. Muutus algväärtusest kuni 6. nädalani PANSS üldskooris skisofreenia ägeda süvenemise uuringus—ITT-populatsioon PANSS üldskoor (MMRM) RGH-MD-16 (n=711) Platseebo 97,3 ± 9,22 –13,29 (1,82) — — Kariprasiin 1,5 mg/ööpäevas Kariprasiin 3 mg/ ööpäevas Kariprasiin 4,5 mg/ ööpäevas Risperidoon 4 mg/ 98,1 ± 9,50 –29,27 (1,74) –15,98 (–20,91, –11,04) < 0,0001* ööpäevas RGH-MD-04 (n=604) Platseebo 96,5 ± 9,1 –14,3 (1,5) — — Kariprasiin 3 mg/ ööpäevas Kariprasiin 6 mg/ ööpäevas Aripiprasool 10 mg/ 95,6 ± 9,0 –21,2 (1,4) –7,0 (–11,0, –2,9) 0,0008* ööpäevas RGH-MD-05 (n=439) Platseebo 96,6 ± 9,3 –16,0 (1,6) — — Kariprasiin 3 kuni 6 mg/ ööpäevas Kariprasiin 6 kuni 9 mg/ ööpäevas CI = usaldusintervall; ITT = ravikavatsusega; LS keskmine = keskmine leitud vähimruutude meetodil; PANSS = positiivne ja negatiivne sündroomi skaala *võrreldes platseeboga Pikaajalise kasutamise efektiivsus Kariprasiini antipsühhootilise toime säilimise efektiivsust uuriti randomiseeritud, ravimi ärajätu pikaajalises kliinilises uuringus. Kokku said 751 ägeda skisofreenia sümptomitega patsienti kariprasiini annustes 3…9 mg/ööpäevas 20 nädala jooksul, kellest 337 said kariprasiini annusevahemikus 3 või 6 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas. Seejärel randomiseeriti stabiliseeritud patsiendid topeltpimedal meetodil kas saama fikseeritud annuses 3 või 6 mg kariprasiini (n=51) või platseebot (n=51) kuni 72 nädala vältel. Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli aeg retsidiivini. Uuringu lõpuks esines 49%-l platseebot ja 21,6%-l kariprasiiniga ravi saanud patsientidest

skisofreenia sümptomite retsidiiv. Seega retsidiivini kulunud aeg (92 vs 326 päeva 25-nda protsentiili põhjal) oli kariprasiini rühmas märkimisväärselt pikem kui platseebo rühmas (p=0,009). Efektiivsus prevaleerivalt negatiivse sümptomaatikaga skisofreenia korral Kariprasiini efektiivsust prevaleerivalt negatiivse sümptomaatikaga skisofreenia ravis uuriti 26- nädalases, mitmekeskuselises, topeltpimedas, aktiivse kontrolliga kliinilises uuringus. Kariprasiini (annusevahemik 3…6 mg, sihtannus 4,5 mg) uuriti võrreldes risperidooniga (annusevahemik 3…6 mg, sihtannus 4 mg) püsiva, prevaleerivalt negatiivse sümptomaatikaga skisofreenia patsientidel (n=461). 86% patsientidest olid nooremad kui 55-aastased ning neist 54% olid mehed.

Püsivaid, valdavalt negatiivseid sümptomeid defineeriti kui sümptomeid, mis kestsid vähemalt 6 kuud, sealjuures oli negatiivsete sümptomite esinemine suurem ja positiivsete sümptomite esinemine väiksem [(PANSS negatiivsete sümptomite faktori skoor oli ≥ 24, sealjuures 2 faktorit 3-st PANSS skoorist olid ≥ 4 (N1: emotsionaalne lamenemine, N4: tahteaktiivsuse langus ja N6: kõnevaegus)) ja PANSS positiivsete sümptomite faktori skoor oli ≤ 19]. Sekundaarsete negatiivsete sümptomitega (nt mõõdukad või rasked depressiooni sümptomid) patsiendid ja kliiniliselt olulise parkinsonismiga (ekstrapüramidaalsümptom/EPS) patsiendid jäeti välja.

Nii kariprasiini kui risperidooniga ravitud patsientide rühmades on täheldatud statistiliselt olulist paranemist algväärtusest esmase efektiivsuse parameetri kui ka PANSS negatiivsete sümptomite skooris (PANSS-FSNS) (p< 0,001). Siiski alates 14-ndast nädalast ja sealt edasi täheldati statistiliselt olulist erinevust (p=0,002) kariprasiini kasuks risperidooni suhtes (tabel 3). Nii kariprasiini kui risperidooniga ravitud patsientide rühmades on täheldatud statistiliselt olulist paranemist algväärtusest teisese efektiivsuse parameetri, personaalse ja sotsiaalse toimetuleku (Personal and Social Performance, PSP) üldskooris (p< 0,001). Siiski alates 10-ndast nädalast ja sealt edasi täheldati statistiliselt olulist erinevust (p< 0,001) kariprasiini kasuks risperidooni suhtes (tabel 3). Erinevused kliinilise globaalse raskustaju (p=0,005) ja paranemise (p<0,001) (Clinical Global Impression Severity and Improvement) skaalal, samuti PANSS-FSNS vastusmäärad (PANSS FSNS ≥ 30% paranemine 26. nädalal; p= 0,003), toetasid esmaste ja teiseste efektiivsusparameetrite tulemusi.

Tabel 3 Uuringu RGH-188-005 tulemuste kokkuvõte

Efektiivsuse Kariprasiin Risperidoon Hinnanguline 95% CI p-väärtus parameeter LS-keskmine LS-keskmine ravi erinevus PANSS-FSNS 27,8 27,5 - - - algväärtus PANSS-FSNS 26. 18,5 19,6 - - - nädalal PANSS-FSNS -8,9 -7,4 -1,5 -2,5; -0,5 0,002 CfB kuni 26. nädalani Kogu PSP 48,8 48,2 - - - algväärtus Kogu PSP 26. 64,0 59,7 - - - nädalal Kogu PSP CfB 14,3 9,7 4,6 2,2,7; 6,6 <0.001 kuni 26. nädalani CfB= muutus algtasemest (change from baseline)

Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada karprasiiniga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta skisofreenia ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kariprasiinil on kaks farmakoloogiliselt aktiivset metaboliiti, mille toimed sarnanevad kariprasiinile: desmetüülkariprasiin (DCAR) ja didesmetüülkariprasiin (DDCAR). Kogu kariprasiini (kariprasiini+ DCAR ja DDCAR summa) kontsentratsioon läheneb ~1 nädal pärast igapäevast manustamist 50%-le tasakaalukontsentratsioonist, samas kui 3 nädalaga saavutatakse 90% tasakaalukontsentratsioonist. Tasakaaluseisundis on DDCAR kontsentratsioon ligikaudu 2…3 korda kõrgem kui kariprasiinil ja DCAR kontsentratsioon ligikaudu 30% kariprasiini omast. Imendumine

Kariprasiini absoluutne biosaadavus ei ole teada. Kariprasiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi. Pärast korduvat manustamist saabuvad kariprasiini ja peamiste aktiivsete metaboliitide maksimaalsed plasmakontsentratsioonid tavaliselt ligikaudu 3…8 tundi pärast manustamist. Kariprasiini ühekordse 1,5 mg annuse manustamine koos rasvarohke toiduga (900…1000 kcal) ei mõjutanud oluliselt kariprasiini C ega AUC-d (söömisjärgselt manustatuna suurenes AUC 12% võrra ja vähenes C < 5% võrra, võrreldes tühja makku manustamisega). Toidu toime oli minimaalne max ka metaboliitide DCAR ja DDCAR kontsentratsioonidele. Kariprasiini võib manustada koos toiduga või ilma. Jaotumine Põhinedes populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile, olid kariprasiini, DCAR ja DDCAR jaotusruumalad (V/F) vastavalt 916 l, 475 l ja 1568 l, mis näitab kariprasiini ja tema peamiste aktiivsete metaboliitide ulatuslikku jaotumist. Kariprasiin ja tema peamised aktiivsed metaboliidid seonduvad suurel määral (96 kuni 97% CAR’i puhul, 94% kuni 97% DCAR’i puhul ja 92% kuni 97% DDCAR’i puhul) plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

Kariprasiini metabolism hõlmab demetüülimist (DCAR ja DDCAR), hüdroksüülimist (hüdroksükariprasiin, HCAR) ning demetüülimise ja hüdroksüülimise kombinatsiooni (hüdroksüdesmetüülkariprasiin/HDCAR ja hüdroksüdidesmetüülkariprasiin/HDDCAR). Metaboliidid HCAR, HDCAR ja HDDCAR biotransformeeritakse seejärel nende vastavateks sulfaat- ja glükuroniidkonjugaatideks. Metaboliit desdiklorofenüülpiperasiinkariprasiin(DDCPPCAR) hape toodetakse kariprasiini dealküülimise ja järgneva oksüdeerimise teel. Kariprasiin metaboliseerub CYP3A4 ja vähemal määral CYP2D6 abil DCAR-iks ja HCAR-iks. DCAR metaboliseeritakse edasi CYP3A4 ja vähemal määral CYP2D6 vahendusel DDCAR-iks ja HDCAR-iks. DDCAR metaboliseeritakse CYP3A4 poolt edasi HDDCAR-iks. Kariprasiin ja tema peamised aktiivsed metaboliidid ei ole P-glükoproteiini (P-gp), orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide 1B1 ja 1B3 (OATP1B1 ja OATP1B3) ega rinnavähi resistentsusproteiini (BCRP) substraadid, mis näitab, et kariprasiini ja P-gp, OATP1B1, OATP1B3 ja BCRP inhibiitorite vaheline koostoime on ebatõenäoline.

Eritumine

Kariprasiin ja tema peamised aktiivsed metaboliidid elimineeruvad põhiliselt maksametabolismi kaudu. Pärast kariprasiini manustamist annuses 12,5 mg/ööpäevas skisofreenia patsientidele eritus 20,8% annusest uriiniga esialgsel kujul ja metaboliitidena.

Kariprasiin eritub muutumatul kujul 1,2% annusest uriiniga ja 3,7% annusest väljaheitega.

Keskmist lõplikku poolväärtusaega (kariprasiinil ja DCAR-il 1…3 päeva ning DDCAR-il 13…19 päeva) ei saa ennustada tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseks vajaliku aja ega ravi lõpetamise järgse plasmakontsentratsiooni languse põhjal. Kariprasiiniga ravi läbiviimisel on efektiivne poolväärtusaeg olulisem kui lõplik poolväärtusaeg. Efektiivne (funktsionaalne) poolväärtusaeg on

esialgse kariprasiini ja DCAR-i puhul ~2 päeva, DDCAR-i puhul 8 päeva ja kogu kariprasiini puhul ~1 nädal. Pärast annustamise lõpetamist või katkestamist langeb kogu kariprasiini plasmakontsentratsioon järk-järgult. ~1 nädala jooksul langeb kogu kariprasiini plasmakontsentratsioon 50% võrra ning ~3 nädala jooksul rohkem kui 90% võrra. Lineaarsus/mittelineaarsus

Pärast korduvat manustamist tõuseb kariprasiini ja tema kahe aktiivse metaboliidi desmetüülkariprasiini (DCAR) ja didesmetüülkariprasiini (DDCAR) plasmakontsentratsioon raviannuse vahemikus 1,5…6 mg annusega proportsionaalselt.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Skisofreenia kariprasiiniga ravi kliinilise programmi nimistusse kantud erinevate neerufunktsiooni tasemetega, sh normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens (CrCl) ≥ 90 ml/min), kerge neerukahjustusega (CrCl 60…89 ml/min) ja mõõduka neerukahjustusega (CrCl 30…59 ml/min) patsientide andmeid kasutades teostati populatsiooni farmakokineetiline modelleerimine. Olulist seost kariprasiini plasmakliirensi ja kreatiniini kliirensi vahel ei leitud. Raske neerukahjustusega (CrCl < 30 ml/min) patsientidel ei ole kariprasiini hinnatud (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus Erinevate astmete maksafunktsiooni kahjustusega (Childi-Pugh’ klassid A ja B) patsientidega viidi läbi 2-osaline uuring (kariprasiini ühekordne annus 1 mg [A osa] ja kariprasiini ööpäevane annus 0,5 mg 14 päeva jooksul [B osa]). Tervete inimestega võrreldes esines kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel kuni ligikaudu 25% kõrgem tsirkuleeriva kariprasiini tase (C ja AUC) ning kuni ligikaudu 45% madalam peamiste aktiivsete metaboliitide desmetüülkariprasiini ja didesmetüülkariprasiini tase pärast 1 mg kariprasiini ühekordset annustamist või 0,5 mg kariprasiini manustamist 14 päeva jooksul. Kogu aktiivse osa (CAR+DCAR+DDCAR) ekspositsioon (AUC ja C ) vähenes vastavalt 21..22% ja 13…15% kerge või mõõduka maksakahjustuse korral võrreldes tervete isikutega võttes arvesse seondumata+ seotud osa kontsentratsioone; samas seondumata osa vähenes pärast korduvat kariprasiini manustamist 12…13% kerge maksakahjustusega patsientidel ning suurenes 20…25% mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Kariprasiini ei ole hinnatud raske maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsientidel (vt lõik 4.2). Vanus, sugu ja rass Populatsiooni farmakokineetika analüüs ei näidanud mingeid vanuse-, soo- ega rassipõhiseid kliiniliselt olulisi farmakokineetiliste parameetrite (kariprasiini ja tema peamiste aktiivsete metaboliitide summaarne AUC ja C ) erinevusi. Sellesse analüüsi oli kaasatud 2844 erinevatest rassidest patsienti, kellest 536 olid 50...65-aastased. 2844 patsiendist 933 olid naised (vt lõik 4.2). Üle 65-aastastel eakatel patsientidel on andmed piiratud. Suitsetamine Kuna kariprasiin ei ole CYP1A2 substraat, siis loodetavasti ei avalda suitsetamine toimet kariprasiini farmakokineetikale. Kariprasiini potentsiaalne mõju teiste ravimite toimetele Kariprasiin ja tema peamised aktiivsed metaboliidid ei indutseerinud ensüüme CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4 ning ei inhibeerinud ensüüme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 ja CYP3A4 in vitro. Kariprasiin ja tema peamised aktiivsed metaboliidid ei inhibeeri transportijaid OATP1B1, OATP1B3, BCRP, orgaaniliste katioonide transporter-2-te (OCT2), orgaaniliste anioonide transportereid 1 ja 3 (OAT1 ja OAT3) in vitro. DCAR and DDCAR ei inhibeerinud transportvalku P-gp, ehkki kariprasiin oli P-gp inhibiitor sooles (vt lõik 4.5).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kariprasiin põhjustas koeral mõlema silma katarakti ja sekundaarseid võrkkesta muutusi (võrkkesta irdumine ja tsüstiline degeneratsioon). Kontsentratsioon (kogu kariprasiini AUC) mittesedastatava kahjuliku toime tasemel (NOAEL), mis on vajalik silmatoksilisuse tekkeks, on 4,2-kordne kui kliiniline AUC kontsentratsioon maksimaalse soovitusliku inimannuse (MRHD) 6 mg/ööpäevas puhul. Albiino rottidel täheldati 2-aastases uuringus kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide korral võrkkesta degeneratsiooni/atroofia esinemissageduse tõusu. Kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide (AUC) korral täheldati rottide, koerte ja hiirte kopsudes fosfolipidoosi (põletikuga või ilma) ning koertel neerupealise koore fosfolipidoosi. Kopsupõletikku täheldati koertel, kellele manustati kariprasiini 1 aasta jooksul, kusjuures mittesedastatava kahjuliku toime (NOAEL) AUC ekspositsioon oli 2,7- (isastel) ja 1,7-kordne (emastel) võrreldes kliinilise AUC kontsentratsiooniga maksimaalse soovitusliku inimannuse (maximal recommended human dose, MRHD) puhul. Põletikku ei täheldatud 2-kuulise ravimivaba perioodi lõpul kontsentratsioonil, mis oli 4,2-kordne võrreldes MRHD kliinilise kontsentratsiooniga. Siiski suuremate annuste korral esines põletik.

Rottidel (ainult emastel) ja hiirtel täheldati kogu kariprasiini kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul neerupealise koore hüpertroofiat kontsentratsioonide puhul, mis vastasid MRHD-st tulenevale 4,1-kordsele kliinilisele kontsentratsioonile. Mittesedastatava kahjuliku toime tasemel (NOAEL), mis vastab 4,2-kordsele MRHD-le (6 mg/ööpäevas), täheldati koertel neerupealise koore pöörduvat hüpertroofiat/hüperplaasiat ja vakuolatsiooni/vesikulatsiooni.

Emasrottidel täheldati mg/kehapinna m2-põhiste kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide korral fertiilsuse ja viljastumise indeksite langust. Toimeid isasloomade fertiilsusele (kontsentratsioon kuni 4,3-kordne MRHD kliinilise kontsentratsiooni 6 mg/ööpäevas põhjal) ei täheldatud.

Kariprasiini manustamine rottidele organogeneesi perioodil madalamates kontsentratsioonides kui kontsentratsioon inimesel MRHD (6 mg/ööpäevas) puhul põhjustas väärarenguid, järglaste madalamat elulemust ja arengupeetust. Küülikutel põhjustas kariprasiin annustes kuni 5,8-kordne MRHD kliiniline kontsentratsioon ematoksilisust, kuid mitte lootetoksilisust.

Kariprasiini manustamine tiinetele rottidele organogeneesi perioodil ning kogu tiinuse ja laktatsiooni vältel kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides vähendas esimese põlvkonna järglastel postnataalset elulemust, sünnikaalu ja võõrutusjärgset kehakaalu. Lisaks täheldati, vaatamata ematoksilisuse puudumisele, järglastel kahvatuid ja külmi kehi ning arengupeetusi (arenemata/alaarenenud neerupapillid ja isasloomadel alanenud auditiivne ehmatusreaktsioon). Esimese põlvkonna järglastel ei esinenud reproduktsioonikahjustust. Ometi esinesid ka teise põlvkonna järglastel samasugused kliinilised nähud ja madalam kehakaal. Kariprasiin ja tema metaboliidid eritusid rottidel laktatsiooni ajal emapiima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Eelželatiniseeritud (maisi) tärklis Magneesiumstearaat

Kapslikest (1,5 mg)

Titaandioksiid (E 171) Želatiin

Kapslikest (3 mg) Alluurpunane AC (E 129) Briljantsinine FCF (E 133) Titaandioksiid (E 171) Kollane raudoksiid (E 172) Želatiin

Kapslikest (4,5 mg)

Alluurpunane AC (E 129) Briljantsinine FCF (E 133) Titaandioksiid (E 171) Kollane raudoksiid (E 172) Želatiin

Kapslikest (6 mg)

Briljantsinine FCF (E 133) Alluurpunane AC (E 129) Titaandioksiid (E 171) Želatiin

Trükitint (must: 1,5 mg, 3 mg ja 6 mg kapslid)

Šellak Must raudoksiid (E 172) Propüleenglükool Kaaliumhüdroksiid

Trükitint (valge: 4,5 mg kapsel)

Šellak Titaandioksiid (E 171) Propüleenglükool Simetikoon

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida blister välispakendis, valguse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev kõva PVC/PE/PVDC blister, mille tagakülg on pitseeritud tugeva alumiiniumfooliumiga, pakendatud pappkarpi.

Reagila 1,5 mg ja Reagila 3 mg kõvakapslid

Karp sisaldab 7, 14, 21, 28, 30, 49, 56, 60, 84, 90 või 98 kõvakapslit Reagila 4,5 mg ja Reagila 6 mg kõvakapslid

Karp sisaldab 7, 21, 28, 30, 49, 56, 60, 84, 90 või 98 kõvakapslit

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1209/001-042

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13. juuli 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 4. aprill 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu

3. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Reagila 1,5 mg suus dispergeeruvad tabletid Reagila 3 mg suus dispergeeruvad tabletid Reagila 4,5 mg suus dispergeeruvad tabletid Reagila 6 mg suus dispergeeruvad tabletid

4. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Reagila 1,5 mg suus dispergeeruvad tabletid

Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab kariprasiinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 1,5 mg-le kariprasiinile.

Reagila 3 mg suus dispergeeruvad tabletid

Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab kariprasiinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 3 mg-le kariprasiinile.

Reagila 4,5 mg suus dispergeeruvad tabletid

Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab kariprasiinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 4,5 mg-le kariprasiinile.

Reagila 6 mg suus dispergeeruvad tabletid

Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab kariprasiinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 6 mg-le kariprasiinile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suus dispeegeeruv tablett

Reagila 1,5 mg suus dispergeeruvad tabletid

Valge või peaaegu valge, kolmnurkne kaksikkumer tablett. Tableti diameeter on ligikaudu 8 mm ja paksus 3…4 mm. Ühele küljele on graveeritud “C2”, teine külg on sile.

Reagila 3 mg suus dispergeeruvad tabletid

Valge või peaaegu valge, ümmargune kaksikkumer tablett. Tableti diameeter on ligikaudu 7 mm ja paksus 3…4 mm. Ühele küljele on graveeritud “C3”, teine külg on sile.

Reagila 4,5 mg suus dispergeeruvad tabletid

Valge või peaaegu valge, nelinurkne kaksikkumer tablett. Tableti diameeter on ligikaudu 7 mm ja paksus 3…4 mm. Ühele küljele on graveeritud “C4”, teine külg on sile.

Reagila 6 mg suus dispergeeruvad tabletid

Valge või peaaegu valge, ovaalnekaksikkumer tablett. Tableti laius on ligikaudu 5 mm ja pikkus 8,5 mm, paksus on 3…4 mm. Ühele küljele on graveeritud “CI”, teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reagila on näidustatud skisofreenia raviks täiskasvanud patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav kariprasiini algannus on 1,5 mg üks kord ööpäevas. Seejärel võib annust vajadusel aeglaselt suurendada 1,5 mg-ste intervallidega maksimaalse annuseni 6 mg ööpäevas. Vastavalt raviarsti kliinilisele hinnangule tuleb kasutada madalaimat efektiivset annust. Kariprasiini ja selle aktiivsete metaboliitide pika poolväärtusaja tõttu ei kajastu annuse muutused plasmas mitme nädala jooksul. Pärast kariprasiiniga ravi alustamist ja pärast igat annuse muutmist, tuleb patsiente jälgida kõrvaltoimete ja ravivastuse suhtes mitme nädala jooksul (vt lõik 5.2).

Üleminek teiselt antipsühhootikumilt kariprasiinile Üleminekul teiselt antipsühhootikumilt kariprasiinile tuleb kaaluda järk-järgulist “risti-tiitrimist” mis tähendab, et eelmise ravimi järk-järgulise lõpetamise ajal alustatakse kariprasiiniga ravi.

Üleminek kariprasiinilit teisele antipsühhootikumile Üleminekul kariprasiinilt teisele antipsühhootikumile, ei ole järk-järguline “risti-tiitrimine” vajalik; ravi uue antipsühhootikumiga tuleb alustada selle madalaima annusega ning samal ajal ravi kariprasiiniga katkestada. Arvesse tuleb võtta, et kariprasiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon plasmas väheneb esimesel nädalal ~50% (vt lõik 5.2).

Vahelejäänud annus Kui patsient unustab ravimit võtta, tuleb vahelejäänud annus manustada niipea kui võimalik. Siiski, kui on peaaegu käes juba järgmise annuse manustamise aeg, tuleb vahelejäänud annus võtmata jätta ning manustada järgmine annus vastavalt tavapärasele annustamise skeemile. Unustatud annuse korvamiseks ei soovitata manustada topeltannust. Erirühmad

Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens (CrCl) ≥ 30 ml/min ja < 89 ml/min) ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega patsientidel (CrCl < 30 ml/min) ei ole kariprasiini ohutust ja efektiivsust hinnatud. Kariprasiini kasutamine raske neerukahjustusega patsientidel ei ole soovitatav (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh skoor vahemikus 5…9) ei ole annuse kohandamine vajalik. Kariprasiini ohutust ja efektiivsust ei ole raske maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh skoor vahemikus 10…15) hinnatud. Kariprasiini kasutamine raske maksakahjustusega patsientidel ei ole soovitatav (vt lõik 5.2).

Eakad Saadaolevad andmed eakatel ≥65-aastastel kariprasiiniga ravi saavatel patsientidel on puudulikud hindamaks, kas nende ravivastus erineb võrreldes noorte patsientidega (vt lõik 5.2). Annuse

määramisel eakatele tuleb olla ettevaatlik.

Lapsed Kariprasiini ohutust ja efektiivsust alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Manustamisviis

Reagila on mõeldud suukaudseks kasutamiseks ja tuleb manustada üks kord ööpäevas iga päev samal ajal koos toiduga või ilma. Reagila suus dispergeeruvaid tablette võib alternatiivselt kasutada Reagila kõrvakapslite asemel patsientidel, kellel on raske kõvakapsleid neelata või kes eelistavad suus dispergeeruvaid tablette. Suus dispergeeruv tablett tuleb blistrist eemaldada ettevaatlikult, kuivade kätega ning asetada koheselt keele peale, kus see lahustub ning selle võib neelata koos veega või ilma. Samuti on võimalik lahustada tablett vees ja juua ära saadud suspensioon. Sellisel juhul tuleb klaasi sisu hoolikalt segada, et vältida lahustumata osakeste settimist.

Kariprasiini võtmise ajal tuleb vältida alkoholi tarvitamist (vt lõik 4.5).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Samaaegne tugevate CYP3A4 inhibiitorite manustamine (vt lõik 4.5).
• Samaaegne tugevate või mõõdukate CYP3A4 indutseerijate manustamine (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suitsiidimõtted ja -käitumine

Võimalik suitsidaalsus (suitsidaalsed mõtted, suitsiidikatse ja täideviidud suitsiid) võib kaasneda psühhootiliste haigustega ja üldiselt teatatakse sellest kohe pärast ravi alustamist või antipsühhootilise ravi vahetamisel. Antipsühhootilise ravi korral on vajalik kõrge riskiga patsientide pidev jälgimine.

Akatiisia, rahutus

Akatiisia ja rahutus on antipsühhootikumide sageli esinevad kõrvaltoimed. Akatiisia on liikumishäire, mida iseloomustab sisemise rahutuse tunne ja sundvajadus olla pidevalt liikumises, nt kiikumine istumise või seismise ajal, marssimist imiteeriv jalgade liigutamine kohapeal ja jalgade pidev ristamine istumise ajal. Kariprasiin põhjustab akatiisiat ja rahutust, mistõttu tuleb seda kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on soodumus või juba esinevad akatiisia sümptomid. Akatiisia tekib ravi alguses. Seetõttu on ravi esimese faasis vajalik pidev jälgimine. Ennetamine hõlmab aeglast ülestiitrimist; ravimeetmeteks on vähene kariprasiini tagasitiitrimine või ekstrapüramidaalsete sümptomite ravi. Annust võib kohandada vastavalt individuaalsele ravivastusele ja taluvusele (vt lõik 4.8). Tardiivdüskineesia

Tardiivdüskineesia on sündroom, millega kaasnevad potentsiaalselt pöördumatud rütmilised soovimatud liigutused, valdavalt keelel ja/või näol ning mis võivad areneda antipsühhootikumidega ravi saavatel patsientidel. Tardiivdüskineesia nähtude ja sümptomite ilmnemisel kariprasiiniga ravi ajal, tuleb kaaluda ravi katkestamist.

Parkinsoni tõbi

Antipsühhootilised ravimid võivad Parkinsoni tõvega patsientidel põhjustada olemasoleva haiguse süvenemist ning halvendada Parkinsoni tõve sümptomeid. Seega peavad arstid Parkinsoni tõvega patsientidele kariprasiini määramisel kaaluma riski ja kasu suhet.

Silmasümptomid/katarakt

Kariprasiini mittekliiniliste uuringute käigus täheldati läätse läbipaistmatuse/ katarakti teket koertel (vt lõigud 4.8 ja 5.3). Siiski pole inimuuringute käigus täheldatud läätse muutuste/ katarakti ja kariprasiini kasutamise vahelist põhjuslikku seost tõestatud. Sellegipoolest tuleb patsientidel, kellel tekivad potentsiaalselt kataraktile viitavad sümptomid, soovitada oftalmoloogilist läbivaatust ja hinnata ümber ravi jätkamise vajadus. Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS)

Antipsühhootiliste ravimite kasutamisega seoses on teatatud potentsiaalselt eluohtlike sümptomite kompleksi, MNS-i, tekkest. MNS-i kliinilisteks nähtudeks on palavik, lihasrigiidsus, kreatiniinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine, vaimse seisundi muutused ja autonoomse regulatsiooni ebastabiilsus (ebaregulaarne pulss või vererõhk, tahhükardia, diaforees ja südamearütmia). Samuti võivad sümptomiteks olla müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Kui patsiendil tekivad MNS-ile viitavad nähud ja sümptomid või tekib seletamatu põhjusega kõrge palavik ilma täiendavate MNS-i kliiniliste nähtudeta, tuleb kariprasiini kasutamine otsekohe katkestada.

Krambihood

Patsientidel, kellel on anamneesis esinenud krambihoogusid või seisundeid, mis võivad alandada krambiläve, tuleb kariprasiini kasutada ettevaatusega.

Eakad dementsed patsiendid

Kariprasiini ei ole eakatel dementsetel patsientidel uuritud ning seda ei soovitata kasutada eakatel dementsetel patsientidel üldise suremuse suurenenud riski tõttu.

Tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimete risk

Randomiseeritud platseebokontrolliga kliinilises uuringus täheldati atüüpiliste antipsühhootikumide kasutamisel dementsetel patsientidel ligikaudu 3-kordset tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimete tekkeriski suurenemist. Riski suurenemise mehhanism on teadmata. Riski suurenemist ei saa välistada teiste antipsühhootikumide või patsiendi populatsioonide puhul. Insuldi riskifaktoritega patsientidel tuleb kariprasiini kasutada ettevaatusega.

Kardiovaskulaarsed häired

Muutused vererõhus Kariprasiin võib põhjustada ortostaatilist hüpotensiooni ning samuti hüpertensiooni (vt lõik 4.8). Teadaoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientidel, kellel on soodumus vererõhu muutuste tekkeks, tuleb kariprasiini kasutada ettevaatusega. Vererõhku tuleb jälgida. Elektrokardiogrammi (EKG) muutused Antipsühhootikume saavatel patsientidel võib areneda QT-intervalli pikenemine. QT-pikenemise hindamiseks teostatud kliinilises uuringus ei täheldatud kariprasiini kasutamisel QT-intervalli pikenemist võrreldes platseeboga (vt lõik 5.1). Kliiniliste uuringute käigus on kariprasiini kasutamisega seoses teatatud vaid mõnest üksikust, mittetõsisest QT-intervalli pikenemisest (vt lõik 4.8). Seega tuleb kariprasiini kasutada ettevaatusega teadaoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientidel, patsientidel, kelle perekonna anamneesis esineb QT-intervalli pikenemist ning patsientidel, kes kasutavad ravimeid, mis võivad põhjustada QT-intervalli pikenemist (vt lõik 5.1).

Venoosne trombemboolia (VTE) Antipsühhootiliste ravimite kasutamisel on teatatud VTE juhtudest. Antipsühhootikume saavatel patsientidel ilmnevad sageli omandatud riskifaktorid VTE tekkeks, mistõttu tuleb enne ravi ja ravi ajal kariprasiiniga tuvastada kõik võimalikud VTE riskifaktorid ning võtta kasutusele ennetavad meetmed.

Hüperglükeemia ja diabeet

Kinnitatud suhkurtõve diagnoosiga patsientidel või patsientidel, kellel esinevad suhkurtõve riskifaktorid (nt rasvumus, suhkurtõbi perekonna anamneesis), kes alustavad ravi atüüpliste antipsühhootikumidega, tuleb jälgida glükoosi taset plasmas. Kliiniliste uuringute käigus on teatatud kariprasiiniga ravi käigus glükoosiga seotud kõrvaltoimetest (vt lõik 5.1). Kehakaalu muutus

Kariprasiini kasutamisel on täheldatud märkimisväärset kehakaalu tõusu. Patsiendi peavad jälgima oma kehakaalu regulaarselt (vt lõik 4.8).

Samaaegne kasutamine koos mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega Kariprasiini samaaegne manustamine koos mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega võib põhjustada kariprasiini ekspositsiooni suurenemist. Soovitatav on individuaalselt jälgida ravivastust ja taluvust ning vajadusel vähendada (ajutiselt) kariprasiini annust võttes arvesse võimalikku ekspositsiooni suurenemist (vt lõik 4.5).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Ravim sisaldab naatriumtärklisglükolaati tüüp A ja naatriumstearüülfumaraati. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes suus dispergeeruvas tabeltis, see tähendab põhimõtteliselt ‘naatriumivaba’.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite potentsiaalsed toimed kariprasiinile

Kariprasiini ja selle peamiste aktiivsete metaboliitide, desmetüülkariprasiini (DCAR) ja didesmetüülkariprasiini (DDCAR) metabolism toimub peamiselt CYP3A4 ja vähesel määral ka CYP2D6 vahendusel.

CYP3A4 inhibiitorid Ketokonasool, mis on tugev CYP3A4 inhibiitor, põhjustas lühiajalisel samaaegsel manustamisel (4 päeva) kariprasiini (kariprasiini ja selle aktiivsete metaboliitide summa) kontsentratsiooni 2-kordse suurenemise plasmas, võttes arvesse nii seondumata kui ka seondumata ja seotud osa. Kariprasiini aktiivsete osade pika poolväärtusaja tõttu on tõenäoline, et pikemaajalisel koosmanustamisel suureneb kariprasiini kontsentratsioon plasmas veelgi. Seetõttu on kariprasiini manustamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt botsepreviir, klaritromütsiin, kobitsistaat, indinaviir, itrakonasool, ketokonasool, nefasodoon, nelfinaviir, posakonasool, ritonaviir, sakvinaviir, telapreviir, telitromütsiin, vorikonasool) vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Erütromütsiin (500 mg kaks korda ööpäevas), mis on mõõdukas CYP3A4 inhibiitor, põhjustas pärast 3- nädalast kasutamist kariprasiini ekspositsiooni suurenemist keskmiselt 1,4-korda (1,03...2,32- korda). Seega on kariprasiini samaaegsel manustamisel koos mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (nt erütromütsiin, flukonasool, diltiaseem, verapamiil) soovitatav individuaalselt jälgida ravivastust ja taluvust ning vajadusel vähendada (ajutiselt) kariprasiini annust võttes arvesse võimalikku ekspositsiooni suurenemist. Kariprasiini ja selle aktiivsete metaboliitide pika poolestusaja tõttu, võib ravi mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega alustamine või lõpetamine või annuse muutmine väljenduda plasma ravimisisalduses alles mitme nädala möödudes. Pärast koostoimet põhjustava ravimiga ravi alustamist või lõpetamist või kariprasiini annuse muutmist, tuleb patsiente kõrvaltoimete ja ravivastuse tekkimise osas jälgida mitme nädala jooksul.

Manustamist koos greipfruudi mahlaga tuleb vältida.

CYP3A4 indutseerijad Kariprasiini manustamine koos tugevate või mõõdukate CYP3A4 indutseerijatega võib põhjustada kariprasiini imendumise märkimisväärset vähenemist, mistõttu kariprasiini manustamine koos tugevate või mõõdukate CYP3A4 indutseerijatega (nt karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin, naistepunaürt (Hypericum perforatum), bosentaan, efavirens, etraviriin, modafiniil, naftsilliin) on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). CYP2D6 inhibiitorid CYP2D6 vahendatud tee mängib kariprasiini metabolismis vähest rolli, peamiselt toimub see CYP3A4 vahendusel (vt lõik 5.2). Seega puudub CYP2D6 inhibiitoritel tõenäoliselt kliiniliselt oluline toime kariprasiini metabolismile.

Kariprasiini võimalik toime teistele ravimitele

P-glükoproteiini (P-gp) substraadid In vitro on kariprasiin teoreetilisel maksimaalsel soolekontsentratsioonil P-gp inhibiitor. Selle toime kliinilised tagajärjed ei ole täielikult selged, kuid kitsa terapeutilise indeksiga P-gp substraatide, nagu dabigatraan ja digoksiin, manustamine võib vajada täiendavat jälgimist ja annuse kohandamist.

Hormonaalsed kontratseptiivid Ravimi koostoime uuringus ei põhjustanud 28 päevane ravi kariprasiiniga annuses 6 mg ööpäevas kliiniliselt olulist toimet suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikale (etünüülöstradiool ja levonorgestreel).

Farmakodünaamilised koostoimed

Võttes arvesse kariprasiini esmaseid toimeid kesknärvisüsteemile, tuleb Reagila’t kasutada ettevaatusega kombinatsioonis teiste kesknärvisüsteemi toimivate ravimitega ja alkoholiga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon

Rasestumisvõimelisi naisi tuleb nõustada, et nad Reagila ravi ajal ei rasestuks. Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja vähemalt 10 nädala jooksul pärast Reagila viimast annust kasutama kõrge efektiivsusega rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Kariprasiini kasutamise kohta rasedatel naistel on andmed piiratud või puuduvad. Loomuuringud on näidanud reproduktsioonitoksilisust, sealhulgas väärarenguid rottidel (vt lõik 5.3). Reagila kasutamine ei ole soovitatav raseduse ajal ja viljastumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta efektiivset kontratseptsiooni. Pärast kariprasiiniga ravi lõpetamist, tuleb toimeaine aktiivsete osade aeglase eritumise tõttu kontratseptsiooni kasutada vähemalt kuni 10 nädala jooksul.

Vastsündinutel, kes puutuvad raseduse kolmandal trimestril kokku antipsühhootikumidega (sh kariprasiiniga), esineb sündimise järgselt risk erineva raskuse ja kestvusega kõrvaltoimete tekkeks, milleks võivad sh olla ekstrapüramidaalsed sümptomid ja/või ärajätunähud. Teatatud on agiteerituse, hüpertoonia, treemori, uimasuse, hingamispuudulikkuse või toitumishäirete juhtudest. Nende komplikatsioonide raskusaste võib varieeruda; mõnedel juhtudel on sümptomid taandunud iseenesest, mõnedel juhtudel on vastsündinud vajanud ravi intensiivravi osakonnas ja pikaajalist haiglaravi. Seetõttu tuleb vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine

Ei ole teada, kas kariprasiin või selle peamised metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Kariprasiin

ja selle metaboliidid eritusid rottidel imetamise ajal rinnapiima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Ravi ajal kariprasiiniga tuleb imetamine katkestada. Fertiilsus

Kariprasiini toimet inimese fertiilsusele ei ole hinnatud. Rottidega teostatud uuringutes täheldati emasloomadel fertiilsuse ja eostamisvõime näitajate vähenemist (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kariprasiin omab vähest või mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Patsiente tuleb hoiatada, et nad ei käsitseks ohtlikke masinaid, sealhulgas mootorsõidukeid enne, kui nad on kindlad, et Reagila’ga ravi ei põhjusta neil kõrvaltoimeid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks kariprasiini kasutamisel annusevahemikus 1,5…6 mg olid akatiisia (19%) ja parkinsonism (17,5%). Enamus kõrvaltoimeid olid kerged kuni mõõdukad.

Kõrvaltoimete loetelu

Kariprasiini skisofreenia uuringute ühendanalüüsil põhinevad kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja eelistermini alusel Tabelis 1.

Kõrvaltoimed on reastatud MedDRA organsüsteemi klasside ja sageduse alusel, alustades kõige sagedamini esinevast kõrvaltoimest, järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg- ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000) väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas kõrvaltoimete rühmas, on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1 Skisofreeniga patsientidel ilmnenud kõrvaltoimed

MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus organsüsteemi (≥1/10) (≥1/100 kuni (≥1/1000 (≥1/10 000 kuni teadmata klass <1/10) kuni <1/100) <1/1000) Vere ja Aneemia Neutropeenia lümfisüsteemi Eosinofiilia häired Immuun- Ülitundlikkus süsteemi häired Endokriin- Kilpnääret Hüpotüreoos süsteemi häired stimuleeriva Ainevahetus- ja Düslipideemia Naatriumi- toitumishäired Kehakaalu sisalduse Psühhiaatrilised Unehäired1 Suitsidaalne häired Ärevus käitumine

MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus organsüsteemi (≥1/10) (≥1/100 kuni (≥1/1000 (≥1/10 000 kuni teadmata klass <1/10) kuni <1/100) <1/1000) Närvisüsteemi Akatiisia2 Sedatsioon Tardiivdüski Krambihood/ Maliigne häired Parkinso- Pearinglus neesia krambid neuroleptiline Silma Hägune Silma Katarakt kahjustused nägemine siserõhu Fotofoobia Kõrva ja Vertiigo labürindi kahjustused Südame häired Tahhüarütmia Südamejuhte Vaskulaarsed Hüpertensioon Hüpotensioo häired n Respiratoorsed, Luksumine rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti Oksendamine Gastroöso- Düsfaagia häired Iiveldus fageaalne Maksa ja Maksa- Bilirubiini- Toksiline sapiteede häired ensüümide taseme tõus hepatiit Naha ja Sügelus nahaaluskoe Lööve

MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus organsüsteemi (≥1/10) (≥1/100 kuni (≥1/1000 (≥1/10 000 kuni teadmata klass <1/10) kuni <1/100) <1/1000) kahjustused Lihaste, luustiku Kreatiniin- Rabdomüolüüs ja sidekohe fosfokinaasi kahjustused aktiivsuse Neerude ja Düsuuria kuseteede häired Pollakisuuria Rasedus, Ravimi sünnitusjärgsed ärajätu- ja perinataalsed sündroom seisundid vastsündinutel Üldised häired Väsimus Janu ja manustamis- koha reaktsioonid 1Unehäired: unetus, ebatavalised unenäod/õudusunenäod, tsirkadiaanse rütmi häired, düssomnia, liigunisus, uinumishäired, öine unetus, õudusunenäod, unehäired, unesrändamine, varane ärkamine 2Akatiisia: akatiisia, psühhomotoorne hüperaktiivsus, rahutus 3Parkinsonism: akineesia, bradükineesia, bradüfreenia, hammasrattatüüpi rigiidsus, ekstrapüramidaalsed häired, tasakaaluhäired, hüpokineesia, liigeste jäikus, treemor, maskilaadne nägu, lihasrigiidsus, lihaste ja luustiku jäikus, kaelajäikus, parkinsonism 4Düstoonia: blefarospasm, düstoonia, lihaste jäikus, oromandibulaane düstoonia, kõverkaelsus, lõuakrampsulgus 5Muud ekstrapüramidaalsed haigused ja liikumishäired: tasakaaluhäired, hammaste krigistamine, liigne süljevoolus, düsartria, tasakaaluhäired, kulmudevahemiku (glabella) refleksi häired, hüporefleksia, liikumishäired, rahutute jalgade sündroom, sülje hüpersekretsioon, keele liigutamise häired 6Düskineesia: koreoatetoos, düskineesia, grimassid, okulogüüriline kriis, keele väljaulatumine Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Läätse läbipaistmatus/ katarakt Katarakti teket täheldati kariprasiini mittekliiniliste uuringute käigus (vt lõik 5.3). Seega kliiniliste uuringute käigus jälgiti pilulambi uuringuga hoolikalt katarakti teket ning olemasoleva kataraktiga patsiendid välistati. Kariprasiiniga läbiviidud skisofreenia kliinilise uuringu programmi käigus teatati mõnest katarakti juhust, mida iseloomustas vähene läätse läbipaistmatus ilma nägemiskahjustuseta (13/3 192; 0,4%). Mõnedel nendest patsientidest esinesid kaasuvad faktorid. Kõige sagedamini teatatud okulaarseks kõrvaltoimeks oli hägune nägemine (platseebo: 1/683; 0,1%, kariprasiin: 22/2 048; 1,1%).

Ekstrapüramidaalsed sümptomid (EPS) Lühiajaliste uuringute käigus täheldati EPS-i esinemist 27%-l, 11,5%-l, 30,7%-l ja 15,1%-l vastavalt kariprasiini, platseebot, risperidooni ja aripiprasooli saavatest patsientidest. Akatiisia tekkest teatati 13,6%-l, 5,1%-l, 9,3%-l ja 9,9%-l vastavalt kariprasiini, platseebot, risperidooni ja aripiprasooli saavatest patsientidest. Kariprasiini, platseebot, risperidooni ja aripiprasooli saavatest patsientidest koges parkinsonismi vastavalt 13,6%, 5,7%, 22,1% ja 5,3% patsientidest. Düstoonia teket täheldati vastavalt 1,8%-l, 0,2%-l, 3,6%-l ja 0,7%-l kariprasiini, platseebot, risperidooni ja aripiprasooli saavatest patsientidest. Pikaajalise säilitusravi efektiivsuse uuringu platseebokontrolliga osas esines EPS-i 13,7%-l kariprasiinirühma patsientidel võrreldes 3,0%-ga platseeborühmas. Akatiisiast teatati 3,9%-l kariprasiini saavatest patsientidest, võrreldes 2,0%-ga platseeborühmas. Parkinsonismi esines kariprasiini ja platseeborühmas vastavalt 7,8%-l ja 1,0%-l patsientidest.

Negatiivsete sümptomite uuringus teatati EPS-ist 14,3%-l kariprasiinirühma patsientidel ja 11,7%-l risperidooni saavatel patsientidel. Akatiisiast teatati 10%-l kariprasiini saavatest patsientidest, võrreldes 5,2%-ga risperidoonirühmas. Parkinsonismi esines kariprasiini ja risperidoonirühmas vastavalt 5,2%-l ja 7,4%-l patsientidest. Enamus EPS-i juhtudest olid kerge kuni mõõduka intensiivsusega ning need allusid ravile tavapäraste EPS-i vastaste ravimitega. Ravi katkestamise määr EPS-iga seotud kõrvaltoimete tõttu oli madal. Venoosne trombemboolia (VTE) Antipsühhootikumide kasutamisega seoses on teatatud VTE juhtudest, sealhulgas kopsuembooliast ja süvaveenitromboosist- sagedus teadmata.

Transaminaaside aktiivsuse suurenemine Antipsühhootilise ravi käigus täheldatakse sageli maksaensüümide (alaniini aminotransferaas [ALAT], aspartaadi aminotransferaas [ASAT]) aktiivsuse suurenemist. Kariprasiini kliiniliste uuringute käigus esines kõrvaltoimena ALAT’i ja ASAT’i aktiivsuse suurenemine 2,2%-l kariprasiini, 1,6%-l risperidooni ja 0,4%-l platseebot saanud patsientidest. Ühelgi kariprasiiniga ravi saanud patsiendil ei esinenud maksakahjustust.

Kehakaalu muutused Lühiajaliste uuringute käigus esines kariprasiinirühmas vähene kehakaalu suurenemine võrreldes platseeborühmaga, mis oli vastavalt 1 kg ja 0,3 kg. Pikaajalise säilitusravi efektiivsuse uuringus puudus kliiniliselt oluline erinevus kehakaalu algväärtuse vahel võrreldes ravi lõpuga (1,1 kg kariprasiini puhul ja 0,9 kg platseebo korral). Uuringu avatud faasis tekkis 20-nädalase kariprasiiniga ravi käigus 9%-l patsientidest tõenäoliselt kliiniliselt oluline kehakaalu tõus (defineeritud tõus ≥ 7%), samal ajal topeltpimedas faasis esines tõenäoliselt kliiniliselt oluline kehakaalu tõus 9,8%-l kariprasiinravi jätkanud patsientidel võrreldes 7,1% patsientidega, kes viidi pärast 20-nädalast kariprasiinravi üle platseebole. Negatiivsete sümptomite uuringus, oli keskmine muutus kehakaalus - 0,3% kariprasiinirühmas ja +0,6 kg risperidoonirühmas ning kliiniliselt olulist kehakaalu tõusu esines 6%-l kariprasiinirühma patsientidel võrreldes 7,4%-ga risperidoonirühmas.

QT- pikenemine Kliinilises uuringus, mis teostati QT-pikenemise hindamiseks, ei täheldatud kariprasiini kasutamisel QT-intervalli pikenemist võrreldes platseeboga (vt lõik 5.1). Teiste kliiniliste uuringute käigus on kariprasiini kasutamisel teatatud vaid mõnest, mittetõsisest QT-intervalli pikenemise juhust. Pikaajalise avatud raviperioodi käigus, oli 3 patsiendil (0,4%) QTcB > 500 msek, kellest ühel oli QTcF ka > 500 msek. QTcB rohkem kui 60 msek suurenemist võrreldes algväärtusega täheldati 7-l patsiendil (1%) ja QTcF-i suurenemist 2-l patsiendil (0,3%). Pikaajalises säilitusravi efektiivsuse uuringus, täheldati avatud faasis QTcB rohkem kui 60 msek suurenemist võrreldes algväärtusega 12-l patsiendil (1,6%) a QTcF-i suurenemist 4-l patsiendil (0,5%). Topeltpimeda raviperioodi käigus, täheldati QTcB rohkem kui 60 msek suurenemist 3-l kariprasiinravi saaval patsiendil (3,1%) ja 2-l platseebot saaval patsiendil (2%). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Juhuslikust ägedast üleannusest teatati ühel patsiendil (48 mg/ööpäevas). Patsiendil tekkis ortostaas ja sedatsioon. Patsient paranes täielikult samal päeval.

Üleannustamise ravi

Üleannustamise ravis tuleb rakendada toetavaid meetmeid sealhulgas hoida hingamisteed avatuna, tagada hapnikuga varustatus, ventilatsioon ja sümptomaatiline ravi. Kohe tuleb alustada kardiovaskulaarset jälgimist, sealhulgas pidevat elektrokardiograafilist jälgimist, et avastada võimalikke arütmiaid. Raskete ekstrapüramidaalsete sümptomite korral, tuleb manustada antikolinergilist ravimit. Kuna kariprasiin seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole hemodialüüsist üleannustamise korral tõenäoliselt kasu. Pidev meditsiiniline jälgimine on vajalik kuni patsiendi täieliku taastumiseni. Kariprasiinil puudub spetsiifiline antidoot.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühholeptikumid, teised antipsühhootilised ained, ATC-kood: N05AX15

Toimemehhanism

Kariprasiini toimemehhanism ei ole täielikult teada. Siiski võib kariprasiini ravitoimet vahendada kombineeritud osaline agonistlik toime dopamiini D - ja D -retseptoritele (Ki väärtused vastavalt 0,085…0,3 nM ja 0,49…0,71 nM) ning serotoniini 5-HT -retseptoritele (Ki väärtused 1,4…2,6 nM) ja antagonistlik toime serotoniini 5-HT -, 5-HT - ja histamiini H -retseptoritele (Ki väärtused vastavalt 0,58…1,1 nM, 18,8 nM ja 23,3 nM). Kariprasiini afiinsus serotoniini 5-HT - ja adrenergiliste alfa-1-retseptorite (Ki väärtused vastavalt 134 nM ja 155 nM) suhtes on madal. Kariprasiin ei oma hinnatavat afiinsust kolinergiliste muskariiniretseptorite suhtes (IC > 1000 nM). Kahel peamisel aktiivsel metaboliidil desmetüülkariprasiinil ja didesmetüülkariprasiinil on samasugused in vitro retseptorseonduvuse ja funktsionaalse aktiivsuse profiilid nagu esialgsel toimeainel. Farmakodünaamilised toimed In vivo mittekliinilised uuringud näitasid, et kariprasiin hõivab farmakoloogiliselt toimivate annuste korral D - ja D -retseptoreid sarnasel määral. Skisofreeniapatsientidel hõivas kariprasiin raviannuse 3 2 piires 15 päeva jooksul annuse suurusest olenevalt peaaju dopamiini D - ja D -retseptorid (hõivates eelistatult suurema D ekspressiooniga piirkondi). Skisofreenia või skisoafektiivse häirega patsientidel hinnati kariprasiini toimeid QT-intervallile. Ravi alguses ja tasakaaluseisundis hinnati elektrokardiograafiliselt 129 patsienti kahekümne tunni jooksul Holter-monitooringu abil. Pärast supraterapeutiliste annuste (9 mg/ööpäevas või 18 mg/ööpäevas) manustamist ei tuvastatud QT-intervalli pikenemisi. Ühelgi kariprasiinravi saanud patsiendil ei esinenud QTc tõuse ≥ 60 ms, võrreldes algväärtusega, samuti ei esinenud uuringus ühelgi patsiendil QTc > 500 ms. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Lühiajalise kasutamise efektiivsus Kariprasiini efektiivsust ägeda skisofreenia ravis uuriti kolmes mitmekeskuselises, rahvusvahelises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga 6-nädalases uuringus, millesse oli kaasatud vastavalt 1754 patsienti vanuses 18…60 aastat. Kõikides ägeda skisofreenia uuringutes oli esmaseks tulemusnäitajaks muutus algväärtusest 6. nädalani positiivsete ja negatiivsete sümptomite skaala (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) üldskooris ja teiseseks tulemusnäitajaks muutus algväärtusest 6. nädalani kliinilise üldmulje raskusastme (Clinical Global Impressions-Severity, CGI- S) skooris. Rahvusvahelises platseebokontrolliga uuringus, milles kasutati testi tundlikkuse jaoks kariprasiini 1,5 mg, 3,0 mg ja 4,5 mg ning risperidooni 4,0 mg fikseeritud annuseid, näitasid nii kariprasiini annused kui ka aktiivne kontroll statistiliselt kliiniliselt olulist paranemist nii esmases kui teiseses tulemusnäitajas võrreldes platseeboga. Kolmandas rahvusvahelises platseebokontrolliga

uuringus, milles kasutati testi tundlikkuse jaoks kariprasiini 3,0 mg ja 6,0 mg ning risperidooni 10,0 mg fikseeritud annuseid, näitasid nii kariprasiini annused kui ka aktiivne kontroll statistiliselt kliiniliselt olulist paranemist nii esmases kui teiseses tulemusnäitajas võrreldes platseeboga. Rahvusvahelises platseebokontrolliga uuringus, milles kasutati kariprasiini 3,0 mg…6,0 mg ja 6,0 mg…9,0 mg fikseeritud/paindlikke annuseid, näitasid mõlemad annuserühmad statistiliselt kliiniliselt olulist paranemist nii esmases kui teiseses tulemusnäitajas võrreldes platseeboga. Esmase tulemusnäitajate tulemused on kokku võetud allpool tabelis 2. Teisesed tulemusnäitajad ja täiendavad tulemusnäitajad toetasid esmaseid tulemusnäitajaid. Tabel 2. Muutus algväärtusest kuni 6. nädalani PANSS üldskooris skisofreenia ägeda süvenemise uuringus—ITT-populatsioon PANSS üldskoor (MMRM) RGH-MD-16 (n=711) Platseebo 97,3 ± 9,22 –13,29 (1,82) — — Kariprasiin 1,5 mg/ööpäevas Kariprasiin 3 mg/ ööpäevas Kariprasiin 4,5 mg/ ööpäevas Risperidoon 4 mg/ 98,1 ± 9,50 –29,27 (1,74) –15,98 (–20,91, –11,04) < 0,0001* ööpäevas RGH-MD-04 (n=604) Platseebo 96,5 ± 9,1 –14,3 (1,5) — — Kariprasiin 3 mg/ ööpäevas Kariprasiin 6 mg/ ööpäevas Aripiprasool 10 mg/ 95,6 ± 9,0 –21,2 (1,4) –7,0 (–11,0, –2,9) 0,0008* ööpäevas RGH-MD-05 (n=439) Platseebo 96,6 ± 9,3 –16,0 (1,6) — — Kariprasiin 3 kuni 6 mg/ ööpäevas Kariprasiin 6 kuni 9 mg/ ööpäevas CI = usaldusintervall; ITT = ravikavatsusega; LS keskmine = keskmine leitud vähimruutude meetodil; PANSS = positiivne ja negatiivne sündroomi skaala *võrreldes platseeboga Pikaajalise kasutamise efektiivsus Kariprasiini antipsühhootilise toime säilimise efektiivsust uuriti randomiseeritud, ravimi ärajätu pikaajalises kliinilises uuringus. Kokku said 751 ägeda skisofreenia sümptomitega patsienti kariprasiini annustes 3…9 mg/ööpäevas 20 nädala jooksul, kellest 337 said kariprasiini annusevahemikus 3 või 6 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas. Seejärel randomiseeriti stabiliseeritud patsiendid topeltpimedal meetodil kas saama fikseeritud annuses 3 või 6 mg kariprasiini (n=51) või platseebot (n=51) kuni 72 nädala vältel. Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli aeg retsidiivini. Uuringu lõpuks esines 49%-l platseebot ja 21,6%-l kariprasiiniga ravi saanud patsientidest

skisofreenia sümptomite retsidiiv. Seega retsidiivini kulunud aeg (92 vs 326 päeva 25-nda protsentiili põhjal) oli kariprasiini rühmas märkimisväärselt pikem kui platseebo rühmas (p=0,009). Efektiivsus prevaleerivalt negatiivse sümptomaatikaga skisofreenia korral Kariprasiini efektiivsust prevaleerivalt negatiivse sümptomaatikaga skisofreenia ravis uuriti 26- nädalases, mitmekeskuselises, topeltpimedas, aktiivse kontrolliga kliinilises uuringus. Kariprasiini (annusevahemik 3…6 mg, sihtannus 4,5 mg) uuriti võrreldes risperidooniga (annusevahemik 3…6 mg, sihtannus 4 mg) püsiva, prevaleerivalt negatiivse sümptomaatikaga skisofreenia patsientidel (n=461). 86% patsientidest olid nooremad kui 55-aastased ning neist 54% olid mehed.

Püsivaid, valdavalt negatiivseid sümptomeid defineeriti kui sümptomeid, mis kestsid vähemalt 6 kuud, sealjuures oli negatiivsete sümptomite esinemine suurem ja positiivsete sümptomite esinemine väiksem [(PANSS negatiivsete sümptomite faktori skoor oli ≥ 24, sealjuures 2 faktorit 3-st PANSS skoorist olid ≥ 4 (N1: emotsionaalne lamenemine, N4: tahteaktiivsuse langus ja N6: kõnevaegus)) ja PANSS positiivsete sümptomite faktori skoor oli ≤ 19]. Sekundaarsete negatiivsete sümptomitega (nt mõõdukad või rasked depressiooni sümptomid) patsiendid ja kliiniliselt olulise parkinsonismiga (ekstrapüramidaalsümptom/EPS) patsiendid jäeti välja.

Nii kariprasiini kui risperidooniga ravitud patsientide rühmades on täheldatud statistiliselt olulist paranemist algväärtusest esmase efektiivsuse parameetri kui ka PANSS negatiivsete sümptomite skooris (PANSS-FSNS) (p< 0,001). Siiski alates 14-ndast nädalast ja sealt edasi täheldati statistiliselt olulist erinevust (p=0,002) kariprasiini kasuks risperidooni suhtes (tabel 3). Nii kariprasiini kui risperidooniga ravitud patsientide rühmades on täheldatud statistiliselt olulist paranemist algväärtusest teisese efektiivsuse parameetri, personaalse ja sotsiaalse toimetuleku (Personal and Social Performance, PSP) üldskooris (p< 0,001). Siiski alates 10-ndast nädalast ja sealt edasi täheldati statistiliselt olulist erinevust (p< 0,001) kariprasiini kasuks risperidooni suhtes (tabel 3). Erinevused kliinilise globaalse raskustaju (p=0,005) ja paranemise (p<0,001) (Clinical Global Impression Severity and Improvement) skaalal, samuti PANSS-FSNS vastusmäärad (PANSS FSNS ≥ 30% paranemine 26. nädalal; p= 0,003), toetasid esmaste ja teiseste efektiivsusparameetrite tulemusi.

Tabel 3 Uuringu RGH-188-005 tulemuste kokkuvõte

Efektiivsuse Kariprasiin Risperidoon Hinnanguline 95% CI p-väärtus parameeter LS-keskmine LS-keskmine ravi erinevus PANSS-FSNS 27,8 27,5 - - - algväärtus PANSS-FSNS 26. 18,5 19,6 - - - nädalal PANSS-FSNS -8,9 -7,4 -1,5 -2,5; -0,5 0,002 CfB kuni 26. nädalani Kogu PSP 48,8 48,2 - - - algväärtus Kogu PSP 26. 64,0 59,7 - - - nädalal Kogu PSP CfB 14,3 9,7 4,6 2,2,7; 6,6 <0.001 kuni 26. nädalani CfB= muutus algtasemest (change from baseline)

Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada karprasiiniga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta skisofreenia ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kariprasiinil on kaks farmakoloogiliselt aktiivset metaboliiti, mille toimed sarnanevad kariprasiinile: desmetüülkariprasiin (DCAR) ja didesmetüülkariprasiin (DDCAR). Kogu kariprasiini (kariprasiini+ DCAR ja DDCAR summa) kontsentratsioon läheneb ~1 nädal pärast igapäevast manustamist 50%-le tasakaalukontsentratsioonist, samas kui 3 nädalaga saavutatakse 90% tasakaalukontsentratsioonist. Tasakaaluseisundis on DDCAR kontsentratsioon ligikaudu 2…3 korda kõrgem kui kariprasiinil ja DCAR kontsentratsioon ligikaudu 30% kariprasiini omast. Imendumine

Kariprasiini absoluutne biosaadavus ei ole teada. Kariprasiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi. Pärast korduvat manustamist saabuvad kariprasiini ja peamiste aktiivsete metaboliitide maksimaalsed plasmakontsentratsioonid tavaliselt ligikaudu 3…8 tundi pärast manustamist. Kariprasiini ühekordse 1,5 mg annuse manustamine koos rasvarohke toiduga (900…1000 kcal) ei mõjutanud oluliselt kariprasiini C ega AUC-d (söömisjärgselt manustatuna suurenes AUC 12% võrra ja vähenes C < 5% võrra, võrreldes tühja makku manustamisega). Toidu toime oli minimaalne max ka metaboliitide DCAR ja DDCAR kontsentratsioonidele. Kariprasiini võib manustada koos toiduga või ilma. Jaotumine

Põhinedes populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile, olid kariprasiini, DCAR ja DDCAR jaotusruumalad (V/F) vastavalt 916 l, 475 l ja 1568 l, mis näitab kariprasiini ja tema peamiste aktiivsete metaboliitide ulatuslikku jaotumist. Kariprasiin ja tema peamised aktiivsed metaboliidid seonduvad suurel määral (96 kuni 97% CAR’i puhul, 94% kuni 97% DCAR’i puhul ja 92% kuni 97% DDCAR’i puhul) plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

Kariprasiini metabolism hõlmab demetüülimist (DCAR ja DDCAR), hüdroksüülimist (hüdroksükariprasiin, HCAR) ning demetüülimise ja hüdroksüülimise kombinatsiooni (hüdroksüdesmetüülkariprasiin/HDCAR ja hüdroksüdidesmetüülkariprasiin/HDDCAR). Metaboliidid HCAR, HDCAR ja HDDCAR biotransformeeritakse seejärel nende vastavateks sulfaat- ja glükuroniidkonjugaatideks. Metaboliit desdiklorofenüülpiperasiinkariprasiin(DDCPPCAR) hape toodetakse kariprasiini dealküülimise ja järgneva oksüdeerimise teel. Kariprasiin metaboliseerub CYP3A4 ja vähemal määral CYP2D6 abil DCAR-iks ja HCAR-iks. DCAR metaboliseeritakse edasi CYP3A4 ja vähemal määral CYP2D6 vahendusel DDCAR-iks ja HDCAR-iks. DDCAR metaboliseeritakse CYP3A4 poolt edasi HDDCAR-iks. Kariprasiin ja tema peamised aktiivsed metaboliidid ei ole P-glükoproteiini (P-gp), orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide 1B1 ja 1B3 (OATP1B1 ja OATP1B3) ega rinnavähi resistentsusproteiini (BCRP) substraadid, mis näitab, et kariprasiini ja P-gp, OATP1B1, OATP1B3 ja BCRP inhibiitorite vaheline koostoime on ebatõenäoline.

Eritumine

Kariprasiin ja tema peamised aktiivsed metaboliidid elimineeruvad põhiliselt maksametabolismi kaudu. Pärast kariprasiini manustamist annuses 12,5 mg/ööpäevas skisofreenia patsientidele eritus 20,8% annusest uriiniga esialgsel kujul ja metaboliitidena.

Kariprasiin eritub muutumatul kujul 1,2% annusest uriiniga ja 3,7% annusest väljaheitega.

Keskmist lõplikku poolväärtusaega (kariprasiinil ja DCAR-il 1…3 päeva ning DDCAR-il 13…19 päeva) ei saa ennustada tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseks vajaliku aja ega ravi lõpetamise järgse plasmakontsentratsiooni languse põhjal. Kariprasiinravi läbiviimisel on efektiivne

poolväärtusaeg olulisem kui lõplik poolväärtusaeg. Efektiivne (funktsionaalne) poolväärtusaeg on esialgse kariprasiini ja DCAR-i puhul ~2 päeva, DDCAR-i puhul 8 päeva ja kogu kariprasiini puhul ~1 nädal. Pärast annustamise lõpetamist või katkestamist langeb kogu kariprasiini plasmakontsentratsioon järk-järgult. ~1 nädala jooksul langeb kogu kariprasiini plasmakontsentratsioon 50% võrra ning ~3 nädala jooksul rohkem kui 90% võrra. Lineaarsus/mittelineaarsus

Pärast korduvat manustamist tõuseb kariprasiini ja tema kahe aktiivse metaboliidi desmetüülkariprasiini (DCAR) ja didesmetüülkariprasiini (DDCAR) plasmakontsentratsioon raviannuse vahemikus 1,5…6 mg annusega proportsionaalselt.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Skisofreenia kariprasiiniga ravi kliinilise programmi nimistusse kantud erinevate neerufunktsiooni tasemetega, sh normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens (CrCl) ≥ 90 ml/min), kerge neerukahjustusega (CrCl 60…89 ml/min) ja mõõduka neerukahjustusega (CrCl 30…59 ml/min) patsientide andmeid kasutades teostati populatsiooni farmakokineetiline modelleerimine. Olulist seost kariprasiini plasmakliirensi ja kreatiniini kliirensi vahel ei leitud. Raske neerukahjustusega (CrCl < 30 ml/min) patsientidel ei ole kariprasiini hinnatud (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus Erinevate astmete maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh’ klassid A ja B) patsientidega viidi läbi 2-osaline uuring (kariprasiini ühekordne annus 1 mg [A osa] ja kariprasiini ööpäevane annus 0,5 mg 14 päeva jooksul [B osa]). Tervete inimestega võrreldes esines kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel kuni ligikaudu 25% kõrgem tsirkuleeriva kariprasiini tase (C ja AUC) ning kuni ligikaudu 45% madalam peamiste aktiivsete metaboliitide desmetüülkariprasiini ja didesmetüülkariprasiini tase pärast 1 mg kariprasiini ühekordset annustamist või 0,5 mg kariprasiini manustamist 14 päeva jooksul. Kogu aktiivse osa (CAR+DCAR+DDCAR) ekspositsioon (AUC ja C ) vähenes vastavalt 21..22% ja 13…15% kerge või mõõduka maksakahjustuse korral võrreldes tervete isikutega võttes arvesse seondumata+ seotud osa kontsentratsioone; samas seondumata osa vähenes pärast korduvat kariprasiini manustamist 12…13% kerge maksakahjustusega patsientidel ning suurenes 20…25% mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Kariprasiini ei ole hinnatud raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel (vt lõik 4.2). Vanus, sugu ja rass Populatsiooni farmakokineetika analüüs ei näidanud mingeid vanuse-, soo- ega rassipõhiseid kliiniliselt olulisi farmakokineetiliste parameetrite (kariprasiini ja tema peamiste aktiivsete metaboliitide summaarne AUC ja C ) erinevusi. Sellesse analüüsi oli kaasatud 2844 erinevatest rassidest patsienti, kellest 536 olid 50...65-aastased. 2844 patsiendist 933 olid naised (vt lõik 4.2). Üle 65-aastastel eakatel patsientidel on andmed piiratud. Suitsetamine Kuna kariprasiin ei ole CYP1A2 substraat, siis loodetavasti ei avalda suitsetamine toimet kariprasiini farmakokineetikale.

Kariprasiini potentsiaalne mõju teiste ravimite toimetele

Kariprasiin ja tema peamised aktiivsed metaboliidid ei indutseerinud ensüüme CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4 ning ei inhibeerinud ensüüme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 ja CYP3A4 in vitro. Kariprasiin ja tema peamised aktiivsed metaboliidid ei inhibeeri transportijaid OATP1B1, OATP1B3, BCRP, orgaaniliste katioonide transporter-2-te

(OCT2), orgaaniliste anioonide transportereid 1 ja 3 (OAT1 ja OAT3) in vitro. DCAR and DDCAR ei inhibeerinud transportvalku P-gp, ehkki kariprasiin oli P-gp inhibiitor sooles (vt lõik 4.5).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kariprasiin põhjustas koeral mõlema silma katarakti ja sekundaarseid võrkkesta muutusi (võrkkesta irdumine ja tsüstiline degeneratsioon). Kontsentratsioon (kogu kariprasiini AUC) mittesedastatava kahjuliku toime tasemel (NOAEL), mis on vajalik silmatoksilisuse tekkeks, on 4,2-kordne kui kliiniline AUC kontsentratsioon maksimaalse soovitusliku inimannuse (MRHD) 6 mg/ööpäevas puhul. Albiino rottidel täheldati 2-aastases uuringus kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide korral võrkkesta degeneratsiooni/atroofia esinemissageduse tõusu.

Kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide (AUC) korral täheldati rottide, koerte ja hiirte kopsudes fosfolipidoosi (põletikuga või ilma) ning koertel neerupealise koore fosfolipidoosi. Kopsupõletikku täheldati koertel, kellele manustati kariprasiini 1 aasta jooksul, kusjuures mittesedastatava kahjuliku toime (NOAEL) AUC ekspositsioon oli 2,7- (isastel) ja 1,7-kordne (emastel) võrreldes kliinilise AUC kontsentratsiooniga maksimaalse soovitusliku inimannuse (maximal recommended human dose, MRHD) puhul. Põletikku ei täheldatud 2-kuulise ravimivaba perioodi lõpul kontsentratsioonil, mis oli 4,2-kordne võrreldes MRHD kliinilise kontsentratsiooniga. Siiski suuremate annuste korral esines põletik.

Rottidel (ainult emastel) ja hiirtel täheldati kogu kariprasiini kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul neerupealise koore hüpertroofiat kontsentratsioonide puhul, mis vastasid MRHD-st tulenevale 4,1-kordsele kliinilisele kontsentratsioonile. Mittesedastatava kahjuliku toime tasemel (NOAEL), mis vastab 4,2-kordsele MRHD-le (6 mg/ööpäevas), täheldati koertel neerupealise koore pöörduvat hüpertroofiat/hüperplaasiat ja vakuolatsiooni/vesikulatsiooni.

Emasrottidel täheldati mg/kehapinna m2-põhiste kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide korral fertiilsuse ja viljastumise indeksite langust. Toimeid isasloomade fertiilsusele (kontsentratsioon kuni 4,3-kordne MRHD kliinilise kontsentratsiooni 6 mg/ööpäevas põhjal) ei täheldatud.

Kariprasiini manustamine rottidele organogeneesi perioodil madalamates kontsentratsioonides kui kontsentratsioon inimesel MRHD (6 mg/ööpäevas) puhul põhjustas väärarenguid, järglaste madalamat elulemust ja arengupeetust. Küülikutel põhjustas kariprasiin annustes kuni 5,8-kordne MRHD kliiniline kontsentratsioon ematoksilisust, kuid mitte lootetoksilisust.

Kariprasiini manustamine tiinetele rottidele organogeneesi perioodil ning kogu tiinuse ja laktatsiooni vältel kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides vähendas esimese põlvkonna järglastel postnataalset elulemust, sünnikaalu ja võõrutusjärgset kehakaalu. Lisaks täheldati, vaatamata ematoksilisuse puudumisele, järglastel kahvatuid ja külmi kehi ning arengupeetusi (arenemata/alaarenenud neerupapillid ja isasloomadel alanenud auditiivne ehmatusreaktsioon). Esimese põlvkonna järglastel ei esinenud reproduktsioonikahjustust. Ometi esinesid ka teise põlvkonna järglastel samasugused kliinilised nähud ja madalam kehakaal. Kariprasiin ja tema metaboliidid eritusid rottidel laktatsiooni ajal emapiima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421) Maisitärklis Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Õunhape (E296) Naatriumstearüülfumaraat (E485) Ränidioksiid (E551)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida tabletid originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid koosnevad PA/Al/PVC fooliumist (blistri vorm) ja blistrit katvast paber/PET/Al fooliumist, mis on äratõmmatav (äratõmmatav fooliumkate) ja on pakendatud pappkarpi.

Reagila 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg and 6 mg suus dispergeeruvad tabletid

Karp sisaldab 28 või 30 suus dispergeeruvat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Ungari

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1209/043-050

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13. juuli 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 4. aprill 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest UNGARI

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDILPEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Pappkarp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Reagila 1,5 mg kõvakapslid kariprasiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab kariprasiinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 1,5 mg-le kariprasiinile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel

7 kõvakapslit 14 kõvakapslit 21 kõvakapslit 28 kõvakapslit 30 kõvakapslit 49 kõvakapslit 56 kõvakapslit 60 kõvakapslit 84 kõvakapslit 90 kõvakapslit 98 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

QR code to be included www.reagila.com

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida blister välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest, Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1209/001-010 {7×,14×,28×,30×,49×,56×,60×,84×,90×,98×} EU/1/17/1209/037 {21×}

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

reagila 1,5 mg kõvakapslid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.*

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Alumiiniumblister

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Reagila 1,5 mg kõvakapslid kariprasiin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Gedeon Richter Plc.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDILPEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Pappkarp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Reagila 3 mg kõvakapslid kariprasiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab kariprasiinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 3 mg-le kariprasiinile.

3. ABIAINED

Sisaldab ka alluurpunast AC (E 129). Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel

7 kõvakapslit 14 kõvakapslit 21 kõvakapslit 28 kõvakapslit 30 kõvakapslit 49 kõvakapslit 56 kõvakapslit 60 kõvakapslit 84 kõvakapslit 90 kõvakapslit 98 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

QR code to be included www.reagila.com

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida blister välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest, Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1209/011-020 {7×,14×,28×,30×,49×,56×,60×,84×,90×,98×} EU/1/17/1209/038 {21×}

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

reagila 3 mg kõvakapslid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.*

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Alumiiniumblister

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Reagila 3 mg kõvakapslid kariprasiin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Gedeon Richter Plc.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDILPEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Pappkarp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Reagila 4,5 mg kõvakapslid kariprasiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab kariprasiinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 4,5 mg-le kariprasiinile.

3. ABIAINED

Sisaldab ka alluurpunast AC (E 129). Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel

7 kõvakapslit 21 kõvakapslit 28 kõvakapslit 30 kõvakapslit 49 kõvakapslit 56 kõvakapslit 60 kõvakapslit 84 kõvakapslit 90 kõvakapslit 98 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

QR code to be included www.reagila.com

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida blister välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest, Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1209/021-028 {28×,30×,49×,56×,60×,84×,90×,98×} EU/1/17/1209/039 {21×} EU/1/17/1209/041 {7×}

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

reagila 4,5 mg kõvakapslid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.*

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

{Alumiiniumblister}

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Reagila 4,5 mg kõvakapslid kariprasiin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Gedeon Richter Plc.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDILPEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Pappkarp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Reagila 6 mg kõvakapslid kariprasiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab kariprasiinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 6 mg-le kariprasiinile.

3. ABIAINED

Sisaldab ka alluurpunast AC (E 129). Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel

7 kõvakapslit 21 kõvakapslit 28 kõvakapslit 30 kõvakapslit 49 kõvakapslit 56 kõvakapslit 60 kõvakapslit 84 kõvakapslit 90 kõvakapslit 98 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

QR code to be included www.reagila.com

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida blister välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest, Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1209/029-036 {28×,30×,49×,56×,60×,84×,90×,98×} EU/1/17/1209/040 {21×} EU/1/17/1209/042 {7×}

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

reagila 6 mg kõvakapslid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.*

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Alumiiniumblister

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Reagila 6 mg kõvakapslid kariprasiin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Gedeon Richter Plc.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Pappkarp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Reagila 1,5 mg suus dispergeeruvad tabletid kariprasiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab kariprasiinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 1,5 mg-le kariprasiinile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suus dispergeeruv tablett

28 suus dispergeeruvat tabletti 30 suus dispergeeruvat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

QR kood www.reagila.com

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida tabletid originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest, Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1209/043-044

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

reagila 1,5 mg suus dispergeeruvad tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.*

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Alumiiniumblister

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Reagila 1,5 mg suus dispergeeruvad tabletid kariprasiin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Gedeon Richter Plc.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Pappkarp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Reagila 3 mg suus dispergeeruvad tabletid kariprasiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab kariprasiinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 3 mg-le kariprasiinile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suus dispergeeruv tablett

28 suus dispergeeruvat tabletti 30 suus dispergeeruvat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

QR kood www.reagila.com

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida tabletid originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest, Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1209/045-046

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

reagila 3 mg suus dispergeeruvad tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.*

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Alumiiniumblister

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Reagila 3 mg suus dispergeeruvad tabletid kariprasiin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Gedeon Richter Plc.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Pappkarp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Reagila 4,5 mg suus dispergeeruvad tabletid kariprasiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab kariprasiinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 4,5 mg-le kariprasiinile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suus dispergeeruv tablett

28 suus dispergeeruvat tabletti 30 suus dispergeeruvat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

QR kood www.reagila.com

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida tabletid originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest, Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1209/047-048

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

reagila 4,5 mg suus dispergeeruvad tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.*

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Alumiiniumblister

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Reagila 4,5 mg suus dispergeeruvad tabletid kariprasiin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Gedeon Richter Plc.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Pappkarp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Reagila 6 mg suus dispergeeruvad tabletid kariprasiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab kariprasiinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 6 mg-le kariprasiinile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suus dispergeeruv tablett

28 suus dispergeeruvat tabletti 30 suus dispergeeruvat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

QR kood www.reagila.com

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida tabletid originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest, Ungari

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1209/049-050

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

reagila 6 mg suus dispergeeruvad tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.*

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Alumiiniumblister

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Reagila 6 mg suus dispergeeruvad tabletid kariprasiin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Gedeon Richter Plc.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU