Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
PROCYSBI 25 mg gastroresistentsed kõvakapslid PROCYSBI 75 mg gastroresistentsed kõvakapslid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
PROCYSBI 25 mg gastroresistentne kõvakapsel
Üks gastroresistentne kõvakapsel sisaldab 25 mg tsüsteamiini (merkaptamiinbitartraadina).
PROCYSBI 75 mg gastroresistentne kõvakapsel
Üks gastroresistentne kõvakapsel sisaldab 75 mg tsüsteamiini (merkaptamiinbitartraadina).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Gastroresistentne kõvakapsel.
PROCYSBI 25 mg gastroresistentne kõvakapsel
Helesinised kõvakapslid suurusega 3 (15,9 x 5,8 mm), millele on valge tindiga trükitud „25 mg”, ja helesinine kapslikaas, millele on valge tindiga trükitud „PRO“.
PROCYSBI 75 mg gastroresistentne kõvakapsel
Helesinised kõvakapslid suurusega 0 (21,7 x 7,6 mm), millele on valge tindiga trükitud „75 mg”, ja tumesinine kapslikaas, millele on valge tindiga trükitud „PRO“.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
PROCYSBI on näidustatud tõendatud nefropaatilise tsüstinoosi raviks. Tsüsteamiin vähendab nefropaatilise tsüstinoosiga patsientidel tsüstiini kogunemist mõnedes rakkudes (nt leukotsüütides, lihas- ja maksarakkudes) ning ravi alustamisel haiguse varases staadiumis aeglustab neerupuudulikkuse väljakujunemist.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi PROCYSBIga tuleb alustada tsüstinoosi ravikogemusega arsti järelevalve all. Ravi tsüsteamiiniga tuleb alustada võimalikult kiiresti pärast diagnoosi kinnitamist (nt leukotsüütides tsüstiinisisalduse suurenemine), et saada ravist maksimaalset kasu.
Annustamine
Tsüstiini kontsentratsiooni leukotsüütides võib määrata erinevate meetoditega, nt spetsiifiliste leukotsüütide uurimisega (nt granulotsüütide analüüs) või erinevate leukotsüütide analüüsimisega, kus igale analüüsile määratakse erinevad sihtväärtused. Tsüstinoosipatsientidel diagnoosi kinnitumisel ja neile PROCYSBI annuse määramisel peavad tervishoiutöötajad lähtuma individuaalsete uuringulaborite esitatud uuringuspetsiifilistest ravieesmärkidest. Näiteks ravieesmärk on hoida tsüstiinisisaldus leukotsüütides 30 minutit pärast manustamist < 1 nmol hemitsüstiini mg valgu kohta
(määratuna erinevate leukotsüütide analüüsimisega). Patsientidel, kes kasutavad PROCYSBI stabiilset annust ja kellel ei ole ligipääsu laboratooriumile, kus saaks määrata leukotsüütide tsüstiinisisaldust, on ravi eesmärk hoida vereplasma tsüsteamiinisisaldus 30 minutit pärast manustamist > 0,1 mg/l. Määramise ajastamine: PROCYSBIt tuleb manustada iga 12 tunni järel. Tsüstiinisisalduse määramine leukotsüütides ja/või tsüsteamiinisisalduse määramine vereplasmas tuleb teha 12,5 tundi pärast eelmise päeva õhtuse annuse manustamist ning seega 30 minutit pärast hommikuse annuse manustamist. Patsientide üleviimine toimeainet kiiresti vabastavatelt tsüsteamiinbitartraadi kapslitelt Tsüstinoosiga patsiendid, kes saavad raviks toimeainet kiiresti vabastavat tsüsteamiinbitartraati, võib üle viia PROCYSBI ööpäevasele koguannusele, mis võrdub nende varasema toimeainet kiiresti vabastava tsüsteamiinbitartraadi ööpäevase koguannusega. Ööpäevane annus tuleb pooleks jagada ja manustada iga 12 tunni järel. Tsüsteamiini maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 1,95 g/m2 ööpäevas. Annuseid üle 1,95 g/m2 ööpäevas, ei ole soovitatav kasutada (vt lõik 4.4). Patsientidel, kes viiakse toimeainet kiiresti vabastavalt tsüsteamiinbitartraadilt üle ravile PROCYSBIga, tuleb määrata leukotsüütide tsüstiinisisaldus 2 nädala pärast ja edasi iga 3 kuu tagant, et hinnata, kas annus on optimaalne, nagu kirjeldatud eespool.
Esmakordselt diagnoositud täiskasvanud patsiendid Esmakordselt diagnoositud täiskasvanud patsientidel alustatakse ravi 1/6 kuni 1/4 PROCYSBI eesmärksäilitusannusega. Eesmärksäilitusannus on 1,3 g/m2 ööpäevas, mis manustatakse kahe üksikannusena iga 12 tunni järel (vt allolev tabel 1). Annust tuleb suurendada juhul, kui patsiendi taluvus ravimi suhtes on adekvaatne ja tsüstiinisisaldus leukotsüütides on > 1 nmol hemitsüstiini/mg valgu kohta (määratuna erinevate leukotsüütide analüüsimisega). Tsüsteamiini maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 1,95 g/m2 ööpäevas. Annuseid üle 1,95 g/m2 ööpäevas ei ole soovitatav kasutada (vt lõik 4.4). Ravimi omaduste kokkuvõttes esitatud sihtväärtuste määramiseks kasutati erinevate leukotsüütide analüüsi. Tuleb ära märkida, et tsüstiinisisalduse vähenemise ravieesmärgid on uuringuspetsiifilised ja erinevatel analüüsidel on erinevaid ravieesmärgid. Seetõttu peavad tervishoiutöötajad lähtuma individuaalsete uuringulaborite esitatud uuringuspetsiifilistest ravieesmärkidest.
Esmakordselt diagnoositud lapsed Eesmärksäilitusannust 1,3 g/m2 ööpäevas võib kohandada vastavalt allolevale tabelile, milles lisaks kehapinnale arvestatakse ka kehakaalu.
Tabel 1. Soovitatav annus Kehakaal kilogrammides * Tsüstiini sihtkontsentratsiooni saavutamiseks leukotsüütides võib vaja minna suuremat annust. Annuseid üle 1,95 g/m2 ööpäevas ei ole soovitatav kasutada.
Vahelejäänud annused Vahelejäänud annus tuleb võtta niipea kui võimalik. Kui järgmise ettenähtud annuse võtmiseni on alla 4 tunni, siis tuleb vahelejäänud annus võtmata jätta ning jätkata tavapärase annustamisskeemiga. Kahekordset annust ei tohi võtta.
Patsientide eripopulatsioonid Ravi halvasti taluvad patsiendid Ka halvema taluvusega patsiendid saavad ravist olulist kasu, kui leukotsüütide tsüstiinisisaldus on alla 2 nmol hemitsüstiini/mg valgu kohta (määratuna erinevate leukotsüütide analüüsimisega). Tsüsteamiiniannust võib selle taseme saavutamiseks suurendada maksimaalselt väärtuseni 1,95 g/m2 ööpäevas. Toimeainet kiiresti vabastava tsüsteamiinbitartraadi annust 1,95 g/m2 ööpäevas on seostatud talumatusest tuleneva suurema ravi katkestamise määraga ning kõrvaltoimete suurema esinemissagedusega. Kui tsüsteamiini talutakse esialgu seedetraktiga seotud sümptomite või mööduva iseloomuga nahalöövete tõttu halvasti, siis tuleb ravi ajutiselt katkestada ning seejärel taasalustada väiksema annusega, mida suurendatakse järk-järgult sobiva annuseni (vt lõik 4.4).
Dialüüsitavad või transplantatsioonijärgsed patsiendid Kogemused on näidanud, et mõned tsüsteamiini vormid on dialüüsitavatele patsientidele raskemini talutavad (s.t need põhjustavad rohkem kõrvaltoimeid). Nendel patsientidel on soovitatav pidevalt kontrollida leukotsüütide tsüstiinisisaldust.
Neerukahjustusega patsiendid Annuse kohandamine ei ole enamasti vajalik, aga vajalik on leukotsüütide tsüstiinisisalduse jälgimine.
Maksakahjustusega patsiendid Annuse kohandamine ei ole enamasti vajalik, aga vajalik on leukotsüütide tsüstiinisisalduse jälgimine.
Manustamisviis
Suukaudne.
Ravimi manustamiseks võib kapslid tervelt alla neelata, kapslite sisu (happeresistentsed kuulikesed) toidule raputada või manustada nasograstraalsondiga. Kapsleid ega kapsli sisu ei tohi purustada ega närida.
Manustamine koos toiduga Tsüsteamiinbitartraati võib manustada koos hapu puuviljamahla või veega. Tsüsteamiinbitartraati ei tohi manustada koos rasva- või valgurikka toiduga või koos külmutatud toiduga, nt jäätisega. Patsiendid peaksid järjekindlalt hoiduma söömisest ja piimatoodete tarbimisest vähemalt 1 tund enne ja pärast PROCYSBI manustamist. Kui nimetatud ajavahemikul söömisest hoidumine ei ole võimalik, võib 1 tunni vältel enne ja pärast PROCYSBI manustamist süüa üksnes väikeses koguses (ligikaudu 100 grammi) toitu (eelistatavalt süsivesikuid). On oluline, et PROCYSBI annuseid võetaks järjekindlalt koos sarnase toiduga (vt lõik 5.2). 6-aastastel ja noorematel lastel, kellel esineb aspiratsioonioht, tuleb kõvakapslid avada ja puistata kapsli sisu toidule või vedelikule, nagu on kirjeldatud lõigus 6.6. Ravimpreparaadi juhised enne manustamist vt lõik 6.6.
4.3 Vastunäidustused
- Ülitundlikkus toimeaine, mis tahes tsüsteamiini (merkaptamiini) vormi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
- Ülitundlikkus penitsillamiini suhtes.
- Imetamine.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Annuseid üle 1,95 g/m2 ööpäevas ei ole soovitatav kasutada (vt lõik 4.2).
Ei ole näidatud, et suukaudne tsüsteamiinravi hoiaks ära tsüstiinikristallide ladestumist silmas. Kui sellel eesmärgil kasutatakse tsüsteamiini silmalahust, siis tuleb selle kasutamist jätkata. Raseduse kindlakstegemisel või raseduse planeerimisel tuleb ravi vajadust hoolikalt kaaluda ning teavitada patsienti võimalikust teratogeensuse riskist tsüsteamiini kasutamisel (vt lõik 4.6).
Aspiratsiooniohu tõttu ei tohi alla 6-aastastele lastele manustada terveid PROCYSBI kapsleid (vt lõik 4.2).
Patsientidel, keda on ravitud toimeainet kiiresti vabastava tsüsteamiinbitartraadi või teiste tsüsteamiini soolade suurte annustega, on teatatud rasketest nahareaktsioonidest, mis on möödunud tsüsteamiini annuse vähendamisel. Arstid peavad regulaarselt jälgima tsüsteamiinravi saavate patsientide nahka ja luid.
Naha- või luunähtude tekkel tuleb tsüsteamiini annust vähendada või ravi katkestada. Ravi võib patsiendi hoolika jälgimise korral taasalustada väiksema annusega, mida võib seejärel aeglaselt suurendada sobiva terapeutilise annuseni (vt lõik 4.2). Raske nahalööbe, nt bulloosse multiformse erüteemi või toksilise epidermaalse nekrolüüsi korral ei tohi ravi tsüsteamiiniga taasalustada (vt lõik 4.8).
Seedetrakt
Patsientidel, keda on ravitud toimeainet kiiresti vabastava tsüsteamiinbitartraadiga, on teatatud seedetrakti haavanditest ja verejooksust. Arstid peavad jälgima patsiente seedetrakti haavandite ja verejooksu nähtude suhtes ning teavitama patsiente ja/või nende hooldajaid seedetrakti tõsise toksilisuse nähtudest ja sümptomitest ning abinõudest, mida sellisel puhul tuleb võtta.
Tsüsteamiini kasutamisel on täheldatud seedetraktiga seotud sümptomeid, nagu iiveldus, oksendamine, isutus ja kõhuvalu.
Tüstilise fibroosiga patsientidel, kellele manustati kõhunäärme ensüümide suuri annuseid tablettidena, mille maohappekindel tabletikate sisaldas metakrüülhappe-etüülakrülaatkopolümeeri (1:1) (üks PROCYSBI abiainetest), on kirjeldatud niudesoole-umbsoole ja jämesoole kitsenemist (fibroseeruv kolonopaatia). Ebatavaliste abdominaalsete sümptomite või nende muutuste korral tuleb patsiente meditsiiniliselt hinnata, et välistada fibroseeruva kolonopaatia esinemine.
Kesknärvisüsteem Tsüsteamiiniga seoses on kirjeldatud kesknärvisüsteemi sümptomeid, nagu krambid, letargia, unisus, depressioon ja entsefalopaatia. Kesknärvisüsteemiga seotud sümptomite tekkimisel tuleb patsienti hoolikalt hinnata ja vajaduse korral annust kohandada. Patsiendid ei tohi tegeleda potentsiaalselt ohtlike tegevustega, kuni tsüsteamiini toime vaimsetele funktsioonidele on selge (vt lõik 4.7).
Leukopeenia ja maksafunktsiooni normist kõrvalekalded
Tsüsteamiini on aeg-ajalt seostatud mööduva leukopeenia ja maksafunktsiooni normist kõrvalekalletega. Seetõttu tuleb jälgida vererakkude arvu ja maksafunktsiooni näitajaid.
Healoomuline intrakraniaalne hüpertensioon
Tsüsteamiinbitartraatravi korral on teatatud healoomulisest intrakraniaalsest hüpertensioonist (aju pseudotuumor) ja/või papilliödeemist, mis on möödunud diureetikumi lisamisel raviskeemi (turuletulekujärgne kogemus toimeainet kiiresti vabastava tsüsteamiinbitartraadiga). Arstid peavad hoiatama patsiente, et nad teataksid kohe järgmistest sümptomitest: peavalu, kõrvade kumisemine, pearinglus, iiveldus, kahelinägemine, ähmane nägemine, nägemise kaotus, valu silma tagaosas või
valu silma liigutamisel. Kõnealuse kahjustuse varaseks kindlakstegemiseks on vajalik perioodiline silmade uurimine ning varane ravi alustamine kahjustuse diagnoosimisel, et ära hoida nägemise kaotus. PROCYSBI sisaldab naatriumi
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Ei saa välistada, et tsüsteamiin on soole tasandil kliiniliselt oluline CYP ensüümide indutseerija ning P-gp ja BCRP inhibiitor ning maksa absorbeerumistransporterite (OATP1B1, OATP1B3 ja OCT1) inhibiitor.
Samaaegne manustamine koos elektrolüütide ja mineraalainete asendusraviga
Tsüsteamiini võib manustada koos elektrolüütide (v.a bikarbonaadi) ja mineraalainete asendusraviga, mis on vajalik Fanconi sündroomi raviks, ning koos D-vitamiini ja kilpnäärmehormoonidega. Bikarbonaati tuleb manustada vähemalt 1 tund enne või 1 tund pärast PROCYSBI manustamist, et ära hoida tsüsteamiini võimalik varasem vabanemine.
Mõnel patsiendil on samaaegselt kasutatud indometatsiini ja tsüsteamiini. Neerutransplantaadiga patsientidel on tsüsteamiini kasutatud koos äratõukereaktsiooni vähendavate ravimitega.
Prootonpumba inhibiitori omeprasooli ja PROCYSBI samaaegsel manustamisel in vivo ei täheldatud toimeid tsüsteamiini bitartraadi ekspositsioonile.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Fertiilses eas naised
Fertiilses eas naisi tuleb teavitada teratogeensuse riskist ja soovitada kasutada ravi ajal sobivat rasestumisvastast vahendit. Enne ravi alustamist tuleb teha rasedustest ja kinnitada negatiivne tulemus.
Rasedus
Piisavad andmed tsüsteamiini kasutamise kohta rasedatel puuduvad. Loomkatsetes on ilmnenud reproduktiivtoksilisus, ka teratogeensus (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele ei ole teada. Ravimata tsüstinoosi mõju rasedusele ei ole samuti teada. Seetõttu ei tohi kasutada tsüsteamiinbitartraati raseduse ajal, eelkõige esimesel trimestril, v.a juhul, kui see on hädavajalik (vt lõik 4.4). Raseduse kindlakstegemisel või raseduse planeerimisel tuleb ravi vajadust hoolikalt kaaluda.
Imetamine
Tsüsteamiini eritumine inimese rinnapiima ei ole teada. Siiski on loomkatsetest saadud andmete tõttu imetavate emasloomade ja vastsündinute kohta (vt lõik 5.3) imetamine PROCYSBI kasutavatel naistel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Fertiilsus
Loomkatsetes on täheldatud toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3). Tsüstinoosiga meespatsientidel on teatatud azoospermiast.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Tsüsteamiin mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Tsüsteamiin võib põhjustada uimasust. Kuni ravimi individuaalsete toimete selgumiseni tuleb ravi alguses hoiduda potentsiaalselt ohtlikest tegevustest.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Toimeainet kiiresti vabastava tsüsteamiinbitartraadi ravimvormi kasutamisel on kõrvaltoimeid täheldatud ligikaudu 35%-l patsientidest. Põhiliselt on need seotud seedetrakti ja kesknärvisüsteemiga. Kui need reaktsioonid ilmnevad tsüsteamiinravi alguses, võib ravi ajutine katkestamine ja selle järkjärguline taasalustamine osutuda efektiivseks ravimi taluvuse parandamise suhtes. Tervetel vabatahtlikel korraldatud kliinilistes uuringutes olid kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks väga sageli esinenud seedetrakti kõrvaltoimed (16%), mis enamasti tekkisid üksikepisoodidena ja olid raskusastmelt kerged kuni mõõdukad. Kõrvaltoimete profiil tervetel vabatahtlikel oli seedetraktiga seotud kõrvaltoimete puhul (kõhulahtisus ja kõhuvalu) sarnane tsüstinoosiga patsientide kõrvaltoimete profiiliga.
Kõrvaltoimete loetelu tabelina
Kõrvaltoimete esinemissageduse kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras.
Tabel 2. Kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klass Esinemissagedus: kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt: leukopeenia Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt: anafülaktiline reaktsioon Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage: isutus Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: närvilisus, hallutsinatsioonid Närvisüsteemi häired Sage: peavalu, entsefalopaatia
Seedetrakti häired Väga sage: oksendamine, iiveldus, kõhulahtisus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: ebatüüpiline nahalõhn, lööve Lihaste, luustiku ja sidekoe Aeg-ajalt: liigeste hüperekstensioon, jalavalu, x- kahjustused jalad, osteopeenia, kompressioonmurd, skolioos Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt: nefrootiline sündroom Üldised häired ja manustamiskoha Väga sage: letargia, püreksia reaktsioonid Uuringud Sage: muutused maksafunktsiooni analüüsides
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Kliiniliste uuringute kogemus PROCYSBIga Kliinilistes uuringutes, milles PROCYSBI võrreldi toimeainet kiiresti vabastava tsüsteamiinbitartraadiga, täheldati ühel kolmandikul patsientidest väga sageli seedetrakti häireid (iiveldus, oksendamine, kõhuvalu). Samuti täheldati sageli närvisüsteemi häireid (peavalu, uimasus ja letargia) ning üldiseid häireid (asteenia). Turuletulekujärgne kogemus toimeainet kiiresti vabastava tsüsteamiinbitartraadiga Toimeainet kiiresti vabastava tsüsteamiinbitartraadi kasutamisel on teatatud healoomulisest intrakraniaalsest hüpertensioonist (aju pseudotuumor) koos papilliödeemiga, nahakahjustustest, molluskjatest pseudotuumoritest, nahastriiadest, naha haprusest, liigese hüperekstensioonist, jalavalust, x-jalgadest, osteopeeniast, kompressioonmurrust ja skolioosist (vt lõik 4.4).
Teadaolevalt tekkisid kuue kuu jooksul pärast ravi algust kaks nefrootilise sündroomi juhtu, mis paranesid kiiresti pärast ravi katkestamist. Histoloogilise uuringu alusel oli ühel juhul tegemist siirdatud neeru membranoosse glomerulonefriidiga ja teisel juhul ravimi suhtes tekkinud ülitundlikkusest tingitud interstitsiaalse nefriidiga.
Lastel, kes on saanud pikaajalist ravi erinevate tsüsteamiini preparaatide (tsüsteamiinkloorhüdraat või tsüstamiin või tsüsteamiinbitartraat) suurte annustega, enamasti suurema kui maksimaalse soovitatava annusega 1,95 g/m2 ööpäevas, on mõnel juhul esinenud Ehlersi-Danlosi-sarnast sündroomi küünarnukkidel. Mõnel juhul kaasnesid nahakahjustustega nahastriiad ja röntgenoloogilisel uuringul kindlaks tehtud luukahjustused. Luukahjustustest esines x-jalgu, jalavalu, liigeste hüperekstensiooni, osteopeeniat, kompressioonmurde ja skolioosi. Mõnel juhul, kui tehti naha histopatoloogiline uuring, näitasid tulemused angioendoteliomatoosi. Üks patsient suri pärast ägedat ajuisheemiat, millega kaasnes väljendunud vaskulopaatia. Mõnel patsiendil taandarenesid nahakahjustused küünarnukkidel pärast toimeainet kiiresti vabastava tsüsteamiini annuse vähendamist (vt lõik 4.4).
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Tsüsteamiini üleannustamine võib põhjustada progresseeruvat letargiat.
Üleannustamise korral tuleb vastavalt vajadusele kasutada hingamis- ja kardiovaskulaarsüsteemi toetavat ravi. Spetsiifilist antidooti ei teata. Ei ole teada, kas tsüsteamiini on organismist eemaldatav hemodialüüsi abil.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, aminohapped ja nende derivaadid, ATC-kood: A16AA04.
Tsüsteamiin on kõige lihtsam stabiilne aminotiool ja aminohappe tsüsteiini laguprodukt. Tsüsteamiin osaleb lüsosoomides tiooldisulfiidi vahetusreaktsioonis, muutes tsüstiini tsüsteiiniks ning tsüsteiini ja tsüsteamiini segadisulfiidiks, mis mõlemad võivad tsüstinoosiga patsientidel lüsosoomidest väljuda.
Tervetel ja tsüstinoosi suhtes heterosügootsetel indiviididel on tsüstiinisisaldus leukotsüütides vastavalt < 0,2 ja tavaliselt alla 1 nmol hemitsüstiini/mg valgu kohta, määratuna erinevate
leukotsüütide analüüsimisega. Tsüstinoosiga patsientidel on tsüstiinisisaldus leukotsüütides üle 2 nmol hemitsüstiini/mg valgu kohta. Tsüstinoosiga patsientidel jälgitakse leukotsüütide tsüstiinisisaldust annustamise sobivuse hindamiseks, kusjuures tsüstiinitase määratakse PROCYSBIga tehtava ravi korral 30 minutit pärast manustamist.
Keskne III faasi randomiseeritud farmakokineetika ja farmakodünaamika ristuvuuring (esimene randomiseeritud uuring toimeainet kiiresti vabastava tsüsteamiinbitartraadiga) näitas, et patsientidel, kellele manustati PROCYSBI iga 12 tunni järel, oli püsikontsentratsiooni tingimustes tsüstiinisisalduse vähenemine leukotsüütides võrreldav nende patsientide vastava näitajaga, kellele manustati iga 6 tunni tagant toimeainet kiiresti vabastavat tsüsteamiinbitartraati. Uuringusse randomiseeriti 43 patsienti, neist 27 last (vanuses 6 kuni 12 aastat), 15 noorukit (vanuses 12 kuni 21 aastat) ja 1 täiskasvanu, kellel oli tsüstinoos ja glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (GFR) alusel (korrigeeritud kehapinnaga) hinnatud neerufunktsioon > 30 ml/minutis / 1,73 kehapinna m2 kohta. Neist 43 patsiendist katkestasid kaks (2) õde-venda uuringu pärast esimest ristuvat perioodi neist ühe (1) plaanilise operatsiooni tõttu ning uuringuprotokollis ettenähtud protseduurid läbisid 41 patsienti. Kaks (2) patsienti jäeti protokollijärgsest analüüsist välja, sest nende tsüstiinisisaldus leukotsüütides suurenes toimeainet kiiresti vabastava tsüsteamiinravi perioodil üle 2 nmol hemitsüstiini/mg valgu kohta. 39 patsienti kaasati lõplikku protokollijärgsesse analüüsi.
Tabel 3. Leukotsüütide tsüstiinisisalduse võrdlus päras toimeainet kiiresti vabastava tsüsteamiinbitartraadi ja PROCYSBI manustamist Tsüstiinisisaldus leukotsüütides (vähimruutude keskmine ± SE) nmol 0,44 ± 0,05 0,51 ± 0,05 hemitsüstiini/mg valgu kohta* Raviefekt (vähimruutude keskmine ± SE; 95,8% 0,08 ± 0,03; 0,01 kuni 0,15; < 0,0001 usaldusvahemik; p-väärtus) Kõigi hinnatavate patsientide (ravikavatsuslik - ITT) populatsioon (N = 41) Tsüstiinisisaldus leukotsüütides (vähimruutude keskmine ± SE) nmol 0,74 ± 0,14 0,53 ± 0,14 hemitsüstiini/mg valgu kohta* Raviefekt (vähimruutude keskmine ± SE; 95,8% –0,21 ± 0,14; –0,48 kuni 0,06; < 0,001 usaldusvahemik; p-väärtus) * Määratuna erinevate leukotsüütide analüüsimisega 40 patsienti 41-st (40/41), kes lõpetasid keskse III faasi uuringu, kaasati prospektiivsesse uuringusse PROCYSBIga, mis jäi patsientidele avatuks nii kaua, kui raviarstidel ei olnud võimalik PROCYSBI välja kirjutada. Nimetatud uuringus oli leukotsüütide tsüstiinisisaldus, määratuna erinevate leukotsüütide analüüsimisega, alati allpool optimaalse kontrolli taset < 1 nmol hemitsüstiini/mg valgu kohta. Hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) uuringupopulatsioonil aja jooksul ei muutunud.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Suhteline biosaadavus on 125% võrreldes toimeainet kiiresti vabastava tsüsteamiiniga.
Söömine vähendab PROCYSBI imendumist nii 30 minutit enne annustamist (35% ekspositsiooni vähenemine) kui ka 30 minutit pärast annustamist (16% või 45% ekspositsiooni vähenemine vastavalt tervete ja avatud kapslite korral). Söömine kaks tundi pärast PROCYSBI manustamist imendumist ei mõjutanud. Jaotumine
Tsüsteamiini seondumine plasmavalkudega, eelkõige albumiiniga, on in vitro 54% ja terapeutilises annustevahemikus sõltumatu ravimi plasmakontsentratsioonist.
Biotransformatsioon
Uriiniga muutumatul kujul erituva tsüsteamiini kogus oli 4 patsiendil tehtud uuringus vahemikus 0,3% kuni 1,7% ööpäevasest koguannusest, kusjuures enamik tsüsteamiinist eritus sulfaadina.
In vitro andmed näitavad, et tsüsteamiinbitartraat metaboliseerub tõenäoliselt paljude CYP ensüümide vahendusel, sealhulgas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP2E1. CYP2A6 ja CYP3A4 eksperimentaalsetel andmetel tsüsteamiinbitartraadi metabolismis ei osalenud.
Eritumine
Tsüsteamiinbitartraadi terminaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 4 tundi.
Tsüsteamiinbitartraat ei ole in vitro CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ja CYP3A4 inhibiitor.
In vitro: tsüsteamiinbitartraat on P-gp ja OCT2 substraat, kuid ei ole BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ja OCT1 substraat. Tsüsteamiinbitartraat ei ole OAT1, OAT3 ja OCT2 inhibiitor.
Patsientide eripopulatsioonid
Tsüsteamiinbitartraadi farmakokineetikat ei ole patsientide eripopulatsioonides uuritud.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Tsüsteamiiniga läbiviidud, avaldatud genotoksilisuse uuringutes tuvastati kromosomaalsed aberratsioonid eukarüootsete rakkude liinides. Tsüsteamiiniga läbiviidud spetsiifilistes uuringutes ei leitud mutageenseid toimeid Amesi testis ega klastogeenset toimet hiire mikronukleuse testis. PROCYSBIs sisalduva tsüsteamiinbitartraadiga on läbi viidud bakteriaalse pöördmutatsiooni uuring („Amesi test”), milles tsüsteamiinbitartraadil ei leitud mutageenseid toimeid. Reproduktsiooniuuringud on näidanud embrüo- ja fetotoksilisust (loote resorptsioon ja implantatsioonijärgne loote hukkumine) rottidel tsüsteamiini annuse korral 100 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas ning küülikutel annuse korral 50 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas. Rottidel on kirjeldatud teratogeenset toimet juhul, kui tsüsteamiini manustati organogeneesi perioodil annuses 100 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas.
Nimetatud annus vastab rottidel annusele 0,6 g/m2 ööpäevas, mis on veidi väiksem kui soovitatav tsüsteamiini kliiniline säilitusannus 1,3 g/m2 ööpäevas. Viljakuse langus rottidel oli jälgitav annuses 375 mg / kehakaalu kg kohta ööpäevas, selle annuse korral aeglustus ka kehakaalu kasv. Nimetatud annuse juures vähenes imetamisperioodil ka järglase kehakaalu kasv ja ellujäämine. Tsüsteamiini suured annused vähendavad lakteerivate emasloomade võimet oma järglasi toita. Ravimi üksikannused inhibeerivad prolaktiini eritumist loomadel.
Tsüsteamiini manustamine vastsündinud rottidele põhjustas katarakti.
Suukaudsel või parenteraalsel manustamisel põhjustasid tsüsteamiini suured annused rottidel ja hiirtel (aga mitte ahvidel) kaksteistsõrmikuhaavandeid. Ravimi eksperimentaalne manustamine põhjustas mitmel loomaliigil somatostatiini kadu organismis. Selle leiu kliiniline tähendus on ebaselge. Kartsinogeensusuuringuid ei ole tsüsteamiinbitartraadi gastroresistentsete kapslitega läbi viidud.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Kapsli sisu
mikrokristalliline tselluloos metakrüülhappe-etüülakrülaadi kopolümeer (1 : 1) hüpromelloos talk trietüültsitraat naatriumlaurüülsulfaat
Kapsli kest
želatiin titaandioksiid (E171) indigokarmiin (E132)
Trükitint
šellak povidoon K-17 titaandioksiid (E171)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat Pärast pakendi esmakordset avamist: 30 päeva.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida pakend tihedalt suletuna, valguse ja niiskuse eest kaitstult. Pärast avamist hoida temperatuuril kuni 25°C.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
PROCYSBI 25 mg gastroresistentne kõvakapsel
50 ml valge HDPE pudel, mis sisaldab 60 gastroresistentset kõvakapslit ning niiskust imavat silindrit ja hapnikku absorbeerivat silindrit, koos lastekindla polüpropüleenist korgiga. Iga pudel sisaldab kahte plastsilindrit, mida kasutatakse kaitseks liigse niiskuse ja õhu vastu. Palun hoidke kahte silindrit ravimi kasutamise ajal ravimipudelis. Silindrid võib pärast ravimi ärakasutamist koos pudeliga ära visata.
PROCYSBI 75 mg gastroresistentne kõvakapsel
400 ml valge HDPE pudel, mis sisaldab 250 gastroresistentset kõvakapslit ning niiskust imavat silindrit ja hapnikku absorbeerivat silindrit, koos lastekindla polüpropüleenist korgiga. Iga pudel sisaldab kolme plastsilindrit, mida kasutatakse kaitseks liigse niiskuse ja õhu vastu. Palun hoidke kolme silindrit ravimi kasutamise ajal ravimipudelis. Silindrid võib pärast ravimi ärakasutamist koos pudeliga ära visata.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Käsitlemine
Puistamine toidule Õhtuseks või hommikuseks annustamiseks ettenähtud kapslid avatakse ning nende sisu puistatakse ligikaudu 100 grammile õunamoosile või puuviljamoosile. Kapslite sisu segatakse ettevaatlikult pehme konsistentsiga toitu, saades tsüsteamiinigraanulite ja toidu segu. Kogu segatud toit tuleb ära süüa. Peale võib juua 250 ml sobivat haput jooki, nt puuviljamahla (nt apelsinimahl või mõni muu hapu puuviljamahl) või vett. Segatud toit tuleb ära süüa 2 tunni jooksul pärast valmistamist ning seda võib valmistamisest kuni söömiseni hoida külmkapis.
Manustamine toitmissondi kaudu Õhtuseks või hommikuseks annustamiseks ettenähtud kapslid avatakse ning nende sisu puistatakse ligikaudu 100 grammile õunamoosile või puuviljamoosile. Kapsli sisu segatakse ettevaatlikult pehme konsistentsiga toitu, saades tsüsteamiinigraanulite ja toidu segu. Segatud toit manustatakse kas sondiga gastrostoomi kaudu, nasogastraalsondi või gastrostoom-jejunostoomi kaudu, kasutades kateetrisüstalt. Enne PROCYSBI manustamist avage gastrostoomi nupp ja kinnitage toitmissond. Nupu puhastamiseks loputage seda 5 ml veega. Tõmmake segatud toit süstlasse. Otse või boolusega toitmissondi kasutamisel on soovitatav kateetrisüstlasse tõmmata kuni 60 ml segatud toitu. Asetage PROCYSBI/õunamoosi/puuviljamoosi segu sisaldava süstla ava toitmissondi avasse ja täitke see täielikult segatud toiduga. Manustamise ajal õrnalt süstlale vajutamine ja toitmissondi horisontaalselt hoidmine võivad aidata vältida ummistumise teket. Ummistumise vältimiseks soovitatakse kasutada ka viskoosset toitu, näiteks õunamoosi või puuviljamoosi, ning manustada kiirusega ligikaudu 10 ml iga 10 sekundi järel, kuni süstal on täiesti tühi. Korrake eespool kirjeldatud toimingut, kuni kogu segatud toit on manustatud. Pärast PROCYSBI manustamist tõmmake teise süstlasse 10 ml puuviljamahla või vett ning loputage gastrostoomi, tagamaks et sellesse ei jääks õunamoosi/puuviljamoosi ega graanulite segu jääke. Segatud toit tuleb manustada 2 tunni jooksul pärast valmistamist ning seda võib valmistamisest kuni söömiseni hoida külmkapis. Segatud toidu jääke ei tohi säilitada. Puistamine apelsinimahla või hapusse puuviljamahla või vette Õhtuseks või hommikuseks annustamiseks ettenähtud kapslid avatakse ning nende sisu puistatakse 100 kuni 150 ml hapusse puuviljamahla või vette. Annuse manustamise võimalused on järgmised.
- Võimalus 1. Süstal: segage ettevaatlikult 5 minutit, seejärel tõmmake tsüsteamiinigraanulite ja hapu mahla või vee segu annustamissüstlasse.
- Võimalus 2. Tass: segage ettevaatlikult 5 minutit tassis või loksutage ettevaatlikult kaanega tassis (nt imiku joogitassis). Jooge tsüsteamiinigraanulite ja hapu mahla või vee segu ära.
Segatud jook tuleb manustada (juua) 30 minuti jooksul pärast valmistamist ning seda võib valmistamisest kuni manustamiseni hoida külmkapis.
Hävitamine
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itaalia
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/13/861/001 EU/1/13/861/002
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06. september 2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26. juuli 2018
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itaalia
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISKARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
PROCYSBI 25 mg gastroresistentsed kõvakapslid tsüsteamiin
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks kõvakapsel sisaldab 25 mg tsüsteamiini (merkaptamiinbitartraadina).
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Gastroresistentne kõvakapsel
60 gastroresistentset kõvakapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Mitte kasutada kauem kui 30 päeva pärast fooliumsulguri avamist.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Pärast avamist hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida pakend tihedalt suletuna, valguse ja niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itaalia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/13/861/001
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
PROCYSBI 25 mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
PUDELI SILT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
PROCYSBI 25 mg gastroresistentsed kõvakapslid tsüsteamiin
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks kõvakapsel sisaldab 25 mg tsüsteamiini (merkaptamiinbitartraadina).
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Gastroresistentne kõvakapsel
60 gastroresistentset kõvakapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Mitte kasutada kauem kui 30 päeva pärast fooliumsulguri avamist. Avamiskuupäev: Äraviskamiskuupäev:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Pärast avamist hoida temperatuuril kuni 25°C.
Hoida pakend tihedalt suletuna, valguse ja niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itaalia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/13/861/001
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISKARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
PROCYSBI 75 mg gastroresistentsed kõvakapslid tsüsteamiin
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks kõvakapsel sisaldab 75 mg tsüsteamiini (merkaptamiinbitartraadina).
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Gastroresistentne kõvakapsel
250 gastroresistentset kõvakapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEED
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Mitte kasutada kauem kui 30 päeva pärast fooliumsulguri avamist.
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Pärast avamist hoida temperatuuril kuni 25°C. Hoida pakend tihedalt suletuna, valguse ja niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itaalia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/13/861/002
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
PROCYSBI 75 mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
PUDELI SILT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
PROCYSBI 75 mg gastroresistentsed kõvakapslid tsüsteamiin
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks kõvakapsel sisaldab 75 mg tsüsteamiini (merkaptamiinbitartraadina).
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Gastroresistentne kõvakapsel
250 gastroresistentset kõvakapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Mitte kasutada kauem kui 30 päeva pärast fooliumsulguri avamist. Avamiskuupäev: Äraviskamiskuupäev:
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Pärast avamist hoida temperatuuril kuni 25°C.
Hoida pakend tihedalt suletuna, valguse ja niiskuse eest kaitstult.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itaalia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/13/861/002