Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Pravafenix 40 mg /160 mg kõvakapslid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga kõvakapsel sisaldab 40 mg naatriumpravastatiini ja 160 mg fenofibraati.
Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): Iga kõvakapsel sisaldab 19 mg laktoosmonohüdraat ja 33,3 mg naatriumi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Kõvakapsel. Helerohelise keha ja oliivrohelise korgiga kõvakapsel, mis sisaldab vahajat valkjasbeeži massi ja tabletti.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Pravafenix on näidustatud segatüüpi düslipideemia raviks lisaks dieedile ja teistele mittefarmakoloogilistele meetmetele (nt kehaline koormus, kehakaalu alandamine) triglütseriidide sisalduse vähendamiseks ja HDL-kolesterooli sisalduse suurendamiseks kõrge kardiovaskulaarse riskiga täiskasvanutel, kui monoteraapia 40 mg pravastatiiniga või muu mõõduka intensiivsusega statiinravi tagab piisava LDL-kolesterooli sisalduse vähenemise.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Enne ravi alustamist Pravafenixiga tuleb välistada kombineeritud düslipideemia sekundaarsed põhjused ning patsient tuleb viia tavapärasele kolesterooli ja triglütseriidide sisaldust vähendavale dieedile, mis peab jätkuma ravi ajal. Annustamine Soovitatav annus on üks kapsel ööpäevas. Enne ravi alustatud dieeti tuleb jätkata.
Ravivastuse hindamiseks tuleb määrata seerumi lipiidisisaldus. Tavaliselt väheneb seerumi lipiidisisaldus pärast Pravafenixi manustamist kiiresti, kuid ravi tuleb lõpetada, kui piisavat ravivastust ei ole saavutatud kolme kuu jooksul.
Eripopulatsioonid Eakad (≥ 65 a) Ravi alustamise üle Pravafenixiga tuleb otsustada pärast neerutalitluse hindamist (vt lõik 4.4 „Neerude ja kuseteede häired”).
Neerukahjustus
Keskmise kuni raske neerukahjustusega patsientidele (määratletud kui kreatiniini kliirens < 60 ml/min) (vt lõik 4.3) on Pravafenix vastunäidustatud. Kerge neerukahjustusega patsientidel ei ole annustamise kohandamine vajalik.
Maksakahjustus Mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole Pravafenixit soovitatav kasutada ja raske maksakahjustusega patsientidele on ravim vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole annustamise kohandamine vajalik.
Lapsed (< 18 a) Pravafenixi kasutamine lastel (< 18 aasta vanustel) segatüüpi düslipideemia näidustusel ei ole asjakohane (vt lõik 4.3).
Manustamisviis Suukaudne. Soovitatav annus on üks kapsel ööpäevas õhtusöögi ajal. Et Pravafenix imendub tühja kõhuga halvemini, tuleb ravimit alati võtta koos toiduga (vt lõigud 4.5 ja 5.2).
4.3 Vastunäidustused
- Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes;
- raske maksakahjustus, sh biliaarne tsirroos, või aktiivne maksahaigus, sh ebaselgetel põhjustel
maksatalitluse analüüsi püsivalt suurenenud väärtused (sh seerumi transaminaaside sisalduse suurenemine), mis ületavad referentsvahemiku ülemise piiri üle 3 korra (vt lõik 4.4);
- lapsed ja noorukid (< 18 a);
- keskmine kuni raske neerukahjustus (määratletud kui kreatiniini hinnanguline kliirens < 60 ml/min);
- teadaolev fotoallergia või fototoksilise reaktsiooni esinemine fibraatide või ketoprofeeni manustamise
ajal;
- sapipõie haigus (vt lõik 4.4);
- krooniline või äge pankreatiit, välja arvatud äge pankreatiit raske hüpertriglütserideemia tõttu (vt lõik
4.4);
- rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6);
- müopaatia ja/või rabdomüolüüsi varasem esinemine statiinide ja/või fibraatide kasutamise korral või
kreatiniini fosfokinaasi sisalduse kinnitatud suurenemine varasema statiinravi ajal rohkem kui 5 korda üle referentsvahemiku ülemise piiri (vt lõik 4.4).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Pravafenixi farmakokineetika ei ole olemasolevate monoteraapiate koosmanustamise farmakokineetikaga täiesti identne, kui seda võetakse koos rasvarikka toidu või tühja kõhuga. Fenofibraati ja pravastatiini üksikult koosmanustavate patsientide ravi ei tohi asendada Pravafenixiga (vt lõik 5.2).
Närvisüsteemi häired Üksikutel juhtudel on statiinid põhjustanud uue raskekujulise müasteenia või okulaarse müasteenia teket või süvendanud olemasolevat (vt lõik 4.8). Pravafenix kasutamine tuleb sümptomite süvenemise korral lõpetada. Sama või muu statiini (taas-)alustamisel on teatatud haiguse taastekkest.
Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Nii nagu teiste lipiidisisaldust vähendavate ainetega, on ka pravastatiini või fenofibraadi kasutamise ajal esinenud müalgiat, müopaatiat ja väga harva rabdomüolüüsi, kas koos sekundaarse neerupuudulikkusega või ilma selleta. Rabdomüolüüs on äge, potentsiaalselt surmaga lõppev skeletilihaste haigus, mis võib tekkida mis tahes ajal ravi kestel ning mida iseloomustab ulatuslik lihaste kahjustus ja kreatiinkinaasi sisalduse suur suurenemine (tavaliselt > 30…40 korda üle referentsvahemiku ülemise piiri), mis põhjustab müoglobinuuriat.
Lihastoksilisuse risk suureneb fibraadi ja 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül-koensüüm A-(HMG-CoA)- reduktaasiinhibiitori koosmanustamisel. Müopaatiat tuleb kahtlustada kõigil patsientidel, kellel esineb ebaselge põhjusega lihassümptomeid, nagu valu või tundlikkus, lihasnõrkus või lihaskrambid. Sellistel juhtudel tuleb mõõta kreatiinkinaasi sisaldust (vt allpool).
Enne ravi alustamist tuleb Pravafenixi võimalikku kasulikkuse ja riski suhet seetõttu hoolikalt hinnata ning patsiente tuleb lihastoksilisuse nähtude suhtes tähelepanelikult jälgida. Teatud soodustavad tegurid, nagu vanus > 70 a, neerukahjustus, maksakahjustus, hüpotüreoidism, varasem lihastoksilisuse esinemine statiini või fibraadi kasutamise ajal, varasem või perekonnas esinenud pärilik lihashäire või alkoholi kuritarvitamine, võivad suurendada lihastoksilisuse riski, mistõttu tuleb neil patsientidel enne kombinatsioonravi alustamist mõõta kreatiinkinaasi sisaldust (vt allpool).
Statiinide, sh pravastatiini samaaegne manustamine koos fusidiinhappe süsteemsete preparaatidega või 7 päeva jooksul pärast fusidiinhappega ravi peatamist on vastunäidustatud. Patsientidel, kellel on fusidiinhappe süsteemne kasutamine möödapääsmatu, tuleb ravi statiinidega kogu fusidiinhappega ravi kestel katkestada. Fusidiinhappe ja statiinide kombinatsiooni saanud patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (sh mõned letaalse lõppega juhud) (vt lõik 4.5). Patsiente tuleb nõustada, et lihaste nõrkuse, valu või valulikkuse puhul peavad nad viivitamatult arsti poole pöörduma. Statiinidega ravi võib uuesti alustada seitsme päeva möödumisel fusidiinhappe viimase annuse manustamisest. Erijuhtudel, kus vajalikuks osutub pikaajaline süsteemne ravi fusidiinhappega, nt raskete infektsioonide ravis, tuleb Pravafenixi ning fusidiinhappe koosmanustamist kaaluda ainult igal üksikjuhul eraldi ja hoolika meditsiinilise järelevalve all. Enne ravi alustamist
Enne ravi alustamist tuleb mõõta kreatiinkinaasi sisaldust. Ravieelsest kreatiinkinaasi sisaldusest võib kasu olla ka võrdlusparameetrina kombinatsioonravi käigus hilisema võimaliku sisalduse suurenemise hindamiseks. Kreatiinkinaasi mõõdetud väärtuste tõlgendamisel tuleb arvesse võtta teisi võimalikke tegureid, mis võivad põhjustada lühiajalisi lihaskahjustusi, nagu pingeline treening või lihastrauma, ja vajadusel testi korrata.
Kui kreatiinkinaasi sisaldus on enne ravi algust suurenenud oluliselt, st > 5 korda üle referentsvahemiku ülemise piiri, tuleb testi 5…7 päeva pärast korrata. Kui tulemus kinnitatakse, ei tohi ravi mingil juhul alustada (vt lõik 4.3).
Ravi ajal Kombinatsioonravi esimese 12 kuu jooksul on soovitatav kreatiinkinaasi sisaldust mõõta süstemaatiliselt iga 3 kuu tagant ja pärast ravi algperioodi vastavalt arsti äranägemisele. Patsientidel tuleb soovitada otsekohe teatada põhjendamatust lihasvalust, puutetundlikkusest, lihasnõrkusest või -krampidest. Neil juhtudel tuleb mõõta kreatiinkinaasi sisaldust.
Märkimisväärselt suurema (> 5 üle referentsvahemiku ülemise piiri) kreatiinkinaasi sisalduse avastamisel ja leiu kinnitamisel tuleb ravi Pravafenixiga lõpetada. Ravi lõpetamise vajadust tuleb kreatiinkinaasi sisaldusest sõltumata kaaluda ka sellisel juhul, kui lihassümptomid on rasked ja põhjustavad igapäevast ebamugavust. Kui sellistel patsientidel kahtlustatakse pärilikku lihashaigust, siis ravi taasalustamist Pravafenixiga ei soovitata.
Teatud statiinidega toimuva ravi ajal või selle järgselt on väga harva teatatud immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriva müopaatia esinemisest. Kliiniliselt iseloomustab immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseerivat müopaatiat püsiv proksimaalsete lihaste nõrkus ja kreatiinkinaasi sisalduse tõus vereseerumis, mis püsivad ka pärast statiinravi lõpetamist.
Maksa ja sapiteede häired Nii nagu teiste lipiidisisaldust vähendavate ravimitega, on ka osade pravastatiini ja fenofibraadiga ravitud patsientide korral täheldatud transaminaaside sisalduse mõõdukat suurenemist. Enamikul juhtudel on maksatransaminaaside sisalduse algväärtus taastunud ilma ravi katkestamiseta. Ravi esimese 12 kuu jooksul on soovitatav transaminaaside sisaldust mõõta iga 3 kuu tagant ja pärast ravi algperioodi vastavalt arsti äranägemisele. Transaminaaside suurenenud sisaldusega patsientidele tuleb erilist tähelepanu pöörata ning kui aspartaataminotransferaasi (ASAT) ja alaniinaminotransferaasi (ALAT) sisaldus ületab püsivalt referentsvahemiku ülemise piiri 3 korda, tuleb ravi katkestada. Maksahaiguse või alkoholi liigtarvitamise anamneesiga patsientidel tuleb Pravafenixit kasutada ettevaatlikult. Pankreatiit Fenofibraati või pravastatiini kasutavatel patsientidel on täheldatud pankreatiiti (vt lõik 4.3). See võib viidata ravi ebaefektiivsusele raske hüpertriglütserideemiaga patsientidel, ravimi vahetule toimele või sekundaarsele nähule, mille on tekitanud sapikivi või sapi sedimentatsioonist põhjustatud ühissapijuha blokeerumine.
Neerude ja kuseteede häired Keskmise kuni raske neerukahjustuse korral on Pravafenix vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kombinatsioonravi esimese 12 kuu jooksul on soovitatav kreatiniini kliirensit hinnata süstemaatiliselt iga 3 kuu tagant ja pärast ravi algperioodi vastavalt arsti äranägemisele.
Ravi tuleb katkestada, kui kreatiniini hinnanguline kliirens on < 60 ml/min.
Interstitsiaalne kopsuhaigus Mõne statiini manustamisel on eelkõige pikaajalise ravi korral kirjeldatud üksikuid interstitsiaalse kopsuhaiguse juhte (vt lõik 4.8). Haigusele võivad viidata düspnoe, mitteproduktiivne köha ning üldseisundi halvenemine (nõrkus, kehakaalu vähenemine ja palavik). Kui patsiendil kahtlustatakse interstitsiaalset kopsuhaigust, tuleb ravi Pravafenixiga kohe lõpetada.
Kolelitiaas Fenofibraat võib suurendada kolesterooli eritumist sappi, mis võib põhjustada kolelitiaasi. Kui kahtlustatakse kolelitiaasi, tuleb teha sapipõie uuring. Sapikivide avastamisel tuleb ravi Pravafenixiga katkestada.
Venoossed trombemboolsed tüsistused FIELD-uuringus teatati statistiliselt olulisest kopsuemboolia esinemissageduse suurenemisest (0,7% platseeborühmas vs. 1,1% fenofibraadirühmas; p = 0,022) ja statistiliselt mitteolulisest süvaveeni
trombooside sagenemisest (platseeborühmas 1,0% (4900 patsiendist 48) vs. fenofibraadirühmas 1,4% (4895 patsiendist 67); p = 0,074). Venoossete trombootiliste tüsistuste suurem risk võib olla tingitud homotsüsteiini sisalduse suurenemisest, mis on tromboosi riskitegur, ja teistest tuvastamata teguritest. Nähtuse kliiniline olulisus ei ole selge, mille tõttu tuleb kopsuemboolia anamneesiga patsientide ravimisel olla ettevaatlik.
Suhkurtõbi (diabetes mellitus) Mõningatel andmetel suurendavad statiinide klassi kuuluvad ravimid veresuhkrusisaldust ja võivad osal patsientidel, kellel on kõrgenenud risk diabeedi kujunemiseks, põhjustada hüperglükeemia, mille puhul on näidustatud regulaarne diabeediravi. Statiinide veresoonkonna haiguste riski vähendav toime kaalub selle ohu siiski üles, mistõttu see ei tohiks anda põhjust statiinravi katkestamiseks. Riskigruppi kuuluvate patsientide (veresuhkrusisaldus tühja kõhuga 5,6...6,9 mmol/l, KMI > 30 kg/m2, triglütseriidisisalduse suurenemine, kõrge vererõhk) puhul tuleks jälgida nii kliinilisi kui ka biokeemilisi näitajaid vastavalt riiklikele eeskirjadele.
Samaaegne kasutamine koos glekapreviiriga/pibrentasviiriga Glekapreviiriga/pibrentasviiriga ravi saavatele patsientidele ei ole ravi Pravafenixiga soovitatav. Pravastatiini samaaegne kasutamine koos glekapreviiriga/pibrentasviiriga võib suurendada pravastatiini plasmakontsentratsiooni ja põhjustada annusest sõltuvate kõrvaltoimete, sh müopaatia tekkeriski suurenemist. Glekapreviiriga/pibrentasviiriga ravi saavatel patsientidel ei tohi pravastatiini ööpäevane annus olla suurem kui 20 mg.
Laktoos Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
Naatrium Ravim sisaldab 33,3 mg naatriumi ühes kapslis (abiained ja toimeaine), mis on võrdne 1,7%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Pravafenixi koostoimeid ei ole ametlikult uuritud, kuid toimeainete samaaegne kasutamine kliinilistes uuringutes ei ole põhjustanud ootamatuid koostoimeid. Järgmised märkused sisaldavad Pravafenixi üksiktoimeainete (fenofibraat ja pravastatiin) kohta kättesaadavat teavet.
Pravastatiini koostoimed Kolestüramiin/kolestipool Samaaegsel manustamisel vähenes pravastatiini biosaadavus ligikaudu 40…50%. Kliiniliselt olulist biosaadavuse või ravitoime vähenemist ei täheldatud, kui pravastatiini manustati üks tund enne või neli tundi pärast kolestüramiini või üks tund enne kolestipooli.
Tsüklosporiin Tsüklosporiini manustamine samaaegselt pravastatiiniga põhjustab pravastatiini ekspositsiooni suurenemist ligikaudu 4 korda, kuid mõnel patsiendil võib pravastatiini ekspositsiooni tõus olla suurem. Soovitatav on seda kombinatsiooni saavate patsientide kliinilisi ja biokeemilisi näitajaid jälgida.
Tsütokroom P450 vahendusel metaboliseeruvad ravimid Pravastatiin ei metaboliseeru tsütokroom P450 abil kliiniliselt olulisel määral. Seepärast võib tsütokroom P450 ensüümsüsteemi abil metaboliseeruvaid või seda süsteemi pärssivaid ravimeid kasutada koos
pravastatiiniga, ilma et sellega kaasneks pravastatiini sisalduse oluline muutus plasmas, nagu on tuvastatud teiste statiinide korral. Olulise farmakokineetilise koostoime puudumist pravastatiiniga on spetsiaalselt tõestatud mitme aine, eriti CYP3A4 substraatide/inhibiitorite, nt diltiaseemi, verapamiili, itrakonasooli, ketokonasooli, proteaasiinhibiitorite, greibimahla ja CYP2C9 inhibiitorite (nt flukonasooli) korral.
Kahest pravastatiini ja erütromütsiini koostoime uuringust ühes täheldati pravastatiini statistiliselt olulist kõveraaluse pindala (AUC) ja C suurenemist, vastavalt 70% ja 121%. Samasuguses uuringus klaritromütsiiniga täheldati AUC (110%) ja C (127%) statistiliselt olulist suurenemist. Ehkki need muutused olid väikesed, tuleb pravastatiini kombineerimisel erütromütsiini või klaritromütsiiniga olla ettevaatlik. Fusidiinhape Süsteemse fusidiinhappe ja statiinide koosmanustamisel võib suureneda müopaatia, sh rabdomüolüüsi tekkerisk. Selle koostoime mehhanism (farmakodünaamiline, farmakokineetiline või mõlemad) on veel teadmata. Seda kombinatsiooni saanud patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (sh mõned letaalse lõppega juhud). Kui fusidiinhappe süsteemne kasutamine on vajalik, tuleb ravi pravastatiiniga katkestada kogu fusidiinhappega ravi ajaks. Vt ka lõik 4.4. Glekapreviir/pibrentasviir Pravastatiini samaaegne kasutamine koos glekapreviiriga/pibrentasviiriga võib suurendada pravastatiini plasmakontsentratsiooni ja põhjustada annusest sõltuvate kõrvaltoimete, sh müopaatia tekkeriski suurenemist. Glekapreviiriga/pibrentasviiriga ravi saavatel patsientidel ei tohi pravastatiini ööpäevane annus olla suurem kui 20 mg. Seetõttu ei ole soovitatav neil patsientidel Pravafenixit kasutada.
Muud ravimid Koostoime uuringutes ei täheldatud pravastatiini biosaadavuse statistiliselt olulisi muutusi, kui samal ajal manustati atsetüülsalitsüülhapet, antatsiide (üks tund enne pravastatiini), nikotiinhapet või probukooli.
Fenofibraadi koostoimed Sapphappeid siduvad vaigud Sapphappeid siduvad vaigud vähendavad sageli ravimite imendumist, mistõttu tuleb vaikude koosmanustamise korral fenofibraati võtta 1 tund enne või 4…6 tundi pärast vaigu manustamist, et mitte takistada fenofibraadi imendumist. Suukaudsed antikoagulandid Fenofibraat tugevdab suukaudsete antikoagulantide toimet ja võib suurendada verejooksu riski. Suukaudsete antikoagulantide annust soovitatakse vähendada ligikaudu ühe kolmandiku võrra ravi alustamisel ja seejärel vajaduse korral seda järk-järgult kohandada INR-i (rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu) väärtuste järgi. Seetõttu ei soovitata seda kombinatsiooni kasutada.
Tsüklosporiin Fenofibraadi ja tsüklosporiini koosmanustamisel on teatatud mõnest neerufunktsiooni pöörduva häire raskest juhust. Seetõttu tuleb selliste patsientide neerutailtlust tähelepanelikult jälgida ja ravi fenofibraadiga lõpetada, kui analüüsitulemused erinevad oluliselt normist.
Glitasoonid Teatud juhtudel on fenofibraadi ja glitasoonide samaaegsel manustamisel teatatud HDL-kolesterooli mööduvast paradoksaalsest reduktsioonist. Seetõttu on soovitatud jälgida HDL-kolestorooli sisaldust, kui
Pravafenixit manustatakse samaaegselt glitasooniga. Kui HDL-kolestorooli sisaldus on liiga madal, tuleb üks kahest ravimeetodist lõpetada.
Koostoime toiduga Pravafenixit tuleb võtta koos toiduga, sest toit suurendab fenofibraadi biosaadavust (vt lõigud 4.2 ja 5.2).
Kõikides kliinilistes uuringutes pidid patsiendid Pravafenixit võtma iga päev koos õhtusöögiga ja jätkama enne ravi alustatud dieeti. Et olemasolevad ohutus- ja efektiivsusandmed põhinevad ravimi manustamisel koos toiduga ja samaaegselt dieediga, siis on soovitatav Pravafenixit manustada koos toiduga (vt lõigud 4.2 ja 5.2).
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Pravafenix Pravastatiini ja fenofibraadi kooskasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Nimetatud ravimite kombinatsiooniga ei ole reproduktiivtoksilisuse uuringuid tehtud. Võimalik risk inimestele on teadmata. Seega tingimustel, kus pravastatiin on vastunäidustatud (vt allpool), on ka Pravafenix raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Naatriumpravastatiin Pravastatiin on raseduse ajal vastunäidustatud ja rasestuda võivatele naistele võib seda manustada vaid siis, kui võimalus viljastumiseks on ebatõenäoline ja patsienti on informeeritud võimalikest riskidest. Eriline ettevaatus on vajalik rasestuda võivate naiste suhtes, et teavitada neid võimalikust riskist pravastatiini kasutamise kohta raseduse ajal. Kui patsient soovib rasestuda või rasestub, tuleb sellest kohe teatada arstile ja võimaliku loodet kahjustava toime tõttu ravi pravastatiiniga katkestada.
Fenofibraat Fenofibraadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näidanud teratogeenset toimet. Embrüotoksilisi toimeid on täheldatud emasloomale toksilistes annustes (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele on teadmata.
Imetamine Pravafenix Uuringuid Pravafenixiga ei ole lakteerivatel loomadel tehtud. Seega, arvestades, et pravastatiin on imetamise ajal vastunäidustatud, on ka Pravafenix imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Naatriumpravastatiin Väike kogus pravastatiini eritub inimese rinnapiima, seetõttu on pravastatiin imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Fenofibraat
Fenofibraat eritub emasrottide piima. Puuduvad andmed fenofibraadi ja/või selle metaboliitide eritumise kohta inimese rinnapiima.
Fertiilsus Reproduktiivtoksilisuse uuringutes ei täheldatud ei fenofibraadi ega pravastatiini toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3). Pravastatiini ja fenofibraadi kooskasutamise toime kohta fertiilsusele andmed puuduvad.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Pravafenix ei oma või omab kerget toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Autojuhtimisel või masinate käsitsemisel tuleb siiski arvestada, et ravi ajal võib esineda peapööritust ja nägemishäireid.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte Ravi ajal Pravafenixiga on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks suurenenud transaminaaside sisaldus ja seedetrakti häired.
Kõrvaltoimete tabel Kliinilistes uuringutes manustas Pravafenixit üle 1566 patsiendi. Kõrvaltoimed olid enamasti kerged ja lühiajalised. Kõrvaltoimete esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).
Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemis- Immuunsüsteemi Ülitundlikkusreaktsioonid Aeg-ajalt häired Ainevahetus- ja Diabeedi ägenemine, rasvumine Aeg-ajalt toitumishäired
Psühhiaatrilised häired Unehäired, sh unetus ja painajalikud unenäod Aeg-ajalt Närvisüsteemi häired Peapööritus, peavalu, paresteesia Aeg-ajalt
Südame häired Südamepekslemine Aeg-ajalt
Seedetrakti häired Kõhu paisumine, kõhuvalu, ülakõhu valu, kõhukinnisus, Sage Maksa ja sapiteede Transaminaaside sisalduse tõus Sage häired Maksavalu, gammaglutamüültransferaasi sisalduse tõus Aeg-ajalt Naha ja nahaaluskoe Kihelus, urtikaaria Aeg-ajalt kahjustused Lihaste, luustiku ja Liigesevalu, seljavalu, vere kreatiniini fosfokinaasi sisalduse tõus, Aeg-ajalt sidekoe kahjustused lihasspasmid, lihas-skeleti valu, lihasvalu, jäsemevalu
Neerude ja kuseteede Vere kreatiniinisisalduse tõus, kreatiniini neerukliirensi Aeg-ajalt häired vähenemine, kreatiniini neerukliirensi suurenemine, Üldised häired ja Nõrkus, väsimus, gripilaadne haigus Aeg-ajalt manustamiskoha reaktsioonid
Uuringud Vere kolesteroolisisalduse tõus, vere triglütseriidisisalduse tõus, Aeg-ajalt
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Skeletilihased: harva on registreeritud tugevalt väljendunud ja püsivat kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemist. Kliinilistes uuringutes oli kreatiinfosfokinaasi sisalduse olulise suurenemise (≥ 3 ja < 5 korda üle referentsvahemiku ülapiiri) esinemissagedus Pravafenixiga ravitud patsientide seas 1,92%. Kliiniliselt olulist kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemist (≥ 5 ja < 10 korda üle referentsvahemiku ülapiiri, ilma lihassümptomite esinemiseta) täheldati 0,38% Pravafenixiga ravitud patsientidest. Kliiniliselt olulist kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemist (≥ 10 korda üle referentsvahemiku ülapiiri, ilma lihassümptomite esinemiseta) täheldati 0,06% Pravafenixiga ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).
Maksareaktsioonid: harva on registreeritud tugevalt väljendunud ja püsivat seerumi transaminaaside sisalduse suurenemist. Kliinilistes uuringutes oli seerumi transaminaaside sisalduse olulise suurenemise (ALAT ja/või ASAT ≥ 3 ja < 5 korda üle referentsvahemiku ülapiiri) esinemissagedus Pravafenixiga ravitud patsientide seas 0,83%. Kliiniliselt olulist seerumi transaminaaside sisalduse suurenemist (ALAT ja/või ASAT ≥ 5 korda üle referentsvahemiku ülapiiri) täheldati 0,38% Pravafenixiga ravitud patsientidest (vt lõik 4.4).
Fikseeritud annustega kombinatsiooni üksikute toimeainete lisateave Pravafenix sisaldab pravastatiini ja fenofibraati. Alljärgnevalt on loetletud täiendavad kõrvaltoimed, mida on täheldatud pravastatiini ja fenofibraati sisaldavate ravimite kliinilistes uuringutes ning registreeritud turustamisjärgselt, ja mis võivad esineda ka Pravafenixi kasutamisel. Esinemissageduste kategooriad põhinevad pravastatiini ja fenofibraadi Euroopa Liidus kättesaadavate ravimi omaduste kokkuvõtete andmetel. Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Kõrvaltoime Esinemis-
Vere ja lümfisüsteemi Hemoglobiinisisalduse Harv häired vähenemine, leukotsüütide Närvisüsteemi häired Väsimus ja vertiigo Harv
Silma kahjustused Nägemishäired (sh nägemise Aeg-ajalt Vaskulaarsed häired Trombemboolia Aeg-ajalt Respiratoorsed, Interstitsiaalne Teadmata rindkere ja pneumopaatia mediastiinumi häired
Maksa ja sapiteede Ikterus, kolelitiaasi Teadmata häired tüsistused (nt koletsüstiit, Naha ja nahaaluskoe Nahalööve, peanaha/juuste Aeg-ajalt kahjustused kahjustused (sh alopeetsia) Lihas-skeleti, sidekoe ja Lihasekahjustused (nt Aeg-ajalt luukahjustused müosiit, lihasnõrkus) Neerude ja kuseteede Urineerimishäired (sh düsuuria, Aeg-ajalt häired sage urineerimine, öine Reproduktiivse Seksuaaldüsfunktsioon Seksuaaldüsfunktsioon Aeg-ajalt süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired Väsimus Aeg-ajalt Uuringud Vere uureasisalduse Harv * Randomiseeritud platseebokontrollitud FIELD-uuringus (fenofibraatide uuring), milles osales 9795 II tüüpi diabeediga patsienti, täheldati fenofibraati saanud patsientidel pankreatiidijuhtude statistiliselt olulist esinemissageduse suurenemist võrreldes platseebot saanud patsientidega (0,8% vs. 0,5%; p = 0,031). Samas uuringus teatati kopsuemboolia statistiliselt olulisest esinemissageduse suurenemisest (platseeborühmas 0,7% vs. fenofibraadirühmas 1,1%; p = 0,022) ja süvaveeni trombooside statistiliselt mitteolulisest sagenemisest (platseeborühmas 1,0% (4900 patsiendist 48) vs. fenofibraadirühmas 1,4% (4895 patsiendist 67); p = 0,074).
Teatud statiinide manustamisel on registreeritud järgmisi kõrvaltoimeid:
- painajalikud unenäod
- mälukaotus;
- depressioon;
- interstitsiaalse kopsuhaiguse erandjuhud, eelkõige pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4);
- suhkurtõbi (diabetes mellitus): sagedus sõltub riskitegurite olemasolust/puudumisest
(veresuhkrusisaldus tühja kõhuga ≥ 5,6 mmol/l, KMI > 30 kg/m2, triglütseriidisisalduse suurenemine, kõrge vererõhu anamnees).
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamise korral tuleb kasutada sümptomaatilisi ja toetavaid meetmeid.
Pravastatiin Registreeritud üleannustamise juhud olid asümptomaatilised ja ei põhjustanud kõrvalekaldeid laborianalüüside tulemustes. Spetsiifilist antidooti ei ole. Üleannustamise kahtlusel tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajadusel kasutada toetavaid meetmeid.
Fenofibraat Spetsiifilist antidooti ei ole. Üleannustamise kahtlusel tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajadusel kasutada toetavaid meetmeid. Fenofibraati ei saa verest eemaldada hemodialüüsi abil.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: lipiididesisaldust muutvad ained, HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite kombinatsioonid teiste vere lipiididesisaldust muutvate ainetega, ATC-kood: C10BA03
Farmakodünaamilised omadused
Pravafenix sisaldab fenofibraati ja pravastatiini, millel on erinevad toimemehhanismid ja mis avaldavad seerumi lipiididesisalduse vähendamisel aditiivset toimet. Järgmine teave kirjeldab Pravafenixi üksiktoimeainete farmakodünaamilisi ja farmakokineetilisi omadusi.
Fenofibraat Fenofibraat on fibriinhappe derivaat, mille lipiide modifitseerivat toimet inimestel vahendatakse peroksisoomi proliferaator-aktiveeritud retseptor alfa (PPARα) kaudu. Fenofibraadi toime uuringud lipoproteiinide fraktsioonidele näitasid LDL- ja VLDL-kolesterooli sisalduse vähenemist. HDL- kolesterooli sisaldus enamasti suureneb. LDL- ja VLDL-triglütseriidide sisaldus väheneb. Üldine toime on LDL ja VLDL ning HDL vahelist suhet vähendav.
Kliinilises praktikas täheldatud fenofibraatide lipiidisisaldust vähendavat toimet seletatakse PPARα aktiveerimisega, mida on näidatud in vivo transgeensetel hiirtel ja inimese hepatotsüütide kultuuris. Selle mehhanismiga suurendab fenofibraat lipolüüsi ja triglütseriidirikaste osakeste eliminatsiooni plasmast, aktiveerides lipoproteiini lipaasi ja vähendades apoproteiin CIII teket. PPARα aktiveerimine indutseerib ka apoproteiinide AI ja AII ning HDL kolesterooli sünteesi suurenemist.
On andmeid, et ravi fibraatidega võib vähendada südame pärgarterite haigusi, kuid südame- ja veresoonkonna haiguste primaarses ja sekundaarses preventsioonis ei ole näidatud üldise suremuse vähenemist. Lipiidiuuring ACCORD (meetmed südame-veresoonkonnaga seotud riskide vähendamiseks diabeetikutel, Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) oli randomiseeritud platseebokontrolliga uuring, milles 5518 patsiendil, kellel oli 2. tüüpi diabeet, kasutati lisaks ravile simvastatiiniga fenofibraati. Fenofibraadi lisamine simvastatiinravile ei näidanud olulist erinevust simvastatiini monoteraapiaga võrreldes surmaga mittelõppenud müokardiinfarkti, surmaga mittelõppenud insuldi ning südame- ja veresoonkonnahaiguse tagajärjel esinenud surmajuhtude esmast liittulemusnäitajat (riskisuhe [HR] 0,92, 95% CI 0,79…1,08, p = 0,32; absoluutse riski vähenemine 0,74%). Düslipideemiaga patsientide eelnevalt kindlaks määratud alamrühmas, kellel ravi algul HDL-C kuulus alumisse tertsiili (≤ 34 mg/dl või 0,88 mmol/l) ja TG ülemisse tertsiili (≥ 204 mg/dl või 2,3 mmol/l), näitas fenofibraadi lisamine simvastatiinravile esmast liittulemusnäitaja suhtelist vähenemist 31% võrreldes simvastatiini monoteraapiaga (riskisuhe [HR] 0,69, 95% CI 0,49…0,97, p = 0,03; absoluutse riski vähenemine 4,95%). Teine eelnevalt kindlaks määratud alamrühma analüüs tõi välja ravi statistiliselt olulise seose sooga (p = 0,01), näidates kombineeritud ravi võimalikku suuremat kasulikkust meestele (p = 0,037), kuid potentsiaalselt suuremat riski esmasele tulemusnäitajale naistel, kes said kombineeritud ravi, võrreldes simvastatiini monoteraapiaga (p = 0,069). Seda eespool mainitud düslipideemiaga patsientide alamrühmas ei täheldatud, kuid puudusid ka tõendid fenofibraadi ja simvastatiini kombineeritud ravi selge kasulikkuse kohta düslipideemiaga naistel ning võimalikku kahjulikku toimet sellele alamrühmale ei saa välistada. Plasma kusihappesisaldus suureneb ligikaudu 20%-l hüperlipideemiaga patsientidest, eriti neil, kellel on IV tüüpi hüperlipideemia. Fenofibraadil on urikosuuriline toime, mis seega annab nimetatud patsientidele lisakasu.
Pravastatiin Pravastatiin inhibeerib konkureerivalt 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül-koensüüm-A (HMG-CoA) reduktaasi, mis on kolesterooli biosünteesi varajast ja kiirust limiteerivat staadiumi katalüüsiv ensüüm, ning avaldab lipiidide sisaldust vähendavat toimet kahel viisil. Esiteks, seoses HMG-CoA reduktaasi pöörduva ja spetsiifiliselt konkureeriva inhibeerimisega vähendab see tagasihoidlikul määral rakusisese kolesterooli sünteesi. Selle tulemuseks on LDL-retseptorite arvu suurenemine rakupindadel ning vereringes oleva LDL-kolesterooli retseptorvahendatud katabolismi ja kliirensi kiirenemine.
Teiseks inhibeerib pravastatiin LDL teket sellega, et pärsib LDL-kolesterooli prekursori VLDL- kolesterooli sünteesi maksas.
Nii tervetel kui ka hüperkolesteroleemiaga patsientidel vähendab pravastatiin järgmiste lipiidide väärtusi: üldkolesterool, LDL-kolesterool, apolipoproteiin B, VLDL-kolesterool ja triglütseriidid. Samas HDL- kolesterooli ja apolipoproteiin A sisaldus suureneb.
Pravafenix Pravastatiini ja fenofibraadi vastavad toimed täiendavad üksteist. Pravastatiin vähendab efektiivsemalt LDL-kolesterooli ja üldkolesterooli sisaldust, kuid avaldab vaid tagasihoidlikku toimet triglütseriidide ja HDL-kolesterooli sisaldusele, samas kui fenofibraat vähendab triglütseriidide sisaldust ja suurendab HDL-kolesterooli sisaldust väga efektiivselt, avaldades vähest toimet LDL-kolesterooli sisaldusele. Lisaks on fibraatidel omadus muuta LDL-kolesterooli osakeste suurust ja tihedust, muutes need vähem aterogeenseks. On näidatud ka seda, et fibraatide ja statiinide kooskasutamine suurendab sünergiliselt PPARα retseptorite transkriptsiooni aktiivsust.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Toimus 4 mitme keskusega uuringut, kus manustati kas 40 mg / 160 mg Pravafenixit või 40 mg pravastatiini või 20 mg simvastatiini: 3 uuringut hõlmas 12 nädala pikkust randomiseeritud topeltpimedat aktiivse kontrolliga perioodi ja avatud järeluuringut ning üks oli 24 nädala pikkune avatud uuring. Kokku kaasati nimetatud uuringutesse Euroopas ja USAs 1637 patsienti, kellel ei tekkinud piisavat ravivastust monoteraapiale 40 mg pravastatiiniga või 20 mg simvastatiiniga.
Euroopa mitme keskusega 64 nädala pikkuses kliinilises põhiuuringus, mis hõlmas 12 nädala pikkust randomiseeritud topeltpimedat topeltplatseeboga 2 rühmaga paralleeluuringu perioodi, randomiseeriti 248 suure vaskulaarse riskiga patsienti, kellel oli segatüüpi düslipideemia, ühte kahest ravirühmast: 40 mg / 160 mg Pravafenixi või 40 mg pravastatiini. Randomiseeriti ainult need patsiendid, kes ei saavutanud pärast 8 nädalat kestnud 40 mg pravastatiini manustamist (1 tablett üks kord ööpäevas) NCEP ATP III kriteeriumidele vastava LDL-kolesterooli ja triglütseriidide sihtsisaldust (LDL > 100 mg/dl ja triglütseriidid > 150 mg/dl). Patsiente, kes manustasid 40 mg / 160 mg Pravafenixit, võrreldi 40 mg pravastatiini manustanud patsientidega: Pravafenix vähendas oluliselt mitte-HDL-kolesterooli, LDL- kolesterooli ja triglütseriidide sisaldust ning suurendas oluliselt HDL-kolesterooli sisaldust ja seda suuremal määral kui 40 mg pravastatiini (vt tabel). 40 mg / 160 mg Pravafenixi või 40 mg pravastatiiniga üks kord ööpäevas ravitud patsientide näitajate keskmised muutused (%) 12. nädalal võrreldes algsisaldusega
Mitte-HDL- kolesterool –14,1 ±1,78 –6,1 ±1,79 0,0018 (mg/dl) LDL-kolesterool (mg/dl) HDL-kolesterool (mg/dl) Triglütseriidid (mg/dl) Üldkolesterool (mg/dl) Apo A 1 (g/l) +5,5 ±0,99 +2,8 ±0,97 0,058 Apo B (g/l) –12,6 ±1,57 –3,8 ±1,53 < 0,0001 Apo B / Apo A 1 –16,3 ±1,66 –6,0 ±1,61 < 0,0001 Fibrinogeen (g/l) –8,8 ±1,80 +1,4 ±1,75 < 0,0001 Hs-CRP (mg/l) –1,1 ±0,61 +0,6 ±0,70 0,003 a Patsientide arv b Keskmine muutus % (vähimruutude keskmine ± standardviga) pärast 8 nädalat kestnud 40 mg pravastatiini manustamist mõõdetud algsisalduse ja sellele järgnenud 12 nädalat kestnud 40 mg / 160 mg Pravafenixi või 40 mg pravastatiini manustamist mõõdetud sisalduse vahel. c Paarikaupa võrdluse p-väärtus on oluline, kui p < 0,05
40 mg / 160 mg Pravafenixi toimet kinnitati USAs läbi viidud sarnases mitmekeskuselises 64 nädala pikkuses uuringus, mis hõlmas 12 nädala pikkust randomiseeritud, topeltpimedat faasi, ja kus võrreldi segatüüpi düslipideemiaga patsientidel 40 mg / 160 mg Pravafenixi kasutamist 160 mg fenofibraadi monoteraapia ja 40 mg pravastatiini monoteraapiaga. Täheldati ka 40 mg / 160 mg Pravafenixi suuremat kasu peamistele lipiidsetele näitajatele võrreldes 40 mg pravastatiini ja 160 mg fenofibraadi monoteraapiaga.
Lapsed
Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Pravafenixiga toimunud uuringute tulemused laste kõikide alarühmade kohta lipoproteiinide metabolismihäirete ja teiste hüperlipideemiate korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Fenofibraadi ja pravastatiini koosmanustamisel kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud.
Imendumine Pravafenix oli bioekvivalentne ühekordse annusega uuringus koosmanustatud fenofibraadi ja
pravastatiiniga. Mitmekordse annusega uuringu tulemused aga näitasid, et ravim ei ole bioekvivalentne, sest pärast mitme annuse manustamist on kombinatsioonravimi fenofibraadikomponendi biosaadavus 20% väiksem. Seda tingib toidus sisalduv rasv. Seetõttu ei saa fikseeritud annusega kombinatsiooni (Pravafenix) lugeda samaväärseks fenofibraadi ja pravastatiini ühekomponendiliste ravimite vabalt valitud annuste koosmanustamisega.
Pravafenixi ühekordse annuse farmakokineetika uuring käsitles ravimi pärast nii täis kui ka tühja kõhuga manustamist. Uuringu tulemused näitavad, et toit mõjutab fikseeritud annusega kombinatsiooni imendumise kiirust ja ulatust. Fenofibraadi-pravastatiini 160/40 mg kombinatsiooni ühekordse annuse tühja kõhuga manustamisel on fenofibriinhappe biosaadavus väiksem. Fenofibriinhappe AUCt, AUC ja C vähenesid (punkthinnang) vastavalt 30,94%, 10,9% ja 68,71%. max Pravastatiini biosaadavus on fenofibraat/pravastatiin 160/40 mg katseravimi ühekordse annuse tühja kõhuga manustamisel suurem kui ühekordse annuse täis kõhuga manustamisel. AUC∞, AUC, ja C suurenesid vastavalt 111,88%, 114,06% ja 115,28%. Kooskõlas mitmete fenofibraadipreparaatide manustamisel täheldatuga on soovitatav fikseeritud kombinatsiooni võtta koos toiduga, sest fenofibraadi biosaadavus suureneb koos toiduga manustamisel ja pravastatiini lipiidide sisaldust vähendav toime ei muutu. Pravastatiin Pravastatiini manustatakse suu kaudu aktiivse vormina. Aine imendub kiiresti ning maksimaalne sisaldus seerumis saabub 1…1,5 tundi pärast manustamist. Keskmiselt 34% suu kaudu manustatud annusest imendub ning absoluutne biosaadavus on 17%.
Toidu olemasolu seedetraktis vähendab biosaadavust, kuid pravastatiini kolesterooli sisaldust vähendav toime on ühesugune koos toiduga ja ilma toiduta manustamisel.
Imendunud pravastatiinist 66% eraldub esmasel passaažil maksas, mis on selle peamine toimekoht ning kolesterooli sünteesi ja LDL-kolesterooli kliirensi peamine koht. In vitro uuringud on näidanud, et pravastatiin liigub hepatotsüütidesse ning haaratakse oluliselt väiksemal määral teistesse rakkudesse. Arvestades nii olulist esmase maksapassaaži toimet, on paravastatiini plasmakontsentratsioonil ainult piiratud tähendus lipiidide sisaldust vähendavale toimele. Kontsentratsioon plasmas oleneb manustatud annuse kogusest.
Fenofibraat
Maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub 4…5 tundi pärast suukaudset manustamist. Plasmakontsentratsioonid on kõigil inimestel pideva ravi korral stabiilsed. Fenofibraadi imendumine suureneb manustamisel koos toiduga. Toidu toime on tugevam suurema rasvasisalduse korral: mida suurem on toidu lipiidisisaldus, seda suurem on fenofibraadi biosaadavus.
Jaotumine
Pravastatiin Ligikaudu 50% vereringes olevast pravastatiinist seondub plasmavalkudega. Jaotusruumala on ligikaudu 0,5 l/kg. Vähene kogus pravastatiini eraldub rinnapiima.
Fenofibraat Fenofibriinhape on tugevasti seotud plasma albumiiniga (üle 99%).
Biotransformatsioon ja eritumine Pravastatiin Pravastatiin ei metaboliseeru oluliselt tsütokroom P450 abil, arvatavasti ei ole see P-glükoproteiini substraat ega inhibiitor, vaid on teiste transportvalkude substraat. Pärast suukaudset manustamist elimineerub 20% algannusest uriiniga ja 70% väljaheitega. Suukaudse pravastatiini plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on 1,5…2 tundi. Pärast intravenoosset manustamist elimineerub 47% annusest neerude kaudu ja 53% sapiga pärast biotransformatsiooni. Pravastatiini peamine lagunemissaadus on 3-α-hüdroksü-isomeerne metaboliit, mille HMG-CoA reduktaasi inhibeeriv aktiivsus on 1/10…1/40 esialgse ravimi vastavast väärtusest. Pravastatiini süsteemne kliirens on 0,81 l/h/kg ja renaalne kliirens on 0,38 l/h/kg, mis näitab tubulaarset sekretsiooni.
Fenofibraat Muutumatu fenofibraat ei ole plasmast määratav, peamiseks metaboliidiks on fenofibriinhape. Ravim eritub peamiselt uriiniga. Peaaegu kogu ravim eritub 6 ööpäeva jooksul. Fenofibraat eritub peamiselt fenofibriinhappe ja selle glükuroniidkonjugaadina. Eakatel patsientidel ei esine muutusi fenofibriinhappe koguplasmakliirensis. Fenofibriinhappe eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 20 tundi.
Kineetikauuringud pärast ühekordse annuse manustamist ja pideva ravi korral on näidanud, et ravim ei akumuleeru. Fenofibriinhapet ei saa organismist eemaldada hemodialüüsi abil.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Pravastatiini ja fenofibraadi samaaegse manustamise ohutust hinnati rottidel. Nende koosmanustamise uuringute toksikoloogilised leiud olid kooskõlas pravastatiini ja fenofibraadi eraldi manustamisel täheldatuga.
Pravastatiin Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse ja reproduktiivtoksilisuse tavapäraste uuringute alusel võib väita, et patsientidele kaasnevad riskid on seotud ainult farmakoloogilise toimemehhanismiga. Korduvannuse uuringud on näidanud, et pravastatiin võib esile kutsuda erinevas raskusastmes hepatotoksilisust ja müopaatiat. Üldiselt on väljendunud toimeid sellistele kudedele täheldatud ainult annuste korral, mis ületavad vähemalt 50 korda inimese maksimaalse mg/kg annuse. In vitro ja in vivo geneetilise toksikoloogia uuringud ei ole näidanud mutageenset toimet. Kaheaastane pravastatiini kartsinogeensuse uuring hiirtel näitas, et annuste 250 ja 500 mg/kg/d (> 310 korda suurem kui inimese maksimaalne mg/kg annus) kasutamisega kaasnes nii isas- kui emasloomadel hepatotsellulaarsete kartsinoomide ja ainult emasloomadel kopsuadenoomide statistiliselt märkimisväärne esinemissageduse suurenemine. Kaheaastane kartsinogeensuse uuring rottidel näitas, et annusega 100 mg/kg/d (125 korda suurem kui inimese maksimaalne mg/kg annus) kaasnes statistiliselt oluline hepatotsellulaarsete kartsinoomide esinemissageduse suurenemine ainult isasloomadel.
Fenofibraat Kroonilise toksilisuse uuringud ei ole andnud asjakohast teavet fenofibraadi spetsiifilise toksilisuse kohta. Fenofibraadi mutageensuse uuringud on olnud negatiivsed. Rottidel ja hiirtel on suurte annuste manustamisel leitud maksakasvajaid, mille põhjuseks on peroksisoomide proliferatsioon. Need muutused on spetsiifilised väikenärilistele ja neid ei ole täheldatud teistel loomaliikidel. Sellel ei ole tähtsust inimeste ravis. Hiirte, rottide ja küülikute uuringud teratogeenseid toimeid ei näidanud. Embrüotoksilisi toimeid täheldati annuste korral, mis põhjustasid toksilisust emasloomal. Suurte annuste manustamisel täheldati tiinuse pikenemist ja poegimisraskusi. Mõju fertiilsusele ei ole täheldatud.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Kapsli sisu laktoosmonohüdraat mikrokristalne tselluloos askorbüülpalmitaat povidoon K29-32 naatriumtärklisglükolaat magneesiumstearaat talk triatsetiin naatriumvesinikkarbonaat laurüülmakrogoolglütseriidid (tüüp 1500) hüdroksüpropüültselluloos makrogool 20 000
Kapsli kest želatiin
indigokarmiin must raudoksiid titaandioksiid kollane raudoksiid
6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav
6.3 Kõlblikkusaeg
Polüamiid-alumiinium-PVC/alumiiniumblistrid 2 aastat. HDPE-pudelid 3 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Polüamiid-alumiinium-PVC/alumiiniumblistrid, mis sisaldavad 30, 60 ja 90 kõvakapslit. Läbipaistmatud valged HDPE-pudelid, mis sisaldavad 14, 30, 60 ja 90 kõvakapslit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Laboratoires SMB s.a. Rue de la Pastorale, 26-28 B-1080 Brüssel Belgia tel +32 (2) 411 48 28 faks +32 (2) 411 28 28
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/11/679/001-007
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14. aprill 2011
Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 14. jaanuar 2016
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress:
SMB Technology s.a. rue du Parc Industriel 39 B-6900 Marche en Famenne Belgia
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
Kui perioodilise ohutusaruande esitamine ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
BLISTERLEHTEDE KARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Pravafenix 40 mg / 160 mg, kõvakapslid naatriumpravastatiin/fenofibraat
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga kapsel sisaldab 40 mg naatriumpravastatiini ja 160 mg fenofibraati.
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosmonohüdraati ja naatriumi. Vt pakendi infoleht.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
30 kõvakapslit 60 kõvakapslit 90 kõvakapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudseks kasutamiseks.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Laboratoires SMB s.a. rue de la Pastorale, 26-28 B-1080 Brüssel Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/11/679/001 30 kõvakapslit EU/1/11/679/002 60 kõvakapslit EU/1/11/679/003 90 kõvakapslit
13. PARTII NUMBER
Partii
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
Retseptiravim.
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Pravafenix
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL
BLISTRID
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Pravafenix 40 mg / 160 mg, kõvakapslid naatriumpravastatiin/fenofibraat
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. MUU
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
PUDELI KARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Pravafenix 40 mg / 160 mg, kõvakapslid naatriumpravastatiin/fenofibraat
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga kapsel sisaldab 40 mg of naatriumpravastatiini ja 160 mg fenofibraati.
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosmonohüdraati ja naatriumi. Vt pakendi infoleht.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
14 kõvakapslit 30 kõvakapslit 60 kõvakapslit 90 kõvakapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudseks kasutamiseks.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Laboratoires SMB s.a. rue de la Pastorale, 26-28 B-1080 Brüssel Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/11/679/007 14 kõvakapslit EU/1/11/679/004 30 kõvakapslit EU/1/11/679/005 60 kõvakapslit EU/1/11/679/006 90 kõvakapslit
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
Retseptiravim.
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Pravafenix
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VAHETUL SISEPAKENDIL
14 JA 30 KÕVAKAPSLI PUDEL
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Pravafenix 40 mg / 160 mg kõvakapslid naatriumpravastatiin/fenofibraat
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga kapsel sisaldab 40 mg of naatriumpravastatiini ja 160 mg fenofibraati.
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosmonohüdraati ja naatriumi.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
14 kõvakapslit 30 kõvakapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudseks kasutamiseks.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Laboratoires SMB s.a. rue de la Pastorale, 26-28 B-1080 Brüssel Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/11/679/007 14 kõvakapslit EU/1/11/679/004 30 kõvakapslit
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VAHETUL SISEPAKENDIL
60 JA 90 KÕVAKAPSLI PUDELID
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Pravafenix 40 mg / 160 mg kõvakapslid naatriumpravastatiin/fenofibraat
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga kapsel sisaldab 40 mg of naatriumpravastatiini ja 160 mg fenofibraati.
3. ABIAINED
Sisaldab laktoosmonohüdraati ja naatriumi. Lisateave: vt pakendi infoleht.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
60 kõvakapslit 90 kõvakapslit
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudseks kasutamiseks.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Laboratoires SMB s.a. rue de la Pastorale, 26-28 B-1080 Brüssel Belgia
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/11/679/005 60 kõvakapslit EU/1/11/679/006 90 kõvakapslit
13. PARTII NUMBER
Partii nr:
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
Retseptiravim