Prezista – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: PREZISTA, manustatuna koos väikese annuse ritonaviiriga on näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga patsientide raviks. PREZISTA on manustamisel koos kobitsistaadiga näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga täiskasvanud patsientide raviks (vt lõik 4.2). PREZISTA 400 mg ja 800 mg tablette võib kasutada sobiva annustamisskeemi tagamiseks HIV-1 infektsiooni ravis täiskasvanutel ja lastel alates 3. eluaastast ja kehakaaluga vähemalt 40 kg, kes: - ei ole varem retroviirusvastast ravi (RVR) saanud (vt lõik 4.2). - on RVR-i varem saanud, kuid kellel ei esine darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioone (DRV-RAM-e), kellel on HIV-1 RNA tase plasmas < 100 000 koopiat/ml ning CD4+ rakkude hulk ? 100 rakku x 106/l. Otsustades PREZISTA-ravi alustamise üle sellistel RVR-i varem saanud patsientidel, peab PREZISTA kasutamisel juhinduma genotüübi määramisest (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.4 ja 5.1).

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PREZISTA 100mg/ml suukaudne suspensioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga milliliiter suukaudset suspensiooni sisaldab 100mg darunaviiri (etanolaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine: naatriummetüülparahüdroksübensoaat (E219) 3,43mg/ml.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne suspensioon

Valge kuni koorekarva läbipaistmatu suspensioon

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

PREZISTA on manustamisel koos väikese annuse ritonaviiriga näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga patsientide raviks täiskasvanutel ja vähemalt 3-aastastel ning vähemalt 15kg kehakaaluga lastel (vt lõik4.2).

PREZISTA on manustamisel koos kobitsistaadiga näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga täiskasvanuteja noorukite (12-aastasedja vanemad, kehakaaluga vähemalt 40kg)raviks (vt lõik4.2).

Enne ravi alustamist PREZISTA ja kobitsistaadi või väikese annuse ritonaviiriga tuleb arvesse võtta patsiendi varasemat ravianamneesi ning erinevate ravimitega seotud mutatsioonide tüüpe. Ravis tuleks võimalusel juhinduda genotüübi või fenotüübi testimisel saadud tulemustest ning varasematest raviskeemidest(vt lõigud4.2, 4.4 ja5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravikogemusega tervishoiutöötaja. Pärast ravi alustamist PREZISTA’ga tuleb patsientidele soovitada, et nad ei muudaks annust, ravimvormi ega katkestaks ravi, ilma et nad oleksid nõu pidanud oma tervishoiutöötajaga.

Darunaviiri koostoimete profiil sõltub sellest, kas selle farmakokineetilise toimevõimendamiseks kasutatakse seda koos ritonaviiri või kobitsistaadiga. Darunaviiril võivad seega olla erinevad vastunäidustused ja soovitused samal ajal kasutatavate ravimite suhtes, sõltuvalt sellest, kas selle toime tugevdamiseks kasutatakse ritonaviiri või kobitsistaati (vt lõigud4.3, 4.4 ja4.5).

Annustamine PREZISTA’t tuleb alati manustada suu kaudu koos kobitsistaadi või väikese annuse ritonaviiriga (farmakokineetikat võimendav ravim) ja kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Seetõttu tuleb enne PREZISTA’ga ravi alustamist tutvuda vastavalt kas kobitsistaadi või ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega. Kobitsistaat ei ole näidustatud kaks korda ööpäevas raviskeemis ega kasutamiseks alla 12-aastastel lastelkehakaaluga vähem kui 40kg.

RVR-i varem mittesaanud täiskasvanud patsiendid Soovitatav annustamisskeem on 800mg üks kord ööpäevas manustatuna koos 150mg kobitsistaadiga üks kord ööpäevas või koos 100mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas ja koos toiduga.

RVR-i varem saanud täiskasvanud patsiendid Soovitatav annustamisskeem on 600mg kaks korda ööpäevas manustatuna koos 100mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas ja koos toiduga.

Annustamisskeemi 800mg üks kord ööpäevas koos 150mg kobitsistaadiga üks kord ööpäevas või koos 100mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos toiduga võib kasutada patsientidel, kellel esineb eelnev kokkupuude antiretroviraalsete ravimitega, kuid kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA tase on <100000koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥100rakkux106/l. * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Kui HIV-1 genotüüpi ei saa määrata, on PREZISTA soovitatavaks annustamisskeemiks 600mg kaks korda ööpäevas manustatuna koos 100mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas ja koos toiduga.

RVR-i varem mittesaanud lapsed (vanuses 3…17aastat ja kehakaaluga vähemalt 15kg) Kehakaalul põhinev PREZISTA annus lastel, võetuna koos toiduga manustatavaritonaviiri või kobitsistaadigaon toodud alljärgnevas tabelis. PREZISTA’ga koos manustatava kobitsistaadi annust alla 12-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud.

PREZISTA ja ritonaviiriavõi kobitsistaadibsoovitatav annus varem ravi mittesaanud lastele Kehakaal (kg) Annus (üks kord ööpäevas koos toiduga) ≥15kg kuni <30kg 600mg (6ml) PREZISTA’t/100mg (1,2ml) ritonaviiri üks kord ööpäevas ≥30kg kuni <40kg 675mg (6,8ml)cPREZISTA’t/100mg (1,2ml) ritonaviiri üks kord ≥40kg 800mg (8ml) PREZISTA’t/100mg (1,2ml) ritonaviiri üks kord ööpäevas a ritonaviiri suukaudne lahus: 80mg/ml b 12-aastased ja vanemad noorukid c ümardatud suspensiooni annustamise lihtsustamiseks

RVR-i varem saanud lapsed (vanuses 3…17aastat ja kehakaaluga vähemalt 15kg) Tavaliselt soovitatakse PREZISTA’t võtta koos ritonaviiriga kaks korda ööpäevas koos toiduga.

Patsientidel, kellel on eelnev kokkupuude antiretroviraalsete ravimitega, kuid kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kellel plasma HIV-1 RNA tase on <100000koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥100rakkux106/l, võib kasutada PREZISTA koos ritonaviirivõi kobitsistaadiga annustamisskeemi üks kord ööpäevas koos toiduga. * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V Allolevas tabelis on toodud koos ritonaviiri või kobitsistaadiga võetavaPREZISTA annus lastel kehakaalu alusel. PREZISTA ja väikese annuses ritonaviiri soovitatavad annused ei tohi ületada täiskasvanutele soovitatavat annust (600/100mg kaks korda ööpäevas või 800/100mgüks kord ööpäevas). Koos kobitsistaadiga võetavaPREZISTA annus 12-aastastel ja vanematel noorukitel kehakaaluga vähemalt 40kg on 800/150mg üks kord ööpäevas koos toiduga. PREZISTA’ga koos manustatava kobitsistaadi annust alla 12-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud.

PREZISTA ja ritonaviiriavõi kobitsistaadibsoovitatav annus varem ravi saanud lastele(3-kuni Kehakaal (kg) Annus (üks kord ööpäevas koos Annus (kaks korda ööpäevas koos ≥15kg kuni <30kg 600mg (6ml) PREZISTA’t/100mg 380mg (3,8ml) PREZISTA’t/ ≥30kg kuni <40kg 675mg (6,8ml)cPREZISTA’t/ 460mg (4,6ml) PREZISTA’t/ ≥40kg 800mg (8ml) PREZISTA’t/100mg 600mg (6ml) PREZISTA’t/ a ritonaviiri suukaudse lahusega: 80mg/ml b 12-aastased ja vanemad noorukid c ümardatud suspensiooni annustamise lihtsustamiseks RVR-i varem saanud patsientidel on soovitatav HIV genotüübi testimine. Kuid kui HIV genotüübi testimine ei ole võimalik, soovitatakse HIV proteaasi inhibiitoreid varem mittesaanud lastele PREZISTA (võetuna koos ritonaviiri või kobitsistaadiga)annustamisskeemi üks kord ööpäevas ja HIV proteaasi inhibiitoreidvarem saanud lastele PREZISTAja ritonaviiri annustamisskeemikaks korda ööpäevas.

PREZISTA suukaudset suspensiooni saab kasutada patsientidel, kes ei saa PREZISTA tablette neelata. PREZISTA on müügil ka 75mg, 150mg, 400mg, 600mg ja 800mg õhukese polümeerikattega tablettidena.

Nõuanne vahelejäänud annuste kohta Alljärgnev juhend põhineb darunaviiri poolestusajal kobitsistaadi või ritonaviiriga koosmanustamisel ning soovituslikul ligikaudu 12-tunnisel (kaks korda ööpäevas) või ligikaudu 24-tunnisel (üks kord ööpäevas) annustamisintervallil.

 Kui PREZISTA ja/või ritonaviiri annus on kaks korda ööpäevas manustamise korral hilinenud tavalise manustamisajaga võrreldes kuni 6tundi, tuleb patsiendile selgitada, et ta võtaks ettenähtud PREZISTA ja ritonaviiri annuse koos toiduga sisse niipea kui võimalik. Kui tavalisest manustamisajast on möödas rohkem kui 6tundi, siis vahelejäänud annust võtta ei tohi ning patsient peab edaspidi järgima oma tavalist ravimi võtmise skeemi.  Kui PREZISTA ja/või kobitsistaadi või ritonaviiri annus on üks kord ööpäevas manustamise korral hilinenud tavalise manustamisajaga võrreldes kuni 12tundi, tuleb patsiendile selgitada, et ta võtaks ettenähtud PREZISTA ja kobitsistaadi või ritonaviiri annuse koos toiduga sisse niipea kui võimalik. Kui tavalisest manustamisajast on möödas rohkem kui 12tundi, siis vahelejäänud annust võtta ei tohi ning patsient peab edaspidi järgima oma tavalist ravimi võtmise skeemi.

Kui patsient oksendab 4tunni jooksul pärast ravimi võtmist,tuleb niipeakui võimalik võtta koos toiduga uus PREZISTA annus koos kobitsistaadi või ritonaviiriga. Kui patsient oksendab rohkem kui 4tundi pärast ravimi võtmist, ei ole tal vaja võtta uut PREZISTA annust koos kobitsistaadi või ritonaviiriga enne kui järgmisel tavapärasel raviskeemismääratudajal. Patsientide erirühmad

Eakad Andmed kasutamisel selles vanusegrupis on piiratud ja seetõttu peab PREZISTA’t selles vanusegrupis kasutama ettevaatusega (vt lõigud4.4. ja5.2).

Maksakahjustus Darunaviir metaboliseeritaksemaksa kaudu. Kerge (Child-Pugh’ klass A) või mõõduka (Child-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientide korral ei ole vaja annustamist kohandada, siiski tuleb PREZISTA kasutamisel olla ettevaatlik. Ei ole andmeid farmakokineetika kohta raske maksakahjustuse korral. Raske maksakahjustuse korral võib darunaviiri plasmakontsentratsioon suureneda ning ohutusprofiil halveneda. Seetõttu ei tohi raske (Child-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsiendid PREZISTA’t kasutada (vt lõigud4.3, 4.4 ja5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja darunaviiri/ritonaviiri annust muuta (vt lõigud4.4 ja5.2). Kobitsistaati ei ole uuritud dialüüsi saavatel patsientidel ja seega ei saa nendel patsientidel anda soovitusi darunaviiri/kobitsistaadi kasutamiseks.

Kobitsistaat inhibeerib kreatiniini tubulaarset sekretsiooni ja võib põhjustada seerumi kreatiniinisisalduse mõõdukat suurenemist ja kreatiniini kliirensi mõõdukat vähenemist. Seetõttu võib kreatiniini kliirensi kasutamine neerude eritusmahu hindamiseks olla eksitav. Kui mistahes ravimite (nt emtritsitabiin, lamivudiin, tenofoviirdisoproksiil(fumaraadi, fosfaadi või suktsinaadina)või adefoviirdipovoksiil) annuse kohandamine sõltub kreatiniini kliirensist, ei tohi seetõttu kobitsistaatravi darunaviirifarmakokineetilise võimendajana alustada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on väiksem kui 70ml/min.

Teabe saamiseks kobitsistaadi kohta lugege kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Lapsed PREZISTA’t ei tohi kasutada:

• alla 3-aastastel lastel ohutusega seotud probleemide tõttu (vt lõigud4.4 ja5.3) ega
• alla 15kg kaaluvatel patsientidel, sest selles populatsioonis ei ole piisaval arvul patsientidel annus kindlaks tehtud (vt lõik5.1).

3...11-aastastel lastel kehakaaluga <40kg ei tohi PREZISTA’t koos kobitsistaadiga kasutada, sest nende laste puhul ei ole kasutatavat kobitsistaadi annust kindlaks tehtud (vt lõigud4.4 ja5.3).

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg Raseduse ja sünnitusjärgsel ajal ei ole darunaviiri/ritonaviiri annuse kohandamine vajalik. PREZISTA’t/ritonaviirivõib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui võimalik kasu ületab võimalikku kahju (vt lõigud4.4, 4.6 ja5.2). Ravi800/150mg darunaviir/kobitsistaadiga põhjustab raseduse ajal madalatdarunaviiri ekspositsiooni (vt lõigud4.4 ja5.2). Seetõttu ei tohi raseduse ajal alustada ravi PREZISTA/kobitsistaadiga ning naised, kes rasestuvad ravi ajal PREZISTA/kobitsistaadiga, tuleb üleviiateisele raviskeemile (vt lõigud4.4 ja4.6). Alternatiivse võimalusena võib kaaluda PREZISTA/ritonaviirikasutamist.

Manustamisviis Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid PREZISTA’t koos kobitsistaadi või väikese annuse ritonaviiriga 30minuti jooksul pärast toidukorra lõppu. Toidu omadusedei mõjuta ekspositsiooni darunaviirile (vt lõigud4.4,4.5 ja5.2).

PREZISTA suspensiooni manustatakse suukaudselt. Enne iga annuse manustamist loksutada pudelit korralikult. Ravimiga kaasasolevat suukaudseks manustamiseks mõeldud pipetti ei ole lubatud kasutada ühegi teise ravimi jaoks.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsiendid.

Samaaegne kasutamine mistahes järgmise ravimiga, kuna eeldatav on darunaviiri, ritonaviiri ja kobitsistaadi plasmakontsentratsiooni vähenemine ning võimalik ravitoime kadumine (vt lõigud4.4 ja4.5).

Kehtib ritonaviiri või kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri kohta:

• Kombinatsioonravim, mis sisaldab lopinaviiri/ritonaviiri (vt lõik4.5);
• Tugevad CYP3A indutseerijad,nagurifampitsiin ja naistepunaürti(Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed ravimid. Koosmanustamine vähendab eeldatavalt darunaviiri, ritonaviiri ja kobitsistaadi plasmakontsentratsioone, mis võib põhjustada ravitoime kadumist ja resistentsuse teket (vt lõigud4.4 ja4.5).

Kehtib kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri kohta ja mitte ritonaviiriga võimendatud darunaviiri kohta:

• Kobitsistaadiga võimendatud darunaviir on tundlikum CYP3A induktsiooni suhtes kui ritonaviiriga võimendatud darunaviir. Samaaegne kasutamine tugevate CYP3A indutseerijatega on vastunäidustatud, sest see võib vähendada kobitsistaadi ja darunaviiri ekspositsiooni ning viia terapeutilise toime kadumiseni. Tugevad CYP3A indutseerijad on näiteks karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin (vt lõigud4.4 ja4.5).

Ritonaviiri või kobitsistaadiga võimendatud darunaviir inhibeerib nende toimeainete, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st, eritumist, mis põhjustab samaaegselt manustatavate ravimite ekspositsiooni suurenemist. Seetõttuon vastunäidustatud samaaegne ravi selliste ravimitega, mille suurenenud plasmakontsentratsioonid on seotud raskete ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega. Need toimeaineid hõlmavad järgmisi ravimeid:

• alfusosiin;
• amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, ivabradiin,kinidiin, ranolasiin;
• astemisool, terfenadiin;
• kolhitsiin, kui seda kasutatakse neeru-ja/või maksakahjustusega patsientidel (vt lõik4.5);
• tungaltera derivaadid (nt dihüdroergotamiin, ergometriin, ergotamiin, metüülergonoviin);
• elbasviir/grasopreviir;
• tsisapriid;
• dapoksetiin;
• domperidoon;
• naloksegool;
• lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin, sertindool (vt lõik4.5);
• triasolaam, suukaudne midasolaam (vt lõik4.5,parenteraalselt manustatava midasolaami ettevaatusabinõud);
• sildenafiil –kui seda kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks, avanafiil;
• simvastatiin,lovastatiin, lomitapiid(vt lõik4.5);
• tikagreloor (vt lõik4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Soovitav on regulaarselt kontrollida viroloogilist ravivastust. Viroloogilise vastuse vähesuse või puudumise tingimustes tuleb läbi viia resistentsuse uuring.

PREZISTA’t tuleb alati kasutada suukaudselt koos kobitsistaadi või väikese annuse ritonaviiriga kui tema farmakokineetikat võimendava ravimiga ning koos teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik5.2). Enne ravi alustamist PREZISTA’ga tuleb vajaduse korral lugeda kobitsistaadi ja ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ritonaviiri annuse suurendamine üle lõigus4.2 ettenähtud annuse ei mõjutanud oluliselt darunaviiri kontsentratsiooni. Kobitsistaadi või ritonaviiri annuse muutmine ei ole soovitatav.

Darunaviir seondub valdavalt α-happelise glükoproteiiniga. Selline valguga seondumine on kontsentratsioonist sõltuv, viidates seondumise küllastumisele. Seega ei saa välistada tugevalt α- happelise glükoproteiiniga seonduvate ravimite väljatõrjumist nende sidumiskohtadest (vt lõik4.5).

RVR-i varem saanud patsiendid –annustamine üks kord ööpäevas PREZISTA’t koos kobitsistaadi või väikese annuse ritonaviiriga üks kord ööpäevas ei tohi kasutada RVR-i varem saanud patsientidel, kellel esineb üks või rohkem darunaviiri resistentsusega kaasnev mutatsioon (DRV-RAM) või HIV-1 RNA ≥100000koopiat/ml või CD4+ rakkude hulk <100rakkux106/l (vt lõik4.2). Selles populatsioonis ei ole uuritud teisi kombinatsioone optimeeritud foonravi (OBR, optimised background regimen) skeemiga kui ≥2NRTI-d. Andmed patsientide kohta, kellel HIV-1 klaad ei ole B, on piiratud (vt lõik5.1).

Lapsed PREZISTA’t ei soovitata kasutada alla 3-aastastel või alla 15kg kehakaaluga lastel (vt lõigud4.2 ja5.3).

Rasedus PREZISTA’t/ritonaviiritohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui võimalik kasu ületab võimaliku kahju.Ettevaatus on vajalik rasedatel, kes kasutavad samal ajal teisi ravimeid, mis võivad darunaviiri ekspositsiooni vähendada (vt lõigud4.5 ja5.2).

On tõestatud, et ravi 800/150mg darunaviir/kobitsistaadiga üks kord ööpäevas raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab darunaviiri madalat ekspositsiooni, kusjuures C tase langeb ligikaudu 90% (vt lõik5.2).Kobitsistaadi tase langeb ning ei pruugi enam tagada piisavat võimendavat mõju. Darunaviiri ekspositsioonioluline langus võib põhjustadaviroloogilist ebaõnnestumist ning suurendab riski HIV infektsiooni ülekandumiseks emalt lapsele. Seetõttu ei tohi raseduse ajal alustada ravi PREZISTA/kobitsistaadiga ning naised, kes rasestuvad ravi ajal PREZISTA/kobitsistaadiga, tuleb üleviiateisele raviskeemile (vt lõigud4.2 ja4.6). Alternatiivse võimalusena võib kaaluda PREZISTA’t koos väikese annuse ritonaviiriga. Eakad Kuna PREZISTA kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on andmeid vähe, peab olema ettevaatlik PREZISTA manustamisel eakatele patsientidele, kellel esineb sagedamini maksafunktsiooni langust ning kaasuvaid haigusi või kes saavad muud ravi (vt lõigud4.2 ja5.2).

Rasked nahareaktsioonid Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N=3063) jooksul teatati 0,4% patsientidest rasketest nahareaktsioonidest, millega võis kaasneda palavik ja/või transaminaaside aktiivsuse tõus. Harva (<0,1%) teatati DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms–ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega) ja Stevensi-Johnsoni sündroomist ja turuletulekujärgse kogemuse jooksul on teatatud toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist. Raskete nahareaktsioonide nähtude ja sümptomite tekkel tuleb PREZISTA kasutamine otsekohe lõpetada. Need on muuhulgas (kuid mitte ainult) raske lööve või lööve, millega kaasneb palavik, üldine halb enesetunne, väsimus, lihas-või liigesevalud, villid, suukahjustused, konjunktiviit, hepatiit ja/või eosinofiilia. Lööve esines sagedamini varem ravi saanud patsientidel, kelle raviskeem sisaldas PREZISTA’t/ritonaviiri + raltegraviiri võrreldes patsientidega, kes said PREZISTA’t/ritonaviiri ilma raltegraviirita või raltegraviiri ilma PREZISTA’ta (vt lõik4.8).

Darunaviir sisaldab sulfoonamiidrühma. Patsientidel, kelle puhul on teada sulfoonamiidi allergia, tuleb PREZISTA’t kasutada ettevaatusega.

Maksatoksilisus PREZISTA kasutamisel on teatatud ravimindutseeritud hepatiidist (nt äge hepatiit, tsütolüütiline hepatiit). Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N=3063) jooksul teatati hepatiidist 0,5% patsientidest, kes said retroviirusvastast ravi PREZISTA/ritonaviiri kombinatsiooniga. Olemasoleva maksafunktsiooni kahjustusega, sh kroonilise aktiivse B-või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk maksafunktsiooni kõrvalekallete, sh raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate

maksa kõrvaltoimete tekkeks. Viirusvastase ravi samaaegse kasutamise korral B-või C-hepatiidiga patsientidel, vt palun asjakohaste ravimite ravimi omaduste kokkuvõtet.

Enne PREZISTA ja kobitsistaadi või väikese annuse ritonaviiri kombinatsiooniga ravi alustamist tuleb teostada vastavad laboratoorsed uuringud ja patsiente tuleb ravi jooksul jälgida. Olemasoleva kroonilise hepatiidi, tsirroosi või ravieelse transaminaaside aktiivsuse tõusuga patsientidel tuleb sagedamini kontrollida ASAT/ALAT väärtusi, eriti esimeste PREZISTA ja kobitsistaadi või väikese annuse ritonaviiri kombinatsiooni ravikuude jooksul.

Kui PREZISTA ja kobitsistaadi või väikese annuse ritonaviiri kombinatsiooni ravi saavatel patsientidel esineb uuele maksafunktsiooni kahjustusele või olemasoleva halvenemisele viitavaid tõendeid (sh kliiniliselt oluline maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja/või sümptomid nagu väsimus, isutus, iiveldus, ikterus, uriini värvumine tumedaks, maksapiirkonna hellus, hepatomegaalia), tuleb viivitamatult kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Kaasuvate haigustega patsiendid

Maksakahjustus Raske maksakahjustuse korral ei ole PREZISTA ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud, mistõttu on PREZISTA raske maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud. Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsiendid peavad PREZISTA’t kasutama ettevaatusega sidumata darunaviiri plasmakontsentratsiooni tõusu tõttu (vt lõigud4.2, 4.3 ja5.2).

Neerukahjustus Neerupuudulikkusega patsientide puhul ei ole vaja darunaviiri/ritonaviiri annust muuta ega rakendada erilisi ettevaatusabinõusid. Kuna darunaviir ja ritonaviir seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole nad tõenäoliselt olulisel määral eemaldatavad hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel. Seega pole vaja tarvitusele võtta erilisi ettevaatusabinõusid ega annust muuta (vt lõigud4.2 ja5.2). Kobitsistaati ei ole uuritud dialüüsi saavatel patsientidel ja seega ei saa nende patsientide puhul anda soovitusi darunaviiri/kobitsistaadi kasutamiseks (vt lõik4.2).

Kobitsistaat inhibeerib hinnangulist kreatiniini kliirensit kreatiniini tubulaarse sekretsiooni inhibeerimise tõttu. Seda tuleb arvestada kui darunaviiri koos kobitsistaadiga manustatakse patsientidele, kellel hinnangulist kreatiniini kliirensit kasutatakse samal ajal manustatavate ravimite annuste kohandamiseks (vt lõik4.2 ja kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõte).

Ei ole piisavalt andmeid, et hinnata, kas samaaegne tenofoviirdisoproksiili ja kobitsistaadi manustamine on seotud neerudepoolse kõrvaltoimete suurema tekkeriskiga kui raviskeemid, milles kasutatakse tenofoviirdisoproksiili ilma kobitsistaadita. Hemofiiliaga patsiendid Proteaasi inhibiitoritega ravitud A-ja B-hemofiiliaga patsientidel on kirjeldatud veritsuste(sh spontaansetenahahematoomide ja hemartrooside) sagenemist. Mõnele patsiendile manustati täiendavalt hüübimisfaktorit VIII. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati ravi proteaasi inhibiitoritega või alustati katkestatud ravi uuesti. Kuigi toimemehhanism ei ole selge, arvatakse, et seos on põhjuslik. Hemofiiliaga patsiente tuleb seetõttu teavitada veritsusohu suurenemisest.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide-ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Osteonekroos Kuigi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (sealhulgas kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, suurem kehamassi indeks), on raporteeritud osteonekroosi esinemist, seda eeskätt kaugelearenenud HIV haigusega ja/või pikka aega retroviiruse vastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui esineb liigesvalu, liigesjäikust või raskust liigutamisel.

Immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii (varem tuntud nime all Pneumocystis carinii)poolt põhjustatudpneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Lisaks on kliinilistes uuringutes täheldatud herpes simplexi ja herpes zosteri aktiveerumist PREZISTA ja väikese annuse ritonaviiri koosmanustamise korral.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik4.8).

Koostoimed teiste ravimitega Mitmed koostoimete uuringud on läbi viidud darunaviiri soovitatavast annusest väiksemate annustega. Seega on võimalik, et mõju samaaegselt manustatavate ravimite toimele on alahinnatud, ning võimalik, eton näidustatud kliiniline jälgimine ravimi ohutuse suhtes. Täielik teave koostoimete kohta teiste ravimpreparaatidega on esitatud lõigus4.5.

Farmakokineetilised võimendajad ja samal ajal kasutatavad ravimid Darunaviiril on sõltuvalt võimendamisest, kas ritonaviiri või kobitsistaadiga, erinevad koostoimete profiilid.

• Kobitsistaadiga võimendatud darunaviir on tundlikum CYP3A induktsiooni suhtes: seetõttu on samaaegne darunaviiri/kobitsistaadi kasutamine tugevate CYP3A indutseerijatega vastunäidustatud (vt lõik4.3) ja samaaegne kasutamine nõrkade kuni mõõdukate CYP3A indutseerijatega ei ole soovitatav (vt lõik4.5). Darunaviiri/ritonaviirija darunaviiri/kobitsistaadi samaaegne kasutamine koos CYP3A tugevate indutseerijatega, nagu lopinaviir/ritonaviir, rifampitsiin ja taimsedpreparaadid, mis sisaldavad naistepunaürti(Hypericum perforatum),on vastunäidustatud (vt lõik4.5).
• Erinevalt ritonaviirist ei ole kobitsistaadil indutseerivat toimet ensüümidele ega transportvalkudele (vt lõik4.5). Kui võimendaja ritonaviir vahetatakse kobitsistaadi vastu, on ettevaatus vajalik darunaviiri/kobitsistaadiga teostatava esimese kahe ravinädala jooksul, eriti kui samal ajal manustatava mistahes ravimi annuseid on ritonaviiri kui võimendaja kasutamise ajal tiitritud võikohandatud. Mõnel juhul võib olla vajalik samal ajal manustatavate ravimite annuste vähendamine.

Efavirensi ja võimendatud PREZISTA kombinatsioon võib põhjustada darunaviiri suboptimaalset C . Kui efavirensi ja PREZISTA kombinatsiooni kasutamine on vajalik, tuleb kasutada min PREZISTA/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas raviskeemi. Vt PREZISTA 75mg, 150mg ja 600mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtteid (vt lõik4.5). Patsientidel, kes said raviks kolhitsiini ja CYP3A ja P-glükoproteiini (P-gp) tugevaid inhibiitoreid, on teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppenud ravimi koostoimetest (vt lõigud4.3 ja4.5).

PREZISTA suukaudne suspensioon sisaldab naatriummetüülparahüdroksübensoaati (E219), mis võib tekitada allergilisireaktsioone(kahilistüüpi).

PREZISTA suukaudne suspensioon sisaldab vähem kui 1mmol (23mg)naatriumi milliliitris, see tähendab põhimõtteliselt„naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Darunaviiri koostoimete profiil võib erineda sõltuvalt sellest, kas farmakopotentseerijana kasutatakse ritonaviiri või kobitsistaati. Darunaviiri ja teiste samal ajal manustatavate ravimite annustamissoovitused võivad erineda sõltuvalt sellest, kas darunaviiri võimendatakse ritonaviiri või kobitsistaadiga (vt lõigud4.3ja4.4), ning farmakopotentseerija vahetamisel ritonaviirilt kobitsistaadile on ravi esimesel korral vajalik ettevaatus (vt lõik4.4).

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri ekspositsiooni (farmakoloogiliste omaduste võimendajana ritonaviir) Darunaviir ja ritonaviir metaboliseeritakse CYP3A kaudu. Ravimid, mis indutseerivad CYP3A aktiivsust, võivad suurendada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensit, põhjustades nende ühendite ja darunaviiri väiksemat plasmakontsentratsiooni, ning tuua kaasa terapeutilise toime kadumise ja võimaliku resistentsuse tekke (vt lõigud4.3 ja4.4). CYP3A indutseerijad, mis on vastunäidustatud, on nt rifampitsiin, naistepunaürtja lopinaviir.

Samaaegne darunaviiri ja ritonaviiri manustamine teiste ravimitega, mis inhibeerivad CYP3A-d,võib vähendada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensit ning põhjustada darunaviiri ja ritonaviiri suuremat plasmakontsentratsiooni. Samaaegne manustamine koos tugevate CYP3A inhibeerijatega ei ole soovitatav ja vajalik on ettevaatus. Neid koostoimeid on kirjeldatud alljärgnevas koostoimete tabelis (nt indinaviir, asoolitüüpi seenevastased ained, nagu klotrimasool).

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri ekspositsiooni (farmakoloogiliste omaduste võimendajana kobitsistaat) Darunaviir ja kobitsistaat metaboliseeritakse CYP3A kaudu ja samaaegne CYP3A indutseerijate manustamine võib seega põhjustada darunaviiri subterapeutilist plasma ekspositsiooni. Kobitsistaadiga võimendatud darunaviir on tundlikum CYP3A induktsioonile kui ritonaviiriga võimendatud darunaviir: darunaviiri/kobitsistaadi samaaegne manustamine tugevate CYP3A indutseerijatega (nt naistepunaürt, rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin) on vastunäidustatud (vt lõik4.3). Darunaviiri/kobitsistaadi samaaegne manustamine nõrkade või mõõdukate CYP3A indutseerijatega (nt efavirens, etraviriin, nevirapiin, flutikasoon ja bosentaan) ei ole soovitatav (vt koostoimete tabelit allpool).

Samaaegseks manustamiseks koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega kehtivad samad soovitused, sõltumata sellest, kas darunaviiri võimendatakse ritonaviiri või kobitsistaadiga (vt lõik ülalpool). Ravimid, mida võib mõjutada ritonaviiriga võimendatud darunaviir Darunaviir ja ritonaviir on mõlemad CYP3A, CYP2D6 ja P-gp inhibiitorid. Darunaviiri/ritonaviiri manustamine koos ja peamiselt CYP3A ja/või CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate või P-gp kaudu transporditavate ravimitega võib viia nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemiseni, mille tagajärjel võib nende terapeutiline toime tugevneda või pikeneda ning kõrvaltoimedsageneda.

Võimendatud darunaviiri samaaegne manustamine koos ravimitega, mille aktiivne metaboliit (aktiivsed metaboliidid)moodustuvadCYP3A kaudu, võib põhjustada selle aktiivse metaboliidi (nende aktiivsete metaboliitide) vähenenud kontsentratsiooni plasmas, mis võib viia ravitoime kadumiseni (vt koostoimete tabelallpool).

Darunaviiri koos väikese annuse ritonaviiriga ei tohi manustada koos ravimitega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ja mille plasmakontsentratsiooni suurenemist seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega (kitsas terapeutiline indeks) (vt lõik4.3).

Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600mg annus manustati suukaudselt

kombinatsioonis ritonaviiriga 100mg kaks korda ööpäevas. Seetõttu tuleb darunaviiri võtta ainult koos farmakokineetilise võimendiga (vt lõigud4.4 ja5.2).

Kliiniline uuring, kus kasutati tsütokroomide CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite kokteili, näitas CYP2C9 ja CYP2C19 aktiivsuse tõusu ning CYP2D6 inhibeerimist darunaviiri/ritonaviiri juuresolekul; tulemust võib seostada madalas annuses ritonaviiri juuresolekuga. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu flekainiid, propafenoon, metoprolool) koosmanustamise tulemusena võivad nende ravimite plasmakontsentratsioonid tõusta, mis omakorda võib suurendada või pikendada nende terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid. Darunaviiri ja ritonaviiri manustamisel koospeamiselt CYP2C9 (nagu varfariin) ja CYP2C19 (nagu metadoon) kaudu metaboliseeruvate ravimitegavõib nende ravimite süsteemne ekspositsioon väheneda, mis omakorda võib vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet.

Ehkki CYP2C8 toimet on uuritud ainult in vitro, võib darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C8 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu paklitakseel, rosiglitasoon, repagliniid) koosmanustamise tulemusena väheneda nende ravimite süsteemne ekspositsioon, mis omakorda võib vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet.

Ritonaviir inhibeerib P-glükoproteiini, OATP1B1 ja OATP1B3 transportereid ja samaaegne manustamine koos nende transporterite substraatidega võib põhjustada nende ühendite (nt dabigatraaneteksilaat, digoksiin, statiinid ja bosentaan; vt alljärgnevast koostoimete tabelist) plasmakontsentratsiooni suurenemist.

Ravimid, mida võib mõjutada kobitsistaadiga võimendatud darunaviir Ritonaviiriga võimendatud darunaviiri soovitused on sarnased kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri CYP3A4, CYP2D6, P-glükoproteiini, OATP1B1 ja OATP1B3 substraatide suhtes antud soovitustega (vt vastunäidustused ja soovitused, mis on toodud ülalpool lõigus). 150mg kobitsistaati manustatuna koos 800mg darunaviiriga üks kord ööpäevas tõstab darunaviiri farmakokineetilisi parameetreid ritonaviiriga võrreldavalt (vt lõik5.2).

Erinevalt ritonaviirist ei indutseeri kobitsistaat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ega UGT1A1. Rohkema teabe saamiseks kobitsistaadi kohta lugege kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Koostoimete tabel Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Läbi on viidud mitmeid koostoime uuringuid (näidatud #abil allolevas tabelis), kus darunaviiri annused on olnud soovitatavatest väiksemad või on kasutatud erinevat annustamisskeemi (vt lõik4.2 „Annustamine“). Seetõttu võivad ravimite koosmanustamisest tingitud kõrvaltoimed olla alahinnatud ning vajalik võib olla kliiniline jälgimine ohutuse suhtes.

Darunaviiri koostoimete profiil sõltub sellest, kas selle farmakokineetilise võimendajana kasutatakse ritonaviiri või kobitsistaati. Seetõttu võib sõltuvalt sellest, kas darunaviiri võimendatakse ritonaviiri või kobitsistaadiga, olla erinevaid soovitusi samal ajal manustatavate ravimite kohta. Kui ei ole teisiti näidatud, kehtivad samad soovitused. Rohkema teabe saamiseks kobitsistaadi kohta vt kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Darunaviiri/ritonaviiri koostoimed retroviirusvastaste ja mitte-retroviirusvastaste ravimitega on loetletud allolevas tabelis. Iga farmakokineetilise parameetri juures oleva noole suund põhineb 90% usaldusintervallil, kusjuures keskmine geomeetriline suhtarv on vahemiku 80...125% sees (↔), sellest all-(↓) või ülevalpool (↑)[ei ole määratud kui „ND“(not determined)].

Alljärgnevas tabelis on farmakokineetiline võimendaja täpsustatud, kui soovitused erinevad. Kui soovitused on PREZISTA võimendamisel väikese annuse ritonaviiri või kobitsistaadiga samad, kasutatakse mõistet „võimendatudPREZISTA“.

Alljärgnev ravimikoostoimete näitlik loend ei ole täielik ja seepärast tuleb iga ravimi puhul, mida manustatakse koos PREZISTA’ga, hoolikalt tutvuda ravimiteabega, et saada teavetmetabolismitee, koostoimete radade, võimalike riskide ja eritegevuste, mis on vajalikud ravimite samaaegse manustamise korral, kohta.

KOOSTOIMED JA ANNUSTAMISSOOVITUSED MANUSTAMISEL KOOS TEISTE RAVIMITEGA Näiteid ravimitest Koostoime Samaaegset manustamist ravivaldkonna järgi Geomeetrilise keskmise muutus (%) puudutavad soovitused RETROVIIRUSVASTASED RAVIMID, HIV-VASTASED RAVIMID Integraasiahela ülekande inhibiitorid Dolutegraviir dolutegraviiri AUC ↓ 22% Võimendatud PREZISTA’t ja Raltegraviir Mõned kliinilised uuringud näitavad, et Praegusel hetkel tundub, et Nukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI-d) Didanosiin didanosiini AUC ↓ 9% Võimendatud PREZISTA’t ja 400mg üks kord ööpäevas didanosiini C ND didanosiini võib kasutada ilma Tenofoviirdisoproksiil tenofoviiri AUC ↑ 22% Võimendatud PREZISTA ja koos 245mg üks kord tenofoviiri C ↑ 37% sellega manustatava väikese annuse ööpäevas‡ tenofoviiri C ↑ 24% ritonaviiri kombineerimisel Emtritsitabiin/tenofoviirala Tenofoviiralafenamiid ↔ Kasutamisel koos võimendatud fenamiid Tenofoviir ↑ PREZISTA’ga on

Abakaviir Ei ole uuritud. Teiste NRTI-de Võimendatud PREZISTA’t koos Emtritsitabiin zidovudiini, emtritsitabiini, stavudiini, sellega manustatava väikese annuse Lamivudiin lamivudiiniga, mis erituvad põhiliselt ritonaviiriga võib koos nende NRTI- Stavudiin neerude kaudu, ja abakaviiriga, mille dega kasutada ilma annust Zidovudiin metabolism ei ole CYP450 vahendatud, kohandamata. Mittenukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI-d) Efavirens efavirensi AUC ↑ 21% PREZISTA ja koos sellega 600mg üks kord ööpäevas efavirensi C ↑ 17% manustatava väikese annuse Etraviriin etraviriini AUC↓ 37% PREZISTA’t koos sellega 100mg kaks korda etraviriini C ↓ 49% manustatava väikese annuse ööpäevas etraviriini C ↓ 32% ritonaviiri ja etraviriiniga 200mg Nevirapiin nevirapiini AUC ↑ 27% PREZISTA’t koos sellega 200mg kaks korda nevirapiini C ↑ 47% manustatava väikese annuse ööpäevas nevirapiini C ↑ 18% ritonaviirigavõib koos nevirapiiniga Rilpiviriin rilpiviriini AUC ↑ 130% Võimendatud PREZISTA’t võib 150mgüks kord ööpäevas rilpiviriini C ↑ 178% koos rilpiviriiniga kasutada ilma

Proteaasi inhibiitorid (PI-d) –ilma väikest annust ritonaviiri täiendavalt manustamata† Atasanaviir atasanaviiri AUC ↔ PREZISTA’t koos sellega 300mg üks kord ööpäevas atasanaviiri C ↑ 52% manustatava väikese annuse Indinaviir indinaviiri AUC ↑ 23% Kasutades kombinatsioonis 800mg kaks korda indinaviiri C ↑ 125% PREZISTA ja koos sellega ööpäevas indinaviiri C ↔ manustatava väikeseannuse Sakvinaviir #darunaviiri AUC ↓ 26% PREZISTA’t koos sellega 1000mg kaks korda #darunaviiri C ↓ 42% manustatava väikese annuse ööpäevas #darunaviiri C ↓ 17% ritonaviiriga ei ole soovitatav

Proteaasi inhibiitorid (PI-d) –koos samaaegselt manustatava väikese annuse ritonaviiriga† Lopinaviir/ritonaviir lopinaviiri AUC ↑ 9% Darunaviiri ekspositsiooni (AUC) 400/100mg kaks korda lopinaviiri C ↑ 23% 40% langusest tulenevalt ei ole ööpäevas lopinaviiri C ↓ 2% kindlaks määratud sobivaid annuseid Lopinaviir/ritonaviir max lopinaviiri/ritonaviiri 533/133,3mg kaks korda kombinatsioonravimiga (vt lõik4.3). ööpäevas min CCR5 ANTAGONIST Maravirok maraviroki AUC ↑ 305% Maraviroki annus manustamisel 150mg kaks korda maraviroki C ND koos võimendatud PREZISTA’ga on ööpäevas maraviroki C ↑ 129% 150mg kaks korda ööpäevas. ALFA1-ADRENORETSEPTORI ANTAGONISTID Alfusosiin Teoreetilistel kaalutlustel põhinedes Võimendatud PREZISTA ja ANESTEETIKUMID Alfentaniil Ei ole uuritud. Alfentaniili metabolism Samaaegsel kasutamisel STENOKARDIAVASTASED RAVIMID/ANTIARÜTMIKUMID Disopüramiid Ei ole uuritud. Võimendatud PREZISTA Samaaegsel manustamisel Flekainiid suurendab eeldatavalt nende võimendatud PREZISTA’ga on Lidokaiin (süsteemne) antiarütmikumide nende antiarütmikumidega vajalik Meksiletiin plasmakontsentratsioone (CYP3A ja/või ettevaatus ja võimalusel on Propafenoon CYP2D6 inhibeerimine) soovitatav jälgida terapeutilisi Amiodaroon Võimendatud PREZISTA Bepridiil samaaegne manustamine Dronedaroon amiodarooni, bepridiili, Ivabradiin dronedarooni, ivabradiini, kinidiini Kinidiin või ranolasiiniga on vastunäidustatud Ranolasiin (vt lõik4.3) Digoksiin digoksiini AUC ↑ 61% Digoksiini andmisel võimendatud üksikannus0,4mg digoksiini C ND PREZISTA’ga ravi saavatele

ANTIBIOOTIKUM Klaritromütsiin klaritromütsiini AUC ↑ 57% Klaritromütsiini kombineerimisel 500mg kaks korda klaritromütsiini C ↑ 174% võimendatudPREZISTA’ga tuleb ööpäevas klaritromütsiini C ↑ 26% rakendada ettevaatust. ANTIKOAGULANT/TROMBOTSÜÜTIDE AGREGATSIOONI INHIBIITOR Apiksabaan Ei ole uuritud. Võimendatud PREZISTA Võimendatud PREZISTA Rivaroksabaan ja nende antiokoagulantide samaaegsel kasutamine koos otsese toimega Dabigatraaneteksilaat dabigatraaneteksilaat (150mg): Darunaviir/ritonaviir: Edoksabaan darunaviir/ritonaviir 800/100mg tuleb kaaluda kliinilist jälgimist Tikagreloor Võimendatud PREZISTA ja Klopidogreel Klopidogreeli samaaegne

Varfariin Ei ole uuritud. Manustamine koos Varfariini kombineerimisel ANTIKONVULSANDID Fenobarbitaal Ei ole uuritud. Fenobarbitaal ja fenütoiin PREZISTA’t koos sellega Fenütoiin vähendavad tõenäoliselt darunaviiri ja manustatava väikese annuse Karbamasepiin karbamasepiini AUC ↑ 45% PREZISTA/ritonaviiri annuse 200mg kaks korda karbamasepiiniC ↑ 54% kohandamine ei ole soovitatav. Kui ööpäevas karbamasepiini C ↑ 43% esineb vajadus kombineerida Klonasepaam Ei ole uuritud. Võimendatud PREZISTA Võimendatud PREZISTA ANTIDEPRESSANDID Paroksetiin paroksetiiniAUC ↓ 39% Kui antidepressante manustatakse 20mg üks kord ööpäevas paroksetiiniC ↓37% koos võimendatud PREZISTA’ga, Sertraliin #darunaviiri C ↔ 50mg üks kord ööpäevas sertraliini AUC ↓ 49% Amitriptüliin Desipramiin Imipramiin Nortriptüliin Trasodoon

DIABEEDIVASTASED RAVIMID Metformiin Ei ole uuritud. Teoreetiliste kaalutluste Patsientide puhul, kes võtavad ANTIEMEETIKUMID Domperidoon Ei ole uuritud. Domperidooni samaaegne SEENEVASTASED RAVIMID Vorikonasool Ei ole uuritud. Ritonaviir võib Vorikonasooli ei tohi kombineerida Flukonasool Ei ole uuritud. Võimendatud PREZISTA Vajalik on ettevaatus ja kliiniline Isavukonasool võib suurendada seenevastaste ravimite jälgimine.Kui koos manustamine on Itrakonasool plasmakontsentratsioone ja vajalik, ei tohi itrakonasooli Posakonasool posakonasool, isavukonasool, ööpäevane annus ületada 200mg. Klotrimasool PODAGRAVASTASED RAVIMID Kolhitsiin Ei ole uuritud. Kolhitsiini samaaegne Normaalse neeru-ja

MALAARIAVASTASED RAVIMID Artemeeter/lumefantriin artemeeter AUC ↓ 16% VõimendatudPREZISTA 80/480mg, 6annust ravi artemeeter C ↔ kombinatsiooni alustamisel, 8, 24, 36, 48, artemeeter C ↓ 18% artemeetri/lumefantriinigavõib ja 60tunni järel dihüdroartemesiniin AUC ↓ 18% kasutada ilma annust kohandamata; MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID Rifampitsiin Ei ole uuritud. Rifapentiin ja rifampitsiin Rifapentiini ja võimendatud Rifapentiin on tugevad CYP3A indutseerijad ja on PREZISTA kombinatsioon ei ole

Rifabutiin rifabutiini AUC**↑ 55% PREZISTA ja ritonaviiri 150mg üks kord rifabutiini C **↑ ND kombinatsioonravi saavatel ülepäeviti rifabutiini C **↔ patsientidel on õigustatud tavapärase ANTINEOPLASTILISED RAVIMID Dasatiniib Ei ole uuritud. Eeldatavalt suurendab Nende ravimite kontsentratsioonid Nilotiniib võimendatud PREZISTA nende võivad võimendatud PREZISTA’ga Vinblastiin antineoplastiliste ravimite samaaegsel manustamisel suureneda Vinkristiin plasmakontsentratsioone. ja põhjustada nende ravimitega Everoliimus Samaaegne everoliimusevõi Irinotekaan irinotekaanija võimendatud ANTIPSÜHHOOTIKUMID/NEUROLEPTIKUMID Kvetiapiin Ei ole uuritud. Võimendatud PREZISTA VõimendatudPREZISTA ja

Perfenasiin Ei oleuuritud. Võimendatud PREZISTA Võimendatud PREZISTA’ga Risperidoon suurendab eeldatavalt nende samaaegsel manustamisel võib olla Tioridasiin antipsühhootikumide vajalik nende ravimite annuse Lurasidoon Võimendatud PREZISTA ja Pimosiid lurasidooni, pimosiidi või sertindooli Sertindool samaaegne manustamine on β-BLOKAATORID Karvedilool Ei ole uuritud. Eeldatavalt suurendab Võimendatud PREZISTA ja β- Metoprolool võimendatud PREZISTA nende β- blokaatorite samaaegsel Timolool blokaatorite plasmakontsentratsioone. manustamisel on soovitatav KALTSIUMIKANALI BLOKAATORID Amlodipiin Ei ole uuritud. Võimendatud PREZISTA Nende ravimite samaaegsel Diltiaseem võib suurendada kaltsiumikanali manustamisel koos võimendatud Felodipiin blokaatorite plasmakontsentratsioone. PREZISTA’ga on soovitatav Nikardipiin (CYP3A ja/või CYP2D6 inhibeerimine) kliiniline jälgimine ravitoime ja Nifedipiin kõrvaltoimete suhtes. Verapamiil KORTIKOSTEROIDID Peamiselt CYP3A kaudu Flutikasoon: kliinilises uuringus, milles Võimendatud PREZISTA ja CYP3A metaboliseeritavad tervetele isikutele manustati 7päeva kaudu metaboliseeritavate kortikosteroidid jooksul kaks korda ööpäevas 100mg kortikosteroidide (kõik (sealhulgas ritonaviiri kapsleid koos 50µg manustamisteed)samaaegne beetametasoon, intranasaalselt manustatud manustamine võib suurendada budesoniid, flutikasoon, flutikasoonpropionaadiga (4korda süsteemsete kortikosteroidide mometasoon, prednisoon, ööpäevas), suurenes oluliselt toimete tekkeriski (sealhulgas triamtsinoloon) flutikasoonpropionaadi kontsentratsioon Cushingi sündroom ja neerupealiste Deksametasoon Ei ole uuritud. Deksametasoon võib Süsteemselt manustatavat (süsteemne) vähendada darunaviiri sisaldust plasmas. deksametasooni tuleb kasutada

ENDOTELIAALSETE REPTSEPTORITE ANTAGONISTID Bosentaan Ei ole uuritud. Bosentaani samaaegne Samaaegsel manustamisel OTSESE TOIMEGA VIIRUSVASTASED AINED, C-HEPATIIDI VIIRUSE (HCV) VASTASED AINED NS3-4A proteaasi inhibiitorid Elbasviir/grasopreviir Võimendatud PREZISTA võib Samaaegne võimendatud PREZISTA Glekapreviir/pibrentasviir Teoreetiliste kaalutluste põhjalvõib Võimendatud PREZISTA ja TAIMSED RAVIMID Naistepunaürt(Hypericum Ei ole uuritud. Naistepunaürt vähendab Võimendatud PREZISTA’t ei tohi perforatum) eeldatavasti darunaviiri või selle kasutada samaaegselt naistepunaürti HMGCO-A REDUKTAASI INHIBIITORID Lovastatiin Ei ole uuritud. Lovastatiini ja Lovastatiini või simvastatiini Simvastatiin simvastatiini sisaldus plasmas suureneb suurenenud sisaldus plasmas võib Atorvastatiin atorvastatiini3...4-kordne AUC ↑ Kui soovitakse atorvastatiini 10mg üks kord ööpäevas atorvastatiini≈5,5...10-kordneC

Pravastatiin pravastatiini AUC ↑ 81%¶ Kui on vajalik pravastatiini ja 40mg üksikannus pravastatiini C ND võimendatud PREZISTA Rosuvastatiin rosuvastatiini AUC ↑ 48%║ Kui on vajalik rosuvastatiini ja 10mg ükskord ööpäevas rosuvastatiini C ↑ 144%║ võimendatud PREZISTA ning koos TEISED LIPIIDE MODIFITSEERIVAD AINED Lomitapiid Teoreetiliste arvestuste järgi võib oodata, Samaaegne manustamine on H -RETSEPTORI ANTAGONISTID Ranitidiin #darunaviiri AUC ↔ Võimendatud PREZISTA’t võib 150mg kaks korda #darunaviiri C min ↔ manustada koos H 2 -retseptorite ööpäevas #darunaviiri C ↔ antagonistidega ilma annust IMMUNOSUPRESSANDID Tsüklosporiin Ei ole uuritud. Manustamisel koos Koos manustamisel peab jälgima Siroliimus võimendatud PREZISTA’ga suureneb immunosupressiivse aine Takroliimus nende immuunsupressantide kontsentratsiooni plasmas. Everoliimus (CYP3A inhibitsioon) Võimendatud PREZISTA ja INHALEERITAVAD BEETA-AGONISTID Salmeterool Ei ole uuritud. Salmeterooli samaaegne Salmeterooli kasutamine koos NARKOOTILISED VALUVAIGISTID/OPIOIDSÕLTUVUSE RAVI Metadoon R(-)metadooniAUC ↓ 16% Võimendatud PREZISTA’ga koos individuaalne annus R(-)metadooniC ↓ 15% manustamise alustamisel ei ole vaja vahemikus 55mg kuni R(-)metadooniC ↓ 24% metadooni annust kohandada. Siiski 150mg üks kord ööpäevas võib pikemaajalisel samaaegsel

Buprenorfiin/naloksoon buprenorfiini AUC ↓ 11% Norbuprenorfiini farmakokineetiliste 8/2mg...16/4mg üks kord buprenorfiini C ↔ parameetrite suurenemise kliiniline ööpäevas buprenorfiini C ↓ 8% tähtsus ei ole tõestatud. Fentanüül Teoreetiliste arvestuste põhjalvõib Võimendatud PREZISTA Oksükodoon võimendatud PREZISTA samaaegne samaaegsel manustamisel nende Tramadool manustamine suurendadanende analgeetikumidega on soovitatav ÖSTROGEENIPÕHISED KONTRATSEPTIIVID Drospirenoon drospirenooni AUC ↑ 58%€ PREZISTA samaaegsel Etünüülöstradiool drospirenooni C ND€ manustamisel koos drospirenooni (3mg/0,02mg üks kord drospirenooni C ↑ 15%€ sisaldava ravimpreparaadiga on ööpäevas) etünüülöstradiooli AUC 30%€ soovitatav kliiniline jälgimine Etünüülöstradiool PREZISTA’ga on soovitatav Noretindroon etünüülöstradiooli AUC ↓ 44%β kasutada alternatiivseid või 35µg/1mg üks kord etünüülöstradiooli C min ↓ 62%β täiendavaid rasestumisvastaseid ööpäevas etünüülöstradiooli C ↓ 32%β meetmeid. Patsiente, kes kasutavad OPIOIDIDE ANTAGONIST Naloksegool Ei ole uuritud. Võimendatud PREZISTA FOSFODIESTERAAS, TÜÜP 5 (PDE-5) INHIBIITORID Erektsioonihäirete raviks Koostoimete uuringus#täheldati Avanafiilija võimendatud Avanafiil sildenafiili võrreldavat süsteemset PREZISTA samaaegne manustamine Sildenafiil ekspositsiooni 100mg sildenafiili on vastunäidustatud (vt lõik4.3). Tadalafiil ühekordsel manustamisel eraldi ja 25mg Erektsioonihäirete puhul peab olema Vardenafiil sildenafiili ühekordsel manustamisel ettevaatlik, kui PDE-5 inhibiitoreid

Pulmonaalse arteriaalse Ei ole uuritud. Pulmonaalse arteriaalse Sildenafiili ohutut ja efektiivset hüpertensiooni raviks hüpertensiooni ravi puhul võib annust manustamiseks koos Sildenafiil sildenafiili või tadalafiili samaaegne võimendatud PREZISTA’ga ei ole Tadalafiil manustamine koos võimendatud pulmonaalse arteriaalse PROOTONPUMBA INHIBIITORID Omeprasool #darunaviiri AUC ↔ Võimendatud PREZISTA’t võib 20mgüks kord ööpäevas #darunaviiri C ↔ manustada koos prootonpumba RAHUSTID/UINUTID Buspiroon Ei ole uuritud. Rahustid/uinutid Võimendatud PREZISTA ja nende Kloorasepaat metaboliseeritakse ulatuslikult CYP3A rahustite/uinutite samaaegsel Diasepaam kaudu. Manustamine koos võimendatud manustamisel on soovitatav Estasolaam PREZISTA’ga võib põhjustada nende kliiniline jälgimine ning kaaluda Flurasepaam ravimite kontsentratsiooni olulist tuleb rahustite/uinutite väiksema Midasolaam suurenemist. annuse kasutamist. (parenteraalne) Zolpideem VõimendatudPREZISTA Midasolaam (suukaudne) Võimendatud PREZISTA Triasolaam manustamine triasolaami või ENNEAEGSE EJAKULATSIOONI RAVI Dapoksetiin Ei ole uuritud. Võimendatud PREZISTA UROLOOGILISED RAVIMID Fesoterodiin Ei ole uuritud. Kasutada ettevaatusega. Jälgida Solifenatsiin fesoterodiini või solifenatsiini

# Uuringud on läbi viidud soovitatavast annusest väiksemate darunaviiri annustega või erineva annustamisskeemi alusel (vt lõik4.2 „Annustamine“). † PREZISTA ja 100mg ritonaviiri efektiivsust ja ohutust samaaegsel kasutamisel teiste PI-ga (nt (fos)amprenaviir ja tipranaviir) ei ole HIV patsientidel kindlaks tehtud. Vastavalt praegustele ravijuhenditele ei ole kaksikravi proteaasi inhibiitoritega üldiselt soovitatav. ‡ Uuring viidi läbi tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga 300mg üks kord ööpäevas.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Üldreeglina, kui otsustatakse kasutada retroviirusvastaseid ravimeid rasedate HIV nakkuse raviks ja seega vastsündinule HIV vertikaalse ülekanderiski vähendamiseks, tuleb arvesse võtta nii loomuuringute andmeid kui ka kliinilist kogemust rasedatel naistel.

Darunaviiri kasutamise kohta rasedatel toimest rasedusele ei ole piisavalt hästi kontrollitud uuringute andmeid. Loomkatsed ei ole näidanud otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitamisele ja postnataalsele arengule (vt lõik5.3).

PREZISTA’t koos sellega manustatava väikese annuse ritonaviiriga tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud riskid. Ravi 800/150mg darunaviir/kobitsistaadiga põhjustab raseduse ajal madalatdarunaviiriekspositsiooni (vt lõik5.2); see võib olla seotud suurenenud riskiga ravi ebaõnnestumiseks ja suurenenud riskiga HIV lapsele ülekandumiseks. Raseduse ajal ei tohi alustada ravi PREZISTA/kobitsistaadiga ning naised, kes rasestuvad ravi ajal PREZISTA/kobitsistaadiga, tuleb üleviiateisele raviskeemile (vt lõigud4.2 ja4.4).

Imetamine Ei ole teada, kas darunaviir eritub rinnapiima. Rottidega läbiviidud uuringud näitasid darunaviiri eritumist loomade piima ning kõrgetes kontsentratsioonides (1000mg/kgööpäevas) ka toksilisust järglastele.

Võimaliku kõrvaltoimete tekke ohu tõttu rinnapiimaga toidetavatel imikutel tuleb naisi juhendada, et nad ei toidaks ravi ajal PREZISTA’galast rinnapiimaga.

Vältimaks HIV ülekandumist lapsele, soovitatakse, et HIV-ga nakatunud naised ei imetaks lapsi.

Fertiilsus Puuduvad andmed darunaviiri mõjust viljakusele inimestel. Rottidel ei avaldanud darunaviiri ravi mõju paaritumisele või viljakusele (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

PREZISTA ja kobitsistaadi või ritonaviiri kombinatsioon ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Samas on mõnedel PREZISTA’t ja kobitsistaati või väikest annust ritonaviiri sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel kirjeldatud pearinglust ning seda tuleb silmas pidada, kui hinnatakse patsiendi autojuhtimise või masinatega töötamise võimet (vt lõik4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kliinilise arendusprogrammi käigus (n=2613 varasema ravi kogemusega uuritavatest, kes alustasid ravi PREZISTA/ritonaviiriga annustes 600/100mg kaks korda ööpäevas), esines kõrvaltoimeid 51,3%-l. Kogu ravi keskmine kestus uuritavatel oli 95,3nädalat. Kõige sagedasemateks kliinilistes uuringutes ja spontaansete teadetena teatatud kõrvaltoimeteks olid kõhulahtisus, iiveldus, lööve, peavalu ja oksendamine. Kõige sagedasemad tõsised kõrvaltoimed olid äge neerupuudulikkus,

müokardiinfarkt, immunoloogiline rekonstitutsiooni põletikuline sündroom, trombotsütopeenia, osteonekroos, kõhulahtisus, hepatiit ja püreksia.

96.uuringunädalal tehtud analüüsides olid ohutusprofiilid sarnased nii PREZISTA/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas manustamisel varem ravi mittesaanud uuritavate jaoks kui ka PREZISTA/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas manustamisel varem ravi saanud uuritavate jaoks, välja arvatud iivelduse osas, mida esines sagedamini varem ravi mittesaanud isikutel. See oli kerge intensiivsusega iiveldus. 192.uuringunädalal tehtud analüüsides ei täheldatud mingeid uusi ohutusalaseid leide varem ravi mittesaanud isikutel, kelle ravikuuri keskmiseks kestuseks oli 162,5nädalat, mille jooksul nad said PREZISTA/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas.

IIIfaasi darunaviiri/kobitsistaadi kliinilises uuringus GS-US-216-130 (n=313 varem ravi mittesaanud ja varem ravi saanud isikut) koges 66,5% isikutest vähemalt ühte kõrvaltoimet. Keskmine ravi kestus oli 58,4nädalat. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks olid kõhulahtisus (28%), iiveldus (23%) ja lööve (16%). Rasked kõrvaltoimed on suhkurdiabeet, (ravim) ülitundlikkus, immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom, lööve ja oksendamine.

Teabe saamiseks kobitsistaadi kohta vt kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kliinilistes uuringutes ja turustusjärgselt darunaviiri/ritonaviiriga teatatud kõrvaltoimed

MedDRA organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid aeg-ajalt herpes simplex Vere ja lümfisüsteemi häired aeg-ajalt trombotsütopeenia, neutropeenia, aneemia,

harv suurenenud eosinofiilide arv Immuunsüsteemi häired aeg-ajalt immunoloogiline rekonstitutsiooni põletikuline Endokriinsüsteemi häired aeg-ajalt hüpotüreoidism, kilpnääret stimuleeriva hormooni Ainevahetus-ja toitumishäired sage diabetes mellitus, hüpertriglütserideemia,

aeg-ajalt podagra, anoreksia, söögiisu vähenemine, Psühhiaatrilised häired sage insomnia

aeg-ajalt depressioon, desorientatsioon, rahutus, unehäired,

harv segasusseisund, meeleolu muutused, rahutus Närvisüsteemi häired sage peavalu, perifeerne neuropaatia, pearinglus

aeg-ajalt letargia, paresteesia, hüpoesteesia, düsgeusia,

harv sünkoop, konvulsioon,ageusia, unefaasi Silma kahjustused aeg-ajalt konjunktiivi hüpereemia, kuivsilmsus

harv nägemishäire Kõrva ja labürindi kahjustused aeg-ajalt vertiigo Südame häired aeg-ajalt müokardi infarkt, stenokardia, QT-intervalli

harv äge müokardiinfarkt, siinusbradükardia, Vaskulaarsed häired aeg-ajalt hüpertensioon, punetus Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired aeg-ajalt düspnoe, köha, epistaksis, kurguärritus

harv rinorröa Seedetraktihäired väga sage kõhulahtisus

sage oksendamine, iiveldus, kõhuvalu, amülaasi taseme

aeg-ajalt pankreatiit, gastriit, gastroösofageaalne refluks,

harv stomatiit, hematemees, keiliit, huulte kuivus, Maksa ja sapiteede häired sage alaniini aminotransferaasi sisalduse suurenemine

aeg-ajalt hepatiit, tsütolüütiline hepatiit, maksa steatoos,

Naha ja nahaaluskoe kahjustused sage lööve (sh makulaarne, makulopapulaarne, aeg-ajalt angioödeem, üldine lööve, allergiline dermatiit,

harv DRESS, Stevensi-Johnsoni sündroom,

teadmata toksiline epidermaalne nekrolüüs, äge Lihaste, luustikuja sidekoe kahjustused aeg-ajalt müalgia, osteonekroos, lihasspasmid, lihasnõrkus,

harv skeletilihaste jäikus, artriit, liigeste jäikus Neerude ja kuseteede häired aeg-ajalt äge neerupuudulikkus, neerupuudulikkus,

harv kreatiniini kliirensi vähenemine

harv kristallnefropaatia§ Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired aeg-ajalt erektsioonihäired, günekomastia Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid sage asteenia, väsimus

aeg-ajalt püreksia, valu rinnus, perifeerne turse, haiglane

harv külmavärinad, ebanormaalne tunne, kseroos § Kõrvaltoime on tuvastatud turuletulekujärgsel perioodil. Vastavalt ravimi omaduste kokkuvõtte juhendile (versioon2, september 2009)on selle kõrvaltoime esinemissagedus turuletulekujärgsetes tingimustes määratud „3reegli“ alusel.

Darunaviiri/kobitsistaadiga teatatudkõrvaltoimed täiskasvanutel

MedDRA organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Immuunsüsteemi häired sage ülitundlikkus (ravimi suhtes) aeg-ajalt immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline Ainevahetus-ja toitumishäired sage anoreksia, suhkurdiabeet, hüperkolesteroleemia, Psühhiaatrilised häired sage ebanormaalsed unenäod

Närvisüsteemi häired väga sage peavalu Seedetrakti häired väga sage kõhulahtisus, iiveldus

sage oksendamine, kõhuvalu, pingetunne kõhus, aeg-ajalt äge pankreatiit Maksa ja sapiteede häired sage maksaensüümide sisalduse suurenemine

aeg-ajalt hepatiit*, tsütolüütiline hepatiit* Naha ja nahaaluskoe kahjustused väga sage lööve (sh makulaarne, makulopapulaarne,

sage angioödeem, sügelus, urtikaaria

harv ravimreaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete

teadmata toksiline epidermaalnekrolüüs*, äge Lihaste, luustikuja sidekoe kahjustused sage müalgia

aeg-ajalt osteonekroos* Neerude ja kuseteede häired harv kristallnefropaatia*§ Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired aeg-ajalt günekomastia* Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid sage väsimus

aeg-ajalt asteenia Uuringud sage kreatiniinisisalduse suurenemine veres * Nendest kõrvaltoimetest ei ole teatatud darunaviiri/kobitsistaadi kliinilistes uuringutes, kuid neid on täheldatud ravi ajal darunaviiri/ritonaviiriga ja nende teketvõib eeldada ka darunaviiri/kobitsistaadiga. § Kõrvaltoime on tuvastatud turuletulekujärgsel perioodil. Vastavalt ravimi omaduste kokkuvõtte juhendile (versioon2, september 2009)on selle kõrvaltoime esinemissagedus turuletulekujärgsetes tingimustes määratud „3reegli“ alusel.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lööve Kliinilistes uuringutes oli lööve enamasti kerge kuni mõõdukas, esinedes tihtiesimese nelja ravinädala jooksul ja lahenedes ravi jätkumisel. Raske nahareaktsiooni juhtude kohta vt hoiatust lõigus4.4. Üherühmalises uuringus, milles uuriti 800mg darunaviiri ja 150mg kobitsistaadi samaaegset manustamist üks kord ööpäevas koos teiste retroviirusvastaste ainetega, katkestas 2,2% patsientidest ravi lööbe tõttu. Raltegraviiri kliinilise arendusprogrammi käigus täheldati kliinilistes uuringutes varem ravi saanud patsientidel vaatamata põhjuslikule seosele löövet sagedamini PREZISTA’t/ritonaviiri + raltegraviiri sisaldavate raviskeemide korral võrreldes nendega, mis sisaldasid ainult PREZISTA’t/ritonaviiri ilma

raltegraviirita või ainult raltegraviiri ilma PREZISTA/ritonaviirita. Uurijate poolt ravimist tingituks hinnatud lööbed esinesid sarnase sagedusega. Ekspositsioonile kohandatud (igasuguse põhjusega) lööbe esinemissagedus oli vastavalt 10,9, 4,2 ja 3,8 iga 100patsiendiaasta (PA) kohta; ravimiga seotud lööbe korral oli see vastavalt 2,4, 1,1 ja 2,3 iga 100PA kohta. Kliinilistes uuringutes täheldatud lööbed olid raskusastmelt kerged kuni mõõdukad ja need ei põhjustanud ravi katkestamist (vt lõik4.4).

Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik4.4).

Lihastejaluustikukahjustused Proteaasi inhibiitorite kasutamisel on kirjeldatud kreatiinfosfokinaasi (CPK) aktiivsuse suurenemist, müalgiat, müosiiti ja harva rabdomüolüüsi, eriti kui neid kombineeritakse NRTI-dega.

On teatatud osteonekroosi juhtudest, seda eeskätt vastavate riskifaktoritega, kaugelearenenud HIV haigusega või pikka aega retroviirusvastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Selle kõrvaltoime esinemissagedus pole teada (vt lõik4.4).

Immunoloogiline rekonstitutsiooni põletikuline sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi (CART) alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist(vt lõik4.4).

Veritsushemofiiliaga patsientidel On teateid spontaanseteveritsustesagenemisestproteaasi inhibiitoreid kasutavatelhemofiiliat põdevatelpatsientidel(vt lõik4.4).

Lapsed Koos ritonaviiriga manustatava PREZISTA ohutuse hindamine lastel põhineb kolme IIfaasi uuringu 48-nädalasel ohutuseandmete analüüsil. Hinnati järgmisi patsientide rühmi (vt lõik5.1):  80RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga 6...17-aastastja vähemalt 20kg kehakaaluga last, kes said PREZISTA tablette koos väikese annuse ritonaviiriga kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.  21RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga 3...<6-aastast ja 10...<20kg kehakaaluga last (16osalejat kehakaaluga 15...<20kg), kes said PREZISTA suukaudset suspensiooni koos väikese annuse ritonaviiriga kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.  12RVR-i varem mittesaanud HIV-1 infektsiooniga last vanuses 12…17aastatja kehakaaluga vähemalt 40kg, kes said PREZISTA tablette koos väikese annuse ritonaviiriga üks kord ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ainetega (vt lõik5.1).

Üldiselt oli ohutusprofiil neil lastel sarnane täiskasvanutepopulatsioonis täheldatuga. Koos kobitsistaadigamanustatava PREZISTA ohutuse hindamine lastel hõlmas 12...<18-aastaseid noorukeid kehakaaluga vähemalt 40kg, keda hinnati kliinilises uuringus GS-US-216-0128 (varem ravi saanud, viroloogilise supressiooniga, N=7). Selle noorukitel läbiviidud uuringu ohutusanalüüs ei tuvastanud uusi ohutusalaseid probleeme lisaks darunaviiri ja kobitsistaadi teadaolevale ohutusprofiilile täiskasvanutel.

Muud patsientide erirühmad B-ja/või C-hepatiidi kaasuva infektsiooniga patsiendid PREZISTA’t ja sellega koos manustatavat ritonaviiri (600/100mg kaks korda ööpäevas) kasutanud 1968eelnevalt ravitud patsiendi hulgas oli C-või B-hepatiiti nakatunuid 236. Hepatiiti nakatunud patsientide puhul oli maksa transaminaaside tõus ravi käigus tõenäolisem kui neil, kes ei põdenud kroonilist viirushepatiiti (vt lõik4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetestteatadariikliku teavitamissüsteemi(vtV lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ägedast PREZISTA ja koos sellega manustatava kobitsistaadi või väikese annuse ritonaviiri üleannustamisest inimestel on andmed piiratud. Tervetele vabatahtlikele on manustatud ühekordseid kuni 3200mg darunaviiri suukaudse lahuse annuseid eraldi ja kuni 1600mg darunaviiri annuseid tablettide kujul kombinatsioonis ritonaviiriga ilma, et oleks ilmnenud ebasoodsaid toimeid.

PREZISTA üleannustamisel puudub spetsiifiline antidoot. PREZISTA üleannustamise ravi hõlmab üldisi toetavaid meetmeid, sealhulgas eluliste näitajate ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist. Kuna darunaviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole dialüüsist suure tõenäosusega abi toimeaine organismist eemaldamisel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AE10.

Toimemehhanism Darunaviir on HIV-1 proteaasi dimerisatsiooni ja katalüütilise aktiivsuse inhibiitor (K 4,5x10-12M). Ta inhibeerib selektiivselt HIV poolt kodeeritud Gag-Pol polüproteiinide lõhustumist viirusega infitseeritud rakkudes, hoides seeläbi ära küpsete infektsioossete viiruspartiklite moodustumise. Viirusvastane toime in vitro Darunaviiril on aktiivsus HIV-1 laboratoorsete ja kliiniliselt isoleeritud tüvede ning HIV-2 laboratoorsete tüvede vastu akuutselt infitseeritud T-rakuliinides, inimese perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes ja inimese monotsüütides/makrofaagides; keskmised EC väärtused jäävad vahemikku 1,2 kuni 8,5nM (0,7kuni 5,0ng/ml). Darunaviiril on in vitro viirusvastane toime paljude HIV-1 grupi M (A, B, C, D, E, F, G) ja grupi O primaarsete isolaatide vastu; EC väärtused jäävad vahemikku <0,1kuni 4,3nM. Need EC väärtused on tunduvalt väiksemad 50% tsellulaarse toksilisuse kontsentratsioonist vahemikus 87µM kuni >100µM. Resistentsus Darunaviirresistentse viiruse in vitroselektsioon wildtypeHIV-1-st oli pikaajaline (>3aastat). Selekteerunud viirused ei olnud võimelised paljunema darunaviiri 400nM ületavate kontsentratsioonide juures. Nendes tingimustes selekteerunud ja darunaviiri suhtes vähenenud tundlikkusega (vahemik: 23...50korda) viiruste puhul esines proteaasi geenis 2...4aminohappe asendust. Valikuuringus ei saa tekkivate viiruste vähenenud tundlikkust darunaviiri suhtes selgitada nende proteaasimutatsioonide tekkimisega. RVR-i varem saanud patsientide kliiniliste uuringute andmed (uuringu TITANja POWER1, 2 ja3 ning DUET1 ja2 uuringute koondanalüüs) näitas, et viroloogiline ravivastus PREZISTA manustamisel koos väikese annuse ritonaviiriga vähenes, kui ravieelselt esines 3või enam darunaviiri RAM-i (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L või M, T74P, L76V, I84V ja L89V) või kui need mutatsioonid kujunesid ravi jooksul.

Ravieelse darunaviiri EC suurenevat muutust kordades (FC) seostati viroloogilise vastuse vähenemisega. Alumise ja ülemise kliinilise piirväärtusena määratleti 10 ja 40. Isolaadid ravieelse FC väärtusega ≤10on tundlikud; isolaadid FC väärtusega >10kuni 40on vähenenud tundlikkusega; isolaadid FC väärtusega >40 on resistentsed (vt „Kliinilised tulemused“). Viirused, mis isoleeriti patsientidelt, kellel PREZISTA/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas raviskeemi tulemuseks oli tagasilöögina viroloogiline ebaõnnestumine, ja mis olid ravieelselt tundlikud tipranaviiri suhtes, jäid enamikel juhtudel tipranaviiri suhtes tundlikuks ka pärast ravi.

Resistentse HIV viiruse kujunemise väikseimat kiirust täheldati varem RVR-i mitte saanud patsientidel, keda raviti esmakordselt darunaviiri ja muu RVR kombinatsiooniga.

Allolevas tabelis on näidatud HIV-1 proteaasi mutatsioonide arenemine ja tundlikkuse kadu PI-de suhtes viroloogilise ebaõnnestumise puhul tulemusnäitaja korral uuringutes ARTEMIS, ODINja TITAN.

Viroloogiliste 55(16,0%) 65(22,1%) 54(18,2%) 31(10,4%) ebaõnnestumiste koguarva, n (%) Tagasilöögina 39(11,4%) 11(3,7%) 11(3,7%) 16(5,4%) Varasema 16(4,7%) 54(18,4%) 43(14,5%) 15(5,0%) supressioonita isikud Viroloogilise ebaõnnestumisega isikute arv ja paardunud ravieelsed/tulemusnäitaja genotüübid, tekkinud mutatsioonidbtulemusnäitajana, n/N Primaarsed 0/43 1/60 0/42 6/28 (peamised) PI mutatsioonid PI RAM-id 4/43 7/60 4/42 10/28 Viroloogilise ebaõnnestumisega isikute arv ja paardunud ravieelsed/tulemusnäitaja fenotüübid, mis näitasid tundlikkuse kadu PI-de suhtes tulemusnäitajana, võrreldes ravieelsega, n/N PI darunaviir 0/39 1/58 0/41 3/26 amprenaviir 0/39 1/58 0/40 0/22 atasanaviir 0/39 2/56 0/40 0/22 indinaviir 0/39 2/57 0/40 1/24 lopinaviir 0/39 1/58 0/40 0/23 sakvinaviir 0/39 0/56 0/40 0/22 tipranaviir 0/39 0/58 0/41 1/25 a TLOVR mitte-VF tsenseeritud algoritm HIV-1 RNA <50koopiat/ml alusel, välja arvatud uuringus TITAN(HIV-1 RNA <400koopiat/ml) b IAS-USA loetelud Vähesel määral täheldati HIV-1 viiruse resistentsuse teket RVR-i varem mittesaanud patsientidel, keda raviti esmakordselt darunaviiri/kobitsistaadiga üks kord ööpäevas koos teiste RVR-idega, ja varem RVR-i saanud patsientidel, kellel ei esinenud darunaviiri RAM-e ja kes said darunaviiri/kobitsistaadi kombinatsiooni teiste RVR-idega. Alljärgnev tabel näitab HIV-1 proteaasi mutatsioonide teket ja resistentsust PI-de suhtes viroloogilistel ebaõnnestujatel uuringu GS-US-216-130 lõpus.

Viroloogiliselt ebaõnnestunud isikute arvaja mutatsioonide tekkimisega genotüübi andmedbuuringu lõpus, n/N Esmased (peamised) 0/8 1/7 PI mutatsioonid PI RAM-id 2/8 1/7 Viroloogiliselt ebaõnnestunud isikute arvaja PI-de suhtes resistentsust näitava fenotüübi andmedc, n/N HIV PI darunaviir 0/8 0/7 amprenaviir 0/8 0/7 atasanaviir 0/8 0/7 indinaviir 0/8 0/7 lopinaviir 0/8 0/7 sakvinaviir 0/8 0/7 tipranaviir 0/8 0/7 a Viroloogiline ebaõnnestumine on defineeritud kui mitte kunagi allasurutud: kinnitatud HIV-1 RNA <1log10vähenemine algtasemest ja ≥50koopiat/ml 8.nädalaks; tagasilöök: HIV-1 RNA <50koopiat/ml, millele järgneb kinnitatud HIV-1 RNA ≥400koopiat/ml või kinnitatud >1log10HIV-1 RNA suurenemine nadiirist; katkestamised HIV-1 RNA ≥400koopiat/ml viimasel visiidil. b IAS-USA nimekirjad c GS-US216-130 ei olnud algtaseme fenotüüp kättesaadav. Ristuv resistentsus Darunaviiri FC oli väiksem kui10 90%-l kliinilistest isolaatidest (n=3309), mis on resistentsed amprenaviiri, atasanaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakvinaviiri ja/või tipranaviiri suhtes, mis näitab, et enamike PI-de suhtes resistentsed viirused on jätkuvalt tundlikud darunaviiri suhtes. Uuringus ARTEMISei täheldatud viroloogilistel ebaõnnestujatel ristuvat resistentsust teiste PI-dega. Uuringus GS-US-216-130 ei täheldatud viroloogilistel ebaõnnestujatel ristuvat resistentsust teiste HIV PI-dega. Kliinilised tulemused

Kobitsistaadi farmakokineetilist võimendusvõimet darunaviirile hinnati Ifaasi uuringus tervetel vabatahtlikel, kellele manustati 800mg darunaviiri kas koos 150mg kobitsistaadiga või 100mg ritonaviirigaüks kord ööpäevas. Darunaviiri püsikontsentratsiooni farmakokineetilised parameetrid olid võrreldavad nii võimendatud kobitsistaadi kui ka ritonaviiriga. Teabe saamiseks kobitsistaadi kohta vt kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Täiskasvanud patsiendid

800mg darunaviiri üks kord ööpäevas ja koos sellega manustatava 150mg kobitsistaati üks kord ööpäevas raviskeemi efektiivsus varem retroviirusvastast ravi mittesaanud ja ravi varem saanud patsientidel GS-US-216-130 on üherühmaline avatud IIIfaasi uuring, milles hinnatakse darunaviiri ja sellega koos manustatava kobitsistaadi farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust 313-l HIV-i nakkusega täiskasvanud patsiendil (295 varem ravi mittesaanud patsienti ja 18varem ravi saanud patsienti). Need patsiendid said 800mg darunaviiri ja 150mg kobitsistaati üks kord ööpäevas koos uurija valitud foonravi raviskeemiga, mis sisaldas kahte aktiivset NRT-d. Sellesse uuringusse kaasatud HIV-1 nakkusega patsientidel ei esinenud genotüübi sõeluuringus darunaviiri RAM-e ja plasmas oli HIV-1 RNA ≥1000koopiat/ml. Alljärgnev tabel näitab uuringu GS-US-216-130 48.nädala efektiivsuse andmete analüüsi:

48.nädala tulemused 800/150mg üks kord 800/150mg üks kord 800/150mg üks kord HIV-1 RNA <50koopiat/mla 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%) keskmine HIV-1RNA log –3,01 –2,39 –2,97 muutusalgtasemest (log koopiat/ml) CD4+ rakkude arvu keskmine +174 +102 +170 muutus algtasemestb a Arvestuslik väärtus vastavalt TLOVR algoritmile b Viimati tehtud läbivaatuse arvestuslik väärtus 800mg PREZISTA üks kord ööpäevas ja koossellega manustatava 100mg ritonaviiri üks kord ööpäevas efektiivsus varem retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel Tõendid üks kord ööpäevas võetava PREZISTA/ritonaviiri 800/100mg tõhususe kohta põhinevad analüüsil, mis teostati 192nädala andmete põhjal, mis pärinevad randomiseeritud, kontrollitud, avatud IIIfaasi ARTEMIS-uuringust, kus osalevad retroviirusvastast ravi varem mittesaanud HIV-1 nakkusega patsiendid ja kus võrreldakse üks kord ööpäevas võetavat PREZISTA/ritonaviiri 800/100mg lopinaviiri/ritonaviiri 800/200mg ööpäevase annusega (mida manustatakse päevas kas ühes või kahes osas). Mõlemas raviharus kasutati fikseeritud foonravina üks kord ööpäevas 300mg tenofoviirdisoproksiilfumaraati ja üks kord ööpäevas 200mg emtritsitabiini. Alljärgnevas tabelis on esitatud ARTEMIS-uuringu 48nädala ja 96nädala analüüsist pärinevad tõhususe andmed: Tulemusnäitajad PREZISTA/ lopinaviir/ Ravi erinevus PREZISTA/ lopinaviir/ Ravi erinevus ritonaviir ritonaviir (95% CI ritonaviir ritonaviir (95% CI 800/100mg 800/200mg erinevuses) 800/100mg 800/200mg erinevuses) üks kord ööpäevas üks kord ööpäevas ööpäevas N=346 ööpäevas N=346 HIV-1RNA 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 70,8% 8,2% <50koopiat/mlc (287) (271) (–0,5; 11,2)d (271) (245) (1,7; 14,7)d Kõik patsiendid Ravieelne 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3% HIV-RNA (194/226) (191/226) (–5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (–2,3; 13,0)d <100000 Ravieelne 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6% HIV-RNA (93/117) (80/120) (1,6; 24,1)d (89/117) (75/120) (1,9; 25,3)d ≥100000 Ravieelne 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9% CD4+ (112/141) (104/148) (–0,8; 19,2)d (111/141) (96/148) (3,5; 24,2)d rakkude arv <200 Ravieelne 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0% CD4+ (175/202) (167/198) (–4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (–4,3; 12,2)d rakkude arv ≥200 CD4+rakkude 137 141 171 188 arvu keskmine muutus algtasemega võrreldes (x106/l)e

a Andmedpõhinevad 48nädala analüüsil b Andmed põhinevad 96nädala analüüsil c Imputeerimine vastavalt TLOVR algoritmile d Vastavalt normaalsele lähendamisele ravivastuse osakaalu erinevusele e Mittelõpetanu on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega: ravi enneaegselt lõpetanud patsientide puhul muutus=0

Võrreldavat viroloogilist vastust ravile PREZISTA/ritonaviiriga, mis defineeriti kui nende patsientide osakaal, kelle plasma HIV-1RNA tase oli <50koopia/ml, näidati (eelnevalt defineeritud 12% võrreldavuse määraga) nii ravikavatsuslikus (ITT) kui ka protokollijärgses (OP) populatsioonis 48nädala analüüsis. Neid tulemusi kinnitati 96.ravinädala andmete analüüsiga uuringus ARTEMIS. Need tulemused püsisid uuringus ARTEMISstabiilsena kuni 192.uuringunädalani.

600mg PREZISTA (kaks korda ööpäevas) ja koos sellega manustatava 100mg ritonaviiri (kaks korda ööpäevas) efektiivsus varem RVR-i saanud patsientidel PREZISTA ja koos sellega manustatava ritonaviiri (600/100mg kaks korda ööpäevas) efektiivsuse tulemused varem RVR-i saanud patsientidel põhinevad IIIfaasi kliinilise uuringu TITAN(varem RVR-i saanud patsiendid, keda ei ole varem lopinaviiriga ravitud) 96nädala analüüsil, IIIfaasi uuringu ODIN(varem RVR-i saanud patsiendid, kellel puudusid DRV-RAM-id) 48nädala analüüsil ning IIbfaasi kliiniliste uuringute POWER1 ja2 (varem RVR-i saanud patsiendid, kellel on tugev resistentsus proteaasi inhibiitorite suhtes) 96nädala andmete analüüsil.

TITANon randomiseeritud kontrollitud avatud IIIfaasi kliiniline uuring, kus võrreldakse PREZISTA’t koos samaaegselt manustatava ritonaviiriga (600/100mg kaks korda ööpäevas) vs. lopinaviir/ritonaviir (400/100mg kaks korda ööpäevas) HIV-1 infektsiooniga varem RVR-i saanud täiskasvanud patsientidel, keda varem ei ole lopinaviiriga ravitud. Mõlemas rühmas kasutati optimeeritud foonravi (optimised background regimen, OBR), mis sisaldas vähemalt kahte retroviirusvastast preparaati (NRTI-d koos NNRTI-dega või ilma).

Alljärgnevas tabelis on toodud uuringu TITAN48nädala analüüsi efektiivsuse andmed.

Tulemused PREZISTA/ritonaviir lopinaviir/ritonaviir Ravi erinevus HIV-1RNA <50koopiat/mla 70,8% (211) 60,3% (179) 10,5% CD4+rakkude arvu keskmine 88 81 muutus algväärtusest (x106/l)c a Vastavalt TLOVR algoritmile b Põhinebravivastuste (%) erinevuste normaalsel lähendamisel c NC=F 48.nädalal demonstreeriti nii ITT kui OP populatsioonis eelnevalt defineeritud 12% samaväärsuse määra juures PREZISTA/ritonaviiri ravi viroloogilise vastuse samaväärsust (patsientide protsent, kellel oli plasma HIV-1 RNA tase <400ja <50koopiat/ml). Neid tulemusi kinnitati 96.ravinädala andmete analüüsiga uuringus TITAN, kus 60,4% PREZISTA/ritonaviiri haru patsientidest oli HIV-1 RNA tase 96.nädalal <50koopiat/ml võrreldes 55,2% lopinaviiri/ritonaviiri harus [erinevus: 5,2%, 95% usaldusvahemik (-2,8...13,1)].

ODINon IIIfaasi randomiseeritudavatud uuring, milles võrreldi PREZISTA/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas versusPREZISTA/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas varem RVR-i saanud HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kellel genotüüpide resistentsuse uuringu skriining ei tuvastanud darunaviiri RAM-e (st V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) ning HIV-1 RNA skriiningu tulemuseks oli >1000koopiat/ml. Efektiivsuse analüüsi aluseks

on 48ravinädalat (vt alljärgnev tabel). Mõlemas uuringuharus kasutati optimeeritud foonravi skeemina (OBR) ≥2NRTI-sid.

Tulemused PREZISTA/ritonaviir PREZISTA/ritonaviir Ravi erinevus HIV-1RNA <50koopiat/mla 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (–6,1; 8,5)b Ravieelse HIV-1 RNA-ga (koopiat/ml) <100000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (–3,0; 11,9) ≥100000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) –15,7% (–39,2; 7,7) Ravieelse CD4+ rakkude hulgaga (x106/l) ≥100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (–5,1; 10,3) <100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) –3,4% (–24,5; 17,8) HIV-1 klaadiga Tüüp B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (–3,4; 15,6) Tüüp AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) –0,7% (–14,0; 12,6) Tüüp C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) –6,1% (–2,6; 13,7) Muudc 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) –28,2% (–51,0; –5,3) keskmine CD4+ rakkude arvu 108 112 –5d (–25; 16) muutus võrreldes ravieelsega (x106/l)e a Väärtused vastavalt TLOVR algoritmile b % vastuse erinevuste tavapärase ühtlustamise alusel c Klaadid A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF ja CRF06_CPX d Keskmiste erinevus e Viimane hindamine toimus pärast arvestust 48.nädalal defineeriti viroloogilise vastusena patsientide osakaal, kellel HIV-1 RNA tase plasmas oli <50koopiat/ml; PREZISTA/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas raviskeemi puhul ei olnud viroloogiline vastus väiksem (eelnevalt defineeritud 12% mittevähenemise piirväärtus) kui PREZISTA/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas puhul, ühtemoodi niiITT kui OP populatsioonis. Varem RVR-i saanud patsientide raviskeemi PREZISTA/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas ei tohi kasutada patsientidele, kellel esineb üks (või rohkem) darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioon (DRV-RAM-id) või kui HIV-1RNA on ≥100000koopiat/ml või CD4+ rakkude arv on <100rakkux106/l (vt lõigud4.2 ja4.4). Piiratud andmed on saadaval patsientide kohta, kelle HIV-1 klaad ei ole B.

POWER1 ja POWER2on randomiseeritud kontrollitud uuringud, milles võrreldakse PREZISTA’t koos samaaegselt manustatud ritonaviiriga (600/100mg kaks korda ööpäevas) kontrollgrupiga, kus manustatakse uurija poolt valitud PI(de) raviskeemi HIV-1-infektsiooniga patsientidele, kellel oli eelnevalt viroloogiliselt ebaõnnestunud enam kui üks PI-d sisaldav raviskeem. Mõlemas uuringus kasutati OBR, mis sisaldas vähemalt 2NRTI-d koos enfuvirtiidiga (ENF) või ilma.

Alljärgnevas tabelis on toodud POWER1ja POWER2koondatud uuringute 48nädala ja 96nädala analüüside efektiivsuse andmed.

Tulemusnäitajad PREZISTA/rit Kontroll Ravi PREZISTA/rit Kontroll Ravi HIV RNA 45,0% (59) 11,3% 33,7% 38,9% (51) 8,9% (11) 30,1% <50koopiat/mla (14) (23,4%; (20,1; CD4+rakkude arvu 103 17 86 133 15 118 keskmine muutus (57; 114)c (83,9; algväärtusest 153,4)c (x106/l)b a Väärtused arvestatud TLOVR algoritmi alusel b Viimane edasikantud väärtus (Last Observation Carried Forward, LOCF). c 95% usaldusintervall. POWERuuringute käigus saadud 96-nädalase ravi analüüsiandmed näitavad retroviiruse vastast toimet ja immunoloogilist kasu. 59ravivastusega patsientide seast, kellel ilmnes täielik viiruse supressioon (<50koopiat/ml) 48.nädalal, säilis 96.nädalaks ravivastus 47patsiendil (80% ravivastusega uuritavatest 48.nädalal).

Ravieelne genotüüp või fenotüüp ja viroloogiline ravivastus Näidati, et ravieelne genotüüp ja darunaviiri FC (muutus tundlikkuses võrreldes referentsiga) olid viroloogilise tulemuse ennustavaks faktoriks.

Ravivastusega patsientide osakaal (%) (HIV-1 RNA <50koopiat/ml 24.ravinädalal) PREZISTA’le manustatuna koos ritonaviiriga 600/100mg kaks korda ööpäevas vastavalt ravieelsele genotüübilea, ravieelsele darunaviiri FC-le ja enfuvirtiidi (ENF) kasutusele: Ravitulemused POWERja DUET uuringute alusel.

Ravivastus (HIV-1 RNA Kõik <50koopiat/ml vahemik 0…2 3 ≥4 10 10…40 >40 24.ravinädalal) ud %, n/N 45% 54% 39% 12% 45% 55% 29% 8% Kõik patsiendid 455/1014 359/660 67/172 20/171 455/1014 364/659 59/203 9/118 Patsiendid, kes ei ole varem 39% 50% 29% 7% 39% 51% 17% 5% ENF kasutanud 290/741 238/477 35/120 10/135 290/741 244/477 25/147 5/94 või ei kasuta esmakordseltc Patsiendid, kes 60% 66% 62% 28% 60% 66% 61% 17% kasutasid ENF 165/273 121/183 32/52 10/36 165/273 120/182 34/56 4/24 esmakordseltd a Mutatsioonide arv PREZISTA/ritonaviiri ravivastuse vähenemisega seotud mutatsioonide loetelust (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L või M, T74P, L76V, I84V või L89V) b EC50 muutus kordades c „Patsiendid, kes ei ole varem ENF-i kasutanud või ei kasuta esimest korda“on patsiendid, kes ei olnud varem ENF-i kasutanud või kes kasutasid ENF-i, kuid mitte esimest korda d „Patsiendid, kes kasutasid ENF-i esimest korda“on patsiendid, kes kasutasid ENF-i esimest korda

Lapsed

PREZISTA ja ritonaviiri efektiivsus lastel

RVR-i varem saanud lapsed vanuses 6...<18aastat ja kehakaaluga vähemalt 20kg DELPHIon avatud IIfaasi uuring, milles hinnatakse PREZISTA ja väikese annuse ritonaviiri farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust 80-l RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga lapsel vanuses 6...17aastat ja kehakaaluga vähemalt 20kg. Need patsiendid said PREZISTA’t/ritonaviiri kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik4.2,annustamissoovitused kehakaalu järgi). Viroloogiline vastus defineeriti plasma HIV-1 RNA viiruskoormuse vähenemisena vähemalt 1,0log võrra vs.algväärtus. Patsientidel, kellel esines risk ravi katkestamiseks ritonaviiri suukaudse lahuse talumatuse tõttu (nt ebameeldiv maitse), oli uuringu jooksul lubatud üle minna kapslite ravimvormile. 44-st ritonaviiri suukaudset lahust võtnud patsiendist 27 läks üle 100mg kapsli vormile ja kaalupõhiste ritonaviiri annuste ületamisel ei täheldatud neil muutusi ohutuse osas.

48.nädala tulemused HIV-1 RNA <50koopiat/mla 47,5% (38) CD4+ rakkude arvu keskmine muutus algväärtusestb 147 a Vastavalt TLOVR algoritmile. b Mittelõpetanud on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega: ravi enneaegselt lõpetanud patsientide puhul muutus=0. Vastavalt TLOVR mitteviroloogilise ebaõnnestumise tsenseeritud algoritmile esines 24-l (30,0%) patsiendil viroloogiline ebaõnnestumine, neist 17-l (21,3%) oli tagasilöögifenomen ja 7-l (8,8%) patsiendil ravivastus puudus.

RVR-i varem saanud lapsed vanuses 3...<6aastat PREZISTA/ritonaviiri kaks korda ööpäevas farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega hinnati 21-l RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga lapsel vanuses 3...<6aastat ja kehakaaluga 10...<20kg avatud IIfaasi kliinilises uuringus ARIEL. Patsiendid said ravimeid kaks korda ööpäevas, annus määrati kehakaalu järgi – patsiendid kehakaaluga 10...<15kg said darunaviiri/ritonaviiri annuses 25/3mg/kg kaks korda ööpäevas ja patsiendid kehakaaluga 15...<20kgsaid darunaviiri/ritonaviiri annuses 375/50mg kaks korda ööpäevas. Lastel (16patsienti kehakaaluga 15...<20kg ja 5 patsienti kehakaaluga 10...<15kg), kes said raviks PREZISTA/ritonaviiri kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega, hinnati 48.nädalal viroloogilist vastust, mis defineeriti patsientide protsendina, kellel plasma viiruskoormus oli <50 HIV-1 RNA koopiat (vt lõik4.2,annustamissoovitused kehakaalu järgi).

48.nädala tulemused PREZISTA/ritonaviir HIV-1 RNA <50koopiat/mla 80,0% (4) 81,3% (13) CD4+ rakkude protsentuaalne muutus 4 4 algväärtusestb CD4+ rakkude arvu keskmine muutus 16 241 algväärtusestb a Vastavalt TLOVR algoritmile. b Mittelõpetanud on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega.

Andmed efektiivsuse kohta lastel kehakaaluga alla 15kg on piiratud ja soovitusi annustamise kohta anda ei saa.

RVR-i varem mittesaanud lapsed vanuses 12…<18aastat ja kehakaaluga vähemalt 40kg DIONEon avatud IIfaasi uuring, milleshinnatakse PREZISTA koos väikese annuse ritonaviiriga farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust 12-l RVR-i varem mittesaanud HIV-1 infektsiooniga lapsel vanuses 12...<18aastat ning kehakaaluga vähemalt 40kg. Need patsiendid said PREZISTA’t/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Viroloogiline vastus defineeriti plasma HIV-1 RNA viiruskoormuse vähenemisena vähemalt 1,0log võrra vs.algväärtus. 48.nädala tulemused HIV-1 RNA <50koopiat/mla 83,3% (10) CD4+ rakkude protsentuaalne muutus algväärtusestb 14 CD4+ rakkude arvu keskmine muutus algväärtusestb 221 ≥1,0log viiruskoormuse vähenemine algväärtusest 100% a Arvestamine TLOVR-i algoritmi järgi. b Mittelõpetanud on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega: patsientidel, kes katkestasid ravi enneaegu, arvestati muutus=0. PREZISTA ja kobitsistaadi efektiivsus lastel II/IIIfaasi avatud uuringus GS-US-216-0128 hinnati 800mg darunaviiri ja 150mg kobitsistaadi (manustatud eraldi tablettidena) ja vähemalt 2NRTI efektiivsust, ohutust ja farmakokineetikat 7HIV-1 infektsiooniga varem ravi saanud, viroloogilise supressiooniga noorukil kehakaaluga vähemalt 40kg. Patsiendid said ravi stabiilse retroviirusvastase skeemi järgi (vähemalt 3kuud), mis koosnes koos ritonaviiriga manustatavast darunaviirist kombinatsioonis 2NRTI-ga. Ritonaviir asendati150mg kobitsistaadigaüks kord ööpäevas ning patsiendid said jätkuvaltravi darunaviiriga (N=7) ja 2NRTI-ga.

RVR-i varemsaanud, viroloogilise supressiooniga noorukite viroloogilised tulemused 48.nädalal Tulemusnäitajad 48.nädalal Darunaviir/kobitsistaat + HIV-1 RNA <50koopiat/ml FDA hetkeseisu lähenemisviisi järgi 85,7% (6) CD4+ rakkude protsentuaalse muutuse mediaan algväärtusesta -6,1% CD4+ rakkude arvu muutusemediaan algväärtusestb -342rakku/mm3 a Imputeerimata(jälgimisandmed).

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg Kliinilises uuringus hinnati darunaviiri/ritonaviiri (600/100mg kaks korda ööpäevas või 800/100mg üks kord ööpäevas) kombinatsioonis taustraviga 36rasedal (18kummaski rühmas) teise ja kolmanda trimestri ajal ning sünnitusjärgsel ajal. Mõlemas rühmas säilis viroloogiline vastus kogu uuringu ajal. Ülekannet emalt lapsele ei tekkinud ühelgi imikul, kelle emad said sünnituse ajal retroviirusvastast ravi. Uuriti 31naist. Võrreldes juba teadaoleva darunaviiri/ritonaviiri ohutusprofiiliga HIV-1 nakatunud täiskasvanutel (vt lõigud4.2, 4.4 ja5.2) ei leitud uusi kliiniliselt olulisi ohutusega seotud tulemusi.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Darunaviiri farmakokineetilisi omadusi (koos kobitsistaadiga või ritonaviiriga manustamisel) on hinnatud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-1-infektsiooniga patsientidel. HIV-1- infektsiooniga patsientidel oli darunaviiri ekspositsioon suurem kui tervetel uuritavatel. Darunaviiri suurem ekspositsioon HIV-1-infektsiooniga patsientidel tervete uuritavatega võrreldes võib olla seletatav α -happelise glükoproteiini (AAG) suurema kontsentratsiooniga HIV-1-infektsiooniga patsientidel, mille tulemuseks on darunaviiri suurem seondumine plasma AAG-ga ja seeläbi suurem plasmakontsentratsioon.

Darunaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A kaudu. Kobitsistaat ja ritonaviir inhibeerivad CYP3A, suurendades seeläbi märkimisväärselt darunaviiri plasmakontsentratsiooni.

Teabe saamiseks kobitsistaadi farmakokineetiliste omaduste kohta vt kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub darunaviir kiiresti. Darunaviiri maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul tavaliselt 2,5...4,0tunni jooksul.

Eraldi manustatud darunaviiri ühekordse 600mg annuse absoluutne suukaudne biosaadavus oli ligikaudu 37% ning see suurenes ligikaudu82%-ni, kui samaaegselt manustati 100mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas. Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600mg annus manustati suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100mg kaks korda ööpäevas (vt lõik4.4).

Ilma toiduta manustamisel oli darunaviiri suhteline biosaadavus kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul väiksem kui koos toiduga manustamisel. Seetõttu tuleb PREZISTA tablette võtta koos kobitsistaadi või ritonaviiri ja koos toiduga. Toidu iseloom ei mõjuta darunaviiri ekspositsiooni.

Jaotumine Darunaviiri seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 95%. Darunaviir seondub põhiliselt plasma α -happelise glükoproteiiniga. Darunaviiri intravenoosse manustamise korral oli tema jaotumise maht 88,1±59,0l (keskmine±SD), mis suurenes 131±49,9l-ni (keskmine±SD) 100mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas koosmanustamisel.

Biotransformatsioon In vitro katsed inimese maksa mikrosoomidega näitavad, et darunaviir läbib põhiliselt oksüdatiivse metabolismi. Darunaviir metaboliseerub ulatuslikult maksa CYP süsteemi kaudu ja peaaegu ainult isoensüümi CYP3A4 kaudu. 14C-märgistatud darunaviiri uuring tervetel vabatahtlikel näitas, et pärast ühekordse 400/100mg darunaviiri koos ritonaviiriga annuse manustamist on suurema osa radioaktiivsuse näol plasmas tegemist muutumatul kujul toimeainega. Inimestel on kindlaks tehtud vähemalt kolm darunaviiri oksüdatiivset metaboliiti; kõigi aktiivsus oli vähemalt 10korda väiksem darunaviiri aktiivsusest wild typeHIV vastu. Eritumine Pärast 400/100mg 14C-märgistatud darunaviir koos ritonaviiriga annuse manustamist leiti ligikaudu 79,5% ja 13,9% 14C-darunaviiri manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Muutumatul kujul darunaviir moodustas ligikaudu 41,2% ja 7,7% manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Darunaviiri terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg koos ritonaviiriga manustamisel oli ligikaudu 15tundi. Ainult darunaviiri (150mg) intravenoosne kliirens oli 32,8l/h ja koos väikses annuses ritonaviiriga manustamisel 5,9l/h.

Patsientide erirühmad

Lapsed Darunaviiri ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas kombinatsiooni farmakokineetika 74-l varem ravi saanud lapsel vanuses 6…17aastat ja kehakaaluga vähemalt 20kg näitas, et PREZISTA/ritonaviiri kaalupõhiste annuste manustamisel tekkinud darunaviiri ekspositsioon on võrreldav täiskasvanute omaga, kes saavad PREZISTA’t/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas (vt lõik4.2).

Darunaviiri ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas kombinatsiooni farmakokineetika 14-l varem ravi saanud lapsel vanuses 3…<6aastat ja kehakaaluga vähemalt 15...<20kg näitas, et PREZISTA/ritonaviiri kaalupõhiste annuste manustamisel tekkinud darunaviiri ekspositsioon on võrreldav täiskasvanute omaga, kes saavad PREZISTA’t/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas (vt lõik4.2).

Darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni, võetuna üks kord ööpäevas, farmakokineetika 12-l RVR-i mittesaanud lapsel vanuses 12…<18aastat kehakaaluga vähemalt 40kg näitas, et PREZISTA/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas põhjustab samasuguse darunaviiri ekspositsiooni kui täiskasvanutel, kes saavad PREZISTA’t/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas. Seetõttu võib sama, üks kord ööpäevas, annustamist kasutada ravi saanud noorukitel vanuses 12...<18aastat ja kehakaaluga vähemalt 40kg, kuid kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA tase on <100000koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥100rakkux106/l (vt lõik4.2). * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Üks kord ööpäevas võetud darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni farmakokineetika 10-l RVR-i varem saanud lapsel vanuses 3…<6aastat kehakaaluga vähemalt 14kg...<20kg näitas, et kehakaalul põhinevad PREZISTA/ritonaviiri annused põhjustavad samasuguse darunaviiri ekspositsiooni kui täiskasvanutel, kes saavad PREZISTA/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas (vt lõik4.2). Lisaks kinnitas darunaviiri ekspositsiooni farmakokineetiline modelleerimine ja simulatsioon lastel vanuses 3...<18aastat kliinilistes uuringutes täheldatud darunaviiri ekspositsioone ja lubas tuvastada kehakaalul põhineva PREZISTA/ritonaviiri üks kord ööpäevas annustamisskeemi kas RVR-i varem mittesaanud või RVR-i saanud lastel kehakaaluga vähemalt 15kg ning kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kellel plasma HIV-1 RNA tase on <100000koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥100rakkux106/l (vt lõik4.2). * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Koos 150mg kobitsistaadiga manustatava 800mg darunaviiri farmakokineetikat lastel on uuritud uuringus GS-US-216-0128 osalenud 7noorukil vanuses 12...<18aastat, kehakaaluga vähemalt 40kg. Noorukite geomeetriline keskmine ekspositsioon (AUC ) oli darunaviiril sarnane ja kobitsistaadi puhul 19% suurenenud võrreldes ekspositsioonidega täiskasvanutel, kellele manustati 800mg darunaviiri koos 150mg kobitsistaadiga uuringus GS-US-216-0130. Kobitsistaadi puhul täheldatud erinevust ei peetud kliiniliselt oluliseks. N 60c 7 Darunaviiri farmakokineetika parameeter AUC (h.ng/ml)d 81646 (32,2) 80877 (29,5) 1,00 (0,79...1,26) tau C (ng/ml) 7663 (25,1) 7506 (21,7) 0,99 (0,83...1,17) max C (ng/ml)d 1311 (74,0) 1087 (91,6) 0,71 (0,34...1,48) tau Kobitsistaadi farmakokineetika parameeter AUC (h.ng/ml)d 7596 (48,1) 8741 (34,9) 1,19 (0,95...1,48) tau C (ng/ml) 991 (33,4) 1116 (20,0) 1,16 (1,00...1,35) max

C (ng/ml)d 32,8 (289,4) 28,3 (157,2) 1,28 (0,51...3,22) tau a 24.nädala intensiivsed farmakokineetikaandmed isikutelt, kes said800mgdarunaviiri+ 150mgkobitsistaati. b 10.päeva intensiivsedfarmakokineetikaandmed isikutelt, kes said 800mg darunaviiri + 150mg kobitsistaati. c AUCtauja Ctau: N=59. d AUCtaujaCtauhindamiseksuuringusGS-US-216-0128kasutati 24tunni kontsentratsiooni asemel annustamiseelset kontsentratsiooni (0tundi). e CtauGLSMväärtused uuringutesGS-US-216-0130 ja GS-US-216-0128olid vastavalt N=57 jaN=5. Eakad Populatsiooni farmakokineetika analüüs HIV-infektsiooniga patsientidel näitas, et darunaviiri farmakokineetika ei ole märkimisväärselt erinev HIV-infektsiooniga patsientideluuritud vanusevahemikus 18...75aastat (n=12, vanus ≥65) (vt lõik4.4). Siiski on andmed üle 65-aastaste patsientide kohta piiratud. Sugu Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas darunaviiri veidi suuremat ekspositsiooni (16,8%) HIV-infektsiooniga naistel kui meestel. See erinevus ei ole kliiniliselt oluline.

Neerukahjustus 14C-märgistatud darunaviir koos ritonaviiriga läbiviidud massitasakaalu uuringu tulemused näitasid, et ligikaudu 7,7% darunaviiri manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul.

Kuigi neerukahjustusega patsientidel ei ole darunaviiri kasutamist uuritud, on populatsiooni farmakokineetika analüüs näidanud, et mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30...60ml/min, n=20) HIV-infektsiooniga patsientidel ei muutunud oluliselt darunaviiri farmakokineetika (vt lõigud4.2 ja4.4).

Maksakahjustus Darunaviir metaboliseerub ja elimineeritakse põhiliselt maksa kaudu. Mitmekordse annustamise uuringus PREZISTA manustamisel koos ritonaviiriga annuses 600/100mg kaks korda ööpäevas kerge (Child-Pugh’ klass A; n=8) ja mõõduka (Child-Pugh’ klass B, n=8) maksakahjustusega uuritavatel ilmnes, et darunaviiri plasmakontsentratsiooni olid sarnased tervete uuritavate vastavate näitajatega. Kuna sidumata darunaviiri kontsentratsioon oli vastavalt 55% (Child-Pugh’ klass A) ja 100% (Child- Pugh’ klass B) kõrgem ja kuna selle tõusu kliiniline tähtsus on teadmata, siis seetõttu tuleks PREZISTA’t kasutada ettevaatusega. Raske maksakahjustuse mõju darunaviiri farmakokineetikale ei ole veel uuritud (vt lõigud4.2, 4.3 ja4.4). Rasedus ja sünnitusjärgne aeg Ekspositsioon 600/100mg kaks korda ööpäevas ja 800/100mg üks kord ööpäevas darunaviiri ja ritonaviiri võtmise järel retroviirusvastases raviskeemis oli raseduse ajal üldiselt väiksem kui sünnitusjärgsel ajal. Kuid seostumata darunaviiri (st aktiivse) farmakokineetilised parameetrid vähenesid raseduse ajal vähem kui sünnitusjärgsel ajal, sest raseduse ajal võrreldes sünnitusjärgse ajaga, suurenes darunaviiri seostumata fraktsiooni osakaal.

Totaalse darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast 600/100mg darunaviiri/ritonaviiri manustamist kaks korda ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis teise trimestri, kolmanda Totaalse darunaviiri Raseduse teine Raseduse kolmas Sünnitusjärgne aeg farmakokineetika trimester trimester (6...12nädalat) (keskmine (n=12)a (n=12) (n=12) ±standardhälve) C , ng/ml 4668±1097 5328±1631 6659±2364 max AUC , ng.h/ml 39370±9597 45880±17360 56890±26340 12h C , ng/ml 1922±825 2661±1269 2851±2216 min a n=11AUC12h jaoks

Totaalse darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast 800/100mg darunaviir/ritonaviiri manustamist üks kord ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis teise trimestri, kolmanda Totaalse darunaviiri Raseduse teine Raseduse kolmas Sünnitusjärgne aeg farmakokineetika trimester trimester (6...12nädalat) (keskmine (n=17) (n=15) (n=16) ±standardhälve) C , ng/ml 4964±1505 5132±1198 7310±1704 max AUC , ng.h/ml 62289±16234 61112±13790 92116±29241 24h C , ng/ml 1248±542 1075±594 1473±1141 min Naistel, kes said darunaviiri/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas raseduse teise trimestri ajal, olid keskmised isikutevahelised totaalse darunaviiri C , AUC jaC väärtused vastavalt 28%, 26% ja 26% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmanda trimestri ajal olid totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 18% ja 16% madalamad ja 2% kõrgemad kui max 12h min sünnitusjärgsel ajal. Naistel, kes said darunaviiri/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas raseduse teise trimestri ajal, olid keskmised isikutevahelised totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 33%, 31% ja 30% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmanda trimestri ajal olid totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 29%, 32% ja 50% madalamad kui sünnitusjärgsel max 24h min ajal. Ravi 800/150mg darunaviir/kobitsistaadiga üks kord ööpäevas põhjustab raseduse ajal madalat darunaviiriekspositsiooni. Naistel, kes said raseduse teisel trimestril darunaviir/kobitsistaati, olid keskmised individuaalsedtotaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtusedvastavalt 49%, 56% ja 92% madalamad võrreldes sünnitusjärgsega; raseduse kolmandal trimestril olid totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 37%, 50% ja 89% madalamad võrreldes sünnitusjärgsega. Ka max 24h min ravimi seondumata fraktsioon vähenes oluliselt, kaasa arvatud C tasemete ligikaudu 90% vähenemine. Nende madalate ekspositsioonide põhiliseks põhjuseks on kobitsistaadi ekspositsiooni oluline vähenemine rasedusega seotud ensüümide induktsiooni tagajärjel (vt allpool). Totaalse darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast800/150mg darunaviir/kobitsistaadi manustamist üks kord ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis raseduse teise trimestri, Totaalse darunaviiri Raseduse teine Raseduse kolmas Sünnitusjärgne aeg farmakokineetika trimester trimester (6...12nädalat) (keskmine ± (n=7) (n=6) (n=6) standardhälve) C , ng/ml 4340±1616 4910±970 7918±2199 max AUC , ng.h/ml 47293±19058 47991±9879 99613±34862 24h C , ng/ml 168±149 184±99 1538±1344 min Kobitsistaadi ekspositsioon oli raseduse ajal madalam, mis viibpotentsiaalselt suboptimaalse darunaviiri võimendava toimeni. Raseduse teisel trimestril olid kobitsistaadi C , AUC ja C vastavalt 50%, 63% ja 83% madalamad võrreldes sünnitusjärgsega. Raseduse kolmandal trimestril olid kobitsistaadi C , AUC ja C vastavalt 27%, 49% ja 83% madalamad võrreldes max 24h min sünnitusjärgsega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse loomkatsed ainult darunaviiriga on läbi viidud hiirtel, rottidel ja koertel ning darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooniga rottidel ja koertel. Korduvtoksilisuse uuringutes rottidel ja koertel ilmnesid ainult darunaviiri ravi piiratud toimed. Närilistel olid põhilised sihtorganid vereloomesüsteem, vere hüübimissüsteem, maks ja kilpnääre.

Täheldati erütrotsüütidega seotud näitajate varieeruvat, ent piiratud langust koos aktiveeritud partsiaalse tromboplastiini aja pikenemisega.

Muutusi täheldati maksas (hepatotsüütide hüpertroofia, vakuolisatsioon, maksaensüümide tõus) ja kilpnäärmes (follikulaarne hüpertroofia). Võrreldes ainult darunaviiri manustamisega, ilmnes darunaviiri ja ritonaviiri kombineerimisel rottide puhul vähene mõju tugevnemine erütrotsüütidega seotud näitajatele, maksale ja kilpnäärmele ning kõhunäärme saarekeste fibroosile (ainult isastel rottidel). Koertel tehti tähtsamad toksilisuse leiud või põhilised sihtorganid kindlaks ekspositsioonide puhul, mis olid samaväärsed kliinilise ekspositsiooniga soovitatud annuse kasutamisel.

Rottidel läbiviidud uuringus vähenesid emasloomadel toksilisuse tõttu kollaskeha ja munaraku pesastumiste arv. Muus mõttes ei täheldatud toimet paaritumisele või viljakusele darunaviiri annuste kuni 1000mg/kgööpäevas ja ekspositsioonide puhul, mis oli madalamad (AUC –0,5 korda) kui kliiniliselt soovitatava annuse kasutamisel inimestel. Samade annusetasemeteni ei olnud eraldi manustatud darunaviir teratogeenne rottidel ja küülikutel ega hiirtel, kui viimased said darunaviiri kombinatsioonis ritonaviiriga. Ekspositsioonid olid madalamad kui soovitatud kliinilise annuse kasutamisel inimestel. Pre-ja postnataalse arengu uuringus rottidel põhjustas darunaviir koos ritonaviiriga või ilma järglaste kehakaalu kasvu mööduvat aeglustumist laktatsiooni ajal ning kerget hilinemist silmade ja kõrvade avanemise ajas. Darunaviiri kombineerimisel ritonaviiriga vähenes poegade arv, kes jäid ellu laktatsiooni jooksul. Need toimed võivad olla sekundaarsed poegade ekspositsioonis toimeainele läbi emapiima ja/või emasloomade toksilisusele. Võõrutusjärgseid funktsioone ei mõjutanud darunaviir üksinda ega kombinatsioonis ritonaviiriga. Juveniilsete rottide puhul, kellele manustati darunaviiri ravimiannuseid kuni 23.–26.päevani, täheldati suuremat suremust koos krampidega mõnedel isenditel. Ravimi kontsentratsioon plasmas, maksas ja ajus oli oluliselt kõrgem 5.-11.elupäeval võrreldes sarnaseid annuseidmg/kg kohta saanud täiskasvanud rottidega. Peale 23.elupäeva oli kontsentratsioon sarnane täiskasvanud rottidega. Kõrgenenud kontsentratsioon oli ilmselt osaliselt põhjustatud ravimit metaboliseerivate ensüümide ebaküpsusest noortel loomadel. Raviga seotud suremust ei täheldatud juveniilsetel rottidel darunaviiri ühekordse annusega 1000mg/kg 26.päeval või korduvate annustega 500mg/kg 23.–50.päeval, kusjuures kontsentratsioon ja toksilisust iseloomustavad näitajad olid sarnased võrreldes täiskasvanud rottidega.

Kuna inimese hematoentsefaalbarjääri ja maksa ensüümide arenemise kiirus on ebaselge, ei tohi PREZISTA’t koos väikese annuse ritonaviiriga alla 3-aastastel lastel kasutada.

Darunaviiri kartsinogeenset potentsiaali hinnati suukaudsel sundmanustamisel hiirtele ja rottidele kuni 104nädala jooksul. Hiirtele manustati päevaannused 150, 450 ja 1000mg/kg ning rottidele 50, 150 ja 500mg/kg. Mõlema liigi isas-ja emasloomadel täheldati annusega seotud hepatotsellulaarse adenoomi jakartsinoomide esinemissageduse tõusu. Isastel rottidel märgiti kilpnäärme follikulaarset adenoomi. Ühegi teise hea-või halvaloomulise kasvaja esinemissageduse statistiliselt olulist tõusu darunaviiri manustamine hiirtel või rottidel ei põhjustanud. Närilistel täheldatud hepatotsellulaarsed ja kilpnäärme tuumorid arvatakse inimese jaoks olevat vaid piiratud asjakohasusega. Korduv darunaviiri manustamine rottidele põhjustas neil maksa mikrosomaalsete ensüümide induktsiooni ja kiirendas türeoidhormooni eliminatsiooni, muutes rotid, kuid mitte inimese, vastuvõtlikuks kilpnäärme kasvajatele. Suuremate testitud annuste korral oli darunaviiri süsteemne ekspositsioon (põhinedes AUC’le) inimesel soovitatud terapeutiliste annuste kasutamisel täheldatuga võrreldes 0,4-kuni 0,7-kordne (hiirtel) ja 0,7-kuni 1-kordne (rottidel). Darunaviiri 2-aastase manustamise järgselt ekspositsioonil, mis võrdus inimese ekspositsiooniga või oli alla selle, täheldati neerude muutusi hiirtel (nefroosi) ja rottidel (kroonilist progresseeruvat nefropaatiat).

Darunaviir ei olnud mutageenne ega genotoksiline seerias in vitroja in vivotestides, kaasa arvatud Ames’i pöördmutatsiooni testis ja in vitrokromosoomide aberratsiooni testis inimese lümfotsüütides ning mikrotuumade testis hiirtel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Hüdroksüpropüültselluloos Mikrokristalliline tselluloos Karmelloosnaatrium Sidrunhappe monohüdraat Sukraloos Maasikakreemi maitseaine Maskeeriv maitselisand Naatriummetüülparahüdroksübensoaat (E219) Soolhape (pH korrigeerimiseks) Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Mitte hoida külmkapis või lasta külmuda. Vältida kokkupuudet liigse kuumusega. Hoida originaalmahutis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Merevaiguvärvi, mitmekordseks suspensiooni annustamiseks mõeldud 200ml klaaspudel, millel on polüpropüleenist kork ja LPDE tihend. Pakendis on ka 6ml pipett suukaudseks annustamiseks, pipett on gradueeritud 0,2ml kaupa. Pudelikael on täidetud madaltiheda polüetüleeniga (LPDE), milles on annustamispipeti jaoks sobiv avaus.

PREZISTA suukaudne suspensioon on saadaval üht pudelit sisaldava pakendina.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne igakordse annuse manustamist loksutage pudelit korralikult. Ravimiga kaasasolevat suukaudse annustamise pipetti ei tohi kasutada ühegi teise ravimtoote jaoks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-CilagInternationalNV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/380/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12.veebruar 2007 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. september 2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PREZISTA 75mg õhukese polümeerikattega tabletid PREZISTA 150mg õhukese polümeerikattega tabletid PREZISTA 600mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

PREZISTA 75mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75mg darunaviiri (etanolaadina).

PREZISTA 150mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150mg darunaviiri (etanolaadina).

PREZISTA 600mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 600mg darunaviiri (etanolaadina). Teadaolevat toimet omav abiaine:Üks tablett sisaldab maksimaalselt 2,750mg päikeseloojangukollast FCF (E110).

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

PREZISTA 75mg õhukese polümeerikattega tabletid Õhukese polümeerikattega tablett. Valge kapslikujuline 9,2mm tablett, mille ühele küljele on pressitud „75“ja teisele „TMC“.

PREZISTA 150mg õhukese polümeerikattega tabletid Õhukese polümeerikattega tablett. Valge ovaalse kujuga 13,7mmtablett, mille ühele küljele on pressitud „150“ja teisele „TMC“.

PREZISTA 600mg õhukese polümeerikattega tabletid Õhukese polümeerikattega tablett. Oranž ovaalse kujuga 21,1mm tablett, mille ühele küljele on pressitud „600MG“ja teisele „TMC“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

PREZISTA on manustamisel koos väikese annuse ritonaviiriga näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga patsientide raviks(vt lõik4.2).

PREZISTA 75mg, 150mg ja 600mgtablette võib kasutada sobiva annustamisskeemi tagamiseks (vt lõik4.2):  HIV-1 infektsiooni ravis varem retroviirusvastastravi (RVR) saanud täiskasvanutele, sh eelnevalt tugevat retroviirusvastast ravi saanud patsientidele.  HIV-1 infektsiooni ravis vähemalt 3-aastastele ja vähemalt 15kg kehakaaluga lastele.

Enne PREZISTA (ja sellega koos manustatava väikese annuse ritonaviiri) ravi alustamist tuleb arvesse võtta patsiendi varasemat ravianamneesi ning erinevate ravimitega seotud mutatsioonide tüüpe. Ravis tuleks võimalusel juhinduda genotüübi või fenotüübi testimisel saadud tulemustest ning varasematest raviskeemidest(vt lõigud4.2, 4.4 ja5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravikogemusega tervishoiutöötaja. Pärast ravi alustamist PREZISTA’ga tuleb patsientidele soovitada, et nad ei muudaks annust, ravimvormi ega katkestaks ravi, ilma et nad oleksid nõu pidanud oma tervishoiutöötajaga.

Annustamine PREZISTA’t tuleb alati manustada suu kaudu koos väikese annuse ritonaviiriga (farmakokineetikat võimendav ravim) ja kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Seetõttu tuleb enne PREZISTA’ga ravi alustamist tutvuda ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

PREZISTA on müügil ka suukaudse suspensioonina, mis on mõeldud kasutamiseks patsientidel, kes ei saa PREZISTA tablette neelata (vt Ravimi omaduste kokkuvõte, PREZISTA suukaudne suspensioon).

RVR-i varem saanud täiskasvanud patsiendid Soovitatav annustamisskeem on 600mg kaks korda ööpäevas manustatuna koos 100mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas ja koos toiduga. PREZISTA 75mg, 150mg ja 600mgtablette võib kasutada raviskeemi 600mg kaks korda ööpäevas loomiseks.

75mgja 150mgtablettide kasutamine soovitatava annuse saavutamiseks on kohane juhul, kui esineb võimalik ülitundlikkus spetsiifiliste värvainete suhtes või 600mg tablettide neelamisraskus.

RVR-i varem mittesaanud täiskasvanud patsiendid RVR-i varem mittesaanud patsientide annustamissoovitused vt PREZISTA 400mg ja 800 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet.

RVR-i varem mittesaanud lapsed (vanuses 3…17aastat ja kehakaaluga vähemalt 15kg) Kehakaalul põhinev PREZISTA ja ritonaviiri annus lastel on toodud alljärgnevas tabelis.

PREZISTA tablettide ja ritonaviiri soovitatav annus varem ravi mittesaanud lastele (3-kuni Kehakaal (kg) Annus (üks kord ööpäevas koos toiduga) ≥15kg kuni <30kg 600mg PREZISTA’t/100mg ritonaviiri üks kord ööpäevas ≥30kg kuni <40kg 675mg PREZISTA’t/100mg ritonaviiri üks kord ööpäevas ≥40kg 800mg PREZISTA’t/100mg ritonaviiri üks kord ööpäevas a ritonaviiri suukaudne lahus: 80mg/ml

RVR-i varem saanud lapsed (vanuses 3…17aastat ja kehakaaluga vähemalt 15kg) Tavaliselt soovitatakse PREZISTA’t võtta koos ritonaviiriga kaks korda ööpäevas koos toiduga.

Patsientidel, kellel on eelnev kokkupuude antiretroviraalsete ravimitega,kuid kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA tase on <100000koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥100rakkux106/l, võib kasutada PREZISTA koos ritonaviiriga annustamisskeemi üks kord ööpäevas. * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V Kehakaalul põhinev PREZISTA ja ritonaviiri annus lastel on toodud alljärgnevas tabelis. PREZISTA ja väikese annuse ritonaviiri soovitatavad annused ei tohi ületada täiskasvanutele soovitatavat annust (600/100mgkaks korda ööpäevas või 800/100mg üks kord ööpäevas).

PREZISTA tablettide ja ritonaviiri soovitatav annus varem ravi saanud lastele (3-kuni Kehakaal (kg) Annus (üks kord ööpäevas koos Annus (kaks korda ööpäevas koos ≥15kg kuni 600mg PREZISTA’t/100mg 375mg PREZISTA’t/50mg ritonaviira <30kg ritonaviiri üks kord ööpäevas kaks korda ööpäevas ≥30kg kuni 675mg PREZISTA’t/100mg 450mg PREZISTA’t/60mg ritonaviira

<40kg ritonaviiri üks kord ööpäevas kaks korda ööpäevas ≥40kg 800mg PREZISTA’t/100mg 600mg PREZISTA’t/100mg ritonaviir a ritonaviiri suukaudne lahus: 80mg/ml RVR-i varem saanud patsientidel on soovitatav HIV genotüübi testimine. Kuid kui HIV genotüübi testimine ei ole võimalik, soovitatakse HIV proteaasi inhibiitoreid varem mittesaanud lastele üks kord ööpäevas ja HIV proteaasi inhibiitoreid varem saanud lastele kaks korda ööpäevas PREZISTA/ritonaviiri annustamisskeemi.

Ainult 75mg ja 150mg tablettide või 100mg/ml suukaudse suspensiooni kasutamine PREZISTA soovitatava annuse saavutamiseks võib olla kohane juhul, kui esineb ülitundlikkuse võimalus spetsiifilistele värvainetele.

Nõuanne vahelejäänud annuste kohta Kui PREZISTA ja/või ritonaviiri annus on hilinenud tavalise manustamisajaga võrreldes kuni 6tundi, tuleb patsiendile selgitada, et ta võtaks ettenähtud PREZISTA ja ritonaviiri annuse koos toiduga sisse niipea kui võimalik. Kui tavalisest manustamisajast on möödas rohkem kui 6tundi, siis vahelejäänud annust võtta ei tohi ning patsient peab edaspidi järgima oma tavalist ravimi võtmise skeemi.

See juhend põhineb darunaviiri 15-tunnisel poolestusajal ritonaviiriga koosmanustamisel ning soovituslikul ligikaudu 12-tunnisel annustamisintervallil.

Kui patsient oksendab 4tunni jooksul pärast ravimi võtmist, tuleb niipeakui võimalik võtta koos toiduga uus PREZISTA annus koos ritonaviiriga. Kui patsient oksendab rohkem kui 4tundi pärast ravimi võtmist, ei oletalvaja võtta uutPREZISTA annust koos ritonaviiriga enne kui järgmisel skeemiga määratud tavapärasel ajal.

Patsientide erirühmad

Eakad Andmed kasutamisel selles vanusegrupis on piiratud ja seetõttu peab PREZISTA’t selles vanusegrupis kasutama ettevaatusega (vt lõigud4.4. ja5.2).

Maksakahjustus Darunaviir metaboliseeritakse maksa kaudu. Kerge (Child-Pugh’ klass A) või mõõduka (Child-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientide korral ei ole vaja annustamist kohandada, siiski tuleb PREZISTA kasutamisel olla ettevaatlik.Ei ole andmeid farmakokineetika kohta raske maksakahjustuse korral. Raske maksakahjustuse korral võib darunaviiri plasmakontsentratsioon suureneda ning ohutusprofiil halveneda. Seetõttu ei tohi raske (Child-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsiendid PREZISTA’t kasutada (vt lõigud4.3, 4.4 ja5.2). Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõigud4.4 ja5.2).

Lapsed Alla 15kg kehakaaluga lastel ei tohi PREZISTA/ritonaviiri kasutada, sest selles vanuserühmas ei ole piisaval hulgal patsientidel annust määratud (vt lõik5.1). PREZISTA/ritonaviiri kasutamine alla 3-aastastel ei ole lubatud ohutusega seotud probleemide tõttu (vt lõigud4.4 ja5.3).

Kehakaalul põhinev PREZISTA ja ritonaviiri annustamisskeem on esitatud eespoololevates tabelites.

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg Raseduse ja sünnitusjärgsel ajal ei ole darunaviiri/ritonaviiri annuse kohandamine vajalik. PREZISTA’t/ritonaviirivõib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui võimalik kasu ületab võimalikud riskid (vt lõigud4.4, 4.6 ja5.2).

Manustamisviis Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid PREZISTA’t koos väikese annuse ritonaviiriga 30minuti jooksul pärast toidukorra lõppu. Toidu omadusedei mõjuta ekspositsiooni darunaviirile (vt lõigud4.4, 4.5 ja5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsiendid.

Tugevate CYP3A indutseerijate kombinatsioon, ntrifampitsiin koosPREZISTA ja samaaegselt manustatava väikeses annuses ritonaviiriga (vt lõik4.5).

Koosmanustamine kombinatsioonravimiga, mis sisaldab lopinaviiri/ritonaviiri (vt lõik4.5).

Koosmanustamine naistepunaürti (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatidega (vt lõik4.5).

PREZISTA ja väikese annuse ritonaviiri manustamine koos toimeainetega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ning mille plasmakontsentratsiooni suurenemist seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega. Neid toimeaineid sisaldavad nt:

• alfusosiin;
• amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, ivabradiin, kinidiin, ranolasiin;
• astemisool, terfenadiin;
• kolhitsiin, kui seda kasutatakse neeru-ja/või maksakahjustusega patsientidel (vt lõik4.5);
• tungaltera derivaadid (nt dihüdroergotamiin, ergometriin, ergotamiin,metüülergonoviin);
• elbasviir/grasopreviir;
• tsisapriid;
• dapoksetiin;
• domperidoon;
• naloksegool;
• lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin, sertindool (vt lõik4.5);
• triasolaam, suukaudne midasolaam (vt lõik4.5,parenteraalselt manustatava midasolaami ettevaatusabinõud);
• sildenafiil (kui seda kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks), avanafiil;
• simvastatiin,lovastatiinja lomitapiid(vt lõik4.5);
• tikagreloor (vt lõik4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Soovitav on regulaarselt kontrollida viroloogilist ravivastust. Viroloogilise vastuse vähesuse või puudumise tingimustes tuleb läbi viia resistentsuse uuring.

PREZISTA’t tuleb alati anda suukaudseltkoos väikese annuse ritonaviiri kui tema farmakokineetikat võimendava ravimigaja kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimpreparaatidega(vt lõik5.2). Seetõttu tuleb enne PREZISTA’ga ravi alustamist lugeda vastavat ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ritonaviiri annuse suurendamine üle lõigus4.2 ettenähtud annuse ei mõjutanud oluliselt darunaviiri kontsentratsiooni. Ritonaviiri annustei ole soovitatav muuta.

Darunaviir seondub valdavalt α-happelise glükoproteiiniga. Selline valguga seondumine on kontsentratsioonist sõltuv, viidates seondumise küllastumisele. Seega eisaa välistada tugevalt α- happelise glükoproteiiniga seonduvate ravimite väljatõrjumist nende sidumiskohtadest (vt lõik4.5).

RVR-i varem saanud patsiendid –annustamine üks kord ööpäevas Raviskeemi PREZISTA’t koos kobitsistaadi või väikese annuse ritonaviiriga üks kord ööpäevas ei tohi kasutada RVR-i varem saanud patsientidel, kellel esineb üks või rohkem darunaviiri resistentsusega kaasnev mutatsioon (DRV-RAM) või HIV-1 RNA ≥100000koopiat/ml või CD4+ rakkude hulk <100rakkux106/l (vt lõik4.2). Selles populatsioonis ei ole uuritud muid kombinatsioone optimeeritud foonravi skeemiga (ORB) kui ≥2NRTI-d. Andmed patsientide kohta, kelle HIV-1 klaad ei ole B, on piiratud (vt lõik5.1).

Lapsed PREZISTA’t ei soovitata kasutada alla 3-aastastel või alla 15kg kehakaaluga lastel (vt lõigud4.2 ja5.3).

Rasedus PREZISTA’t/ritonaviiritohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui võimalik kasu ületab võimalikud riskid.Ettevaatus on vajalik rasedatel, kes kasutavad samal ajal teisi ravimeid, mis võivad darunaviiri ekspositsiooni vähendada (vt lõigud4.5 ja5.2).

Eakad Kuna PREZISTA kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on andmeid vähe, peab olema ettevaatlik PREZISTA manustamisel eakatele patsientidele, kellel esineb sagedamini maksafunktsiooni langust ning kaasuvaid haigusi või kes saavad muud ravi (vt lõigud4.2 ja5.2).

Rasked nahareaktsioonid Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N=3063) jooksul teatati 0,4% patsientidest rasketest nahareaktsioonidest, millega võis kaasneda palavik ja/või transaminaaside aktiivsuse tõus. Harva (<0,1%) teatati DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms–ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega) ja Stevensi-Johnsoni sündroomist ja turuletulekujärgse kogemuse jooksul on teatatud toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist. Raskete nahareaktsioonide nähtude ja sümptomite tekkel tuleb PREZISTA kasutamine otsekohe lõpetada. Need on muuhulgas (kuid mitte ainult) raske lööve või lööve, millega kaasneb palavik, üldine halb enesetunne, väsimus, lihas-või liigesevalud, villid, suukahjustused, konjunktiviit, hepatiit ja/või eosinofiilia.

Lööve esines sagedamini varem ravi saanud patsientidel, kelle raviskeem sisaldas PREZISTA’t/ritonaviiri+ raltegraviiri võrreldes patsientidega, kes said PREZISTA’t/ritonaviiriilma raltegraviirita või raltegraviiri ilma PREZISTA’ta (vt lõik4.8). Darunaviir sisaldab sulfoonamiidrühma. Patsientidel, kelle puhul on teada sulfoonamiidi allergia, tuleb PREZISTA’t kasutada ettevaatusega.

Maksatoksilisus PREZISTA kasutamisel on teatatud ravimindutseeritud hepatiidist (nt äge hepatiit, tsütolüütiline hepatiit). Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N=3063) jooksul teatati hepatiidist 0,5% patsientidest, kes said retroviirusvastast ravi PREZISTA/ritonaviiri kombinatsiooniga. Olemasoleva maksafunktsiooni kahjustusega, sh kroonilise aktiivse B-või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk maksafunktsiooni kõrvalekallete, sh raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksa kõrvaltoimete tekkeks.

Enne PREZISTA’ga/ritonaviiriga ravi alustamist tuleb teostada vastavad laboratoorsed uuringud ja patsiente tuleb ravi jooksul jälgida. Olemasoleva kroonilise hepatiidi, tsirroosi või ravieelse transaminaaside aktiivsuse tõusuga patsientidel tuleb sagedamini kontrollida ASAT/ALAT väärtusi, eriti esimeste PREZISTA’ga/ritonaviiriga teostatava ravi kuude jooksul.

Kui PREZISTA’t/ritonaviiri saavatel patsientidel esineb uuele maksafunktsiooni kahjustusele või olemasoleva halvenemisele viitavaid tõendeid (sh kliiniliselt oluline maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja/või sümptomid nagu väsimus, isutus, iiveldus, ikterus, uriini värvumine tumedaks, maksapiirkonna hellus, hepatomegaalia), tuleb viivitamatult kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Kaasuvate haigustega patsiendid

Maksakahjustus Raske maksakahjustuse korral ei ole PREZISTA ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud, mistõttu on PREZISTA raske maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud. Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsiendid peavad PREZISTA’t kasutama ettevaatusega sidumata darunaviiri plasmakontsentratsiooni tõusu tõttu (vt lõigud4.2, 4.3 ja5.2).

Neerukahjustus Neerupuudulikkusega patsientide puhul ei ole vaja darunaviiri/ritonaviiri annust muuta ega rakendada erilisi ettevaatusabinõusid. Kuna darunaviir ja ritonaviir seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole nad tõenäoliselt olulisel määral eemaldatavad hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel. Seega pole vaja tarvitusele võtta erilisi ettevaatusabinõusid ega annust muuta (vt lõigud4.2 ja5.2).

Hemofiiliaga patsiendid Proteaasi inhibiitoritega ravitud A-ja B-hemofiiliaga patsientidel on kirjeldatud veritsuste(sh spontaansete nahahematoomide ja hemartrooside) sagenemist. Mõnele patsiendile manustati täiendavalt hüübimisfaktorit VIII. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati ravi proteaasi inhibiitoritega või alustati katkestatud ravi uuesti. Kuigi toimemehhanism ei ole selge, arvatakse, et seoson põhjuslik. Hemofiiliaga patsiente tuleb seetõttu teavitada veritsusohu suurenemisest.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide-ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Osteonekroos Kuigi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (sealhulgas kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, suurem kehamassi indeks), on raporteeritud osteonekroosi esinemist, seda eeskätt kaugelearenenud HIV haigusega ja/või pikka aega retroviiruse vastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui esineb liigesvalu, liigesjäikust või raskust liigutamisel. Immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii (varem tuntud nime all Pneumocystis carinii)poolt põhjustatudpneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Lisaks on kliinilistes uuringutes täheldatud herpes simplexi ja herpes zosteri aktiveerumist PREZISTA ja väikese annuse ritonaviiri koosmanustamise korral.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik4.8).

Koostoimed teiste ravimitega Soovituslikust madalama darunaviiri annusega on läbiviidud mitmeid koostoimeuuringuid. Seega võivad koosmanustatud ravimite toimed olla alahinnatud ning ohutuse kliiniline monitooring näidustatud. Täielik informatsioon koostoimete kohta teiste ravimitega vt lõik4.5.

Efavirensi ja võimendatud PREZISTA kombinatsioon võib põhjustada darunaviiri suboptimaalset C . Kui efavirensi ja PREZISTA kombinatsiooni kasutamine on vajalik, tuleb kasutada min PREZISTA/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas raviskeemi (vt lõik4.5). Patsientidel, kes said raviks kolhitsiini ja CYP3A ja P-glükoproteiini (P-gp) tugevaid inhibiitoreid, on teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppenud ravimi koostoimetest (vt lõigud4.3 ja4.5).

PREZISTA 600mg tabletid sisaldavad päikeseloojangukollast FCF (E110), mis võib tekitada allergilisireaktsioone.

PREZISTA 75mg, 150mg ja 600mg tabletid sisaldavad vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Ravimid, mida võib mõjutada ritonaviiriga võimendatud darunaviir Darunaviir ja ritonaviir on mõlemad tsütokroom CYP3A, CYP2D6 ja P-gp inhibiitorid. Darunaviiri/ritonaviirimanustamine koos peamiselt CYP3A ja/või CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate või P-gp kaudutransporditavate ravimitega võib viia nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemiseni, mille tagajärjel võib nende terapeutiline toime tugevneda võipikeneda ning kõrvaltoimed sageneda.

Darunaviiri/ritonaviiri samaaegne manustamine koos ravimitega, mille aktiivne metaboliit (aktiivsed metaboliidid) moodustuvad CYP3A kaudu, võib põhjustada selle aktiivse metaboliidi (nende aktiivsete metaboliitide) vähenenud kontsentratsiooni plasmas, mis võib viia ravitoime kadumiseni (vt koostoimete tabelallpool).

PREZISTA’t koos väikese annuse ritonaviiriga ei tohi manustada koos ravimitega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ja mille plasmakontsentratsiooni suurenemist seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega (kitsas terapeutiline indeks) (vt lõik4.3).

Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600mg annus manustati suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100mg kaks korda ööpäevas. Seetõttu tuleb PREZISTA tablette võtta ainult koos väikese annuse ritonaviiri kui farmakokineetilise võimendiga (vt lõigud4.4 ja5.2). Kliiniline uuring, kus kasutati tsütokroomide CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite kokteili, näitas CYP2C9 ja CYP2C19 aktiivsuse tõusu ning CYP2D6 inhibeerimist darunaviiri/ritonaviiri juuresolekul; tulemust võib seostada madalas annuses ritonaviiri juuresolekuga. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu flekainiid, propafenoon, metoprolool) koosmanustamise tulemusena võivad nende ravimite plasmakontsentratsioonid tõusta, mis omakorda võib suurendada või pikendada nende terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid. Darunaviiri ja ritonaviiri manustamisel koospeamiselt CYP2C9 (nagu varfariin) ja CYP2C19 (nagu metadoon) kaudu metaboliseeruvate ravimitegavõib nende ravimite süsteemne ekspositsioon väheneda, mis omakorda võib vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet.

Ehkki CYP2C8 toimet on uuritud ainult in vitro, võib darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C8 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu paklitakseel, rosiglitasoon, repagliniid) koosmanustamise tulemusena väheneda nende ravimite süsteemne ekspositsioon, mis omakorda võib vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet.

Ritonaviir inhibeerib P-glükoproteiini transportereid OATP1B1 ja OATP1B3 ning samaaegne manustamine koos nende transporterite substraatidega võib põhjustada nende ühendite (nt

dabigatraaneteksilaat, digoksiin, statiinid ja bosentaan, vt koostoimete tabelit allpool) plasmakontsentratsiooni suurenemist.

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri/ritonaviiri toimet Darunaviir ja ritonaviir on mõlemad CYP3A kaudu metaboliseeritavad. Ravimite puhul, mis suurendavad CYP3A aktiivust, võib eeldada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensi tõusu, mis omakorda põhjustab darunaviiri ja ritonaviiri plasmakontsentratsiooni vähenemist (nt rifampitsiin, naistepunaürt, lopinaviir). Darunaviiri ja ritonaviiri manustamine koos ravimitega, mis inhibeerivad CYP3A-d, võib põhjustada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensi langust ning viia darunaviiri ja ritonaviiri plasmakontsentratsiooni suurenemiseni (nt indinaviir, asoolitüüpi seenevastased ained nagu klotrimasool). Koostoimeid on kirjeldatud allolevas koostoimete tabelis.

Koostoimete tabel PREZISTA/ritonaviiri koostoimed retroviirusvastaste ja mitte-retroviirusvastaste ravimitega on loetletud allolevas tabelis. Iga farmakokineetilise parameetri juures oleva noole suund põhineb 90% usaldusintervallil, kusjuures keskmine geomeetriline suhtarv on vahemiku 80...125% sees (↔), sellest all-(↓) või ülevalpool (↑)[ei ole määratud kui „ND“(not determined)].

Läbi on viidud mitmeid koostoime uuringuid (näidatud #abil allolevas tabelis), kus darunaviiri annused on olnud soovitatavatest väiksemad või on kasutatud erinevat annustamisskeemi (vt lõik4.2, Annustamine). Seetõttu võivad ravimite koosmanustamisest tingitud kõrvaltoimed olla alahinnatud ning vajalik võib olla kliiniline jälgimine ohutuse suhtes.

Alljärgnev ravimikoostoimete näitlik loend ei ole täielik ja seepärast tuleb iga ravimi puhul, mida manustatakse koos PREZISTA’ga, hoolikalt tutvuda ravimiteabega, et saada teavet metabolismitee, koostoimete radade, võimalike riskide ja eritegevuste, mis on vajalikud ravimite samaaegse manustamise korral, kohta.

KOOSTOIMED JA ANNUSTAMISSOOVITUSED MANUSTAMISEL KOOS TEISTE RAVIMITEGA Näiteid ravimitest Koostoime Samaaegset manustamist ravivaldkonna järgi Geomeetrilise keskmise muutus (%) puudutavad soovitused RETROVIIRUSVASTASED RAVIMID, HIV-VASTASED RAVIMID Integraasiahela ülekande inhibiitorid Dolutegraviir dolutegraviiri AUC ↓ 22% PREZISTA’t koos väikese annuse Raltegraviir Mõned kliinilised uuringud näitavad, et Praegusel hetkel tundub, et Nukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI-d) Didanosiin didanosiini AUC ↓ 9% PREZISTA’t koos sellega 400mg üks kord didanosiini C ND manustatava väikese annuse ööpäevas didanosiini C ↓ 16% ritonaviiriga ja didanosiiniga võib

Tenofoviirdisoproksiil tenofoviiri AUC ↑ 22% PREZISTA ja koos sellega 245mg üks kord tenofoviiri C ↑ 37% manustatava väikese annuse ööpäevas‡ tenofoviiri C ↑ 24% ritonaviiri kombineerimisel Emtritsitabiin/tenofoviira Tenofoviiralafenamiid ↔ Kasutamisel koos PREZISTAja lafenamiid Tenofoviir ↑ väikese annuse ritonaviiriga on Abakaviir Ei ole uuritud. Teiste NRTI-de PREZISTA’tkoos sellega Emtritsitabiin zidovudiini, emtritsitabiini, stavudiini, manustatava väikese annuse Lamivudiin lamivudiiniga, mis erituvad põhiliselt ritonaviiriga võib koos nende NRTI- Stavudiin neerude kaudu, ja abakaviiriga, mille dega kasutada ilma annust Zidovudiin metabolism ei ole CYP450 vahendatud, ei kohandamata. Mittenukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI-d) Efavirens efavirensi AUC ↑ 21% PREZISTA ja koos sellega 600mg üks kord efavirensi C ↑ 17% manustatava väikese annuse ööpäevas efavirensi C ↑ 15% ritonaviiri kombineerimisel Etraviriin etraviriini AUC ↓ 37% PREZISTA’t koos sellega 100mg kaks korda etraviriini C ↓ 49% manustatava väikese annuse ööpäevas etraviriini C ↓ 32% ritonaviiri ja etraviriiniga 200mg Nevirapiin nevirapiini AUC ↑ 27% PREZISTA’t koos sellega 200mg kaks korda nevirapiini C ↑ 47% manustatava väikese annuse ööpäevas nevirapiini C ↑ 18% ritonaviirigavõib koos nevirapiiniga

Rilpiviriin rilpiviriini AUC ↑ 130% PREZISTA’t koos sellega 150mg üks kord rilpiviriini C ↑ 178% manustatava väikese annuse ööpäevas rilpiviriini C ↑ 79% ritonaviirigavõib koos rilpiviriiniga Proteaasi inhibiitorid (PI-d) –ilma väikest annust ritonaviiri täiendavalt manustamata† Atasanaviir atasanaviiri AUC ↔ PREZISTA’t koos sellega 300mg üks kord atasanaviiri C ↑ 52% manustatava väikese annuse ööpäevas atasanaviiri C ↓ 11% ritonaviirigavõib koos Indinaviir indinaviiri AUC ↑ 23% Kasutades kombinatsioonis 800mg kaks korda indinaviiri C ↑ 125% PREZISTA ja koos sellega ööpäevas indinaviiri C ↔ manustatava väikese annuse Sakvinaviir #darunaviiri AUC ↓ 26% PREZISTA’t koos sellega 1000mg kaks korda #darunaviiri C ↓ 42% manustatava väikese annuse ööpäevas #darunaviiri C ↓ 17% ritonaviirigaei ole soovitatav

Proteaasi inhibiitorid (PI-d) –koos samaaegselt manustatava väikese annuse ritonaviiriga† Lopinaviir/ritonaviir lopinaviiri AUC ↑ 9% Darunaviiri ekspositsiooni (AUC) 400/100mg kaks korda lopinaviiri C ↑ 23% 40% langusest tulenevalt ei ole ööpäevas lopinaviiri C ↓ 2% kindlaks määratud sobivaid Lopinaviir/ritonaviir max samaaegne kasutamine 533/133,3mg kaks korda lopinaviiri/ritonaviiri ööpäevas min kombinatsioonravimiga (vt lõik4.3). CCR5 ANTAGONIST Maravirok maraviroki AUC ↑ 305% Maraviroki annus manustamisel 150mg kaks korda maraviroki C ND koos PREZISTA ning ritonaviiri ööpäevas maraviroki C ↑ 129% väikese annusega on 150mg kaks ALFA1-ADRENORETSEPTORI ANTAGONISTID Alfusosiin Teoreetilistel kaalutlustel põhinedes PREZISTA ja väikese annuse ANESTEETIKUMID Alfentaniil Ei ole uuritud. Alfentaniili metabolism on Samaaegsel kasutamisel PREZISTA STENOKARDIAVASTASED RAVIMID/ANTIARÜTMIKUMID Disopüramiid Ei ole uuritud. PREZISTA suurendab Samaaegsel manustamisel Flekainiid eeldatavalt nende antiarütmikumide PREZISTA ja väikese annuse Lidokaiin (süsteemne) plasmakontsentratsioone (CYP3A ja/või ritonaviiriga on nende Meksiletiin CYP2D6 inhibeerimine) antiarütmikumidega vajalik Propafenoon ettevaatus ja võimalusel on Amiodaroon Bepridiil PREZISTA ja väikese annuse Dronedaroon ritonaviiri kasutamine koos Ivabradiin amiodarooni, bepridiili, Kinidiin dronedarooni, ivabradiini, kinidiini Ranolasiin või ranolasiiniga on Digoksiin digoksiini AUC ↑ 61% Digoksiini andmisel üksikannus 0,4mg digoksiini C ND darunaviir/ritonaviiriga ravi

ANTIBIOOTIKUM Klaritromütsiin klaritromütsiini AUC ↑ 57% Klaritromütsiini kombineerimisel 500mg kaks korda klaritromütsiini C ↑ 174% PREZISTA ja samaaegselt ööpäevas klaritromütsiini C ↑ 26% manustatava väikese annuse ANTIKOAGULANT/TROMBOTSÜÜTIDE AGREGATSIOONI INHIBIITOR Apiksabaan Ei ole uuritud. Võimendatud PREZISTA Võimendatud PREZISTA Rivaroksabaan ja nende antiokoagulantide samaaegsel kasutamine koos otsese toimega Dabigatraaneteksilaat dabigatraaneteksilaat (150mg): Darunaviir/ritonaviir: Edoksabaan darunaviir/ritonaviir 800/100mg tuleb kaaluda kliinilist jälgimist Tikagreloor Teoreetiliste kaalutluste põhjal võib Võimendatud PREZISTA ja Klopidogreel Ei ole uuritud. Klopidogreeli samaaegne Varfariin Ei ole uuritud. Manustamine koos Varfariini kombineerimisel ANTIKONVULSANDID Fenobarbitaal Ei ole uuritud. Fenobarbitaal ja fenütoiin PREZISTA’t koos sellega Fenütoiin vähendavad tõenäoliselt darunaviiri ja manustatava väikese annuse

Karbamasepiin karbamasepiini AUC ↑ 45% PREZISTA/ritonaviiri annuse 200mg kaks korda karbamasepiiniC ↑ 54% kohandamine ei ole soovitatav. Kui ööpäevas karbamasepiini C ↑ 43% esineb vajadus kombineerida Klonasepaam Ei ole uuritud. Võimendatud PREZISTA Võimendatud PREZISTA ANTIDEPRESSANDID Paroksetiin paroksetiiniAUC ↓ 39% Kui antidepressante manustatakse 20mg üks kord ööpäevas paroksetiiniC ↓37% koos võimendatud PREZISTA’ga, Sertraliin max Lisaks tuleb patsientidel, kes on 50mg üks kord ööpäevas nende antidepressantide stabiilsel Amitriptüliin PREZISTA ja väikese annuse ritonaviiri koos nende antidepressantidega, on Desipramiin ning nende antidepressantide samaaegne soovitatav kliiniline jälgimine ja Imipramiin kasutamine võib suurendada vajalik võib olla antidepressandi Nortriptüliin antidepressantide kontsentratsioone. annuse kohandamine. Trasodoon (CYP2D6 ja/või CYP3A inhibeerimine) ANTIEMEETIKUMID Domperidoon Ei ole uuritud. Domperidooni samaaegne SEENEVASTASED RAVIMID Vorikonasool Ei ole uuritud. Ritonaviir võib vähendada Vorikonasooli ei tohi kombineerida

Flukonasool Ei ole uuritud. PREZISTA võib Vajalik on ettevaatus ja soovitatav Isavukonasool suurendada seenevastaste ravimite on kliiniline jälgimine. Kui koos Itrakonasool plasmakontsentratsioone ja posakonasool, manustamine on vajalik, ei tohi Posakonasool isavukonasool,itrakonasool või itrakonasooli ööpäevane annus Klotrimasool Ei ole uuritud. Klotrimasooli samaaegsel PODAGRAVASTASED RAVIMID Kolhitsiin Ei ole uuritud. Kolhitsiini samaaegne Normaalse neeru-ja MALAARIAVASTASED RAVIMID Artemeeter/lumefantriin artemeeter AUC ↓ 16% PREZISTA kombinatsiooni 80/480mg, 6annust ravi artemeeter C ↔ artemeetri/lumefantriinigavõib alustamisel, 8, 24, 36, 48, artemeeter C ↓ 18% kasutada ilma annust kohandamata; ja 60tunni järel dihüdroartemesiniin AUC ↓ 18% sellest hoolimata tuleb lumefantriini MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID Rifampitsiin Ei ole uuritud. Rifapentiin ja rifampitsiin Rifapentiini kombinatsioon Rifapentiin on tugevad CYP3A indutseerijad ja on PREZISTA ja samaaegselt

Rifabutiin rifabutiini AUC**↑ 55% PREZISTA ja samaaegselt 150mg üks kord rifabutiini C **↑ ND manustatava ritonaviiriga ülepäeviti rifabutiini C **↔ kombinatsioonravi saavatel ANTINEOPLASTILISED RAVIMID Dasatiniib Ei ole uuritud. Eeldatavalt suurendab Nende ravimite kontsentratsioonid Nilotiniib PREZISTA nende antineoplastiliste ainete võivad PREZISTA ja väikese Vinblastiin plasmakontsentratsioone. annuse ritonaviiriga samaaegsel Vinkristiin (CYP3A inhibeerimine) manustamisel suureneda ja Everoliimus Irinotekaan Samaaegne everoliimusevõi ANTIPSÜHHOOTIKUMID/NEUROLEPTIKUMID Kvetiapiin Ei ole uuritud. PREZISTA suurendab PREZISTA koos väikese annuse

Perfenasiin Ei ole uuritud. PREZISTAsuurendab PREZISTA koos väikese annuse Risperidoon eeldatavalt nende antipsühhootikumide ritonaviiriga samaaegsel Tioridasiin plasmakontsentratsioone. manustamisel võib olla vajalik Lurasidoon PREZISTA koos väikese annuse Pimosiid ritonaviiriga ja lurasidooni, Sertindool pimosiidi või sertindooli samaaegne β-BLOKAATORID Karvedilool Ei ole uuritud. Eeldatavalt suurendab PREZISTA ja β-blokaatorite Metoprolool PREZISTA nende β-blokaatorite samaaegsel manustamisel on Timolool plasmakontsentratsioone. soovitatav kliiniline jälgimine. KALTSIUMIKANALI BLOKAATORID Amlodipiin Ei ole uuritud. PREZISTA manustamisel Nende ravimite samaaegsel Diltiaseem koos väikese annuse ritonaviiriga võib manustamisel koos PREZISTA ja Felodipiin oodata kaltsiumikanali blokaatorite väikese annuse ritonaviiriga on Nikardipiin kontsentratsiooni suurenemist plasmas. soovitatav kliiniline jälgimine Nifedipiin (CYP3A ja/või CYP2D6 inhibeerimine) ravitoime ja kõrvaltoimete suhtes. Verapamiil KORTIKOSTEROIDID Peamiselt CYP3A kaudu Flutikasoon: kliinilises uuringus, milles Võimendatud PREZISTA ja CYP3A metaboliseeritavad tervetele isikutele manustati 7 päeva kaudumetaboliseeritavate kortikosteroidid jooksul kaks korda ööpäevas 100mg kortikosteroidide (kõik (sealhulgas ritonaviiri kapsleid koos 50µg manustamisteed)samaaegne beetametasoon, intranasaalselt manustatud manustamine võib suurendada budesoniid, flutikasoon, flutikasoonpropionaadiga (4korda süsteemsete kortikosteroidide mometasoon, prednisoon, ööpäevas), suurenes oluliselt toimete tekkeriski (sealhulgas triamtsinoloon) flutikasoonpropionaadi kontsentratsioon Cushingi sündroom ja neerupealiste Deksametasoon Ei ole uuritud. Deksametasoon võib Süsteemselt manustatavat (süsteemne) vähendada darunaviiri sisaldust plasmas. deksametasooni tuleb kasutada

ENDOTELIAALSETE REPTSEPTORITE ANTAGONISTID Bosentaan Ei ole uuritud. Bosentaani samaaegne Samaaegsel manustamisel OTSESE TOIMEGA VIIRUSVASTASED AINED, C-HEPATIIDI VIIRUSE (HCV) VASTASED AINED NS3-4A proteaasi inhibiitorid Elbasviir/grasopreviir PREZISTA koos väikese annuse PREZISTA koos väikese annuse Glekapreviir/pibrentasvii Teoreetiliste kaalutluste põhjal võib Võimendatud PREZISTA ja r võimendatud PREZISTA suurendada glekapreviiri/pibrentasviiri TAIMSED RAVIMID Naistepunaürt Ei ole uuritud. Naistepunaürt vähendab PREZISTA’t koos väikese annuse (Hypericum perforatum) eeldatavasti darunaviiri ja ritonaviiri ritonaviiriga ei tohi kasutada HMGCO-A REDUKTAASI INHIBIITORID Lovastatiin Ei ole uuritud. Lovastatiini ja simvastatiini Lovastatiini või simvastatiini Simvastatiin sisaldus plasmas suureneb eeldatavasti suurenenud sisaldus plasmas võib Atorvastatiin atorvastatiini3...4-kordne AUC ↑ Kui soovitakse atorvastatiini 10mg üks kord ööpäevas atorvastatiini≈5,5...10-kordneC

Pravastatiin pravastatiini AUC ↑ 81%¶ Kui on vajalik pravastatiini ja 40mg üksikannus pravastatiini C ND PREZISTA ning koos sellega Rosuvastatiin rosuvastatiini AUC ↑ 48%║ Kui on vajalik rosuvastatiini ja 10mg üks kord ööpäevas rosuvastatiini C ↑ 144%║ PREZISTA ning koos sellega TEISED LIPIIDE MODIFITSEERIVAD AINED Lomitapiid Teoreetiliste arvestuste järgi võib oodata, Samaaegne manustamine on H -RETSEPTORI ANTAGONISTID Ranitidiin #darunaviiri AUC ↔ PREZISTA’t koos sellega 150mg kaks korda #darunaviiri C ↔ manustatava väikese annuse ööpäevas #darunaviiri C ↔ ritonaviiriga võib manustada koos IMMUNOSUPRESSANDID Tsüklosporiin Ei ole uuritud. Manustamisel koos Koos manustamisel peab jälgima Siroliimus PREZISTA ja väikese annuse ritonaviiriga immunosupressiivse aine Takroliimus suureneb nende immuunsupressantide kontsentratsiooni plasmas. Everoliimus ritonaviiriga ja everoliimuse INHALEERITAVAD BEETA-AGONISTID Salmeterool Ei ole uuritud. Salmeterooli samaaegne Salmeterooli kasutamine koos NARKOOTILISED VALUVAIGISTID/OPIOIDSÕLTUVUSE RAVI Metadoon R(-)metadooniAUC ↓ 16% PREZISTA/ritonaviiriga koos individuaalne annus R(-)metadooniC ↓ 15% manustamise alustamisel ei ole vaja vahemikus 55mg kuni R(-)metadooniC ↓ 24% metadooni annust kohandada. Siiski 150mg üks kord võib ritonaviiri ainevahetuse ööpäevas induktsiooni tõttu pikemaajalisel

Buprenorfiin/naloksoon buprenorfiini AUC ↓ 11% Norbuprenorfiini 8/2mg...16/4mg üks buprenorfiini C ↔ farmakokineetiliste parameetrite kord ööpäevas buprenorfiini C ↓ 8% suurenemise kliiniline tähtsus ei ole Fentanüül Teoreetiliste arvestuste põhjal võib Võimendatud PREZISTA Oksükodoon võimendatud PREZISTA samaaegne samaaegsel manustamisel nende Tramadool manustamine suurendadanende analgeetikumidega on soovitatav ÖSTROGEENIPÕHISED KONTRATSEPTIIVID Drospirenoon Ei ole uuritud darunaviiri/ritonaviiriga. PREZISTA samaaegsel Etünüülöstradiool manustamisel koos drospirenooni (3mg/0,02mg üks kord sisaldava ravimpreparaadiga on ööpäevas) soovitatav kliiniline jälgimine Etünüülöstradiool etünüülöstradiooli AUC ↓ 44%β väikese annuse ritonaviiriga on Noretindroon etünüülöstradiooliC ↓ 62%β soovitatav kasutada alternatiivseid 35µg/1mg üks kord etünüülöstradiooli C ↓ 32%β või täiendavaid rasestumisvastaseid ööpäevas noretindrooni AUC ↓ 14%β meetmeid. OPIOIDIDE ANTAGONIST Naloksegool Ei ole uuritud. Võimendatud PREZISTA FOSFODIESTERAAS, TÜÜP 5 (PDE-5) INHIBIITORID Erektsioonihäirete raviks Koostoimete uuringus#täheldati Avanafiili ja PREZISTA koos Avanafiil sildenafiili võrreldavat süsteemset väikese annuse ritonaviiriga Sildenafiil ekspositsiooni 100mg sildenafiili samaaegne manustamine on Tadalafiil ühekordsel manustamisel eraldi ja 25mg vastunäidustatud (vt lõik4.3). Vardenafiil sildenafiili ühekordsel manustamisel koos Erektsioonihäirete puhul peab olema

Pulmonaalse arteriaalse Ei ole uuritud. Pulmonaalse arteriaalse Sildenafiili ohutut ja efektiivset hüpertensiooni raviks hüpertensiooni ravi puhul võib sildenafiili annust manustamiseks koos Sildenafiil või tadalafiili samaaegne manustamine PREZISTA ja väikese annuse Tadalafiil koos darunaviiri ja väikese annuse ritonaviiriga ei ole pulmonaalse PROOTONPUMBA INHIBIITORID Omeprasool #darunaviiri AUC ↔ PREZISTA’t koos sellega 20mg üks kord ööpäevas #darunaviiri C ↔ manustatava väikese annuse RAHUSTID/UINUTID Buspiroon Ei ole uuritud. Rahustid/uinutid PREZISTA manustamisel koos Kloorasepaat metaboliseeritakse ulatuslikult CYP3A nende rahustite/uinutitega on Diasepaam kaudu. Manustamine koos soovitatav kliiniline jälgimine ning Estasolaam PREZISTA/ritonaviiriga võib põhjustada kaaluda tuleb rahustite/uinutite Flurasepaam selle bensodiasepiini kontsentratsiooni väikesema annuse kasutamist. Midasolaam suurt tõusu. (parenteraalne) PREZISTA ja väikese annuse Zolpideem ritonaviiri manustamine koos Midasolaam(suukaudne) PREZISTA ja väikese annuse Triasolaam ritonaviiri manustamine koos ENNEAEGSE EJAKULATSIOONI RAVI Dapoksetiin Ei ole uuritud. Võimendatud PREZISTA UROLOOGILISED RAVIMID Fesoterodiin Ei ole uuritud. Kasutada ettevaatusega. Jälgida Solifenatsiin fesoterodiini või solifenatsiini

# Uuringud on läbi viidud soovitatavast annusest väiksemate darunaviiri annustega või erineva annustamisskeemi alusel (vt lõik4.2 „Annustamine“). † PREZISTA ja 100mg ritonaviiri efektiivsust ja ohutust samaaegsel kasutamisel teiste PI-ga (nt (fos)amprenaviir ja tipranaviir) ei ole HIV patsientidel kindlaks tehtud. Vastavalt praegustele ravijuhenditele ei ole kaksikravi proteaasi inhibiitoritega üldiselt soovitatav. ‡ Uuring viidi läbi tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga 300mg üks kord ööpäevas.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Üldreeglina, kui otsustatakse kasutada retroviirusvastaseid ravimeid rasedate HIV nakkuse raviks ja seega vastsündinule HIV vertikaalse ülekanderiski vähendamiseks, tuleb arvesse võtta nii loomuuringute andmeid kui ka kliinilist kogemust rasedatel naistel.

Darunaviiri kasutamise kohta rasedatel toimest rasedusele ei ole piisavalt hästi kontrollitud uuringute andmeid. Loomkatsed ei ole näidanud otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitamisele ja postnataalsele arengule (vt lõik5.3).

PREZISTA’t koos sellega manustatava väikese annuse ritonaviiriga tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud riskid. Imetamine Ei ole teada, kas darunaviir eritub rinnapiima. Rottidega läbiviidud uuringud näitasid darunaviiri eritumist loomade piima ning kõrgetes kontsentratsioonides (1000mg/kgööpäevas) ka toksilisust järglastele.

Võimaliku kõrvaltoimete tekke ohu tõttu rinnapiimaga toidetavatel imikutel tuleb naisi juhendada, et nad ei toidaks ravi ajal PREZISTA’galast rinnapiimaga.

Vältimaks HIV ülekandumist lapsele, soovitatakse, et HIV-ga nakatunud naisedei imetaks lapsi.

Fertiilsus Puuduvad andmed darunaviiri mõjust viljakusele inimestel. Rottidel ei avaldanud darunaviiri ravi mõju paaritumisele või viljakusele (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

PREZISTA ja ritonaviiri kombinatsioonil ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Samas on mõnedel PREZISTA’t ja väikest annust ritonaviiri sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel kirjeldatud pearinglust ning seda tuleb silmas pidada, kui hinnatakse patsiendi autojuhtimise või masinatega töötamise võimet (vt lõik4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kliinilise arendusprogrammi (n=2613 ravi saanud isikut, kellel alustati ravi PREZISTA/ritonaviiriga annusega 600/100mg kaks korda ööpäevas) jooksul esines 51,3% uuritavatest vähemalt üks kõrvaltoime. Üldine keskmine ravi kestus uuritavatel oli 95,3nädalat. Kõige sagedasemateks kliinilistes uuringutes ja spontaansete teadetena teatatud kõrvaltoimeteks olid kõhulahtisus, iiveldus, lööve, peavalu ja oksendamine. Kõige sagedasemad tõsised kõrvaltoimed olid äge neerupuudulikkus, müokardiinfarkt, immunoloogiline rekonstitutsiooni põletikuline sündroom, trombotsütopeenia, osteonekroos, kõhulahtisus, hepatiit ja püreksia.

96.uuringunädalal tehtud analüüsides olid ohutusprofiilid sarnased nii PREZISTA/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas manustamisel varem ravi mittesaanud uuritavate jaoks kui ka PREZISTA/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas manustamisel varem ravi saanud uuritavate jaoks, välja arvatud iivelduse osas, mida esines sagedamini varem ravi mittesaanud isikutel. See oli kerge intensiivsusega iiveldus. 192.uuringunädalal tehtud analüüsides ei täheldatud mingeid uusi

ohutusalaseid leide varem ravi mittesaanud isikutel, kelle ravikuuri keskmiseks kestuseks oli 162,5nädalat, mille jooksul nad said PREZISTA/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kliinilistes uuringutes ja turustusjärgselt darunaviiri/ritonaviiriga teatatud kõrvaltoimed

MedDRA organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid aeg-ajalt herpes simplex Vere ja lümfisüsteemi häired aeg-ajalt trombotsütopeenia, neutropeenia, aneemia,

harv suurenenud eosinofiilide arv Immuunsüsteemi häired aeg-ajalt immunoloogiline rekonstitutsiooni põletikuline Endokriinsüsteemi häired aeg-ajalt hüpotüreoidism, kilpnääret stimuleeriva hormooni Ainevahetus-ja toitumishäired sage diabetes mellitus, hüpertriglütserideemia,

aeg-ajalt podagra, anoreksia, söögiisu vähenemine, Psühhiaatrilised häired sage insomnia

aeg-ajalt depressioon, desorientatsioon, rahutus, unehäired,

harv segasusseisund, meeleolu muutused, rahutus Närvisüsteemi häired sage peavalu, perifeerne neuropaatia, pearinglus

aeg-ajalt letargia, paresteesia, hüpoesteesia, düsgeusia,

harv sünkoop, konvulsioon, ageusia, unefaasi Silma kahjustused aeg-ajalt konjunktiivi hüpereemia, kuivsilmsus

harv nägemishäire Kõrva ja labürindi kahjustused

aeg-ajalt vertiigo Südame häired aeg-ajalt müokardiinfarkt, stenokardia, QT-intervalli harv äge müokardiinfarkt, siinusbradükardia, Vaskulaarsed häired aeg-ajalt hüpertensioon, punetus Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired aeg-ajalt düspnoe, köha, epistaksis, kurguärritus

harv rinorröa Seedetrakti häired väga sage kõhulahtisus

sage oksendamine, iiveldus, kõhuvalu, amülaasi taseme

aeg-ajalt pankreatiit, gastriit, gastroösofageaalne refluks,

harv stomatiit, hematemees, keiliit, huulte kuivus, Maksa ja sapiteede häired sage alaniin-aminotransferaasi sisalduse suurenemine

aeg-ajalt hepatiit, tsütolüütiline hepatiit, maksa steatoos, Naha ja nahaaluskoe kahjustused sage lööve (sh makulaarne, makulopapulaarne,

aeg-ajalt angioödeem, üldine lööve, allergiline dermatiit,

harv DRESS, Stevensi-Johnsoni sündroom,

teadmata toksiline epidermaalne nekrolüüs, äge

Lihaste, luustikuja sidekoe kahjustused aeg-ajalt müalgia, osteonekroos, lihasspasmid, lihasnõrkus, harv skeletilihaste jäikus, artriit, liigeste jäikus Neerude ja kuseteede häired aeg-ajalt äge neerupuudulikkus, neerupuudulikkus,

harv kreatiniini kliirensi vähenemine

harv kristallnefropaatia§ Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired aeg-ajalt erektsioonihäired, günekomastia Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid sage asteenia, väsimus

aeg-ajalt püreksia, valu rinnus, perifeerne turse, haiglane

harv külmavärinad, ebanormaalne tunne, kseroos § Kõrvaltoime on tuvastatud turuletulekujärgsel perioodil. Vastavalt ravimi omaduste kokkuvõtte juhendile (versioon2, september 2009)on selle kõrvaltoime esinemissagedus turuletulekujärgsetes tingimustes määratud „3reegli“ alusel.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lööve Kliinilistes uuringutes oli lööve enamasti kerge kuni mõõdukas, esinedes tihtiesimese nelja ravinädala jooksul ja lahenedes ravi jätkumisel. Raske nahareaktsiooni juhtude kohta vt hoiatust lõigus4.4.

Raltegraviiri kliinilise arendusprogrammi käigus täheldati kliinilistes uuringutes varem ravi saanud patsientidel vaatamata põhjuslikule seosele löövet sagedamini PREZISTA’t/ritonaviiri+ raltegraviiri sisaldavate raviskeemide korral võrreldes nendega, mis sisaldasid ainult PREZISTA’t/ritonaviiriilma raltegraviirita või ainult raltegraviiri ilma PREZISTA/ritonaviirita. Uurijate poolt ravimist tingituks hinnatud lööbed esinesid sarnase sagedusega. Ekspositsioonile kohandatud (igasuguse põhjusega) lööbe esinemissagedus oli vastavalt 10,9, 4,2 ja 3,8 iga 100patsiendiaasta (PA) kohta; ravimiga seotud lööbe korral oli seevastavalt 2,4, 1,1 ja 2,3 iga 100PA kohta. Kliinilistes uuringutes täheldatud lööbed olid raskusastmelt kerged kuni mõõdukad ja need ei põhjustanud ravi katkestamist (vt lõik4.4).

Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaaluning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik4.4). Lihastejaluustikukahjustused Proteaasi inhibiitorite kasutamisel on kirjeldatud kreatiinfosfokinaasi (CPK) aktiivsuse suurenemist, müalgiat, müosiiti ja harva rabdomüolüüsi, eriti kui neid kombineeritakse NRTI-dega.

On teatatud osteonekroosi juhtudest, seda eeskätt vastavate riskifaktoritega, kaugelearenenud HIV haigusega või pikka aega retroviirusvastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Selle kõrvaltoime esinemissagedus pole teada (vt lõik4.4).

Immunoloogiline rekonstitutsiooni põletikuline sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi (CART) alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele

oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist(vt lõik4.4).

Veritsushemofiiliaga patsientidel On teateid spontaansete veritsuste sagenemisestproteaasi inhibiitoreid kasutavatelhemofiiliat põdevatelpatsientidel (vt lõik4.4).

Lapsed Ohutuse hindamine lastel põhineb kolme IIfaasi uuringu 48-nädalasel ohutuseandmete analüüsil. Hinnati järgmisi laste rühmi (vt lõik5.1).  80RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga 6...17-aastast ja vähemalt 20kg kehakaaluga last, kes said PREZISTA tablette koos väikese annuse ritonaviiriga kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega  21RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga 3...<6-aastast ja 10...<20kg kehakaaluga last (16osalejat kehakaaluga 15...<20kg), kes said PREZISTA suukaudset suspensiooni koos väikese annuse ritonaviiriga kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.  12RVR-i varem mittesaanud HIV-1 infektsiooniga last vanuses 12…17aastat ja kehakaaluga vähemalt 40kg, kes said PREZISTA tablette koos väikese annuse ritonaviiriga üks kord ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ainetega (vt lõik5.1).

Üldiselt oli ohutusprofiil neil lastel sarnane täiskasvanute populatsioonis täheldatuga.

Muud patsientide erirühmad B-ja/või C-hepatiidi kaasuva infektsiooniga patsiendid PREZISTA’t ja sellega koos manustatavat ritonaviiri (600/100mg kaks korda ööpäevas) kasutanud 1968eelnevalt ravitud patsiendi hulgas oli C-või B-hepatiiti nakatunuid 236. Hepatiiti nakatunud patsientide puhul oli maksa transaminaaside tõus ravi käigus tõenäolisem kui neil, kes ei põdenud kroonilist viirushepatiiti (vt lõik4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetestteatadariikliku teavitamissüsteemi(vtV lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ägedast PREZISTA ja koos sellega manustatava väikese annuse ritonaviiri üleannustamisest inimestel on andmed piiratud. Tervetele vabatahtlikele on manustatud ühekordseid kuni 3200mg darunaviiri suukaudse lahuse annuseid eraldi ja kuni 1600mg darunaviiri annuseid tablettide kujul kombinatsioonis ritonaviiriga ilma, et oleks ilmnenud ebasoodsaid toimeid.

PREZISTA üleannustamisel puudub spetsiifiline antidoot. PREZISTA üleannustamise ravi hõlmab üldisi toetavaid meetmeid, sealhulgas eluliste näitajate ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist. Kuna darunaviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole dialüüsist suuretõenäosusega abi toimeaine organismist eemaldamisel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AE10.

Toimemehhanism Darunaviir on HIV-1 proteaasi dimerisatsiooni ja katalüütilise aktiivsuse inhibiitor (K 4,5x10-12M). Ta inhibeerib selektiivselt HIV poolt kodeeritud Gag-Pol polüproteiinide lõhustumist viirusega infitseeritud rakkudes, hoides seeläbi ära küpsete infektsioossete viiruspartiklite moodustumise. Viirusvastane toime in vitro Darunaviiril on aktiivsus HIV-1 laboratoorsete ja kliiniliselt isoleeritud tüvede ning HIV-2 laboratoorsete tüvede vastu akuutselt infitseeritud T-rakuliinides, inimese perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes ja inimese monotsüütides/makrofaagides; keskmised EC väärtused jäävad vahemikku 1,2kuni 8,5nM (0,7kuni 5,0ng/ml). Darunaviiril on in vitro viirusvastane toime paljude HIV-1 grupi M (A, B, C, D, E, F, G) ja grupi O primaarseteisolaatide vastu; EC väärtused jäävad vahemikku <0,1kuni 4,3nM. Need EC väärtused on tunduvalt väiksemad 50% tsellulaarse toksilisuse kontsentratsioonist vahemikus 87µM kuni >100µM. Resistentsus Darunaviirresistentse viiruse in vitroselektsioon wildtypeHIV-1-st oli pikaajaline (>3aastat). Selekteerunud viirused ei olnud võimelised paljunema darunaviiri 400nM ületavate kontsentratsioonide juures. Nendes tingimustes selekteerunud ja darunaviiri suhtes vähenenud tundlikkusega (vahemik: 23...50korda) viiruste puhul esines proteaasi geenis 2...4aminohappe asendust. Valikuuringus ei saa tekkivate viiruste vähenenud tundlikkust darunaviiri suhtes selgitada nende proteaasimutatsioonide tekkimisega. RVR-i varem saanud patsientide kliiniliste uuringute andmed (uuringu TITANja POWER1, 2 ja3 ning DUET1 ja2 uuringute koondanalüüs) näitas, et viroloogiline ravivastus PREZISTA manustamisel koos väikese annuse ritonaviiriga vähenes, kui ravieelselt esines 3või enam darunaviiri RAM-i (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L või M, T74P, L76V, I84V ja L89V) või kui need mutatsioonid kujunesid ravi jooksul.

Ravieelse darunaviiri EC suurenevat muutust kordades (FC) seostati viroloogilise vastuse vähenemisega. Alumise ja ülemise kliinilise piirväärtusena määratleti 10 ja 40. Isolaadid ravieelse FC väärtusega ≤10on tundlikud; isolaadid FC väärtusega >10kuni 40on vähenenud tundlikkusega; isolaadid FC väärtusega >40 on resistentsed (vt „Kliinilised tulemused“). Viirused, mis isoleeriti patsientidelt, kellel PREZISTA/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas raviskeemi tulemuseks oli tagasilöögina viroloogiline ebaõnnestumine, ja mis olid ravieelselt tundlikud tipranaviiri suhtes, jäid enamikel juhtudel tipranaviiri suhtes tundlikuks ka pärast ravi. Resistentse HIV viiruse kujunemise väikseimat kiirust täheldati varem RVR-i mitte saanud patsientidel, keda raviti esmakordselt darunaviiri ja muu RVR kombinatsiooniga.

Allolevas tabelis on näidatud HIV-1 proteaasi mutatsioonide arenemine ja tundlikkuse kadu PI-de suhtes viroloogilise ebaõnnestumise puhul tulemusnäitaja korral uuringutes ARTEMIS, ODINja TITAN.

Viroloogiliste 55(16,0%) 65(22,1%) 54(18,2%) 31(10,4%) ebaõnnestumiste koguarva, n (%) Tagasilöögina 39(11,4%) 11(3,7%) 11(3,7%) 16(5,4%)

Varasema 16(4,7%) 54(18,4%) 43(14,5%) 15(5,0%) supressioonita isikud Viroloogilise ebaõnnestumisega isikute arv ja paardunud ravieelsed/tulemusnäitaja genotüübid, tekkinud mutatsioonidbtulemusnäitajana,n/N Primaarsed 0/43 1/60 0/42 6/28 (peamised) PI mutatsioonid PI RAM-id 4/43 7/60 4/42 10/28 Viroloogilise ebaõnnestumisega isikute arv ja paardunud ravieelsed/tulemusnäitaja fenotüübid, mis näitasid tundlikkuse kadu PI-de suhtes tulemusnäitajana, võrreldes ravieelsega, n/N PI darunaviir 0/39 1/58 0/41 3/26 amprenaviir 0/39 1/58 0/40 0/22 atasanaviir 0/39 2/56 0/40 0/22 indinaviir 0/39 2/57 0/40 1/24 lopinaviir 0/39 1/58 0/40 0/23 sakvinaviir 0/39 0/56 0/40 0/22 tipranaviir 0/39 0/58 0/41 1/25 a TLOVR mitte-VF tsenseeritud algoritm HIV-1 RNA <50koopiat/ml alusel, välja arvatud uuringus TITAN(HIV-1 RNA <400koopiat/ml) b IAS-USA loetelud Ristuv resistentsus Darunaviiri FC oli väiksem kui10 90%-l kliinilistest isolaatidest (n=3309), mis on resistentsed amprenaviiri, atasanaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakvinaviiri ja/või tipranaviiri suhtes, mis näitab, et enamike PI-de suhtes resistentsed viirused on jätkuvalt tundlikud darunaviiri suhtes. Uuringus ARTEMISei täheldatud viroloogilistel ebaõnnestujatel ristuvat resistentsust teiste PI-dega.

Kliinilised tulemused

Täiskasvanud patsiendid Kliiniliste uuringute tulemused RVR varem mitte saanud täiskasvanud patsientide kohta leiate PREZISTA 400mg ja 800mg tablettide või 100mg/ml suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõttest.

600mg PREZISTA (kaks korda ööpäevas) ja koos sellega manustatava 100mg ritonaviiri (kaks korda ööpäevas) efektiivsus varem RVR-i saanud patsientidel PREZISTA ja koos sellega manustatava ritonaviiri (600/100mg kaks korda ööpäevas) efektiivsuse tulemused varem RVR-i saanud patsientidel põhinevad IIIfaasi kliinilise uuringu TITAN(varem RVR-i saanud patsiendid, keda ei ole varem lopinaviiriga ravitud) 96nädala analüüsil, IIIfaasi uuringu ODIN(varem RVR-i saanud patsiendid, kellel puudusid DRV-RAM-id) 48nädala analüüsil ning IIbfaasi kliiniliste uuringute POWER1 ja2 (varem RVR-i saanud patsiendid, kellel on tugev resistentsus proteaasi inhibiitorite suhtes) 96nädala andmete analüüsil.

TITANon randomiseeritud kontrollitud avatud IIIfaasi kliiniline uuring, kus võrreldakse PREZISTA’t koos samaaegselt manustatava ritonaviiriga (600/100mg kaks korda ööpäevas) vs. lopinaviir/ritonaviir (400/100mg kaks korda ööpäevas) HIV-1 infektsiooniga varem RVR-i saanud täiskasvanud patsientidel, keda varem ei ole lopinaviiriga ravitud. Mõlemas rühmas kasutati optimeeritud foonravi (optimised background regimen, OBR), mis sisaldas vähemalt kahte retroviirusvastast preparaati (NRTI-d koos NNRTI-dega või ilma).

Alljärgnevas tabelis on toodud uuringu TITAN48nädala analüüsi efektiivsuse andmed.

Tulemused PREZISTA’t/ritonaviiri lopinaviiri/ritonaviiri Ravi erinevus HIV-1RNA <50koopiat/mla 70,8% (211) 60,3% (179) 10,5% CD4+rakkude arvu keskmine 88 81 muutus algväärtusest (x106/l)c a Vastavalt TLOVR algoritmile b Põhinebravivastuste (%) erinevuste normaalsel lähendamisel c NC=F 48.nädalal demonstreeriti nii ITT kui OP populatsioonis eelnevalt defineeritud 12% samaväärsuse määra juures PREZISTA/ritonaviiri ravi viroloogilise vastuse samaväärsust (patsientide protsent, kellel oli plasma HIV-1 RNA tase <400ja <50koopiat/ml). Neid tulemusi kinnitati 96.ravinädala andmete analüüsiga uuringus TITAN, kus 60,4% PREZISTA/ritonaviiri haru patsientidest oli HIV-1 RNA tase 96.nädalal <50koopiat/ml võrreldes 55,2% lopinaviiri/ritonaviiri harus [erinevus: 5,2%, 95% usaldusvahemik (-2,8...13,1)]. ODINon IIIfaasi randomiseeritud avatud uuring, milles võrreldi PREZISTA/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas versusPREZISTA/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas varem RVR-i saanud HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kellel genotüüpide resistentsuse uuringu skriining ei tuvastanud darunaviiri RAM-e (st V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) ning HIV-1 RNA skriiningu tulemuseks oli >1000koopiat/ml. Efektiivsuse analüüsi aluseks on 48ravinädalat (vt alljärgnev tabel). Mõlemas uuringuharus kasutati optimeeritud foonravi skeemina (OBR) ≥2NRTI-sid.

Tulemused PREZISTA’t/ritonaviiri PREZISTA’t/ritonaviiri Ravi erinevus HIV-1RNA <50koopiat/mla 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (–6,1; 8,5)b Ravieelse HIV-1 RNA-ga (koopiat/ml) <100000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (–3,0; 11,9) ≥100000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) –15,7% (–39,2; 7,7) Ravieelse CD4+ rakkude hulgaga (x106/l) ≥100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (–5,1; 10,3) <100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) –3,4% (–24,5; 17,8) HIV-1 klaadiga Tüüp B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1%(–3,4; 15,6) Tüüp AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) –0,7% (–14,0; 12,6) Tüüp C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) –6,1% (–2,6; 13,7) Muudc 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) –28,2% (–51,0; –5,3) keskmine CD4+ rakkude arvu 108 112 –5d (–25; 16) muutus võrreldes ravieelsega (x106/l)e a Väärtused vastavalt TLOVR algoritmile b % vastuse erinevuste tavapärase ühtlustamise alusel c Klaadid A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF ja CRF06_CPX d Keskmiste erinevus e Viimane hindamine toimus pärast arvestust

48.nädalal defineeriti viroloogilise vastusena patsientide osakaal, kellel HIV-1 RNA tase plasmas oli <50koopiat/ml; PREZISTA/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas raviskeemi puhul ei olnud viroloogiline vastus väiksem (eelnevalt defineeritud 12% mittevähenemise piirväärtus) kui PREZISTA/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas puhul, ühtemoodi nii ITT kui OP populatsioonis.

Varem RVR-i saanud patsientide raviskeemi PREZISTA/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas ei tohi kasutada patsientidele, kellel esineb üks (või rohkem) darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioon (DRV-RAM-id) või kui HIV-1 RNA on ≥100000koopiat/ml või CD4+ rakkude arv on <100rakkux106/l (vt lõigud4.2 ja4.4). Piiratud andmed on saadaval patsientide kohta, kelle HIV-1 klaad ei ole B.

POWER1 ja POWER2on randomiseeritud kontrollitud uuringud, milles võrreldakse PREZISTA’t koos samaaegselt manustatud ritonaviiriga (600/100mg kaks korda ööpäevas) kontrollgrupiga, kus manustatakse uurija poolt valitud PI(de) raviskeemi HIV-1-infektsiooniga patsientidele, kellel oli eelnevalt viroloogiliselt ebaõnnestunud enam kui üks PI-d sisaldav raviskeem. Mõlemas uuringus kasutati OBR, mis sisaldas vähemalt 2NRTI-d koos enfuvirtiidiga (ENF) või ilma.

Alljärgnevas tabelis on toodud POWER1ja POWER2koondatud uuringute 48nädala ja 96nädala analüüside efektiivsuse andmed.

Tulemusnäitajad PREZISTA’t/r Kontroll Ravi PREZISTA’t/r Kontroll Ravi HIV RNA 45,0%(59) 11,3% 33,7% 38,9% (51) 8,9% (11) 30,1% <50koopiat/mla (14) (23,4%; (20,1; CD4+rakkude arvu 103 17 86 133 15 118 keskmine muutus (57; 114)c (83,9; algväärtusest 153,4)c (x106/l)b a Väärtused arvestatud TLOVR algoritmi alusel b Viimane edasikantud väärtus (Last Observation Carried Forward, LOCF). c 95% usaldusintervall. POWERuuringute käigus saadud 96-nädalase ravi analüüsiandmed näitavad retroviiruse vastast toimet ja immunoloogilist kasu. 59ravivastusega patsientide seast, kellel ilmnes täielik viiruse supressioon (<50koopiat/ml) 48.nädalal, säilis 96.nädalaks ravivastus 47patsiendil (80% ravivastusega uuritavatest 48.nädalal).

Ravieelne genotüüp või fenotüüp ja viroloogiline ravivastus Näidati, et ravieelne genotüüp ja darunaviiri FC (muutus tundlikkuses võrreldes referentsiga) olid viroloogilise tulemuse ennustavaks faktoriks.

Ravivastusega patsientide osakaal (%) (HIV-1 RNA <50koopiat/ml 24.ravinädalal) PREZISTA’le manustatuna koos ritonaviiriga 600/100mg kaks korda ööpäevas vastavalt ravieelsele genotüübilea, ravieelsele darunaviiri FC-le ja enfuvirtiidi (ENF) kasutusele: Ravitulemused POWERja DUET uuringute alusel.

Ravivastus (HIV-1 RNA Kõik <50koopiat/ml vahemik 0…2 3 ≥4 10 10…40 >40 24.ravinädalal) ud %, n/N 45% 54% 39% 12% 45% 55% 29% 8% Kõik patsiendid 455/1014 359/660 67/172 20/171 455/1014 364/659 59/203 9/118 Patsiendid, kes ei ole varem 39% 50% 29% 7% 39% 51% 17% 5% ENF kasutanud 290/741 238/477 35/120 10/135 290/741 244/477 25/147 5/94 või ei kasuta esmakordseltc Patsiendid, kes 60% 66% 62% 28% 60% 66% 61% 17% kasutasid ENF 165/273 121/183 32/52 10/36 165/273 120/182 34/56 4/24 esmakordseltd a Mutatsioonide arv PREZISTA/ritonaviiri ravivastuse vähenemisega seotud mutatsioonide loetelust (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L või M, T74P, L76V, I84V või L89V) b EC50 muutus kordades c „Patsiendid, kes ei ole varem ENF-i kasutanud või ei kasuta esimest korda“on patsiendid, kes ei olnud varem ENF-i kasutanud või kes kasutasid ENF-i, kuid mitte esimest korda d „Patsiendid, kes kasutasid ENF-i esimest korda“on patsiendid, kes kasutasid ENF-i esimest korda Lapsed Kliiniliste uuringute tulemusi RVR-i varem mittesaanud lapsel vanuses 12…17aastat vt PREZISTA 400mg ja 800mg tablettide või PREZISTA 100mg/ml suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõttest. RVR-i varem saanud lapsed vanuses 6...<18aastat ja kehakaaluga vähemalt 20kg DELPHIon avatud IIfaasi uuring, milles hinnatakse PREZISTA ja väikese annuse ritonaviiri farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust 80-l RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga lapsel vanuses 6...17aastat ja kehakaaluga vähemalt 20kg. Need patsiendid said PREZISTA’t/ritonaviiri kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik4.2,annustamissoovitused kehakaalu järgi). Viroloogiline vastus defineeriti plasma HIV-1 RNA viiruskoormuse vähenemisena vähemalt 1,0log võrra vs.algväärtus. Patsientidel, kellel esines risk ravi katkestamiseks ritonaviiri suukaudse lahuse talumatuse tõttu (nt ebameeldiv maitse), oli uuringu jooksul lubatud üle minna kapslite ravimvormile. 44-st ritonaviiri suukaudset lahust võtnud patsiendist 27 läks üle 100mg kapsli vormile ja kaalupõhiste ritonaviiri annuste ületamisel ei täheldatud neil muutusi ohutuse osas. 48.nädala tulemused HIV-1 RNA <50koopiat/mla 47,5% (38) CD4+ rakkude arvu keskmine muutus algväärtusestb 147 a Vastavalt TLOVR algoritmile. b Mittelõpetanud on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega: ravi enneaegselt lõpetanud patsientide puhul muutus=0. Vastavalt TLOVR mitteviroloogilise ebaõnnestumise tsenseeritud algoritmile esines 24-l (30,0%) patsiendil viroloogiline ebaõnnestumine, neist 17-l (21,3%) oli tagasilöögifenomen ja 7-l (8,8%) patsiendil ravivastus puudus. RVR-i varem saanud lapsed vanuses 3...<6aastat PREZISTA/ritonaviiri kaks korda ööpäevas farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega hinnati 21-l RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga lapsel vanuses 3...<6aastat ja kehakaaluga 10...<20kg avatud IIfaasi kliinilises uuringus ARIEL. Patsiendid said ravimeid kaks korda ööpäevas, annus määrati kehakaalu järgi –

patsiendid kehakaaluga 10...<15kg said darunaviiri/ritonaviiri annuses 25/3mg/kg kaks korda ööpäevas ja patsiendid kehakaaluga 15...<20kg said darunaviiri/ritonaviiri annuses 375/50mg kaks korda ööpäevas. Lastel (16patsienti kehakaaluga 15...<20kg ja 5patsienti kehakaaluga 10...<15kg), kes said raviks PREZISTA’t/ritonaviiri kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega, hinnati 48.nädalal viroloogilist vastust, mis defineeriti patsientide protsendina, kellel plasma viiruskoormus oli <50HIV-1 RNA koopiat (vt lõik4.2,annustamissoovitused kehakaalu järgi).

48.nädala tulemused PREZISTA/ritonaviir HIV-1 RNA <50koopiat/mla 80,0% (4) 81,3% (13) CD4+ rakkude protsentuaalne muutus 4 4 algväärtusestb CD4+ rakkude arvu keskmine muutus 16 241 algväärtusestb a Vastavalt TLOVR algoritmile. b Mittelõpetanud on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega.

Andmed efektiivsuse kohta lastel kehakaaluga alla 15kg on piiratud ja soovitusi annustamise kohta anda ei saa.

Rasedusja sünnitusjärgne aeg Kliinilises uuringus hinnati darunaviiri/ritonaviiri (600/100mg kaks korda ööpäevas või 800/100mg üks kord ööpäevas) kombinatsioonis taustraviga 36rasedal (18kummaski rühmas) teise ja kolmanda trimestri ajal ning sünnitusjärgsel ajal. Mõlemas rühmas säilis viroloogiline vastus kogu uuringu ajal. Ülekannet emalt lapsele ei tekkinud ühelgi imikul, kelle emad said sünnituse ajal retroviirusvastast ravi. Uuriti 31naist. Võrreldes juba teadaoleva darunaviiri/ritonaviiri ohutusprofiiliga HIV-1 nakatunud täiskasvanutel (vt lõigud4.2, 4.4 ja5.2) ei leitud uusi kliiniliselt olulisi ohutusega seotud tulemusi.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Darunaviiri farmakokineetilisi omadusi (koos ritonaviiriga manustamisel) on hinnatud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-1-infektsiooniga patsientidel. HIV-1-infektsiooniga patsientidel oli darunaviiri ekspositsioon suurem kui tervetel uuritavatel. Darunaviiri suurem ekspositsioon HIV-1-infektsiooniga patsientidel tervete uuritavatega võrreldes võib olla seletatav α -happelise glükoproteiini (AAG) suurema kontsentratsiooniga HIV-1-infektsiooniga patsientidel, mille tulemuseks on darunaviiri suurem seondumine plasma AAG-ga ja seeläbi suurem plasmakontsentratsioon. Darunaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A kaudu. Ritonaviir inhibeerib CYP3A, suurendades seeläbi märkimisväärselt darunaviiri plasmakontsentratsiooni.

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub darunaviir kiiresti. Darunaviiri maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul tavaliselt 2,5...4,0tunni jooksul.

Eraldi manustatud darunaviiri ühekordse 600mg annuse absoluutne suukaudne biosaadavus oli ligikaudu 37% ning see suurenes ligikaudu82%-ni, kui samaaegselt manustati 100mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas. Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600mg annus manustati suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100mg kaks korda ööpäevas (vtlõik 4.4). Ilma toiduta manustamisel oli darunaviiri suhteline biosaadavus väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul 30% väiksem kui koos toiduga manustamisel. Seetõttu tuleb PREZISTA tablette võtta koos ritonaviiri ja koos toiduga. Toidu iseloom ei mõjuta darunaviiri ekspositsiooni.

Jaotumine Darunaviiri seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 95%. Darunaviir seondub põhiliselt plasma α -happelise glükoproteiiniga. Darunaviiri intravenoosse manustamise korral oli tema jaotumise maht88,1±59,0l (keskmine±SD), mis suurenes 131±49,9l-ni (keskmine±SD) 100mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas koosmanustamisel.

Biotransformatsioon In vitro katsed inimese maksa mikrosoomidega näitavad, et darunaviir läbib põhiliselt oksüdatiivse metabolismi. Darunaviir metaboliseerub ulatuslikult maksa CYP süsteemi kaudu ja peaaegu ainult isoensüümi CYP3A4 kaudu. 14C-märgistatud darunaviiri uuring tervetel vabatahtlikel näitas, et pärast ühekordse 400/100mg darunaviiri koos ritonaviiriga annuse manustamist on suurema osa radioaktiivsuse näol plasmas tegemist muutumatul kujul toimeainega. Inimestel on kindlaks tehtud vähemalt kolm darunaviiri oksüdatiivset metaboliiti; kõigi aktiivsus oli vähemalt 10korda väiksem darunaviiri aktiivsusest wild typeHIV vastu.

Eritumine Pärast 400/100mg 14C-märgistatud darunaviir koos ritonaviiriga annuse manustamist leiti ligikaudu 79,5% ja 13,9% 14C-darunaviiri manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Muutumatul kujul darunaviir moodustas ligikaudu 41,2% ja7,7% manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Darunaviiri terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg koos ritonaviiriga manustamisel oli ligikaudu 15tundi. Ainult darunaviiri (150mg) intravenoosne kliirens oli 32,8l/h ja koos väikses annuses ritonaviiriga manustamisel 5,9l/h.

Patsientide erirühmad

Lapsed Darunaviiri ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas kombinatsiooni farmakokineetika 74-l varem ravi saanud lapsel vanuses 6…17aastat ja kehakaaluga vähemalt 20kg näitas, et PREZISTA/ritonaviiri kaalupõhiste annuste manustamisel tekkinud darunaviiri ekspositsioon on võrreldav täiskasvanute omaga, kes saavad PREZISTA’t/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas (vt lõik4.2).

Darunaviiri ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas kombinatsiooni farmakokineetika 14-l varem ravi saanud lapsel vanuses 3…<6aastat ja kehakaaluga vähemalt 15...<20kg näitas, et PREZISTA/ritonaviiri kaalupõhiste annuste manustamisel tekkinud darunaviiri ekspositsioon on võrreldav täiskasvanute omaga, kes saavad PREZISTA’t/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas (vt lõik4.2). Darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni, võetuna üks kord ööpäevas, farmakokineetika 12-l RVR-i mittesaanud lapsel vanuses 12…<18aastat kehakaaluga vähemalt 40kg näitas, et PREZISTA/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas põhjustab darunaviiri ekspositsiooni, mis on võrreldav sellega, mis saadi täiskasvanutel, kes saavad PREZISTA’t/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas. Seetõttu võib sama, üks kord ööpäevas, annustamist kasutada ravi saanud noorukitel vanuses 12...<18aastat ja kehakaaluga vähemalt 40kg, kuid kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA tase on <100000koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥100rakkux106/l (vt lõik4.2). * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Üks kord ööpäevas võetud darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni farmakokineetika 10-l RVR-i varem saanud lapsel vanuses 3…<6aastat kehakaaluga vähemalt 14kg...<20kg näitas, et kehakaalul põhinevad PREZISTA/ritonaviiri annused põhjustavad samasuguse darunaviiri ekspositsiooni kui täiskasvanutel, kes saavad PREZISTA/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas (vt lõik4.2). Lisaks kinnitas darunaviiri ekspositsiooni farmakokineetiline modelleerimine ja simulatsioon lastel vanuses 3...<18aastat kliinilistes uuringutes täheldatud darunaviiri ekspositsioone ja lubas tuvastada kehakaalul põhineva PREZISTA/ritonaviiri üks kord ööpäevas annustamisskeemi kas RVR-i varem

mittesaanud või RVR-i saanud lastel kehakaaluga vähemalt 15kg ning kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kellel plasma HIV-1 RNA tase on <100000koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥100rakkux106/l (vt lõik4.2). * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Eakad Populatsiooni farmakokineetika analüüs HIV-infektsiooniga patsientidel näitas, et darunaviiri farmakokineetika ei ole märkimisväärselt erinev HIV-infektsiooniga patsientidel uuritud vanusevahemikus 18...75aastat (n=12, vanus ≥65) (vt lõik4.4). Siiski on andmed üle 65-aastaste patsientide kohta piiratud.

Sugu Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas darunaviiri veidi suuremat ekspositsiooni (16,8%) HIV-infektsiooniga naistel kui meestel. See erinevus ei ole kliiniliselt oluline.

Neerukahjustus 14C-märgistatud darunaviir koos ritonaviiriga läbiviidud massitasakaalu uuringu tulemused näitasid, et ligikaudu 7,7% darunaviiri manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul.

Kuigi neerukahjustusega patsientidel ei ole darunaviiri kasutamist uuritud, on populatsiooni farmakokineetika analüüs näidanud, et mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30...60ml/min, n=20) HIV-infektsiooniga patsientidel ei muutunud oluliselt darunaviiri farmakokineetika (vt lõigud4.2 ja4.4).

Maksakahjustus Darunaviir metaboliseerub ja elimineeritakse põhiliselt maksa kaudu. Mitmekordse annustamise uuringus PREZISTA manustamisel koos ritonaviiriga annuses 600/100mg kaks korda ööpäevas kerge (Child-Pugh’ klass A; n=8) ja mõõduka (Child-Pugh’ klass B, n=8) maksakahjustusega uuritavatel ilmnes, et darunaviiri plasmakontsentratsiooni olid sarnased tervete uuritavate vastavate näitajatega. Kuna sidumata darunaviiri kontsentratsioon oli vastavalt 55% (Child-Pugh’ klass A) ja 100% (Child- Pugh’ klass B) kõrgem ja kuna selle tõusu kliiniline tähtsus on teadmata, siis seetõttu tuleks PREZISTA’t kasutada ettevaatusega. Raske maksapuudulikkuse mõju darunaviiri farmakokineetikale ei ole veel uuritud (vt lõigud4.2, 4.3 ja4.4).

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg Ekspositsioon 600/100mg kaks korda ööpäevas ja 800/100mg üks kord ööpäevas darunaviiri ja ritonaviiri võtmise järel retroviirusvastases raviskeemis oli raseduse ajal üldiselt väiksem kui sünnitusjärgsel ajal. Kuid seostumata darunaviiri (st aktiivse) farmakokineetilised parameetrid vähenesid raseduse ajal vähem kui sünnitusjärgsel ajal, sest raseduse ajal võrreldessünnitusjärgse ajaga, suurenes darunaviiri seostumata fraktsiooni osakaal. Totaalse darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast 600/100mg darunaviiri/ritonaviiri manustamist kaks korda ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis teise trimestri, kolmanda Totaalse darunaviiri Raseduse teine Raseduse kolmas Sünnitusjärgne aeg farmakokineetika trimester trimester (6...12nädalat) (keskmine (n=12)a (n=12) (n=12) ±standardhälve) C , ng/ml 4668±1097 5328±1631 6659±2364 max AUC , ng.h/ml 39370±9597 45880±17360 56890±26340 12h C , ng/ml 1922±825 2661±1269 2851±2216 min a n=11AUC12h jaoks

Totaalse darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast 800/100mg darunaviir/ritonaviiri manustamist üks kord ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis teise trimestri, kolmanda Totaalse darunaviiri Raseduse teine Raseduse kolmas Sünnitusjärgne aeg farmakokineetika trimester trimester (6...12nädalat) (keskmine (n=17) (n=15) (n=16) ±standardhälve) C , ng/ml 4964±1505 5132±1198 7310±1704 max AUC , ng.h/ml 62289±16234 61112±13790 92116±29241 24h C , ng/ml 1248±542 1075±594 1473±1141 min Naistel, kes said darunaviiri/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas raseduse teise trimestri ajal, olid keskmised isikutevahelised totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 28%, 26% ja 26% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmanda trimestri ajal olid totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 18% ja 16% madalamad ja 2% kõrgemad kui max 12h min sünnitusjärgsel ajal. Naistel, kes said darunaviiri/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas raseduse teise trimestri ajal, olid keskmised isikutevahelised totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 33%, 31% ja 30% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmanda trimestri ajal olid totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 29%, 32% ja 50% madalamad kui sünnitusjärgsel max 24h min ajal.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse loomkatsed ainult darunaviiriga on läbi viidud hiirtel, rottidel ja koertel ning darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooniga rottidel ja koertel. Korduvtoksilisuse uuringutes rottidel ja koertel ilmnesid ainult darunaviiri ravi piiratud toimed. Närilistel olid põhilised sihtorganid vereloomesüsteem, vere hüübimissüsteem, maks ja kilpnääre. Täheldati erütrotsüütidega seotud näitajate varieeruvat, ent piiratud langust koos aktiveeritud partsiaalse tromboplastiini aja pikenemisega. Muutusi täheldati maksas (hepatotsüütide hüpertroofia, vakuolisatsioon, maksaensüümide tõus) ja kilpnäärmes (follikulaarne hüpertroofia). Võrreldes ainult darunaviiri manustamisega, ilmnes darunaviiri ja ritonaviiri kombineerimisel rottide puhul vähene mõju tugevnemine erütrotsüütidega seotud näitajatele, maksale ja kilpnäärmele ning kõhunäärme saarekeste fibroosile (ainult isastel rottidel). Koertel tehti tähtsamad toksilisuse leiud või põhilised sihtorganid kindlaks ekspositsioonide puhul, mis olid samaväärsed kliinilise ekspositsiooniga soovitatud annuse kasutamisel. Rottidel läbiviidud uuringus vähenesid emasloomadel toksilisuse tõttu kollaskeha ja munaraku pesastumiste arv. Muus mõttes ei täheldatud toimet paaritumisele või viljakusele darunaviiri annuste kuni 1000mg/kgööpäevas ja ekspositsioonide puhul, mis oli madalamad (AUC –0,5korda) kui kliiniliselt soovitatava annuse kasutamisel inimestel. Samade annusetasemeteni ei olnud eraldi manustatud darunaviir teratogeenne rottidel ja küülikutel ega hiirtel, kui viimased said darunaviiri kombinatsioonis ritonaviiriga. Ekspositsioonid olid madalamad kui soovitatud kliinilise annuse kasutamisel inimestel. Pre-ja postnataalse arengu uuringus rottidel põhjustas darunaviir koos ritonaviiriga või ilma järglaste kehakaalu kasvu mööduvat aeglustumist laktatsiooni ajal ning kerget hilinemist silmade ja kõrvade avanemise ajas. Darunaviiri kombineerimisel ritonaviiriga vähenes poegade arv, kes jäid ellu laktatsiooni jooksul. Need toimed võivad olla sekundaarsed poegade ekspositsioonis toimeainele läbi emapiima ja/või emasloomade toksilisusele. Võõrutusjärgseid funktsioone ei mõjutanud darunaviir üksinda ega kombinatsioonis ritonaviiriga. Juveniilsete rottide puhul, kellele manustati darunaviiri ravimiannuseid kuni 23.–26.päevani, täheldati suuremat suremust koos krampidega mõnedel isenditel. Ravimi kontsentratsioon plasmas, maksas ja ajus oli oluliselt kõrgem 5.-11.elupäeval võrreldes sarnaseid annuseidmg/kg kohta saanud täiskasvanud rottidega. Peale 23.elupäevaoli kontsentratsioon sarnane täiskasvanud rottidega. Kõrgenenud kontsentratsioon oli ilmselt osaliselt põhjustatud ravimit metaboliseerivate ensüümide ebaküpsusest noortel loomadel.

Raviga seotud suremust ei täheldatud juveniilsetel rottidel darunaviiri ühekordse annusega 1000mg/kg 26.päeval või korduvate annustega 500mg/kg 23.–50.päeval, kusjuures kontsentratsioon ja toksilisust iseloomustavad näitajad olid sarnased võrreldes täiskasvanud rottidega.

Kuna inimese hematoentsefaalbarjääri ja maksa ensüümide arenemise kiirus on ebaselge, ei tohi PREZISTA’t koos väikese annuse ritonaviiriga alla 3-aastastel lastel kasutada.

Darunaviiri kartsinogeenset potentsiaali hinnati suukaudsel sundmanustamisel hiirtele ja rottidele kuni 104nädala jooksul. Hiirtele manustati päevaannused 150, 450 ja 1000mg/kg ning rottidele 50, 150 ja 500mg/kg. Mõlema liigi isas-ja emasloomadel täheldati annusega seotud hepatotsellulaarse adenoomi ja kartsinoomide esinemissageduse tõusu. Isastel rottidel märgiti kilpnäärme follikulaarset adenoomi. Ühegi teise hea-või halvaloomulise kasvaja esinemissageduse statistiliselt olulist tõusu darunaviiri manustamine hiirtel või rottidel ei põhjustanud. Närilistel täheldatud hepatotsellulaarsed ja kilpnäärme tuumorid arvatakse inimese jaoks olevat vaid piiratud asjakohasusega. Korduv darunaviiri manustamine rottidele põhjustas neil maksa mikrosomaalsete ensüümide induktsiooni ja kiirendas türeoidhormooni eliminatsiooni, muutes rotid, kuid mitte inimese, vastuvõtlikuks kilpnäärme kasvajatele. Suuremate testitud annuste korral oli darunaviiri süsteemne ekspositsioon (põhinedes AUC’le) inimesel soovitatud terapeutiliste annuste kasutamisel täheldatuga võrreldes 0,4-kuni 0,7-kordne (hiirtel) ja 0,7-kuni 1-kordne (rottidel).

Darunaviiri 2-aastase manustamise järgselt ekspositsioonil, mis võrdus inimese ekspositsiooniga või oli alla selle, täheldati neerude muutusi hiirtel (nefroosi) ja rottidel (kroonilist progresseeruvat nefropaatiat).

Darunaviir ei olnud mutageenne ega genotoksiline seerias in vitroja in vivotestides, kaasa arvatud Ames’i pöördmutatsiooni testis ja in vitrokromosoomide aberratsiooni testis inimese lümfotsüütides ning mikrotuumade testis hiirtel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

PREZISTA 75mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Krospovidoon Magneesiumstearaat Tableti polümeerikate Polü(vinüülalkohol) –osaliselt hüdrolüüsitud Makrogool 3350 Titaandioksiid (E171) Talk

PREZISTA 150mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Krospovidoon Magneesiumstearaat

Tableti polümeerikate Polü(vinüülalkohol) –osaliselt hüdrolüüsitud Makrogool 3350 Titaandioksiid (E171)

PREZISTA 600mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Krospovidoon Magneesiumstearaat

Tableti polümeerikate Polü(vinüülalkohol) –osaliselt hüdrolüüsitud Makrogool 3350 Titaandioksiid (E171) Talk Päikeseloojangukollane (Sunset yellowFCF) (E110)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PREZISTA 75mg õhukese polümeerikattega tabletid Läbipaistmatu valge suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) 160ml plastmasspudel, mis sisaldab 480tabletti ning on suletud lastekindla polüpropüleenist (PP) korgiga. Pakendi suurus: üks pudel.

PREZISTA 150mg õhukese polümeerikattega tabletid Läbipaistmatu valge suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) 160ml plastmasspudel, mis sisaldab 240tabletti ning on suletud lastekindla polüpropüleenist (PP) korgiga. Pakendi suurus: üks pudel. PREZISTA 600mg õhukese polümeerikattegatabletid Läbipaistmatu valge suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) 160ml plastmasspudel, mis sisaldab 60tabletti ning on suletud lastekindla polüpropüleenist (PP) korgiga. Pakendi suurus: üks pudel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-CilagInternationalNV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

PREZISTA 75mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/06/380/005

PREZISTA 150mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/06/380/004

PREZISTA 600mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/06/380/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12.veebruar 2007 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. september 2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PREZISTA 400mg õhukese polümeerikattega tabletid PREZISTA 800mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

PREZISTA 400mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400mg darunaviiri (etanolaadina). Teadaolevat toimet omav abiaine: iga tablett sisaldab 0,834mg päikeseloojangukollast FCF (E110).

PREZISTA 800mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 800mg darunaviiri (etanolaadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

PREZISTA 400mg õhukese polümeerikattega tabletid Õhukese polümeerikattega tablett. Heleoranž ovaalse kujuga 19,1mm tablett, mille ühele küljele on pressitud „400MG“ja teisele „TMC“.

PREZISTA 800mg õhukese polümeerikattega tabletid Õhukese polümeerikattega tablett. Tumepunane ovaalse kujuga 20,0mm tablett, mille ühele küljele on pressitud „800“ja teisele „T“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

PREZISTA, manustatuna koos väikese annuse ritonaviiriga on näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga patsientide raviks. PREZISTA on manustamisel koos kobitsistaadiga näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega inimeseimmuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga täiskasvanuteja noorukite (12-aastasedja vanemad, kehakaaluga vähemalt 40kg)raviks (vt lõik4.2).

PREZISTA 400mg ja 800mg tablette võib kasutada sobiva annustamisskeemi tagamiseks HIV-1 infektsiooniravis täiskasvanutel ja lastel alates 3.eluaastast ja kehakaaluga vähemalt 40kg, kes:  ei ole varem retroviirusvastast ravi (RVR) saanud (vt lõik4.2).  on RVR-i varem saanud, kuid kellel ei esine darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioone (DRV-RAM-e), kellel on HIV-1 RNA tase plasmas <100000koopiat/ml ning CD4+ rakkude hulk ≥100 rakkux106/l. Otsustades PREZISTA’ga ravi alustamise üle sellistel RVR-i varem saanud patsientidel, peab PREZISTA kasutamisel juhinduma genotüübi määramisest (vt lõigud4.2, 4.3, 4.4 ja5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravikogemusega tervishoiutöötaja. Pärast ravi alustamist PREZISTA’ga tuleb patsientidele soovitada, et nad ei muudaks annust, ravimvormi ega katkestaks ravi, ilmaet nad oleksid nõu pidanud oma tervishoiutöötajaga.

Darunaviiri koostoimete profiil sõltub sellest, kas selle farmakokineetilise toime võimendamiseks kasutatakse seda koos ritonaviiri või kobitsistaadiga. Darunaviiril võivad seega olla erinevad vastunäidustused ja soovitused samal ajal kasutatavate ravimite suhtes, sõltuvalt sellest, kas selle toime tugevdamiseks kasutatakse ritonaviiri või kobitsistaati (vt lõigud4.3, 4.4 ja4.5).

Annustamine PREZISTA’t tuleb alati manustada suu kaudu koos kobitsistaadi või väikese annuse ritonaviiriga (farmakokineetikat võimendav ravim) ja kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Seetõttu tuleb enne PREZISTA’ga ravi alustamist tutvuda vastavalt kas kobitsistaadi või ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega. Kobitsistaat ei ole näidustatud kaks korda ööpäevas raviskeemis ega kasutamiseks alla 12-aastastel lastelkehakaaluga vähemkui40kg.

PREZISTA on müügil ka suukaudse suspensioonina, mis on mõeldud kasutamiseks patsientidel, kes ei saa PREZISTA tablette neelata (vt Ravimi omaduste kokkuvõte, PREZISTA suukaudne suspensioon).

RVR-i varem mittesaanud täiskasvanud patsiendid Soovitatav annustamisskeem on 800mg üks kord ööpäevas manustatuna koos 150mg kobitsistaadi või 100mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas ja koos toiduga. PREZISTA 400mg ja 800mg tablette võib kasutada ka annustamisskeemi 800mg üks kord ööpäevas kohaldamisel.

RVR-i varem saanud täiskasvanud patsiendid Soovitatavad annustamisskeemid on järgmised:  RVR-i varem saanud patsientidel, kellelpuuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA tase on <100000koopiat/mlja CD4+ rakkude hulk ≥100rakkux106/l (vt lõik4.1), võib kasutada annustamisskeemi 800mg üks kord ööpäevas koos 150mg kobitsistaadi või 100mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos toiduga. PREZISTA 400mg ja 800mg tablette võib kasutada ka annustamisskeemi 800mg üks kord ööpäevas kohaldamisel.  Kõigil teistel RVR-i varem saanud patsientidel või juhul kui HIV-1 genotüübi määramine ei ole võimalik, on soovitatav raviskeem 600mg kaks korda ööpäevas koos 100mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas koos toiduga. Vt PREZISTA 100mg/ml suukaudse suspensiooni, 75mg, 150mg või 600mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet. * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V.

RVR-i varem mittesaanud lapsed (vanuses 3…17aastat ja kehakaaluga vähemalt 40kg) PREZISTA soovitatav annustamisskeem on 800mg üks kord ööpäevas koos 100mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos toidugavõi 800mg üks kord ööpäevas koos 150mg kobitsistaadiga üks kord ööpäevas koos toiduga (12-aastased või vanemad noorukid). Annustamisskeemi 800mg üks kord ööpäevas kohaldamisel võib kasutada PREZISTA 400mg ja 800mg tablette. PREZISTA’ga koos manustatava kobitsistaadi annust alla 18-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud. RVR-i varem saanud lapsed (vanuses 3…17aastat ja kehakaaluga vähemalt 40kg) PREZISTA’ga koos manustatava kobitsistaadi annust alla 12-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud.

Soovitatav annustamisskeem on järgmine. Varem RVR-i saanud patsientidel, kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA tase on <100000koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥100rakkux106/l (vt lõik4.1), võib kasutada annustamisskeemi 800mg üks kord ööpäevas koos 100mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos toidugavõi 800mg üks kord ööpäevas koos 150mg kobitsistaadiga üks kord ööpäevas koos toiduga (12-aastased või vanemad noorukid). Annustamisskeemi 800mg üks kord ööpäevas kohaldamisel võib kasutada PREZISTA 400mg ja 800mg tablette.PREZISTA’ga koos manustatava kobitsistaadi annust alla 12-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud.

 Kõigil teistel RVR-i varem saanud patsientidel või juhul kui HIV-1 genotüübi määramine ei ole võimalik, on annustamisskeem kirjeldatud PREZISTA 100mg/ml suukaudse suspensiooni, 75mg, 150mg ja600mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõttes.

* DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V.

Nõuanne vahelejäänud annuste kohta Juhul kui PREZISTA ja/või kobitsistaadi või ritonaviiri annus on hilinenud tavalise manustamisajaga võrreldes kuni 12tundi, tuleb patsiendile selgitada, et ta võtaks ettenähtud PREZISTA ja kobitsistaadi või ritonaviiri annuse koos toiduga sisse niipea kui võimalik. Kui tavalisest manustamisajast on möödas rohkem kui 12tundi, siis vahelejäänud annust võtta ei tohi ning patsient peab edaspidi järgima oma tavalist ravimi võtmise skeemi.

See juhend põhineb darunaviiri poolestusajal kobitsistaadi või ritonaviiriga koosmanustamisel ning soovituslikul ligikaudu 24-tunnisel annustamisintervallil.

Kui patsient oksendab 4tunni jooksul pärast ravimi võtmist, tuleb niipeakui võimalik võtta koos toiduga uus PREZISTA annus koos kobitsistaadi või ritonaviiriga. Kui patsient oksendab rohkem kui 4tundi pärast ravimi võtmist, ei ole tal vaja võtta uut PREZISTA annust koos kobitsistaadi või ritonaviiriga enne kui järgmisel tavapärasel raviskeemismääratud ajal.

Patsientide erirühmad

Eakad Andmed kasutamisel selles patsientide grupis on piiratud ja seetõttu tuleb PREZISTA’t selles vanusegrupis kasutada ettevaatusega (vt lõigud4.4. ja5.2).

Maksakahjustus Darunaviir metaboliseeritakse maksa kaudu. Kerge (Child-Pugh’ klass A) või mõõduka (Child-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientide korral ei ole vaja annustamist kohandada, siiski tuleb PREZISTA kasutamisel olla ettevaatlik. Ei ole andmeid farmakokineetika kohta raske maksakahjustuse korral. Raske maksakahjustuse korral võib darunaviiri plasmakontsentratsioon suureneda ning ohutusprofiil halveneda. Seetõttu ei tohi raske (Child-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsiendid PREZISTA’t kasutada (vt lõigud4.3, 4.4 ja5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja darunaviiri/ritonaviiri annust muuta (vt lõigud4.4 ja5.2). Kobitsistaati ei ole uuritud dialüüsi saavatel patsientidel ja seega ei saa nendel patsientidel anda soovitusi darunaviiri/kobitsistaadi kasutamiseks.

Kobitsistaat inhibeerib kreatiniini tubulaarset sekretsiooni ja võib põhjustada seerumi kreatiniinisisalduse mõõdukat suurenemist ja kreatiniini kliirensi mõõdukat vähenemist. Seetõttu võib kreatiniini kliirensi kasutamine neerude eritusmahu hindamiseks olla eksitav. Kui mistahes ravimite (nt emtritsitabiin, lamivudiin, tenofoviirdisoproksiil(fumaraadi, fosfaadi või suktsinaadina)või adefoviirdipovoksiil) annuse kohandamine sõltub kreatiniini kliirensist, ei tohi seetõttu kobitsistaatravi darunaviiri farmakokineetilise võimendajana alustada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on väiksem kui 70ml/min. Teabe saamiseks kobitsistaadi kohta lugege kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet. Lapsed PREZISTA’t ei tohi kasutada:

• alla 3-aastastel lastel ohutusega seotud probleemide tõttu (vt lõigud4.4 ja5.3) ega
• alla 15kg kaaluvatel patsientidel, sest selles populatsioonis ei ole piisaval arvul patsientidel annus kindlaks tehtud (vt lõik5.1).

3...11-aastastel lastel kehakaaluga <40kg ei tohi PREZISTA’t koos kobitsistaadiga kasutada, sest nende laste puhul ei ole kasutatavat kobitsistaadi annust kindlaks tehtud (vt lõigud4.4 ja5.3).

PREZISTA 400ja 800mg tabletid ei olesellele patsiendirühmalesobivad. Saadaval on teised ravimvormid:vt PREZISTA 75mg, 150mg ja 600mg tablettide ning 100mg/ml suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg Raseduse ja sünnitusjärgsel ajal ei ole darunaviiri/ritonaviiri annuse kohandamine vajalik. PREZISTA’t/ritonaviirivõib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui võimalik kasu ületab võimalikud riskid (vt lõigud4.4, 4.6 ja5.2).

Ravi 800/150mg darunaviir/kobitsistaadiga põhjustab raseduse ajal madalat darunaviiri ekspositsiooni (vt lõigud4.4 ja5.2). Seetõttu ei tohi raseduse ajal alustada ravi PREZISTA/kobitsistaadiga ning naised, kes rasestuvad ravi ajal PREZISTA/kobitsistaadiga, tuleb üleviiateisele raviskeemile (vt lõigud4.4 ja4.6). Alternatiivse võimalusena võib kaaluda PREZISTA/ritonaviirikasutamist.

Manustamisviis Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid PREZISTA’t koos ritonaviiri või väikese annuse ritonaviiriga 30minuti jooksul pärast toidukorra lõppu. Toidu omadusedei mõjuta ekspositsiooni darunaviirile (vt lõigud4.4, 4.5 ja5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsiendid.

Samaaegne kasutamine mistahes järgmise ravimiga, kuna eeldatav on darunaviiri, ritonaviiri ja kobitsistaadi plasmakontsentratsiooni vähenemine ning võimalik ravitoime kadumine (vt lõigud4.4 ja4.5).

Kehtib kas ritonaviiri või kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri kohta:

• Kombinatsioonravim, mis sisaldab lopinaviiri/ritonaviiri (vt lõik4.5).
• Tugevad CYP3Aindutseerijad, nagurifampitsiin ja naistepunaürti(Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed ravimid. Koosmanustamine vähendab eeldatavalt darunaviiri, ritonaviiri ja kobitsistaadi plasmakontsentratsioone, mis võib põhjustada ravitoime kadumist ja resistentsuse teket (vt lõigud4.4 ja4.5).

Kehtib kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri kohta ja mitte ritonaviiriga võimendatud darunaviiri kohta:

• Kobitsistaadiga võimendatud darunaviir on tundlikum CYP3A induktsiooni suhtes kui ritonaviiriga võimendatud darunaviir. Samaaegne kasutamine tugevate CYP3A indutseerijatega on vastunäidustatud, sest see võib vähendada kobitsistaadi ja darunaviiri ekspositsiooni ning viia terapeutilise toime kadumiseni. Tugevad CYP3A indutseerijad on näiteks karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin (vt lõigud4.4 ja4.5).

Ritonaviiri või kobitsistaadiga võimendatud darunaviir inhibeerib nende toimeainete, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st, eritumist, mis põhjustab samaaegselt manustatavate ravimite ekspositsiooni suurenemist. Seetõttu on vastunäidustatud samaaegne ravi selliste ravimitega, mille suurenenud plasmakontsentratsioonid on seotud raskete ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega. Need toimeaineid hõlmavad järgmisi ravimeid:

• alfusosiin;
• amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, ivabradiin, kinidiin, ranolasiin;
• astemisool, terfenadiin;
• kolhitsiin, kui seda kasutatakse neeru-ja/või maksakahjustusega patsientidel (vt lõik4.5);
• tungaltera derivaadid (nt dihüdroergotamiin, ergometriin, ergotamiin, metüülergonoviin);
• elbasviir/grasopreviir;
• tsisapriid;
• dapoksetiin;
• domperidoon;
• naloksegool;
• lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin, sertindool (vt lõik4.5);

• triasolaam, suukaudne midasolaam (vt lõik4.5,parenteraalselt manustatava midasolaami ettevaatusabinõud);
• sildenafiil –kui seda kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks, avanafiil;
• simvastatiin,lovastatiinja lomitapiid(vt lõik4.5);
• tikagreloor (vt lõik4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Soovitav on regulaarselt kontrollida viroloogilist ravivastust. Viroloogilise vastuse vähesuse või puudumise tingimustes tuleb läbi viia resistentsuse uuring.

PREZISTA 400mg või 800mg tuleb alati kasutada suukaudselt koos kobitsistaadi või väikese annuse ritonaviiriga kui tema farmakokineetikat võimendava ravimiga ning koos teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik5.2). Enne ravi alustamist PREZISTA’ga tuleb seega vajaduse korral lugeda kobitsistaadi ja ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ritonaviiri annuse suurendamine üle lõigus4.2 ettenähtud annuse ei mõjutanud oluliselt darunaviiri kontsentratsiooni ning seda ei soovitata. Kobitsistaadi või ritonaviiri annuse muutmine ei ole soovitatav.

Darunaviir seondub valdavalt α-happelise glükoproteiiniga. Selline valguga seondumine on kontsentratsioonist sõltuv, viidates seondumise küllastumisele. Seega ei saa välistada tugevalt α- happelise glükoproteiiniga seonduvate ravimite väljatõrjumist nendesidumiskohtadest (vt lõik4.5). RVR-i varem saanud patsiendid –annustamine üks kord ööpäevas Raviskeemi PREZISTA koos kobitsistaadi või väikese annuse ritonaviiriga üks kord ööpäevas ei tohi kasutada RVR-i varem saanud patsientidel, kellel esineb üks või rohkem darunaviiri resistentsusega kaasnev mutatsioon (DRV-RAM) või HIV-1 RNA≥100000koopiat/ml või CD4+ rakkude hulk <100rakkux106/l (vt lõik4.2). Selles populatsioonis ei ole uuritud teisi kombinatsioone optimeeritud foonravi skeemiga (OBR) kui ≥2NRTI-d. Andmed patsientide kohta, kellel HIV-1 klaad ei ole B, on piiratud(vt lõik5.1). Lapsed PREZISTA’t ei soovitata kasutada alla 3-aastastel või alla 15kg kehakaaluga lastel (vt lõigud4.2 ja5.3).

Rasedus PREZISTA’t/ritonaviiritohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui võimalik kasu ületab võimalikud riskid.Ettevaatus on vajalik rasedatel, kes kasutavad samal ajal teisi ravimeid, mis võivad darunaviiri ekspositsiooni vähendada (vt lõigud4.5 ja5.2). On tõestatud, et ravi 800/150mg darunaviir/kobitsistaadiga üks kord ööpäevas raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab darunaviiri madalat ekspositsiooni, kusjuures C tase langeb ligikaudu 90% (vt lõik5.2). Kobitsistaadi tase langeb ning ei pruugi enam tagada piisavat võimendavat mõju. Darunaviiri ekspositsiooni oluline langus võib põhjustada viroloogilist ebaõnnestumist ning suurendab riski HIV infektsiooni ülekandumiseks emalt lapsele. Seetõttu ei tohi raseduse ajal alustada ravi PREZISTA/kobitsistaadiga ning naised, kes rasestuvad ravi ajal PREZISTA/kobitsistaadiga, tuleb üleviiateisele raviskeemile (vt lõigud4.2 ja4.6). Alternatiivse võimalusena võib kaaluda PREZISTA’t koos väikese annuse ritonaviiriga. Eakad Kuna PREZISTA kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on andmeid vähe, peab olema ettevaatlik PREZISTA manustamisel eakatele patsientidele, kellel esineb sagedamini maksafunktsiooni langust ning kaasuvaid haigusi või kes saavad muud ravi (vt lõigud4.2 ja5.2).

Rasked nahareaktsioonid Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N=3063) jooksul teatati 0,4% patsientidest rasketest nahareaktsioonidest, millega võis kaasneda palavik ja/või transaminaaside aktiivsuse tõus. Harva (<0,1%) teatati DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms–ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega) ja Stevensi-Johnsoni sündroomist ja turuletulekujärgse kogemuse jooksul on teatatud toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist. Raskete nahareaktsioonide nähtude ja sümptomite tekkel tuleb PREZISTA kasutamine otsekohe lõpetada. Need on muuhulgas (kuid mitte ainult) raske lööve või lööve, millega kaasneb palavik, üldine halb enesetunne, väsimus, lihas-või liigesevalud, villid, suukahjustused, konjunktiviit, hepatiit ja/või eosinofiilia.

Lööve esines sagedamini varem ravi saanud patsientidel, kelle raviskeem sisaldas PREZISTA’t/ritonaviiri + raltegraviiri võrreldes patsientidega, kes said PREZISTA’t/ritonaviiri ilma raltegraviirita või raltegraviiri ilma PREZISTA’ta (vt lõik4.8).

Darunaviir sisaldab sulfoonamiidrühma. Patsientidel, kelle puhul on teada sulfoonamiidi allergia, tuleb PREZISTA’t kasutada ettevaatusega.

Maksatoksilisus PREZISTA kasutamisel on teatatud ravimindutseeritud hepatiidist (nt äge hepatiit, tsütolüütiline hepatiit). Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N=3063) jooksul teatati hepatiidist 0,5% patsientidest, kes said retroviirusvastast ravi PREZISTA/ritonaviiri kombinatsiooniga. Olemasoleva maksafunktsiooni kahjustusega, sh kroonilise aktiivse B-või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk maksafunktsiooni kõrvalekallete, sh raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksa kõrvaltoimete tekkeks.

Enne PREZISTA koos kobitsistaadi või väikese annuse ritonaviiriga ravi alustamist tuleb teostada vastavad laboratoorsed uuringud ja patsiente tuleb ravi jooksul jälgida. Olemasoleva kroonilise hepatiidi, tsirroosi või ravieelse transaminaaside aktiivsuse tõusuga patsientidel tuleb sagedamini kontrollida ASAT/ALAT väärtusi, eriti esimeste PREZISTA koos kobitsistaadi või väikeseannuse ritonaviiriga ravikuude jooksul.

Kui PREZISTA koos kobitsistaadi või väikese annuse ritonaviirigaravi saavatel patsientidel esineb uuele maksafunktsiooni kahjustusele või olemasoleva halvenemisele viitavaid tõendeid (sh kliiniliselt oluline maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja/või sümptomid nagu väsimus, isutus, iiveldus, ikterus, uriini värvumine tumedaks, maksapiirkonna hellus, hepatomegaalia), tuleb viivitamatult kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist. Kaasuvate haigustega patsiendid

Maksakahjustus Raske maksakahjustuse korral ei ole PREZISTA ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud, mistõttu on PREZISTA raske maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud. Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsiendid peavad PREZISTA’t kasutama ettevaatusega sidumata darunaviiri plasmakontsentratsiooni tõusu tõttu (vt lõigud4.2, 4.3 ja5.2).

Neerukahjustus Neerupuudulikkusega patsientide puhul ei ole vaja darunaviiri/ritonaviiri annust muuta ega rakendada erilisi ettevaatusabinõusid. Kuna darunaviir jaritonaviir seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole nad tõenäoliselt olulisel määral eemaldatavad hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel. Seega pole vaja tarvitusele võtta erilisi ettevaatusabinõusid ega annust muuta (vt lõigud4.2 ja5.2). Kobitsistaati ei ole uuritud dialüüsi saavatel patsientidel ja seega ei saa nende patsientide puhul anda soovitusi darunaviiri/kobitsistaadi kasutamiseks (vt lõik4.2).

Kobitsistaat inhibeerib hinnangulist kreatiniini kliirensit kreatiniini tubulaarse sekretsiooni inhibeerimise tõttu. Seda tuleb arvestada, kui darunaviiri koos kobitsistaadiga manustatakse

patsientidele, kellel hinnangulist kreatiniini kliirensit kasutatakse samal ajal manustatavate ravimite annuste kohandamiseks (vt lõik4.2 ja kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõte).

Ei ole piisavalt andmeid, et hinnata, kas samaaegne tenofoviirdisoproksiili ja kobitsistaadi manustamine on seotud neerudepoolse kõrvaltoimete suurema tekkeriskiga kui raviskeemid, milles kasutatakse tenofoviirdisoproksiili ilma kobitsistaadita.

Hemofiiliaga patsiendid Proteaasi inhibiitoritega ravitud A-ja B-hemofiiliaga patsientidel on kirjeldatud veritsuste(sh spontaansete nahahematoomide ja hemartrooside) sagenemist. Mõnele patsiendile manustati täiendavalt hüübimisfaktoritVIII. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati ravi proteaasi inhibiitoritega või alustati katkestatud ravi uuesti. Kuigi toimemehhanism ei ole selge, arvatakse, et seos on põhjuslik. Hemofiiliaga patsiente tuleb seetõttu teavitada veritsusohu suurenemisest.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide-ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Osteonekroos Kuigi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (sealhulgas kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, suurem kehamassi indeks), on raporteeritud osteonekroosi esinemist, seda eeskätt kaugelearenenud HIV haigusega ja /või pikka aega retroviiruse vastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui esineb liigesvalu, liigesjäikust või raskust liigutamisel.

Immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii (varem tuntud nime all Pneumocystis carinii)poolt põhjustatudpneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Lisaks on kliinilistes uuringutes täheldatud herpes simplexi ja herpes zosteri aktiveerumist PREZISTA ja väikese annuse ritonaviiri koosmanustamise korral. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik4.8).

Koostoimed teiste ravimitega Mitmed koostoimete uuringud on läbi viidud darunaviiri soovitatavast annusest väiksemate annustega. Seega on võimalik, et mõju samaaegselt manustatavate ravimite toimele on alahinnatud, ning võimalik, et on näidustatud kliiniline jälgimine ravimi ohutuse suhtes. Täielik teave koostoimete kohta teiste ravimpreparaatidega on esitatud lõigus4.5.

Farmakokineetilised võimendajad ja samal ajal kasutatavad ravimid Darunaviiril on sõltuvalt võimendamisest, kas ritonaviiri või kobitsistaadiga, erinevad koostoimete profiilid:

• Kobitsistaadiga võimendatud darunaviiron tundlikum CYP3A induktsiooni suhtes: seetõttu on samaaegne darunaviiri/kobitsistaadi kasutamine tugevate CYP3A indutseerijatega vastunäidustatud (vt lõik4.3) ja samaaegne kasutamine nõrkade kuni mõõdukate CYP3A

indutseerijatega ei ole soovitatav (vt lõik4.5). Darunaviiri/ritonaviirija darunaviiri/kobitsistaadi samaaegne kasutamine koos CYP3A tugevate indutseerijatega, nagu lopinaviir/ritonaviir, rifampitsiin ja taimsedpreparaadid, mis sisaldavad naistepuna ürti(Hypericum perforatum),on vastunäidustatud (vt lõik4.5).

• Erinevalt ritonaviirist ei ole kobitsistaadil indutseerivat toimet ensüümidele ega transportvalkudele (vt lõik4.5). Kui võimendaja ritonaviir vahetatakse kobitsistaadi vastu, on ettevaatus vajalik darunaviiri/kobitsistaadiga teostatava esimese kahe ravinädala jooksul, eriti kui samal ajal manustatava mistahes ravimi annuseid on ritonaviiri kui võimendaja kasutamise ajal tiitritud või kohandatud. Mõnel juhul võib olla vajalik samal ajal manustatavate ravimite annuste vähendamine.

Efavirensi ja võimendatud PREZISTA kombinatsioon võib põhjustada darunaviiri suboptimaalset C . Kui efavirensi ja PREZISTA kombinatsiooni kasutamine on vajalik, tuleb kasutada min PREZISTA/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas raviskeemi. Vt PREZISTA 75mg,150mg ja 600mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtteid (vt lõik4.5). Patsientidel, kes said raviks kolhitsiini ja CYP3A ja P-glükoproteiini (P-gp) tugevaid inhibiitoreid, on teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppenud ravimi koostoimetest (vt lõigud4.3ja4.5).

PREZISTA 400mg tabletid sisaldavad päikeseloojangukollast FCF (E110), mis võib tekitada allergilisireaktsioone.

PREZISTA 400mg ja 800mg tabletid sisaldavad vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Darunaviiri koostoimete profiil võib erineda sõltuvalt sellest, kas farmakopotentseerijana kasutatakse ritonaviiri või kobitsistaati. Darunaviiri ja teiste samal ajal manustatavate ravimite annustamissoovitused võivad erineda sõltuvalt sellest, kas darunaviiri võimendatakse ritonaviiri või kobitsistaadiga (vt lõigud4.3 ja4.4), ning farmakopotentseerija vahetamisel ritonaviirilt kobitsistaadile on ravi esimesel korral vajalik ettevaatus (vt lõik4.4).

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri ekspositsiooni (farmakoloogiliste omaduste võimendajana ritonaviir) Darunaviir ja ritonaviir metaboliseeritakse CYP3A kaudu. Ravimid, mis indutseerivad CYP3A aktiivsust, võivad suurendada darunaviiri ja ritonaviirikliirensit, põhjustades nende ühendite ja darunaviiri väiksemat plasmakontsentratsiooni, ning tuua kaasa terapeutilise toime kadumise ja võimaliku resistentsuse tekke (vt lõigud4.3 ja4.4). CYP3A indutseerijad, mis on vastunäidustatud, hõlmavad rifampitsiini, naistepunaürtija lopinaviiri. Samaaegne darunaviiri ja ritonaviiri manustamine teiste ravimitega, mis inhibeerivad CYP3A-d, võib vähendada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensit ning põhjustada darunaviiri ja ritonaviiri suuremat plasmakontsentratsiooni. Samaaegne manustamine koos tugevate CYP3A inhibeerijatega ei ole soovitatav ja vajalik on ettevaatus. Neid koostoimeid on kirjeldatud alljärgnevas koostoimete tabelis (nt indinaviir, asoolitüüpi seenevastased ained, nagu klotrimasool).

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri ekspositsiooni (farmakoloogiliste omaduste võimendajana kobitsistaat) Darunaviir ja kobitsistaat metaboliseeritakse CYP3A kaudu ja samaaegne CYP3A indutseerijate manustamine võib seega põhjustada darunaviiri subterapeutilist plasma ekspositsiooni. Kobitsistaadiga võimendatud darunaviir on tundlikum CYP3A induktsioonile kui ritonaviiriga võimendatud darunaviir: darunaviiri/kobitsistaadi samaaegne manustamine tugevate CYP3A indutseerijatega (nt naistepunaürt, rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin) on vastunäidustatud (vt lõik4.3). Darunaviiri/kobitsistaadi samaaegne manustamine nõrkade või mõõdukate CYP3A indutseerijatega (nt efavirens, etraviriin, nevirapiin, flutikasoon ja bosentaan) ei ole soovitatav (vt koostoimete tabelit allpool).

Samaaegseks manustamiseks koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega kehtivad samad soovitused, sõltumata sellest, kas darunaviiri võimendatakse ritonaviiri või kobitsistaadiga (vt lõik ülalpool).

Ravimid, mida võib mõjutada ritonaviiriga võimendatud darunaviir Darunaviir ja ritonaviir on mõlemad CYP3A, CYP2D6 ja P-gp inhibiitorid. Darunaviiri/ritonaviiri samaaegne manustamine peamiselt CYP3A ja/või CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate või P-gp kaudu transporditavate ravimitega võib viia nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemiseni, mille tagajärjel võib nende terapeutiline toime tugevneda või pikeneda ning kõrvaltoimed sageneda.

Darunaviir koos väikese annuse ritonaviiriga ei tohi manustada koos ravimitega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ja mille plasmakontsentratsiooni suurenemist seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega (kitsas terapeutiline indeks) (vt lõik4.3).

Võimendatud darunaviiri samaaegne manustamine koos ravimitega, mille aktiivne metaboliit (aktiivsed metaboliidid)moodustuvad CYP3A kaudu, võib põhjustada selle aktiivse metaboliidi (nende aktiivsete metaboliitide) vähenenud kontsentratsiooni plasmas, mis võib viia ravitoime kadumiseni (vt koostoimete tabelallpool).

Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600mg annus manustati suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100mg kaks korda ööpäevas. Seetõttu tuleb darunaviiri võtta ainult koos farmakokineetilise võimendiga (vt lõigud4.4 ja5.2).

Kliiniline uuring, kus kasutati tsütokroomide CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite kokteili, näitas CYP2C9 ja CYP2C19 aktiivsuse tõusu ning CYP2D6 inhibeerimist darunaviiri/ritonaviiri juuresolekul; tulemust võib seostada madalas annuses ritonaviiri juuresolekuga. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu flekainiid, propafenoon, metoprolool) koosmanustamise tulemusena võivadnende ravimite plasmakontsentratsioonid tõusta, mis omakorda võib suurendada või pikendada nende terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C9 (nagu varfariin) ja CYP2C19 (nagu metadoon) kaudu metaboliseeruvate ravimite koosmanustamise tulemusena võib nende ravimite süsteemne ekspositsioon väheneda, mis omakorda võib vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet.

Ehkki CYP2C8 toimet on uuritud ainult in vitro, võib darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C8 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu paklitakseel, rosiglitasoon, repagliniid) koosmanustamise tulemusena väheneda nende ravimite süsteemne ekspositsioon, mis omakorda võib vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet. Ritonaviir inhibeerib P-glükoproteiini, OATP1B1 ja OATP1B3 transportereid ja samaaegne manustamine koos nende transporterite substraatidega võib põhjustada nende ühendite (nt dabigatraaneteksilaat, digoksiin, statiinid ja bosentaan; vt alljärgnevast koostoimete tabelist) plasmakontsentratsiooni suurenemist.

Ravimid, mida võib mõjutada kobitsistaadiga võimendatud darunaviir Ritonaviiriga võimendatud darunaviiri soovitused on sarnased kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri CYP3A4, CYP2D6, P-glükoproteiini, OATP1B1 ja OATP1B3 substraatide suhtes antud soovitustega (vt vastunäidustused ja soovitused, mis on toodud ülalpool lõigus). 150mg kobitsistaati manustatuna koos 800mg darunaviiriga võimendab darunaviiri farmakokineetilisi parameetreid ritonaviiriga võrreldavalt (vt lõik5.2).

Erinevalt ritonaviirist ei indutseeri kobitsistaat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 või UGT1A1-e. Rohkema teabe saamiseks kobitsistaadi kohta lugege kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Koostoimete tabel Koostoimete uuringuid on läbi viidudainult täiskasvanutel.

Läbi on viidud mitmeid koostoime uuringuid (näidatud #abil allolevas tabelis), kus darunaviiri annused on olnud soovitatavatest väiksemad või on kasutatud erinevat annustamisskeemi (vt lõik4.2, Annustamine). Seetõttu võivad ravimite koosmanustamisest tingitud kõrvaltoimed olla alahinnatud ning vajalik võib olla kliiniline jälgimine ohutuse suhtes.

Darunaviiri koostoimete profiil sõltub sellest, kas selle farmakokineetilise võimendajana on kasutatud ritonaviiri või kobitsistaati. Seetõttu võib darunaviiril, sõltuvalt sellest, kas seda võimendatakse ritonaviiri või kobitsistaadiga, olla erinevaid soovitusi samal ajal manustatavate ravimite suhtes. Tabelis toodud koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri kohta. Kui ei ole näidatud teisiti, kehtivad samad soovitused. Rohkema teabe saamiseks kobitsistaadi kohta vt kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Darunaviiri/ ritonaviiri koostoimed retroviirusvastaste ja mitte-retroviirusvastaste ravimitega on loetletud allolevas tabelis. Iga farmakokineetilise parameetri juures oleva noole suund põhineb 90% usaldusintervallil, kusjuures keskmine geomeetriline suhtarv on vahemiku 80...125% sees (↔), sellest all-(↓) või ülevalpool (↑)[ei ole määratud kui „ND“(not determined)].

Alljärgnevas tabelis on farmakokineetiline võimendaja täpsustatud, kui soovitused erinevad. Kui soovitused on PREZISTA võimendamisel väikese annuse ritonaviiri või kobitsistaadiga samad, kasutatakse mõistet „võimendatud PREZISTA“.

Alljärgnev ravimikoostoimete näitlik loend ei ole täielik ja seepärast tuleb iga ravimi puhul, mida manustatakse koos PREZISTA’ga, hoolikalt tutvuda ravimiteabega, et saada teavet metabolismitee, koostoimete radade, võimalike riskide ja eritegevuste, mis on vajalikud ravimite samaaegse manustamise korral, kohta.

KOOSTOIMED JA ANNUSTAMISSOOVITUSED MANUSTAMISEL KOOS TEISTE RAVIMITEGA Näiteid ravimitest Koostoime Samaaegset manustamist ravivaldkonna järgi Geomeetrilise keskmise muutus (%) puudutavad soovitused RETROVIIRUSVASTASED RAVIMID, HIV-VASTASED RAVIMID Integraasiahela ülekande inhibiitorid Dolutegraviir dolutegraviiri AUC ↓ 22% Võimendatud PREZISTA’t ja Raltegraviir Mõned kliinilised uuringud näitavad, et Praegusel hetkel tundub, et Nukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI-d) Didanosiin didanosiini AUC ↓ 9% Võimendatud PREZISTA’t ja 400mg üks kord didanosiini C ND didanosiini võib kasutada ilma ööpäevas didanosiini C ↓ 16% annust kohandamata.

Tenofoviirdisoproksiil tenofoviiri AUC ↑ 22% Võimendatud PREZISTA ja koos 245mg üks kord tenofoviiri C ↑ 37% sellega manustatava väikese annuse ööpäevas‡ tenofoviiri C ↑ 24% ritonaviiri kombineerimisel Emtritsitabiin/tenofoviir Tenofoviiralafenamiid ↔ Kasutamisel koos võimendatud alafenamiid Tenofoviir ↑ PREZISTA’ga on Abakaviir Ei ole uuritud. Teiste NRTI-de Võimendatud PREZISTA’t koos Emtritsitabiin zidovudiini, emtritsitabiini, stavudiini, sellega manustatava väikese annuse Lamivudiin lamivudiiniga, mis erituvad põhiliselt ritonaviiriga võib koos nende NRTI- Stavudiin neerude kaudu, ja abakaviiriga, mille dega kasutada ilma annust Zidovudiin metabolism ei ole CYP450 vahendatud, ei kohandamata. Mittenukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI-d) Efavirens efavirensi AUC ↑ 21% PREZISTA ja koos sellega 600mg üks kord efavirensi C ↑ 17% manustatava väikese annuse ööpäevas efavirensi C ↑ 15% ritonaviiri kombineerimisel

Etraviriin etraviriini AUC↓ 37% PREZISTA’t koos sellega 100mg kaks korda etraviriini C ↓ 49% manustatava väikese annuse ööpäevas etraviriini C ↓ 32% ritonaviiri ja etraviriiniga 200mg Nevirapiin nevirapiini AUC ↑ 27% PREZISTA’t koos sellega 200mg kaks korda nevirapiini C ↑ 47% manustatava väikese annuse ööpäevas nevirapiini C ↑ 18% ritonaviirigavõib koos nevirapiiniga Rilpiviriin rilpiviriini AUC ↑ 130% Võimendatud PREZISTA’t võib 150mgüks kord rilpiviriini C ↑ 178% koos rilpiviriiniga kasutada ilma ööpäevas rilpiviriini C ↑ 79% annust kohandamata. Proteaasi inhibiitorid (PI-d) –ilma väikest annust ritonaviiri täiendavalt manustamata† Atasanaviir atasanaviiri AUC ↔ PREZISTA’t koos sellega 300mg üks kord atasanaviiri C ↑ 52% manustatava väikese annuse ööpäevas atasanaviiri C ↓ 11% ritonaviirigavõib koos atasanaviiriga Indinaviir indinaviiri AUC ↑ 23% Kasutades kombinatsioonis 800mg kaks korda indinaviiri C ↑ 125% PREZISTA ja koos sellega ööpäevas indinaviiri C ↔ manustatava väikeseannuse

Sakvinaviir #darunaviiri AUC ↓ 26% PREZISTA’t koos sellega 1000mg kaks korda #darunaviiri C ↓ 42% manustatava väikese annuse ööpäevas #darunaviiri C ↓ 17% ritonaviiriga ei ole soovitatav Proteaasi inhibiitorid (PI-d) –koos samaaegselt manustatava väikese annuse ritonaviiriga† Lopinaviir/ritonaviir lopinaviiri AUC ↑ 9% Darunaviiri ekspositsiooni (AUC) 400/100mg kaks korda lopinaviiri C ↑ 23% 40% langusest tulenevalt ei ole ööpäevas lopinaviiri C ↓ 2% kindlaks määratud sobivaid annuseid Lopinaviir/ritonaviir max lopinaviiri/ritonaviiri 533/133,3mg kaks kombinatsioonravimiga (vt lõik4.3). korda ööpäevas min CCR5 ANTAGONIST Maravirok maraviroki AUC ↑ 305% Maraviroki annus manustamisel koos 150mg kaks korda maraviroki C ND võimendatud PREZISTA’ga on ööpäevas maraviroki C ↑ 129% 150mg kaks korda ööpäevas. ALFA1-ADRENORETSEPTORI ANTAGONISTID Alfusosiin Teoreetilistel kaalutlustel põhinedes Võimendatud PREZISTA ja ANESTEETIKUMID Alfentaniil Ei ole uuritud. Alfentaniili metabolism on Samaaegsel kasutamisel

STENOKARDIAVASTASED RAVIMID/ANTIARÜTMIKUMID Disopüramiid Ei ole uuritud. Võimendatud PREZISTA Samaaegsel manustamisel Flekainiid suurendab eeldatavalt nende võimendatud PREZISTA’ga on Lidokaiin (süsteemne) antiarütmikumide nende antiarütmikumidega vajalik Meksiletiin plasmakontsentratsioone (CYP3A ja/või ettevaatus ja võimalusel on Propafenoon CYP2D6 inhibeerimine) soovitatav jälgida terapeutilisi Amiodaroon dronedarooni, ivabradiini, kinidiini Bepridiil või ranolasiiniga on vastunäidustatud Dronedaroon (vt lõik4.3) Ivabradiin Kinidiin Ranolasiin Digoksiin digoksiini AUC ↑ 61% Digoksiini andmisel võimendatud üksikannus0,4mg digoksiini C ND PREZISTA’ga ravi saavatele ANTIBIOOTIKUM Klaritromütsiin klaritromütsiini AUC ↑ 57% Klaritromütsiini kombineerimisel 500mg kaks korda klaritromütsiini C ↑ 174% võimendatudPREZISTA’ga tuleb ööpäevas klaritromütsiini C ↑ 26% rakendada ettevaatust. ANTIKOAGULANT/TROMBOTSÜÜTIDE AGREGATSIOONI INHIBIITOR Apiksabaan Ei ole uuritud. Võimendatud PREZISTA Võimendatud PREZISTA Rivaroksabaan ja nende antiokoagulantide samaaegsel kasutamine koos otsese toimega

Dabigatraaneteksilaat dabigatraaneteksilaat (150mg): Darunaviir/ritonaviir: Edoksabaan darunaviir/ritonaviir 800/100mg tuleb kaaluda kliinilist jälgimist Tikagreloor Võimendatud PREZISTA ja Klopidogreel Klopidogreeli samaaegne Varfariin Ei ole uuritud. Manustamine koos Varfariini kombineerimisel ANTIKONVULSANDID Fenobarbitaal Ei ole uuritud. Fenobarbitaal ja fenütoiin PREZISTA’t koos sellega Fenütoiin vähendavad tõenäoliselt darunaviiri ja manustatava väikese annuse

Karbamasepiin karbamasepiini AUC ↑ 45% PREZISTA/ritonaviiri annuse 200mg kaks korda karbamasepiiniC ↑ 54% kohandamine ei ole soovitatav. Kui ööpäevas karbamasepiini C ↑ 43% esineb vajadus kombineerida Klonasepaam Ei ole uuritud. Võimendatud PREZISTA Võimendatud PREZISTA ANTIDEPRESSANDID Paroksetiin paroksetiiniAUC ↓ 39% Kui antidepressante manustatakse 20mg üks kord paroksetiiniC ↓37% koos võimendatud PREZISTA’ga, on ööpäevas paroksetiiniC ↓ 36% soovitatavaks lähenemisviisiks Sertraliin sertraliini C ↓49% 50mg üks kord ööpäevas #darunaviiri AUC ↔ reageerimist antidepressantidele. Amitriptüliin Desipramiin Imipramiin Nortriptüliin Trasodoon DIABEEDIVASTASED RAVIMID Metformiin Ei ole uuritud. Teoreetiliste kaalutluste Patsientide puhul, kes võtavad ANTIEMEETIKUMID Domperidoon Ei ole uuritud. Domperidooni samaaegne

SEENEVASTASED RAVIMID Vorikonasool Ei ole uuritud. Ritonaviir võib vähendada Vorikonasooli ei tohi kombineerida Flukonasool Ei ole uuritud. Võimendatud PREZISTA Vajalik on ettevaatus ja kliiniline Isavukonasool võib suurendada seenevastaste ravimite jälgimine. Itrakonasool plasmakontsentratsioone ja posakonasool, Kui koos manustamine on vajalik, ei Posakonasool isavukonasool, itrakonasoolvõi tohi itrakonasooli ööpäevane annus Klotrimasool PODAGRAVASTASED RAVIMID Kolhitsiin Ei ole uuritud. Kolhitsiini samaaegne Normaalse neeru-ja MALAARIAVASTASED RAVIMID Artemeeter/lumefantriin artemeeter AUC ↓ 16% VõimendatudPREZISTA 80/480mg, 6annust ravi artemeeter C ↔ kombinatsiooni alustamisel, 8, 24, 36, artemeeter C ↓ 18% artemeetri/lumefantriinigavõib 48, ja 60tunni järel dihüdroartemesiniin AUC ↓ 18% kasutada ilma annust kohandamata;

MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID Rifampitsiin Ei ole uuritud. Rifapentiin ja rifampitsiin Rifapentiini ja võimendatud Rifapentiin on tugevad CYP3A indutseerijad ja on PREZISTA kombinatsioon ei ole Rifabutiin rifabutiini AUC**↑ 55% PREZISTA ja ritonaviiri 150mg üks kord rifabutiini C **↑ ND kombinatsioonravi saavatel ülepäeviti rifabutiini C **↔ patsientidel on õigustatud tavapärase

ANTINEOPLASTILISED RAVIMID Dasatiniib Ei ole uuritud. Eeldatavalt suurendab Nende ravimite kontsentratsioonid Nilotiniib võimendatud PREZISTA nende võivad võimendatud PREZISTA’ga Vinblastiin antineoplastiliste ravimite samaaegsel manustamisel suureneda Vinkristiin plasmakontsentratsioone. ja põhjustada nende ravimitega Everoliimus Samaaegne everoliimuse või Irinotekaan irinotekaani ja võimendatud ANTIPSÜHHOOTIKUMID/NEUROLEPTIKUMID Kvetiapiin Ei ole uuritud. Võimendatud PREZISTA VõimendatudPREZISTA ja Perfenasiin Ei oleuuritud. Võimendatud PREZISTA Võimendatud PREZISTA’ga Risperidoon suurendab eeldatavalt nende samaaegsel manustamisel võib olla Tioridasiin antipsühhootikumide vajalik nende ravimite annuse Lurasidoon lurasidooni, pimosiidi või sertindooli Pimosiid samaaegne manustamine on Sertindool vastunäidustatud (vt lõik4.3). β-BLOKAATORID Karvedilool Ei ole uuritud. Eeldatavalt suurendab Võimendatud PREZISTA ja β- Metoprolool võimendatud PREZISTA nende β- blokaatorite samaaegsel Timolool blokaatorite plasmakontsentratsioone. manustamisel on soovitatav kliiniline KALTSIUMIKANALI BLOKAATORID Amlodipiin Ei ole uuritud. Võimendatud PREZISTA Nende ravimite samaaegsel Diltiaseem võib suurendada kaltsiumikanali manustamisel koos võimendatud Felodipiin blokaatorite plasmakontsentratsioone. PREZISTA’ga on soovitatav Nikardipiin (CYP3A ja/või CYP2D6 inhibeerimine) kliiniline jälgimine ravitoime ja Nifedipiin kõrvaltoimete suhtes. Verapamiil

KORTIKOSTEROIDID Peamiselt CYP3A kaudu Flutikasoon: kliinilises uuringus, milles Võimendatud PREZISTA ja CYP3A metaboliseeritavad tervetele isikutele manustati 7 päeva kaudu metaboliseeritavate kortikosteroidid jooksul kaks korda ööpäevas 100mg kortikosteroidide (kõik (sealhulgas ritonaviiri kapsleid koos 50µg manustamisteed)samaaegne beetametasoon, intranasaalselt manustatud manustamine võib suurendada budesoniid, flutikasoon, flutikasoonpropionaadiga (4korda süsteemsete kortikosteroidide mometasoon, ööpäevas), suurenes oluliselt toimete tekkeriski (sealhulgas prednisoon, flutikasoonpropionaadi kontsentratsioon Cushingi sündroom ja neerupealiste triamtsinoloon) plasmas, samal ajal kui endogeense funktsiooni pärssimine). Deksametasoon Ei ole uuritud. Deksametasoon võib Süsteemselt manustatavat (süsteemne) vähendada darunaviiri sisaldust plasmas. deksametasooni tuleb kasutada ENDOTELIAALSETE REPTSEPTORITE ANTAGONISTID Bosentaan Ei ole uuritud. Bosentaani samaaegne Samaaegsel manustamisel OTSESE TOIMEGA VIIRUSVASTASED AINED, C-HEPATIIDI VIIRUSE (HCV) VASTASED AINED NS3-4A proteaasi inhibiitorid Elbasviir/grasopreviir Võimendatud PREZISTA võib suurendada Samaaegne võimendatud PREZISTA Glekapreviir/ Teoreetiliste kaalutluste põhjalvõib Võimendatud PREZISTA ja pibrentasviir võimendatud PREZISTA suurendada glekapreviiri/pibrentasviiri

TAIMSED RAVIMID Naistepunaürt Ei ole uuritud. Naistepunaürt vähendab Võimendatud PREZISTA’t ei tohi (Hypericum perforatum) eeldatavasti darunaviiri või selle kasutada samaaegselt naistepunaürti HMGCO-A REDUKTAASI INHIBIITORID Lovastatiin Ei ole uuritud. Lovastatiini ja simvastatiini Lovastatiini või simvastatiini Simvastatiin sisaldus plasmas suureneb eeldatavasti suurenenud sisaldus plasmas võib Atorvastatiin atorvastatiini3...4-kordne AUC ↑ Kui soovitakse atorvastatiini 10mg üks kord atorvastatiini≈5,5...10-kordneC ööpäevas atorvastatiini≈2-kordne C ↑ PREZISTA’ga, on soovitatav Pravastatiin pravastatiini AUC ↑ 81%¶ Kui on vajalik pravastatiini ja 40mg üksikannus pravastatiini C ND võimendatud PREZISTA Rosuvastatiin rosuvastatiini AUC ↑ 48%║ Kui on vajalik rosuvastatiini ja 10mg ükskord rosuvastatiini C ↑ 144%║ võimendatud PREZISTA ning koos ööpäevas ║darunaviiri/ritonaviiri avaldatud andmete sellega manustatava väikese annuse TEISED LIPIIDE MODIFITSEERIVAD AINED Lomitapiid Teoreetiliste arvestuste järgi võib oodata, Samaaegne manustamine on

H -RETSEPTORI ANTAGONISTID Ranitidiin #darunaviiri AUC ↔ Võimendatud PREZISTA’t võib 150mg kaks korda #darunaviiri C min ↔ manustada koos H 2 -retseptorite ööpäevas #darunaviiri C ↔ antagonistidega ilma annust IMMUNOSUPRESSANDID Tsüklosporiin Ei oleuuritud. Manustamisel koos Koos manustamisel peab jälgima Siroliimus võimendatud PREZISTA’ga suureneb immunosupressiivse aine Takroliimus nende immuunsupressantide kontsentratsiooni plasmas. Everoliimus (CYP3A inhibitsioon) Võimendatud PREZISTA ja INHALEERITAVAD BEETA-AGONISTID Salmeterool Ei ole uuritud. Salmeterooli samaaegne Salmeterooli kasutamine koos NARKOOTILISED VALUVAIGISTID/OPIOIDSÕLTUVUSE RAVI Metadoon R(-)metadooniAUC ↓ 16% Võimendatud PREZISTA’ga koos individuaalne annus R(-)metadooniC ↓ 15% manustamise alustamisel ei ole vaja vahemikus 55mg kuni R(-)metadooniC ↓ 24% metadooni annust kohandada. Siiski 150mg üks kord võib pikemaajalisel samaaegsel ööpäevas Vastupidi võib PREZISTA/kobitsistaat kasutamisel olla vajalik metadooni Buprenorfiin/naloksoon buprenorfiini AUC ↓ 11% Norbuprenorfiini farmakokineetiliste 8/2mg...16/4mg üks buprenorfiini C ↔ parameetrite suurenemise kliiniline kord ööpäevas buprenorfiini C ↓ 8% tähtsus ei ole tõestatud. Buprenorfiini Fentanüül Teoreetiliste arvestuste põhjalvõib Võimendatud PREZISTA Oksükodoon võimendatud PREZISTA samaaegne samaaegsel manustamisel nende Tramadool manustamine suurendadanende analgeetikumidega on soovitatav

ÖSTROGEENIPÕHISED KONTRATSEPTIIVID Drospirenoon drospirenooni AUC ↑ 58%€ PREZISTA samaaegsel Etünüülöstradiool drospirenooni C ND€ manustamisel koos drospirenooni (3mg/0,02mg üks kord drospirenooni C ↑ 15%€ sisaldava ravimpreparaadiga on ööpäevas) etünüülöstradiooli AUC 30%€ soovitatav kliiniline jälgimine Etünüülöstradiool PREZISTA’ga on soovitatav Noretindroon etünüülöstradiooli AUC ↓ 44%β kasutada alternatiivseid või 35µg/1mg üks kord etünüülöstradiooli C min ↓ 62%β täiendavaid rasestumisvastaseid ööpäevas etünüülöstradiooli C max ↓ 32%β meetmeid. Patsiente, kes kasutavad OPIOIDIDE ANTAGONIST Naloksegool Ei ole uuritud. Võimendatud PREZISTA samaaegne FOSFODIESTERAAS, TÜÜP 5 (PDE-5) INHIBIITORID Erektsioonihäirete Koostoimete uuringus#täheldati Avanafiilija võimendatud raviks sildenafiili võrreldavat süsteemset PREZISTA samaaegne manustamine Avanafiil ekspositsiooni 100mg sildenafiili on vastunäidustatud (vt lõik4.3). Sildenafiil ühekordsel manustamisel eraldi ja 25mg Erektsioonihäirete puhul peab olema Tadalafiil sildenafiili ühekordsel manustamisel koos ettevaatlik, kui PDE-5 inhibiitoreid Vardenafiil PREZISTA ja väikese annuse manustatakse samaaegselt koos Pulmonaalse arteriaalse Ei ole uuritud. Pulmonaalse arteriaalse Sildenafiili ohutut ja efektiivset hüpertensiooni raviks hüpertensiooni ravi puhul võib sildenafiili annust manustamiseks koos Sildenafiil või tadalafiili samaaegne manustamine võimendatud PREZISTA’ga ei ole Tadalafiil koos võimendatud PREZISTA’ga pulmonaalse arteriaalse

PROOTONPUMBA INHIBIITORID Omeprasool #darunaviiri AUC ↔ Võimendatud PREZISTA’t võib 20mgüks kord #darunaviiri C ↔ manustada koos prootonpumba ööpäevas #darunaviiri C ↔ inhibiitoritega ilma annust RAHUSTID/UINUTID Buspiroon Ei ole uuritud. Rahustid/uinutid Võimendatud PREZISTA ja nende Kloorasepaat metaboliseeritakse ulatuslikult CYP3A rahustite/uinutite samaaegsel Diasepaam kaudu. Manustamine koos võimendatud manustamisel on soovitatav kliiniline Estasolaam PREZISTA’ga võib põhjustada nende jälgimine ning kaaluda tuleb Flurasepaam ravimite kontsentratsiooni olulist rahustite/uinutite väiksema annuse Midasolaam suurenemist. kasutamist. (parenteraalne) Zolpideem VõimendatudPREZISTA Midasolaam Võimendatud PREZISTA (suukaudne) manustamine triasolaami või Triasolaam suukaudse midasolaamiga on ENNEAEGSE EJAKULATSIOONI RAVI Dapoksetiin Ei ole uuritud. Võimendatud PREZISTA samaaegne UROLOOGILISED RAVIMID Fesoterodiin Ei ole uuritud. Kasutada ettevaatusega. Jälgida Solifenatsiin fesoterodiini või solifenatsiini # Uuringud on läbi viidud soovitatavast annusest väiksemate darunaviiri annustega või erineva annustamisskeemi alusel (vt lõik4.2 „Annustamine“). † PREZISTA ja 100mg ritonaviiri efektiivsust ja ohutust samaaegsel kasutamisel teiste PI-ga (nt (fos)amprenaviir ja tipranaviir) ei ole HIV patsientidel kindlaks tehtud. Vastavalt praegustele ravijuhenditele ei ole kaksikravi proteaasi inhibiitoritega üldiselt soovitatav. ‡ Uuring viidi läbi tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga 300mg üks kord ööpäevas.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Üldreeglina, kui otsustatakse kasutada retroviirusvastaseid ravimeid rasedate HIV nakkuse raviks ja seega vastsündinule HIV vertikaalse ülekanderiski vähendamiseks, tuleb arvesse võtta nii loomuuringute andmeid kui ka kliinilist kogemust rasedatel naistel. Darunaviiri kasutamise kohta rasedatel toimest rasedusele ei ole piisavalt hästi kontrollitud uuringute andmeid. Loomkatsed ei ole näidanud otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitamisele ja postnataalsele arengule (vt lõik5.3). PREZISTA’t koos sellega manustatava väikese annuse ritonaviiriga tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud riskid.

Ravi 800/150mg darunaviir/kobitsistaadiga põhjustab raseduse ajal madalat darunaviiri ekspositsiooni (vt lõik5.2); see võib olla seotud suurenenud riskiga ravi ebaõnnestumiseks ja suurenenud riskiga HIV lapsele ülekandumiseks. Raseduse ajal ei tohi alustada ravi PREZISTA/kobitsistaadiga ning naised, kes rasestuvad ravi ajal PREZISTA/kobitsistaadiga, tuleb üleviiateisele raviskeemile (vt lõigud4.2 ja4.4).

Imetamine Ei ole teada, kas darunaviir eritub rinnapiima. Rottidega läbiviidud uuringud näitasid darunaviiri eritumist loomade piima ning kõrgetes kontsentratsioonides (1000mg/kgööpäevas) ka toksilisust järglastele.

Võimaliku kõrvaltoimete tekke ohu tõttu rinnapiimaga toidetavatel imikutel tuleb naisi juhendada, et nad ei toidaks ravi ajal PREZISTA’galast rinnapiimaga.

Vältimaks HIV ülekandumist lapsele, soovitatakse, et HIV-ga nakatunud naised ei imetaks lapsi.

Fertiilsus Puuduvad andmed darunaviiri mõjust viljakusele inimestel. Rottidel ei avaldanud darunaviiri ravi mõju paaritumisele või viljakusele (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

PREZISTA ja kobitsistaadi või ritonaviiri kombinatsioon ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Samas on mõnedel PREZISTA’t ja kobitsistaati või väikest annust ritonaviiri sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel kirjeldatud pearinglust ning seda tuleb silmas pidada, kui hinnatakse patsiendi autojuhtimise või masinatega töötamise võimet (vt lõik4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kliinilise arendusprogrammi (n=2613 ravi saanud isikut, kellel alustati PREZISTA’ga/ritonaviiriga ravi annuses 600/100mg kaks korda ööpäevas) jooksul esines 51,3% uuritavatest vähemalt üks kõrvaltoime. Üldine keskmine ravi kestus uuritavatel oli 95,3nädalat. Kõige sagedasemateks kliinilistes uuringutes ja spontaansete teadetena teatatud kõrvaltoimeteks olid kõhulahtisus, iiveldus, lööve, peavalu ja oksendamine. Kõige sagedasemad tõsised kõrvaltoimed olid äge neerupuudulikkus, müokardiinfarkt, immunoloogiline rekonstitutsiooni põletikuline sündroom, trombotsütopeenia, osteonekroos, kõhulahtisus, hepatiit ja püreksia. 96.uuringunädalal tehtud analüüsides olid ohutusprofiilid sarnased nii PREZISTA/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas manustamisel varem ravi mittesaanud uuritavate jaoks kui ka PREZISTA/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas manustamisel varem ravi saanud uuritavate jaoks, välja arvatud iivelduse osas, mida esines sagedamini varem ravi mittesaanud isikutel. See oli kerge intensiivsusega iiveldus. 192.uuringunädalal tehtud analüüsides ei täheldatud mingeid uusi ohutusalaseid leide varem ravi mittesaanud isikutel, kelle ravikuuri keskmiseks kestuseks oli 162,5nädalat, mille jooksul nad said PREZISTA’t/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas.

IIIfaasi darunaviiri/kobitsistaadi kliinilises uuringus GS-US-216-130 (n=313 varem ravi mittesaanud ja varem ravi saanud isikut) koges 66,5% isikutest vähemalt ühte kõrvaltoimet. Keskmine ravi kestus oli 58,4nädalat. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks olid kõhulahtisus (28%), iiveldus (23%) ja lööve (16%). Rasked kõrvaltoimed on suhkurdiabeet, (ravim) ülitundlikkus, immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom, lööve ja oksendamine.

Teabe saamiseks kobitsistaadi kohta vt kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kõrvaltoimete loetelutabelina Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kliinilistes uuringutes ja turustusjärgselt darunaviiri/ritonaviiriga teatatudkõrvaltoimed

MedDRA organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid aeg-ajalt herpes simplex Vere ja lümfisüsteemi häired aeg-ajalt trombotsütopeenia, neutropeenia, aneemia,

harv suurenenud eosinofiilide arv Immuunsüsteemi häired aeg-ajalt immunoloogiline rekonstitutsiooni põletikuline Endokriinsüsteemi häired aeg-ajalt hüpotüreoidism, kilpnääret stimuleeriva hormooni Ainevahetus-ja toitumishäired sage diabetes mellitus, hüpertriglütserideemia,

aeg-ajalt podagra, anoreksia, söögiisu vähenemine, Psühhiaatrilised häired sage insomnia

aeg-ajalt depressioon, desorientatsioon, rahutus, unehäired,

harv segasusseisund, meeleolu muutused, rahutus Närvisüsteemi häired sage peavalu, perifeerne neuropaatia, pearinglus

aeg-ajalt letargia, paresteesia, hüpoesteesia, düsgeusia,

harv sünkoop, konvulsioon, ageusia, unefaasi Silma kahjustused aeg-ajalt konjunktiivi hüpereemia, kuivsilmsus

harv nägemishäire Kõrva ja labürindi kahjustused aeg-ajalt vertiigo

Südame häired aeg-ajalt müokardiinfarkt, stenokardia, QT-intervalli harv äge müokardiinfarkt, siinusbradükardia, Vaskulaarsed häired aeg-ajalt hüpertensioon, punetus Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired aeg-ajalt düspnoe, köha, epistaksis, kurguärritus

harv rinorröa Seedetrakti häired väga sage kõhulahtisus

sage oksendamine, iiveldus, kõhuvalu, amülaasi taseme

aeg-ajalt pankreatiit, gastriit, gastroösofageaalne refluks,

harv stomatiit, hematemees, keiliit, huulte kuivus, Maksa ja sapiteede häired sage alaniini aminotransferaasi sisalduse suurenemine*

aeg-ajalt hepatiit, tsütolüütiline hepatiit, maksa steatoos, Naha ja nahaaluskoe kahjustused sage lööve (sh makulaarne, makulopapulaarne,

aeg-ajalt angioödeem, üldine lööve, allergiline dermatiit,

harv DRESS, Stevensi-Johnsoni sündroom,

teadmata toksiline epidermaalne nekrolüüs, äge

Lihaste, luustikuja sidekoe kahjustused aeg-ajalt müalgia, osteonekroos, lihasspasmid, lihasnõrkus, harv skeletilihaste jäikus, artriit, liigeste jäikus Neerude ja kuseteede häired aeg-ajalt äge neerupuudulikkus, neerupuudulikkus,

harv kreatiniini kliirensi vähenemine

harv kristallnefropaatia§ Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired aeg-ajalt erektsioonihäired, günekomastia Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid sage asteenia, väsimus

aeg-ajalt püreksia, valu rinnus, perifeerne turse, haiglane

harv külmavärinad, ebanormaalne tunne, kseroos § Kõrvaltoime on tuvastatud turuletulekujärgsel perioodil. Vastavalt ravimi omaduste kokkuvõtte juhendile (versioon2, september 2009)on selle kõrvaltoime esinemissagedus turuletulekujärgsetes tingimustes määratud „3reegli“ alusel.

Darunaviiri/kobitsistaadiga teatatudkõrvaltoimed täiskasvanutel

MedDRA organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Immuunsüsteemi häired sage ülitundlikkus (ravimi suhtes)

aeg-ajalt immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline Ainevahetus-ja toitumishäired sage anoreksia, suhkurdiabeet, hüperkolesteroleemia, Psühhiaatrilised häired sage ebanormaalsed unenäod Närvisüsteemi häired väga sage peavalu Seedetrakti häired väga sage kõhulahtisus, iiveldus

sage oksendamine, kõhuvalu, pingetunne kõhus,

aeg-ajalt äge pankreatiit Maksa ja sapiteede häired sage maksaensüümide sisalduse suurenemine

aeg-ajalt hepatiit*, tsütolüütiline hepatiit*

Naha ja nahaaluskoe kahjustused väga sage lööve (sh makulaarne, makulopapulaarne, sage angioödeem, sügelus, urtikaaria

harv ravimreaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete

teadmata toksiline epidermaalnekrolüüs*, äge Lihaste, luustikuja sidekoe kahjustused sage müalgia

aeg-ajalt osteonekroos* Neerude ja kuseteede häired harv kristallnefropaatia*§ Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired aeg-ajalt günekomastia* Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid sage väsimus

aeg-ajalt asteenia Uuringud sage kreatiniinisisalduse suurenemine veres * Nendest kõrvaltoimetest ei ole teatatud darunaviiri/kobitsistaadi kliinilistes uuringutes, kuid neid on täheldatud ravi ajal darunaviiri/ritonaviiriga ja nende teket võib eeldada ka darunaviiri/kobitsistaadiga. § Kõrvaltoime on tuvastatud turuletulekujärgsel perioodil. Vastavalt ravimi omaduste kokkuvõtte juhendile (versioon2, september 2009)on selle kõrvaltoime esinemissagedus turuletulekujärgsetes tingimustes määratud „3reegli“ alusel.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lööve Kliinilistes uuringutes oli lööve enamasti kerge kuni mõõdukas, esinedes tihtiesimese nelja ravinädala jooksul ja lahenedes ravi jätkumisel. Raske nahareaktsiooni juhtude kohta vthoiatust lõigus4.4. Üherühmalises uuringus, milles uuriti 800mg darunaviiri ja 150mg kobitsistaadi samaaegset manustamist üks kord ööpäevas koos teiste retroviirusvastaste ainetega, katkestas 2,2% patsientidest ravi lööbe tõttu.

Raltegraviiri kliinilise arendusprogrammi käigus täheldati kliinilistes uuringutes varem ravi saanud patsientidel vaatamata põhjuslikule seosele löövet sagedamini PREZISTA’t /ritonaviiri+ raltegraviiri sisaldavate raviskeemide korral võrreldes nendega, mis sisaldasid ainult PREZISTA’t/ritonaviiri ilma raltegraviirita või ainult raltegraviiri ilma PREZISTA/ritonaviirita. Uurijate poolt ravimist tingituks hinnatud lööbed esinesid sarnase sagedusega. Ekspositsioonile kohandatud (igasuguse põhjusega) lööbe esinemissagedus oli vastavalt 10,9, 4,2 ja 3,8 iga 100patsiendiaasta (PA) kohta; ravimiga seotud lööbe korral oli see vastavalt 2,4, 1,1 ja 2,3 iga 100PA kohta. Kliinilistes uuringutes täheldatud lööbed olid raskusastmelt kerged kuni mõõdukad ja need ei põhjustanud ravi katkestamist (vt lõik4.4). Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik4.4).

Lihastejaluustikukahjustused Proteaasi inhibiitorite kasutamisel on kirjeldatud kreatiinfosfokinaasi (CPK) aktiivsuse suurenemist, müalgiat, müosiiti ja harva rabdomüolüüsi, eriti kui neid kombineeritakse NRTI-dega.

On teatatud osteonekroosi juhtudest, seda eeskätt vastavate riskifaktoritega, kaugelearenenud HIV haigusega või pikka aega retroviirusvastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Selle kõrvaltoime esinemissagedus pole teada (vt lõik4.4).

Immunoloogiline rekonstitutsiooni põletikuline sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi (CART) alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid aeg nende häirete avaldumisenion varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist(vt lõik4.4).

Veritsushemofiiliaga patsientidel On teateid spontaanseteveritsuste sagenemisestproteaasi inhibiitoreid kasutavatelhemofiiliat põdevatelpatsientidel(vt lõik4.4).

Lapsed Koos ritonaviiriga manustatava PREZISTA ohutuse hindamine lastel põhineb kolme IIfaasi uuringu 48-nädalasel ohutuseandmete analüüsil. Hinnati järgmisi laste rühmi (vt lõik5.1):  80RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga 6...17-aastast ja vähemalt 20kg kehakaaluga last, kes said PREZISTA tablette koos väikese annuse ritonaviiriga kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.  21RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga 3...<6-aastast ja 10...<20kg kehakaaluga last (16osalejat kehakaaluga 15...<20kg), kes said PREZISTA suukaudset suspensiooni koos väikese annuse ritonaviiriga kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.  12RVR-i varem mittesaanud HIV-1 infektsiooniga last vanuses 12…17aastat ja kehakaaluga vähemalt 40kg, kes said PREZISTA tablette koos väikese annuse ritonaviiriga üks kord ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ainetega (vt lõik5.1).

Üldiselt oli ohutusprofiil neil lastel sarnane täiskasvanute populatsioonis täheldatuga.

Koos kobitsistaadiga manustatava PREZISTA ohutuse hindamine lastel hõlmas 12...<18-aastaseid noorukeid kehakaaluga vähemalt 40kg, keda hinnati kliinilises uuringus GS-US-216-0128 (varem ravi saanud, viroloogilise supressiooniga, N=7). Selle noorukitel läbiviidud uuringu ohutusanalüüs ei tuvastanud uusi ohutusalaseid probleeme lisaks darunaviiri ja kobitsistaadi teadaolevale ohutusprofiilile täiskasvanutel.

Muud patsientide erirühmad B-ja/või C-hepatiidi kaasuva infektsiooniga patsiendid PREZISTA’t ja sellega koos manustatavat ritonaviiri (600/100mg kaks korda ööpäevas) kasutanud 1968eelnevalt ravitud patsiendi hulgas oli C-või B-hepatiiti nakatunuid 236. Hepatiiti nakatunud patsientide puhul oli maksa transaminaaside tõus ravi käigus tõenäolisem kui neil, kes ei põdenud kroonilist viirushepatiiti (vt lõik4.4). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalthinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetestteatadariikliku teavitamissüsteemi(vtV lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ägedast PREZISTA ja koos sellega manustatava kobitsistaadi või väikese annuse ritonaviiri üleannustamisest inimestel on andmed piiratud. Tervetele vabatahtlikele on manustatud ühekordseid kuni 3200mg darunaviiri suukaudse lahuse annuseid eraldi ja kuni 1600mg darunaviiri annuseid tablettide kujul kombinatsioonis ritonaviiriga ilma,et oleks ilmnenud ebasoodsaid toimeid.

PREZISTA üleannustamisel puudub spetsiifiline antidoot. PREZISTA üleannustamise ravi hõlmab üldisi toetavaid meetmeid, sealhulgas eluliste näitajate ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist. Kuna darunaviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole dialüüsist suure tõenäosusega abi toimeaine organismist eemaldamisel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AE10.

Toimemehhanism Darunaviir on HIV-1 proteaasi dimerisatsiooni ja katalüütilise aktiivsuse inhibiitor (K 4,5x10-12M). Ta inhibeerib selektiivselt HIV poolt kodeeritud Gag-Pol polüproteiinide lõhustumist viirusega infitseeritud rakkudes, hoides seeläbi ära küpsete infektsioossete viiruspartiklite moodustumise. Viirusvastane toime in vitro Darunaviiril on aktiivsus HIV-1 laboratoorsete ja kliiniliselt isoleeritud tüvede ning HIV-2 laboratoorsete tüvede vastu akuutselt infitseeritud T-rakuliinides, inimese perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes ja inimese monotsüütides/makrofaagides; keskmised EC väärtused jäävad vahemikku 1,2 kuni 8,5nM (0,7 kuni 5,0ng/ml). Darunaviiril on in vitro viirusvastane toime paljude HIV-1 grupi M (A, B, C, D, E, F, G) ja grupi O primaarsete isolaatide vastu; EC väärtused jäävad vahemikku <0,1 kuni 4,3nM. Need EC väärtused on tunduvalt väiksemad 50% tsellulaarse toksilisuse kontsentratsioonist vahemikus 87µM kuni >100µM. Resistentsus Darunaviirresistentse viiruse in vitroselektsioon wildtypeHIV-1-st oli pikaajaline (>3aastat). Selekteerunud viirused ei olnud võimelised paljunema darunaviiri 400nM ületavate kontsentratsioonide juures. Nendes tingimustes selekteerunud ja darunaviiri suhtes vähenenud tundlikkusega (vahemik: 23...50korda) viiruste puhul esines proteaasi geenis 2...4aminohappe asendust. Valikuuringus ei saa tekkivate viiruste vähenenud tundlikkust darunaviiri suhtes selgitada nende proteaasimutatsioonide tekkimisega. RVR-i varem saanud patsientide kliiniliste uuringute andmed (uuringu TITANja POWER1, 2 ja3 ning DUET1 ja2 uuringute koondanalüüs) näitas, et viroloogiline ravivastus PREZISTA manustamisel koos väikese annuse ritonaviiriga vähenes, kui ravieelselt esines 3või enam RAM-i (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L või M, T74P, L76V, I84V ja L89V) või kui need mutatsioonid kujunesid ravi jooksul. Ravieelse darunaviiri EC suurenevat muutust kordades (FC) seostati viroloogilise vastuse vähenemisega. Alumise ja ülemise kliinilise piirväärtusena määratleti 10 ja 40. Isolaadid ravieelse FC väärtusega ≤10on tundlikud; isolaadid FC väärtusega >10kuni 40on vähenenud tundlikkusega; isolaadid FC väärtusega >40 on resistentsed (vt „Kliinilised tulemused“). Viirused, mis isoleeriti patsientidelt, kellel PREZISTA/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas raviskeemi tulemuseks oli tagasilöögina viroloogiline ebaõnnestumine, ja mis olid ravieelselt tundlikud tipranaviiri suhtes, jäid enamikel juhtudel tipranaviiri suhtes tundlikuks ka pärast ravi.

Resistentse HIV viiruse kujunemise väikseimat kiirust täheldati varem RVR-i mitte saanud patsientidel, keda raviti esmakordselt darunaviiri ja muu RVR kombinatsiooniga.

Allolevas tabelis on näidatud HIV-1 proteaasimutatsioonide arenemine ja tundlikkuse kadu PI-de suhtes viroloogilise ebaõnnestumise puhul tulemusnäitaja korral uuringutes ARTEMIS, ODINja TITAN.

Viroloogiliste 55(16,0%) 65(22,1%) 54(18,2%) 31(10,4%) ebaõnnestumiste koguarva, n (%) Tagasilöögina 39(11,4%) 11(3,7%) 11(3,7%) 16(5,4%) Varasema 16(4,7%) 54(18,4%) 43(14,5%) 15(5,0%) supressioonita isikud Viroloogilise ebaõnnestumisega isikute arv ja paardunud ravieelsed/tulemusnäitaja genotüübid, tekkinud mutatsioonidbtulemusnäitajana, n/N Primaarsed 0/43 1/60 0/42 6/28 (peamised) PI mutatsioonid PI RAM-id 4/43 7/60 4/42 10/28 Viroloogilise ebaõnnestumisega isikute arv ja paardunud ravieelsed/tulemusnäitaja fenotüübid, mis näitasid tundlikkuse kadu PI-de suhtes tulemusnäitajana, võrreldes ravieelsega, n/N PI darunaviir 0/39 1/58 0/41 3/26 amprenaviir 0/39 1/58 0/40 0/22 atasanaviir 0/39 2/56 0/40 0/22 indinaviir 0/39 2/57 0/40 1/24 lopinaviir 0/39 1/58 0/40 0/23 sakvinaviir 0/39 0/56 0/40 0/22 tipranaviir 0/39 0/58 0/41 1/25 a TLOVR mitte-VF tsenseeritud algoritm HIV-1 RNA <50koopiat/ml alusel, välja arvatud uuringus TITAN(HIV-1 RNA <400koopiat/ml) b IAS-USA loetelud Vähesel määral täheldati HIV-1 viiruse resistentsuse teket RVR-i varem mittesaanud patsientidel, keda raviti esmakordselt darunaviiri/kobitsistaadiga üks kord ööpäevas koos teiste RVR-idega, ja varem RVR-i saanud patsientidel, kellel ei esinenud darunaviiri RAM-e ja kes said darunaviiri/kobitsistaadi kombinatsiooni teiste RVR-idega. Alljärgnev tabel näitab HIV-1 proteaasi mutatsioonide teket ja resistentsust PI-de suhtes viroloogilistel ebaõnnestujatel uuringu GS-US-216-130 lõpus. Viroloogiliselt ebaõnnestunud isikute arvaja mutatsioonide tekkimisega genotüübi andmedbuuringu lõpus, n/N Esmased (peamised) 0/8 1/7 PI mutatsioonid PI RAM-id 2/8 1/7 Viroloogiliselt ebaõnnestunud isikute arvaja PI-de suhtes resistentsust näitava fenotüübi andmedc, n/N HIV PI darunaviir 0/8 0/7 amprenaviir 0/8 0/7 atasanaviir 0/8 0/7 indinaviir 0/8 0/7 lopinaviir 0/8 0/7

sakvinaviir 0/8 0/7 tipranaviir 0/8 0/7 a Viroloogiline ebaõnnestumine on defineeritud kui mitte kunagi allasurutud: kinnitatud HIV-1 RNA <1log10vähenemine algtasemest ja ≥50koopiat/ml 8.nädalaks; tagasilöök: HIV-1 RNA <50koopiat/ml millele järgneb kinnitatud HIV-1 RNA ≥400koopiat/ml või kinnitatud >1log10HIV-1 RNA suurenemine nadiirist; katkestamised HIV-1 RNA ≥400koopiat/ml viimasel külastusel b IAS-USA nimekirjad c GS-US216-130 ei olnud algtaseme fenotüüp kättesaadav.

Ristuv resistentsus Darunaviiri FC oli väiksem kui10 90%-l kliinilistest isolaatidest (n=3309), mis on resistentsed amprenaviiri, atasanaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakvinaviiri ja/või tipranaviiri suhtes, mis näitab, et enamike PI-desuhtes resistentsed viirused on jätkuvalt tundlikud darunaviiri suhtes.

ARTEMIS-uuringus ilmnenud viroloogiliste ebaõnnestumiste puhul ei täheldatud ühtegi ristresistentsuse juhtu teiste proteaasiinhibiitoritega. Uuringus GS-US-216-130 ei täheldatud viroloogilistel ebaõnnestujatel ristuvat resistentsust teiste HIV PI-dega. Kliinilised tulemused Kobitsistaadi farmakokineetilist võimendusvõimet darunaviirile hinnati Ifaasi uuringus tervetel vabatahtlikel, kellele manustati 800mg darunaviiri kas koos 150mg kobitsistaadiga või 100mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas. Darunaviiri püsikontsentratsiooni farmakokineetilised parameetrid olid võrreldavad nii võimendatud kobitsistaadi kui ka ritonaviiriga. Teabe saamiseks kobitsistaadi kohta vt kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Täiskasvanud patsiendid

800mg darunaviiri üks kord ööpäevas ja koos sellega manustatava 150mg kobitsistaati üks kord ööpäevas raviskeemi efektiivsus varem retroviirusvastast ravi mittesaanud ja ravi varem saanud patsientidel GS-US-216-130 on üherühmaline avatud IIIfaasi uuring, milles hinnatakse darunaviiri ja sellega koos manustatava kobitsistaadi farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust 313-l HIV-i nakkusega täiskasvanud patsiendil (295varem ravi mittesaanud patsienti ja 18varem ravi saanud patsienti). Need patsiendid said 800mg darunaviiri ja 150mg kobitsistaati üks kord ööpäevas koos uurija valitud foonravi raviskeemiga, mis sisaldas kahte aktiivset NRT-d.

Sellesse uuringusse kaasatud HIV-1 nakkusega patsientidel ei esinenud genotüübi sõeluuringus darunaviiri RAM-e ja plasmas oli HIV-1 RNA ≥1000koopiat/ml. Alljärgnev tabel näitab uuringu GS- US-216-130 48.nädala efektiivsuse andmete analüüsi:

48.nädala tulemused 800/150mg üks kord 800/150mg üks kord 800/150mg üks kord HIV-1 RNA <50koopiat/mla 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%) keskmine HIV-1RNA log –3,01 –2,39 –2,97 muutusalgtasemest (log koopiat/ml) CD4+ rakkude arvu keskmine +174 +102 +170 muutus algtasemestb a Arvestuslik väärtus vastavalt TLOVR algoritmile b Viimati tehtud läbivaatuse arvestuslik väärtus

800mg PREZISTA üks kord ööpäevas ja koossellega manustatava 100mg ritonaviiri üks kord ööpäevas efektiivsus varem retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel Tõendid üks kord ööpäevas võetava PREZISTA/ritonaviiri 800/100mg tõhususe kohta põhinevad analüüsil, mis teostati 192nädala andmete põhjal, mis pärinevad randomiseeritud, kontrollitud, avatud IIIfaasi ARTEMIS-uuringust, kus osalevad retroviirusvastast ravi varem mittesaanud HIV-1 nakkusega patsiendid ja kus võrreldakse üks kord ööpäevas võetavat PREZISTA/ritonaviiri 800/100mg lopinaviiri/ritonaviiri 800/200mg ööpäevase annusega (mida manustatakse päevas kas ühes või kahes osas). Mõlemas raviharus kasutati fikseeritud foonravina üks kord ööpäevas 300mg tenofoviirdisoproksiilfumaraati ja üks kord ööpäevas 200mg emtritsitabiini.

Alljärgnevas tabelis on esitatud ARTEMIS-uuringu 48nädala ja 96nädala analüüsist pärinevad tõhususe andmed:

Tulemus- PREZISTA’t/ lopinaviiri/ Ravi erinevus PREZISTA’ lopinaviiri/ Ravi erinevus näitajad ritonaviiri ritonaviiri (95% CI t/ ritonaviiri ritonaviiri (95% CI 800/100mgü 800/200mg erinevuses) 800/100mg 800/200mg erinevuses) ks kord ööpäevas üks kord ööpäevas ööpäevas N=346 ööpäevas N=346 N=343 N=343 HIV-1RNA 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 70,8% 8,2% <50koopiat/ml (287) (271) (–0,5; 11,2)d (271) (245) (1,7; 14,7)d c Kõik patsiendid Ravieelne 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3% HIV-RNA (194/226) (191/226) (–5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (–2,3; 13,0)d <100000 Ravieelne 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6% HIV-RNA (93/117) (80/120) (1,6; 24,1)d (89/117) (75/120) (1,9; 25,3)d ≥100000 Ravieelne 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9% CD4+ (112/141) (104/148) (–0,8; 19,2)d (111/141) (96/148) (3,5; 24,2)d rakkude arv <200 Ravieelne 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0% CD4+ (175/202) (167/198) (–4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (–4,3; 12,2)d rakkude arv ≥200 CD4+rakkude 137 141 171 188 arvu keskmine muutus algtasemega võrreldes (x106/l)e a Andmedpõhinevad 48nädala analüüsil b Andmed põhinevad 96nädala analüüsil c Imputeerimine vastavalt TLOVR algoritmile d Vastavalt normaalsele lähendamisele ravivastuse osakaalu erinevusele e Mittelõpetanu on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega: ravi enneaegselt lõpetanud patsientide puhul muutus=0 Võrreldavat viroloogilist vastust PREZISTA/ritonaviiri ravile, mis defineeriti kui nende patsientide osakaal, kelle plasma HIV-1RNA tase oli <50koopia/ml, näidati (eelnevalt defineeritud 12% võrreldavuse määraga) nii ravikavatsuslikus (ITT) kui ka protokollijärgses (OP) populatsioonis 48nädala analüüsis. Neid tulemusi kinnitati 96.ravinädala andmete analüüsiga uuringus ARTEMIS. Need tulemused püsisid uuringus ARTEMISstabiilsena kuni 192.uuringunädalani.

800mg PREZISTA üks kord ööpäevas ja koos sellega manustatud 100mg ritonaviiri üks kord ööpäevas efektiivsus RVR ravi saanud patsientidel ODINon IIIfaasi randomiseeritud avatud uuring, milles võrreldi PREZISTA/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas versusPREZISTA/ritonaviiri 600/100mg annusega kaks korda ööpäevas varem RVR-i saanud HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kellel genotüüpide resistentsuse uuringu skriining ei tuvastanud darunaviiri RAM-e (st V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) ning HIV-1 RNA skriiningu tulemuseks oli >1000koopiat/ml. Efektiivsuse analüüsi aluseks on 48ravinädalat (vt alljärgnev tabel).Mõlemas uuringuharus kasutati optimeeritud foonravi skeemina (OBR) ≥2NRTI-sid.

Tulemused PREZISTA’t/ritonaviiri PREZISTA’t/ritonaviiri Ravi erinevus HIV-1RNA <50koopiat/mla 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (–6,1; 8,5)b Ravieelse HIV-1 RNA-ga (koopiat/ml) <100000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (–3,0; 11,9) ≥100000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) –15,7% (–39,2; 7,7) Ravieelse CD4+ rakkude hulgaga (x106/l) ≥100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (–5,1; 10,3) <100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) –3,4% (–24,5; 17,8) HIV-1 klaadiga Tüüp B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (–3,4; 15,6) Tüüp AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) –0,7% (–14,0; 12,6) Tüüp C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) –6,1% (–2,6; 13,7) Muudc 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) –28,2% (–51,0; –5,3) keskmine CD4+ rakkude arvu 108 112 –5d (–25; 16) muutus võrreldes ravieelsega (x106/l)e a Väärtused vastavalt TLOVR algoritmile b % vastuse erinevuste tavapärase ühtlustamise alusel c Klaadid A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF ja CRF06_CPX d Keskmiste erinevus e Viimane hindamine toimus pärast arvestust 48.nädalal defineeriti viroloogilise vastusena patsientide osakaal, kellel HIV-1 RNA tase plasmas oli <50koopiat/ml; PREZISTA/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas raviskeemi puhul ei olnud viroloogiline vastus väiksem (eelnevalt defineeritud 12% mittevähenemise piirväärtus) kui PREZISTA/ritonaviiri 600/100mg annuse kaks korda ööpäevas puhul, ühtemoodi nii ITT kui OP populatsioonis. Varem RVR-i saanud patsientide raviskeemi PREZISTA/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas ei tohi kasutada patsientidele, kellel esineb üks (või rohkem) darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioon (DRV-RAM-id) või kui HIV-1 RNA on ≥100000koopiat/ml või CD4+ rakkude arv on <100rakkux106/l (vt lõigud4.2 ja4.4). Piiratud andmed on saadaval patsientide kohta, kelle HIV-1 klaad ei ole B.

Lapsed

RVR-i varem mittesaanud lapsed vanuses 12…<18aastat ja kehakaaluga vähemalt 40kg DIONEon avatud IIfaasi uuring, milles hinnatakse PREZISTA koos väikese annuse ritonaviiriga farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust 12-l RVR-i varem mittesaanud HIV-1 infektsiooniga lapsel vanuses 12...<18aastat ning kehakaaluga vähemalt 40kg. Need patsiendid said PREZISTA’t/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Viroloogiline vastus defineeriti plasma HIV-1 RNA viiruskoormuse vähenemisena vähemalt 1,0log võrra vs.-algväärtus.

48.nädala tulemused HIV-1 RNA <50koopiat/mla 83,3% (10) CD4+ rakkude protsentuaalne muutus algväärtusestb 14 CD4+ rakkude arvu keskmine muutus algväärtusestb 221 ≥1,0log viiruskoormuse vähenemine algväärtusest 100% a Arvestamine TLOVR-i algoritmi järgi. b Mittelõpetanud on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega: patsientidel, kes katkestasid ravi enneaegu, arvestati muutus=0. II/IIIfaasi avatud uuringus GS-US-216-0128 hinnati 800mg darunaviiri ja 150mg kobitsistaadi (manustatud eraldi tablettidena) ja vähemalt 2NRTI efektiivsust, ohutust ja farmakokineetikat 7HIV-1 infektsiooniga varem ravi saanud, viroloogilise supressiooniga noorukilkehakaaluga vähemalt 40kg. Patsiendid said ravi stabiilse retroviirusvastase skeemi järgi (vähemalt 3kuud), mis koosnes koos ritonaviiriga manustatavast darunaviirist kombinatsioonis 2NRTI-ga. Ritonaviir asendati 150mg kobitsistaadiga üks kord ööpäevas ning patsiendid said jätkuvalt ravi darunaviiriga (N=7) ja 2NRTI-ga. RVR-i varemsaanud, viroloogilise supressiooniga noorukite viroloogilised tulemused 48.nädalal Tulemusnäitajad 48.nädalal Darunaviir/kobitsistaat + HIV-1 RNA <50koopiat/ml FDA hetkeseisu lähenemisviisi järgi 85,7% (6) CD4+ rakkude protsentuaalse muutuse mediaan algväärtusesta -6,1% CD4+ rakkude arvu muutusemediaan algväärtusestb -342rakku/mm3 a Imputeerimata(jälgimisandmed). RVR-i varem saanud täiskasvanutel ja lastel läbi viidud kliiniliste uuringute täiendavad tulemused on leitavad PREZISTA 75mg, 150mg või 600mg tablettide ja 100mg/ml suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõtetes.

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg Kliinilises uuringus hinnati darunaviiri/ritonaviiri (600/100mg kaks korda ööpäevas või 800/100mg üks kord ööpäevas) kombinatsioonis taustraviga 36rasedal (18kummaski rühmas) teise ja kolmanda trimestri ajal ning sünnitusjärgsel ajal. Mõlemas rühmas säilis viroloogiline vastus kogu uuringu ajal. Ülekannet emalt lapsele ei tekkinud ühelgi imikul, kelle emad said sünnituse ajal retroviirusvastast ravi. Uuriti 31naist. Võrreldes juba teadaoleva darunaviiri/ritonaviiri ohutusprofiiliga HIV-1 nakatunud täiskasvanutel (vt lõigud4.2,4.4 ja5.2) ei leitud uusi kliiniliselt olulisi ohutusega seotud tulemusi.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Darunaviiri farmakokineetilisi omadusi (koos kobitsistaadi või ritonaviiriga manustamisel) on hinnatud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-1-infektsiooniga patsientidel. HIV-1-infektsiooniga patsientidel oli darunaviiri ekspositsioon suurem kui tervetel uuritavatel. Darunaviiri suurem ekspositsioon HIV-1-infektsiooniga patsientidel tervete uuritavatega võrreldes võib olla seletatav α -happelise glükoproteiini (AAG) suurema kontsentratsiooniga HIV-1-infektsiooniga patsientidel, mille tulemuseks on darunaviiri suurem seondumine plasma AAG-ga ja seeläbi suurem plasmakontsentratsioon. Darunaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A kaudu. Kobitsistaatja ritonaviir inhibeerivad CYP3A, suurendades seeläbi märkimisväärselt darunaviiri plasmakontsentratsiooni.

Teabe saamiseks kobitsistaadi farmakokineetiliste omaduste kohta vt kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub darunaviir kiiresti. Darunaviiri maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul tavaliselt 2,5...4,0tunni jooksul.

Eraldi manustatud darunaviiri ühekordse 600mg annuse absoluutne suukaudne biosaadavus oli ligikaudu 37% ning see suurenes ligikaudu82%-ni, kui samaaegselt manustati 100mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas. Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600mg annus manustati suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100mg kaks korda ööpäevas (vt lõik4.4).

Ilma toiduta manustamisel oli darunaviiri suhteline biosaadavus kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul väiksem kui koos toiduga manustamisel. Seetõttu tuleb PREZISTA tablette võtta koos kobitsistaadi või ritonaviiri ja koos toiduga. Toidu iseloom ei mõjuta darunaviiri ekspositsiooni.

Jaotumine Darunaviiri seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 95%. Darunaviir seondub põhiliselt plasma α -happelise glükoproteiiniga. Darunaviiri intravenoosse manustamise korral oli tema jaotumise maht 88,1±59,0l (keskmine±SD), mis suurenes 131±49,9l-ni (keskmine±SD) 100mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas koosmanustamisel.

Biotransformatsioon In vitro katsed inimese maksa mikrosoomidega näitavad, et darunaviir läbib põhiliselt oksüdatiivse metabolismi. Darunaviir metaboliseerub ulatuslikult maksa CYP süsteemi kaudu ja peaaegu ainult isoensüümi CYP3A4 kaudu. 14C-märgistatud darunaviiri uuring tervetel vabatahtlikel näitas, et pärast ühekordse 400/100mg darunaviiri koos ritonaviiriga annuse manustamist on suurema osa radioaktiivsuse näol plasmas tegemist muutumatul kujul toimeainega. Inimestel on kindlaks tehtud vähemalt kolm darunaviiri oksüdatiivset metaboliiti; kõigi aktiivsus oli vähemalt 10korda väiksem darunaviiri aktiivsusest wild typeHIV vastu.

Eritumine Pärast 400/100mg 14C-märgistatud darunaviir koos ritonaviiriga annuse manustamist leiti ligikaudu 79,5% ja 13,9% 14C-darunaviiri manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Muutumatul kujul darunaviir moodustas ligikaudu 41,2% ja 7,7% manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Darunaviiri terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg koos ritonaviiriga manustamisel oli ligikaudu 15tundi. Ainult darunaviiri (150mg) intravenoosne kliirens oli 32,8l/h ja koos väikses annuses ritonaviiriga manustamisel 5,9l/h. Patsientide erirühmad

Lapsed Darunaviiri ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas kombinatsiooni farmakokineetika 74-l varem ravi saanud lapsel vanuses 6…17aastat ja kehakaaluga vähemalt 20kg näitas, et PREZISTA/ritonaviiri kaalupõhiste annuste manustamisel tekkinud darunaviiri ekspositsioon on võrreldav täiskasvanute omaga, kes saavad PREZISTA’t/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas (vt lõik4.2).

Darunaviiri ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas kombinatsiooni farmakokineetika 14-l varem ravi saanud lapsel vanuses 3…<6aastat ja kehakaaluga vähemalt 15...<20kg näitas, et PREZISTA/ritonaviiri kaalupõhiste annuste manustamisel tekkinud darunaviiri ekspositsioon on võrreldav täiskasvanute omaga, kes saavad PREZISTA’t/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas (vt lõik4.2).

Darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni, võetuna üks kord ööpäevas, farmakokineetika 12-l RVR-i mittesaanud lapsel vanuses 12…<18aastat kehakaaluga vähemalt 40kg näitas, et PREZISTA/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas põhjustab darunaviiri ekspositsiooni, mis on võrreldav sellega, mis saadi täiskasvanutel, kes saavadPREZISTA’t/ritonaviiri 800/100mg annus üks kord ööpäevas. Seetõttu võib sama, üks kord ööpäevas, annustamist kasutada ravi saanud noorukitel vanuses 12...<18aastat ja kehakaaluga vähemalt 40kg, kuid kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA tase on <100000koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥100rakkux106/l (vt lõik4.2). * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Üks kord ööpäevas võetud darunaviiri jaritonaviiri kombinatsiooni farmakokineetika 10-l RVR-i varem saanud lapsel vanuses 3…<6aastat kehakaaluga vähemalt 14kg...<20kg näitas, et kehakaalul põhinevad PREZISTA/ritonaviiri annused põhjustavad samasuguse darunaviiri ekspositsiooni kui täiskasvanutel, kes saavad PREZISTA/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas (vt lõik4.2). Lisaks kinnitas darunaviiri ekspositsiooni farmakokineetiline modelleerimine ja simulatsioon lastel vanuses 3...<18aastat kliinilistes uuringutes täheldatud darunaviiri ekspositsioone ja lubas tuvastada kehakaalul põhineva PREZISTA/ritonaviiri üks kord ööpäevas annustamisskeemi kas RVR-i varem mittesaanud või RVR-i saanud lastel kehakaaluga vähemalt 15kg ning kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kellel plasma HIV-1 RNA tase on <100000koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥100rakkux106/l (vt lõik4.2). * DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Koos 150mg kobitsistaadiga manustatava 800mg darunaviiri farmakokineetikat lastel on uuritud uuringus GS-US-216-0128 osalenud 7noorukil vanuses 12...<18aastat, kehakaaluga vähemalt 40kg. Noorukite geomeetriline keskmine ekspositsioon (AUC ) oli darunaviiril sarnane ja kobitsistaadi puhul 19% suurenenud võrreldes ekspositsioonidega täiskasvanutel, kellele manustati 800mg darunaviiri koos 150mg kobitsistaadiga uuringus GS-US-216-0130. Kobitsistaadi puhul täheldatud erinevust ei peetud kliiniliselt oluliseks. N 60c 7 Darunaviiri farmakokineetika parameeter AUC (h.ng/ml)d 81646 (32,2) 80877 (29,5) 1,00 (0,79...1,26) tau C (ng/ml) 7663 (25,1) 7506 (21,7) 0,99 (0,83...1,17) max C (ng/ml)d 1311 (74,0) 1087 (91,6) 0,71 (0,34...1,48) tau Kobitsistaadi farmakokineetika parameeter AUC (h.ng/ml)d 7596 (48,1) 8741 (34,9) 1,19 (0,95...1,48) tau C (ng/ml) 991 (33,4) 1116 (20,0) 1,16 (1,00...1,35) max C (ng/ml)d 32,8 (289,4) 28,3 (157,2) 1,28 (0,51...3,22) tau a 24.nädala intensiivsed farmakokineetika andmed isikutelt, kes said 800mg darunaviiri + 150mg kobitsistaati. b 10.päeva intensiivsed farmakokineetika andmed isikutelt, kes said 800mg darunaviiri + 150mg kobitsistaati. c AUCtauja Ctau: N=59.

d AUCtauja Ctauhindamiseksuuringus GS-US-216-0128 kasutati 24tunni kontsentratsiooni asemel annustamiseelset kontsentratsiooni (0tundi). e CtauGLSM väärtused uuringutes GS-US-216-0130 ja GS-US-216-0128 olid vastavalt N=57 ja N=5.

Eakad Populatsiooni farmakokineetika analüüs HIV-infektsiooniga patsientidel näitas, et darunaviiri farmakokineetika ei ole märkimisväärselt erinev HIV-infektsiooniga patsientidel(n=12, vanus ≥65) uuritud vanusevahemikus 18...75aastat (vt lõik4.4). Siiski on andmed üle 65-aastaste patsientide kohta piiratud.

Sugu Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas darunaviiri veidi suuremat ekspositsiooni (16,8%) HIV-infektsiooniga naistel kui meestel. See erinevus ei ole kliiniliselt oluline.

Neerukahjustus 14C-märgistatud darunaviir koos ritonaviiriga läbiviidud massitasakaalu uuringu tulemused näitasid, et ligikaudu 7,7% darunaviiri manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul.

Kuigi neerukahjustusega patsientidel ei ole darunaviiri kasutamist uuritud, on populatsiooni farmakokineetika analüüs näidanud, et mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30...60ml/min, n=20) HIV-infektsiooniga patsientidel ei muutunud oluliselt darunaviiri farmakokineetika (vt lõigud4.2 ja4.4).

Maksakahjustus Darunaviir metaboliseerub ja elimineeritakse põhiliselt maksa kaudu. Mitmekordse annustamise uuringus PREZISTA manustamisel koos ritonaviiriga annuses 600/100mg kaks korda ööpäevas kerge (Child-Pugh’ klass A; n=8) ja mõõduka (Child-Pugh’ klass B, n=8) maksakahjustusega uuritavatel ilmnes, et darunaviiri plasmakontsentratsiooni olid sarnased tervete uuritavate vastavate näitajatega. Kuna sidumata darunaviiri kontsentratsioon oli vastavalt 55% (Child-Pugh’ klass A) ja 100% (Child- Pugh’ klass B) kõrgem ja kuna selle tõusu kliiniline tähtsus on teadmata, siis seetõttu tuleks PREZISTA’t kasutada ettevaatusega. Raske maksapuudulikkuse mõju darunaviiri farmakokineetikale ei ole veel uuritud (vt lõigud4.2, 4.3 ja4.4). Rasedus ja sünnitusjärgne aeg Ekspositsioon 600/100mg kaks korda ööpäevas ja 800/100mg üks kord ööpäevas darunaviiri ja ritonaviiri võtmise järel retroviirusvastases raviskeemis oli raseduse ajal üldiselt väiksem kui sünnitusjärgsel ajal. Kuid seostumata darunaviiri (st aktiivse) farmakokineetilised parameetrid vähenesid raseduse ajal vähem kui sünnitusjärgsel ajal, sest raseduse ajal võrreldes sünnitusjärgse ajaga, suurenes darunaviiri seostumata fraktsiooni osakaal.

Totaalse darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast 600/100mg darunaviiri/ritonaviiri manustamist kaks korda ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis teise trimestri, kolmanda Totaalse darunaviiri Raseduse teine Raseduse kolmas Sünnitusjärgne aeg farmakokineetika trimester trimester (6...12nädalat) (keskmine (n=12)a (n=12) (n=12) ±standardhälve) C , ng/ml 4668±1097 5328±1631 6659±2364 max AUC , ng.h/ml 39370±9597 45880±17360 56890±26340 12h C , ng/ml 1922±825 2661±1269 2851±2216 min a n=11AUC12h jaoks

Totaalse darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast 800/100mg darunaviir/ritonaviiri manustamist üks kord ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis teise trimestri, kolmanda Totaalse darunaviiri Raseduse teine Raseduse kolmas Sünnitusjärgne aeg farmakokineetika trimester trimester (6...12nädalat) (keskmine (n=17) (n=15) (n=16) ±standardhälve) C , ng/ml 4964±1505 5132±1198 7310±1704 max AUC , ng.h/ml 62289±16234 61112±13790 92116±29241 24h C , ng/ml 1248±542 1075±594 1473±1141 min Naistel, kes said darunaviiri/ritonaviiri 600/100mg kaks korda ööpäevas raseduse teise trimestri ajal, olid keskmised isikutevahelised totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 28%, 26% ja 26% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmanda trimestri ajal olid totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 18% ja 16% madalamad ja 2% kõrgemad kui max 12h min sünnitusjärgsel ajal. Naistel, kes said darunaviiri/ritonaviiri 800/100mg üks kord ööpäevas raseduse teise trimestri ajal, olid keskmised isikutevahelised totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 33%, 31% ja 30% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmanda trimestri ajal olid totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 29%, 32% ja 50% madalamad kui sünnitusjärgsel max 24h min ajal. Ravi 800/150mg darunaviir/kobitsistaadiga üks kord ööpäevas põhjustab raseduse ajal madalat darunaviiriekspositsiooni. Naistel, kes said raseduse teisel trimestril darunaviir/kobitsistaati, olid keskmised individuaalsed totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 49%, 56% ja 92% madalamad võrreldes sünnitusjärgsega; raseduse kolmandal trimestril olid totaalse darunaviiri C , AUC ja C väärtused vastavalt 37%, 50% ja 89% madalamad võrreldes sünnitusjärgsega. Ka max 24h min ravimi seondumata fraktsioon vähenes oluliselt, kaasa arvatud C tasemete ligikaudu 90% vähenemine. Nende madalate ekspositsioonide põhiliseks põhjuseks on kobitsistaadi ekspositsiooni oluline vähenemine rasedusega seotud ensüümide induktsiooni tagajärjel (vt allpool). Totaalse darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast800/150mg darunaviir/kobitsistaadi manustamist üks kord ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis raseduse teise trimestri, Totaalse darunaviiri Raseduse teine Raseduse kolmas Sünnitusjärgne aeg farmakokineetika trimester trimester (6...12nädalat) (keskmine ± (n=7) (n=6) (n=6) standardhälve) C , ng/ml 4340±1616 4910±970 7918±2199 max AUC , ng.h/ml 47293±19058 47991±9879 99613±34862 24h C , ng/ml 168±149 184±99 1538±1344 min Kobitsistaadi ekspositsioon oli raseduse ajal madalam, mis viib potentsiaalselt suboptimaalse darunaviiri võimendava toimeni. Raseduse teisel trimestril olid kobitsistaadi C , AUC ja C vastavalt 50%, 63% ja 83% madalamad võrreldes sünnitusjärgsega. Raseduse kolmandal trimestril olid kobitsistaadi C , AUC ja C vastavalt 27%, 49% ja 83% madalamad võrreldes max 24h min sünnitusjärgsega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse loomkatsed ainult darunaviiriga on läbi viidud hiirtel, rottidel ja koertel ning darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooniga rottidel ja koertel. Korduvtoksilisuse uuringutes rottidel ja koertel ilmnesid ainult darunaviiri ravi piiratud toimed. Närilistel olid põhilised sihtorganid vereloomesüsteem, vere hüübimissüsteem, maks ja kilpnääre.

Täheldati erütrotsüütidegaseotud näitajate varieeruvat, ent piiratud langust koos aktiveeritud partsiaalse tromboplastiini aja pikenemisega.

Muutusi täheldati maksas (hepatotsüütide hüpertroofia, vakuolisatsioon, maksaensüümide tõus) ja kilpnäärmes (follikulaarne hüpertroofia). Võrreldes ainult darunaviiri manustamisega, ilmnes darunaviiri ja ritonaviiri kombineerimisel rottide puhul vähene mõju tugevnemine erütrotsüütidega seotud näitajatele, maksale ja kilpnäärmele ning kõhunäärme saarekeste fibroosile (ainult isastel rottidel).Koertel tehti tähtsamad toksilisuse leiud või põhilised sihtorganid kindlaks ekspositsioonide puhul, mis olid samaväärsed kliinilise ekspositsiooniga soovitatud annuse kasutamisel.

Rottidel läbiviidud uuringus vähenesid emasloomadel toksilisuse tõttu kollaskeha ja munaraku pesastumiste arv. Muus mõttes ei täheldatud toimet paaritumisele või viljakusele darunaviiri annuste kuni 1000mg/kgööpäevas ja ekspositsioonide puhul, mis oli madalamad (AUC –0,5korda) kui kliiniliselt soovitatava annuse kasutamisel inimestel. Samade annusetasemeteni ei olnud eraldi manustatud darunaviir teratogeenne rottidel ja küülikutel ega hiirtel, kui viimased said darunaviiri kombinatsioonis ritonaviiriga. Ekspositsioonid olid madalamad kui soovitatud kliinilise annuse kasutamisel inimestel. Pre-ja postnataalse arengu uuringus rottidel põhjustas darunaviir koos ritonaviiriga või ilma järglaste kehakaalu kasvu mööduvat aeglustumist laktatsiooni ajal ning kerget hilinemist silmade ja kõrvade avanemise ajas. Darunaviiri kombineerimisel ritonaviiriga vähenes poegade arv, kes jäid ellu laktatsiooni jooksul. Need toimed võivad olla sekundaarsed poegade ekspositsioonis toimeainele läbi emapiima ja/või emasloomade toksilisusele. Võõrutusjärgseid funktsioone ei mõjutanud darunaviir üksinda ega kombinatsioonis ritonaviiriga. Juveniilsete rottide puhul, kellele manustati darunaviiri ravimiannuseid kuni 23...26.päevani, täheldati suuremat suremust koos krampidega mõnedel isenditel. Ravimi kontsentratsioon plasmas, maksas ja ajus oli oluliselt kõrgem 5.-11.elupäeval võrreldes sarnaseid annuseidmg/kg kohta saanud täiskasvanud rottidega. Peale 23.elupäeva oli kontsentratsioon sarnane täiskasvanud rottidega. Kõrgenenud kontsentratsioon oli ilmselt osaliselt põhjustatud ravimit metaboliseerivate ensüümide ebaküpsusest noortel loomadel. Raviga seotud suremust ei täheldatud juveniilsetel rottidel darunaviiri ühekordse annusega 1000mg/kg 26.päeval või korduvate annustega 500mg/kg 23.–50.päeval, kusjuures kontsentratsioon ja toksilisust iseloomustavad näitajad olid sarnased võrreldes täiskasvanud rottidega.

Kuna inimese hematoentsefaalbarjääri ja maksa ensüümide arenemise kiirus on ebaselge, ei tohi PREZISTA’t koos väikese annuse ritonaviiriga alla 3-aastastel lastel kasutada.

Darunaviiri kartsinogeenset potentsiaali hinnati suukaudsel sundmanustamisel hiirtele ja rottidele kuni 104nädala jooksul. Hiirtele manustati päevaannused 150, 450 ja 1000mg/kg ning rottidele 50, 150 ja 500mg/kg. Mõlema liigi isas-ja emasloomadel täheldati annusega seotud hepatotsellulaarse adenoomi ja kartsinoomide esinemissageduse tõusu. Isastel rottidel märgiti kilpnäärme follikulaarset adenoomi. Ühegi teise hea või halvaloomulise kasvaja esinemissageduse statistiliselt olulist tõusu darunaviiri manustamine hiirtelvõi rottidel ei põhjustanud. Närilistel täheldatud hepatotsellulaarsed ja kilpnäärme tuumorid arvatakse inimese jaoks olevat vaid piiratud asjakohasusega. Korduv darunaviiri manustamine rottidele põhjustas neil maksa mikrosomaalsete ensüümide induktsioonija kiirendas türeoidhormooni eliminatsiooni, muutes rotid, kuid mitte inimese, vastuvõtlikuks kilpnäärme kasvajatele. Suuremate testitud annuste korral oli darunaviiri süsteemne ekspositsioon (põhinedes AUC’le) inimesel soovitatud terapeutiliste annuste kasutamisel täheldatuga võrreldes 0,4-kuni 0,7-kordne (hiirtel) ja 0,7-kuni 1-kordne (rottidel). Darunaviiri 2-aastase manustamise järgselt ekspositsioonil, mis võrdus inimese ekspositsiooniga või oli alla selle, täheldati neerude muutusi hiirtel (nefroosi) ja rottidel (kroonilist progresseeruvat nefropaatiat).

Darunaviir ei olnud mutageenne ega genotoksiline seerias in vitroja in vivotestides, kaasa arvatud Ames’i pöördmutatsiooni testis ja in vitrokromosoomide aberratsiooni testis inimese lümfotsüütides ning mikrotuumade testis hiirtel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

PREZISTA 400mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Krospovidoon Magneesiumstearaat

Tabletipolümeerikate Polü(vinüülalkohol) –osaliselt hüdrolüüsitud Makrogool 3350 Titaandioksiid (E171) Talk Päikeseloojangukollane (Sunset yellowFCF) (E110)

PREZISTA 800mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Kolloidneveevaba ränidioksiid Krospovidoon Magneesiumstearaat Hüpromelloos

Tableti polümeerikate Polü(vinüülalkohol) –osaliselt hüdrolüüsitud Makrogool 3350 Titaandioksiid (E171) Talk Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PREZISTA 400mg õhukese polümeerikattega tabletid Läbipaistmatu valge suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) 160ml plastmasspudel, mis sisaldab 60tabletti ning on suletud lastekindla polüpropüleenist (PP) korgiga. Pakendi suurus: üks pudel.

PREZISTA 800mg õhukese polümeerikattega tabletid Läbipaistmatu valge suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) 75ml plastmasspudel, mis sisaldab 30tabletti ning on suletud lastekindla polüpropüleenist (PP) korgiga. Pakendi suurus: üks pudel või kolm pudelit karbis.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-CilagInternationalNV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

PREZISTA 400mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/06/380/003

PREZISTA 800mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/06/380/007 -30õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/06/380/008 -90õhukese polümeerikattega tabletti (3 x 30)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12. veebruar 2007 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. september 2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

PREZISTA suukaudne suspensioon PREZISTA tabletid Janssen Pharmaceutica NV Janssen-Cilag SpA Turnhoutseweg 30 Via C. Janssen B-2340 Beerse Borgo San Michele Belgia 04100 Latina

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt Ilisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SUUKAUDSE SUSPENSIOONI PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PREZISTA 100mg/ml suukaudne suspensioon darunavirum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga ml suspensiooni sisaldab 100mg darunaviiri (etanolaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab naatriummetüülparahüdroksübensoaati (E219). Lisainfo vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudne suspensioon 200ml pudel Pakend sisaldab üht 6ml annustamispipetti (gradueeritud 0,2ml kaupa).

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne Enne kasutamist loksutada pudelit korralikult.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Mitte hoida külmkapis või lasta külmuda. Vältida kokkupuudet liigse kuumusega.

Hoida originaalmahutis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-CilagInternationalNV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/380/006

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

prezista 100mg/ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SUUKAUDSE SUSPENSIOONI PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PREZISTA 100mg/ml suukaudne suspensioon darunavirum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga ml suspensiooni sisaldab 100mg darunaviiri (etanolaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab naatriummetüülparahüdroksübensoaati (E219). Lisainfo vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudne suspensioon 200ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne Enne kasutamist loksutada pudelit korralikult.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Mitte hoida külmkapis või lasta külmuda. Vältida kokkupuudet liigse kuumusega. Hoida originaalmahutis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-CilagInternationalNV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/380/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP / PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PREZISTA 75mg õhukese polümeerikattega tabletid darunavirum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75mg darunaviiri (etanolaadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

480 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-CilagInternationalNV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/380/005

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

prezista 75mg(ainult välispakendil)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP / PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PREZISTA 150mg õhukese polümeerikattega tabletid darunavirum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150mg darunaviiri (etanolaadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

240 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-CilagInternationalNV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/380/004

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

prezista 150mg (ainult välispakendil)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP / PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PREZISTA 400mg õhukese polümeerikattega tabletid darunavirum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400mgdarunaviiri (etanolaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab ka päikeseloojangukollast FCF (E110).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-CilagInternationalNV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/380/003

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

prezista 400mg (ainult välispakendil)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP / PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PREZISTA 600mg õhukese polümeerikattega tabletid darunavirum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 600mg darunaviiri (etanolaadina).

3. ABIAINED

Sisaldab ka päikeseloojangukollast FCF (E110).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

60 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-CilagInternationalNV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/380/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

prezista 600mg (ainultvälispakendil)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP / PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PREZISTA 800mg õhukese polümeerikattega tabletid darunavirum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 800mg darunaviiri (etanolaadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30õhukese polümeerikattega tabletti 90õhukese polümeerikattega tabletti (kolm pudelit, igas 30tabletti) Pudeleid ei tohi müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-CilagInternationalNV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/380/007 -30õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/06/380/008 -90õhukese polümeerikattega tabletti(3 x 30)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

prezista 800mg (ainult välispakendil)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri võimeditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on PREZISTA ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on PREZISTA? PREZISTA sisaldab toimeainena darunaviiri. PREZISTA on retroviirusvastane ravim, mida kasutatakse inimeste immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) ravis. See kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse proteaasi inhibiitoriteks. PREZISTA vähendab HIV hulka organismis. See parandab immuunsüsteemi seisundit ja vähendab HIV-infektsiooniga seotud haiguste tekkeriski.

Milleks seda kasutatakse? PREZISTA’t kasutatakse HIV-infektsiooniga täiskasvanute ning 3-aastaste ja vanemate ja vähemalt 15kg kehakaaluga laste raviks (vt lõik „Kuidas PREZISTA’t võtta“).

PREZISTA’t peab võtma koos väikeses annuses kobitsistaadi või ritonaviiri ja teiste HIV-vastaste ravimitega. Arst arutab teiega, milline ravimite kombinatsioon on teile sobivaim.

2. Mida on vaja teada enne PREZISTA võtmist

PREZISTA’tei tohi võtta

• kui oletedarunaviiri või selle ravimi mis tahes koostisosade(loetletud lõigus6) või kobitsistaadi või ritonaviiri suhtes allergiline.
• kui teil on raske maksakahjustus. Kui te pole kindel oma maksahaiguse tõsiduses, küsige nõu oma arstilt. Vajalikuks võib osutuda mõne lisatesti tegemine.

Rääkige oma arstile kõigistravimitest, mida te võtate, sealhulgas ravimid, mida võetakse suu kaudu, hingatakse sisse, süstitakse või kantakse nahale.

Ärge kasutage PREZISTA’t koos järgmiste ravimitega Kui te võtate mõnda neist ravimitest, küsige arstilt nõu selle vahetamise kohta muu ravimi vastu.

Avanafiil erektsioonihäirete raviks Astemisool võiterfenadiin allergiasümptomite raviks Triasolaam ja suukaudne midasolaam aitab uinuda ja/või vähendab ärevust Tsisapriid mõnede seedetrakti häirete raviks

Kolhitsiin (kui teil on neeru-ja/või podagra või perekondliku Vahemere palaviku maksaprobleemid) raviks Lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin võisertindool psühhiaatriliste seisundite raviks Tungaltera alkaloididnagu ergotamiin, migreenipeavalu raviks dihüdroergotamiin, ergometriinja metüülergonoviin Amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, ivabradiin, teatud südameprobleemide, nt rütmihäirete raviks kinidiin,ranolasiin Lovastatiin,simvastatiinja lomitapiid kolesteroolitaseme langetamiseks Rifampitsiin mõnede infektsioonide, nt tuberkuloosi raviks Kombinatsioonravimlopinaviir/ritonaviir see HIV-vastane ravim kuulub samasse klassi Elbasviir/grasopreviir C-hepatiidi infektsiooni raviks Alfusosiin suurenenud eesnäärme raviks Sildenafiil kõrge vererõhu raviks kopsuvereringes Tikagreloor trombotsüütide agregatsiooni peatamiseks Naloksegool opioidide poolt põhjustatud kõhukinnisuse raviks Dapoksetiin enneaegse seemnepurskeraviks Domperidoon iivelduse ja oksendamise raviks

Ärge kombineerige PREZISTA’t naistepunaürti (Hypericum perforatum) sisaldavate preparaatidega. Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne PREZISTA võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

PREZISTA ei ravi HIV-nakkusest terveks.

PREZISTA’t võtvatel inimestel võivad jätkuvalt tekkida infektsioonid ja muud HIV-infektsiooniga seotud haigused. Vajalik on regulaarne kontakt arstiga.

PREZISTA’t võtvatel inimestel võib tekkida nahalööve. Harvadel juhtudel võib lööve muutuda raskeks või potentsiaalselt eluohtlikuks. Palun võtke ühendust oma arstiga, kui teil peaks tekkima lööve.

PREZISTA’t ja raltegraviiri (HIV-infektsiooni raviks) võtvatel inimestel võivad lööbed (üldiselt kerged kuni mõõdukad) esineda sagedamini kui patsientidel, kes võtavad ükskõik kumba ravimit eraldi.

Informeerige arsti teil ENNE ravi ja ravi AJAL esinevatest haigustest Veenduge, et vaatate üle alljärgnevad punktid ja kui mõni neist teie kohta kehtib, teavitage sellest oma arsti.

• Informeerige oma arsti, kui teil on kunagi esinenud probleeme maksaga, sealhulgas B-ja C- hepatiidi infektsioon. Arst võib hinnata teie maksahaiguse raskust enne otsustamist, kas te tohite PREZISTA’t võtta.
• Informeerige oma arsti sellest, kui teil on suhkurtõbi. PREZISTA võib tõsta veresuhkru taset.
• Informeerige oma arsti otsekohe sellest, kui te märkate endal infektsiooninähtusid (nt suurenenud lümfisõlmed või palavik). Mõnedel patsientidel, kellel on kaugelearenenud HIV-infektsioon ning kes on põdenud oportunistlikke infektsioone, võivad varsti pärast HIV-vastase ravi alustamist tekkida eelnevatest infektsioonidest tingitud põletikunähud. Arvatakse, et need sümptomid on tingitud organismi immuunvastuse paranemisest, võimaldades organismil võidelda infektsioonidega, mis võisid olla olemas ilma selgelt väljendunud sümptomiteta.
• Lisaks oportunistlikele infektsioonidele võivad esineda ka autoimmuunhäired (seisund, mis tekib, kui immuunsüsteem ründab organismi tervet kude), kui olete alustanud HIV infektsiooni vastase ravimi kasutamist. Autoimmuunhäired võivad avalduda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist. Kui te märkate endal mis tahes infektsiooni sümptomeid või muid sümptomeid nagu

lihasnõrkus, kätest ja jalgadest algav ning kehatüve poole liikuv nõrkus, südamepekslemine, väriseminevõi hüperaktiivsus, siis teavitage sellest otsekohe arsti, et saada vajalikku ravi.

• Informeerige oma arsti sellest, kui teil on hemofiilia. PREZISTA võib suurendada veritsusohtu.
• Informeerige oma arsti sellest, kui te olete allergiline sulfoonamiidide(ntteatud infektsioonide korral kasutatavad ravimid) suhtes.
• Informeerige oma arsti, kui märkate endal mis tahes lihaste-luude probleeme. Mõnedel retroviirusvastast kombinatsioonravi saavatel patsientidel võib areneda osteonekroosi nimeline luuhaigus (verevarustuse halvenemisest tingitud luukoe hävimine). Retroviirusvastase kombinatsioonravi pikkus, kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immuunsüsteemi pärssimine ja suur kehamassi indeks võivad olla mõned selle haiguse kujunemise paljudest riskifaktoritest. Osteonekroosi tunnusteks on liigeste jäikus ja valu (eriti puusas, põlves ja õlas) ning raskused liigutuste sooritamisel. Palun informeerige oma arsti, kui te märkate endal mõnd neist sümptomitest.

Eakad PREZISTA’t on üle 65-aastastel patsientidel vähe kasutatud. Kui te kuulute sellesse vanusegruppi, pidage palun nõu oma arstiga PREZISTA kasutamise võimaluse üle.

Lapsed PREZISTA’t ei kasutata alla 3-aastastel või lastel, kes kaaluvad vähem kui 15kg.

Muud ravimid ja PREZISTA Teatage omaarstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mis tahes muid ravimeid.

Teatud ravimeid ei tohi kasutada koos PREZISTA’ga. Need on loetletud eespool pealkirja all „Ärge kasutage PREZISTA’t koos järgmiste ravimitega:“

Üldjuhul võib PREZISTA’t kasutada koos HIV-vastaste ravimitega, mis kuuluvad mõnda teise klassi (nt NRTI-sid ehk nukleosiidseid pöördtranskriptaasi inhibiitoreid, NNRTI-sid ehk mittenukleosiidseid pöördtranskriptaasi inhibiitoreid, CCR5 antagoniste ja fusiooni inhibiitoreid). PREZISTA’t koos kobitsistaadi või ritonaviiriga ei ole testitud kõigi PI-de ehk proteaasi inhibiitoritega ja neid ei tohi tarvitada koos teiste HIV-i proteaasi inhibiitoritega. Mõnel juhul võib olla vajalik teiste ravimite annuse muutmine. Seetõttu palun öelge alati oma arstile, kui te võtate mõnda muud HIV-vastast ravimit ja teie arst juhendab teid hoolikalt, milliseid ravimeid võib kombineerida.

PREZISTA toime võib nõrgeneda järgmiste ravimite toimel. Informeerige oma arsti sellest, kui te võtate:

• fenobarbitaali, fenütoiini (krampide ärahoidmiseks),
• deksametasooni(kortikosteroid),
• efavirensit (HIV-infektsioon),
• rifapentiini, rifabutiini(ravimid mõnede infektsioonide raviks, nt tuberkuloosi),
• sakvinaviiri (HIV-infektsioon).

PREZISTA võtmine võib mõjutada teiste ravimite toimetja teie arst võib soovida teha teile täiendavaid vereanalüüse. Informeerige oma arsti sellest, kui te võtate järgmisi ravimeid:

• amlodipiin, diltiaseem, disopüramiid, karvedilool, felodipiin,flekainiid, lidokaiin, metoprolool, meksiletiin, nifedipiin, nikardipiin, propafenoon, timolool, verapamiil(südamehaiguse raviks), kuna nende ravimite toime või kõrvaltoimed võivad tugevneda,
• apiksabaan, dabigrataaneteksilaat, edoksabaan, rivaroksabaan, varfariin, klopidogreel(vere hüübimise vähendamiseks), kuna võib muutuda nende ravitoime või ilmneda kõrvaltoimed,
• östrogeenipõhised hormonaalsed rasestumisvastased ja hormoonasendusravi preparaadid. PREZISTA võib vähendada nende efektiivsust. Hormonaalsete rasestumisvastaste preparaatidega samaaegselt on soovitatav kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid meetodeid,
• etünüülöstradiool/drospirenoon. PREZISTA võib suurendada riski kaaliumitaseme tõusuks drospirenooni toimel,

• atorvastatiin, pravastatiin, rosuvastatiin(kolesteroolitaseme langetamiseks). Suureneda võib lihaskahjustuse risk. Teie arst hindab, milline kolesteroolitaset langetav ravim on antud olukorras parim,
• klaritromütsiin (antibiootikum),
• tsüklosporiin, everoliimus, takroliimus, siroliimus(immuunsüsteemipärssimiseks), kuna nende ravimite toime või kõrvaltoimed võivad tugevneda.
• kortikosteroidid, sealhulgas beetametasoon, budesoniid, flutikasoon, mometasoon, prednisoon, triamtsinoloon.Neid ravimeid kasutatakse allergiate, astma, põletikuliste soolehaiguste, naha, silmade, liigeste ja lihaste põletikulisteseisunditening teiste põletikuliste seisundite raviks. Neid ravimed manustatakse üldjuhul suukaudselt, inhalatsioonina, süstena või määrituna nahale. Kui teised raviviisid ei ole võimalikud, tohib neid kasutada ainult pärast teie seisundi meditsiinilist hindamist ning ravi peab toimuma kortikosteroidide kõrvaltoimete tõttu arsti hoolika järelevalve all,
• buprenorfiin/naloksoon(ravimid opioidsõltuvuse raviks),
• salmeterool(astmaravim),
• artemeeter/lumefantriin (malaariaravis kasutatav kombineeritud preparaat),
• dasatiniib, everoliimus, irinotekaan, nilotiniib, vinblastiin, vinkristiin (vähiravim),
• sildenafiil, tadalafiil, vardenafiil (erektsioonihäirete raviks või pulmonaarseks arteriaalseks hüpertensiooniksnimetatava südame ja kopsuhaiguse raviks),
• glekapreviir/pibrentasviir(C-hepatiidi infektsiooni raviks),
• fentanüül, oksükodoon, tramadool (valuraviks),
• fesoterodiin, solifenatsiin (uroloogiliste häirete raviks).

Teie arst võib soovida teha teile täiendavaid vereanalüüse ja teiste ravimite annused võivad vajada muutmist, kuna PREZISTAravitoime või kõrvaltoimed võivad muutuda teiste ravimitega kombineerimisel.Informeerige oma arsti sellest, kui te võtate:

• dabigatraaneteksilaati, edoksabaani, varfariini(verehüübimise vähendamiseks),
• alfentaniili (süstitav tugev ja lühitoimeline valuvaigisti, mida kasutatakse kirurgilistes protseduurides),
• digoksiini(teatud südameprobleemide raviks),
• klaritromütsiini (antibiootikum),
• itrakonasooli,isavukonasooli,flukonasooli, posakonasooli, klotrimasooli (seennakkuste raviks). Vorikonasooli tohib kasutada ainult pärast meditsiinilist hindamist arsti poolt,
• rifabutiini(bakteriaalsete infektsioonide vastu),
• sildenafiili, vardenafiili, tadalafiili(erektsioonihäirete või kopsuvereringe kõrge vererõhu raviks),
• amitriptüliini, desipramiini, imipramiini, nortriptüliini, paroksetiini, sertraliini, trasodooni (depressiooni ja ärevuse raviks),
• maravirokit (HIV-infektsiooni raviks),
• metadooni (opioidsõltuvuse raviks),
• karbamasepiini, klonasepaami(krampide ärahoidmiseks või teatud tüüpi närvivalude raviks),
• kolhitsiini(podagra või perekondliku Vahemere palaviku raviks),
• bosentaani(ravim kõrge vererõhu raviks kopsuvereringes),
• buspirooni, kloorasepaati, diasepaami, estasolaami, flurasepaami, süstitavatmidasolaami, zolpideemi (rahustavad ained),
• perfenasiini, risperidooni, tioridasiini (psühhiaatriliste häirete raviks),
• metformiini (2. tüüpi diabeedi raviks).

See ei oleravimite täielik loetelu. Nimetage oma tervishoiuteenuse osutajale kõikravimid, mida te võtate.

PREZISTA koos toidu ja joogiga Vt lõik3 „Kuidas PREZISTA’t võtta“.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rasevõikavatsete rasestuda, teavitage sellest otsekohe oma arsti. Rasedadei tohi võtta PREZISTA’t koos ritonaviiriga, välja arvatud juhul kui nii on määranud arst.Rasedadei tohi võtta PREZISTA’t koos kobitsistaadiga.

PREZISTA võtmise ajal ei tohi naised last rinnaga toita, sest võimalik on kõrvaltoimete tekkimine rinnaga toidetud imikul.

HIV-positiivsetelnaistel ei ole soovitatavlast rinnaga toita, sest HIV-nakkusvõib lapsele rinnapiimaga edasi kanduda.Kui te imetate või kavatseteimetada, pidage võimalikult kiiresti nõuoma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ärge juhtige autot ega töötage masinatega, kui te tunnete pärast PREZISTA võtmist pearinglust.

PREZISTA suukaudne suspensioon sisaldab naatriummetüülparahüdroksübensoaati.See koostisaine võib tekitada allergilisi reaktsioone (ka hilistüüpi).

PREZISTA sisaldab naatriumi Ravimsisaldab vähem kui 1mmol (23mg)naatriumi milliliitris, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas PREZISTA’t võtta

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu on selles infolehes kirjas või nagu arst, apteeker või meditsiiniõde on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Ilma arstiga nõu pidamata ei tohi PREZISTA ja kobitsistaadi või ritonaviiri võtmist lõpetada isegi siis, kui teie enesetunne paraneb.

Pärast ravi alustamist ei tohi ilma arstijuhiseta annust ega ravimvormi muuta ega ravi lõpetada.

Annus 3-aastastele ja vanematele lastele, kes kaaluvad vähemalt 15kilogrammi ja kes varem ei ole saanud ravi retroviirusvastaste ravimitega (teie lapse arst teeb selle kindlaks) Arst määrab õige annuse lapse kehakaaluja vanusealusel(vt tabel allpool). See annus ei tohi ületada soovitatavat täiskasvanute annust, mis on 800mg PREZISTA’t koos 150mg kobitsistaadi või 100mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas. Arst ütleb teile, kui palju PREZISTA suukaudset suspensiooni ja kui palju kobitsistaati (tablette) või ritonaviiri (kapsleid, tablette või lahust) peab laps võtma. Kehakaal Üks PREZISTA annus Üks ritonaviiriaannus Üks kobitsistaadi 15kuni 30kilogrammi 600milligrammi 100milligrammi Ärge võtke 30kuni 40kilogrammi 675milligrammi 100milligrammi Ärge võtke rohkem kui 800milligrammi 100milligrammi 150milligrammib 40kilogrammi (8milliliitrit) (1,2milliliitrit) a ritonaviiri suukaudne lahus: 80milligrammi milliliitri kohta b laps peab olema 12-aastane või vanem

Laps peab võtma PREZISTA’t iga päev ja alati koos 150mg kobitsistaadiga või 100mg ritonaviiriga ja koos toiduga. PREZISTA ei toimi korralikult ilma kobitsistaadi või ritonaviiri ja toiduta. Laps peab sööma eine või suupiste 30minutijooksulenne PREZISTA ja kas kobitsistaadi või ritonaviiri võtmist. Toidu omadusedei ole olulised.

Teie lapse arst määrab, kas teie laps peab võtma PREZISTA’t koos kobitsistaadi või ritonaviiriga.

Annus 3-aastastele ja vanematele lastele, kes kaaluvad vähemalt 15kilogrammi ja kes on varem saanud retroviirusvastast ravi (teie lapse arst teeb selle kindlaks) Arst määrab õige annuse lapse kehakaaluja vanusealusel (vt järgnev tabel). Arst määrab, kas lapsele on kohane annustamine üks kord ööpäevas või kaks korda ööpäevas. See annus ei tohi ületada soovitatavat täiskasvanute annust, mis on 600mg PREZISTA’t koos 100mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas või 800mg PREZISTA’t koos 150mg kobitsistaadi või 100mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas. Arst ütleb teile, kui palju PREZISTA suukaudset suspensiooni ja kui palju kobitsistaati (tablette) või ritonaviiri (kapsleid, tablette või lahust) peab laps võtma.

Kaks korda ööpäevas annustamine Kehakaal Üks PREZISTA annus on Üks ritonaviiriaannus on 15kuni 30kilogrammi 380milligrammi (3,8milliliitrit) 50milligrammi (0,6milliliitrit) 30kuni 40kilogrammi 460milligrammi (4,6milliliitrit) 60milligrammi (0,8milliliitrit) rohkem kui 40kilogrammi* 600milligrammi (6milliliitrit) 100milligrammi (1,2milliliitrit) a ritonaviiri suukaudne lahus: 80milligrammi milliliitri kohta

Üks kord ööpäevas annustamine Kehakaal Üks PREZISTA annus Üks ritonaviiriaannus Üks kobitsistaadi 15kuni 30kilogrammi 30kuni 40kilogrammi rohkem kui 800milligrammi 100milligrammi 150milligrammib 40kilogrammi (8milliliitrit) (1,2milliliitrit) a ritonaviiri suukaudne lahus: 80 milligrammi milliliitri kohta b laps peab olema 12-aastane või vanem Juhised lastele

• Laps peab PREZISTA’t võtma alati koos kobitsistaadi või ritonaviiriga. PREZISTA ei toimi ilma kobitsistaadi või ritonaviirita õigesti.
• Laps peab võtma õiged annused PREZISTA’t ja ritonaviiri kaks korda või üks kord ööpäevas või PREZISTA’t ja kobitsistaati üks kord ööpäevas. Kui PREZISTA on määratud kaks korda ööpäevas, peab laps võtma ühe annuse hommikul ja ühe annuse õhtul. Sobiva annustamisskeemi lapsele määrab teie lapse arst.
• Laps peab PREZISTA’t võtma koos toiduga. PREZISTA ei toimi ilma toiduta õigesti. Toidu iseloom ei ole tähtis.

Täiskasvanute annus, kui nad ei ole varem retroviirusvastaseid ravimeid võtnud (selle teeb kindlaks teie arst) PREZISTA tavaline annus on 800mg üks kord ööpäevas. Teil tuleb PREZISTA’t võtta iga päev ja alati koos 150mg kobitsistaadi või 100mg ritonaviiri ja toiduga. PREZISTA ei toimi ilma kobitsistaadi või ritonaviiri ja toiduta õigesti. Sööge või einestage 30minuti jooksul enne PREZISTA ja kobitsistaadi või ritonaviiri võtmist. Toidu iseloom ei ole tähtis. Ärge katkestage PREZISTA ja kobitsistaadi või ritonaviiri võtmist ilma arstiga nõu pidamata ka siis, kui te tunnete ennast paremini.

Täiskasvanute annus, kui nad on varem retroviirusvastaseid ravimeid võtnud (selle teeb kindlaks teie arst) Annus on kas:

• 600milligrammi PREZISTA’t koos 100mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas VÕI
• 800milligrammi PREZISTA’t koos 150mg kobitsistaadi või 100mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas.

Palun rääkige oma arstiga, milline annus on teie jaoks õige.

Juhised täiskasvanutele

• Võtke PREZISTA’t alati koos kobitsistaadi või ritonaviiriga. Ilma kobitsistaadi või ritonaviirita manustamisel ei ole PREZISTA toime piisav.
• Võtke PREZISTA’t koos toiduga. Ilma toiduta manustamisel ei ole PREZISTA toime piisav. Toidu iseloom ei ole oluline.

Juhised kasutamiseks Annuse täpseks mõõtmisekskasutage pakendis olevat annustamispipetti: 1. Enne igakordset kasutamist loksutage pudelit korralikult. 2. Avage PREZISTA suukaudse suspensiooni pudel, vajutades korgile ja keerates seda vastupäeva.

4. Tõmmake kolbi ülespoole, kuni vedelikutase ulatub jooneni, mis vastab tervishoiutöötaja määratud annusele. 5. Võtke PREZISTA annus sisse. Asetage suukaudse pipeti ots suhu. Vajutage pipeti kolvile ning neelake suspensioon alla. 6. Pärast kasutamist sulgege pudel korgiga ja säilitage PREZISTA suukaudset suspensiooni vastavalt lõigus5 toodud juhistele allpool. 7. Pärast igakordset kasutamist eemaldage pipeti silindrilt kolb, loputage mõlemaid veega ning laske neil õhu käes kuivada. 8. Pärast kuivamistpange suukaudse annustamise pipett uuesti kokku ning säilitage seda koos PREZISTA pudeliga.

Ärge kasutage annustamispipetti ühegi teise ravimi jaoks.

Kui te võtate PREZISTA’t rohkem,kui ette nähtud Võtke otsekohe ühendust oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kui te unustate PREZISTA’t võtta Kui te võtate PREZISTA’t kaks korda ööpäevas ja märkate unustatud annust 6tunni jooksul, võtke suukaudne suspensioon kohe sisse. Võtke seda alati koos ritonaviiri ja toiduga. Kui te märkate seda pärast 6tunni möödumist, jätke unustatud annus võtmata ja võtke järgmised annused tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Kui te võtate PREZISTA’t üks kord ööpäevas ja märkate unustatud annust 12tunni jooksul, võtke suukaudne suspensioon kohe sisse. Võtke seda alati koos kobitsistaadi või ritonaviiri ja toiduga. Kui te märkate seda pärast 12tunni möödumist, jätke unustatud annus võtmata ja võtke järgmised annused tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te oksendate pärast PREZISTA ja kobitsistaadi või ritonaviiri võtmist Kui te oksendate 4tunni jooksulpärast ravimi võtmist, tuleb niipeakui võimalik võtta uus PREZISTA ja kobitsistaadi või ritonaviiri annus koos toiduga. Kui te oksendate rohkem kui 4tundi pärast ravimi võtmist, ei ole teil vaja võtta uut PREZISTA ja kobitsistaadi või ritonaviiri annust enne, kui on käes järgmine plaanipärane aeg.

Kui te ei ole kindel, mida teha võtmata jäänud annuse või oksendamise korral,pidage nõu oma arstiga.

Ärge lõpetage PREZISTA võtmist ilma arstiga nõu pidamata HIV-vastasedravimidvõivadparandada teie enesetunnet. Ärge lõpetage PREZISTA võtmist isegi siis, kui teie enesetunne paraneb. Pidage kõigepealt nõu oma arstiga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

HIV ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine. See on osaliselt seotud tervise ja eluviisi taastumisega ning vere lipiididesisalduse muutusi põhjustavad mõnikord HIV ravimid ise. Arst uurib teid nende muutuste suhtes.

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Rääkige oma arstile, kui teiltekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest Teatatud on maksaprobleemidest, mis võivad vahel olla tõsised. Teie arst peab tegema vereanalüüse, enne kui alustate PREZISTA võtmist. Kui teil on krooniline B-või C-hepatiit, kontrollib teie arst teie vereanalüüse sagedamini, sest teil on suurem tõenäosus maksaprobleemide tekkeks. Rääkige oma arstiga maksaprobleemide nähtudest ja sümptomitest. Need võivad olla naha või silmavalgete kollaseks muutumine, tume (tee värvi) uriin, hele väljaheide, iiveldus, oksendamine, isu kadumine või valu, valulikkus või valu ja ebamugavustunneparemal pool ribide all.

Nahalööve (sagedasem, kui kasutatakse koos raltegraviiriga), sügelus. Lööve on tavaliselt kerge kuni mõõdukas. Nahalööve võib olla ka harvaesineva raske seisundi sümptom. Olulineonrääkidaoma arstile, kui teil tekib nahalööve. Teie arst soovitab, kuidas toimida sümptomitega või kas ravi PREZISTA’ga tuleb lõpetada.

Teised raskedkõrvaltoimed olid diabeet (sage) ja kõhunäärmepõletik (aeg-ajalt).

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võib mõjutada rohkem kui 1inimest 10-st)

• kõhulahtisus

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võib mõjutada kuni 1inimest 10-st)

• oksendamine, iiveldus, kõhuvalu või pingetunne kõhus, seedehäire, kõhupuhitus
• peavalu, väsimus, pearinglus, uimasus, tuimus, käte või jalgade surisemine või valu, jõudluse kaotus, uinumisraskused

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võib mõjutada kuni 1inimest 100-st)

• valu rinnus, muutused elektrokardiogrammis, kiire südametöö
• naha tundlikkuse vähenemine või ebanormaalsus, torkimistunne, tähelepanuhäired, mälukaotus, tasakaaluhäired
• raskendatud hingamine, köha, verejooks ninast, kurguärritus
• mao-või suupõletik, kõrvetised, öökimine, suukuivus, ebamugavustunne kõhus, kõhukinnisus, röhitsused
• neerupuudulikkus, neerukivid, raskendatud urineerimine, sage või liigne urineerimine, mõnikord öösiti
• nõgestõbi, tugev naha ja teiste kudede (kõige sagedamini huulte või silmade) turse, ekseem, liigne higistamine, öine higistamine, juustekadu, akne, soomuseline nahk, küünte värvuse muutus
• lihasvalu, lihaskrambid või -nõrkus, valu jäsemetes, osteoporoos (luude hõrenemine)
• kilpnäärme funktsiooni vähenemine, see on nähtav vereanalüüsis
• kõrge vererõhk, punetus

• punetavad või kuivad silmad
• palavik, vedelikupeetusest tingitud alajäsemete turse, halb enesetunne, ärritatavus, valu
• nakkuse tunnused, lihtherpes
• erektsioonihäired, rinnanäärmete suurenemine meestel.
• unehäired, unisus, depressioon, ärevus, ebanormaalsed unenäod, seksuaaltungi vähenemine

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1inimesel 1000-st)

• DRESS reaktsioon [raske lööve, millega võivad kaasneda palavik, väsimus, näo või lümfisõlmede turse, eosinofiilide (liik valgeid vereliblesid) arvu suurenemine, toimed maksale, neerudele või kopsudele]
• südamelihaseinfarkt, aeglane südamerütm, südamepekslemine
• nägemishäired
• külmavärinad, ebanormaalne tunne
• segasusseisund või desorientatsioon, meeleolumuutused, rahutus
• minestus, epileptilised krambid, maitsetundlikkuse muutus või kadu
• haavandid suus, veriokse, huulepõletik, huulte kuivus, keelekatt
• vesine nohu
• nahahaavandid, naha kuivus
• lihaste või liigeste jäikus, liigesvalu kas koos põletikuga või ilma
• muutused mõnede vererakkude arvus või verekeemias. Neid võib näha vere ja/või uriinianalüüside tulemustes. Neid selgitab teile arst. Näiteks: mõnede vere valgeliblede arvu suurenemine
• darunaviiri kristallid neerus, mis põhjustavad neeruhaigust.

Mõned kõrvaltoimed on tüüpilised HIV-vastastele ravimitele, mis kuuluvad samasse rühma PREZISTA’ga. Nendeks on:

• lihasvalu, -hellus või -nõrkus. Harva on need lihaste häired olnud tõsised.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi(vtV lisa)kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas PREZISTA’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja pudelil pärast märget „Kõlblik kuni:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Mitte hoida külmkapis või lasta külmuda. Vältida kokkupuudet liigse kuumusega. Hoida originaalmahutis.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida PREZISTA sisaldab

• Toimeaine on darunaviir. Igamilliliiter sisaldab 100milligrammi darunaviiri etanolaadina.
• Teised koostisosadon hüdroksüpropüültselluloos, mikrokristalliline tselluloos ja karmelloosnaatrium, sidrunhappe monohüdraat, sukraloos, maasikakreemi maitseaine,

maskeeriv maitselisand, naatriummetüülparahüdroksübensoaat (E219), soolhape (pH korrigeerimiseks), puhastatud vesi.

Kuidas PREZISTA välja näeb ja pakendi sisu Valge kuni koorekarva läbipaistmatu suukaudne suspensioon. Ravimipudel on merevaiguvärvi 200ml klaaspudel ning see on varustatud polüpropüleenist lastekindla korgi ja madaltihedusega polüetüleenist (LPDE) 6ml pipetiga suukaudseks annustamiseks; pipett on gradueeritud 0,2ml kaupa. Pudelikael on täidetud madaltiheda polüetüleeniga (LPDE), milles on annustamispipeti jaoks sobivavaus. Ärge kasutage suukaudse annustamise pipetti ühegi teise ravimi jaoks. PREZISTA on müügil ka 75milligrammi, 150milligrammi, 400milligrammi, 600milligrammi ja 800milligrammi suuruste õhukese polümeerikattega tablettidena.

Müügiloa hoidja Janssen-CilagInternationalNV, Turnhoutseweg30, B-2340Beerse, Belgia

Tootja Janssen Pharmaceutica NV, Turnhoutseweg30, B-2340Beerse, Belgia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Janssen-Cilag NV UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel/Tél: +32 14 64 94 11 Tel: +370 5 278 68 88 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburg „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Janssen-Cilag NV Тел.: +359 2 489 94 00 Tél/Tel: +32 14 64 94 11 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Janssen-Cilag s.r.o. Janssen-Cilag Kft. Tel: +420 227 012 227 Tel.: +36 1 884 2858

Danmark Malta Janssen-Cilag A/S AM MANGION LTD Tlf.: +45 4594 8282 Tel: +356 2397 6000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Deutschland Nederland Janssen-Cilag GmbH Janssen-Cilag B.V. Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 Tel: +31 76 711 1111 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Janssen-Cilag AS Tel: +372 617 7410 Tlf: +47 24 12 65 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich Janssen-Cilag ΦαρμακευτικήΜονοπρόσωπη Janssen-Cilag Pharma GmbH Α.Ε.Β.Ε. Tel: +43 1 610 300 Tηλ: +30 210 80 90 000

España Polska Janssen-Cilag, S.A. Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 722 81 00 Tel.: +4822 237 60 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal Janssen-Cilag Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 Tel: +351 214 368 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Hrvatska România Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Johnson & Johnson România SRL Tel: +385 1 6610 700 Tel: +40 21 207 1800 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ireland Slovenija Janssen Sciences Ireland UC Johnson & Johnson d.o.o. Tel: 1 800 709 122 Tel: +386 1 401 18 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Janssen-Cilag AB Johnson & Johnson, s.r.o. c/o Vistorhf. Tel: +421 232 408 400 Sími: +354 535 7000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Italia Suomi/Finland Janssen-Cilag SpA Janssen-Cilag Oy Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 Puh/Tel: +358 207 531 300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Janssen-Cilag AB Τηλ: +357 22 207 700 Tfn: +46 8 626 50 00

Latvija United Kingdom(Northern Ireland) UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Janssen Sciences Ireland UC Tel: +371 678 93561 Tel: +44 1 494 567 444 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud{KK.AAAA}

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel:http://www.ema.europa.eu.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on PREZISTA ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on PREZISTA? PREZISTA sisaldab toimeainena darunaviiri. PREZISTA on retroviirusvastane ravim, mida kasutatakse inimeste immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) ravis. See kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse proteaasi inhibiitoriteks. PREZISTA vähendab HIV hulka organismis. See parandab immuunsüsteemi seisundit ja vähendab HIV-infektsiooniga seotud haiguste tekkeriski.

Milleks seda kasutatakse? PREZISTA’t kasutatakse HIV-infektsiooniga täiskasvanute ning 3-aastaste ja vanemate ja vähemalt 15kg kehakaaluga laste raviks, kes on juba kasutanud teisi retroviirusvastaseid ravimeid.

PREZISTA’t peab võtma koos väikeses annuses ritonaviiri ja teiste HIV-vastaste ravimitega. Arst arutab teiega, milline ravimite kombinatsioon on teile sobivaim.

2. Mida on vaja teada enne PREZISTA võtmist

PREZISTA’tei tohi võtta

• kui oletedarunaviiri või selle ravimi mis tahes koostisosade(loetletud lõigus6) või ritonaviiri suhtes allergiline.
• kui teil on raske maksakahjustus. Kui te pole kindel oma maksahaiguse tõsiduses, küsige nõu oma arstilt. Vajalikuks võib osutuda mõne lisatesti tegemine.

Rääkige oma arstile kõigistravimitest, mida te võtate, sealhulgasravimid, mida võetakse suu kaudu, hingatakse sisse, süstitakse või kantakse nahale.

Ärge kasutage PREZISTA’t koos järgmiste ravimitega Kui te võtate mõnda neist ravimitest, küsige arstilt nõu selle vahetamise kohta muu ravimi vastu.

Avanafiil erektsioonihäirete raviks Astemisool võiterfenadiin allergiasümptomite raviks Triasolaam ja suukaudne midasolaam aitab uinuda ja/või vähendab ärevust Tsisapriid mõnede seedetrakti häirete raviks

Kolhitsiin (kui teil on neeru-ja/või podagra või perekondliku Vahemere palaviku maksaprobleemid) raviks Lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin võisertindool psühhiaatriliste seisundite raviks Tungaltera alkaloididnagu ergotamiin, migreenipeavalu raviks dihüdroergotamiin, ergometriinja metüülergonoviin Amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, ivabradiin, teatud südameprobleemide, nt rütmihäirete raviks kinidiin, ranolasiin Lovastatiin,simvastatiinja lomitapiid kolesteroolitaseme langetamiseks Rifampitsiin mõnede infektsioonide, nt tuberkuloosi raviks Kombinatsioonravimlopinaviir/ritonaviir see HIV-vastane ravim kuulub samasse klassi Elbasviir/grasopreviir C-hepatiidi infektsiooni raviks Alfusosiin suurenenud eesnäärme raviks Sildenafiil kõrge vererõhu raviks kopsuvereringes Tikagreloor trombotsüütide agregatsiooni peatamiseks Naloksegool opioidide poolt põhjustatud kõhukinnisuse raviks Dapoksetiin enneaegse seemnepurske raviks Domperidoon iivelduse ja oksendamise raviks

Ärge kombineerige PREZISTA’t naistepunaürti (Hypericum perforatum) sisaldavate preparaatidega. Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne PREZISTA võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

PREZISTA ei ravi HIV-nakkusest terveks.

PREZISTA’t võtvatel inimestel võivad jätkuvalt tekkida infektsioonid ja muud HIV-infektsiooniga seotud haigused. Vajalik on regulaarne kontakt arstiga.

PREZISTA’t võtvatel inimestel võib tekkida nahalööve. Harvadel juhtudel võib lööve muutuda raskeks või potentsiaalselt eluohtlikuks. Palun võtke ühendust oma arstiga,kui teil peaks tekkima lööve.

PREZISTA’t ja raltegraviiri (HIV-infektsiooni raviks) võtvatel inimestel võivad lööbed (üldiselt kerged kuni mõõdukad) esineda sagedamini kui patsientidel, kes võtavad ükskõik kumba ravimit eraldi.

Informeerige arsti teil ENNE ravi ja ravi AJAL esinevatest haigustest Veenduge, et vaatate üle alljärgnevad punktid ja kui mõni neist teie kohta kehtib, teavitage sellest oma arsti.

• Informeerige oma arsti, kui teil on kunagi esinenud probleeme maksaga, sealhulgas B-ja C- hepatiidiinfektsioon. Arst võib hinnata teie maksahaiguse raskust enne otsustamist, kas te tohite PREZISTA’t võtta.
• Informeerige oma arsti sellest, kui teil on suhkurtõbi. PREZISTA võib tõsta veresuhkru taset.
• Informeerige oma arsti otsekohe sellest, kui te märkate endal infektsiooninähtusid (nt suurenenud lümfisõlmed või palavik). Mõnedel patsientidel, kellel on kaugelearenenud HIV-infektsioon ning kes on põdenud oportunistlikke infektsioone, võivad varsti pärast HIV-vastase ravi alustamist tekkida eelnevatest infektsioonidest tingitud põletikunähud. Arvatakse, et need sümptomid on tingitud organismi immuunvastuse paranemisest, võimaldades organismil võidelda infektsioonidega, mis võisid olla olemas ilma selgelt väljendunud sümptomiteta.
• Lisaks oportunistlikele infektsioonidele võivad esineda ka autoimmuunhäired (seisund, mis tekib, kui immuunsüsteem ründab organismi tervet kude), kui olete alustanud HIV infektsiooni vastase ravimi kasutamist. Autoimmuunhäired võivad avalduda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist. Kui te märkate endal mis tahes infektsiooni sümptomeid või muid sümptomeid nagu

lihasnõrkus, kätest ja jalgadest algav ning kehatüve poole liikuv nõrkus, südamepekslemine, värisemine või hüperaktiivsus, siis teavitage sellest otsekohe arsti, et saada vajalikku ravi.

• Informeerige oma arsti sellest, kui teil on hemofiilia. PREZISTA võib suurendada veritsusohtu.
• Informeerige oma arsti sellest, kui te olete allergiline sulfoonamiidide(nt teatud infektsioonide korral kasutatavad ravimid) suhtes.
• Informeerige oma arsti, kui märkate endal mis tahes lihaste-luude probleeme. Mõnedel retroviirusvastast kombinatsioonravi saavatel patsientidel võib areneda osteonekroosi nimeline luuhaigus (verevarustuse halvenemisest tingitud luukoe hävimine). Retroviirusvastase kombinatsioonravi pikkus, kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immuunsüsteemi pärssimine ja suur kehamassi indeks võivad olla mõned selle haiguse kujunemise paljudest riskifaktoritest. Osteonekroosi tunnusteks on liigeste jäikus ja valu (eriti puusas, põlves ja õlas) ning raskused liigutuste sooritamisel. Palun informeerige oma arsti, kui te märkate endal mõnd neist sümptomitest.

Eakad PREZISTA’t on üle 65-aastastel patsientidel vähe kasutatud. Kui te kuulute sellesse vanusegruppi, pidage palun nõu oma arstiga PREZISTA kasutamise võimaluse üle.

Lapsed PREZISTA’t ei kasutata alla 3-aastastel või lastel, kes kaaluvad vähem kui 15kg.

Muud ravimid ja PREZISTA Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mis tahes muid ravimeid.

Teatud ravimeid ei tohi kasutada koos PREZISTA’ga. Need on loetletud eespool pealkirja all „Ärge kasutage PREZISTA’t koos järgmiste ravimitega:“

Üldjuhul võib PREZISTA’t kasutada koos HIV-vastaste ravimitega, mis kuuluvad mõnda teise klassi (nt NRTI-sid ehk nukleosiidseid pöördtranskriptaasi inhibiitoreid, NNRTI-sid ehk mittenukleosiidseid pöördtranskriptaasi inhibiitoreid, CCR5 antagoniste ja fusiooni inhibiitoreid). PREZISTA’t koos ritonaviiriga ei ole testitud kõigi PI-de ehk proteaasi inhibiitoritega ja neid ei tohi tarvitada koos teiste HIV-i proteaasi inhibiitoritega. Mõnel juhul võib olla vajalik teiste ravimite annuse muutmine. Seetõttu palun öelge alati oma arstile, kui te võtate mõnda muud HIV-vastast ravimit ja teie arst juhendab teid hoolikalt, milliseid ravimeid võib kombineerida.

PREZISTA toime võib nõrgeneda järgmiste ravimite toimel. Informeerige oma arsti sellest, kui te võtate:

• fenobarbitaali, fenütoiini (krampide ärahoidmiseks),
• deksametasooni(kortikosteroid),
• efavirensit (HIV-infektsioon),
• rifapentiini, rifabutiini(ravimid mõnede infektsioonide raviks, nt tuberkuloosi),
• sakvinaviiri (HIV infektsioon).

PREZISTA võtmine võib mõjutada teiste ravimite toimetja teie arst võib soovida teha teile täiendavaid vereanalüüse. Informeerige oma arsti sellest, kui te võtate järgmisi ravimeid:

• amlodipiin, diltiaseem, disopüramiid, karvedilool, felodipiin, flekainiid, lidokaiin, metoprolool, meksiletiin, nifedipiin, nikardipiin, propafenoon, timolool, verapamiil(südamehaiguseraviks), kuna nende ravimite toime või kõrvaltoimed võivad tugevneda,
• apiksabaan, dabigatraaneteksilaat, edoksabaan, rivaroksabaan,varfariin, klopidogreel(vere hüübimise vähendamiseks), kuna võib muutuda nende ravitoime või ilmneda kõrvaltoimed; arst võib teha vereanalüüsi,
• östrogeenipõhised hormonaalsed rasestumisvastased ja hormoonasendusravi preparaadid. PREZISTA võib vähendada nende efektiivsust. Hormonaalsete rasestumisvastaste preparaatidega samaaegselt on soovitatav kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid meetodeid,
• etünüülöstradiool/drospirenoon. PREZISTA võib suurendada riski kaaliumitaseme tõusuks drospirenooni toimel,

• atorvastatiin, pravastatiin, rosuvastatiin(kolesteroolitaseme langetamiseks). Suureneda võib lihaskahjustuse risk. Teie arst hindab, milline kolesteroolitaset langetav ravim on antud olukorras parim,
• klaritromütsiin (antibiootikum),
• tsüklosporiin, everoliimus, takroliimus, siroliimus(immuunsüsteemi pärssimiseks), kuna nende ravimite toime või kõrvaltoimed võivad tugevneda.
• kortikosteroidid, sealhulgas beetametasoon, budesoniid, flutikasoon, mometasoon, prednisoon, triamtsinoloon.Neid ravimeid kasutatakse allergiate, astma, põletikuliste soolehaiguste, naha, silmade, liigeste ja lihaste põletikulisteseisunditening teiste põletikuliste seisundite raviks. Neid ravimed manustatakse üldjuhul suukaudselt, inhalatsioonina, süstena või määrituna nahale. Kui teised raviviisid ei ole võimalikud, tohib neid kasutada ainult pärast teie seisundi meditsiinilist hindamist ning ravi peab toimuma kortikosteroidide kõrvaltoimete tõttu arsti hoolika järelevalve all,
• buprenorfiin/naloksoon(ravimid opioidsõltuvuse raviks),
• salmeterool(astmaravim),
• artemeeter/lumefantriin (malaariaravis kasutatav kombineeritud preparaat),
• dasatiniib, everoliimus, irinotekaan, nilotiniib, vinblastiin, vinkristiin (vähiravim),
• sildenafiil, tadalafiil, vardenafiil (erektsioonihäirete raviks või pulmonaarseks arteriaalseks hüpertensiooniks nimetatava südame ja kopsuhaiguse raviks),
• glekapreviir/pibrentasviir(C-hepatiidi infektsiooni raviks),
• fentanüül, oksükodoon, tramadool (valuraviks),
• fesoterodiin, solifenatsiin (uroloogiliste häirete raviks).

Teie arst võib soovida teha teile täiendavaid vereanalüüse ja teiste ravimite annused võivad vajada muutmist, kuna PREZISTAravitoime või kõrvaltoimed võivad muutuda teiste ravimitega kombineerimisel.Informeerige oma arsti sellest, kui te võtate:

• dabigatraaneteksilaati, edoksabaani, varfariini(verehüübimise vähendamiseks),
• alfentaniili (süstitav tugev ja lühitoimeline valuvaigisti, mida kasutatakse kirurgilistes protseduurides),
• digoksiini(teatud südameprobleemide raviks),
• klaritromütsiini (antibiootikum),
• itrakonasooli, isavukonasooli, flukonasooli, posakonasooli, klotrimasooli (seennakkuste raviks). Vorikonasooli tohib kasutada ainult pärast meditsiinilist hindamist arsti poolt,
• rifabutiini(bakteriaalsete infektsioonide vastu),
• sildenafiili, vardenafiili, tadalafiili(erektsioonihäirete või kopsuvereringe kõrge vererõhu raviks),
• amitriptüliini, desipramiini, imipramiini, nortriptüliini, paroksetiini, sertraliini, trasodooni (depressiooni ja ärevuse raviks),
• maravirokit (HIV infektsiooni raviks),
• metadooni (opioidsõltuvuse raviks),
• karbamasepiini, klonasepaami(krampide ärahoidmiseks või teatud tüüpi närvivalude raviks),
• kolhitsiini(podagra või perekondliku Vahemere palaviku raviks),
• bosentaani(ravim kõrge vererõhu raviks kopsuvereringes),
• buspirooni, kloorasepaati, diasepaami, estasolaami, flurasepaami, süstitavatmidasolaami, zolpideemi (rahustavad ained),
• perfenasiini, risperidooni, tioridasiini (psühhiaatriliste häirete raviks).

See ei oleravimite täielik loetelu. Nimetage oma tervishoiuteenuse osutajale kõikravimid, mida te võtate.

PREZISTA koos toidu ja joogiga Vt lõik3 „Kuidas PREZISTA’t võtta“.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rasevõikavatsete rasestuda, teavitage sellest otsekohe oma arsti. Rasedadei tohi võtta PREZISTA’t koos ritonaviiriga, välja arvatud juhul kui nii on määranud arst. Rasedadei tohi võtta PREZISTA’t koos kobitsistaadiga.

PREZISTA võtmise ajal ei tohi naised last rinnaga toita, sest võimalik on kõrvaltoimete tekkimine rinnaga toidetud imikul.

HIV-positiivsetelnaistel ei ole soovitatavlast rinnaga toita, sest HIV-nakkusvõib lapsele rinnapiimaga edasi kanduda.Kuite imetate või kavatseteimetada, pidage võimalikult kiiresti nõuoma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ärge juhtige autot ega töötage masinatega, kui te tunnete pärast PREZISTA võtmist pearinglust.

PREZISTA sisaldab naatriumi Ravimsisaldab vähem kui 1mmol (23mg)naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas PREZISTA’t võtta

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu on selles infolehes kirjas või nagu arst, apteeker või meditsiiniõde on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Ilma arstiga nõu pidamata ei tohi PREZISTA ja ritonaviiri võtmist lõpetada isegi siis, kui teie enesetunne paraneb.

Pärast ravi alustamist ei tohi ilma arsti juhiseta annust ega ravimvormi muuta ega ravi lõpetada.

Annus 3-aastastele ja vanematele lastele, kes kaaluvad vähemalt 15kilogrammi ja kes varem ei ole saanud ravi retroviirusvastaste ravimitega (teie lapse arst teeb selle kindlaks) Arst määrab õige annuse lapse kehakaalualusel (vt tabel allpool). See annus ei tohi ületada soovitatavat täiskasvanute annust, mis on 800mg PREZISTA’t koos 100mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas. Arst ütleb teile, kui palju PREZISTA tablette ja kui palju ritonaviiri (kapsleid, tablettevõi lahust) peab laps võtma.

Kehakaal Üks PREZISTA annus on Üks ritonaviiriaannus on 15kuni 30kilogrammi 600milligrammi 100milligrammi 30kuni 40kilogrammi 675milligrammi 100milligrammi rohkem kui 40kilogrammi 800milligrammi 100milligrammi a ritonaviiri suukaudne lahus: 80milligrammi milliliitri kohta

Annus 3-aastastele ja vanematele lastele, kes kaaluvad vähemalt 15kilogrammi ja kes on varem saanud retroviirusvastast ravi (teie lapse arst teeb selle kindlaks) Arst määrab õige annuse lapse kehakaalu alusel (vt järgnev tabel). Arst määrab, kas lapsele on kohane annustamine üks kord ööpäevas või kaks korda ööpäevas. See annus ei tohi ületada soovitatavat täiskasvanute annust, mis on 600mg PREZISTA’t koos 100mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas või 800mg PREZISTA’t koos 100mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas. Arst ütleb teile, mitu PREZISTA tabletti ja kui palju ritonaviiri (kapsleid, tablette või lahust) peab laps võtma. Saadaval on ka teiste tugevustega tabletid ja teie arst võib välja kirjutada teatud tablettide kombinatsiooni, et koostada kohane annustamisskeem. Saadaval on ka PREZISTA suukaudne suspensioon. Teie arst otsustab, kas lapsele tuleks manustada PREZISTA tablette või suukaudset suspensiooni.

Kaks korda ööpäevas annustamine Kehakaal Üks annus on

15kuni 30kilogrammi 30kuni 40kilogrammi rohkem kui 600milligrammi PREZISTA’t + 100milligrammi ritonaviiri kaks korda 40kilogrammi* ööpäevas * lastele vanuses 12aastat ja vanematele kehakaaluga vähemalt 40kilogrammi teeb kindlaks arst, kas võib kasutada PREZISTA’t 800milligrammi üks kord ööpäevas. Seda ei saa anda nende 75-milligrammiste tablettidega. Saada on teise tugevusega PREZISTA. Üks kord ööpäevas annustamine Kehakaal Üks PREZISTA annus on Üks ritonaviiriaannus on 15kuni 30kilogrammi 600milligrammi 100milligrammi 30kuni 40kilogrammi 675milligrammi 100milligrammi rohkem kui 40kilogrammi 800milligrammi 100milligrammi a ritonaviiri suukaudne lahus: 80 milligrammi milliliitri kohta Juhised lastele

• Laps peab PREZISTA’t võtma alati koos ritonaviiriga. PREZISTA ei toimi ilma ritonaviirita õigesti.
• Laps peab võtma õiged annused PREZISTA’t ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas või üks kord ööpäevas. Kui on määratud kaks korda ööpäevas võtmine, siis ühe annuse hommikul ja ühe annuse õhtul. Teie lapse arst määrab lapsele õige annustamisskeemi.
• Laps peab PREZISTA’tvõtma koos toiduga. PREZISTA ei toimi ilma toiduta õigesti. Toidu omadusedei ole olulised.
• Laps peab tabletid alla neelama joogiga, nt vee või piimaga.

Täiskasvanute annus, kui nad ei ole varem retroviirusvastaseid ravimeid võtnud (selle teeb kindlaks teie arst) Te vajate teistsugust PREZISTA annust, mida ei saa manustada nende 75-milligrammiste tablettidega. Saadaval on ka PREZISTA muud tugevused.

Täiskasvanute annus, kui nad on varem retroviirusvastaseid ravimeid võtnud (selle teeb kindlaks teie arst) Annus on kas:

• 600milligrammi PREZISTA’t koos 100mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas. VÕI
• 800milligrammi PREZISTA’t (2 tabletti, mis sisaldavad kumbki 400mg PREZISTA’t või 1tablett, mis sisaldab 800mg PREZISTA’t) koos 100mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas. PREZISTA 400milligrammised ja 800milligrammised tabletid on ette nähtud kasutamiseks ainult raviskeemi puhul 800mg üks kord ööpäevas.

Palun rääkige oma arstiga, milline annus on teie jaoks õige.

Juhised täiskasvanutele

• Võtke PREZISTA’t alati koos ritonaviiriga. Ilma ritonaviirita manustamisel ei ole PREZISTA toime piisav.
• Hommikul võtke 600milligrammi PREZISTA’t koos 100milligrammi ritonaviiriga.
• Õhtul võtke 600milligrammi PREZISTA’t koos 100milligrammi ritonaviiriga.
• Võtke PREZISTA’t koostoiduga. Ilma toiduta manustamisel ei ole PREZISTA toime piisav. Toidu omadusedei ole olulised.
• Neelake tabletid koos joogiga, nt vee või piimaga.
• PREZISTA 75milligrammised ja 150milligrammised tabletid ja suukaudne suspensioon annuses 100milligrammi milliliitri kohta on välja töötatud lastel kasutamiseks, kuid neid võib mõnedel juhtudel kasutada ka täiskasvanutel.

Lastekindla korgi avamine Plastmasspudelil on lastekindel kork, mis tuleb avada järgmiselt:

• Vajutage plastmassist keeratav kork alla, pöörates seda samal ajal Eemaldage lahtikeeratud kork.

Kui te võtate PREZISTA’t rohkem,kui ette nähtud Võtke otsekohe ühendust oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kui te unustate PREZISTA’t võtta Kui te märkate seda 6tunni jooksul, võtke kohe unustatud tabletid. Võtke need alati koos ritonaviiri ja toiduga. Kui te märkate seda pärast 6tunni möödumist, jätke unustatud tabletid võtmata ja võtke järgmised annused tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te oksendate pärast PREZISTA ja ritonaviiri võtmist Kui te oksendate 4tunni jooksulpärast ravimi võtmist, tuleb niipeakui võimalik võtta uus PREZISTA ja ritonaviiri annus koos toiduga. Kui te oksendate rohkem kui 4tundipärast ravimi võtmist, ei ole teil vaja võtta uut PREZISTA ja ritonaviiri annust enne, kui on käes järgmine plaanipärane aeg.

Kui te ei ole kindel, mida teha võtmata jäänud annuse või oksendamise korral, pidage nõu oma arstiga.

Ärge lõpetage PREZISTA võtmist ilma arstiga nõu pidamata HIV-vastasedravimidvõivadparandada teie enesetunnet. Ärge lõpetage PREZISTA võtmist isegi siis, kui teie enesetunne paraneb. Pidage kõigepealt nõu oma arstiga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

HIV ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine. See on osaliselt seotud tervise ja eluviisi taastumisega ning vere lipiididesisalduse muutusi põhjustavad mõnikord HIV ravimid ise. Arst uurib teid nende muutuste suhtes.

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Rääkige oma arstile, kui teil tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest Teatatud on maksaprobleemidest, mis võivad vahel olla tõsised. Teie arst peab tegema vereanalüüse, enne kui alustate PREZISTA võtmist. Kui teil on krooniline B-või C-hepatiit, kontrollib teie arst teie vereanalüüse sagedamini, sest teil on suurem tõenäosus maksaprobleemide tekkeks. Rääkige oma arstiga maksaprobleemide nähtudest ja sümptomitest. Need võivad olla naha või silmavalgete kollaseks muutumine, tume (tee värvi) uriin, hele väljaheide, iiveldus, oksendamine, isu kadumine või valu, valulikkus või valu ja ebamugavustunneparemal pool ribide all. Nahalööve (sagedasem, kui kasutatakse koos raltegraviiriga), sügelus. Lööve on tavaliselt kerge kuni mõõdukas. Nahalööve võib olla ka harvaesineva raske seisundi sümptom. Olulineon rääkidaoma arstile, kui teil tekib nahalööve. Teie arstsoovitab, kuidas toimida sümptomitega või kas ravi PREZISTA’ga tuleb lõpetada.

Teised raskedkõrvaltoimed olid diabeet (sage) ja kõhunäärmepõletik (aeg-ajalt).

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võib mõjutada rohkem kui 1inimest 10-st)

• kõhulahtisus

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võib mõjutada kuni 1inimest 10-st)

• oksendamine, iiveldus, kõhuvalu või pingetunne kõhus, seedehäire, kõhupuhitus
• peavalu, väsimus, pearinglus, uimasus, tuimus, käte või jalgade surisemine või valu, jõudluse kaotus, uinumisraskused

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võib mõjutada kuni 1inimest 100-st)

• valu rinnus, muutused elektrokardiogrammis, kiire südametöö
• naha tundlikkuse vähenemine või ebanormaalsus, torkimistunne, tähelepanuhäired, mälukaotus, tasakaaluhäired
• raskendatud hingamine, köha, verejooks ninast, kurguärritus
• mao või suupõletik, kõrvetised, öökimine, veriokse, suukuivus, ebamugavustunne kõhus, kõhukinnisus, röhitsused
• neerupuudulikkus, neerukivid, raskendatud urineerimine, sage või liigne urineerimine, mõnikord öösiti
• nõgestõbi, tugev naha ja teiste kudede (kõige sagedamini huulte või silmade) turse, ekseem, liigne higistamine, öine higistamine, juustekadu, akne, soomuseline nahk, küünte värvuse muutus
• lihasvalu, lihaskrambid või -nõrkus, valu jäsemetes, osteoporoos(luude hõrenemine)
• kilpnäärme funktsiooni vähenemine, see on nähtav vereanalüüsis
• kõrge vererõhk, punetus
• punetavad või kuivad silmad
• palavik, vedelikupeetusest tingitud alajäsemete turse, halb enesetunne, ärritatavus, valu
• nakkuse tunnused, lihtherpes
• erektsioonihäired, rinnanäärmete suurenemine meestel
• unehäired, unisus, depressioon, ärevus, ebanormaalsed unenäod, seksuaaltungi vähenemine

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1inimesel 1000-st)

• DRESS-i reaktsioon [raske lööve, millega võivadkaasneda palavik, väsimus, näo või lümfisõlmede turse, eosinofiilide (liik valgeid vereliblesid) arvu suurenemine, toimed maksale, neerudele või kopsudele]
• südamelihaseinfarkt, aeglane südamerütm, südamepekslemine
• nägemishäired
• külmavärinad, ebanormaalne tunne
• segasusseisund või desorientatsioon, meeleolumuutused, rahutus
• minestus, epileptilised krambid, maitsetundlikkuse mutuus või kadu
• haavandid suus, veriokse, huulepõletik, huulte kuivus, keelekatt
• vesine nohu
• nahahaavandid, naha kuivus
• lihaste või liigeste jäikus, liigesvalu kas koos põletikuga või ilma
• muutused mõnede vererakkudes arvus või verekeemias. Neid võib näha vere ja/või uriinianalüüside tulemustes. Neid selgitab teile arst. Näiteks: mõnede vere valgeliblede arvu suurenemine
• darunaviiri kristallid neerus, mis põhjustavad neeruhaigust.

Mõned kõrvaltoimed on tüüpilised HIV-vastastele ravimitele, mis kuuluvad samasse rühma PREZISTA’ga. Nendeks on:

• lihasvalu, -hellus või -nõrkus. Harva on need lihaste häired olnud tõsised.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi(vtV lisa)kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas PREZISTA’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja pudelil pärast märget „Kõlblikkuni:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

PREZISTA ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida PREZISTA sisaldab

• Toimeaine on darunaviir. Iga tablett sisaldab 75milligrammi darunaviiri etanolaadina.
• Teised koostisosadon mikrokristalliline tselluloos, kolloidne veevaba ränidioksiid, krospovidoon, magneesiumstearaat. Tableti polümeerikate sisaldab: polü(vinüülalkohol) – osaliselt hüdrolüüsitud, makrogool 3350, titaandioksiid (E171), talk.

Kuidas PREZISTA välja näeb ja pakendi sisu Õhukese polümeerikattega valge kapslikujuline tablett, milleühel küljel on märge TMC ja teisel 75. 480 tabletti plastmasspudelis. PREZISTA on müügil ka 150milligrammi, 400milligrammi, 600milligrammi ja 800milligrammi suuruste õhukese polümeerikattega tablettide ja 100milligrammi milliliitri kohta suukaudse suspensioonina.

Müügiloa hoidja Janssen-CilagInternationalNV, Turnhoutseweg30, B-2340Beerse, Belgia

Tootja Janssen-CilagSpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Itaalia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: België/Belgique/Belgien Lietuva Janssen-Cilag NV UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel/Tél: +32 14 64 94 11 Tel: +370 5 278 68 88 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburg „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Janssen-Cilag NV Тел.: +359 2 489 94 00 Tél/Tel: +32 14 64 94 11 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Janssen-Cilag s.r.o. Janssen-Cilag Kft. Tel: +420 227 012 227 Tel.: +36 1 884 2858

Danmark Malta Janssen-Cilag A/S AM MANGION LTD Tlf.: +45 4594 8282 Tel: +356 2397 6000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland Janssen-Cilag GmbH Janssen-Cilag B.V. Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 Tel: +31 76 711 1111 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Janssen-Cilag AS Tel: +372 617 7410 Tlf: +47 24 12 65 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich Janssen-Cilag ΦαρμακευτικήΜονοπρόσωπη Janssen-Cilag Pharma GmbH Α.Ε.Β.Ε. Tel: +43 1 610 300 Tηλ: +30 210 80 90 000

España Polska Janssen-Cilag, S.A. Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 722 81 00 Tel.: +4822 237 60 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal Janssen-Cilag Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 Tel: +351 214 368 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Hrvatska România Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Johnson & Johnson România SRL Tel: +385 1 6610 700 Tel: +40 21 207 1800 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ireland Slovenija Janssen Sciences Ireland UC Johnson & Johnson d.o.o. Tel: 1 800 709 122 Tel: +386 1 401 18 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Janssen-Cilag AB Johnson & Johnson, s.r.o. c/o Vistorhf. Tel: +421 232 408 400 Sími: +354 535 7000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Italia Suomi/Finland Janssen-Cilag SpA Janssen-Cilag Oy Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 Puh/Tel: +358 207 531 300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Janssen-Cilag AB Τηλ: +357 22 207 700 Tfn: +46 8 626 50 00

Latvija United Kingdom(Northern Ireland) UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Janssen Sciences Ireland UC Tel: +371 678 93561 Tel: +44 1 494 567 444 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud{KK.AAAA}

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel:http://www.ema.europa.eu.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on PREZISTA ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on PREZISTA? PREZISTA sisaldab toimeainena darunaviiri. PREZISTA on retroviirusvastane ravim, mida kasutatakse inimeste immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) ravis. See kuulubravimite rühma, mida nimetatakse proteaasi inhibiitoriteks. PREZISTA vähendab HIV hulka organismis. See parandab immuunsüsteemi seisundit ja vähendab HIV-infektsiooniga seotud haiguste tekkeriski.

Milleks seda kasutatakse? PREZISTA’t kasutatakse HIV-infektsiooniga täiskasvanute ning 3-aastaste ja vanemate ning vähemalt 15kg kehakaaluga laste raviks, kes on juba kasutanud teisi retroviirusvastaseid ravimeid.

PREZISTA’t peab võtma koos väikeses annuses ritonaviiri ja teiste HIV-vastaste ravimitega. Arst arutab teiega, milline ravimite kombinatsioon on teile sobivaim.

2. Mida on vaja teada enne PREZISTA võtmist

PREZISTA’tei tohi võtta

• kui oletedarunaviiri või selle ravimi mis tahes koostisosade(loetletud lõigus6) või ritonaviiri suhtes allergiline.
• kui teil on raske maksakahjustus. Kui te pole kindel oma maksahaiguse tõsiduses, küsige nõu oma arstilt. Vajalikuks võib osutuda mõne lisatesti tegemine.

Rääkige oma arstile kõigistravimitest, mida te võtate, sealhulgas ravimid, mida võetakse suu kaudu, hingatakse sisse, süstitakse või kantakse nahale.

Ärge kasutage PREZISTA’t koos järgmiste ravimitega Kui te võtate mõnda neist ravimitest, küsige arstilt nõu selle vahetamise kohta muu ravimi vastu.

Avanafiil erektsioonihäirete raviks Astemisool võiterfenadiin allergiasümptomite raviks Triasolaam ja suukaudne midasolaam aitab uinuda ja/või vähendab ärevust Tsisapriid mõnede seedetrakti häirete raviks

Kolhitsiin (kui teil on neeru-ja/või podagra või perekondliku Vahemere palaviku maksaprobleemid) raviks Lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin võisertindool psühhiaatriliste seisundite raviks Tungaltera alkaloididnagu ergotamiin, migreenipeavalu raviks dihüdroergotamiin, ergometriinja metüülergonoviin Amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, ivabradiin, teatud südameprobleemide, nt rütmihäirete raviks kinidiin, ranolasiin Lovastatiin,simvastatiinja lomitapiid kolesteroolitaseme langetamiseks Rifampitsiin mõnede infektsioonide, nt tuberkuloosi raviks Kombinatsioonravimlopinaviir/ritonaviir see HIV-vastane ravim kuulub samasse klassi Elbasviir/grasopreviir C-hepatiidi infektsiooni raviks Alfusosiin suurenenud eesnäärme raviks Sildenafiil kõrge vererõhu raviks kopsuvereringes Tikagreloor trombotsüütide agregatsiooni peatamiseks Naloksegool opioidide poolt põhjustatud kõhukinnisuse raviks Dapoksetiin enneaegse seemnepurske raviks Domperidoon iivelduse ja oksendamise raviks

Ärge kombineerige PREZISTA’t naistepunaürti (Hypericum perforatum) sisaldavate preparaatidega. Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne PREZISTA võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

PREZISTA ei ravi HIV-nakkusest terveks.

PREZISTA’t võtvatel inimestel võivad jätkuvalt tekkida infektsioonid ja muud HIV-infektsiooniga seotud haigused. Vajalik on regulaarne kontakt arstiga.

PREZISTA’t võtvatel inimestel võib tekkida nahalööve. Harvadel juhtudel võib lööve muutuda raskeks või potentsiaalselt eluohtlikuks. Palun võtke ühendust oma arstiga, kui teil peaks tekkima lööve.

PREZISTA’t ja raltegraviiri (HIV-infektsiooni raviks) võtvatel inimestel võivad lööbed (üldiselt kerged kuni mõõdukad) esineda sagedamini kui patsientidel, kes võtavad ükskõik kumba ravimit eraldi.

Informeerige arsti teil ENNE ravi ja ravi AJAL esinevatest haigustest Veenduge, et vaatate üle alljärgnevad punktid ja kui mõni neist teie kohta kehtib, teavitage sellest oma arsti.

• Informeerige oma arsti, kui teil on kunagi esinenud probleeme maksaga, sealhulgas B-ja C- hepatiidi infektsioon. Arst võib hinnata teie maksahaiguse raskust enne otsustamist, kas te tohite PREZISTA’t võtta.
• Informeerige oma arsti sellest, kui teil on suhkurtõbi. PREZISTA võib tõsta veresuhkru taset.
• Informeerige oma arsti otsekohe sellest, kui te märkate endal infektsiooninähtusid (nt suurenenud lümfisõlmed või palavik). Mõnedel patsientidel, kellel on kaugelearenenud HIV-infektsioon ning kes on põdenud oportunistlikke infektsioone, võivad varsti pärast HIV-vastase ravi alustamist tekkida eelnevatest infektsioonidest tingitud põletikunähud. Arvatakse, et need sümptomid on tingitud organismi immuunvastuse paranemisest, võimaldades organismil võidelda infektsioonidega, mis võisid olla olemas ilma selgelt väljendunud sümptomiteta.
• Lisaks oportunistlikele infektsioonidele võivad esineda ka autoimmuunhäired (seisund, mis tekib, kui immuunsüsteem ründab organismi tervet kude), kui olete alustanud HIV infektsiooni vastase ravimi kasutamist. Autoimmuunhäired võivad avalduda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist. Kui te märkate endal mis tahes infektsiooni sümptomeid või muid sümptomeid nagu

lihasnõrkus, kätest ja jalgadest algav ning kehatüve poole liikuv nõrkus, südamepekslemine, värisemine või hüperaktiivsus, siis teavitage sellest otsekohe arsti, et saada vajalikku ravi.

• Informeerige oma arsti sellest, kui teil on hemofiilia. PREZISTA võib suurendada veritsusohtu.
• Informeerige oma arsti sellest, kui te olete allergiline sulfoonamiidide(nt teatud infektsioonide korral kasutatavad ravimid) suhtes.
• Informeerige oma arsti, kui märkate endal mis tahes lihaste-luude probleeme. Mõnedel retroviirusvastast kombinatsioonravi saavatel patsientidel võib areneda osteonekroosi nimeline luuhaigus (verevarustuse halvenemisest tingitud luukoe hävimine). Retroviirusvastase kombinatsioonravi pikkus, kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immuunsüsteemi pärssimine ja suur kehamassi indeks võivad olla mõned selle haiguse kujunemise paljudest riskifaktoritest. Osteonekroosi tunnusteks on liigeste jäikus ja valu (eriti puusas, põlves ja õlas) ning raskused liigutuste sooritamisel. Palun informeerige oma arsti, kui te märkate endal mõnd neist sümptomitest.

Eakad PREZISTA’t on üle 65-aastastel patsientidel vähe kasutatud. Kui te kuulute sellesse vanusegruppi, pidage palun nõu oma arstiga PREZISTA kasutamise võimaluse üle.

Lapsed PREZISTA’t ei kasutata alla 3-aastastel või lastel, kes kaaluvad vähem kui 15kg.

Muud ravimid ja PREZISTA Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mis tahes muid ravimeid.

Teatud ravimeid ei tohi kasutada koos PREZISTA’ga. Need on loetletud eespool pealkirja all „Ärge kasutage PREZISTA’t koos järgmiste ravimitega:“

Üldjuhul võib PREZISTA’t kasutada koos HIV-vastaste ravimitega, mis kuuluvad mõndateise klassi (nt NRTI-sid ehk nukleosiidseid pöördtranskriptaasi inhibiitoreid, NNRTI-sid ehk mittenukleosiidseid pöördtranskriptaasi inhibiitoreid, CCR5 antagoniste ja fusiooni inhibiitoreid). PREZISTA’t koos ritonaviiriga ei ole testitud kõigi Pi-de ehkproteaasi inhibiitoritega ja neid ei tohi tarvitada koos teiste HIV-i proteaasi inhibiitoritega. Mõnel juhul võib olla vajalik teiste ravimite annuse muutmine. Seetõttu palun öelge alati oma arstile, kui te võtate mõnda muud HIV-vastast ravimit ja teie arst juhendab teid hoolikalt, milliseid ravimeid võib kombineerida.

PREZISTA toime võib nõrgeneda järgmiste ravimite toimel. Informeerige oma arsti sellest, kui te võtate:

• fenobarbitaali, fenütoiini (krampide ärahoidmiseks),
• deksametasooni(kortikosteroid),
• efavirensit (HIV-infektsioon),
• rifapentiini, rifabutiini(ravimid mõnede infektsioonide raviks, nt tuberkuloosi),
• sakvinaviiri (HIV infektsioon).

PREZISTA võtmine võib mõjutada teiste ravimite toimetja teie arst võib soovida teha teile täiendavaid vereanalüüse. Informeerige oma arsti sellest, kui te võtate järgmisi ravimeid:

• amlodipiin, diltiaseem, disopüramiid, karvedilool, felodipiin, flekainiid,lidokaiin,metoprolool, meksiletiin, nifedipiin, nikardipiin,propafenoon, timolool, verapamiil(südamehaiguse raviks), kuna nende ravimite toime või kõrvaltoimed võivad tugevneda,
• apiksabaan, dabigatraaneteksilaat, edoksabaan, rivaroksabaan, varfariin, klopidogreel(vere hüübimise vähendamiseks), kuna võib muutuda nende ravitoime või ilmneda kõrvaltoimed,
• östrogeenipõhised hormonaalsed rasestumisvastased ja hormoonasendusravi preparaadid. PREZISTA võib vähendada nende efektiivsust. Hormonaalsete rasestumisvastaste preparaatidega samaaegselt on soovitatav kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid meetodeid,
• etünüülöstradiool/drospirenoon. PREZISTA võib suurendada riski kaaliumitaseme tõusuks drospirenooni toimel,

• atorvastatiin, pravastatiin, rosuvastatiin(kolesteroolitaseme langetamiseks). Suureneda võib lihaskahjustuse risk. Teie arst hindab, milline kolesteroolitaset langetav ravim on antud olukorras parim,
• klaritromütsiin(antibiootikum),
• tsüklosporiin, everoliimus, takroliimus, siroliimus(immuunsüsteemi pärssimiseks), kuna nende ravimite toime või kõrvaltoimed võivad tugevneda.
• kortikosteroidid, sealhulgas beetametasoon, budesoniid, flutikasoon, mometasoon, prednisoon, triamtsinoloon.Neid ravimeid kasutatakse allergiate, astma, põletikuliste soolehaiguste, naha, silmade, liigeste ja lihaste põletikulisteseisunditening teiste põletikuliste seisundite raviks. Neid ravimed manustatakse üldjuhul suukaudselt, inhalatsioonina, süstena või määrituna nahale. Kui teised raviviisid ei ole võimalikud, tohib neid kasutada ainult pärast teie seisundi meditsiinilist hindamist ning ravi peab toimumakortikosteroidide kõrvaltoimete tõttu arsti hoolika järelevalve all,
• buprenorfiin/naloksoon(ravimid opioidsõltuvuse raviks),
• salmeterool(astmaravim),
• artemeeter/lumefantriin (malaariaravis kasutatav kombineeritud preparaat),
• dasatiniib, everoliimus, irinotekaan, nilotiniib, vinblastiin, vinkristiin (vähiravim),
• sildenafiil, tadalafiil, vardenafiil (erektsioonihäirete raviks või pulmonaarseks arteriaalseks hüpertensiooniks nimetatava südame ja kopsuhaiguse raviks),
• glekapreviir/pibrentasviir(C-hepatiidi infektsiooni raviks),
• fentanüül, oksükodoon, tramadool (valuraviks),
• fesoterodiin, solifenatsiin (uroloogiliste häirete raviks).

Teie arst võib soovida teha teile täiendavaid vereanalüüse ja teiste ravimite annused võivad vajada muutmist, kuna PREZISTAravitoime või kõrvaltoimed võivad muutuda teiste ravimitega kombineerimisel.Informeerige oma arsti sellest, kui te võtate:

• dabigatraaneteksilaati, edoksabaani, varfariini(verehüübimise vähendamiseks),
• alfentaniili (süstitav tugev ja lühitoimeline valuvaigisti, mida kasutatakse kirurgilistes protseduurides),
• digoksiini(teatud südameprobleemide raviks),
• klaritromütsiini (antibiootikum),
• itrakonasooli,isavukonasooli, flukonasooli,posakonasooli, klotrimasooli(seennakkuste raviks). Vorikonasooli tohib kasutada ainult pärast meditsiinilist hindamist arsti poolt,
• rifabutiini(bakteriaalsete infektsioonide vastu),
• sildenafiili, vardenafiili, tadalafiili(erektsioonihäirete või kopsuvereringe kõrge vererõhu raviks),
• amitriptüliini, desipramiini, imipramiini, nortriptüliini, paroksetiini, sertraliini, trasodooni (depressiooni ja ärevuse raviks),
• maravirokit (HIV infektsiooni raviks),
• metadooni (opioidsõltuvuse raviks),
• karbamasepiini, klonasepaami(krampide ärahoidmiseks või teatud tüüpi närvivalude raviks),
• kolhitsiini(podagra või perekondliku Vahemere palaviku raviks),
• bosentaani(ravim kõrge vererõhu raviks kopsuvereringes),
• buspirooni, kloorasepaati, diasepaami, estasolaami, flurasepaami, süstitavatmidasolaami, zolpideemi (rahustavad ained),
• perfenasiini, risperidooni, tioridasiini (psühhiaatriliste häirete raviks).

See ei oleravimite täielik loetelu. Nimetage oma tervishoiuteenuse osutajale kõikravimid, mida te võtate.

PREZISTA koos toidu ja joogiga Vt lõik3 „Kuidas PREZISTA’t võtta“.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rasevõikavatsete rasestuda, teavitage sellest otsekohe oma arsti. Rasedadei tohivõtta PREZISTA’tkoos ritonaviiriga, välja arvatud juhul kui nii on määranud arst. Rasedadei tohi võtta PREZISTA’t koos kobitsistaadiga.

PREZISTA võtmise ajal ei tohi naised last rinnaga toita, sest võimalik on kõrvaltoimete tekkimine rinnaga toidetud imikul.

HIV-positiivsetelnaistel ei ole soovitatavlast rinnaga toita, sest HIV-nakkusvõib lapsele rinnapiimaga edasi kanduda.Kui te imetate või kavatseteimetada, pidage võimalikult kiiresti nõuoma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ärge juhtige autot ega töötage masinatega, kui te tunnete pärast PREZISTA võtmist pearinglust.

PREZISTA sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg)naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas PREZISTA’t võtta

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu on selles infolehes kirjas või nagu arst, apteeker või meditsiiniõde on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Ilma arstiga nõu pidamata ei tohi PREZISTA ja ritonaviiri võtmist lõpetada isegi siis, kui teie enesetunne paraneb.

Pärast ravi alustamist ei tohi ilma arsti juhiseta annust ega ravimvormi muuta ega ravi lõpetada.

Annus 3-aastastele ja vanematele lastele, kes kaaluvad vähemalt 15kilogrammi ja kes varem ei ole saanud ravi retroviirusvastaste ravimitega (teie lapse arst teeb selle kindlaks) Arst määrab õige annuse lapse kehakaalualusel (vt tabel allpool). See annus ei tohi ületada soovitatavat täiskasvanute annust, mis on 800mg PREZISTA’t koos 100mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas. Arst ütleb teile, kui palju PREZISTA tablette ja kui palju ritonaviiri (kapsleid, tablette või lahust) peab laps võtma.

Kehakaal Üks PREZISTA annus on Üks ritonaviiriaannus on 15kuni 30kilogrammi 600milligrammi 100milligrammi 30kuni 40kilogrammi 675milligrammi 100milligrammi rohkem kui 40kilogrammi 800milligrammi 100milligrammi a ritonaviiri suukaudne lahus: 80milligrammi milliliitri kohta

Annus 3-aastastele ja vanematele lastele, kes kaaluvad vähemalt 15kilogrammi ja kes on varem saanud retroviirusvastast ravi (teie lapse arst teeb selle kindlaks) Arst määrab õige annuse lapse kehakaalu alusel (vt järgnev tabel). Arst määrab, kas lapsele on kohane annustamine üks kord ööpäevas või kaks korda ööpäevas. See annus ei tohi ületada soovitatavat täiskasvanute annust, mis on 600mg PREZISTA’t koos 100mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas või 800mg PREZISTA’t koos 100mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas. Arst ütleb teile, mitu PREZISTA tabletti ja kui palju ritonaviiri (kapsleid, tablette või lahust) peab laps võtma. Saadaval on ka teiste tugevustega tabletid ja teie arst võib välja kirjutada teatud tablettide kombinatsiooni, et koostada kohane annustamisskeem. Saadaval on ka PREZISTA suukaudne suspensioon. Teie arst otsustab, kas lapsele tuleks manustada PREZISTA tablette või suukaudset suspensiooni.

Kaks korda ööpäevas annustamine Kehakaal: Üks annus on:

15kuni 30kilogrammi 30kuni 40kilogrammi rohkem kui 600milligrammi PREZISTA’t + 100milligrammi ritonaviiri kaks korda 40kilogrammi* ööpäevas * lastele vanuses 12aastat ja vanematele kehakaaluga vähemalt 40kilogrammi teeb kindlaks arst, kas võib kasutada PREZISTA’t 800 milligrammi üks kord ööpäevas. Seda ei saa anda nende 150-milligrammiste tablettidega. Saada on teise tugevusega PREZISTA. Üks kord ööpäevas annustamine Kehakaal: Üks PREZISTA annus on: Üks ritonaviiriaannus on 15kuni 30kilogrammi 600milligrammi 100milligrammi 30kuni 40kilogrammi 675milligrammi 100milligrammi rohkem kui 40kilogrammi 800milligrammi 100milligrammi a ritonaviiri suukaudne lahus: 80milligrammi milliliitri kohta Juhised lastele

• Laps peab PREZISTA’t võtma alati koos ritonaviiriga. PREZISTA ei toimi ilma ritonaviirita õigesti.
• Laps peab võtma õiged annusedPREZISTA’t ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas või üks kord ööpäevas. Kui on määratud kaks korda ööpäevas võtmine, siis ühe annuse hommikul ja ühe annuse õhtul. Teie lapse arst määrab lapsele õige annustamisskeemi.
• Laps peab PREZISTA’t võtma koos toiduga. PREZISTA ei toimi ilma toiduta õigesti. Toidu omadusedei ole olulised.
• Laps peab tabletid alla neelama joogiga, nt vee või piimaga.

Täiskasvanute annus, kui nad ei ole varem retroviirusvastaseid ravimeid võtnud (selle teeb kindlaks teie arst) Te vajate teistsugust PREZISTA annust, mida ei saa manustada nende 150milligrammiste tablettidega. Saadaval on ka PREZISTA muud tugevused.

Täiskasvanute annus, kui nad on varem retroviirusvastaseid ravimeid võtnud (selle teeb kindlaks teie arst) Annus on kas:

• 600milligrammi PREZISTA’t koos 100mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas. VÕI
• 800milligrammi PREZISTA’t (2 tabletti, mis sisaldavad kumbki 400mg PREZISTA’t või 1tablett, mis sisaldab 800mg PREZISTA’t) koos 100mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas. PREZISTA 400milligrammised ja 800milligrammised tabletid on ette nähtud kasutamiseks ainult raviskeemi puhul 800mg üks kord ööpäevas.

Palun rääkige oma arstiga, milline annus on teie jaoks õige.

Juhised täiskasvanutele

• Võtke PREZISTA’t alati koos ritonaviiriga. Ilma ritonaviirita manustamisel ei ole PREZISTA toime piisav.
• Hommikul võtke 600milligrammi PREZISTA’t koos 100milligrammi ritonaviiriga.
• Õhtul võtke 600milligrammi PREZISTA’t koos 100milligrammi ritonaviiriga.
• Võtke PREZISTA’t koos toiduga. Ilma toiduta manustamisel ei ole PREZISTA toime piisav. Toidu omadusedei ole olulised.
• Neelake tabletid koos joogiga, nt vee või piimaga.
• PREZISTA 75milligrammised ja 150milligrammised tabletid ja suukaudne suspensioon annuses 100milligrammi milliliitri kohta onvälja töötatud lastel kasutamiseks, kuid neid võib mõnedel juhtudel kasutada ka täiskasvanutel.

Lastekindla korgi avamine Plastmasspudelil on lastekindel kork, mis tuleb avada järgmiselt:

• Vajutage plastmassist keeratav kork alla, pöörates seda samal ajal Eemaldage lahtikeeratud kork.

Kui te võtate PREZISTA’t rohkem,kui ette nähtud Võtke otsekohe ühendust oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kui te unustate PREZISTA’t võtta Kui te märkate seda 6tunni jooksul, võtke kohe unustatud tabletid. Võtke need alati koos ritonaviiri ja toiduga. Kui te märkate seda pärast 6tunni möödumist, jätke unustatud tabletid võtmata ja võtke järgmised annused tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te oksendate pärast PREZISTA ja ritonaviiri võtmist Kui te oksendate 4tunni jooksulpärast ravimi võtmist, tuleb niipeakui võimalik võtta uus PREZISTA ja ritonaviiri annus koos toiduga. Kui te oksendate rohkem kui 4tundipärast ravimi võtmist, ei ole teil vaja võtta uut PREZISTA ja ritonaviiri annust enne, kui on käes järgmine plaanipärane aeg.

Kui te ei ole kindel, mida teha võtmata jäänud annuse või oksendamise korral, pidage nõu oma arstiga.

Ärge lõpetage PREZISTA võtmist ilma arstiga nõu pidamata HIV-vastasedravimidvõivadparandada teie enesetunnet. Ärge lõpetage PREZISTA võtmist isegi siis, kui teie enesetunne paraneb. Pidage kõigepealt nõu oma arstiga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

HIV ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine. See on osaliselt seotud tervise ja eluviisi taastumisega ning vere lipiididesisalduse muutusi põhjustavad mõnikord HIV ravimidise. Arst uurib teid nende muutuste suhtes.

Nagu kõik ravimid, võib see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Rääkige oma arstile, kui teil tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest Teatatud on maksaprobleemidest, mis võivad vahel ollatõsised. Teie arst peab tegema vereanalüüse, enne kui alustate PREZISTA võtmist. Kui teil on krooniline B-või C-hepatiit, kontrollib teie arst teie vereanalüüse sagedamini, sest teil on suurem tõenäosus maksaprobleemide tekkeks. Rääkige oma arstiga maksaprobleemide nähtudest ja sümptomitest. Need võivad olla naha või silmavalgete kollaseks muutumine, tume (tee värvi) uriin, hele väljaheide, iiveldus, oksendamine, isu kadumine või valu, valulikkus või valu ja ebamugavustunneparemal pool ribide all. Nahalööve (sagedasem, kui kasutatakse koos raltegraviiriga), sügelus. Lööve on tavaliselt kerge kuni mõõdukas. Nahalööve võib olla ka harvaesineva raske seisundi sümptom. Seetõttu on olulinerääkida oma arstile, kui teil tekib nahalööve. Teie arst soovitab, kuidas toimida sümptomitega või kas ravi PREZISTA’ga tuleb lõpetada.

Teised raskedkõrvaltoimed olid diabeet (sage) ja kõhunäärmepõletik (aeg-ajalt).

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võib mõjutada rohkem kui 1inimest 10-st)

• kõhulahtisus

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võib mõjutada kuni 1inimest 10-st)

• oksendamine, iiveldus, kõhuvalu või pingetunne kõhus, seedehäire, kõhupuhitus
• peavalu, väsimus, pearinglus, uimasus, tuimus, käte või jalgade surisemine või valu, jõudluse kaotus, uinumisraskused

Aeg-ajaltesinevad kõrvaltoimed (võib mõjutada kuni 1inimest 100-st)

• valu rinnus, muutused elektrokardiogrammis, kiire südametöö
• naha tundlikkuse vähenemine või ebanormaalsus, torkimistunne, tähelepanuhäired, mälukaotus, tasakaaluhäired
• raskendatud hingamine, köha, verejooks ninast, kurguärritus
• mao-või suupõletik, kõrvetised, öökimine, veriokse, suukuivus, ebamugavustunne kõhus, kõhukinnisus, röhitsused
• neerupuudulikkus, neerukivid, raskendatud urineerimine, sage või liigne urineerimine, mõnikord öösiti
• nõgestõbi, tugev naha ja teiste kudede (kõige sagedamini huulte või silmade) turse, ekseem, liigne higistamine, öine higistamine, juustekadu, akne, soomuseline nahk, küünte värvuse muutus
• lihasvalu, lihaskrambid või -nõrkus, valu jäsemetes, osteoporoos (luude hõrenemine)
• kilpnäärme funktsiooni vähenemine, see on nähtav vereanalüüsis
• kõrge vererõhk, punetus
• punetavad või kuivad silmad
• palavik, vedelikupeetusest tingitud alajäsemete turse, halb enesetunne, ärritatavus, valu
• nakkuse tunnused, lihtherpes
• erektsioonihäired, rinnanäärmete suurenemine meestel
• unehäired, unisus, depressioon, ärevus, ebanormaalsed unenäod, seksuaaltungi vähenemine

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1inimesel 1000-st)

• DRESS-i reaktsioon [raske lööve, millega võivad kaasneda palavik, väsimus, näo või lümfisõlmede turse, eosinofiilide (liik valgeid vereliblesid) arvu suurenemine, toimed maksale, neerudele või kopsudele]
• südamelihaseinfarkt, aeglane südamerütm, südamepekslemine
• nägemishäired
• külmavärinad, ebanormaalne tunne
• segasusseisund või desorientatsioon, meeleolumuutused, rahutus
• minestus, epileptilised krambid, maitsetundlikkuse muutus või kadu
• haavandid suus, veriokse, huulepõletik, huulte kuivus, keelekatt
• vesine nohu
• nahahaavandid, naha kuivus
• lihaste või liigeste jäikus, liigesvalu kas koos põletikuga või ilma
• muutused mõnede vererakkude arvus või verekeemias. Neid võib näha vere ja/või uriinianalüüside tulemustes. Neid selgitab teile arst. Näiteks: mõnede vere valgeliblede arvu suurenemine
• darunaviiri kristallid neerus, mis põhjustavad neeruhaigust.

Mõned kõrvaltoimed on tüüpilised HIV-vastastele ravimitele, mis kuuluvad samasse rühma PREZISTA’ga. Nendeks on:

• lihasvalu, -hellus või -nõrkus. Harva on need lihaste häired olnud tõsised.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi(vtV lisa)kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas PREZISTA’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja pudelil pärast märget „Kõlblik kuni:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

PREZISTA ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida PREZISTA sisaldab

• Toimeaine on darunaviir. Iga tablett sisaldab 150milligrammi darunaviiri etanolaadina.
• Teised koostisosadon mikrokristalliline tselluloos, kolloidne veevaba ränidioksiid, krospovidoon, magneesiumstearaat. Tableti polümeerikate sisaldab: polü(vinüülalkohol) – osaliselt hüdrolüüsitud, makrogool 3350, titaandioksiid (E171), talk.

Kuidas PREZISTA välja näeb ja pakendi sisu Õhukese polümeerikattega valge ovaalse kujuga tablett, mille ühel küljel on märge TMC ja teisel 150. 240 tabletti plastmasspudelis. PREZISTA on müügil ka 75milligrammi, 400milligrammi, 600milligrammi ja 800milligrammi suuruste õhukese polümeerikattega tablettide tablettide ja 100milligrammi milliliitri kohta suukaudse suspensioonina.

Müügiloa hoidja Janssen-CilagInternationalNV, Turnhoutseweg30, B-2340Beerse, Belgia

Tootja: Janssen-CilagSpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100Latina, Itaalia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: België/Belgique/Belgien Lietuva Janssen-Cilag NV UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel/Tél: +32 14 64 94 11 Tel: +370 5 278 68 88 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburg „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Janssen-Cilag NV Тел.: +359 2 489 94 00 Tél/Tel: +32 14 64 94 11 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Janssen-Cilag s.r.o. Janssen-Cilag Kft. Tel: +420 227 012 227 Tel.: +36 1 884 2858

Danmark Malta Janssen-Cilag A/S AM MANGION LTD Tlf.: +45 4594 8282 Tel: +356 2397 6000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland Janssen-Cilag GmbH Janssen-Cilag B.V. Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 Tel: +31 76 711 1111 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Janssen-Cilag AS Tel: +372 617 7410 Tlf: +47 24 12 65 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich Janssen-Cilag ΦαρμακευτικήΜονοπρόσωπη Janssen-Cilag Pharma GmbH Α.Ε.Β.Ε. Tel: +43 1 610 300 Tηλ: +30 210 80 90 000

España Polska Janssen-Cilag, S.A. Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 722 81 00 Tel.: +4822 237 60 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal Janssen-Cilag Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 Tel: +351 214 368 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Hrvatska România Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Johnson & Johnson România SRL Tel: +385 1 6610 700 Tel: +40 21 207 1800 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ireland Slovenija Janssen Sciences Ireland UC Johnson & Johnson d.o.o. Tel: 1 800 709 122 Tel: +386 1 401 18 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Janssen-Cilag AB Johnson & Johnson, s.r.o. c/o Vistorhf. Tel: +421 232 408 400 Sími: +354 535 7000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Italia Suomi/Finland Janssen-Cilag SpA Janssen-Cilag Oy Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 Puh/Tel: +358 207 531 300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Janssen-Cilag AB Τηλ: +357 22 207 700 Tfn: +46 8 626 50 00

Latvija United Kingdom(Northern Ireland) UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Janssen Sciences Ireland UC Tel: +371 678 93561 Tel: +44 1 494 567 444 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud{KK.AAAA}

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel:http://www.ema.europa.eu.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on PREZISTA ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on PREZISTA? PREZISTA sisaldab toimeainena darunaviiri. PREZISTA on retroviirusvastane ravim, mida kasutatakse inimeste immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) ravis. See kuulubravimite rühma, mida nimetatakse proteaasi inhibiitoriteks. PREZISTA vähendab HIV hulka organismis. See parandab immuunsüsteemi seisundit ja vähendab HIV-infektsiooniga seotud haiguste tekkeriski.

Milleks seda kasutatakse? PREZISTA 400-milligrammiseidtablette kasutatakse HIV-infektsiooniga täiskasvanute ja laste (3-aastased ja vanemad, kehakaaluga vähemalt 40kilogrammi) raviks

• kes ei ole varem kasutanud teisi retroviirusvastaseid ravimeid
• teatud patsientide raviks, kes on varem kasutanud teisi retroviirusvastaseid ravimeid (selle teeb kindlaks teie arst).

PREZISTA’t peab võtma koos väikeses annuses kobitsistaadi või ritonaviiri ja teiste HIV-vastaste ravimitega. Arst arutab teiega, milline ravimite kombinatsioon on teile sobivaim.

2. Mida on vaja teada enne PREZISTA võtmist

PREZISTA’tei tohi võtta

• kui oletedarunaviiri või selle ravimi mis tahes koostisosade(loetletud lõigus6) või kobitsistaadi või ritonaviiri suhtes allergiline.
• kui teil on raske maksakahjustus. Kui te pole kindel oma maksahaigusetõsiduses, küsige nõu oma arstilt. Vajalikuks võib osutuda mõne lisatesti tegemine.

Rääkige oma arstile kõigistravimitest, mida te võtate, sealhulgas ravimid, mida võetakse suu kaudu, hingatakse sisse, süstitakse või kantakse nahale.

Ärge kasutage PREZISTA’t koos järgmiste ravimitega Kui te võtate mõnda neist ravimitest, küsige arstilt nõu selle vahetamise kohta muu ravimi vastu.

Avanafiil erektsioonihäirete raviks Astemisool võiterfenadiin allergiasümptomite raviks Triasolaam ja suukaudne midasolaam aitab uinuda ja/või vähendab ärevust Tsisapriid mõnede seedetrakti häirete raviks Kolhitsiin (kui teil on neeru-ja/või podagra või perekondliku Vahemere palaviku maksaprobleemid) raviks Lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin võisertindool psühhiaatriliste seisundite raviks Tungaltera alkaloididnagu ergotamiin, migreenipeavalu raviks dihüdroergotamiin, ergometriinja metüülergonoviin Amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, ivabradiin, teatud südameprobleemide, nt rütmihäirete raviks kinidiin, ranolasiin Lovastatiin,simvastatiinja lomitapiid kolesteroolitaseme langetamiseks Rifampitsiin mõnede infektsioonide, nt tuberkuloosi raviks Kombinatsioonravimlopinaviir/ritonaviir see HIV-vastane ravim kuulub samasse klassi Elbasviir/grasopreviir C-hepatiidi infektsiooni raviks Alfusosiin suurenenud eesnäärme raviks Sildenafiil kõrge vererõhu raviks kopsuvereringes Tikagreloor trombotsüütide agregatsiooni peatamiseks Naloksegool opioidide poolt põhjustatud kõhukinnisuse raviks Dapoksetiin enneaegse seemnepurske raviks Domperidoon iivelduse ja oksendamise raviks

Ärge kombineerige PREZISTA’t naistepunaürti (Hypericum perforatum) sisaldavate preparaatidega. Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne PREZISTA võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

PREZISTA ei ravi HIV-nakkusest terveks.

PREZISTA’t võtvatel inimestel võivad jätkuvalt tekkida infektsioonid ja muud HIV-infektsiooniga seotud haigused. Vajalik on regulaarne kontakt arstiga.

PREZISTA’t võtvatel inimestel võib tekkida nahalööve. Harvadel juhtudel võib lööve muutuda raskeks või potentsiaalselt eluohtlikuks. Palun võtke ühendust oma arstiga, kui teil peaks tekkima lööve.

PREZISTA’t ja raltegraviiri (HIV-infektsiooni raviks) võtvatel inimestel võivad lööbed (üldiselt kerged kuni mõõdukad) esineda sagedamini kui patsientidel, kes võtavad ükskõik kumba ravimit eraldi.

Informeerige arsti teil ENNE ravi ja ravi AJAL esinevatest haigustest Veenduge, et vaatateüle alljärgnevad punktid ja kui mõni neist teie kohta kehtib, teavitage sellest oma arsti.

• Informeerige oma arsti, kui teil on kunagi esinenud probleeme maksaga, sealhulgas B-ja C- hepatiidi infektsioon. Arst võib hinnata teie maksahaiguse raskust enne otsustamist, kas te tohite PREZISTA’t võtta.
• Informeerige oma arsti sellest, kui teil on suhkurtõbi. PREZISTA võib tõsta veresuhkru taset.
• Informeerige oma arsti otsekohe sellest, kui te märkate endal infektsiooninähtusid (nt suurenenud lümfisõlmed või palavik). Mõnedel patsientidel, kellel on kaugelearenenud HIV-infektsioon ning kes on põdenud oportunistlikke infektsioone, võivad varsti pärast HIV-vastase ravi alustamist tekkida eelnevatest infektsioonidest tingitud põletikunähud. Arvatakse, et need sümptomid on tingitud organismi immuunvastuse paranemisest, võimaldades

organismil võidelda infektsioonidega, mis võisid olla olemas ilma selgelt väljendunud sümptomiteta.

• Lisaks oportunistlikele infektsioonidele võivad esineda ka autoimmuunhäired (seisund, mis tekib, kui immuunsüsteem ründab organismi tervet kude), kui olete alustanud HIV infektsiooni vastase ravimi kasutamist. Autoimmuunhäired võivad avalduda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist. Kui te märkate endal mis tahes infektsiooni sümptomeid või muid sümptomeid nagu lihasnõrkus, kätest ja jalgadest algav ning kehatüve poole liikuv nõrkus, südamepekslemine, värisemine või hüperaktiivsus, siis teavitage sellest otsekohe arsti, et saada vajalikku ravi.
• Informeerige oma arsti sellest, kui teil on hemofiilia. PREZISTA võib suurendada verisusohtu.
• Informeerige oma arsti sellest, kui te olete allergiline sulfoonamiidide(nt teatud infektsioonide korral kasutatavad ravimid) suhtes.
• Informeerige oma arsti, kui märkate endal mis tahes lihaste-luude probleeme. Mõnedel retroviirusvastast kombinatsioonravi saavatel patsientidel võib areneda osteonekroosi nimeline luuhaigus (verevarustuse halvenemisest tingitud luukoe hävimine). Retroviirusvastase kombinatsioonravi pikkus, kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immuunsüsteemi pärssimine ja suur kehamassi indeks võivad olla mõned selle haiguse kujunemise paljudest riskifaktoritest. Osteonekroosi tunnusteks on liigeste jäikus ja valu (eriti puusas, põlves ja õlas) ning raskused liigutuste sooritamisel. Palun informeerige oma arsti, kui te märkate endal mõnd neist sümptomitest.

Eakad PREZISTA’t on üle 65-aastastel patsientidel vähe kasutatud. Kui te kuulute sellesse vanusegruppi, pidage palun nõu oma arstiga PREZISTA kasutamise võimaluse üle.

Lapsedja noorukid PREZISTA 400-milligrammiseidtabletteei kasutata alla 3-aastastel ja lastel, kes kaaluvad vähem kui 40kilogrammi.

Muud ravimid ja PREZISTA Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mis tahes muid ravimeid.

Teatud ravimeid ei tohi kasutada koos PREZISTA’ga. Need on loetletud eespool pealkirja all „Ärge kasutage PREZISTA’t koos järgmiste ravimitega:“

Üldjuhul võib PREZISTA’t kasutada koos HIV-vastaste ravimitega, mis kuuluvad mõnda teise klassi (nt NRTI-sid ehk nukleosiidseid pöördtranskriptaasi inhibiitoreid, NNRTI-sid ehk mittenukleosiidseid pöördtranskriptaasi inhibiitoreid, CCR5 antagoniste ja fusiooni inhibiitoreid). PREZISTA’t koos kobitsistaadi või ritonaviiriga ei ole testitud kõigi PI-de ehk proteaasi inhibiitoritega ja neid ei tohi tarvitada koos teiste HIV-i proteaasi inhibiitoritega. Mõnel juhul võib olla vajalik teiste ravimite annuse muutmine. Seetõttu palun öelge alati oma arstile, kui te võtate mõnda muud HIV-vastast ravimit ja teie arst juhendab teid hoolikalt, milliseid ravimeid võib kombineerida. PREZISTA toime võib nõrgeneda järgmiste ravimite toimel. Informeerige oma arsti sellest, kui te võtate:

• fenobarbitaali, fenütoiini (krampide ärahoidmiseks),
• deksametasooni(kortikosteroid),
• efavirensit (HIV-infektsioon),
• rifapentiini, rifabutiini(ravimid mõnede infektsioonide raviks, nt tuberkuloosi),
• sakvinaviiri (HIV infektsioon).

PREZISTA võtmine võib mõjutada teiste ravimite toimetja teie arst võib soovida teha teile täiendavaid vereanalüüse. Informeerige oma arsti sellest, kui te võtate järgmisi ravimeid:

• amlodipiin, diltiaseem, disopüramiid, karvedilool, felodipiin,flekainiid, lidokaiin, metoprolool, meksiletiin, nifedipiin, nikardipiin,propafenoon, timolool, verapamiil(südamehaiguse ravis), kuna nende ravimite toime või kõrvaltoimed võivad tugevneda,
• apiksabaan, dabigatraaneteksilaat, edoksabaan, rivaroksabaan, varfariin, klopidogreel(vere hüübimise vähendamiseks), kuna võib muutuda nende ravitoime või ilmneda kõrvaltoimed,

• östrogeenipõhised hormonaalsed rasestumisvastased ja hormoonasendusravi preparaadid. PREZISTA võib vähendada nende efektiivsust. Hormonaalsete rasestumisvastaste preparaatidega samaaegselt on soovitatav kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid rasestumisvastaseidmeetodeid,
• etünüülöstradiool/drospirenoon. PREZISTA võib suurendada riski kaaliumitaseme tõusuks drospirenooni toimel,
• atorvastatiin, pravastatiin, rosuvastatiin(kolesteroolitaseme langetamiseks). Suureneda võib lihaskahjustuse risk. Teie arst hindab, milline kolesteroolitaset langetav ravim on antud olukorras parim,
• klaritromütsiin(antibiootikum),
• tsüklosporiin, everoliimus, takroliimus, siroliimus(immuunsüsteemi pärssimiseks), kuna nende ravimite toime või kõrvaltoimed võivad tugevneda.
• kortikosteroidid, sealhulgas beetametasoon, budesoniid, flutikasoon, mometasoon, prednisoon, triamtsinoloon.Neid ravimeid kasutatakse allergiate, astma, põletikuliste soolehaiguste, naha, silmade, liigeste ja lihaste põletikulisteseisunditening teiste põletikuliste seisundite raviks. Neid ravimed manustatakse üldjuhul suukaudselt, inhalatsioonina, süstena või määrituna nahale. Kui teised raviviisid ei ole võimalikud, tohib neid kasutada ainult pärast teie seisundi meditsiinilist hindamist ning ravi peab toimuma kortikosteroidide kõrvaltoimete tõttu arsti hoolika järelevalve all,
• buprenorfiin/naloksoon(ravimid opioidsõltuvuse raviks),
• salmeterool(astmaravim),
• artemeeter/lumefantriin (malaariaravis kasutatav kombineeritud preparaat),
• dasatiniib, everoliimus, irinotekaan, nilotiniib, vinblastiin, vinkristiin (vähiravim),
• sildenafiil, tadalafiil, vardenafiil (erektsioonihäirete raviks või pulmonaarseks arteriaalseks hüpertensiooniks nimetatava südame ja kopsuhaiguse raviks),
• glekapreviir/pibrentasviir(C-hepatiidi infektsiooni raviks),
• fentanüül, oksükodoon, tramadool (valuraviks),
• fesoterodiin, solifenatsiin (uroloogiliste häirete raviks).

Teie arst võib soovida teha teile täiendavaid vereanalüüse ja teiste ravimite annused võivad vajada muutmist, kuna PREZISTAravitoime või kõrvaltoimed võivad muutuda teiste ravimitega kombineerimisel.Informeerige oma arsti sellest, kui te võtate:

• dabigatraaneteksilaati, edoksabaani, varfariini(verehüübimise vähendamiseks),
• alfentaniili (süstitav tugev ja lühitoimeline valuvaigisti, mida kasutatakse kirurgilistes protseduurides),
• digoksiini(teatud südamehaiguste raviks),
• klaritromütsiini (antibiootikum),
• itrakonasooli, isavukonasooli, flukonasooli, posakonasooli, klotrimasooli (seennakkuste raviks). Vorikonasooli tohib kasutada ainultpärast meditsiinilist hindamist arsti poolt,
• rifabutiini(bakteriaalsete infektsioonide vastu),
• sildenafiili, vardenafiili, tadalafiili(erektsioonihäirete või kopsuvereringe kõrge vererõhu korral),
• amitriptüliini, desipramiini, imipramiini, nortriptüliini, paroksetiini, sertraliini, trasodooni (depressiooni ja ärevuse raviks),
• maravirokit (HIV infektsiooni raviks),
• metadooni (opioidsõltuvuse raviks),
• karbamasepiini, klonasepaami(krampide ärahoidmiseks või teatud tüüpi närvivalude raviks),
• kolhitsiini(podagra või perekondliku Vahemere palaviku raviks),
• bosentaani(ravim kõrge vererõhu raviks kopsuvereringes),
• buspirooni, kloorasepaati, diasepaami, estasolaami, flurasepaami, süstitavatmidasolaami, zolpideemi (rahustavad ained),
• perfenasiini, risperidooni,tioridasiini (psühhiaatriliste häirete raviks),
• metformiini (2. tüüpi diabeedi raviks).

See ei oleravimite täielik loetelu. Nimetage oma tervishoiuteenuse osutajale kõikravimid, mida te võtate.

PREZISTA koos toidu ja joogiga Vt lõik3 „Kuidas PREZISTA’t võtta“.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rasevõikavatsete rasestuda, teavitage sellest otsekohe oma arsti. Rasedadei tohi võtta PREZISTA’t koos ritonaviiriga, välja arvatud juhul kui nii on määranud arst. Rasedadei tohi võtta PREZISTA’t koos kobitsistaadiga.

PREZISTA võtmise ajal ei tohi naised last rinnaga toita, sest võimalik on kõrvaltoimete tekkimine rinnaga toidetud imikul.

HIV-positiivsetelnaistel ei ole soovitatavlast rinnaga toita, sest HIV-nakkusvõib lapsele rinnapiimaga edasi kanduda.Kui te imetate või kavatseteimetada, pidage võimalikult kiiresti nõuoma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ärge juhtige autot ega töötage masinatega, kui te tunnete pärast PREZISTA võtmist pearinglust.

PREZISTA tabletid sisaldavad värvainet päikeseloojangukollast FCF (E110), mis võib tekitada allergilisi reaktsioone.

PREZISTA sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg)naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas PREZISTA’t võtta

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu on selles infolehes kirjas või nagu arst, apteeker või meditsiiniõde on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Ilma arstiga nõu pidamata ei tohi PREZISTA ja kobitsistaadi või ritonaviiri võtmist lõpetada isegi siis, kui teie enesetunne paraneb.

Pärast ravi alustamist ei tohi ilma arsti juhisteta annust ega ravimvormi muuta ega ravi lõpetada.

PREZISTA 400milligrammised tabletid on ette nähtud kasutamiseks ainult 800mg üks kord ööpäevas raviskeemi korral manustatava annuse koostamiseks. Annus täiskasvanutele, kes ei ole varem retroviirusvastaseid ravimeid võtnud (selle teeb kindlaks arst) PREZISTA tavaline annus on 800milligrammi (2tabletti, mis sisaldavad 400milligrammi PREZISTA’t või 1tablett, mis sisaldab 800mg PREZISTA’t) üks kord ööpäevas. Te peate PREZISTA’t võtma iga päev ja alati koos 150mg kobitsistaadi või 100milligrammi ritonaviiri ja toiduga. Ilma kobitsistaadi või ritonaviiri ja toiduta ei avalda PREZISTA õiget toimet. Te peate 30minutit enne PREZISTA ja kobitsistaadi või ritonaviiri võtmist midagi sööma. See, mida te sööte, ei ole oluline. Isegi kui te tunnete ennast paremini, ärge lõpetage PREZISTA ja kobitsistaadi või ritonaviiri võtmist ilma arstiga nõu pidamata.

Juhised täiskasvanutele

• Võtke üks kord ööpäevas kaks 400milligrammist tabletti, iga päev samal ajal.
• Võtke PREZISTA’t alati koos 150mg kobitsistaadi või 100milligrammi ritonaviiriga.
• Võtke PREZISTA’t koos toiduga.
• Neelake tabletid alla koos joogiga, nt vee või piimaga.
• Võtke teisi HIV ravimeid, mida kasutatakse koos PREZISTA ja kobitsistaadi või ritonaviiriga, nii nagu arst on soovitanud.

• PREZISTA 100milligrammi milliliitris sisaldav suukaudne suspensioon on välja töötatud kasutamiseks lastel, ent seda võib mõningatel juhtudel kasutada ka täiskasvanutel.

Annus täiskasvanutele, kes on varem retroviirusvastaseid ravimeid võtnud (selle teeb kindlaks arst) Annus on kas:

• 800milligrammi PREZISTA’t (2 tabletti, mis sisaldavad kumbki 400mg PREZISTA’t või 1tablett, mis sisaldab 800mg PREZISTA’t) koos 150mg kobitsistaadi või 100mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas. VÕI
• 600milligrammi PREZISTA’t koos 100mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas.

Palun rääkige oma arstiga, milline annuson teie jaoks õige.

Annus koos ritonaviiriga 3-aastastele ja vanematele lasteleja koos kobitsistaadiga12-aastastele ja vanematele lastele, kes kaaluvad rohkem kui 40kilogrammi ja kes ei ole varem saanud retroviirusvastast ravi (teie lapse arst teeb selle kindlaks)

• Tavaline PREZISTA annus on 800milligrammi (2 tabletti, mis sisaldavad 400mg PREZISTA’t või 1tablett, mis sisaldab 800mg PREZISTA’t) koos 100mg ritonaviiriga või 150mg kobitsistaadiga üks kord ööpäevas.

Annus koos ritonaviiriga 3-aastastele ja vanematele lasteleja koos kobitsistaadiga12-aastastele ja vanematele lastele, kes kaaluvad rohkem kui 40kilogrammi ja kes on varem saanud retroviirusvastast ravi (teie lapse arst teeb selle kindlaks) Annus on kas:

• 800milligrammi PREZISTA’t (2 tabletti, mis sisaldavad kumbki 400mg PREZISTA’t, või üks tablett, mis sisaldab 800mg PREZISTA’t) koos 100mg ritonaviiriga või 150mg kobitsistaadiga üks kord ööpäevas. VÕI
• 600milligrammi PREZISTA’t koos 100mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas.

Palun rääkige oma arstiga, milline annus on teie jaoks õige.

Manustamise juhised koos ritonaviiriga 3-aastastele ja vanematele lasteleja koos kobitsistaadiga 12-aastastele ja vanematele lastele, kes kaaluvad rohkem kui 40kilogrammi

• Võtke 800milligrammi PREZISTA’t (kaks 400-milligrammist või üks 800-milligrammine tablett PREZISTA’t) iga päev samal ajal.
• Võtke PREZISTA’t alati koos 100milligrammi ritonaviirigavõi 150mg kobitsistaadiga.
• Võtke PREZISTA’t koos toiduga.
• Neelake tabletid alla koos joogiga, nt vee või piimaga.
• Võtke teisi HIV ravimeid, mida kasutatakse koos PREZISTA ja ritonaviirivõi kobitsistaadiga, nii nagu arst on soovitanud.

Lastekindla korgi avamine Plastmasspudelil on lastekindel kork, mida peab avama järgmiselt:

• Vajutage plastmassist keeratav kork alla, pöörates seda samal ajal Eemaldage lahtikeeratud kork.

Kui te võtate PREZISTA’t rohkem,kui ette nähtud Võtke otsekohe ühendust oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kui te unustate PREZISTA’t võtta Kui te märkateseda 12tunni jooksul, võtke kohe unustatud tabletid. Võtke need alati koos kobitsistaadi või ritonaviiri ja toiduga. Kui te märkate seda pärast 12tunni möödumist, jätke

unustatud tabletid võtmata ja võtke järgmised annused tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te oksendate pärast PREZISTA ja kobitsistaadi või ritonaviiri võtmist Kui te oksendate 4tunni jooksulpärast ravimi võtmist, tuleb niipeakui võimalik võtta uus PREZISTA ja kobitsistaadi või ritonaviiri annus koos toiduga. Kui te oksendate rohkem kui 4tundi pärast ravimi võtmist, ei ole teil vaja võtta uut PREZISTA ja kobitsistaadi või ritonaviiri annust enne, kui on käes järgmine plaanipärane aeg.

Kui te ei ole kindel, mida teha võtmata jäänudannuse või oksendamise korral, pidage nõu oma arstiga.

Ärge lõpetage PREZISTA võtmist ilma arstiga nõu pidamata HIV-vastasedravimidvõivadparandada teie enesetunnet. Ärge lõpetage PREZISTA võtmist isegi siis, kui teie enesetunne paraneb. Pidage kõigepealt nõu oma arstiga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

HIV ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine. See on osaliselt seotud tervise ja eluviisi taastumisega ning vere lipiididesisalduse muutusi põhjustavad mõnikord HIV ravimid ise. Arst uurib teid nende muutuste suhtes.

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Rääkige oma arstile, kui teil tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest Teatatud on maksaprobleemidest, mis võivad vahel olla tõsised. Teie arst peab tegema vereanalüüse, enne kui alustate PREZISTA võtmist. Kui teil on krooniline B-või C-hepatiit, kontrollib teie arst teie vereanalüüse sagedamini, sest teil on suurem tõenäosus maksaprobleemide tekkeks. Rääkige oma arstiga maksaprobleemide nähtudest ja sümptomitest. Need võivad olla naha või silmavalgete kollaseks muutumine, tume (tee värvi) uriin, hele väljaheide, iiveldus, oksendamine, isu kadumine või valu, valulikkus või valu ja ebamugavustunne paremal pool ribide all.

Nahalööve (sagedasem, kui kasutatakse koos raltegraviiriga), sügelus. Lööve on tavaliselt kerge kuni mõõdukas. Nahalööve võib olla ka harvaesineva raske seisundi sümptom. Oluline on rääkidaoma arstile, kui teil tekib nahalööve. Teie arst soovitab, kuidas toimida sümptomitega või kas ravi PREZISTA’ga tuleb lõpetada. Teised raskedkõrvaltoimed olid diabeet (sage) ja kõhunäärmepõletik (aeg-ajalt).

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võib mõjutada rohkem kui 1inimest 10-st)

• kõhulahtisus

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võib mõjutada kuni 1inimest 10-st)

• oksendamine, iiveldus, kõhuvalu või pingetunne kõhus, seedehäire, kõhupuhitus
• peavalu, väsimus, pearinglus, uimasus, tuimus, käte või jalgade surisemine või valu, jõudluse kaotus, uinumisraskused

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võib mõjutada kuni 1inimest 100-st)

• valu rinnus, muutused elektrokardiogrammis, kiire südametöö
• naha tundlikkuse vähenemine või ebanormaalsus, torkimistunne, tähelepanuhäired, mälukaotus, tasakaaluhäired
• raskendatud hingamine, köha, verejooks ninast, kurguärritus

• mao-või suupõletik, kõrvetised, öökimine, suukuivus, ebamugavustunne kõhus, kõhukinnisus, röhitsused
• neerupuudulikkus, neerukivid, raskendatud urineerimine, sage või liigne urineerimine, mõnikord öösiti
• nõgestõbi, tugev naha ja teiste kudede (kõige sagedamini huulte või silmade) turse, ekseem, liigne higistamine, öine higistamine, juustekadu, akne, soomuseline nahk, küünte värvuse muutus
• lihasvalu, lihaskrambid või -nõrkus, valu jäsemetes, osteoporoos (luude hõrenemine)
• kilpnäärme funktsiooni vähenemine, see on nähtav vereanalüüsis
• kõrge vererõhk, punetus
• punetavad või kuivad silmad
• palavik, vedelikupeetusest tingitud alajäsemete turse, halb enesetunne, ärritatavus, valu
• nakkuse tunnused, lihtherpes
• erektsioonihäired, rinnanäärmete suurenemine meestel
• unehäired, unisus, depressioon, ärevus, ebanormaalsed unenäod, seksuaaltungi vähenemine

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1inimesel 1000-st)

• DRESS-i reaktsioon [raske lööve, millega võivad kaasneda palavik, väsimus, näo või lümfisõlmede turse, eosinofiilide (liik valgeid vereliblesid) arvu suurenemine, toimed maksale, neerudele või kopsudele]
• südamelihaseinfarkt, aeglane südamerütm, südamepekslemine
• nägemishäired
• külmavärinad, ebanormaalne tunne
• segasusseisund või desorientatsioon, meeleolumuutused, rahutus
• minestus, epileptilised krambid, maitsetundlikkuse muutus või kadu
• haavandid suus, veriokse, huulepõletik, huulte kuivus, keelekatt
• vesine nohu
• nahahaavandid, naha kuivus
• lihaste või liigeste jäikus, liigesvalu kas koos põletikuga või ilma
• muutused mõnede vererakkude arvus või verekeemias. Neid võib näha vere ja/või uriinianalüüside tulemustes. Neidselgitab teile arst. Näiteks: mõnede vere valgeliblede arvu suurenemine
• darunaviiri kristallid neerus, mis põhjustavad neeruhaigust.

Mõned kõrvaltoimed on tüüpilised HIV-vastastele ravimitele, mis kuuluvad samasse rühma PREZISTA’ga. Nendeks on:

• lihasvalu, -hellus või -nõrkus. Harva on need lihaste häired olnud tõsised.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi(vtV lisa)kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas PREZISTA’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja pudelil pärast märget „Kõlblik kuni:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

PREZISTA ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka.Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida PREZISTA sisaldab

• Toimeaine on darunaviir. Iga tablett sisaldab 400milligrammi darunaviiri etanolaadina.
• Teised koostisosadon mikrokristalliline tselluloos, kolloidne veevaba ränidioksiid, krospovidoon, magneesiumstearaat. Tableti polümeerikate sisaldab: polü(vinüülalkohol) – osaliselt hüdrolüüsitud, makrogool 3350, titaandioksiid (E171), talk, päikeseloojangukollane FCF (E110).

Kuidas PREZISTA välja näeb ja pakendi sisu Õhukese polümeerikattegaheleoranž ovaalse kujuga tablett, mille ühel küljel on märge TMC ja teisel 400MG. 60 tabletti plastmasspudelis. PREZISTA on müügil ka 75milligrammi, 150milligrammi, 600milligrammi ja 800milligrammi suuruste õhukese polümeerikattega tablettide ja 100milligrammi milliliitri kohta suukaudse suspensioonina.

Müügiloa hoidja Janssen-CilagInternationalNV, Turnhoutseweg30, B-2340Beerse, Belgia

Tootja Janssen-CilagSpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100Latina, Itaalia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Janssen-Cilag NV UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel/Tél: +32 14 64 94 11 Tel: +370 5 278 68 88 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburg „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Janssen-Cilag NV Тел.: +359 2 489 94 00 Tél/Tel: +32 14 64 94 11 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Janssen-Cilag s.r.o. Janssen-Cilag Kft. Tel: +420 227 012 227 Tel.: +36 1 884 2858 Danmark Malta Janssen-Cilag A/S AM MANGION LTD Tlf.: +45 4594 8282 Tel: +356 2397 6000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland Janssen-Cilag GmbH Janssen-Cilag B.V. Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 Tel: +31 76 711 1111 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Janssen-Cilag AS Tel: +372 617 7410 Tlf: +47 24 12 65 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich Janssen-Cilag ΦαρμακευτικήΜονοπρόσωπη Janssen-Cilag Pharma GmbH Α.Ε.Β.Ε. Tel: +43 1 610 300 Tηλ: +30 210 80 90 000

España Polska Janssen-Cilag, S.A. Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 722 81 00 Tel.: +4822 237 60 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal Janssen-Cilag Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 Tel: +351 214 368 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Hrvatska România Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Johnson & Johnson România SRL Tel: +385 1 6610 700 Tel: +40 21 207 1800 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ireland Slovenija Janssen Sciences Ireland UC Johnson & Johnson d.o.o. Tel: 1 800 709 122 Tel: +386 1 401 18 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Janssen-Cilag AB Johnson & Johnson, s.r.o. c/o Vistorhf. Tel: +421 232 408 400 Sími: +354 535 7000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Italia Suomi/Finland Janssen-Cilag SpA Janssen-Cilag Oy Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 Puh/Tel: +358 207 531 300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Janssen-Cilag AB Τηλ: +357 22 207 700 Tfn: +46 8 626 50 00 Latvija United Kingdom(Northern Ireland) UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Janssen Sciences Ireland UC Tel: +371 678 93561 Tel: +44 1 494 567 444 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud{KK.AAAA}

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel:http://www.ema.europa.eu.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on PREZISTA ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on PREZISTA? PREZISTA sisaldab toimeainena darunaviiri. PREZISTA on retroviirusvastane ravim, mida kasutatakse inimeste immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) ravis. See kuulubravimite rühma, mida nimetatakse proteaasi inhibiitoriteks. PREZISTA vähendab HIV hulka organismis. See parandab immuunsüsteemi seisundit ja vähendab HIV-infektsiooniga seotud haiguste tekkeriski.

Milleks seda kasutatakse? PREZISTA’t kasutatakse HIV-infektsiooniga täiskasvanute ning 3-aastaste ja vanemate ja vähemalt 15kg kehakaaluga laste raviks, kes on juba kasutanud teisi retroviirusvastaseid ravimeid.

PREZISTA’t peab võtma koos väikeses annuses ritonaviiri ja teiste HIV-vastaste ravimitega. Arst arutab teiega, milline ravimite kombinatsioon on teile sobivaim.

2. Mida on vaja teada enne PREZISTA võtmist

PREZISTA’tei tohi võtta

• kui oletedarunaviiri või selle ravimi mis tahes koostisosade(loetletud lõigus6) või ritonaviiri suhtes allergiline.
• kuiteil on raske maksakahjustus. Kui te pole kindel oma maksahaiguse tõsiduses, küsige nõu oma arstilt. Vajalikuks võib osutuda mõne lisatesti tegemine.

Rääkige oma arstile kõigistravimitest, mida te võtate, sealhulgas ravimid, mida võetakse suu kaudu, hingatakse sisse, süstitakse või kantakse nahale.

Ärge kasutage PREZISTA’t koos järgmiste ravimitega Kui te võtate mõnda neist ravimitest, küsige arstilt nõu selle vahetamise kohta muu ravimi vastu.

Avanafiil erektsioonihäirete raviks Astemisool võiterfenadiin allergiasümptomite raviks Triasolaam ja suukaudne midasolaam aitab uinuda ja/või vähendab ärevust Tsisapriid mõnede seedetrakti häirete raviks

Kolhitsiin (kui teil on neeru-ja/või podagra või perekondliku Vahemere palaviku maksaprobleemid) raviks Lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin võisertindool psühhiaatriliste seisundite raviks Tungaltera alkaloididnagu ergotamiin, migreenipeavalu raviks dihüdroergotamiin, ergometriinja metüülergonoviin Amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, ivabradiin, teatud südameprobleemide, nt rütmihäirete raviks kinidiin, ranolasiin Lovastatiin,simvastatiinja lomitapiid kolesteroolitaseme langetamiseks Rifampitsiin mõnede infektsioonide, nt tuberkuloosi raviks Kombinatsioonravimlopinaviir/ritonaviir see HIV-vastane ravim kuulub samasse klassi Elbasviir/grasopreviir C-hepatiidi infektsiooni raviks Alfusosiin suurenenud eesnäärme raviks Sildenafiil kõrge vererõhu raviks kopsuvereringes Tikagreloor trombotsüütide agregatsiooni peatamiseks Naloksegool opioidide poolt põhjustatud kõhukinnisuse raviks Dapoksetiin enneaegse seemnepurske raviks Domperidoon iivelduse ja oksendamise raviks

Ärge kombineerige PREZISTA’t naistepunaürti (Hypericum perforatum) sisaldavate preparaatidega. Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne PREZISTA võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

PREZISTA ei ravi HIV-nakkusest terveks.

PREZISTA’t võtvatel inimestel võivad jätkuvalt tekkida infektsioonid ja muud HIV-infektsiooniga seotud haigused. Vajalik on regulaarne kontakt arstiga.

PREZISTA’t võtvatel inimestel võib tekkida nahalööve. Harvadel juhtudel võib lööve muutuda raskeks või potentsiaalselt eluohtlikuks. Palun võtke ühendust oma arstiga, kui teil peaks tekkima lööve.

PREZISTA’t ja raltegraviiri (HIV-infektsiooni raviks) võtvatel inimestel võivad lööbed (üldiselt kerged kuni mõõdukad) esineda sagedamini kui patsientidel, kes võtavad ükskõik kumba ravimit eraldi.

Informeerige arsti teil ENNE ravi ja ravi AJAL esinevatest haigustest Veenduge, et vaatate üle alljärgnevad punktid ja kui mõni neist teie kohta kehtib, teavitage sellest oma arsti.

• Informeerige oma arsti, kui teil on kunagi esinenud probleeme maksaga, sealhulgas B-ja C- hepatiidi infektsioon. Arst võib hinnata teie maksahaiguse raskust enne otsustamist, kas te tohite PREZISTA’t võtta.
• Informeerige oma arsti sellest, kui teil on suhkurtõbi. PREZISTA võib tõsta veresuhkru taset.
• Informeerige oma arsti otsekohe sellest, kui te märkate endal infektsiooninähtusid (nt suurenenud lümfisõlmed või palavik). Mõnedel patsientidel, kellel on kaugelearenenud HIV-infektsioon ning kes on põdenud oportunistlikke infektsioone, võivad varsti pärast HIV-vastase ravi alustamist tekkida eelnevatest infektsioonidest tingitud põletikunähud. Arvatakse, et need sümptomid on tingitud organismi immuunvastuse paranemisest, võimaldades organismil võidelda infektsioonidega, mis võisid olla olemas ilma selgelt väljendunud sümptomiteta.
• Lisaks oportunistlikele infektsioonidele võivad esineda ka autoimmuunhäired (seisund, mis tekib, kui immuunsüsteem ründab organismi tervet kude), kui olete alustanud HIV infektsiooni vastase ravimi kasutamist. Autoimmuunhäired võivad avalduda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist. Kui te märkate endal mis tahes infektsiooni sümptomeid või muid sümptomeid nagu

lihasnõrkus, kätest ja jalgadest algav ning kehatüve poole liikuv nõrkus, südamepekslemine, värisemine või hüperaktiivsus, siis teavitage sellest otsekohe arsti, et saada vajalikku ravi.

• Informeerige oma arsti sellest, kui teil on hemofiilia. PREZISTA võib suurendada veritsusohtu.
• Informeerige oma arsti sellest, kui te olete allergiline sulfoonamiidide(nt teatud infektsioonide korral kasutatavad ravimid) suhtes.
• Informeerige oma arsti, kui märkate endal mis tahes lihaste-luude probleeme. Mõnedel retroviirusvastast kombinatsioonravi saavatel patsientidel võib areneda osteonekroosi nimeline luuhaigus (verevarustuse halvenemisest tingitud luukoe hävimine). Retroviirusvastase kombinatsioonravi pikkus, kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immuunsüsteemi pärssimine ja suur kehamassi indeks võivad olla mõned selle haiguse kujunemise paljudest riskifaktoritest. Osteonekroosi tunnusteks on liigeste jäikus ja valu(eriti puusas, põlves ja õlas) ning raskused liigutuste sooritamisel. Palun informeerige oma arsti, kui te märkate endal mõnd neist sümptomitest.

Eakad PREZISTA’t on üle 65-aastastel patsientidel vähe kasutatud. Kui te kuulute sellesse vanusegruppi, pidage palun nõu oma arstiga PREZISTA kasutamise võimaluse üle.

Lapsed PREZISTA’t ei kasutata alla 3-aastastel või lastel, kes kaaluvad vähem kui 15kg.

Muud ravimid ja PREZISTA Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mis tahes muid ravimeid.

Teatud ravimeid ei tohi kasutada koos PREZISTA’ga. Need on loetletud eespool pealkirja all „Ärge kasutage PREZISTA’t koos järgmiste ravimitega:“

Üldjuhul võib PREZISTA’t kasutada koos HIV-vastaste ravimitega, mis kuuluvad mõnda teise klassi (nt NRTI-sid ehk nukleosiidseid pöördtranskriptaasi inhibiitoreid, NNRTI-sid ehk mittenukleosiidseid pöördtranskriptaasi inhibiitoreid, CCR5 antagoniste ja fusiooni inhibiitoreid). PREZISTA’t koos ritonaviiriga ei ole testitud kõigi PI-de ehk proteaasi inhibiitoritega ja neid ei tohi tarvitada koos teiste HIV-i proteaasi inhibiitoritega. Mõnel juhul võib olla vajalik teiste ravimite annuse muutmine. Seetõttu palun öelge alati oma arstile, kui te võtate mõnda muud HIV-vastast ravimit ja teie arst juhendab teid hoolikalt, milliseid ravimeid võib kombineerida.

PREZISTA toime võib nõrgeneda järgmiste ravimite toimel. Informeerige oma arsti sellest, kui te võtate:

• fenobarbitaali, fenütoiini (krampide ärahoidmiseks),
• deksametasooni(kortikosteroid),
• efavirensit (HIV-infektsioon),
• rifapentiini, rifabutiini(ravimid mõnede infektsioonide raviks, nt tuberkuloosi),
• sakvinaviiri (HIV infektsioon).

PREZISTA võtmine võib mõjutada teiste ravimite toimetja teie arst võib soovida teha teile täiendavaid vereanalüüse. Informeerige oma arsti sellest, kui te võtate järgmisi ravimeid:

• amlodipiin, diltiaseem, disopüramiid, karvedilool, felodipiin, flekainiid, lidokaiin, metoprolool, meksiletiin, nifedipiin, nikardipiin,propafenoon, timolool, verapamiil(südamehaiguse raviks), kuna nende ravimite toime või kõrvaltoimed võivad tugevneda,
• apiksabaan,dabigatraaneteksilaat,edoksabaan, rivaroksabaan, varfariin, klopidogreel(vere hüübimise vähendamiseks), kuna võib muutuda nende ravitoime või ilmneda kõrvaltoimed,
• östrogeenipõhised hormonaalsed rasestumisvastased ja hormoonasendusravi preparaadid. PREZISTA võib vähendada nende efektiivsust. Hormonaalsete rasestumisvastaste preparaatidega samaaegselt on soovitatav kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid meetodeid,
• etünüülöstradiool/drospirenoon. PREZISTA võib suurendada riski kaaliumitaseme tõusuks drospirenooni toimel,

• atorvastatiin, pravastatiin, rosuvastatiin(kolesteroolitaseme langetamiseks ravimid). Suureneda võib lihaskahjustuse risk. Teie arst hindab, milline kolesteroolitaset langetav ravim on antud olukorras parim,
• klaritromütsiin(antibiootikum),
• tsüklosporiin, everoliimus, takroliimus, siroliimus(immuunsüsteemi pärssimiseks), kuna nende ravimite toime või kõrvaltoimed võivad tugevneda.
• kortikosteroidid, sealhulgas beetametasoon, budesoniid, flutikasoon, mometasoon, prednisoon, triamtsinoloon.Neid ravimeid kasutatakse allergiate, astma, põletikuliste soolehaiguste, naha, silmade, liigeste ja lihaste põletikulisteseisunditening teiste põletikuliste seisundite raviks. Neid ravimed manustatakse üldjuhul suukaudselt, inhalatsioonina, süstena või määrituna nahale. Kui teised raviviisid ei ole võimalikud, tohib neid kasutada ainult pärast teie seisundi meditsiinilist hindamist ning ravi peab toimuma kortikosteroidide kõrvaltoimete tõttu arsti hoolika järelevalve all,
• buprenorfiin/naloksoon(ravimid opioidsõltuvuse raviks),
• salmeterool(astmaravim),
• artemeeter/lumefantriin (malaariaravis kasutatav kombineeritud preparaat),
• dasatiniib, everoliimus, irinotekaan, nilotiniib, vinblastiin, vinkristiin (vähiravim),
• sildenafiil, tadalafiil, vardenafiil (erektsioonihäirete raviks või pulmonaarseks arteriaalseks hüpertensiooniks nimetatava südame ja kopsuhaiguse raviks),
• glekapreviir/pibrentasviir(C-hepatiidi infektsiooni raviks),
• fentanüül, oksükodoon, tramadool (valuraviks),
• fesoterodiin, solifenatsiin (uroloogiliste häirete raviks).

Teie arst võib soovida teha teile täiendavaid vereanalüüse ja teiste ravimite annused võivad vajada muutmist, kuna PREZISTAravitoime või kõrvaltoimed võivad muutuda teiste ravimitega kombineerimisel.Informeerige oma arsti sellest, kui te võtate:

• dabigatraaneteksilaati, edoksabaani, varfariini(verehüübimise vähendamiseks),
• alfentaniili (süstitav tugev ja lühitoimeline valuvaigisti, mida kasutatakse kirurgilistes protseduurides),
• digoksiini(teatud südameprobleemide raviks),
• klaritromütsiini (antibiootikum),
• itrakonasooli, isavukonasooli, flukonasooli, posakonasooli, klotrimasooli (seennakkuste raviks). Vorikonasooli tohib kasutada ainult pärast meditsiinilist hindamist arsti poolt,
• rifabutiini(bakteriaalsete infektsioonide vastu),
• sildenafiili, vardenafiili, tadalafiili(erektsioonihäirete või kopsuvereringe kõrge vererõhu raviks),
• amitriptüliini, desipramiini, imipramiini, nortriptüliini, paroksetiini, sertraliini, trasodooni (depressiooni ja ärevuse raviks),
• maravirokit (HIV infektsiooni raviks),
• metadooni (opioidsõltuvuse raviks),
• karbamasepiini, klonasepaami(krampide ärahoidmiseks või teatud tüüpi närvivalude raviks),
• kolhitsiini(podagra või perekondliku Vahemere palaviku raviks),
• bosentaani(ravim kõrge vererõhu raviks kopsuvereringes),
• buspirooni, kloorasepaati, diasepaami, estasolaami, flurasepaami, süstitavatmidasolaami, zolpideemi (rahustavad ained),
• perfenasiini, risperidooni, tioridasiini (psühhiaatriliste häirete raviks).

See ei oleravimite täielik loetelu. Nimetage oma tervishoiuteenuse osutajale kõikravimid, mida te võtate.

PREZISTA koos toidu ja joogiga Vt lõik3 „Kuidas PREZISTA’t võtta“.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rasevõikavatsete rasestuda, teavitage sellest otsekohe oma arsti. Rasedadei tohi võtta PREZISTA’t koos ritonaviiriga, välja arvatud juhul kui nii on määranud arst. Rasedadei tohi võtta PREZISTA’t koos kobitsistaadiga.

PREZISTA võtmise ajal ei tohi naised last rinnaga toita, sest võimalik on kõrvaltoimete tekkimine rinnaga toidetud imikul.

HIV-positiivsetelnaistel ei ole soovitatavlast rinnaga toita, sest HIV-nakkusvõib lapsele rinnapiimaga edasi kanduda.Kui te imetate või kavatseteimetada, pidage võimalikult kiiresti nõuoma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ärge juhtige autot ega töötage masinatega, kui te tunnete pärast PREZISTA võtmist pearinglust.

PREZISTA tabletid sisaldavad värvainet päikeseloojangukollastFCF (E110), mis võib tekitada allergilisi reaktsioone.

PREZISTA sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg)naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas PREZISTA’t võtta

Kasutage seda ravimit alati täpseltnii, nagu on selles infolehes kirjas või nagu arst, apteeker või meditsiiniõde on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Ilma arstiga nõu pidamata ei tohi PREZISTA ja ritonaviiri võtmist lõpetada isegi siis, kui teie enesetunne paraneb.

Pärast ravi alustamist ei tohi ilma arsti juhiseta annust ega ravimvormi muuta ega ravi lõpetada.

Täiskasvanute annus, kui nad ei ole varem retroviirusvastaseid ravimeid võtnud (selle teeb kindlaks teie arst) Te vajate teistsugust PREZISTA annust, mida ei saa manustada nende 600milligrammiste tablettidega. Saadaval on ka PREZISTA muud tugevused.

Täiskasvanute annus, kui nad on varem retroviirusvastaseid ravimeid võtnud (selle teeb kindlaks teie arst) Annus on kas:

• 600milligrammi PREZISTA’t koos 100mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas. VÕI
• 800milligrammi PREZISTA’t (2 tabletti, mis sisaldavad kumbki 400mg PREZISTA’t, või üks tablett, mis sisaldab 800mg PREZISTA’t) koos 100mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas. PREZISTA 400milligrammised ja 800milligrammised tabletid on ette nähtud kasutamiseks ainult raviskeemi puhul 800mg üks kord ööpäevas.

Palun rääkige oma arstiga, milline annus on teie jaoks õige.

Juhised täiskasvanutele

• Võtke PREZISTA’t alati koos ritonaviiriga. Ilma ritonaviirita manustamisel ei ole PREZISTA toime piisav.
• Hommikul võtke üks 600milligrammine PREZISTA tablett koos 100milligrammi ritonaviiriga.
• Õhtul võtke üks 600milligrammine PREZISTA tablett koos 100milligrammi ritonaviiriga.
• Võtke PREZISTA’t koos toiduga. Ilma toiduta manustamisel ei ole PREZISTA toime piisav. Toidu omadusedei ole olulised.
• Neelake tabletid koos joogiga, nt vee või piimaga.
• PREZISTA 75milligrammised ja 150milligrammised tabletid ja suukaudne suspensioon annuses 100 milligrammi milliliitri kohta on välja töötatud lastel kasutamiseks, kuid neid võib mõnedel juhtudel kasutada ka täiskasvanutel.

Annus 3-aastastele ja vanematele lastele, kes kaaluvad vähemalt 15kilogrammi ja kes varem ei ole saanud ravi retroviirusvastaste ravimitega (teie lapse arst teeb selle kindlaks) Arst määrab õige annuse lapse kehakaalualusel (vt tabel allpool). See annus ei tohi ületada soovitatavat täiskasvanute annust, mis on 800mg PREZISTA’t koos 100mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas. Arst ütleb teile, kui palju PREZISTA tablette ja kui palju ritonaviiri (kapsleid, tablette või lahust) peab laps võtma.

Kehakaal Üks PREZISTA annus on Üks ritonaviiriaannus on 15kuni 30kilogrammi 600milligrammi 100milligrammi ( 30kuni 40kilogrammi 675milligrammi 100milligrammi rohkem kui 40kilogrammi 800milligrammi 100milligrammi a ritonaviiri suukaudne lahus: 80milligrammi milliliitri kohta

Annus 3-aastastele ja vanematele lastele, kes kaaluvad vähemalt 15kilogrammi ja kes on varem saanud retroviirusvastast ravi (teie lapse arst teeb selle kindlaks) Arst määrab õige annuse lapse kehakaalu alusel (vt tabel allpool). Arst määrab, kas lapsele on kohane annustamine üks kord ööpäevas või kaks korda ööpäevas. See annus ei tohi ületada soovitatavat täiskasvanute annust, mis on 600mg PREZISTA’t koos 100mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas või 800mg PREZISTA’t koos 100mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas. Arst ütleb teile, mitu PREZISTA tabletti ja kui palju ritonaviiri (kapsleid, tablette või lahust) peab laps võtma. Sobivate raviskeemide koostamiseks on saadaval väiksema tugevusega tabletid. Saadaval on ka PREZISTA suukaudne suspensioon. Teie arst otsustab, kas lapsele tuleks manustada PREZISTA tablette või suukaudset suspensiooni.

Kaks korda ööpäevas annustamine Kehakaal Üks annus on 15kuni 30kilogrammi 30kuni 40kilogrammi rohkem kui 40kilogrammi* * lastele vanuses 12aastat ja vanematele kehakaaluga vähemalt 40kilogrammi teeb kindlaks arst, kas võib kasutada PREZISTA’t 800milligrammi üks kord ööpäevas. Seda ei saa anda nende 600-milligrammiste tablettidega. Saada on teise tugevusega PREZISTA. Üks kord ööpäevas annustamine Kehakaal Üks PREZISTA annus on Üks ritonaviiriaannus on 15kuni 30kilogrammi 600milligrammi 100milligrammi 30kuni 40kilogrammi 675milligrammi 100milligrammi rohkem kui 40kilogrammi 800milligrammi 100milligrammi a ritonaviiri suukaudne lahus: 80 milligrammi milliliitri kohta Juhised lastele

• Laps peab PREZISTA’t võtma alati koos ritonaviiriga. PREZISTA ei toimi ilma ritonaviirita õigesti.
• Laps peab võtma õiged annused PREZISTA’t ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas või üks kord ööpäevas. Kui on määratud kaks korda ööpäevas võtmine, siis ühe annuse hommikul ja ühe annuse õhtul. Teie lapse arst määrab lapsele õige annustamisskeemi.
• Laps peab PREZISTA’t võtma koos toiduga. PREZISTA ei toimi ilma toiduta õigesti. Toidu omadusedei oleolulised.
• Laps peab tabletid alla neelama joogiga, nt vee või piimaga.
• PREZISTA 75milligrammi ja 150milligrammi tabletid ning 100milligrammi milliliitrikohta suukaudne suspensioon on välja töötatud kasutamiseks vähem kui 40kilogrammi kaaluvatel lastel, kuid neid võib kasutada ka muudel juhtudel.

Lastekindla korgi avamine Plastmasspudelil on lastekindel kork, mis tuleb avada järgmiselt:

• Vajutage plastmassist keeratav kork alla, pöörates seda samal ajal Eemaldage lahtikeeratud kork.

Kui te võtate PREZISTA’t rohkem,kui ette nähtud Võtke otsekohe ühendust oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kui te unustate PREZISTA’t võtta Kui te märkate seda 6tunni jooksul, võtke kohe unustatud annus sisse. Võtke see alati koos ritonaviiri ja toiduga. Kui te märkate seda pärast 6tunni möödumist, jätke unustatud tablett võtmata ja võtke järgmised annused tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust,kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te oksendate pärast PREZISTA ja ritonaviirivõtmist Kui te oksendate 4tunni jooksulpärast ravimi võtmist, tuleb niipeakui võimalik võtta uus PREZISTA ja ritonaviiri annus koos toiduga. Kui te oksendate rohkemkui 4tundipärast ravimi võtmist, ei ole teil vaja võtta uut PREZISTA ja ritonaviiri annust enne, kui on käes järgmine plaanipärane aeg.

Kui te ei ole kindel, mida teha võtmata jäänud annuse või oksendamise korral, pidage nõu oma arstiga.

Ärge lõpetagePREZISTA võtmist ilma arstiga nõu pidamata HIV-vastasedravimidvõivadparandada teie enesetunnet. Ärge lõpetage PREZISTA võtmist isegi siis, kui teie enesetunne paraneb. Pidage kõigepealt nõu oma arstiga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamisekohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

HIV ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine. See on osaliselt seotud tervise ja eluviisi taastumisega ning vere lipiididesisalduse muutusi põhjustavad mõnikord HIV ravimid ise. Arst uurib teid nende muutuste suhtes.

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Rääkige oma arstile, kui teil tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest Teatatud on maksaprobleemidest, mis võivad vahel olla tõsised. Teie arst peab tegema vereanalüüse, enne kui alustate PREZISTA võtmist. Kui teil on krooniline B-või C-hepatiit, kontrollib teie arst teie vereanalüüse sagedamini, sest teil on suurem tõenäosus maksaprobleemide tekkeks. Rääkige oma arstiga maksaprobleemide nähtudest ja sümptomitest. Need võivad olla naha või silmavalgete kollaseks muutumine, tume (tee värvi) uriin, hele väljaheide, iiveldus, oksendamine, isu kadumine või valu, valulikkus või valu ja ebamugavustunne paremal pool ribide all. Nahalööve (sagedasem, kui kasutatakse koos raltegraviiriga), sügelus. Lööve on tavaliselt kerge kuni mõõdukas. Nahalööve võib olla ka harvaesineva raske seisundi sümptom. Seetõttu on oluline rääkida oma arstile, kui teil tekib nahalööve. Teie arst soovitab, kuidas toimida sümptomitega või kas ravi PREZISTA’ga tuleb lõpetada.

Teised raskedkõrvaltoimed olid diabeet (sage) ja kõhunäärmepõletik (aeg-ajalt).

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võib mõjutada rohkem kui 1inimest 10-st)

• kõhulahtisus

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võib mõjutada kuni 1inimest 10-st)

• oksendamine, iiveldus, kõhuvalu või pingetunne kõhus, seedehäire, kõhupuhitus
• peavalu, väsimus, pearinglus, uimasus, tuimus, käte või jalgade suriseminevõi valu, jõudluse kaotus, uinumisraskused

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võib mõjutada kuni 1inimest 100-st)

• valu rinnus, muutused elektrokardiogrammis, kiire südametöö
• naha tundlikkuse vähenemine või ebanormaalsus, torkimistunne, tähelepanuhäired, mälukaotus, tasakaaluhäired
• raskendatud hingamine, köha, verejooks ninast, kurguärritus
• mao-või suupõletik, kõrvetised, öökimine, suukuivus, ebamugavustunne kõhus, kõhukinnisus, röhitsused
• neerupuudulikkus, neerukivid, raskendatud urineerimine, sage või liigne urineerimine, mõnikord öösiti
• nõgestõbi, tugev naha ja teiste kudede (kõige sagedamini huulte või silmade) turse, ekseem, liigne higistamine, öine higistamine, juustekadu, akne, soomuseline nahk, küünte värvuse muutus
• lihasvalu, lihaskrambid või -nõrkus, valu jäsemetes, osteoporoos (luude hõrenemine)
• kilpnäärme funktsiooni vähenemine, see on nähtav vereanalüüsis
• kõrge vererõhk, punetus
• punetavad või kuivad silmad
• palavik, vedelikupeetusest tingitud alajäsemete turse, halb enesetunne, ärritatavus, valu
• nakkuse tunnused, lihtherpes
• erektsioonihäired, rinnanäärmete suurenemine meestel
• unehäired, unisus, depressioon, ärevus, ebanormaalsed unenäod, seksuaaltungi vähenemine

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1inimesel 1000-st)

• DRESS-i reaktsioon [raske lööve, millega võivad kaasneda palavik, väsimus, näo või lümfisõlmede turse, eosinofiilide (liik valgeid vereliblesid) arvu suurenemine, toimed maksale, neerudele või kopsudele]
• südamelihaseinfarkt, aeglane südamerütm, südamepekslemine
• nägemishäired
• külmavärinad, ebanormaalne tunne
• segasusseisund või desorientatsioon, meeleolumuutused, rahutus
• minestus, epileptilised krambid, maitsetundlikkuse muutus või kadu
• haavandid suus, veriokse, huulepõletik, huulte kuivus, keelekatt
• vesine nohu
• nahahaavandid, naha kuivus
• lihaste või liigeste jäikus, liigesvalu kas koos põletikuga või ilma
• muutused mõnede vererakkude arvus või verekeemias. Neid võib näha vere ja/või uriinianalüüside tulemustes. Neid selgitab teile arst. Näiteks: mõnede vere valgeliblede arvu suurenemine
• darunaviiri kristallid neerus, mis põhjustavad neeruhaigust.

Mõned kõrvaltoimed on tüüpilised HIV-vastastele ravimitele, mis kuuluvad samasse rühma PREZISTA’ga. Nendeks on:

• lihasvalu, -hellus või -nõrkus. Harva on need lihaste häired olnud tõsised.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi(vtV lisa)kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas PREZISTA’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja pudelil pärast märget „Kõlblik kuni:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

PREZISTA ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida PREZISTA sisaldab

• Toimeaine on darunaviir. Iga tablett sisaldab 600milligrammi darunaviiri etanolaadina.
• Teised koostisosadon mikrokristalliline tselluloos, kolloidne veevaba ränidioksiid, krospovidoon, magneesiumstearaat. Tableti polümeerikate sisaldab: polü(vinüülalkohol) – osaliselt hüdrolüüsitud, makrogool 3350, titaandioksiid (E171), talk, päikeseloojangukollane FCF (E110).

Kuidas PREZISTA välja näeb ja pakendisisu Õhukese polümeerikattega oranž ovaalse kujuga tablett, mille ühel küljel on märge TMC ja teisel 600MG. 60 tabletti plastmasspudelis. PREZISTA on müügil ka 75milligrammi, 150milligrammi, 400milligrammi ja 800milligrammi suuruste õhukese polümeerikattega tablettide ja 100milligrammi milliliitri kohta suukaudse suspensioonina.

Müügiloa hoidja Janssen-CilagInternationalNV, Turnhoutseweg30, B-2340Beerse, Belgia

Tootja Janssen-CilagSpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100Latina, Itaalia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: België/Belgique/Belgien Lietuva Janssen-Cilag NV UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel/Tél: +32 14 64 94 11 Tel: +370 5 278 68 88 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburg „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Janssen-Cilag NV Тел.: +359 2 489 94 00 Tél/Tel: +32 14 64 94 11 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Janssen-Cilag s.r.o. Janssen-Cilag Kft. Tel: +420 227 012 227 Tel.: +36 1 884 2858

Danmark Malta Janssen-Cilag A/S AM MANGION LTD Tlf.: +45 4594 8282 Tel: +356 2397 6000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland Janssen-Cilag GmbH Janssen-Cilag B.V. Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 Tel: +31 76 711 1111 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Janssen-Cilag AS Tel: +372 617 7410 Tlf: +47 24 12 65 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich Janssen-Cilag ΦαρμακευτικήΜονοπρόσωπη Janssen-Cilag Pharma GmbH Α.Ε.Β.Ε. Tel: +43 1 610 300 Tηλ: +30 210 80 90 000

España Polska Janssen-Cilag, S.A. Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 722 81 00 Tel.: +4822 237 60 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal Janssen-Cilag Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 Tel: +351 214 368 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Hrvatska România Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Johnson & Johnson România SRL Tel: +385 1 6610 700 Tel: +40 21 207 1800 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ireland Slovenija Janssen Sciences Ireland UC Johnson & Johnson d.o.o. Tel: 1 800 709 122 Tel: +386 1 401 18 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Janssen-Cilag AB Johnson & Johnson, s.r.o. c/o Vistorhf. Tel: +421 232 408 400 Sími: +354 535 7000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Italia Suomi/Finland Janssen-Cilag SpA Janssen-Cilag Oy Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 Puh/Tel: +358 207 531 300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Janssen-Cilag AB Τηλ: +357 22 207 700 Tfn: +46 8 626 50 00

Latvija United Kingdom(Northern Ireland) UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Janssen Sciences Ireland UC Tel: +371 678 93561 Tel: +44 1 494 567 444 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud{KK.AAAA}

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel:http://www.ema.europa.eu.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on PREZISTA ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on PREZISTA? PREZISTA sisaldab toimeainena darunaviiri. PREZISTA on retroviirusvastane ravim, mida kasutatakse inimeste immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) ravis. See kuulubravimite rühma, mida nimetatakse proteaasi inhibiitoriteks. PREZISTA vähendab HIV hulka organismis. See parandab immuunsüsteemi seisundit ja vähendab HIV-infektsiooniga seotud haiguste tekkeriski.

Milleks seda kasutatakse? PREZISTA 800-milligrammiseidtablette kasutatakse HIV-infektsiooniga täiskasvanute ja laste (3-aastased ja vanemad, kehakaaluga vähemalt 40kilogrammi) raviks

• kes ei ole varem kasutanud teisi retroviirusvastaseid ravimeid
• teatud patsientide raviks, kes on varem kasutanud teisi retroviirusvastaseid ravimeid (selle teeb kindlaks teie arst).

PREZISTA’t peab võtma koos väikeses annuses kobitsistaadi või ritonaviiri ja teiste HIV-vastaste ravimitega. Arst arutab teiega, milline ravimite kombinatsioon on teile sobivaim.

2. Mida on vaja teada enne PREZISTA võtmist

PREZISTA’tei tohi võtta

• kui oletedarunaviiri või selle ravimi mis tahes koostisosade(loetletud lõigus6) või kobitsistaadi või ritonaviiri suhtes allergiline.
• kui teil on raske maksakahjustus. Kui te pole kindel oma maksahaigusetõsiduses, küsige nõu oma arstilt. Vajalikuks võib osutuda mõne lisatesti tegemine.

Rääkige oma arstile kõigistravimitest, mida te võtate, sealhulgasravimid, mida võetakse suu kaudu, hingatakse sisse, süstitakse või kantakse nahale.

Ärge kasutage PREZISTA’t koos järgmiste ravimitega Kui te võtate mõnda neist ravimitest, küsige arstilt nõu selle vahetamise kohta muu ravimi vastu.

Avanafiil erektsioonihäirete raviks Astemisool võiterfenadiin allergiasümptomite raviks Triasolaam ja suukaudne midasolaam aitab uinuda ja/või vähendab ärevust Tsisapriid mõnede seedetrakti häirete raviks Kolhitsiin (kui teil on neeru-ja/või podagra või perekondliku Vahemere palaviku maksaprobleemid) raviks Lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin võisertindool psühhiaatriliste seisundite raviks Tungaltera alkaloididnagu ergotamiin, migreenipeavalu raviks dihüdroergotamiin, ergometriinja metüülergonoviin Amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, ivabradiin, teatud südameprobleemide, nt rütmihäirete raviks kinidiin, ranolasiin Lovastatiin,simvastatiinja lomitapiid kolesteroolitaseme langetamiseks Rifampitsiin mõnede infektsioonide, nt tuberkuloosi raviks Kombinatsioonravimlopinaviir/ritonaviir see HIV-vastane ravim kuulub samasse klassi Elbasviir/grasopreviir C-hepatiidi infektsiooni raviks Alfusosiin suurenenud eesnäärme raviks Sildenafiil kõrge vererõhu raviks kopsuvereringes Tikagreloor trombotsüütide agregatsiooni peatamiseks Naloksegool opioidide poolt põhjustatud kõhukinnisuse raviks Dapoksetiin enneaegse seemnepurske raviks Domperidoon iivelduse ja oksendamise raviks

Ärge kombineerige PREZISTA’t naistepunaürti (Hypericum perforatum) sisaldavate preparaatidega. Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne PREZISTA võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

PREZISTA ei ravi HIV-nakkusest terveks.

PREZISTA’t võtvatel inimestel võivad jätkuvalt tekkida infektsioonid ja muud HIV-infektsiooniga seotud haigused. Vajalik on regulaarne kontakt arstiga.

PREZISTA’t võtvatel inimestel võib tekkida nahalööve. Harvadel juhtudel võib lööve muutuda raskeks või potentsiaalselt eluohtlikuks. Palun võtke ühendust oma arstiga, kui teil peaks tekkima lööve.

PREZISTA’t ja raltegraviiri (HIV-infektsiooni raviks) võtvatel inimestel võivad lööbed (üldiselt kerged kuni mõõdukad) esineda sagedamini kui patsientidel, kes võtavad ükskõik kumba ravimit eraldi.

Informeerige arsti teil ENNE ravi ja ravi AJAL esinevatest haigustest Veenduge, et vaatateüle alljärgnevad punktid ja kui mõni neist teie kohta kehtib, teavitage sellest oma arsti.

• Informeerige oma arsti, kui teil on kunagi esinenud probleeme maksaga, sealhulgas B-ja C- hepatiidi infektsioon. Arst võib hinnata teie maksahaiguse raskust enne otsustamist, kas te tohite PREZISTA’t võtta.
• Informeerige oma arsti sellest, kui teil on suhkurtõbi. PREZISTA võib tõsta veresuhkru taset.
• Informeerige oma arsti otsekohe sellest, kui te märkate endal infektsiooninähtusid (nt suurenenud lümfisõlmed või palavik). Mõnedel patsientidel, kellel on kaugelearenenud HIV-infektsioon ning kes on põdenud oportunistlikke infektsioone, võivad varsti pärast HIV-vastase ravi alustamist tekkida eelnevatest infektsioonidest tingitud põletikunähud. Arvatakse, et need sümptomid on tingitud organismi immuunvastuse paranemisest, võimaldades

organismil võidelda infektsioonidega, mis võisid olla olemas ilma selgelt väljendunud sümptomiteta.

• Lisaks oportunistlikele infektsioonidele võivad esineda ka autoimmuunhäired (seisund, mis tekib, kui immuunsüsteem ründab organismi tervet kude), kui olete alustanud HIV infektsiooni vastase ravimi kasutamist. Autoimmuunhäired võivad avalduda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist. Kui te märkate endal mis tahes infektsiooni sümptomeid või muid sümptomeid nagu lihasnõrkus, kätest ja jalgadest algav ning kehatüve poole liikuv nõrkus, südamepekslemine, värisemine või hüperaktiivsus, siis teavitage sellest otsekohe arsti, et saada vajalikku ravi.
• Informeerige oma arsti sellest, kui teil on hemofiilia. PREZISTA võib suurendada veritsusohtu.
• Informeerige oma arsti sellest, kui te olete allergiline sulfoonamiidide(nt teatud infektsioonide korral kasutatavad ravimid) suhtes.
• Informeerige oma arsti, kui märkate endal mis tahes lihaste-luude probleeme.Mõnedel retroviirusvastast kombinatsioonravi saavatel patsientidel võib areneda osteonekroosi nimeline luuhaigus (verevarustuse halvenemisest tingitud luukoe hävimine). Retroviirusvastase kombinatsioonravi pikkus, kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immuunsüsteemi pärssimine ja suur kehamassi indeks võivad olla mõned selle haiguse kujunemise paljudest riskifaktoritest. Osteonekroosi tunnusteks on liigeste jäikus ja valu (eriti puusas, põlves ja õlas) ning raskused liigutuste sooritamisel. Palun informeerige oma arsti, kui te märkate endal mõnd neist sümptomitest.

Eakad PREZISTA’t on üle 65-aastastel patsientidel vähe kasutatud. Kui te kuulute sellesse vanusegruppi, pidage palun nõu oma arstiga PREZISTA kasutamise võimaluse üle.

Lapsed ja noorukid PREZISTA 800-milligrammiseidtablette ei kasutata alla 3-aastastel ja lastel, kes kaaluvad vähem kui 40kilogrammi.

Muud ravimid ja PREZISTA Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mis tahes muid ravimeid.

Teatud ravimeid ei tohi kasutada koos PREZISTA’ga. Need on loetletud eespool pealkirja all „Ärge kasutage PREZISTA’t koos järgmiste ravimitega:“

Üldjuhul võib PREZISTA’t kasutada koos HIV-vastaste ravimitega, mis kuuluvad mõnda teise klassi (nt NRTI-sid ehk nukleosiidseid pöördtranskriptaasi inhibiitoreid, NNRTI-sid ehk mittenukleosiidseid pöördtranskriptaasi inhibiitoreid, CCR5 antagoniste ja fusiooni inhibiitoreid). PREZISTA’t koos kobitsistaadi või ritonaviiriga ei ole testitud kõigi PI-de ehk proteaasi inhibiitoritega ja neid ei tohi tarvitada koos teiste HIV-i proteaasi inhibiitoritega. Mõnel juhul võib olla vajalik teiste ravimite annuse muutmine. Seetõttu palun öelge alati oma arstile, kui te võtate mõnda muud HIV-vastast ravimit ja teie arst juhendab teid hoolikalt, milliseid ravimeid võib kombineerida. PREZISTA toime võib nõrgeneda järgmiste ravimite toimel. Informeerige oma arsti sellest, kui te võtate:

• fenobarbitaali, fenütoiini (krampide ärahoidmiseks),
• deksametasooni(kortikosteroid),
• efavirensit (HIV-infektsioon),
• rifapentiini, rifabutiini(ravimid mõnede infektsioonide raviks, nt tuberkuloosi),
• sakvinaviiri (HIV infektsioon).

PREZISTA võtmine võib mõjutada teiste ravimite toimetja teie arst võib soovida teha teile täiendavaid vereanalüüse. Informeerige oma arsti sellest, kui te võtate järgmisi ravimeid:

• amlodipiin, diltiaseem, disopüramiid, karvedilool, felodipiin, flekainiid, lidokaiin, metoprolool, meksiletiin, nifedipiin, nikardipiin, propafenoon, timolool, verapamiil(südamehaiguse ravis), kuna nende ravimite toime või kõrvaltoimed võivad tugevneda,
• apiksabaan, dabigatraaneteksilaat, edoksabaan, rivaroksabaan, varfariin, klopidogreel(vere hüübimise vähendamiseks), kuna võib muutuda nende ravitoime või ilmneda kõrvaltoimed,

• östrogeenipõhised hormonaalsed rasestumisvastased ja hormoonasendusravi preparaadid. PREZISTA võib vähendada nende efektiivsust. Hormonaalsete rasestumisvastaste preparaatidega samaaegselt on soovitatav kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid meetodeid,
• etünüülöstradiool/drospirenoon. PREZISTA võib suurendada riski kaaliumitaseme tõusuks drospirenooni toimel,
• atorvastatiin, pravastatiin, rosuvastatiin(kolesteroolitaseme langetamiseks). Suureneda võib lihaskahjustuse risk. Teie arst hindab, milline kolesteroolitaset langetav ravim on antud olukorras parim,
• klaritromütsiin(antibiootikum),
• tsüklosporiin, everoliimus, takroliimus, siroliimus(immuunsüsteemi pärssimiseks), kuna nende ravimite toime või kõrvaltoimed võivad tugevneda.
• kortikosteroidid, sealhulgas beetametasoon, budesoniid, flutikasoon, mometasoon, prednisoon, triamtsinoloon.Neid ravimeid kasutatakse allergiate, astma, põletikuliste soolehaiguste, naha, silmade, liigeste ja lihaste põletikulisteseisunditening teiste põletikulisteseisundite raviks. Neid ravimed manustatakse üldjuhul suukaudselt, inhalatsioonina, süstena või määrituna nahale. Kui teised raviviisid ei ole võimalikud, tohib neid kasutada ainult pärast teie seisundi meditsiinilist hindamist ning ravi peab toimuma kortikosteroidide kõrvaltoimete tõttu arsti hoolika järelevalve all,
• buprenorfiin/naloksoon(ravimid opioidsõltuvuse raviks),
• salmeterool(astmaravim),
• artemeeter/lumefantriin (malaariaravis kasutatav kombineeritud preparaat),
• dasatiniib, everoliimus, irinotekaan, nilotiniib, vinblastiin, vinkristiin (vähiravim),
• sildenafiil, tadalafiil, vardenafiil (erektsioonihäirete raviks või pulmonaarseks arteriaalseks hüpertensiooniks nimetatava südame ja kopsuhaiguse raviks),
• glekapreviir/pibrentasviir(C-hepatiidi infektsiooni raviks),
• fentanüül, oksükodoon, tramadool (valuraviks),
• fesoterodiin, solifenatsiin (uroloogiliste häirete raviks).

Teie arst võib soovida teha teile täiendavaid vereanalüüse ja teiste ravimite annused võivad vajada muutmist, kuna PREZISTAravitoime või kõrvaltoimed võivad muutuda teiste ravimitega kombineerimisel.Informeerige oma arsti sellest, kui te võtate:

• dabigatraaneteksilaati, edoksabaani, varfariini(verehüübimise vähendamiseks),
• alfentaniili (süstitav tugev ja lühitoimeline valuvaigisti, mida kasutatakse kirurgilistes protseduurides),
• digoksiini(teatud südamehaiguste raviks),
• klaritromütsiini (antibiootikum),
• itrakonasooli, isavukonasooli, flukonasooli, posakonasooli, klotrimasooli (seennakkuste raviks). Vorikonasooli tohib kasutada ainult pärast meditsiinilist hindamist arsti poolt,
• rifabutiini(bakteriaalsete infektsioonide vastu),
• sildenafiili, vardenafiili, tadalafiili(erektsioonihäirete või kopsuvereringe kõrge vererõhu korral),
• amitriptüliini, desipramiini, imipramiini, nortriptüliini, paroksetiini, sertraliini, trasodooni (depressiooni ja ärevuse raviks),
• maravirokit (HIV infektsiooni raviks),
• metadooni (opioidsõltuvuse raviks),
• karbamasepiini, klonasepaami(krampide ärahoidmiseks või teatud tüüpi närvivalude raviks),
• kolhitsiini(podagra või perekondliku Vahemere palaviku raviks),
• bosentaani(ravim kõrge vererõhu raviks kopsuvereringes),
• buspirooni, kloorasepaati, diasepaami, estasolaami, flurasepaami, süstitavatmidasolaami, zolpideemi (rahustavad ained),
• perfenasiini, risperidooni, tioridasiini (psühhiaatriliste häirete raviks),
• metformiini (2. tüüpi diabeedi raviks).

See ei oleravimite täielik loetelu. Nimetage oma tervishoiuteenuse osutajale kõikravimid, mida te võtate.

PREZISTA koos toidu ja joogiga Vt lõik3 „Kuidas PREZISTA’t võtta“.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rasevõikavatsete rasestuda, teavitage sellest otsekohe oma arsti. Rasedadei tohi võtta PREZISTA’t koos ritonaviiriga, välja arvatud juhul kui nii on määranud arst. Rasedadei tohi võtta PREZISTA’t koos kobitsistaadiga.

PREZISTA võtmise ajal ei tohi naised last rinnaga toita, sest võimalik on kõrvaltoimete tekkimine rinnaga toidetud imikul.

HIV-positiivsetelnaistel ei ole soovitatavlast rinnaga toita, sest HIV-nakkusvõib lapsele rinnapiimaga edasi kanduda.Kui te imetate või kavatseteimetada, pidage võimalikult kiiresti nõuoma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ärge juhtige autot ega töötage masinatega, kui te tunnete pärast PREZISTA võtmist pearinglust.

PREZISTA sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg)naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas PREZISTA’t võtta

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu on selles infolehes kirjas või nagu arst, apteeker või meditsiiniõde on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Ilma arstiga nõu pidamata ei tohi PREZISTA ja kobitsistaadi või ritonaviiri võtmist lõpetada isegi siis, kui teie enesetunne paraneb.

Pärast ravi alustamist ei tohiilma arsti juhisteta annust ega ravimvormi muuta ega ravi lõpetada.

PREZISTA 800milligrammised tabletid on ette nähtud kasutamiseks ainult üks kord ööpäevas.

Annus täiskasvanutele, kes ei ole varem retroviirusvastaseid ravimeid võtnud (selle teeb kindlaks arst) PREZISTA tavaline annus on 800milligrammi (2tabletti, mis sisaldavad 400milligrammi PREZISTA’t või 1tablett, mis sisaldab 800milligrammi PREZISTA’t) üks kord ööpäevas. Te peate PREZISTA’t võtma iga päev ja alati koos 150mg kobitsistaadi või100milligrammi ritonaviiri ja toiduga. Ilma kobitsistaadi või ritonaviiri ja toiduta ei avalda PREZISTA õiget toimet. Te peate 30minutit enne PREZISTA ja kobitsistaadi või ritonaviiri võtmist midagi sööma. See, mida te sööte, ei ole oluline. Isegi kui te tunnete ennast paremini, ärge lõpetage PREZISTA ja kobitsistaadi või ritonaviiri võtmist ilma arstiga nõu pidamata. Juhised täiskasvanutele

• Võtke üks kord ööpäevas üks 800milligrammine tablett, iga päev samal ajal.
• Võtke PREZISTA’t alati koos 150mg kobitsistaadi või 100milligrammi ritonaviiriga.
• Võtke PREZISTA’t koos toiduga.
• Neelake tablett alla koos joogiga, nt vee või piimaga.
• Võtke teisi HIV ravimeid, mida kasutatakse koos PREZISTA ja kobitsistaadi või ritonaviiriga, nii nagu arst on soovitanud.
• PREZISTA 100milligrammi milliliitris sisaldav suukaudne suspensioon on välja töötatud kasutamiseks lastel, ent seda võib mõningatel juhtudel kasutada ka täiskasvanutel.

Annus täiskasvanutele, kes on varem retroviirusvastaseid ravimeid võtnud (selle teeb kindlaks arst) Annus on kas:

• 800milligrammi PREZISTA’t (2 tabletti, mis sisaldavad kumbki 400mg PREZISTA’t, või üks tablett, mis sisaldab 800mg PREZISTA’t) koos 150mg kobitsistaadi või 100mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas. VÕI
• 600milligrammi PREZISTA’t koos 100mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas.

Palun rääkige oma arstiga, milline annus on teie jaoks õige.

Annus koos ritonaviiriga 3-aastastele ja vanematele lasteleja koos kobitsistaadiga12-aastastele ja vanematele lastele, kes kaaluvad rohkem kui 40kilogrammi ja kes ei ole varem saanud retroviirusvastast ravi (teie lapse arst teeb selle kindlaks)

• Tavaline PREZISTA annus on 800milligrammi (2 tabletti, mis sisaldavad 400mg PREZISTA’t või 1tablett, mis sisaldab 800mg PREZISTA’t) koos 100mg ritonaviiriga või 150mg kobitsistaadiga üks kord ööpäevas.

Annus koos ritonaviiriga 3-aastastele ja vanematele lasteleja koos kobitsistaadiga12-aastastele ja vanematele lastele, kes kaaluvad rohkem kui 40kilogrammi ja kes on varem saanud retroviirusvastast ravi (teie lapse arst teeb selle kindlaks) Annus on kas:

• 800milligrammi PREZISTA’t (2 tabletti, mis sisaldavad kumbki 400mg PREZISTA’t, või üks tablett, mis sisaldab 800mg PREZISTA’t) koos 100mg ritonaviiriga või 150mg kobitsistaadiga üks kord ööpäevas. VÕI
• 600milligrammi PREZISTA’t koos 100mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas.

Palun rääkige oma arstiga, milline annus on teie jaoks õige.

Manustamise juhised kos ritonaviiriga 3-aastastele ja vanematele lasteleja koos kobitsistaadiga 12-aastastele ja vanematele lastele, kes kaaluvad rohkem kui 40 kilogrammi

• Võtke 800milligrammi PREZISTA’t (kaks 400-milligrammist või üks 800-milligrammine tablett PREZISTA’t) iga päev samal ajal.
• Võtke PREZISTA’t alati koos 100milligrammi ritonaviirigavõi 150mg kobitsistaadiga.
• Võtke PREZISTA’t koos toiduga.
• Neelake tabletid alla koos joogiga, nt vee või piimaga.
• Võtke teisi HIV ravimeid, mida kasutatakse koos PREZISTA ja ritonaviirivõi kobitsistaadiga, nii nagu arst on soovitanud.

Lastekindla korgi avamine Plastmasspudelil on lastekindel kork, mida peab avama järgmiselt:

• Vajutage plastmassist keeratav kork alla, pöörates seda samal ajal Eemaldage lahtikeeratud kork.

Kui te võtate PREZISTA’t rohkem,kui ette nähtud Võtke otsekohe ühendust oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kui te unustate PREZISTA’t võtta Kui te märkate seda 12tunni jooksul, võtke kohe unustatud tabletid. Võtke need alati koos kobitsistaadi või ritonaviiri ja toiduga. Kui te märkate seda pärast 12tunni möödumist, jätke unustatud tabletid võtmata ja võtke järgmised annused tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te oksendate pärast PREZISTA ja kobitsistaadi või ritonaviiri võtmist Kui te oksendate 4tunni jooksulpärast ravimi võtmist, tuleb niipeakui võimalik võtta uus PREZISTA ja kobitsistaadi või ritonaviiri annus koos toiduga. Kui te oksendate rohkem kui 4tundi pärast ravimi võtmist, ei oleteilvaja võtta uut PREZISTA ja kobitsistaadi või ritonaviiri annust enne, kui on käes järgmine plaanipärane aeg.

Kui te ei ole kindel, mida teha võtmata jäänud annuse või oksendamise korral, pidage nõu oma arstiga.

Ärge lõpetage PREZISTA võtmist ilma arstiga nõu pidamata HIV-vastasedravimidvõivadparandada teie enesetunnet. Ärgelõpetage PREZISTA võtmist isegi siis, kui teie enesetunne paraneb. Pidage kõigepealt nõu oma arstiga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

HIV ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide-ja glükoosisisalduse suurenemine. See on osaliselt seotud tervise ja eluviisi taastumisega ning vere lipiididesisalduse muutusi põhjustavad mõnikord HIV ravimid ise. Arst uurib teid nende muutuste suhtes.

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Rääkige oma arstile, kui teil tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest Teatatud on maksaprobleemidest, mis võivad vahel olla tõsised. Teie arst peab tegema vereanalüüse, ennekui alustate PREZISTA võtmist. Kui teil on krooniline B-või C-hepatiit, kontrollib teie arst teie vereanalüüse sagedamini, sest teil on suurem tõenäosus maksaprobleemide tekkeks. Rääkige oma arstiga maksaprobleemide nähtudest ja sümptomitest. Need võivadolla naha või silmavalgete kollaseks muutumine, tume (tee värvi) uriin, hele väljaheide, iiveldus, oksendamine, isu kadumine või valu, valulikkus või valu ja ebamugavustunne paremal pool ribide all.

Nahalööve (sagedasem, kui kasutatakse koos raltegraviiriga), sügelus. Lööve on tavaliselt kerge kuni mõõdukas. Nahalööve võib olla ka harvaesineva raske seisundi sümptom. Seetõttu on oluline rääkida oma arstile, kui teil tekib nahalööve. Teie arst soovitab, kuidas toimida sümptomitega või kas ravi PREZISTA’ga tuleb lõpetada. Teised raskedkõrvaltoimed olid diabeet (sage) ja kõhunäärmepõletik (aeg-ajalt).

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võib mõjutada rohkem kui 1inimest 10-st)

• kõhulahtisus.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võib mõjutada kuni 1inimest 10-st)

• oksendamine, iiveldus, kõhuvalu või pingetunne kõhus, seedehäire, kõhupuhitus.
• peavalu, väsimus, pearinglus, uimasus, tuimus, käte või jalgade surisemine või valu, jõudluse kaotus, uinumisraskused.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võib mõjutada kuni 1inimest 100-st)

• valu rinnus, muutused elektrokardiogrammis, kiire südametöö.
• naha tundlikkuse vähenemine või ebanormaalsus, torkimistunne, tähelepanuhäired, mälukaotus, tasakaaluhäired.
• raskendatud hingamine, köha, verejooks ninast, kurguärritus.
• mao-või suupõletik, kõrvetised, öökimine, suukuivus, ebamugavustunne kõhus, kõhukinnisus, röhitsused.
• neerupuudulikkus, neerukivid, raskendatud urineerimine, sage või liigne urineerimine, mõnikord öösiti.

• nõgestõbi, tugev naha ja teiste kudede (kõige sagedamini huulte või silmade) turse, ekseem, liigne higistamine, öine higistamine, juustekadu, akne, soomuseline nahk, küünte värvuse muutus.
• lihasvalu, lihaskrambid või -nõrkus, valu jäsemetes, osteoporoos (luude hõrenemine).
• kilpnäärme funktsiooni vähenemine. See on nähtav vereanalüüsis.
• kõrge vererõhk, punetus.
• punetavad või kuivad silmad.
• palavik, vedelikupeetusest tingitud alajäsemete turse, halb enesetunne, ärritatavus, valu.
• nakkuse tunnused, lihtherpes.
• erektsioonihäired, rinnanäärmete suurenemine meestel.
• unehäired, unisus, depressioon, ärevus, ebanormaalsed unenäod, seksuaaltungi vähenemine.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1inimesel 1000-st)

• DRESS-i reaktsioon [raske lööve, millega võivad kaasneda palavik, väsimus, näo või lümfisõlmede turse, eosinofiilide (liik valgeid vereliblesid) arvu suurenemine, toimed maksale, neerudele või kopsudele].
• südamelihaseinfarkt, aeglane südamerütm, südamepekslemine.
• nägemishäired.
• külmavärinad, ebanormaalne tunne.
• segasusseisund või desorientatsioon, meeleolumuutused, rahutus.
• minestus, epileptilised krambid, maitsetundlikkuse muutus või kadu.
• haavandid suus, veriokse, huulepõletik, huulte kuivus, keelekatt.
• vesine nohu.
• nahahaavandid, naha kuivus.
• lihaste või liigeste jäikus, liigesvalu kas koos põletikuga võiilma.
• muutused mõnede vererakkude arvus või verekeemias. Neid võib näha vere ja/või uriinianalüüside tulemustes. Neid selgitab teile arst. Näiteks: mõnede vere valgeliblede arvu suurenemine
• darunaviiri kristallid neerus, mis põhjustavad neeruhaigust.

Mõned kõrvaltoimed on tüüpilised HIV-vastastele ravimitele, mis kuuluvad samasse rühma PREZISTA’ga. Nendeks on:

• lihasvalu, -hellus või -nõrkus. Harva on need lihaste häired olnud tõsised.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi(vtV lisa)kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas PREZISTA’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja pudelil pärast märget „Kõlblik kuni:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

PREZISTA ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muuteave

Mida PREZISTA sisaldab

• Toimeaine on darunaviir. Iga tablett sisaldab 800milligrammi darunaviiri etanolaadina.
• Teised koostisosadon mikrokristalliline tselluloos, kolloidne veevaba ränidioksiid, krospovidoon, magneesiumstearaat, hüpromelloos. Tableti polümeerikate sisaldab: polü(vinüülalkohol) –osaliselt hüdrolüüsitud, makrogool 3350, titaandioksiid (E171), talk, punane raudoksiid (E172).

Kuidas PREZISTA välja näeb ja pakendi sisu Õhukese polümeerikattega tumepunane ovaalse kujuga tablett, mille ühel küljel on märge T ja teisel 800. 30tabletti plastmasspudelis. PREZISTA 800mg tabletid on müügil pakendites, mis sisaldavad 1või 3pudelit karbis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. PREZISTA on müügil ka 75milligrammi, 150milligrammi, 400milligrammi ja 600milligrammi suuruste õhukese polümeerikattega tablettide ja 100milligrammi milliliitri kohta suukaudse suspensioonina.

Müügiloa hoidja Janssen-CilagInternationalNV, Turnhoutseweg30, B-2340Beerse, Belgia

Tootja Janssen-CilagSpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100Latina, Itaalia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva Janssen-Cilag NV UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel/Tél: +32 14 64 94 11 Tel: +370 5 278 68 88 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

България Luxembourg/Luxemburg „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Janssen-Cilag NV Тел.: +359 2 489 94 00 Tél/Tel: +32 14 64 94 11 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Česká republika Magyarország Janssen-Cilag s.r.o. Janssen-Cilag Kft. Tel: +420 227 012 227 Tel.: +36 1 884 2858 Danmark Malta Janssen-Cilag A/S AM MANGION LTD Tlf.: +45 4594 8282 Tel: +356 2397 6000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland Janssen-Cilag GmbH Janssen-Cilag B.V. Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 Tel: +31 76 711 1111 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Janssen-Cilag AS Tel: +372 617 7410 Tlf: +47 24 12 65 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich Janssen-Cilag ΦαρμακευτικήΜονοπρόσωπη Janssen-Cilag Pharma GmbH Α.Ε.Β.Ε. Tel: +43 1 610 300 Tηλ: +30 210 80 90 000

España Polska Janssen-Cilag, S.A. Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 722 81 00 Tel.: +4822 237 60 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal Janssen-Cilag Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 Tel: +351 214 368 600 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Hrvatska România Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Johnson & Johnson România SRL Tel: +385 1 6610 700 Tel: +40 21 207 1800 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ireland Slovenija Janssen Sciences Ireland UC Johnson & Johnson d.o.o. Tel: 1 800 709 122 Tel: +386 1 401 18 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Janssen-Cilag AB Johnson & Johnson, s.r.o. c/o Vistorhf. Tel: +421 232 408 400 Sími: +354 535 7000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Italia Suomi/Finland Janssen-Cilag SpA Janssen-Cilag Oy Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 Puh/Tel: +358 207 531 300 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Κύπρος Sverige Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Janssen-Cilag AB Τηλ: +357 22 207 700 Tfn: +46 8 626 50 00 Latvija United Kingdom(Northern Ireland) UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Janssen Sciences Ireland UC Tel: +371 678 93561 Tel: +44 1 494 567 444 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud{KK.AAAA}

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel:http://www.ema.europa.eu.