RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Piperacillin/Tazobactam Sandoz 4000 mg/500 mg, infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal või pudel sisaldab 4 g piperatsilliini (piperatsilliinnaatriumina) ja 0,5 g tasobaktaami (tasobaktaamnaatriumina).

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks viaal või pudel sisaldab 9,44 mmol (217 mg) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber. Valge kuni kahvatu-valge pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Piperacillin/Tazobactam Sandoz on näidustatud järgmiste infektsioonide raviks täiskasvanutel ja üle 2-aastastel lastel (vt lõigud 4.2 ja 5.1):

Täiskasvanud ja noorukid − Raske pneumoonia, sh haiglatekkene ja ventilaatorpneumoonia − Kuseteede tüsistunud infektsioonid (sh püelonefriit) − Kõhuõõne tüsistunud infektsioonid − Naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid (sh diabeetilised jalainfektsioonid).

Patsientide raviks, kellel esineb või arvatakse, et esineb baktereemia seoses ükskõik millise eelpool nimetatud infektsiooniga.

Piperacillin/Tazobactam Sandozt kasutatakse neutropeeniaga patsientide raviks, kelle palaviku põhjuseks peetakse bakteriaalset infektsiooni.

Märkus. Täiskasvanud patsientidel ei ole soovitatav kasutada baktereemia raviks, mille põhjustajaks on laiendatud spektriga beetalaktamaase (extended-beta-lactamase, ESBL) tootvad E. coli ja K. pneumoniae (tseftriaksooni suhtes mittetundlikud), vt lõik 5.1.

Lapsed vanuses 2...12 aastat

• Kõhuõõne tüsistunud infektsioonid.

Piperacillin/Tazobactam Sandozt kasutatakse neutropeeniaga laste raviks, kui palaviku põhjuseks peetakse bakteriaalset infektsiooni.

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Piperacillin/Tazobactam Sandoze annus ja manustamise sagedus sõltub infektsiooni raskusest ja lokalisatsioonist ning oletatavatest patogeenidest.

Täiskasvanud ja noorukid

Infektsioonid Tavaline annus on 4 g piperatsilliini/0,5 g tasobaktaami iga 8 tunni järel.

Soovitatav annus nosokomiaalse kopsupõletiku ja bakteriaalsete infektsioonide puhul neutropeeniaga patsientidel on 4 g piperatsilliini/0,5 g tasobaktaami iga 6 tunni järel. See raviskeem võib olla rakendatav ka teiste näidustatud infektsioonidega patsientide raviks, kui need on eriti rasked.

Järgmises tabelis on kokkuvõtlikult esitatud ravimi manustamise sagedus ja soovitatav annus täiskasvanud ja noorukieas patsientidele vastavalt näidustusele või seisundile:

Ravi sagedus Piperacillin/Tazobactam Sandoz 4000 mg/500 mg Iga 6 tunni järel Raske kopsupõletik Iga 8 tunni järel Kuseteede tüsistunud infektsioonid (sh püelonefriit)

Neerukahjustusega patsiendid Intravenoosset annust tuleb kohandada vastavalt neerukahjustuse tegelikule raskusastmele järgmiselt (iga patsienti tuleb hoolikalt jälgida aine toksilisuse suhtes; sellest tulenevalt tuleb vastavalt kohandada ravimi annust ja manustamisintervalli):

Kreatiniini kliirens Piperacillin/Tazobactam Sandoz 4000 mg / 500 mg (ml/min) (soovitatav annus)

> 40 Annuse kohandamine ei ole vajalik 20...40 Soovitatav maksimaalne annus: 4 g/0,5 g iga 8 tunni järel < 20 Soovitatav maksimaalne annus: 4 g/0,5 g iga 12 tunni järel

Hemodialüüsi saavatele patsientidele tuleb manustada pärast iga dialüüsiperioodi üks täiendav piperatsilliini/tasobaktaami 2 g/0,25 g annus, sest hemodialüüsil eraldub 4 tunniga 30...50% piperatsilliinist.

Maksakahjustusega patsiendid Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid Eakatel patsientidel, kellel on neerufunktsioon normaalne või kreatiniini kliirensi väärtused üle 40 ml/min, ei ole annuse kohandamine vajalik.

Lapsed (2...12-aastased)

Infektsioonid Järgmises tabelis on esitatud kokkuvõtlikult ravimi manustamise sagedus ja annus kehamassi järgi 2...12-aastastel lapspatsientidel vastavalt näidustusele või seisundile:

Annus kehamassi ja ravimi manustamise Näidustus/seisund sageduse järgi 80 mg piperatsilliini / 10 mg tasobaktaami Neutropeeniaga lapsed, kelle puhul on kahtlus, et palavik kehamassi 1 kg kohta iga 6 tunni järel on põhjustatud bakteriaalsetest infektsioonidest* 100 mg piperatsilliini / 12,5 mg Kõhuõõne tüsistunud infektsioonid* tasobaktaami kehamassi 1 kg kohta iga 8 tunni järel *Mitte ületada maksimaalset 4 g / 0,5 g annust 30 minuti jooksul.

Neerukahjustusega patsiendid Intravenoosset annust tuleb kohandada vastavalt neerukahjustuse tegelikule raskusastmele järgmiselt (iga patsienti tuleb hoolikalt jälgida aine toksilisuse suhtes; sellest tulenevalt tuleb kohandada ravimi annust ja manustamisintervalli):

Kreatiniini kliirens Piperacillin/Tazobactam Sandoz 4000 mg / 500 mg (ml/min) (soovitatav annus) > 50 Annuse kohandamine ei ole vajalik ≤ 50 70 mg piperatsilliini / 8,75 mg tasobaktaami/kg iga 8 tunni

Hemodialüüsi saavatele lastele tuleb manustada pärast iga dialüüsiseanssi üks täiendav annus 40 mg piperatsilliini / 5 mg tasobaktaami/kg kohta.

Kasutamine alla 2-aastastel lastel Piperacillin/Tazobactam Sandoze ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0...2 aastat ei ole tõestatud. Kontrollitud kliiniliste uuringute kohta andmed puuduvad.

Ravi kestus Ravi tavaline kestus enamiku infektsioonide puhul on vahemikus 5...14 päeva. Ravikuuri pikkuse määramisel tuleb siiski juhinduda infektsiooni raskusest, patogeeni(de)st ja patsiendi kliinilisest ja bakterioloogilisest paranemisest.

Manustamisviis Piperacillin/Tazobactam Sandoz 4000 mg/500 mg manustatakse intravenoosse infusioonina (30 minuti jooksul).

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine(te) või mis tahes penitsilliinantibiootikumi suhtes.

Anamneesis raske äge allergiline reaktsioon mis tahes muude beetalaktaamide suhtes (nt tsefalosporiin, monobaktaam või karbapeneem).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Piperatsilliini/tasobaktaami valimisel konkreetse patsiendi raviks tuleb võtta arvesse laia toimespektriga poolsünteetilise penitsilliini kasutamise sobivust selliste tegurite põhjal nagu infektsiooni raskus ja resistentsus teiste sobivate antibakteriaalsete ainete suhtes.

Enne ravi alustamist Piperacillin/Tazobactam Sandozega tuleb põhjalikult uurida patsiendi varasemaid ülitundlikkusreaktsioone penitsilliinide, muude beetalaktaamide (nt tsefalosporiin, monobaktaam või

karbapeneem) ja teiste allergeenide suhtes. Penitsilliinide, sh piperatsilliini/tasobaktaami kasutamisel on patsientidel esinenud tõsiseid ja vahetevahel surmaga lõppenud ülitundlikkusreaktsioone (anafülaktilised/anafülaktoidsed reaktsioonid [sh šokk]). Neid reaktsioone esineb tõenäolisemalt isikutel, kellel on esinenud tundlikkust mitme allergeeni suhtes. Tõsiste ülitundlikkusreaktsioonide korral tuleb antibiootikumi kasutamine katkestada ning võib osutuda vajalikuks epinefriini manustamine ja teiste erakorraliste meetmete rakendamine.

On teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest, mis on progresseerunud Kounise sündroomiks (äge allergiline pärgrarterite spasm, mis võib põhjustada müokardiinfarkti, vt lõik 4.8).

Piperatsilliin/tasobaktaami kombinatsioon võib põhjustada raskeid nahareaktsioone, nagu Stevensi- Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs, ravimreaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ning äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (vt lõik 4.8). Kui patsientidel tekib nahalööve, tuleb neid hoolikalt jälgida ja kahjustuse süvenemisel lõpetada piperatsilliini/tasobaktaami kasutamine.

Hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos (HLH) Piperatsilliini/tasobaktaamiga ravitud patsientidel on teatatud hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi juhtudest, sageli pärast enam kui 10-päevast ravi. Hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos on patoloogilisest immuunaktivatsioonist põhjustatud eluohtlik sündroom, mida iseloomustavad liigse süsteemse põletiku kliinilised nähud ja sümptomid (nt palavik, hepatosplenomegaalia, hüpertriglütserideemia, hüpofibrinogeneemia, seerumi suur ferritiinisisaldus, tsütopeeniad ja hemofagotsütoos). Patsiente, kellel tekivad patoloogilise immuunaktivatsiooni varajased nähud, tuleb hinnata otsekohe. Hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi diagnoosimisel tuleb ravi lõpetada.

Piperatsilliin/tasobaktaami kasutamisel on teatatud rabdomüolüüsist. Kui täheldatakse rabdomüolüüsi tunnuseid või sümptomeid, tuleb Piperacillin/Tazobactam Sandoze kasutamine lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Antibiootikumide poolt põhjustatud pseudomembranoosne koliit võib avalduda raske püsiva kõhulahtisusena, mis võib olla eluohtlik. Pseudomembranoosse koliidi sümptomid võivad tekkida antibakteriaalse ravi ajal või pärast seda. Neil juhtudel tuleb Piperacillin/Tazobactam Sandoze kasutamine katkestada.

Ravi tulemusena Piperacillin/Tazobactam Sandozega võivad kujuneda välja resistentsed organismid, mis võivad põhjustada superinfektsioone. Mõnel beetalaktaamantibiootikume kasutanud patsiendil on tekkinud veritsus. Neid reaktsioone on mõnikord seostatud kõrvalekalletega hüübimistestides, nt hüübimisaja, trombotsüütide agregatsiooni ja protrombiiniaja osas ning nende tekkimine on tõenäolisem neerupuudulikkusega patsientidel. Veritsemisnähtude tekkimisel tuleb ravi antibiootikumiga katkestada ja alustada sobivat ravi.

Tekkida võib leukopeenia ja neutropeenia, eriti pikaajalise ravi ajal; seetõttu tuleb perioodiliselt hinnata hematopoeetilist funktsiooni.

Nagu teistegi penitsilliinidega ravimisel võib suurte annuste manustamisel tekkida neuroloogilisi tüsistusi, mis avalduvad krambihoogudena, eriti neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (vt lõik 4.8).

Piperacillin/Tazobactam Sandoz 4000 mg/500 mg See ravim sisaldab ühe viaali või pudeli kohta 217 mg naatriumi. See võrdub 11%-ga 2 grammist, mis on WHO soovituste järgi maksimaalne ööpäevas tarbitav naatriumi kogus täiskasvanul. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevatel patsientidel.

Patsientidel, kellel on väike kaaliumireserv või kes kasutavad samal ajal ravimeid, mis võivad kaaliumisisaldust vähendada, võib tekkida hüpokaleemia ning nendel patsientidel soovitatakse perioodiliselt kontrollida elektrolüütide taset.

Neerukahjustus Võimaliku nefrotoksilisuse tõttu (vt lõik 4.8) tuleb piperatsilliini/tasobaktaami kombinatsiooni neerufunktsiooni kahjustusega või dialüüsi saavatel patsientidel kasutada ettevaatusega. Intravenoossed annused ja manustamise intervallid tuleb kohandada neerufunktsiooni kahjustuse astmega (vt lõik 4.2). Suure mitmekeskuselise randomiseeritud kontrollitud uuringu, kus hinnati glomerulaarfiltratsiooni kiirust (GFR) pärast sagedamini kasutatavate antibiootikumide manustamist kriitiliselt haigetele patsientidele, andmete sekundaarne analüüs näitas, et piperatsilliini/tasobaktaami kombinatsiooni kasutamine on seotud väiksema pöörduva GFR-i kiiruse paranemisega kui teiste antibiootikumide puhul. Selle sekundaarse analüüsiga järeldati, et neerude aeglustunud taastumine nendel patsientidel oli põhjustatud piperatsilliin/tasobaktaami kombinatsioonist. Piperatsilliini/tasobaktaami ja vankomütsiini kombinatsiooni kasutamine võib olla seotud ägeda neerukahjustuse suurema esinemissagedusega (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Mittedepolariseerivad lihasrelaksandid Piperatsilliini kasutamine samaaegselt vekurooniumiga on aidanud kaasa vekurooniumi neuromuskulaarse blokaadi pikenemisele. Nende sarnase toimemehhanismi tõttu võib piperatsilliin pikendada mittedepolariseeriva lihasrelaksandi tekitatud neuromuskulaarset blokaadi.

Suukaudsed antikoagulandid Samaaegsel manustamisel hepariini, suukaudsete antikoagulantide ja muude ravimitega, mis võivad mõjutada vere hüübimissüsteemi, sealhulgas trombotsüütide funktsiooni, tuleb teha vastavaid hüübimisteste sagedamini ja näitajaid regulaarselt jälgida.

Metotreksaat Piperatsilliin võib vähendada metotreksaadi eritumist; seetõttu tuleb toksilisuse vältimiseks jälgida patsiendil metotreksaadi sisaldust seerumis.

Probenetsiid Nagu teistegi penitsilliinide puhul, pikeneb probenetsiidi samaaegsel manustamisel piperatsilliini/tasobaktaamiga piperatsilliini ja tasobaktaami poolväärtusaeg ja väheneb nende renaalne kliirens; mõlema aine maksimaalseid kontsentratsioone vereplasmas see siiski ei mõjuta. Aminoglükosiidid Piperatsilliini kasutamine monoteraapiana või koos tasobaktaamiga ei põhjustanud olulisi muutusi tobramütsiini farmakokineetikas normaalse neerufunktsiooniga ega kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel. Tobramütsiini manustamine ei mõjutanud oluliselt piperatsilliini, tasobaktaami ega M1 metaboliidi farmakokineetikat.

Tobramütsiini ja gentamütsiini inaktiveerumist piperatsilliini toimel on tõestatud neerufunktsiooni raske kahjustusega patsientidel.

Teavet piperatsilliini/tasobaktaami manustamise kohta koos aminoglükosiididega vt lõigud 6.2 ja 6.6.

Vankomütsiin Uuringutes on tuvastatud ägeda neerukahjustuse suuremat esinemissagedust patsientidel, kellele manustati samal ajal piperatsilliini/tasobaktaami kombinatsiooni ja vankomütsiini võrreldes ainult vankomütsiini saanud patsientidega (vt lõik 4.4). Mõned nendest uuringutest on näidanud, et koostoime on vankomütsiini annusest sõltuv. Farmakokineetilisi koostoimeid piperatsilliini/tasobaktaami ja vankomütsiini vahel ei ole täheldatud.

Toime laboratoorsetele analüüsidele Nagu teistegi penitsilliinide puhul võib mitteensümaatiliste meetodite kasutamine uriini glükoosi sisalduse mõõtmiseks anda valepositiivseid tulemusi. Seetõttu on Piperacillin/Tazobactam Sandoze kasutamisel raviks nõutav uriini glükoosi sisalduse mõõtmine ensümaatilise meetodiga.

Mitmed keemilised mõõtmismeetodid uriini valgusisalduse määramiseks võivad anda valepositiivseid tulemusi. Valgusisalduse mõõtmist testribadega see ei mõjuta.

Otsene Coombsi test võib olla positiivne.

Ettevõtte Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus’e EIA testid võivad anda Piperacillin/Tazobactam Sandozt kasutavatel patsientidel valepositiivseid tulemusi. Ettevõtte Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus’e EIA testi puhul on esinenud ristreaktsioone muude polüsahhariidide ja polüfuranoosidega peale Aspergillus’e.

Eespool loetletud testide positiivseid tulemusi Piperacillin/Tazobactam Sandozt kasutavatel patsientidel tuleb kinnitada muude diagnostiliste meetoditega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Piperacillin/Tazobactam Sandoze kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet arengule, kuid mitte teratogeensust emasloomale toksilistes annustes (vt lõik 5.3).

Piperatsilliin ja tasobaktaam läbivad platsentat. Piperatsilliini/tasobaktaami tuleb raseduse ajal kasutada ainult kindla näidustuse korral, st ainult juhul, kui eeldatav kasu kaalub üles võimalikud riskid rasedale ja lootele.

Imetamine Piperatsilliin eritub inimese rinnapiima väikeses koguses, tasobaktaami kontsentratsioone inimese rinnapiimas ei ole uuritud. Imetavaid naisi võib ravida vaid juhul, kui ravi eeldatav kasu kaalub üles sellega seotud võimalikud ohud naisele ja lapsele.

Fertiilsus Rottide fertiilsusuuring ei näidanud toimet fertiilsusele ega paaritumisele pärast tasobaktaami või piperatsilliini/tasobaktaami kombinatsiooni intraperitoneaalset manustamist (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid tehtud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime on kõhulahtisus (esineb ühel patsiendil 10-st). Kõige raskematest kõrvaltoimetest esineb pseudomembranoosset koliiti ja toksilist epidermaalset nekrolüüsi 1…10 patsiendil 10 000-st. Pantsütopeenia, anafülaktilise šoki ja Stevensi-Johnsoni sündroomi esinemissagedust ei saa olemasolevate andmete alusel hinnata.

Järgmises tabelis on kõrvaltoimed loetletud organsüsteemi klasside ja MedDRA eelistatavate terminite järgi. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass ≥ 1/10 ≥ 1/100 kuni ≥ 1/1000 kuni ≥ 1/10 000 (esinemissagedust Infektsioonid ja Candida Pseudomemb- infestatsioonid infektsioon* ranoosne koliit Vere ja trombotsüto- leukopeenia agranulotsü- pantsütopeenia*, lümfisüsteemi peenia, toos neutropeenia, häired aneemia* hemolüütiline Südame häired Kounise Immuun- anafülaktoidne süsteemi häired šokk*, Ainevahetus- ja hüpokaleemia toitumishäired Psühhiaatrilised unetus deliirium* häired Närvisüsteemi peavalu krambihood* häired Vaskulaarsed hüpotensioon, häired flebiit, Respiratoorsed, ninaverejooks eosinofiilne rindkere ja pneumoonia mediastiinumi häired Seedetrakti kõhu- kõhuvalu, stomatiit häired lahtisus oksendamine, Maksa ja hepatiit*, ikterus sapiteede häired Naha ja lööve, sügelus multiformne toksiline Stevensi-Johnsoni nahaaluskoe erüteem*, epidermaalne sündroom*, kahjustused urtikaaria, nekrolüüs* eksfoliatiivne

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass ≥ 1/10 ≥ 1/100 kuni ≥ 1/1000 kuni ≥ 1/10 000 (esinemissagedust Lihaste, luustiku liigesvalu, rabdomüolüüs* ja sidekoe lihasvalu kahjustused Neerude ja neerupuudulikkus, kuseteede häired tubulointerstit- Üldised häired palavik, külmavärinad ja manustamis- reaktsioonid koha süstekohal reaktsioonid Uuringud alaniinamino- vere pikenenud * Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed ** Äge koronaarsündroom, mis on seotud allergilise reaktsiooniga. Piperatsilliinraviga on seostatud palaviku ja lööbe sagenemist tsüstilise fibroosiga patsientidel. Beetalaktaamantibiootikumide klassi toimed

Beetalaktaamantibiootikumid, sh piperatsilliin/tasobaktaam, võivad põhjustada entsefalopaatiat ja krambihooge (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Turustamisjärgselt on teatatud piperatsilliini/tasobaktaami üleannustamisest. Enamusel juhtudest kirjeldati iiveldust, oksendamist ja kõhulahtisust, mida on kirjeldatud ka tavaliste soovituslike annuste puhul. Kui veenisiseselt manustada ettenähtust suuremaid annuseid, võivad patsiendil tekkida neuromuskulaarne erutuvus või krambid (seda eelkõige neerupuudulikkuse korral).

Ravi Üleannustamise korral tuleb ravi piperatsilliini/tasobaktaamiga katkestada. Spetsiaalset antidooti ei ole teada.

Ravi on toetav ning sümptomaatiline, lähtudes patsiendi kliinilisest seisundist.

Piperatsilliini või tasobaktaami liigset sisaldust plasmas saab vähendada hemodialüüsi teel (vt lõik 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: infektsioonivastased ained süsteemseks kasutamiseks, beetalaktaamantibiootikumid, penitsilliinid, penitsilliinide kombinatsioonid, k.a beetalaktamaasi inhibiitorid, ATC-kood: J01CR05

Toimemehhanism Piperatsilliin kui laia toimespektriga poolsünteetiline penitsilliin avaldab bakteritsiidset toimet nii rakuseina kui ka -vaheseina inhibeerimise teel. Tasobaktaam kui penitsilliinile struktuurilt lähedane beetalaktaam inhibeerib paljusid beetalaktamaase, mis põhjustavad sageli resistentsust penitsilliinide ja tsefalosporiinide suhtes, kuid ei pärsi AmpC- ensüüme ega metallobeetalaktamaase. Tasobaktaam laiendab piperatsilliini antibiootilist toimespektrit paljudele beetalaktamaasi tootvatele bakteritele, mis on omandanud resistentsuse piperatsilliini monoteraapiale.

Farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste omaduste suhe Aega, mil piperatsilliini kontsentratsioon ületab MIK väärtuse (T > MIK) loetakse põhiliseks piperatsilliini efektiivsust määravaks farmakodünaamiliseks omaduseks.

Resistentsuse mehhanism Kaks põhilist resistentsuse mehhanismi piperatsilliini/tasobaktaami suhtes on järgmised:

• Piperatsilliinkomponendi inaktiveerimine nende beetalaktamaaside poolt, mida tasobaktaam ei inhibeeri: molekuliklassidesse B, C ja D kuuluvad beetalaktamaasid.
• Penitsilliiniga seonduvate valkude (PBP – penicillin-binding protein) muutused, mille tulemusena väheneb piperatsilliini afiinsus molekulaarse sihtmärgi suhtes bakterites.

Lisaks võivad bakterite membraanide resistentsus või mitme ravimi väljavoolupumba ekspressiooni muutused põhjustada või soodustada bakterite, eelkõige gramnegatiivsete bakterite resistentsust piperatsilliini/tasobaktaami suhtes.

Tundlikkuse testimise piirväärtused Euroopa Antimikroobse Tundlikkuse Testimise Komitee (EUCAST) on kehtestanud piperatsilliin/tasobaktaami tundlikkuse testimise minimaalsete inhibeerivate kontsentratsioonide (MIC) tõlgenduskriteeriumid, mis on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

Tundlikkus Omandatud resistentsus võib valitud liikide puhul geograafiliselt ja ajas erineda, mistõttu on soovitatav järgida resistentsuse kohta kohalikku teavet, eriti raskete infektsioonide ravimisel. Kui kohalik resistentsus muudab ravimi kasulikkuse vähemalt teatavat liiki infektsioonide suhtes küsitavaks, võib vajaduse korral küsida abi ekspertidelt.

Asjakohaste liikide jaotus vastavalt tundlikkusele piperatsilliini/tasobaktaami suhtes

TAVALISELT TUNDLIKUD LIIGID Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Enterococcus faecalis (ainult ampitsilliini või penitsilliini suhtes tundlikud isolaadid) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (ainult metitsilliini suhtes tundlikud isolaadid) Staphylococcus’e liigid, koagulaasnegatiivsed (ainult metitsilliini suhtes tundlikud isolaadid) Streptococcus agalactiae (B-rühma streptokokid)† Streptococcus pyogenes (A-rühma streptokokid)† Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Anaeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Clostridium’i liigid Eubacterium’i liigid Anaeroobsed grampositiivsed kokid†† Anaeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Bacteroides fragilis’e rühm Fusobacterium’i liigid Porphyromonas’e liigid Prevotella liigid

LIIGID, MILLE PUHUL OMANDATUD RESISTENTSUS VÕIB OLLA PROBLEEMIKS

Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae† Streptococcus viridans’i rühm† Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter’i liigid Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia liigid Pseudomonas aeruginosa Serratia liigid LOOMUPÄRASELT RESISTENTSED ORGANISMID Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Corynebacterium jeikeium Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Burkholderia cepacia Legionella liigid Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia Teised mikroorganismid Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae † Streptokokid ei ole beetalaktamaasi tootvad bakterid; resistentsus nende mikroorganismide suhtes tuleneb muutustest penitsilliiniga seonduvates valkudes (PBP) ja seepärast on tundlikud isolaadid tundlikud ainult piperatsilliini suhtes. S. pyogenes’e puhul ei ole penitsilliinresistentsusest teatatud. †† Kaasa arvatud Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus ja Peptostreptococcus liigid. Merino uuring (ESBL-i tootvate mikroorganismide põhjustatud vereinfektsioonid) Ühes avaldatud prospektiivses paralleelrühmadega randomiseeritud mittehalvemuse kliinilises uuringus ei täheldatud lõpliku ravi (st in vitro kinnitatud tundlikkusel põhinev) korral piperatsilliin/tasobaktaami mittehalvemust võrreldes meropeneemiga 30 päeva suremuses täiskasvanud patsientidel, kellel olid tseftriaksooni suhtes mittetundliku E. coli või K. pneumoniae põhjustatud vereinfektsioonid.

Esmasele tulemusnäitajale 30 päeva suremusele vastas kokku 23 patsienti 187-st (12,3%) piperatsilliini/tasobaktaami rühmas võrreldes 7 patsiendiga 191-st (3,7%) meropeneemi rühmas (riski erinevus 8,6% [ühepoolne 97,5% CI -∞…14,5%]; mittehalvemuse P = 0,90). Erinevus ei vastanud 5% mittehalvemuse piirmäärale.

Mõju oli kooskõlas protokollijärgse populatsiooni analüüsiga, kus piperatsilliini/tasobaktaami rühmas vastas esmasele tulemusnäitajale 18 patsienti 170-st (10,6%) võrreldes 7 patsiendiga 186-st (3,8%) meropeneemi rühmas (riskierinevus 6,8% [ühepoolne 97,5% CI -∞…12,8%]; mittehalvemuse P = 0,76).

Kliiniline ja mikrobioloogiline paranemine 4. päevaks (teisesed tulemusnäitajad) esines 121 patsiendil 177-st (68,4%) piperatsilliini/tasobaktaami rühmas võrreldes 138 patsiendiga 185-st (74,6%) meropeneemi rühmas (riskierinevus 6,2% [95% CI -15,5…3,1%]; P = 0,19). Teiseste tulemusnäitajate statistilised testid olid kahepoolsed, olulisteks loeti P-väärtused < 0,05.

Selles uuringus täheldati suremuses uuringurühmade vahelisi erinevusi. Oletati, et piperatsilliini/tasobaktaami rühmas esinenud surmadel oli seos pigem olemasolevate haigustega, mitte kaasuva infektsiooniga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Piperatsilliini ja tasobaktaami maksimaalsed kontsentratsioonid pärast 4 g / 0,5 g manustamist 30 minuti jooksul intravenoosse infusioonina on vastavalt 298 mikrogrammi/ml ja 34 mikrogrammi/ml.

Jaotumine Nii piperatsilliin kui ka tasobaktaam seonduvad plasmavalkudega ligikaudu 30% ulatuses. Piperatsilliini ega tasobaktaami seondumist valkudega teise ühendi sisaldumine ei mõjuta. Tasobaktaami metaboliit seondub valkudega väga vähe.

Piperatsilliin/tasobaktaam jaotub ulatuslikult kudedes ja kehavedelikes, sealhulgas soole limaskestas, sapipõies, kopsudes, sapis ja luudes. Keskmised kontsentratsioonid kudedes moodustavad üldjuhul 50 kuni 100% plasmakontsentratsioonidest. Jaotumine ajukelmepõletikuta isikute tserebrospinaalvedelikku on vähene nagu teistegi penitsilliinide puhul.

Biotransformatsioon Piperatsilliin metaboliseerub vähetähtsaks mikrobioloogiliselt aktiivseks desetüülmetaboliidiks. Tasobaktaam metaboliseerub üheks mikrobioloogiliselt inaktiivseks metaboliidiks.

Eritumine Piperatsilliin ja tasobaktaam eritatakse neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarse sekretsiooni teel.

Piperatsilliin eritub kiiresti muutumatul kujul, kusjuures 68% manustatud kogusest eritub uriiniga. Tasobaktaam ja tema metaboliidid erituvad neerude kaudu, kusjuures 80% manustatud annusest eritub muutumatul kujul ja ülejäänud osa ainsa metaboliidina. Piperatsilliin, tasobaktaam ja desetüülpiperatsilliin erituvad ka sapiga.

Pärast piperatsilliini/tasobaktaami ühekordse või mitme annuse manustamist tervetele oli piperatsilliini ja taaobaktaami poolväärtusaeg plasmas vahemikus 0,7 kuni 1,2 tundi ning seda ei mõjutanud annuse suurus ega infusiooni kestus. Nii piperatsilliini kui ka tasobaktaami eliminatsiooni poolväärtusajad suurenesid renaalse kliirensi vähenedes.

Tasobaktaam ei muuda piperatsilliini farmakokineetikat olulisel määral. Piperatsilliin tundub aga vähendavat tasobaktaami eliminatsiooni. Patsientide erirühmad Piperatsilliini ja tasobaktaami poolväärtusaeg tõuseb maksatsirroosiga patsientidel võrreldes tervete isikutega vastavalt ligikaudu 25% ja 18%.

Piperatsilliini ja tasobaktaami poolväärtusajad kreatiniini kliirensi vähenedes pikenevad. Poolväärtusaeg pikeneb võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega piperatsilliini puhul kaks ja tasobaktaami puhul neli korda, kui kreatiniini kliirens on alla 20 ml/min.

Hemodialüüs eemaldab 30...50% piperatsilliinist/tasobaktaamist ning lisaks 5% tasobaktaami annusest eemaldatakse tasobaktaami metaboliidina. Peritoneaaldialüüs eemaldab vastavalt ligikaudu 6% ja 21% piperatsilliini/tasobaktaami annustest ning kuni 18% tasobaktaami annusest väljub tasobaktaami metaboliidina.

Lapsed Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis oli hinnanguline kliirens 9 kuu kuni 12 aasta vanustel patsientidel võrreldav täiskasvanutega ning populatsiooni keskmine (SE) väärtus oli 5,64 (0,34) ml/min/kg. Piperatsilliini hinnanguline kliirens 2…9 kuu vanustel lastel moodustab 80% sellest

väärtusest. Piperatsilliini keskmine (SE) jaotusruumala sellel populatsioonil on 0,243 (0,011) l/kg ning ei sõltu vanusest.

Eakad Piperatsilliini ja tasobaktaami keskmised poolväärtusajad olid eakatel vastavalt 32% ja 55% pikemad kui noorematel uuringus osalejatel. See erinevus võib tuleneda vanusega seotud muutustest kreatiniini kliirensis.

Rass Aasia (n = 9) ja kaukaasia rassi (n = 9) tervete vabatahtlike puhul, kellele manustati ühekordse annusena 4 g / 0,5 g, piperatsilliini ega tasobaktaami farmakokineetikas erinevusi ei täheldatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised tavauuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Piperatsilliini/tasobaktaami ei ole kartsinogeensuse suhtes uuritud.

Ühes fertiilsuse ja üldise reproduktsiooni uuringus rottidega tasobaktaami või piperatsilliini/tasobaktaami intraperitoneaalse manustamisega vähenes pesakondade suurus ning esines hilinenud luustumisega ja roiete varieerumisega loodete hulga suurenemisest samaaegselt emasloomal avalduva toksilisusega. F1-põlvkonna viljakust ja F2-põlvkonna embrüonaalset arengut see ei kahjustanud.

Hiirte ja rottide teratogeensuse uuringud tasobaktaami või piperatsilliini/tasobaktaami kombinatsiooni intravenoosse manustamisega näitasid rottide loote kaalu vähest vähenemist emasloomale toksiliste annuste korral, kuid ei näidanud teratogeenset toimet.

Pärast tasobaktaami või piperatsilliini/tasobaktaami kombinatsiooni intraperitoneaalset manustamist rottidele halvenes peri-/postnataalne areng (vähenes järglaste sünnikaal, suurenes surnult sündinute arv ja vastsündinud poegade suremus) samaaegselt emasloomal avalduva toksilisusega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Puuduvad.

6.2 Sobimatus

Seda ravimit ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Seda ravimit ei tohi segada ega manustada koos aminoglükosiididega. Beetalaktaamantibiootikumide segamine aminoglükosiidiga in vitro võib põhjustada aminoglükosiidide olulise inaktivatsiooni.

Piperatsilliini/tasobaktaami ei tohi segada süstlas või infusioonipudelis teiste ainetega, sest puuduvad sobivustestid.

Piperatsilliini/tasobaktaami tuleb manustada eraldi infusioonisüsteemis teistest ravimitest, kui ei ole sobivus kinnitatud.

Keemilise ebastabiilsuse tõttu ei tohi piperatsilliini/tasobaktaami manustada lahustega, mis sisaldavad ainult naatriumvesinikkarbonaati.

Ringer-laktaadi (Hartmann’i) lahus ei sobi kokku piperatsilliini/tasobaktaamiga.

Piperatsilliini/tasobaktaami ei tohi lisada veretoodetesse ega albumiini hüdrolüsaatidesse.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata kujul 2 aastat

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist (ja lahjendamist) Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 20...25 °C ja 48 tunni jooksul temperatuuril 2...8 °C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb kord avatud ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2...8 °C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine/lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Avamata viaalid See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

100 ml II tüüpi klaasist pudel, millel on halogeenitud butüülkummist kork ning alumiiniumkate äratõmmatava kaanekesega. 50 ml II tüüpi klaasist pudel, millel on halogeenitud butüülkummist kork ning alumiiniumkate äratõmmatava kaanekesega. Pakendis on 1, 5, 10, 12 või 50 pudelit.

50 ml klaasviaal (tüüp III), millel on halogeenitud butüülkummist kork ning alumiiniumkate äratõmmatava kaanekesega. 50 ml klaasviaal (tüüp II), millel on halogeenitud butüülkummist kork ning alumiiniumkate äratõmmatava kaanekesega. Pakendis on 1, 5, 10, 12 või 50 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Manustamiskõlblikuks muutmine ja lahjendamine tuleb teostada aseptilistes tingimustes. Lahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võimalike tahkete osakeste ja värvimuutuste suhtes. Kasutada tohib ainult selget ja osakesteta lahust.

Intravenoosne kasutamine Lahustage iga viaal allpool tabelis näidatud lahustikoguses, kasutades lahustamiseks sobivat lahustit. Keerutage kuni lahustumiseni. Pideval keerutamisel, lahustumine toimub üldiselt 3 minuti jooksul (käsitsemise kohta täpsemalt vt allpool).

Viaali sisu Viaali lisatav lahustikogus* 2 g / 0,25 g (2 g piperatsilliini ja 0,25 g tasobaktaami) 10 ml 4 g / 0,5 g (4 g piperatsilliini ja 0,5 g tasobaktaami) 20 ml

*Lahustamiseks sobivad lahustid:

• süstevesi;
• 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstevees;
• 50 mg/ml (5%) glükoosi süstevees;
• 50 mg/ml (5%) glükoos 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahuses.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb viaalist süstlaga välja tõmmata. Lahustamisjuhiseid järgides vastab süstlaga viaalist väljatõmmatav kogus piperatsilliini ja tasobaktaami kogusele etiketil.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahust võib täiendavalt lahjendada soovitud mahuni (nt 50 ml-lt 150 ml-ni) ühega järgmistest kokkusobivatest lahustitest:

• 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstevees;
• 50 mg/ml (5%) glükoosi süstevees;
• dekstraan (40) 60 mg/ml (6%) 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahuses.

Manustamine koos aminoglükosiididega

Aminoglükosiidide in vitro inaktiveerimise tõttu beetalaktaamantibiootikumide poolt on soovitatav Piperacillin Tazobactam Sandozt manustada aminoglükosiididest eraldi. Kui samaaegne ravi aminoglükosiididega on näidustatud, tuleb Piperacillin Tazobactam Sandoze ja aminoglükosiidi manustamiskõlblikuks muutmine teha eraldi.

Olukordades, kus koosmanustamine on soovitatav, sobib Piperacillin Tazobactam Sandoz samaaegseks manustamiseks Y-saidi infusiooni teel ainult järgmiste aminoglükosiididega järgmistel tingimustel.

Piperatsilliini/ kontsentratsiooni Sobivad Aminoglüksoiid tasobaktaami tasobaktaami annus vahemik* lahustid 2 g / 0,25 g naatriumkloriid Amikatsiin 50, 100, 150 1,75 – 7,5 4 g / 0,5 g või 2 g / 0,25 g naatriumkloriid Gentamitsiin 50, 100, 150 0,7 – 3,32 4 g / 0,5 g või * Aminoglüksoiidi annus peab põhinema patsiendi kehakaalul, infektsiooni staatusel (raske või eluohtlik) ja neerufunktsioonil (kreatiniini kliirens). Piperatsilliini/tasobaktaami kokkusobivust teiste aminoglükosiididega ei ole kindlaks tehtud. Ainult ülaltoodud tabelis loetletud amikatsiini ja gentamütsiini kontsentratsioonid ning lahustid piperatsilliini/tasobaktaami annustega on Y-saidi infusiooni kaudu koosmanustamiseks sobivad. Samaaegne manustamine Y-saidi kaudu muul viisil, kui on ülalpool loetletud, võib põhjustada aminoglükosiidi inaktiveerumist piperatsilliini/tasobaktaami poolt. Sobimatuse kohta vt lõik 6.2. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

602608

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.09.2008 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26.05.2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2026