Perindoprilindapamide teva – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Perindopril/Indapamide Teva, 10 mg/2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg perindopriiltosilaati, mis vastab 6,816 mg perindopriilile, konverteeritud in situ perindopriilnaatriumiks, ja 2,5 mg indapamiidi.

INN. Perindoprilum, indapamidum

Teadaolevat toimet omav abiaine Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 296,224 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valge ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett läbimõõduga ligikaudu 10 mm, mille mõlemad küljed on siledad.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi patsientidel, kellel kombinatsioonravi samas annuses perindopriili ja indapamiidiga on taganud piisava vererõhu languse.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Üks Perindopril/Indapamide Teva 10 mg/2,5 mg õhukese polümeerikattega tablett üks kord ööpäevas ühekordse annusena, eelistatult hommikul enne sööki.

Patsientide erirühmad

Eakad (vt lõik 4.4) Eakatel tuleb plasma kreatiniini kohandada vastavalt vanusele, kehakaalule ja soole. Eakaid patsiente võib ravida normaalse neerufunktsiooni korral ja pärast vererõhu vastuse hindamist.

Neerukahjustus (vt lõik 4.4) Raske ja mõõduka neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens alla 60 ml/min) on ravi vastunäidustatud. Ravi ajal tuleb sageli määrata kreatiniini- ja kaaliumisisaldust.

Maksakahjustus (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2) Raske maksakahjustuse korral on ravi vastunäidustatud. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse muutmine vajalik.

Lapsed Perindopril/Indapamide Teva ohutus ja efektiivsus lastel ning noorukitel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad. Perindopril/Indapamide Tevat ei tohi kasutada lastel ja noorukitel.

Manustamisviis Suukaudne

4.3 Vastunäidustused

Perindopriiliga seotud

• Ülitundlikkus toimeaine või teiste AKE-inhibiitorite suhtes.
• Anamneesis AKE-inhibiitori kasutamisel tekkinud angioödeem (Quincke ödeem) (vt lõik 4.4).
• Pärilik või idiopaatiline angioödeem.
• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Perindopril/Indapamide Teva samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidel (vt lõigud 4.5 ja 5.1).
• Samaaegne kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga. Ravi perindopriiliga ei tohi alustada varem, kui 36 tundi pärast viimast sakubitriili/valsartaani annust (vt lõigud 4.4 ja 4.5).
• Kehavälised ravimeetodid, mistõttu on tekkinud vere kokkupuude negatiivselt laetud pindadega (vt lõik 4.5).
• Märkimisväärne bilateraalne neeruarteri stenoos või neeruarteri stenoos ainsa funktsioneeriva neeru korral (vt lõik 4.4).

Indapamiidiga seotud

• Ülitundlikkus toimeaine või teiste sulfoonamiidide suhtes.
• Raske ja mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens alla 60 ml/min).
• Hepaatiline entsefalopaatia.
• Raske maksakahjustus.
• Hüpokaleemia.

Perindopril/Indapamide Tevaga seotud

• Ülitundlikkus lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kuna puudub piisav kliiniline kogemus, ei tohi Perindopril/Indapamide Tevat kasutada

• Dialüüsitavatel patsientidel.
• Ravimata dekompenseeritud südamepuudulikkusega patsientidel.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Erihoiatused

Perindopriili ja indapamiidiga seotud

Liitium Liitiumi samaaegne manustamine perindopriili ja indapamiidi kombinatsiooniga ei ole tavaliselt soovitav (vt lõik 4.5).

Perindopriiliga seotud

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kaksikblokaad On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei ole soovitatav kasutada RAAS kaksikblokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelevalve all, jälgides sageli ja hoolikalt neerufunktsiooni, elektrolüütide taset ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi samaaegselt kasutada diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Kaaliumi säästvad ravimid, kaaliumi sisaldavad toidulisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad Perindopriili kombinatsioon kaaliumi säästvate ravimite, kaaliumi sisaldavate toidulisandite või kaaliumi sisaldavate soolaasendajatega ei ole tavaliselt soovitav (vt lõik 4.5).

Neutropeenia/agranulotsütoos/trombotsütopeenia/aneemia AKE-inhibiitoreid saavatel patsientidel on teatatud neutropeeniast/agranulotsütoosist, trombotsütopeeniast ja aneemiast. Normaalse neerufunktsiooniga ja ilma muude komplitseerivate teguriteta patsientidel esineb neutropeeniat harva. Perindopriili tuleb kasutada äärmise ettevaatusega vaskulaarse kollageenhaigustega patsientidel, immunosupresseerivat ravi, allopurinooli või prokaiinamiidi saavatel patsientidel või nende komplitseerivate tegurite kombinatsiooniga patsientidel, eriti kui patsiendil on eelnevalt neerufunktsiooni kahjustus. Mõnedel sellistel patsientidel on tekkinud tõsised infektsioonid, mis mõnel juhul ei allunud intensiivsele antibiootikumravile. Perindopriili kasutamisel sellistel patsientidel on soovitav perioodiliselt jälgida vere valgeliblede hulka ja patsiente peab juhendama, et nad teataksid igast infektsioonile viitavast tunnusest (nt kurguvalu, palavik) (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Renovaskulaarne hüpertensioon Kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainsa toimiva neeru arteristenoosiga patsientidel on suurem risk hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks ravi ajal AKE-inhibiitoritega (vt lõik 4.3). Ravi diureetikumidega võib olla soodustavaks teguriks. Neerufunktsiooni kadu võib esineda vaid kergete muutustega seerumi kreatiniinisisalduses, isegi ühepoolse neeruarteri stenoosiga patsientidel.

Ülitundlikkus/angioödeem Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoriga, kaasa arvatud perindopriiliga ravitud patsientidel on harva teatatud näo, jäsemete, huulte, keele, glottise ja/või kõri angioödeemist (vt lõik 4.8). See võib tekkida ravi käigus igal ajal. Sel juhul tuleb perindopriili kasutamine kohe lõpetada ja alustada asjakohast jälgimist, mida jätkatakse kuni sümptomite täieliku taandumiseni, enne kui patsiendi võib koju lubada. Kui turse haarab ainult nägu ja huuli, lahenes seisund üldiselt ilma ravita, ehkki sümptomite leevendamisel on abi olnud antihistamiinikumidest.

Kõritursega seotud angioödeem võib osutuda fataalseks. Kui angioödeem haarab keele, glottise või kõri (kohad, kus see võib tõenäoliselt tekitada hingamisteede sulgust), tuleb viivitamatult anda esmaabi, mis seisneb subkutaanse adrenaliinilahuse 1:1000 (0,3 ml kuni 0,5 ml) süstimises ja/või patsiendi hingamisteede vabana hoidmises. Võrreldes muu nahavärviga inimestega esineb mustanahalistel patsientidel AKE-inhibiitorite kasutamisel angioödeemi sagedamini.

Patsientidel, kellel on anamneesis angioödeem, mis ei olnud seotud AKE-inhibiitori manustamisega, võib AKE-inhibiitorit kasutades olla suurem risk angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.3).

Harva on teatatud intestinaalsest angioödeemist AKE-inhibiitoriga ravitud patsientidel. Nendel patsientidel esines kõhuvalu (koos iivelduse või oksendamisega või ilma); mõnel juhul ei esinenud varem näo angioödeemi ja C-1 esteraasi tase oli normaalne. Angioödeem diagnoositi kõhu kompuutertomograafia, ultraheli või kirurgilise operatsiooni käigus ning sümptomid kadusid pärast AKE-inhibiitori kasutamise lõpetamist. AKE-inhibiitorit kasutava patsiendi kõhuvalu diferentsiaaldiagnoosis tuleb arvestada võimaliku intestinaalse angioödeemiga.

AKE-inhibiitorite kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud riski tõttu. Ravi sakubitriili/valsartaaniga ei tohi alustada varem, kui 36 tundi pärast viimast perindopriili annust. Ravi perindopriiliga ei tohi alustada varem, kui 36 tundi pärast viimast sakubitriili/valsartaani annust (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine koos NEP inhibiitorite (nt ratsekadotriil), mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin ja vildagliptiin) võib põhjustada angioödeemi (nt hingamisteede või keele turse koos hingamishäirega või ilma) suurenenud riski (vt lõik 4.5). Ettevaatlik tuleb olla ravi alustamisel ratsekadotriili, mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) patsiendil, kes juba võtab AKE-inhibiitorit.

Anafülaktoidsed reaktsioonid desensibiliseeriva ravi ajal On üksikuid teateid püsivatest eluohtlikest anafülaktoidsetest reaktsioonidest patsientidel, kes said AKE-inhibiitori ravi ajal desensibiliseerivat ravi kiletiivaliste (mesilaste, herilaste) mürgiga. Allergilistel desensibiliseerivat ravi saavatel patsientidel peab AKE-inhibiitoreid kasutama ettevaatusega. Tuleb vältida ravimi kasutamist immunoteraapia ajal mürgiga. Reaktsioone saab siiski vältida AKE-inhibiitorite ajutise ärajätmisega vähemalt 24 tundi enne desensibiliseerivat ravi.

Anafülaktoidsed reaktsioonid LDL-afereesi ajal Harva on AKE-inhibiitoritega ravitud patsientidel, kes said madala tihedusega lipoproteiin (LDL) afereesi dekstraansulfaadiga, protseduuri ajal esinenud eluohtlikke anafülaktoidseid reaktsioone. Nende reaktsioonide ärahoidmiseks peatati ajutiselt AKE-inhibiitori manustamine enne igakordset afereesi.

Hemodialüüsi patsiendid Anafülaktoidsetest reaktsioonidest on teatatud patsientidel, kes on saanud dialüüsi high-flux filtriga (nt AN 69) dialüsaatoriga ning kes samal ajal said ravi AKE-inhibiitoriga. Selliste patsientide puhul peab kaaluma teist tüüpi dialüüsifiltrite või teise klassi kuuluva antihüpertensiivse ravimi kasutamist.

Primaarne aldosteronism Primaarse hüperaldosteronismiga patsiendid üldiselt ei reageeri hüpertensioonivastastele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiini süsteemi inhibeerimise kaudu. Seetõttu ei ole sellise ravimi kasutamine soovitatav.

Rasedus Raseduse ajal ei tohi alustada ravi AKE-inhibiitoritega. Juhul kui ravi jätkamist AKE-inhibiitoriga ei peeta tingimata vajalikuks, peavad patsiendid, kes planeerivad rasedust, kasutama alternatiivset antihüpertensiivset ravi, millel on tõestatud ohutusprofiil kasutamiseks raseduse ajal. Kui patsiendil diagnoositakse rasedus, tuleb ravi AKE-inhibiitoriga kohe katkestada ja vajadusel alustada sobivat alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6). Indapamiidiga seotud

Hepaatiline entsefalopaatia Maksafunktsiooni kahjustuse korral võivad tiasiiddiureetikumid ja tiasiidisarnased diureetikumid põhjustada, eriti elektrolüütide tasakaaluhäirete korral, hepaatilist entsefalopaatiat, mis võib progresseeruda hepaatiliseks koomaks. Selle tekkimisel tuleb diureetikumi manustamine otsekohe katkestada.

Valgustundlikkus Seoses tiasiidide ja tiasiidisarnaste diureetikumide kasutamisega on teatatud valgustundlikkuse reaktsioonidest (vt lõik 4.8). Valgustundlikkuse reaktsiooni tekkimisel ravi ajal on soovitav ravi lõpetada. Kui diureetikumi manustamine on siiski vajalik, on soovitav kaitsta katmata kehaosasid päikese või kunstliku UVA-kiirguse eest.

Ettevaatusabinõud ravimi kasutamisel

Perindopriili ja indapamiidiga seotud

Neerukahjustus Raske ja mõõduka neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens < 60 ml/min) on ravi vastunäidustatud.

Teadaoleva neerukahjustuseta sellistel hüpertensiivsetel patsientidel, kellel analüüsid näitavad funktsionaalset neerupuudulikkust, tuleb ravi peatada ja võimalusel jätkata ravi väiksema annusega või ainult ühe komponendiga. Sellistel patsientidel tuleb stabiilse raviperioodi ajal sageli kontrollida kaaliumi- ja kreatiniinisisaldust (kaks nädalat pärast ravi alustamist ja seejärel iga kahe kuu järel). Neerupuudulikkusest on peamiselt teatatud raske südamepuudulikkusega või olemasoleva neerupuudulikkusega, sh neeruarteri stenoosiga patsientidel.

Seda ravimit ei ole soovitav kasutada bilateraalse neeruarteri stenoosiga või ainsa funktsioneeriva neeruga patsientidel.

Hüpotensioon ning vee ja elektrolüütide sisalduse vähenemine Kaasuva hüponatreemia korral (eeskätt neeruarteri stenoosiga isikutel) on suurem risk järsu hüpotensiooni tekkeks. Seetõttu tuleb regulaarselt kontrollida kliinilisi nähte, mis viitavad vee ja elektrolüütide sisalduse vähenemisele, mis võivad tekkida näiteks kaasuvate oksendamise või kõhulahtisuse episoodide ajal. Sellistel patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida elektrolüütide sisaldust plasmas. Väljendunud hüpotensiooni korral võib osutuda vajalikuks isotoonilise naatriumkloriidi lahuse intravenoosne infusioon. Mööduv hüpotensioon ei ole ravi jätkamise vastunäidustuseks. Pärast rahuldava veremahu ja vererõhu taastamist võib taas alustada ravi kas väiksemates annustes või ühe komponendiga.

Kaaliumisisaldus Perindopriili ja indapamiidi kombinatsioon ei väldi hüpokaleemia teket, seda eriti diabeediga või neerupuudulikkusega patsientidel. Nagu igasuguse diureetikumi sisaldava antihüpertensiivse ravi korral, tuleb regulaarselt kontrollida kaaliumisisaldust plasmas.

Perindopriiliga seotud

Köha AKE-inhibiitorite kasutamisel on teatatud kuivast köhast. Köha on püsiv ning kaob ravi katkestamisel. Selle sümptomi esinemisel tuleb kaaluda iatrogeenset etioloogiat. Kui siiski eelistatakse jätkata ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoriga, võib seda kaaluda.

Lapsed Perindopriili (monoteraapiana või kombinatsioonravis) efektiivsus ja talutavus lastel ning noorukitel ei ole tõestatud. Arteriaalse hüpotensiooni ja/või neerupuudulikkuse risk (südamepuudulikkuse, vee ja elektrolüütide sisalduse vähenemise jne korral) Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi märgatavat stimuleerimist on eeskätt täheldatud vee ja elektrolüütide sisalduse väljendunud vähenemise korral (range naatriumivaba dieet või pikaajaline ravi diureetikumidega), algselt madala vererõhuga patsientidel, neeruarteri stenoosi korral, südame paispuudulikkuse korral või tursete ja astsiidiga kulgeva maksatsirroosi korral. Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitor võib selle süsteemi blokeerida ning põhjustada (eriti esimese annuse manustamisel ning esimesel paaril ravinädalal) vererõhu järsku langust ja/või kreatiniinisisalduse suurenemist plasmas, mis viitab funktsionaalsele neerupuudulikkusele. Selle algus võib küll harva olla äge ning tekkeaeg võib olla erinev. Sellistel juhtudel tuleb ravi alustada väiksemate annustega ning ravi käigus annuseid suurendada.

Eakad Enne ravi alustamist tuleb kontrollida neerufunktsiooni ja määrata kaaliumisisaldus plasmas. Järsu hüpotensiooni vältimiseks peavad algannusele järgnevad annused olema kohandatud vastavalt vererõhu vastusele, seda eriti vee ja elektrolüütide sisalduse vähenemise korral.

Ateroskleroos Hüpotensiooni risk esineb kõigil patsientidel, kuid eriline ettevaatus on vajalik südame isheemiatõvega või aju verevarustuse puudulikkusega patsientidel. Nendel juhtudel tuleb ravi alustada väiksemate annustega.

Renovaskulaarne hüpertensioon Renovaskulaarse hüpertensiooni ravi on revaskulariseerimine. Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoreid võib kasutada renovaskulaarse hüpertensiooniga revaskulariseerivat operatsiooni ootavatel patsientidel või nendel, kellel operatsiooni ei ole võimalik teha.

Ravi Perindopril/Indapamide Tevaga ei ole sobiv patsientidele, kellel on või kahtlustatakse neeruarteri stenoosi, sest sellisel juhul tuleb ravi alustada haiglas Perindopril/Indapamide Teva annustest väiksemate annustega.

Südamepuudulikkus/raske südamepuudulikkus Ravi 10 mg/2,5 mg Perindopril/Indapamide Tevaga ei ole sobiv raske (IV aste) südamepuudulikkusega patsientidele, sest ravi tuleb alustada arsti järelevalve all ja väiksema algannusega. Hüpertensiooniga koronaarpuudulikkusega patsientidel ei tohi lõpetada ravi beeta- adrenoblokaatoritega – AKE-inhibiitorit tuleb manustada lisaks beeta-adrenoblokaatorile.

Diabeediga patsiendid Ravi 10 mg/2,5 mg Perindopril/Indapamide Tevaga ei ole sobiv insuliinsõltuva diabeediga patsientidele (kalduvus kaaliumisisalduse spontaanseks suurenemiseks), sest ravi tuleb alustada arsti järelevalve all ja väiksema algannusega.

Diabeediga patsientidel, kes on eelnevalt saanud ravi suukaudsete diabeediravimite või insuliiniga, tuleb hoolikalt jälgida glükoosisisaldust, eeskätt AKE-inhibiitori kasutamise esimesel kuul (vt lõik 4.5).

Etnilised erisused Nagu teistegi AKE-inhibiitorite puhul, näib perindopriili vererõhku langetav toime olevat mustanahalistel väiksem kui teistel. Võimalikuks põhjuseks on ilmselt madala reniinitaseme suurem levimus mustanahaliste hüpertensiooniga patsientide populatsioonis.

Kirurgia/anesteesia AKE-inhibiitorid võivad anesteesia ajal põhjustada hüpotensiooni, eriti juhul kui manustatud anesteetikum on hüpotensiivse toimega. Seetõttu on soovitav võimalusel katkestada ravi pika toimeajaga angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoriga (nagu seda on perindopriil) üks päev enne kirurgilist operatsiooni. Aordi- või mitraalklapi stenoos/hüpertroofiline kardiomüopaatia Südame vasaku vatsakese väljavoolu trakti obstruktsiooniga patsientidel tuleb AKE-inhibiitoreid kasutada ettevaatusega.

Maksapuudulikkus Harva on AKE-inhibiitorite kasutamisel täheldatud sündroomi, mis algab kolestaatilise ikterusega ja viib fulminantse maksanekroosi tekkeni ning (mõnikord) surmani. Selle sündroomi mehhanism on ebaselge. Patsientidel, kes saavad AKE-inhibiitoreid ja kellel tekib ikterus või maksaensüümide aktiivsuse märkimisväärne suurenemine, tuleb ravi AKE-inhibiitoriga lõpetada ja nad tuleb jätta arstliku järelevalve alla (vt lõik 4.8).

Hüperkaleemia Mõnedel patsientidel on ilmnenud ravi ajal AKE-inhibiitoritega, sealhulgas perindopriiliga, kaaliumisisalduse tõus veres. AKE-inhibiitorid võivad põhjustada hüperkaleemiat, kuna nad inhibeerivad aldosterooni vabanemist. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel ei ole see toime tavaliselt oluline. Hüperkaleemia tekkimise riskifaktoriteks on neerupuudulikkus, neerufunktsiooni halvenemine, vanus (> 70-aastased), diabetes mellitus, kaasuvad häired, eriti dehüdratatsioon, äge

südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos ja samaaegne kaaliumi säästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen, amiloriid...), kaaliumilisandite või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kasutamine või patsiendid, kes kasutavad muid ravimeid, mis tõstavad vere kaaliumisisaldust (nt hepariinid, kotrimoksasool, mida teatakse ka kui trimetoprim/sulfametoksasool, teised AKE-inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid, atsetüülsalitsüülhape ≥ 3 g ööpäevas, COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVA-d, immunosupressandid, nagu tsüklosporiin või takroliimus, trimetoprim) ning eriti aldosterooni antagoniste või angiotensiini retseptorite blokaatoreid. Kaaliumilisandite, kaaliumi säästvate diureetikumide või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kasutamine, eriti halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel, võib viia vere kaaliumisisalduse märkimisväärse tõusuni. Hüperkaleemia võib põhjustada tõsiseid, mõnikord fataalseid arütmiaid. AKE-inhibiitoreid saavatel patsientidel tuleb kaaliumi säästvaid diureetikume ja angiotensiini retseptorite blokaatoreid kasutada ettevaatusega ning jälgida tuleb vere kaaliumisisaldust ja neerufunktsiooni. Kui eelnevalt mainitud ravimite samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, peab neid kasutama ettevaatlikult ja regulaarselt kontrollima vere kaaliumisisaldust (vt lõik 4.5).

Indapamiidiga seotud

Vee ja elektrolüütide tasakaal

Naatriumisisaldus Naatriumisisaldust tuleb kontrollida enne ravi alustamist ning regulaarselt ravi ajal. Naatriumisisalduse vähenemine võib algselt olla asümptomaatiline, mistõttu on vajalik regulaarne kontroll. Naatriumisisaldust tuleb sagedamini määrata eakatel ja maksatsirroosiga patsientidel (vt lõigud 4.8 ja 4.9). Ravi diureetikumidega võib põhjustada hüponatreemiat, mis võib mõnikord viia väga tõsiste tagajärgedeni. Hüponatreemia koos hüpovoleemiaga võib olla dehüdratsiooni ja ortostaatilise hüpotensiooni põhjuseks. Samaaegne kloriidioonide kaotus võib viia sekundaarse kompensatoorse metaboolse alkaloosini: selle toime esinemissagedus ja raskusaste on väikesed.

Kaaliumisisaldus Kaaliumisisalduse vähenemine ja hüpokaleemia on tiasiiddiureetikumide ja nendega sarnaste diureetikumide kasutamisel suurimaks ohuks. Hüpokaleemia võib põhjustada lihaste häireid. Teatatud on rabdomüolüüsi juhtudest, peamiselt just seoses raske hüpokaleemiaga. Kaaliumisisalduse langust (< 3,4 mmol/l) tuleb vältida mõnede riskirühmade patsientidel, nagu eakad ja/või alatoitumuses patsiendid, olenemata sellest, kas nad võtavad mitut ravimit või mitte; tursete ja astsiidiga maksatsirroosi patsiendid; koronaarhaiguse ja südamepuudulikkusega patsiendid. Sellistel juhtudel suurendab hüpokaleemia südameglükosiidide kardiotoksilisust ja südame rütmihäirete riski. Riskirühma kuuluvad ka kaasasündinud või iatrogeense QT-intervalli pikenemisega isikud. Hüpokaleemia on bradükardia korral raskeid rütmihäireid, eriti torsade de pointes’t soodustavaks teguriks, mis võib lõppeda surmaga. Kõigil juhtudel on vajalik sagedasem kaaliumisisalduse määramine. Esimest korda tuleb kaaliumisisaldus plasmas määrata esimesel ravinädalal. Kaaliumisisalduse vähenemise korral on vajalik korrigeeriv ravi. Kui hüpokaleemia on seotud madala plasma magneesiumisisaldusega, siis ei pruugi ravi toimida enne, kui ka plasma magneesiumisisaldus on korrigeeritud. Kaltsiumisisaldus Tiasiiddiureetikumid ja nendega sarnased diureetikumid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ja põhjustada sellega kerge ning mööduva kaltsiumisisalduse suurenemise plasmas. Kaltsiumisisalduse märkimisväärne suurenemine võib olla seotud diagnoosimata hüperparatüreoidismiga. Sellistel juhtudel tuleb enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uuringut ravi katkestada.

Plasma magneesiumisisaldus On täheldatud, et tiasiidid ja sarnased diureetikumid, sealhulgas indapamiid, suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mille tulemusena võib tekkida hüpomagneseemia (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Vereglükoos Glükoosisisalduse määramine on oluline diabeediga patsientidel, eriti juhul, kui kaasneb madal kaaliumisisaldus.

Kusihape Hüperurikeemiaga patsientidel võib olla suurenenud soodumus podagrahoogude tekkeks.

Neerufunktsioon ja diureetikumid Tiasiiddiureetikumid ja tiasiidisarnased diureetikumid toimivad täie efektiivsusega ainult juhul, kui neerufunktsioon on normaalne või vaid kergelt kahjustatud (täiskasvanutel kreatiniinisisaldus vähem kui ligikaudu 25 mg/l, st 220 mikromol/l). Eakatel patsientidel tuleb plasma kreatiniinisisalduse tõlgendamist kohandada vanuse, kehakaalu ja sooga vastavalt Cockrofti valemile:

cl = (140 - vanus) x kehakaal / 0,814 x kreatiniinisisaldus plasmas cr vanus väljendatuna aastates kehakaal kilogrammides kreatiniinisisaldus plasmas mikromol/l

See valem on sobiv eakate meeste puhul. Naistel tuleb saadud tulemus korrutada 0,85-ga. Diureetikumiga ravi alustamisel põhjustab vee ja naatriumi kaost tekkiv hüpovoleemia glomerulaarfiltratsiooni vähenemist. See võib põhjustada uurea- ja kreatiniinisisalduse suurenemist veres. Selline mööduv funktsionaalne neerupuudulikkus ei oma tagajärgi normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuid võib siiski halvendada olemasolevat neerukahjustust.

Sportlased Sportlased peavad tähele panema, et see ravim sisaldab toimeainet, mis võib dopingukontrollis anda positiivse tulemuse.

Silma soonkesta efusioon, äge müoopia ja teisene suletudnurga glaukoom Sulfoonamiidid või sulfoonamiidi derivaadid võivad põhjustada idiosünkraatilist reaktsiooni, mille tulemuseks on silma soonkesta efusioon koos nägemisvälja defektiga, mööduv müoopia ja äge suletudnurga glaukoom. Sümptomiteks on ägeda algusega nägemisteravuse vähenemine või silmavalu ning need tekivad tavaliselt tundide kuni nädalate jooksul pärast ravi alustamist. Ravimata äge suletudnurga glaukoom võib põhjustada püsivat nägemiskaotust. Esmane ravivõte on lõpetada ravi nii kiiresti kui võimalik. Kui silma siserõhku ei saada kontrolli alla, tuleb kaaluda kohest medikamentoosset või kirurgilist ravi. Ägeda suletudnurga glaukoomi riskitegurite hulka võib kuuluda allergia sulfoonamiidide või penitsilliinide suhtes patsiendi anamneesis. Abiained

Laktoos Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Perindopriili ja indapamiidi ühised koostoimed

Samaaegne kasutamine ei ole soovitav Liitium: liitiumi ja AKE-inhibiitori samaaegsel kasutamisel on teatatud seerumi liitiumi kontsentratsiooni pöörduvast suurenemisest ja toksilisusest. Perindopriili ja indapamiidi

kombinatsiooni kasutamine koos liitiumiga ei ole soovitav, kuid juhul kui taoline kombinatsioon on vajalik, tuleb hoolikalt jälgida seerumi liitiumisisaldust (vt lõik 4.4).

Samaaegne kasutamine nõuab erilist ettevaatust

• Baklofeen: antihüpertensiivse toime tugevnemine. Jälgida vererõhku ning vajadusel kohandada

antihüpertensiivse ravimi annust.

• Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) (sh atsetüülsalitsüülhape ≥ 3 g ööpäevas):

AKE-inhibiitorite manustamisel samaaegselt mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (nt atsetüülsalitsüülhappe põletikuvastased raviskeemid, COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVA- d) võib väheneda hüpertensioonivastane toime. MSPVA-de ja AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine võib suurendada riski neerufunktsiooni halvenemiseks (sh võimalik äge neerupuudulikkus) ja seerumi kaaliumisisalduse tõusuks (eriti olemasoleva neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel). Seda kombinatsiooni tuleb manustada ettevaatusega, eriti eakate puhul. Patsiendid peavad olema hästi hüdreeritud ja kombinatsioonravi alguses ning edaspidi perioodiliselt tuleb jälgida neerufunktsiooni.

Samaaegne kasutamine nõuab mõningast ettevaatust

• Imipramiini sarnased antidepressandid (tritsüklilised), neuroleptikumid: antihüpertensiivse

toime tugevnemine, ortostaatilise hüpotensiooni suurenenud risk (aditiivne toime).

Perindopriiliga seotud

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvaltoimete, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes RAAS-ile toimiva ravimi monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Hüperkaleemiat indutseerivad ravimid Kuigi vere kaaliumisisaldus jääb tavaliselt normi piiridesse, võib mõnedel Perindopril/Indapamid Tevaga ravi saavatel patsientidel tekkida hüperkaleemia. Mõned ravimid või ravimirühmad võivad suurendada hüperkaleemia esinemissagedust: aliskireen, kaaliumisoolad, kaaliumi säästvad diureetikumid (nt spironolaktoon, triamtereen või amiloriid), AKE-inhibiitorid, angiotensiin II retseptorite antagonistid, MSPVA-d, hepariinid, immunosupressandid, nagu tsüklosporiin või takroliimus, trimetoprim ja kotrimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool), kuna trimetoprim toimib teadaolevalt sarnaselt kaaliumi säästva diureetikumiga, nagu amiloriid. Nende ravimite kombinatsioonid suurendavad hüperkaleemia riski. Seega, Perindopril/Indapamid Teva kasutamine kombinatsioonis eelpool mainitud ravimitega ei ole soovitatav. Kui samaaegne kasutamine on vajalik, tuleb neid kasutada ettevaatusega ning regulaarselt kontrollida vere kaaliumisisaldust. Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3)

• Aliskireen: diabeediga või neerukahjustusega patsientidel suureneb hüperkaleemia, neerufunktsiooni

halvenemise ja kardiovaskulaarse haigestumuse ning suremuse risk.

• Ravimid, mis suurendavad angioödeemi riski

AKE-inhibiitorite kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud, kuna see suurendab angioödeemi riski (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Sakubitriili/valsartaani ei tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast perindopriili viimast annust. Perindopriili ei tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast sakubitriili/valsartaani viimast annust (vt lõigud 4.3 ja 4.4). AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine ratsekadotriili, mTOR’i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) võib suurendada angioödeemi riski (vt lõik 4.4).

• Kehavälised ravimeetodid: kehavälised ravimeetodid, mis on põhjustanud vere kokkupuudet

negatiivselt laetud pindadega, nt dialüüs või hemofiltratsioon teatud tüüpi high-flux membraanidega (nt polüakrülonitriilmembraanid) ja madala tihedusega lipoproteiin-aferees dekstraansulfaadiga, suurendavad riski anafülaktoidsete reaktsioonide tekkeks (vt lõik 4.3). Kui selline ravi on vajalik, tuleb

kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraanide või teise klassi kuuluvate hüpertensioonivastaste ravimite kasutamist.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitav

• Aliskireen: ka patsientidel, kellel ei ole diabeeti või neerukahjustust, suureneb hüperkaleemia,

neerufunktsiooni halvenemise ja kardiovaskulaarse haigestumuse ning suremuse risk (vt lõik 4.4).

• Samaaegne ravi AKE inhibiitori ja angiotensiini retseptori antagonistiga: kirjanduse andmetel

on teatatud, et patsientidel, kellel on diagnoositud aterosklerootiline haigus, südamepuudulikkus või suhkurtõbi koos lõpporganpuudulikkusega, kaasneb AKE-inhibiitori ja angiotensiini retseptorite antagonisti kombinatsioonraviga hüpotensiooni, sünkoobi, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni halvenemise (kaasa arvatud äge neerupuudulikkus) sagenemine võrreldes reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi toimeaine monoteraapiaga. Kaksikblokaad (st AKE inhibiitori kombinatsioon angiotensiin II retseptori antagonistiga) peab piirduma individuaalsete üksikjuhtumitega neerufunktsiooni, kaaliumisisalduse ja vererõhu hoolika jälgimise all (vt lõik 4.4).

• Estramustiin: kõrvaltoimete, nt angioneurootilise ödeemi (angioödeem) sagenemise risk.
• Kaaliumi säästvad diureetikumid, kaaliumilisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad

Hüperkaleemia (potentsiaalselt eluohtlik), eriti koos neerukahjustusega (aditiivne hüperkaleemiline toime). Perindopriili kombinatsioon koos ülalnimetatud ravimitega ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Kui samaaegne kasutamine on siiski näidustatud, tuleb neid kasutada ettevaatusega ning jälgides pidevalt kaaliumisisaldust seerumis. Spironolaktooni kasutamist südamepuudulikkuse korral, vt lõik „Samaaegne kasutamine nõuab erilist ettevaatust“.

Samaaegne kasutamine nõuab erilist ettevaatust

• Antidiabeetilised ravimid (insuliin, suukaudsed hüpoglükeemilised ained): epidemioloogilistes

uuringutes on näidatud, et AKE-inhibiitorite ja diabeediravimite (insuliinid, suukaudsed hüpoglükeemilised ained) samaaegne kasutamine võib tugevdada vere glükoosisisaldust alandavat toimet koos hüpoglükeemia riskiga. See tekib tõenäolisemalt kombineeritud ravi esimestel nädalatel ning neerukahjustusega patsientidel.

• Kaaliumi mittesäästvad diureetikumid: diureetikumravi saavad patsiendid, eriti need, kellel on

veremahu langus ja/või soolade defitsiit, võivad kogeda vererõhu liigset langust pärast AKE- inhibiitoriga ravi alustamist. Hüpotensiivsete toimete võimalikkust saab vähendada, jättes ära diureetikumi, suurendades veremahtu või soolade tarbimist enne ravi alustamist perindopriili väikeste ja ajapikku suurenevate annustega. Arteriaalse hüpertensiooni korral, kui varasem diureetiline ravi võis põhjustada soolade/veremahu defitsiiti, tuleb kas diureetikum ära jätta enne AKE-inhibiitoriga ravi alustamist, sel juhul võib hiljem taas alustada kaaliumi mittesäästva diureetikumi manustamist; või siis tuleb ravi AKE-inhibiitoriga alustada väikeste annustega, mida tasapisi suurendatakse. Diureetikumravi saavatel südame paispuudulikkusega patsientidel tuleb ravi AKE-inhibiitoriga alustada väga väikeste annustega, võimalusel pärast samaaegselt kasutatava kaaliumi mittesäästva diureetikumi annuse vähendamist. Kõigil juhtudel tuleb AKE-inhibiitori esimeste ravinädalate jooksul jälgida neerufunktsiooni (kreatiniinisisaldus).

• Kaaliumi säästvad diureetikumid (eplerenoon, spironolaktoon): eplerenooni või spironolaktooni

annused vahemikus 12,5 mg kuni 50 mg ööpäevas koos AKE-inhibiitori väikese annusega: II kuni IV klassi südamepuudulikkuse (NYHA) ravi, kui väljutusmaht on < 40% ning varasemalt AKE-inhibiitorite ja lingudiureetikumidega ravitud juhtudel esineb hüperkaleemia risk, mis võib olla potentsiaalselt letaalne, eeskätt juhtudel, kui ei peeta kinni sellise kombinatsiooni määramisel kehtivatest soovitustest. Enne kombinatsioonravi alustamist tuleb kontrollida, et patsiendil ei oleks hüperkaleemiat ega neerukahjustust. Soovitav on hoolikas jälgimine kaleemia ja kreatineemia suhtes esimesel ravikuul üks kord nädalas ja edaspidi üks kord kuus. Samaaegne kasutamine nõuab mõningast ettevaatust

• Antihüpertensiivsed ained ja vasodilataatorid: nende ainete samaaegne kasutamine võib

tugevdada perindopriili hüpotensiivset toimet. Samaaegne kasutamine nitroglütseriini ja teiste nitraatidega või teiste vasodilataatoritega võib veelgi langetada vererõhku.

• Allopurinool, tsütostaatikumid või immunosupressandid, süsteemselt kasutatavad

kortikosteroidid või prokaiinamiid: samaaegne manustamine AKE-inhibiitoritega võib suurendada leukopeenia tekkeriski (vt lõik 4.4).

• Anesteetikumid: AKE-inhibiitorid võivad tugevdada mõningate anesteetikumide vererõhku

alandavat toimet (vt lõik 4.4).

• Sümpatomimeetikumid: sümpatomimeetikumid võivad vähendada AKE-inhibiitorite

hüpertensioonivastast toimet.

• Kuld: harva on teatatud nitritoidreaktsioonidest (sümptomiteks on näoõhetus, iiveldus, oksendamine

ja hüpotensioon) patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi süstitava kullapreparaadiga (naatriumaurotiomalaat) ja AKE-inhibiitoriga, k.a perindopriil.

• Tsüklosporiin: AKE-inhibiitorite samaaegsel kasutamisel tsüklosporiiniga võib tekkida

hüperkaleemia. Soovitav on jälgida seerumi kaaliumisisaldust.

• Hepariin: AKE-inhibiitorite samaaegsel kasutamisel hepariiniga võib tekkida hüperkaleemia.

Soovitav on jälgida seerumi kaaliumisisaldust.

Indapamiidiga seotud

Samaaegne kasutamine nõuab erilist ettevaatust

• Ravimid, mis põhjustavad torsade de pointes’i: hüpokaleemia riski tõttu tuleb indapamiidi

manustada ettevaatusega koos järgmiste ravimitega, kuid mitte ainult, kuna need võivad indutseerida torsade de pointes’i.

• IA klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid);
• III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, dofetiliid, ibutiliid, bretüülium, sotalool);
• Mõned antipsühhootikumid: fenotiasiinid (nt kloorpromasiin, tsüamemasiin, levomepromasiin, tioridasiin, trifluoperasiin), bensamiidid (nt amisulpriid, sulpiriid, sultopriid, tiapriid), butürofenoonid (nt droperidool, haloperidool), teised antipsühhootikumid (nt pimosiid), teised ravimid (nt bepridiil, tsisapriid, difemaniil, i.v. erütromütsiin, halofantriin, misolastiin, moksifloksatsiin, pentamidiin, sparfloksatsiin, i.v. vinkamiin, metadoon, astemisool, terfenadiin).

Vajadusel tuleb ennetada ja korrigeerida madalat kaaliumisisaldust, samuti jälgida QT-intervalli.

• Kaaliumisisaldust vähendavad ravimid: (intravenoosne) amfoteritsiin B, (süsteemselt

manustatavad) glüko- ja mineralokortikosteroidid, tetrakosaktiid, stimuleeriva toimega lahtistid - suurenenud risk madala kaaliumisisalduse tekkeks (aditiivne toime). Kaaliumisisalduse jälgimine ja vajadusel korrektsioon. Erilist ettevaatust on vaja juhtudel, kui kasutatakse südameglükosiide. Kasutada tuleb mitteosmootse toimega lahtisteid.

• Digitaalise preparaadid: hüpokaleemia ja/või hüpomagneseemia soodustab digitaalise toksilisi

toimeid. Soovitatav on jälgida kaaliumi- ja magneesiumisisaldust seerumis ja EKG-d ning vajadusel kohandada ravi.

• Allopurinool: samaaegne kasutamine koos indapamiidiga võib suurendada

ülitundlikkusreaktsioonide tekkeriski allopurinooli suhtes.

Samaaegne kasutamine nõuab mõningast ettevaatust

• Kaaliumi säästvad diureetikumid (amiloriid, spironolaktoon, triamtereen): ehkki ratsionaalsed

kombinatsioonid on mõnede patsientide puhul kasulikud, on siiski võimalik hüpokaleemia või hüperkaleemia teke (eeskätt neerupuudulikkuse või suhkurtõvega patsientidel). Tuleb jälgida kaaliumisisaldust plasmas ja EKG-d ning vajadusel raviskeem üle vaadata.

• Metformiin: diureetikumidest ja eriti just lingudiureetikumidest tingitud funktsionaalse

neerupuudulikkuse korral võib metformiin põhjustada laktatsidoosi. Kui plasma kreatiniinisisaldus on meestel üle 15 mg/l (135 mikromol/l) ja naistel üle 12 mg/l (110 mikromol/l), ei tohi metformiini kasutada.

• Joodi sisaldavad kontrastained: diureetikumide poolt põhjustatud dehüdratsiooni korral on

suurenenud risk ägeda neerupuudulikkuse tekkeks, eriti kui kasutatakse suurtes annustes joodi sisaldavaid kontrastaineid. Enne joodi sisaldava kontrastaine manustamist tuleb patsient korralikult hüdreerida.

• Kaltsium (soolad): kaltsiumi vähenenud eritumise tõttu uriiniga võib kaltsiumisisaldus plasmas

suureneda.

• Tsüklosporiin, takroliimus: risk kreatiniinisisalduse suurenemiseks (ilma et muutuks

tsüklosporiinisisaldus) esineb ka siis, kui organismis ei ole soolade ja veepuudust.

• Kortikosteroidid, tetrakosaktiid (süsteemne manustamistee): antihüpertensiivse toime

nõrgenemine (kortikosteroididest põhjustatud soola ja vee retentsioon).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Arvestades selles ravimis sisalduvate toimeainete toimet rasedusele ja imetamisele, ei soovitata Perindopril/Indapamide Tevat raseduse esimesel trimestril kasutada. Raseduse teisel ja kolmandal trimestril on Perindopril/Indapamide Teva vastunäidustatud.

Perindopril/Indapamide Teva kasutamine imetamise ajal ei ole soovitatav. Arvestades ravi vajalikkust emale, tuleb imetamine kas lõpetada või katkestada Perindopril/Indapamide Teva 10 mg/2,5 mg kasutamine.

Rasedus

Perindopriiliga seotud AKE-inhibiitorite kasutamine raseduse esimesel trimestril ei ole soovitav (vt lõik 4.4). AKE- inhibiitorite kasutamine on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogiline tõendusmaterjal AKE-inhibiitorite teratogeensuse riski kohta raseduse esimesel trimestril kasutamisel ei ole lõplik; siiski ei saa väikest riski suurenemist välistada. Juhul kui ravi jätkamist AKE-inhibiitoritega ei peeta tingimata vajalikuks, peab patsiendid, kes planeerivad rasedust, viima üle alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, millel on tõestatud ohutusprofiil kasutamiseks raseduse ajal. Kui patsiendil diagnoositakse rasedus, siis tuleb ravi AKE-inhibiitoritega kohe katkestada ja vajadusel alustada sobiva alternatiivse raviga.

AKE-inhibiitori kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril indutseerib teadaolevalt inimloote toksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, oligohüdramnion, kolju luustumise aeglustumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui AKE-inhibiitorit on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, siis on soovitav ultraheliga kontrollida loote neerufunktsiooni ja koljut. Imikuid, kelle emad on kasutanud AKE-inhibiitoreid, peab hoolikalt jälgima hüpotensiooni tekke suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Indapamiidiga seotud Indapamiidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Tiasiidide pikaajaline kasutamine raseduse kolmanda trimestri ajal võib põhjustada emal veremahu vähenemist, samuti verevoolu vähenemist platsentasse, mistõttu võib lootel tekkida hapnikupuudus ja kasvupeetus.

Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Ettevaatusena on parem vältida indapamiidi kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Perindopril/Indapamide Teva ei ole soovitatav rinnaga toitmise ajal.

Perindopriiliga seotud Kuna puudub teave perindopriili kasutamise kohta rinnaga toitmise ajal, ei ole see soovitav ning eelistatult tuleks kasutada alternatiivset ravi, mille ohutusprofiil rinnaga toitmise ajal on paremini tõestatud, eriti kui imetatakse vastsündinut või enneaegset imikut.

Indapamiidiga seotud Indapamiidi/metaboliitide eritumise kohta rinnapiima ei ole piisavalt teavet. Võib ilmneda ülitundlikkus sulfoonamiidide derivaatide suhtes või hüpokaleemia. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Indapamiid on väga sarnane tiasiiddiureetikumidele, mida on seostatud imetamise ajal rinnapiima tekke vähenemise või isegi pärssimisega.

Indapamiid ei ole soovitatav imetamise ajal.

Fertiilsus

Ühine perindopriilile ja indapamiidile Reproduktsioonitoksilisuse uuringud ei näita kahjulikku toimet emaste ja isaste rottide viljakusele (vt lõik 5.3). Puudub eeldatav toime inimese viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kumbki kahest toimeainest, eraldi ega ka kombineeritud Perindopril/Indapamide Teva, ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, kuid mõnedel patsientidel võivad vererõhu languse tõttu tekkida individuaalsed reaktsioonid, seda eriti ravi algul või kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ravimitega.

Selle tulemusena võib häiruda autojuhtimise või masinate käsitsemise võime.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte Perindopriili manustamine pärsib reniini-angiotensiini-aldosterooni telge ja kaldub vähendama indapamiidist tingitud kaaliumikadu. Kuuel protsendil perindopriil/indapamiidiga ravitud patsientidest tekib hüpokaleemia (kaaliumisisaldus < 3,4 mmol/l).

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on

• perindopriiliga seotud: pearinglus, peavalu, paresteesia, düsgeusia, nägemishäired, peapööritus, tinnitus, hüpotensioon, köha, düspnoe, kõhuvalu, kõhukinnisus, düspepsia, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, kihelus, lööve, lihasspasmid ja asteenia.
• indapamiidiga seotud: hüpokaleemia, ülitundlikkusreaktsioonid, peamiselt dermatoloogilised, isikutel, kellel on soodumus allergilistele ja astmaatilistele reaktsioonidele ning makulopapuloosne lööve.

b. Kõrvaltoimete loetelu tabelina Järgnevaid kõrvaltoimeid täheldati kliinilistes uuringutes ja/või turuletulekujärgsel kasutamisel. Need on liigitatud esinemissageduse alusel.

Väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

MedDRA Esinemissagedus organsüsteemi klass Perindopriil Indapamiid Infektsioonid ja infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi Pantsütopeenia Väga harv - häired Leukopeenia Väga harv Väga harv Immuunsüsteemi dermatoloogilised, isikutel, kellel on - Sage häired soodumus allergiliste ja astmaatiliste Endokriinsüsteemi Antidiureetilise hormooni liignõristuse häired sündroom (SIADH) Ainevahetus- ja lõik 4.4) toitumishäired Hüponatreemia (vt lõik 4.4) Aeg-ajalt* Aeg-ajalt Psühhiaatrilised Unehäired Aeg-ajalt - häired Depressioon Aeg-ajalt - Närvisüsteemi häired Silma kahjustused - Teadmata Kõrva ja labürindi Peapööritus Sage Harv kahjustused Tinnitus Sage - Südame häired Stenokardia (vt lõik 4.4) Väga harv -

Vaskulaarsed häired Vaskuliit Aeg-ajalt* - Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Iiveldus Sage Harv Maksa ja sapiteede Hepatiit (vt lõik 4.4) Väga harv Teadmata häired Ebanormaalne maksafunktsioon - Väga harv Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede häired Reproduktiivse süsteemi ja Erektsioonihäire Aeg-ajalt Aeg-ajalt rinnanäärme häired Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Uuringud Väga harv - Vigastus, mürgistus ja protseduuri Kukkumine Aeg-ajalt* - tüsistused * Spontaanteadetes registreeritud kõrvaltoimete esinemissagedus on välja arvutatud kliiniliste uuringute järgi. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus 2. ja 3. faasi uuringutes, milles võrreldi 1,5 mg ja 2,5 mg indapamiidi annuseid, näitas plasma kaaliumisisalduse analüüs indapamiidi annusest sõltuvat toimet.

• Indapamiid 1,5 mg: plasma kaaliumisisaldust < 3,4 mmol/l täheldati 10%-l patsientidest ja < 3,2 mmol/l täheldati 4%-l patsientidest 4…6 nädalat kestnud ravi järel. Pärast 12 nädalat kestnud ravi oli kaaliumisisalduse keskmine vähenemine 0,23 mmol/l.
• Indapamiid 2,5 mg: plasma kaaliumisisaldust < 3,4 mmol/l täheldati 25%-l patsientidest ja < 3,2 mmol/l täheldati 10%-l patsientidest 4…6 nädalat kestnud ravi järel. Pärast 12 nädalat kestnud ravi oli kaaliumisisalduse keskmine vähenemine 0,41 mmol/l.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Kõige tõenäolisem kõrvaltoime ravimi üleannustamisel on hüpotensioon, mis võib mõnikord esineda koos iivelduse, oksendamise, krampide, pearingluse, unisuse, vaimse segasuse, anuuriani progresseeruda võiva oliguuriaga (hüpovoleemiast tingitud). Võivad esineda ka soolade ja vee tasakaalu häired (madal naatriumi- ja kaaliumisisaldus).

Ravi Esimeseks ravivõtteks peab olema sissevõetud ravimi kiire organismist eemaldamine maoloputuse ja/või aktiivsöe preparaatide manustamise teel. Seejärel tuleb spetsiaalses ravikeskuses püüda taastada vedeliku ja elektrolüütide tasakaal kuni normaliseerumiseni. Kui tekib märkimisväärne hüpotensioon, tuleb patsient paigutada lamavasse asendisse, pea allapoole. Vajadusel tuleb manustada intravenoosselt isotoonilist naatriumkloriidi lahust või kasutada mõnda teist meetodit veremahu taastamiseks. Perindoprilaat, perindopriili aktiivne vorm, on eemaldatav dialüüsi teel (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: perindopriil ja diureetikumid; ATC-kood: C09BA04

Perindopril/Indapamide Teva on angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori, perindopriiltosilaatsoola, ja klorosulfamoüülide klassi kuuluva diureetikumi, indapamiidi, kombinatsioon. Selle ravimi farmakoloogilised omadused tulenevad kummagi toimeaine omadustest eraldi ning neile lisandub kahe toimeaine kombineerimisel tekkiv farmakoloogiline sünergism.

Toimemehhanism

Perindopriiliga seotud Perindopriil on angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitor. Selle ensüümi toimel konverteeritakse angiotensiin I vasokonstriktoorsete omadustega angiotensiin II-ks. Lisaks stimuleerib perindopriil neerupealistes aldosterooni sekretsiooni ja soodustab vasodilatatiivse toimega bradükiniini lagunemist inaktiivseteks heptapeptiidideks.

Selle tagajärjel:

• väheneb aldosterooni sekretsioon;
• tõuseb plasma reniini aktiivsus, mis on tingitud sellest, et aldosteroon ei edasta enam negatiivse

tagasiside signaale;

• väheneb totaalne perifeerne vastupanu. See toime on väljendunum lihaste ja neerude

veresoonkonnas ning kroonilise ravi korral ei kaasne sellega soolade ja vee retentsiooni ega reflektoorset tahhükardiat. Perindopriili antihüpertensiivne toime on olemas ka nendel patsientidel, kellel reniini sisaldus on madal või normis. Perindopriili toime on tingitud aktiivsest metaboliidist perindoprilaadist. Teised metaboliidid on inaktiivsed. Perindopriil vähendab südame töökoormust:

• tänu veenide vasodilatatsioonile. See efekt on ilmselt tingitud prostaglandiinide metabolismi

muutustest: eelkoormuse vähenemine;

• totaalse perifeerse resistentsuse vähenemine: järelkoormuse vähenemine.

Südamepuudulikkusega patsientidel teostatud uuringud on näidanud:

• vasaku ja parema vatsakese täitumisrõhk väheneb;
• totaalne perifeerne vastupanu väheneb;
• südame väljutusmaht suureneb ja südame indeks paraneb;
• lokaalne verevool lihastes paraneb.

Koormustestide tulemused paranesid samuti.

Indapamiidiga seotud Indapamiid on indoolringi sisaldav sulfoonamiidi derivaat, mis farmakoloogilise klassifikatsiooni kohaselt kuulub tiasiiddiureetikumide hulka. Indapamiid pärsib naatriumi reabsorptsiooni neerukoores. See suurendab naatriumi ja kloriidide ning vähesel määral ka kaaliumi ja magneesiumi eritumist uriiniga. Selle tulemusena suureneb eritatava uriini hulk ja langeb vererõhk. Farmakodünaamilised toimed

Perindopril/Indapamide Tevaga seotud Sõltumata hüpertensiooniga patsientide vanusest langetab Perindopril/Indapamide Teva annusest sõltuvalt nii süstoolset kui diastoolset vererõhku nii seisvas kui lamavas asendis.

Multitsentrilises randomiseeritud topeltpimedas aktiivse kontrolliga uuringus (PICXEL) hinnati ehhokardiograafia abil perindopriili/indapamiidi kombinatsiooni toimet vasaku vatsakese hüpertroofiale võrreldes enalapriili monoteraapia.

PICXEL uuringus randomiseeriti vasaku vatsakese hüpertroofiaga hüpertensiivsed patsiendid (eristati vasaku vatsakese massi indeksi (left ventricular mass index, LVMI) > 120 g/m2 meestel ja > 100 g/m2 naistel) üheaastaseks raviks kas perindopriiltertbutüülamiin 2 mg (vastab 2,5 mg perindopriilarginiinile või perindopriiltosilaadile)/indapamiid 0,625 mg gruppi või enalapriili gruppi (10 mg 1 kord ööpäevas). Annus kohandati vastavalt vererõhu kontrollile kuni 8 mg perindopriiltertbutüülamiinini (vastab 10 mg perindopriilarginiinile või perindopriiltosilaadile) ja

2,5 mg indapamiidini või 40 mg enalapriilini üks kord ööpäevas. Ainult 34% katsealustest raviti jätkuvalt perindopriiltertbutüülamiin 2 mg (vastab 2,5 mg perindopriilarginiinile või perindopriiltosilaadile)/indapamiid 0,625 mg (versus 20% enalapriili 10 mg).

Ravi lõpus vähenes LVMI oluliselt rohkem perindopriil/indapamiid rühmas (-10,1 g/m2) võrreldes enalapriili rühmaga (-1,1 g/m2) kõigis randomiseeritud patsiendirühmades. LVMI muutuse erinevus rühmade vahel oli -8,3 (95% CI (-11,5; -5,0), p < 0,0001).

LVMI parem toime avaldus perindopriili 8 mg (vastab 10 mg perindopriiltosilaadile)/indapamiidi 2,5 mg annuse juures.

Süstoolse vererõhu hinnanguline rühmadevahelise keskmise erinevus randomiseeritud populatsioonis oli -5,8 mmHg (95% CI (-7,9; -3,7), p < 0,0001) ja süstoolse vererõhu keskmise erinevus oli vastavalt -2,3 mmHg (95% CI (-3,6; -0,9), p = 0,0004), mis näitab et süstoolne/diastoolne vererõhk langes oluliselt rohkem perindopriil/indapamiidi rühmas.

Perindopriiliga seotud Perindopriil toimib kõigi hüpertensiooni raskusastmete korral: kergest mõõduka või raskeni. Süstoolse ja diastoolse arteriaalse vererõhu langus on täheldatav nii lamavas kui seisvas asendis. Ühekordse annuse järel tekkiv vererõhu langus on tugevaim 4…6 tundi pärast manustamist ja see toime kestab üle 24 tunni. Angiotensiini konverteeriv ensüüm on blokeeritud ligikaudu 80% ulatuses ka 24 tundi pärast ravimi manustamist. Ravile reageerivatel patsientidel normaliseerub vererõhk pärast 1 kuu kestnud ravimi kasutamist ja see jääb püsima ilma toime nõrgenemiseta. Ravi katkestamine ei põhjusta hüpertensiooni tagasilöögi fenomeni. Perindopriilil on vasodilatatiivne toime ning see taastab peamiste arteriaalsete veresoonte elastsuse, korrigeerib resistentsust tagavate arterite histomorfomeetrilisi muutusi ja vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat. Vajadusel lisatav tiasiidi tüüpi diureetikum põhjustab täiendavat farmakoloogilist sünergismi. Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori ja tiasiiddiureetikumi kombinatsioon vähendab hüpokaleemia riski, mis tekiks juhul, kui kasutataks ainult diureetikumi.

Indapamiidiga seotud Indapamiidil on monoteraapia korral vererõhku langetav toime, mis kestab 24 tundi. See toime ilmneb annustes, mille kasutamisel diureetiline toime on minimaalne. Selle ravimi vererõhku langetav toime on proportsionaalne arteriaalse süsteemi elastsuse paranemisele ja totaalse ning perifeerse veresoonte resistentsuse vähenemisele.

Indapamiid vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat.

Tiasiiddiureetikumi ja tiasiidi tüüpi diureetikumi annuse suurendamisel saavutab nende ravimite vererõhku langetav toime maksimumi, samas sagenevad kõrvaltoimed ja süveneb nende raskus. Kui ravi ei ole efektiivne, ei tohi annust suurendada. Lisaks on tõestatud, et hüpertensiivsete patsientide lühiajalise, keskmise pikkusega ja pikaajalise ravi jooksul indapamiid

• ei mõjuta lipiidide metabolismi: triglütseriidid, LDL-kolesterool ja HDL-kolesterool;
• ei mõjuta süsivesikute metabolismi, isegi mitte kõrgvererõhutõvega diabeeti põdevatel patsientidel.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kaksikblokaadi kliiniliste uuringute andmed Kahes suures randomiseeritud kontrolliga uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D uuring hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente. Need uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu samaaegselt kasutada diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindamaks kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvaltoimetest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvaltoimetest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerufunktsiooni häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Lapsed Puuduvad andmed Perindopril/Indapamide Teva kasutamise kohta lastel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Perindopril/Indapamide Tevaga seotud

Perindopriili ja indapamiidi koos manustamine ei muuda nende ainete farmakokineetilisi omadusi. Need on samasugused kui monoteraapia korral.

Perindopriiliga seotud

Imendumine ja biosaadavus Perindopriil imendub suukaudse manustamise järgselt kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 1 tunni jooksul. Plasma poolväärtusaeg on 1 tund. Kuna söödud toit vähendab konversiooni perindoprilaadiks, seega ka biosaadavust, siis tuleb perindopriili manustada suukaudselt ühekordse ööpäevase annusena hommikul enne sööki. Jaotumine Seondumata perindoprilaadi jaotusruumala on ligikaudu 0,2 l/kg. Perindoprilaat seondub plasmavalkudega, peamiselt angiotensiini konverteeriva ensüümiga 20% ulatuses, kuid see sõltub kontsentratsioonist.

Biotransformatsioon Perindopriil on eelravim. Kakskümmend seitse protsenti manustatud ravimist jõuab vereringesse selle aktiivse metaboliidi perindoprilaadina. Lisaks aktiivsele perindoprilaadile tekib veel viis metaboliiti, mis kõik on inaktiivsed. Perindoprilaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 3...4 tunni jooksul.

Eritumine Perindoprilaat eritub uriiniga, mitteseotud fraktsiooni lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 17 tundi, mistõttu püsikontsentratsioon saabub 4 päeva jooksul.

Lineaarsus/mittelineaarsus On tõestatud, et perindopriili annus ja selle kontsentratsioon plasmas on lineaarselt seotud.

Patsientide erirühmad

Eakad Perindoprilaadi eritumine on vähenenud eakatel ning samuti südame- või neerupuudulikkusega patsientidel.

Neerukahjustus Neerupuudulikkuse korral on soovitatav annust kohandada sõltuvalt kahjustuse raskusastmest (kreatiniini kliirens).

Dialüüsi korral Perindoprilaadi kliirens dialüüsil on 70 ml/min.

Maksatsirroos Maksatsirroosiga patsientidel on perindopriili farmakokineetika muutunud: perindopriili algmolekuli maksakliirens on vähenenud poole võrra. Samas ei ole tekkiva perindoprilaadi moodustumine vähenenud ja seetõttu ei ole vaja annust kohandada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Indapamiidiga seotud

Imendumine Indapamiid imendub seedetraktist kiiresti ja täielikult. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub inimestel ligikaudu üks tund pärast ravimi suukaudset manustamist.

Jaotumine Seondumine plasmavalkudega on 79%.

Biotransformatsioon ja eritumine Eliminatsiooni poolväärtusaeg on vahemikus 14 kuni 24 tundi (keskmiselt 18 tundi). Korduval manustamisel kumulatsiooni ei teki. Eliminatsioon toimub peamiselt uriiniga (70% annusest) ja roojaga (22%) inaktiivsete metaboliitidena.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole farmakokineetika muutunud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Perindopriili/indapamiidi kombinatsiooni toksilisus on veidi suurem kui selle komponentidel eraldi. Rottidel ei ole suurenenud neerukahjustust leitud. Kombinatsioon on siiski põhjustanud gastrointestinaalset toksilisust koertel ja emaslooma toksilisust rottidel ilma teratogeensete toimeteta.

Need kõrvaltoimed on aga esinenud annustes, mis on raviannustega võrreldes palju suuremad.

Perindopriiliga seotud Suukaudsetes korduvtoksilisuse uuringutes (rotid ja ahvid) olid märklaudorganiks neerud, kuid kahjustus oli mööduv.

In vitro ja in vivo uuringutes ei täheldatud mutageensust.

Reproduktsioonitoksikoloogia uuringutes (rotid, hiired, küülikud ja ahvid) ei ilmnenud embrüotoksilisust ega teratogeensust. Siiski on andmeid, et angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ravimiklassina kahjustavad loote arengut tiinuse hilises faasis, mis võib viia loote surmani ja kaasasündinud väärarenguteni närilistel ja küülikutel: täheldatud on neerukahjustusi ja peri- ning postnataalse suremuse tõusu. Fertiilsus ei kahjustunud ei isastel ega emastel rottidel.

Pikaajalistes uuringutes rottidel ja hiirtel kartsinogeensust ei täheldatud.

Indapamiidiga seotud Indapamiidi suurimate suukaudsete annuste (40...8000-kordsed terapeutilised annused) manustamine erinevatele loomaliikidele on näidanud ravimi diureetilise toime tugevnemist. Olulisemad mürgistuse sümptomid akuutse toksilisuse uuringutes indapamiidiga, mida manustati intravenoosselt või intraperitoneaalselt, olid seotud indapamiidi farmakoloogilise toimega, st need olid bradüpnoe ja perifeerne vasodilatatsioon. Reproduktsioonitoksikoloogia uuringutes ei ilmnenud embrüotoksilisust ega teratogeensust ning fertiilsuse kahjustust. Indapamiidi uuringutes ei täheldatud mutageenseid ega kartsinogeenseid toimeid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Laktoosmonohüdraat Maisitärklis Naatriumvesinikkarbonaat Eelželatiniseeritud (maisi)tärklis Povidoon K30 Magneesiumstearaat (E572)

Tableti kate: Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol (E1203) Titaandioksiid E171 Makrogool/PEG 3350 (E1521) Talk (E553b)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

28 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida purk tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

30, 50, 60 (2 x 30), 90 (3 x 30) või 100 (2 x 50) õhukese polümeerikattega tabletti valges läbipaistmatus polüpropüleenist (PP) purgis, mis on varustatud lapsekindla polüetüleenist voolavuse vähendajaga ja valge läbipaistmatu polüetüleenist korgiga, mille all on desikant.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

925916

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.12.2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.06.2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2024