RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pomalidomide Sandoz 1 mg kõvakapslid Pomalidomide Sandoz 2 mg kõvakapslid Pomalidomide Sandoz 3 mg kõvakapslid Pomalidomide Sandoz 4 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Pomalidomide Sandoz 1 mg kõvakapslid Iga kõvakapsel sisaldab 1 mg pomalidomiidi.

Pomalidomide Sandoz 2 mg kõvakapslid Iga kõvakapsel sisaldab 2 mg pomalidomiidi.

Pomalidomide Sandoz 3 mg kõvakapslid Iga kõvakapsel sisaldab 3 mg pomalidomiidi.

Pomalidomide Sandoz 4 mg kõvakapslid Iga kõvakapsel sisaldab 4 mg pomalidomiidi.

INN: Pomalidomidum. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel).

Pomalidomide Sandoz 1 mg kõvakapslid Želatiinist kõvakapsel kollase kapslikorpuse ja punase kapslikaanega. Kapslikorpusele on pikisuunas valge tindiga trükitud „PLM 1“. Kapsli suurus 4 (pikkus ligikaudu 14,3 mm).

Pomalidomide Sandoz 2 mg kõvakapslid Želatiinist kõvakapsel oranži kapslikorpuse ja punase kapslikaanega. Kapslikorpusele on pikisuunas valge tindiga trükitud „PLM 2“. Kapsli suurus 2 (pikkus ligikaudu 18 mm).

Pomalidomide Sandoz 3 mg kõvakapslid Želatiinist kõvakapsel türkiissinise kapslikorpuse ja punase kapslikaanega. Kapslikorpusele on pikisuunas valge tindiga trükitud „PLM 3“. Kapsli suurus 2 (pikkus ligikaudu 18 mm).

Pomalidomide Sandoz 4 mg kõvakapslid Želatiinist kõvakapsel tumesinise kapslikorpuse ja punase kapslikaanega. Kapslikorpusele on pikisuunas valge tindiga trükitud „PLM 4“. Kapsli suurus 2 (pikkus ligikaudu 18 mm).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pomalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga on näidustatud hulgimüeloomi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on eelnevalt kasutatud vähemalt ühte lenalidomiidi sisaldavat raviskeemi.

Pomalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga on näidustatud ägenenud ja refraktaarse hulgimüeloomi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on eelnevalt kasutatud vähemalt kahte raviskeemi, mis sisaldavad nii lenalidomiidi kui ka bortesomiibi, ning kelle haigus on viimase ravi ajal progresseerunud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima hulgimüeloomi ravis kogenud arsti järelevalve all.

Manustamise jätkamine või annuste muutmine peab põhinema kliinilistel ja laboratoorsetel leidudel (vt lõik 4.4).

Annustamine

Pomalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Pomalidomiidi soovitatav algannus on 4 mg üks kord ööpäevas suu kaudu korduvate 21-päevaste ravitsüklitena 1. kuni 14. päeval.

Pomalidomiidi manustatakse kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga, nagu on näidatud tabelis 1. Bortesomiibi soovitatav algannus on 1,3 mg/m2 intravenoosselt või subkutaanselt üks kord ööpäevas tabelis 1 märgitud päevadel. Deksametasooni soovitatav algannus on 20 mg suu kaudu üks kord ööpäevas tabelis 1 märgitud päevadel.

Ravi pomalidomiidiga kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Tabel 1. Pomalidomiidi soovitatav annustamisskeem kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga

1. kuni 8. ravitsükkel Päev (21-päevases ravitsüklis)

Pomalidomiid (4 mg) Bortesomiib (1,3 mg/m2) Deksametasoon (20 mg)* Alates 9. tsüklist Päev (21-päevases ravitsüklis)

1. kuni 8. ravitsükkel Päev (21-päevases ravitsüklis)

Pomalidomiid (4 mg) Bortesomiib (1,3 mg/m2) Deksametasoon (20 mg)* * Patsiendid vanuses > 75 aastat, vt „Erirühmad“. Pomalidomiidi annuse muutmine või manustamise katkestamine Pomalidomiidi uue ravitsükli alustamiseks peab neutrofiilide arv olema ≥ 1 × 109/l ja trombotsüütide arv ≥ 50 × 109/l. Juhised manustamise katkestamise või annuse vähendamise kohta pomalidomiidiga seotud kõrvaltoimete tekkimisel on tabelis 2 ja annusetasemed on määratletud allpool tabelis 3. Tabel 2. Pomalidomiidi annuse muutmise juhised∞ Toksilisus Annuse muutmine Neutropeenia* Katkestada ravi pomalidomiidiga ravitsükli lõpuni. ANC** < 0,5 × 109/l või febriilne neutropeenia Kontrollida hemogrammi iga nädal. (palavik ≥ 38,5 °C ja ANC < 1 ×109/l) ANC taastumine tasemeni ≥ 1 × 109/l Jätkata ravi pomalidomiidiga eelmisest annusest Iga järgmine vähenemine < 0,5 × 109/l Katkestada ravi pomalidomiidiga. ANC taastumine tasemeni ≥ 1 × 109/l Jätkata ravi pomalidomiidiga eelmisest annusest Trombotsütopeenia Katkestada ravi pomalidomiidiga ravitsükli lõpuni. Trombotsüütide arv < 25 × 109/l Kontrollida hemogrammi iga nädal. Trombotsüütide arvu taastumine tasemeni Jätkata ravi pomalidomiidiga eelmisest annusest ≥ 50 × 109/l ühe taseme võrra väiksema annusega. Iga järgmine vähenemine < 25 × 109/l Katkestada ravi pomalidomiidiga. Trombotsüütide arvu taastumine tasemeni Jätkata ravi pomalidomiidiga eelmisest annusest ≥ 50 × 109/l ühe taseme võrra väiksema annusega. Lööve Kaaluda manustamise katkestamist või Lööve = 2...3. aste pomalidomiidiga ravi lõpetamist. Lööve = 4. aste või villiline (sh angioödeem, Ravi tuleb püsivalt lõpetada (vt lõik 4.4). anafülaktiline reaktsioon, eksfoliatiivne või bulloosne lööve või kui kahtlustatakse Stevensi- Johnsoni sündroomi (SJS), toksilist epidermaalset nekrolüüsi (TEN) või eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsiooni (DRESS)). Toksilisus Annuse muutmine Muu Katkestada ravi pomalidomiidiga ravitsükli lõpuni. Muud pomalidomiidiga seotud ≥ 3. astme Jätkata järgmises ravitsüklis eelmisest ühe taseme kõrvaltoimed võrra väiksema annusega (kõrvaltoime peab olema ∞ Selles tabelis esitatud annuse muutmise juhised kehtivad pomalidomiidile kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga ja pomalidomiidile kombinatsioonis deksametasooniga. * Neutropeenia korral peab arst kaaluma kasvufaktorite kasutamist. ** ANC – neutrofiilide absoluutarv

Tabel 3. Pomalidomiidi annuse vähendamine∞ Annusetase Pomalidomiidi suukaudne annus

Algannus 4 mg Annusetase –1 3 mg Annusetase –2 2 mg Annusetase –3 1 mg ∞ Selles tabelis esitatud annuse vähendamise juhised kehtivad pomalidomiidile kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga ja pomalidomiidile kombinatsioonis deksametasooniga. Kui kõrvaltoime tekib ka pärast annuse vähendamist tasemeni 1 mg, tuleb ravi lõpetada.

CYP1A2 tugevad inhibiitorid CYP1A2 tugevate inhibiitorite (nt tsiprofloksatsiin, enoksatsiin ja fluvoksamiin) manustamisel koos pomalidomiidiga tuleb pomalidomiidi annust vähendada 50% (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Bortesomiibi annuse muutmine või manustamise katkestamine Juhiseid manustamise katkestamise või annuse vähendamise kohta bortesomiibiga seotud kõrvaltoimete korral peavad arstid lugema bortesomiibi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Deksametasooni annuse muutmine või manustamise katkestamine Juhised manustamise katkestamiseks või annuse vähendamiseks väikeses annuses deksametasooniga seotud kõrvaltoimete korral on allpool tabelites 4 ja 5. Arst peab siiski tegema otsuse manustamise katkestamise või taasalustamise kohta, lähtudes ravimi omaduste kokkuvõttest.

Tabel 4. Deksametasooni annuse muutmise juhised Toksilisus Annuse muutmine Düspepsia = 1...2. aste Jätkata sama annusega ja ravida histamiini (H ) Toksilisus Annuse muutmine Düspepsia ≥ 3. aste Katkestada manustamine kuni sümptomite üle Ödeem ≥ 3. aste Kasutada vastavalt vajadusele diureetikume ja Segasus või meeleolumuutus ≥ 2. aste Katkestada manustamine kuni sümptomite Lihasnõrkus ≥ 2. aste Katkestada manustamine, kuni lihasnõrkuse Hüperglükeemia ≥ 3. aste Vähendada annust ühe taseme võrra. Ravida Äge pankreatiit Jätta deksametasoon raviskeemist välja. Muud deksametasooniga seotud ≥ 3. astme Katkestada deksametasooni manustamine, kuni kõrvaltoimed kõrvaltoimed taanduvad ≤ 2. astmele. Jätkata ravi Kui toksilisusest paranemine kestab kauem kui 14 päeva, taasalustatakse deksametasooni manustamist eelmisest annusest ühe taseme võrra väiksema annusega.

Tabel 5. Deksametasooni annuse vähendamine Annusetase Vanus ≤ 75 aastat Vanus ≥ 75 aastat Annus (1...8. ravitsükkel: 21-päevase Annus (1...8. ravitsükkel: 21-päevase Algannus 20 mg 10 mg Annusetase –1 12 mg 6 mg Annusetase –2 8 mg 4 mg

Deksametasoon tuleb ära jätta, kui patsient on ≤ 75-aastane ja ei talu annust 8 mg või kui patsient on > 75-aastane ja ei talu annust 4 mg.

Kui mõni raviskeemi kuuluv ravim tuleb püsivalt lõpetada, on ülejäänud ravimite kasutamise jätkamine arsti otsustada.

Pomalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga Pomalidomiidi soovitatav algannus on 4 mg suu kaudu üks kord ööpäevas iga 28-päevase ravitsükli 1. kuni 21. päevani.

Deksametasooni soovitatav annus on 40 mg suu kaudu üks kord ööpäevas iga 28-päevase ravitsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval.

Ravi pomalidomiidiga kombinatsioonis deksametasooniga tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Pomalidomiidi annuse muutmine või manustamise katkestamine Juhised manustamise katkestamiseks või annuse vähendamiseks pomalidomiidiga seotud kõrvaltoimete korral on allpool tabelites 2 ja 3.

Deksametasooni annuse muutmine või manustamise katkestamine Juhised annuse muutmiseks deksametasooniga seotud kõrvaltoimete korral on allpool tabelis 4. Juhised annuse vähendamiseks deksametasooniga seotud kõrvaltoimete korral on allpool tabelis 6. Arst peab siiski tegema otsuse manustamise katkestamise või taasalustamise kohta, lähtudes kehtivast ravimi omaduste kokkuvõttest.

Tabel 6. Deksametasooni annuse vähendamine Annusetase Vanus ≤ 75 aastat Vanus > 75 aastat Algannus 40 mg 20 mg Annusetase –1 20 mg 12 mg Annusetase –2 10 mg 8 mg

Deksametasoon tuleb ära jätta, kui patsient on ≤ 75-aastane ja ei talu annust 10 mg või kui patsient on > 75-aastane ja ei talu annust 8 mg.

Erirühmad

Eakad Pomalidomiidi annust ei ole vaja kohandada. Pomalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Patsientidel vanuses > 75 aastat on deksametasooni algannus:

• 1. kuni 8. ravitsükkel: 10 mg üks kord ööpäevas iga 21-päevase ravitsükli 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. ja 12. päeval;

• alates 9. ravitsüklist: 10 mg üks kord ööpäevas iga 21-päevase ravitsükli 1., 2., 8. ja 9. päeval.

Pomalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga Patsientidel vanuses > 75 aastat on deksametasooni algannus:

• 20 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase ravitsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval.

Maksakahjustus Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kelle oli üldbilirubiin seerumis oli > 1,5 × ULN (normivahemiku ülempiir). Maksakahjustuse mõju pomalidomiidi farmakokineetikale on tagasihoidlik (vt lõik 5.2). Childi-Pugh’ kriteeriumide järgi määratletud maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja pomalidomiidi algannust kohandada. Maksakahjustusega patsiente tuleb siiski hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes ja vajaduse korral tuleb pomalidomiidi annust vähendada või manustamine katkestada.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja pomalidomiidi annust kohandada. Hemodialüüsi päevadel peavad patsiendid võtma pomalidomiidi annuse pärast hemodialüüsi.

Lapsed Puudub pomalidomiidi asjakohane kasutus lastel vanuses 0 kuni 17 aastat hulgimüeloomi näidustusel. Pomalidomiidi kasutamist on väljaspool heakskiidetud näidustusi uuritud korduvate või progresseeruvate ajukasvajatega 4- kuni 18-aastastel lastel, kuid uuringute tulemused ei võimaldanud järeldada, et sellisest kasutamisest saadav kasu ületab sellega seotud riske. Olemasolevaid andmeid on kirjeldatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2.

Manustamisviis

Suukaudne. Pomalidomide Sandoze kõvakapsleid tuleb võtta suu kaudu iga päev samal ajal. Kapsleid ei tohi avada, purustada ega närida (vt lõik 6.6). Kapslid tuleb alla neelata tervelt, soovitatavalt koos veega, toiduga või ilma. Kui patsient unustab ühel päeval pomalidomiidi annuse võtta, peab ta võtma tavalise määratud annuse järgmisel päeval ettenähtud ajal. Patsient ei tohi annust muuta, et korvata eelmistel päevadel vahele jäänud annuseid.

Kapsli väljutamiseks blistrist on soovitatav vajutada ainult kapsli ühele otsale. See vähendab kapsli deformeerumise või purunemise ohtu.

4.3 Vastunäidustused

• Rasedus.
• Rasestumisvõimelised naised, välja arvatud juhtudel, kui on täidetud kõik raseduse ennetusprogrammi tingimused (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Meespatsiendid, kes ei ole võimelised või ei nõustu järgima nõudeid partneri raseduse vältimiseks (vt lõik 4.4).
• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Teratogeensus

Pomalidomiidi ei tohi raseduse ajal võtta eeldatava teratogeense toime tõttu. Pomalidomiid on struktuuri poolest sarnane talidomiidiga. Talidomiid on teadaolevalt inimesele teratogeenne ning põhjustab raskeid ja eluohtlikke sünnidefekte. Rottidele ja küülikutele põhilise organogeneesi perioodil manustatud pomalidomiid oli teratogeenne (vt lõik 5.3).

Kõikide patsientide puhul peavad olema täidetud raseduse ennetusprogrammi nõuded, välja arvatud juhtudel, kui on usaldusväärne tõendus selle kohta, et patsient ei ole võimeline rasestuma.

Naise rasestumisvõimetuse kriteeriumid

Naispatsienti või meespatsiendi naispartnerit peetakse rasestumisvõimetuks, kui on täidetud vähemalt üks järgmistest kriteeriumidest:

• vanus ≥ 50 aastat ja loomulik amenorröa ≥ 1 aasta jooksul (vähiravijärgne või imetamisaegne amenorröa ei välista rasestumisvõimelisust);
• günekoloogi kinnitatud enneaegne munasarjapuudulikkus;
• anamneesis bilateraalne salpingo-ooforektoomia või hüsterektoomia;
• XY-genotüüp, Turneri sündroom, emaka agenees.

Nõustamine

Rasestumisvõimelistele naistele on pomalidomiid vastunäidustatud, välja arvatud juhtudel, kui on täidetud kõik järgmised tingimused.

• Patsient saab aru eeldatavast teratogeensuse riskist sündimata lapsele.
• Patsient saab aru tõhusa pideva kontratseptsiooni vajalikkusest vähemalt 4 nädala jooksul enne ravi algust, kogu ravi kestel ja vähemalt 4 nädala jooksul pärast ravi lõppu.
• Isegi juhtudel, kui rasestumisvõimelisel naisel on amenorröa, peab ta järgima tõhusa kontratseptsiooni nõuet.
• Patsient peab olema võimeline järgima tõhusa kontratseptsiooni meetodeid.
• Patsienti on teavitatud ning ta on aru saanud raseduse võimalikest tagajärgedest ja vajadusest raseduse võimaluse korral viivitamatult pidada nõu arstiga.
• Patsient saab aru ravi alustamise vajalikkusest niipea, kui pomalidomiid pärast negatiivset rasedustesti väljastatakse.
• Patsient saab aru laboratoorse rasedusuuringu vajalikkusest ja nõustub analüüsi tegemisega vähemalt iga 4 nädala järel, välja arvatud juhul, kui on kinnitatud munajuhade ligeerimine.
• Patsient kinnitab, et saab aru pomalidomiidi kasutamisega kaasnevatest ohtudest ja vajalikest ettevaatusabinõudest.

Ravimi määraja peab rasestumisvõimeliste naiste korral tagama järgmise.

• Patsient järgib raseduse ennetusprogrammi nõudeid, sh on olemas kinnitus, et patsient on suuteline nendest nõuetest adekvaatselt aru saama.
• Patsient on nõustunud eelnimetatud tingimustega.

Pomalidomiidi võtvate meespatsientide kohta on farmakokineetilised andmed näidanud, et inimese seemnevedelik sisaldab ravi ajal pomalidomiidi. Ettevaatusabinõuna ja võttes arvesse potentsiaalselt pikenenud eliminatsiooniajaga erirühmi, näiteks maksakahjustusega patsiente, peavad kõikide pomalidomiidiga ravitavate meespatsientide puhul olema täidetud järgmised tingimused.

• Patsient saab aru eeldatavast teratogeensuse riskist, mis kaasneb seksuaalvahekorraga raseda või rasestumisvõimelise naisega.
• Patsient saab aru kondoomi kasutamise vajalikkusest, kui ta astub kogu ravi kestuse ajal, ravi katkestuste ajal ja 7 päeva jooksul pärast ravi katkestamist ja/või lõpetamist seksuaalvahekorda raseda või rasestumisvõimelise naisega, kes ei kasuta tõhusat rasestumisvastast vahendit. See hõlmab ka mehi, kellele on tehtud vasektoomia ning kes peavad kasutama kondoomi seksuaalvahekorra ajal raseda või rasestumisvõimelise naisega, sest seemnevedelik võib sisaldada pomalidomiidi ka spermatosoidide puudumisel.
• Patsient saab aru, et kui tema naispartner rasestub sel ajal, kui patsient võtab pomalidomiidi või 7 päeva jooksul pärast pomalidomiidiga ravimise lõppu, peab patsient sellest kohe oma raviarstile teatama ning soovitatav on suunata naispartner hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogia kogemusega arsti või eriarsti juurde.

Kontratseptsioon

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama vähemalt ühte tõhusat kontratseptsioonimeetodit vähemalt 4 ravieelse nädala jooksul, ravi kestel ja vähemalt 4 nädala jooksul pärast ravi pomalidomiidiga ning isegi ravi katkestamisel, v.a juhul, kui patsient kohustub täielikult ja pidevalt hoiduma seksuaalvahekorrast, mida kinnitatakse igal kuul. Kui tõhus kontratseptsioon puudub, tuleb patsient kontratseptsiooniga alustamiseks suunata asjakohase väljaõppega tervishoiuspetsialisti juurde rasestumisvastaste vahendite alasele nõustamisele.

Allpool on loetletud näited sobivatest kontratseptsioonimeetoditest:

• implantaat,
• levonorgestreeli vabastav emakasisene vahend,
• medroksüprogesteroonatsetaati sisaldav depoopreparaat,
• munajuhade ligeerimine,
• seksuaalvahekord ainult kindla meespartneriga, kellele on tehtud vasektoomia; vasektoomia peab olema kinnitatud kahe negatiivse spermaanalüüsiga,
• ovulatsiooni pärssivad ainult progesterooni sisaldavad pillid (st desogestreel).

Pomalidomiidi ja deksametasooniga ravitavatel hulgimüeloomiga patsientidel on suurenenud risk venoosse trombemboolia tekkeks, mistõttu ei ole kombineeritud suukaudsed rasestumisvastased tabletid soovitatavad (vt ka lõik 4.5). Kui patsient kasutab suukaudset kombineeritud kontratseptiivi, peab ta minema üle ühele ülalnimetatud tõhusatest meetoditest. Venoosse trombemboolia risk püsib 4…6 nädalat pärast suukaudse kombineeritud kontratseptiivi ärajätmist. Samaaegne ravi deksametasooniga võib kontratseptiivsete steroidide efektiivsust vähendada (vt lõik 4.5).

Implantaadid ja levonorgestreeli vabastavad emakasisesed vahendid on seotud suurema infektsiooniriskiga paigaldamise ajal ja ebaregulaarse tupeveritsusega. Profülaktilist antibiootikumide manustamist tuleb kaaluda eelkõige neutropeeniaga patsientide puhul.

Vaske sisaldavate emakasiseste vahendite paigaldamine ei ole soovitatav võimaliku infektsiooniriski tõttu paigaldamise ajal ja menstruatsiooniaegse verekaotuse tõttu, mis võib halvendada raske neutropeenia või raske trombotsütopeeniaga patsientide seisundit.

Rasedusuuring

Kõigile rasestumisvõimelistele naistele tuleb teha laboratoorne rasedusuuring (minimaalse tundlikkusega 25 mIU/ml) meditsiinilise järelevalve tingimustes vastavalt kohalikule praktikale. See nõue hõlmab rasestumisvõimelisi naisi, kes hoiduvad täielikult ja pidevalt seksuaalvahekorrast. Ideaalis peaks rasedusuuring, ravimi väljakirjutamine ja väljastamine toimuma ühel ja samal päeval. Pomalidomiidi väljastamine rasestumisvõimelisele naisele peab toimuma 7 päeva jooksul pärast ravimi väljakirjutamist. Enne ravi alustamist Rasedusuuring meditsiinilise järelevalve tingimustes tuleb teha vastuvõtul, kui pomalidomiid välja kirjutatakse, või 3 päeva jooksul enne visiiti ravimit väljakirjutava arsti juurde eeldusel, et patsient on vähemalt 4 nädala jooksul kasutanud tõhusat rasestumisvastast vahendit. Uuring peab tagama, et patsient ei ole pomalidomiidiga ravi alustades rase.

Järelkontroll ja ravi lõpp Meditsiinilise järelevalve tingimustes tehtavat rasedusuuringut tuleb korrata vähemalt iga 4 nädala järel, sealhulgas vähemalt 4 nädalat pärast ravi lõppu, välja arvatud juhul, kui on kinnitatud munajuhade ligeerimine. Need rasedusuuringud tuleb teha vastuvõtul, kui pomalidomiid välja kirjutatakse, või 3 päeva jooksul enne visiiti ravimit väljakirjutava arsti juurde.

Täiendavad ettevaatusabinõud

Patsiente tuleb juhendada, et nad ei annaks seda ravimit ühelegi teisele isikule ja viiksid ravi lõppemisel kõik kasutamata kapslid tagasi apteeki.

Ravi ajal (sealhulgas ravikatkestuste ajal) ja vähemalt 7 päeva jooksul pärast ravi lõppu pomalidomiidiga ei ole patsientidel lubatud olla vere- ega spermadoonor.

Tervishoiutöötajad ja hooldajad peavad blistri või kapsli käsitsemisel kandma ühekordselt kasutatavaid kindaid. Rasedad või naised, kes arvavad, et võivad olla rasedad, ei tohi blistrit ega kapslit käsitseda (vt lõik 6.6).

Teabematerjalid, piirangud määramisele ja väljastamisele

Müügiloa hoidja varustab tervishoiutöötajad teabematerjalidega, et kinnistada hoiatusi pomalidomiidi eeldatava teratogeensuse kohta, anda nõu ravieelse kontratseptsiooni osas ja juhiseid rasedusuuringute vajalikkuse kohta, et aidata patsientidel vältida loote kokkupuutumist pomalidomiidiga. Ravi määrav arst peab patsiendile andma teavet eeldatava teratogeensuse ja raseduse ennetusprogrammis sätestatud rangete rasedusest hoidumise meetmete kohta ning väljastama patsiendile iga liikmesriigi pädeva ametiasutusega kooskõlastatud asjakohase patsiendi teabematerjali, patsiendikaardi ja/või samaväärse vahendi. Koostöös iga riigi pädeva ametiasutusega rakendatakse kontrollitud juurdepääsu programmi, mis hõlmab patsiendikaardi ja/või samaväärse vahendi kasutamist väljakirjutamise ja/või väljastamise kontrollimiseks ning teabe kogumist näidustuse kohta, et jälgida ravimi näidustusevälist kasutamist riigi territooriumil. Ideaalis peaks rasedusuuring, ravimi väljakirjutamine ja väljastamine toimuma ühel ja samal päeval. Pomalidomiidi väljastamine rasestumisvõimelisele naisele peab toimuma 7 päeva jooksul pärast ravimi väljakirjutamist ja pärast meditsiinilise järelevalve all tehtud negatiivse tulemusega rasedusuuringut. Rasestumisvõimelisele naisele võib ravimit välja kirjutada maksimaalselt 4 ravinädalaks vastavalt heakskiidetud näidustuste annustamisskeemidele (vt lõik 4.2) ja kõikidele teistele patsientidele maksimaalselt 12 ravinädalaks.

Hematoloogilised juhud

Taastekkinud/refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel oli kõige sagedam 3. või 4. astme hematoloogiline kõrvaltoime neutropeenia, millele järgnesid aneemia ja trombotsütopeenia. Patsiente tuleb jälgida hematoloogiliste kõrvaltoimete, eelkõige neutropeenia suhtes. Patsientidele tuleb soovitada, et nad teataksid kõigist palavikujuhtudest kiiresti arstile. Arst peab jälgima patsienti veritsemisnähtude, sealhulgas ninaverejooksude suhtes, eriti kui samal ajal kasutatakse ravimpreparaate, mis suurendavad teadaolevalt veritsemisriski (vt lõik 4.8). Täielikku verepilti tuleb kontrollida enne ravi, esimese 8 nädala jooksul üks kord nädalas ja seejärel üks kord kuus. Võib osutuda vajalikuks annust kohandada (vt lõik 4.2). Patsiendid võivad vajada toetavaid verepreparaate ja/või kasvufaktoreid. Trombemboolia juhud

Patsientidel, kellele manustatakse pomalidomiidi kombinatsioonis kas bortesomiibi ja deksametasooniga või deksametasooniga, on tekkinud venoosse trombemboolia (valdavalt süvaveenitromboos ja kopsuarteri trombemboolia) ja arterite tromboosi juhte (müokardiinfarkt ja insult) (vt lõik 4.8). Trombemboolia teadaolevate riskiteguritega, sealhulgas varasemate tromboosidega patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Kõiki muudetavaid riskitegureid peab püüdma minimeerida (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia). Patsientidel ja arstidel on soovitatav olla tähelepanelik trombemboolia nähtude ja sümptomite suhtes. Patsienti tuleb juhendada pöörduma arsti poole, kui tekivad näiteks järgmised sümptomid: õhupuudus, valu rindkeres, käte või jalgade turse. Soovitatav on hüübimisvastane ravi (kui see ei ole vastunäidustatud), näiteks atsetüülsalitsüülhape, varfariin, hepariin või klopidogreel, eriti tromboosi lisariskiteguritega patsientidel. Otsus profülaktiliste meetmete rakendamise kohta tuleb teha pärast konkreetse patsiendi olemasolevate riskitegurite hoolikat hindamist. Kliinilistes uuringutes manustati patsientidele profülaktikaks atsetüülsalitsüülhapet või alternatiivset antitrombootilist ravi. Erütropoeetiliste ainete kasutamisega kaasneb trombootiliste tüsistuste, sealhulgas trombemboolia risk. Seetõttu peab erütropoeetiliste ainete, samuti muude potentsiaalselt trombemboolia riski suurendavate ainete kasutamisel olema ettevaatlik.

Kilpnäärme häired

Teatatud on hüpotüreoosi juhtudest. Enne ravi alustamist on soovitatav kilpnäärmetalitlust mõjutavate kaasnevate haiguste optimaalne ravi. Soovitatav on hinnata kilpnäärmetalitlust enne ravi ja ravi ajal.

Perifeerne neuropaatia

Pomalidomiidi kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud ≥ 2. astme perifeerse neuropaatiaga patsiente. Nende patsientide puhul peab pomalidomiidiga ravimist kaaludes olema asjakohaselt ettevaatlik.

Südamefunktsiooni oluline häire

Pomalidomiidi kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud südamefunktsiooni olulise häirega (südame paispuudulikkus [NYHA klassifikatsiooni järgi III või IV klass]; müokardiinfarkt 12 kuu jooksul enne uuringu algust; ebastabiilne või halvasti ravile alluv stenokardia) patsiente. Teatatud on südamega seotud tüsistustest, sealhulgas südame paispuudulikkus, kopsuturse ja kodade virvendus (vt lõik 4.8), peamiselt olemasoleva südamehaigusega või kardiaalsete riskiteguritega patsientidel. Nende patsientide ravimisel pomalidomiidiga on vajalik asjakohane ettevaatus, sealhulgas perioodiline kontroll südamega seotud tüsistuste nähtude või sümptomite suhtes.

Tuumori lüüsi sündroom

Tuumori lüüsi sündroomi risk on kõige suurem patsientidel, kellel on enne ravi suur kasvajakoormus. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja rakendada asjakohaseid ettevaatusabinõusid.

Teised primaarsed pahaloomulised kasvajad

Pomalidomiidi saavatel patsientidel on teatatud teistest primaarsetest pahaloomulistest kasvajatest, nagu mittemelanoomne nahavähk (vt lõik 4.8). Teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate avastamiseks ja vastavalt näidustusele ravi alustamiseks peavad arstid patsiente enne ravi ja ravi ajal hoolikalt hindama, kasutades tavapäraseid vähkkasvajate sõeluuringu meetodeid.

Allergilised reaktsioonid ja rasked nahareaktsioonid

Pomalidomiidiga seoses on teatatud angioödeemist, anafülaktilisest reaktsioonist ja rasketest nahareaktsioonidest, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS) (vt lõik 4.8). Ravimi väljakirjutaja peab patsientidele selgitama nende reaktsioonide nähte ja sümptomeid ning juhendama patsiente viivitamata arsti poole pöörduma, kui need sümptomid tekivad. Eksfoliatiivse või bulloosse lööbe tekkimisel või kui kahtlustatakse Stevensi-Johnsoni sündroomi, toksilist epidermaalset nekrolüüsi või eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsiooni, tuleb ravi pomalidomiidiga lõpetada ja nende reaktsioonide tõttu lõpetatud ravi ei tohi enam uuesti alustada. Talidomiidi või lenalidomiidiga seotud varasema tõsise allergilise reaktsiooniga patsiente kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud. Neil patsientidel võib olla suurem risk ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks ja neile ei tohi pomalidomiidi manustada. 2. kuni 3. astme nahalööbe korral tuleb kaaluda pomalidomiidiga ravimise katkestamist või lõpetamist. Angioödeemi ja anafülaktilise reaktsiooni korral tuleb ravi pomalidomiidiga püsivalt lõpetada. Pearinglus ja segasus

Seoses pomalidomiidiga on teatatud pearinglusest ja segasusseisundist. Patsiendid peavad vältima olukordi, kus pearinglus või segasus võivad probleeme tekitada, ega tohi eelnevalt arstiga nõu pidamata kasutada teisi ravimeid, mis võivad põhjustada pearinglust või segasust.

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Seoses pomalidomiidiga on täheldatud interstitsiaalset kopsuhaigust ja sellega seotud tüsistusi, sealhulgas pneumoniidi juhte. Interstitsiaalse kopsuhaiguse välistamiseks tuleb patsiente järsku

tekkinud või teadmata põhjusel süvenevate kopsusümptomite korral hoolikalt hinnata. Nende sümptomite uurimise ajaks tuleb ravi pomalidomiidiga katkestada ja kui interstitsiaalne kopsuhaigus leiab kinnitust, tuleb alustada asjakohast ravi. Ravi pomalidomiidiga võib jätkata ainult pärast kasu ja riski suhte põhjalikku hindamist.

Maksahäired

Pomalidomiidiga ravitud patsientidel on täheldatud alaniini aminotransferaasi aktiivsuse ja bilirubiinisisalduse märgatavat suurenemist (vt lõik 4.8). On olnud ka hepatiidijuhte, mille tulemusel ravi pomalidomiidiga katkestati. Pomalidomiidiga ravimise ajal on soovitatav maksafunktsiooni kontrollida esimesel 6 ravikuul regulaarselt ja edaspidi kliinilisel näidustusel.

Infektsioonid

Eelnevalt B-hepatiidi viirusega (HBV) nakatunud patsientidel, kes saavad kombinatsioonravi pomalidomiidi ja deksametasooniga, on harva teatatud B-hepatiidi reaktivatsioonist. Mõned neist juhtudest on progresseerunud ägedaks maksapuudulikkuseks, mille tõttu on ravi pomalidomiidiga katkestatud. Enne pomalidomiidiga ravi alustamist tuleb kindlaks teha B-hepatiidi viirusnakkuse staatus. Patsientide suhtes, kelle analüüsitulemus näitab HBV-infektsiooni olemasolu, on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravis pädeva arstiga. Eelnevalt HBV-ga nakatunud patsientide, sealhulgas anti-HBc-positiivsete, kuid HBsAg-negatiivsete patsientide ravimisel pomalidomiidi ja deksametasooniga peab olema ettevaatlik. Neid patsiente tuleb kogu ravi vältel hoolikalt jälgida aktiivse HBV-infektsiooni tunnuste ja sümptomite suhtes.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia

Seoses pomalidomiidiga on teatatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtudest, sealhulgas surmaga lõppenud juhud. PML-i tekkest on teatatud mitu kuud kuni mitu aastat pärast pomalidomiidiga ravi alustamist. Teatatud juhud olid üldiselt seotud patsientidega, kes võtsid samal ajal deksametasooni või olid varem saanud muud immunosupressiivset keemiaravi. Uute või süvenevate neuroloogiliste sümptomite või kognitiivsete või käitumuslike nähtude või sümptomitega patsiente peab arst korrapäraselt jälgima ning diferentsiaaldiagnostikas tuleb arvestada PML-i võimalust. Patsientidel tuleb soovitada rääkida ravist ka oma partnerile või hooldajale, kes võivad märgata sümptomeid, millest patsiendid ei ole ise teadlikud.

PML-i hindamine peab põhinema neuroloogilisel läbivaatusel, peaaju magnetresonantstomograafial ja tserebrospinaalvedeliku analüüsil JC-viiruse (JCV) DNA suhtes polümeraasi ahelreaktsiooniga või ajubiopsia abil koos JCV määramisega. JCV suhtes negatiivne polümeraasi ahelreaktsioon ei välista PML-i. Alternatiivse diagnoosi puudumisel võib olla põhjendatud edasine jälgimine ja hindamine. PML-i kahtluse korral tuleb ravimi edasine manustamine katkestada, kuni PML on välistatud. Kui PML-i diagnoos leiab kinnitust, tuleb ravi pomalidomiidiga püsivalt lõpetada.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pomalidomiidi toime teistele ravimitele

Pomalidomiid ei tekita eeldatavalt kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid, mis tulenevad P450 isoensüümi inhibeerimisest või indutseerimisest või transporteri inhibeerimisest ravimi manustamisel koos nende ensüümide või transporterite substraatidega. Selliste koostoimete potentsiaali, sealhulgas pomalidomiidi potentsiaalset mõju kombineeritud suukaudsete

rasestumisvastaste vahendite farmakokineetikale ei ole kliiniliselt hinnatud (vt lõik 4.4 „Teratogeensus“).

Teiste ravimite mõju pomalidomiidile

Pomalidomiid metaboliseerub osaliselt CYP1A2 ja CYP3A4/5 vahendusel. See on ka P-glükoproteiini substraat. Pomalidomiidi manustamine koos CYP3A4/5 ja P-gp tugeva inhibiitori ketokonasooliga või CYP3A4/5 tugeva indutseerija karbamasepiiniga ei avaldanud pomalidomiidi ekspositsioonile kliiniliselt olulist toimet. CYP1A2 tugeva inhibiitori fluvoksamiini ja pomalidomiidi samaaegne manustamine koos ketokonasooliga suurendas pomalidomiidi keskmist ekspositsiooni 107% võrra (90% usaldusvahemik 91% kuni 124%), võrreldes pomalidomiidi ja ketokonasooli koosmanustamisega. Teises uuringus, milles hinnati ainult CYP1A2 inhibiitori mõju metabolismi muutustele, suurendas ainult fluvoksamiini manustamine koos pomalidomiidiga pomalidomiidi keskmist ekspositsiooni 125% võrra (90% usaldusvahemik 98% kuni 157%), võrreldes ainult pomalidomiidi manustamisega. CYP1A2 tugevate inhibiitorite (nt tsiprofloksatsiini, enoksatsiini ja fluvoksamiini) manustamisel koos pomalidomiidiga tuleb pomalidomiidi annust vähendada 50%.

Deksametasoon

Pomalidomiidi korduv manustamine annuses kuni 4 mg koos 20 mg kuni 40 mg deksametasooniga (mitme CYP-ensüümi, sh CYP3A nõrk või mõõdukas indutseerija) hulgimüeloomiga patsientidele ei mõjutanud pomalidomiidi farmakokineetikat võrreldes ainult pomalidomiidi manustamisega.

Deksametasooni toime varfariinile ei ole teada. Ravi ajal on soovitatav hoolikalt jälgida varfariini kontsentratsiooni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Kui pomalidomiidiga ravitav naine rasestub, tuleb ravi lõpetada ning patsient tuleb suunata hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogia kogemusega arsti või eriarsti juurde. Kui pomalidomiidiga ravitava mehe partner rasestub, on soovitatav naispartner suunata hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogia kogemusega arsti või eriarsti juurde. Pomalidomiidi leidub inimese seemnevedelikus. Ettevaatusabinõuna peavad kõik pomalidomiidiga ravitavad meespatsiendid kasutama kondoomi kogu ravi kestel, ravi katkestuste ajal ja 7 päeva jooksul pärast ravi lõppu seksuaalvahekorra ajal raseda või rasestumisvõimelise partneriga, kes ei kasuta rasestumisvastast vahendit (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Rasedus Pomalidomiid on eeldatavalt inimesele teratogeenne. Pomalidomiid on vastunäidustatud raseduse ajal ja rasestumisvõimelistele naistele, välja arvatud juhul, kui on täidetud kõik rasedusest hoidumise tingimused (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Imetamine

Ei ole teada, kas pomalidomiid eritub rinnapiima. Pomalidomiidi leiti lakteerivate rottide piimas pärast selle manustamist emasloomale. Pomalidomiidi võimalike kõrvaltoimete tõttu rinnapiimaga toidetavatel imikutel tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või ravi manustamine, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Pomalidomiid on kahjulik loomade viljakusele ja on teratogeenne. Pärast pomalidomiidi manustamist tiinetele küülikutele läbis see platsenta ja seda leiti loote verest (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pomalidomiid mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pomalidomiidi kasutamisel on teatatud väsimusest, teadvuse hägunemisest, segasusest ja pearinglusest. Selliste nähtudega patsientidele tuleb anda juhised mitte juhtida autot, käsitseda masinaid ega teha ohtlikke töid ravi ajal pomalidomiidiga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Pomalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Kõige sagedamini teatatud vere ja lümfisüsteemi häired olid neutropeenia (54,0%), trombotsütopeenia (39,9%) ja aneemia (32,0%). Muud kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed oli perifeerne sensoorne neuropaatia (48,2%), väsimus (38,8%), kõhulahtisus (38,1%), kõhukinnisus (38,1%) ja perifeerne turse (36,3%). Kõige sagedamini teatatud 3. või 4. astme kõrvaltoimed olid vere ja lümfisüsteemi häired, sealhulgas neutropeenia (47,1%), trombotsütopeenia (28,1%) ja aneemia (15,1%). Kõige sagedamini teatatud raske kõrvaltoime oli kopsupõletik (12,2%). Muud teatatud rasked kõrvaltoimed olid püreksia (4,3%), alumiste hingamisteede infektsioon (3,6%), gripp (3,6%), kopsuemboolia (3,2%), kodade virvendus (3,2%) ja äge neerukahjustus (2,9%).

Pomalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid vere ja lümfisüsteemi häired, sealhulgas aneemia (45,7%), neutropeenia (45,3%) ja trombotsütopeenia (27%); üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid, sealhulgas väsimus (28,3%), palavik (21%) ja perifeerne turse (13%) ning infektsioonid ja infestatsioonid, sealhulgas kopsupõletik (10,7%). Perifeersest neuropaatiast teatati kõrvaltoimena 12,3%-l patsientidest ja veenitromboosist või embooliast (VTE) 3,3%-l patsientidest. Kõige sagedamini teatatud 3. või 4. astme kõrvaltoimed olid vere ja lümfisüsteemi häired, sealhulgas neutropeenia (41,7%), aneemia (27%) ja trombotsütopeenia (20,7%); infektsioonid ja infestatsioonid, sealhulgas kopsupõletik (9%) ning üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid, sealhulgas väsimus (4,7%), palavik (3%) ja perifeerne turse (1,3%). Kõige sagedamini teatatud raske kõrvaltoime oli kopsupõletik (9,3%). Muud teatatud rasked kõrvaltoimed olid febriilne neutropeenia (4,0%), neutropeenia (2,0%), trombotsütopeenia (1,7%) ja venoosne trombemboolia (1,7%).

Kõrvaltoimeid tekkis sagedamini pomalidomiidiga ravimise esimese kahe ravitsükli jooksul.

Kõrvaltoimete loend tabelina

Patsientidel, keda raviti pomalidomiidiga kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga ning pomalidomiidiga kombinatsioonis deksametasooniga, ning turuletulekujärgse järelevalve käigus täheldatud kõrvaltoimed on loetletud tabelis 7 organsüsteemide ja esinemissageduse kaupa – nii kõik kõrvaltoimed kui ka 3. või 4. astme kõrvaltoimed. Sagedused on määratletud kooskõlas kehtivate juhistega järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 7. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed Kombinatsioonravi Pomalidomiid/ Pomalidomiid/deksametasoon Organsüsteemi klass / Kõik 2. kuni Kõik 3. kuni eelistermin kõrvaltoimed 4. astme kõrvaltoimed 4. astme Infektsioonid ja infestatsioonid Pneumoonia Väga sage Väga sage - -

Pneumoonia (bakteriaalsed, - - Väga sage Sage viiruslikud ja seeninfektsioonid, sh oportunistlikud infektsioonid) Bronhiit Väga sage Sage Sage Aeg-ajalt Ülemiste hingamisteede Väga sage Sage Sage Sage infektsioon Viiruslik ülemiste Väga sage - - - hingamisteede infektsioon Sepsis Sage Sage - -

Kombinatsioonravi Pomalidomiid/ Pomalidomiid/deksametasoon Organsüsteemi klass / Kõik 3. kuni Kõik 3. kuni eelistermin kõrvaltoimed 4. astme kõrvaltoimed 4. astme Septiline šokk Sage Sage - - Neutropeeniline sepsis - - Sage Sage Clostridium difficile’st Sage Sage - - põhjustatud koliit Bronhopneumoonia - - Sage Sage Hingamisteede infektsioon Sage Sage Sage Sage Alumiste hingamisteede Sage Sage - - infektsioon Kopsuinfektsioon Sage Aeg-ajalt - - Gripp Väga sage Sage - - Bronhioliit Sage Sage - - Kuseteede infektsioon Väga sage Sage - - Nasofarüngiit - - Sage - Vöötohatis - - Sage Aeg-ajalt B-hepatiidi reaktivatsioon - - Teadmata* Teadmata* Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Basaalrakk-kartsinoom Sage Aeg-ajalt - - Naha basaalrakk-kartsinoom - - Aeg-ajalt Aeg-ajalt Naha lamerakk-kartsinoom - - Aeg-ajalt Aeg-ajalt Vere ja lümfisüsteemi häired Neutropeenia Väga sage Väga sage Väga sage Väga sage Trombotsütopeenia Väga sage Väga sage Väga sage Väga sage Leukopeenia Väga sage Sage Väga sage Sage Aneemia Väga sage Väga sage Väga sage Väga sage Febriilne neutropeenia Sage Sage Sage Sage Lümfopeenia Sage Sage - - Pantsütopeenia - - Sage* Sage* Immuunsüsteemi häired Angioödeem - - Sage* Aeg-ajalt* Urtikaaria - - Sage* Aeg-ajalt* Anafülaktiline reaktsioon Teadmata* Teadmata* - - Siiratud soliidorgani äratõuge Teadmata* - - - Endokriinsüsteemi häired Hüpotüreoos Aeg-ajalt* - - - Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpokaleemia Väga sage Sage - - Hüperglükeemia Väga sage Sage - - Hüpomagneseemia Sage Sage - - Hüpokaltseemia Sage Sage - -

Kombinatsioonravi Pomalidomiid/ Pomalidomiid/deksametasoon Organsüsteemi klass / Kõik 3. kuni 4. astme Kõik 3. kuni eelistermin kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed 4. astme Hüpofosfateemia Sage Sage - - Hüperkaleemia Sage Sage Sage Sage Hüperkaltseemia Sage Sage - - Hüponatreemia - - Sage Sage Vähenenud söögiisu - - Väga sage Aeg-ajalt Hüperurikeemia - - Sage* Sage* Tuumorilüüsi sündroom - - Aeg-ajalt* Aeg-ajalt* Psühhiaatrilised häired Insomnia Väga sage Sage - - Depressioon Sage Sage - - Segasusseisund - - Sage Sage Närvisüsteemi häired Perifeerne sensoorne Väga sage Sage Sage Aeg-ajalt neuropaatia Pearinglus Väga sage Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt Treemor Väga sage Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt Sünkoop Sage Sage - - Perifeerne sensomotoorne Sage Sage - - neuropaatia Paresteesia Sage - - - Düsgeusia Sage - - - Teadvuse hägunemine - - Sage Sage Intrakraniaalne hemorraagia - - Sage* Aeg-ajalt* Insult - - Aeg-ajalt* Aeg-ajalt* Silma kahjustused Katarakt Sage Sage - - Kõrva ja labürindi kahjustused Vertiigo - - Sage Sage Südame häired Kodade virvendus Väga sage Sage Sage* Sage* Südamepuudulikkus - - Sage* Sage* Müokardiinfarkt - - Sage* Aeg-ajalt* Vaskulaarsed häired Süvaveenitromboos Sage Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt Hüpotensioon Sage Sage - - Hüpertensioon Sage Sage - - Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Düspnoe Väga sage Sage Väga sage Sage Köha Väga sage - Väga sage Aeg-ajalt Kopsuemboolia Sage Sage Sage Aeg-ajalt

Kombinatsioonravi Pomalidomiid/ Pomalidomiid/deksametasoon Organsüsteemi klass / Kõik 3 kuni 4. astme Kõik 3. kuni eelistermin kõrvaltoimed kõrvaltoimed kõrvaltoimed 4. astme Ninaverejooks - - Sage* Aeg-ajalt* Interstitsiaalne kopsuhaigus - - Sage* Aeg-ajalt* Seedetrakti häired Kõhulahtisus Väga sage Sage Väga sage Sage Oksendamine Väga sage Sage Sage Sage Iiveldus Väga sage Aeg-ajalt Väga sage Aeg-ajalt Kõhukinnisus Väga sage Sage Väga sage Sage Kõhuvalu Väga sage Sage - - Ülakõhuvalu Sage Aeg-ajalt - - Stomatiit Sage Aeg-ajalt - - Suukuivus Sage - - - Kõhu paisumine Sage Aeg-ajalt - - Seedetrakti verejooks - - Sage Aeg-ajalt Maksa ja sapiteede häired Hüperbilirubineemia - - Aeg-ajalt Aeg-ajalt Hepatiit - - Aeg-ajalt* - Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve Väga sage Sage Sage Sage Sügelus - - Sage - Eosinofiilia ja süsteemsete - - Teadmata* Teadmata* sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS) Toksiline epidermaalne - - Teadmata* Teadmata* nekrolüüs Stevensi-Johnsoni sündroom - - Teadmata* Teadmata* Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihasnõrkus Väga sage Sage - - Seljavalu Väga sage Sage - - Luuvalu Sage Aeg-ajalt Väga sage Sage Lihasspasmid Väga sage - Väga sage Aeg-ajalt Neerude ja kuseteede häired Äge neerukahjustus Sage Sage - - Krooniline neerukahjustus Sage Sage - - Uriinipeetus Sage Sage Sage Aeg-ajalt Neerupuudulikkus - - Sage Sage Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Vaagnapiirkonna valu - - Sage Sage Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väsimus Väga sage Sage Väga sage Sage Püreksia Väga sage Sage Väga sage Sage Perifeerne turse Väga sage Sage Väga sage Sage Mittekardiaalne rindkerevalu Sage Sage - -

Kombinatsioonravi Pomalidomiid/ Pomalidomiid/deksametasoon Organsüsteemi klass / Kõik 3. kuni Kõik 3. kuni eelistermin kõrvaltoimed 4. astme kõrvaltoimed 4. astme Turse Sage Sage - - Uuringud Alaniini aminotransferaasi Sage Sage Sage Sage aktiivsuse suurenemine Kehakaalu vähenemine Sage Sage - - Neutrofiilide arvu vähenemine - - Sage Sage Leukotsüütide arvu - - Sage Sage vähenemine Trombotsüütide arvu - - Sage Sage vähenemine Vere kusihappesisalduse - - Sage* Aeg-ajalt* suurenemine Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Kukkumine Sage Sage - - * Teatatud turuletulekujärgse kasutamise käigus. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Selles lõigus esitatud esinemissagedused põhinevad kliinilistel uuringutel, kus patsiente raviti pomalidomiidiga kombinatsioonis kas bortesomiibi ja deksametasooniga (Pom+Btz+Dex) või deksametasooniga (Pom+Dex).

Teratogeensus Pomalidomiid on struktuuri poolest sarnane talidomiidiga. Talidomiid on teadaolevalt inimesele teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskeid ja eluohtlikke sünnidefekte. Rottidele ja küülikutele põhilise organogeneesi perioodil manustatud pomalidomiid oli teratogeenne (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Kui pomalidomiidi võetakse raseduse ajal, võib eeldada pomalidomiidi teratogeenset toimet inimesele (vt lõik 4.4).

Neutropeenia ja trombotsütopeenia Neutropeenia tekkis kuni 54,0%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest (3. või 4. aste 47,1%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest). Neutropeenia tõttu lõpetati ravi pomalidomiidiga 0,7%-l patsientidest ja see oli harva tõsine.

Febriilsest neutropeeniast teatati 3,2%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest ja 6,7%-l (Pom+Dex) patsientidest, tõsisest febriilsest neutropeeniast teatati 1,8%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest ja 4,0%-l (Pom+Dex) patsientidest (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Trombotsütopeenia tekkis 39,9%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest ja 27,0%-l (Pom+Dex) patsientidest. 28,1%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest ja 20,7%-l (Pom+Dex) patsientidest tekkis 3. või 4. astme trombotsütopeenia, 0,7%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest ja 0,7%-l (Pom+Dex) patsientidest tuli selle tõttu ravi pomalidomiidiga lõpetada ning 0,7%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest ja 1,7%-l (Pom+Dex) patsientidest oli see tõsine (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neutropeenia ja trombotsütopeenia tekkisid mõnevõrra sagedamini kahe esimese ravitsükli jooksul pomalidomiidiga kombinatsioonis kas bortesomiibi ja deksametasooniga või deksametasooniga.

Infektsioon Infektsioon oli kõige sagedam mittehematoloogiline toksilisus.

Infektsioon tekkis 83,1%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest ja 55,0%-l (Pom+Dex) patsientidest (3. või 4. aste 34,9%-l (Pom+Btz+Dex) ja 24,0%-l (Pom+Dex) patsientidest). Kõige sagedamini teatatud

infektsioonid olid ülemiste hingamisteede infektsioon ja kopsupõletik. Surmaga lõppes infektsioon (5. aste) 4,0%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest ja 2,7%-l (Pom+Dex) patsientidest. Infektsiooni tõttu lõpetati ravi pomalidomiidiga 3,6%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest ja 2,0%-l (Pom+Dex) patsientidest.

Trombemboolia juhud Profülaktika atsetüülsalitsüülhappega (ja suure riskiga patsientidel muude antikoagulantidega) oli kliinilistes uuringutes kõikidel patsientidel kohustuslik. Hüübimisvastane ravi on soovitatav (kui see ei ole vastunäidustatud) (vt lõik 4.4).

Venoosse trombemboolia juhud tekkisid 12,2%-l (Pom+Btz+Dex) ja 3,3%-l (Pom+Dex) (3. või 4. aste 5,8%-l (Pom+Btz+Dex) ja 1,3%-l (Pom+Dex) patsientidest). Tõsisest venoossest trombembooliast teatati 4,7%-l (Pom+Btz+Dex) ja 1,7%-l (Pom+Dex) patsientidest, surmaga lõppenud kõrvaltoimetest ei teatatud ja venoosse trombemboolia tõttu lõpetati ravi pomalidomiidiga kuni 2,2%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest.

Perifeerne neuropaatia – pomalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Kliinilistest uuringutest jäeti välja olemasoleva ≥ 2. astme perifeerse neuropaatiaga patsiendid, kellel oli valusid 14 päeva jooksul enne randomiseerimist. Perifeerne neuropaatia tekkis 55,4%-l (3. aste 10,8%, 4. aste 0,7%) patsientidest. Ekspositsiooni järgi kohandatud määrad olid ravirühmade vahel võrreldavad. Ligikaudu 30%-l patsientidest, kellel tekkis perifeerne neuropaatia, oli uuringusse kaasamisel anamneesis neuropaatia. Perifeerse neuropaatia tõttu lõpetas ravi bortesomiibiga ligikaudu 14,4% patsientidest, pomalidomiidiga 1,8% ja deksametasooniga 1,8% Pom+Btz+Dex rühma patsientidest ning 8,9% Btz+Dex rühma patsientidest.

Perifeerne neuropaatia – pomalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga Kliinilistest uuringutest jäeti välja olemasoleva ≥ 2. astme perifeerse neuropaatiaga patsiendid. Perifeerne neuropaatia tekkis 12,3%-l (3. või 4. aste 1,0%) patsientidest. Ükski kõrvaltoimena teatatud perifeerse neuropaatia juht ei olnud tõsine ja perifeerse neuropaatia tõttu lõpetati ravi 0,3%-l patsientidest (vt lõik 4.4).

Verejooks Seoses pomalidomiidiga on teatatud veritsushäiretest, eriti kaasnevate riskiteguritega patsientidel, nt samaaegne ravi veritsuskalduvust soodustavate ravimitega. Verejooksude hulgas on olnud ninaverejooks, intrakraniaalne verejooks ja seedetrakti verejooks. Allergilised reaktsioonid ja rasked nahareaktsioonid Seoses pomalidomiidiga on teatatud angioödeemist, anafülaktilisest reaktsioonist ja rasketest nahareaktsioonidest, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon. Lenalidomiidi või talidomiidiga seotud varasema raske lööbega patsientidele ei tohi pomalidomiidi manustada (vt lõik 4.4).

Lapsed Retsidiveeruvate või progresseeruvate peaajukasvajatega lastel (vanuses 4…18 aastat) registreeritud kõrvaltoimed olid kooskõlas pomalidomiidi teadaoleva ohutusprofiiliga täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tervetel vabatahtlikel on uuritud pomalidomiidi annuseid kuni 50 mg ühekordse annusena, ilma et oleks teatatud üleannustamisega seotud rasketest kõrvaltoimetest. Uuriti kuni 10 mg annuse korduvat

manustamist üks kord ööpäevas hulgimüeloomiga patsientidele, ilma et oleks teatatud üleannustamisega seotud rasketest kõrvaltoimetest. Annust piirav toksiline toime oli müelosupressioon. Uuringutes leiti, et pomalidomiid oli hemodialüüsiga eemaldatav.

Üleannustamise korral soovitatakse toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, teised immunosupressandid, ATC-kood: L04AX06.

Toimemehhanism

Pomalidomiidil on müeloomi puhul otsene kasvajavastane toime ja immunomoduleerivad omadused ning see pärsib stroomarakkude toetust hulgimüeloomi kasvajarakkude kasvule. Pomalidomiid pärsib spetsiifiliselt hematopoeetiliste kasvajarakkude proliferatsiooni ja kutsub esile apoptoosi. Lisaks pärsib pomalidomiid lenalidomiidile resistentsete hulgimüeloomi rakuliinide proliferatsiooni ja toimib sünergiliselt deksametasooniga kasvajarakkude apoptoosi esilekutsumisel nii lenalidomiidi suhtes tundlikes kui ka lenalidomiidile resistentsetes rakuliinides. Pomalidomiid tugevdab T-rakulist ja loomulike tapjarakkude (NK-rakud) vahendatud immuunsust ning pärsib proinflammatoorsete tsütokiinide (nt TNF-α ja IL-6) tootmist monotsüütides. Pomalidomiid pärsib ka angiogeneesi, blokeerides endoteelirakkude migratsiooni ja adhesiooni.

Pomalidomiid seondub otse valk tserebloniga (CRBN), mis on osa E3 ligaasi kompleksist, millesse kuuluvad desoksüribonukleiinhappe (DNA) kahjustusega seonduv valk 1 (DDB1), kulliin 4 (CUL4) ja kulliinide regulaator 1 (Roc1), ning võib inhibeerida CRBN-i autoubikvitineerumist kompleksis. E3 ubikvitiini ligaasid põhjustavad mitmesuguste substraatvalkude polüubikvitineerimise ja sellega võivad olla osaliselt seletatavad pomalidomiidiga ravimise korral täheldatavad pleiotroopsed toimed rakkudele.

In vitro toimub pomalidomiidi juuresolekul substraatvalkude Aiolose ja Ikarose ubikvitineerimine ja järgnev lagundamine, mille tulemuseks on otsene tsütotoksiline ja immunomoduleeriv toime. In vivo vähendas ravi pomalidomiidiga lenalidomiidile refraktaarse retsidiveerunud hulgimüeloomiga patsientidel Ikarose sisaldust.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Pomalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Pomalidomiidi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis bortesomiibi ja väikeses annuses deksametasooniga (Pom+Btz+LD-Dex) võrreldi bortesomiibi ja väikeses annuses deksametasooniga (Btz+LD-Dex) III faasi mitmekeskuselises randomiseeritud avatud uuringus (CC-4047-MM 007) eelnevalt ravitud hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidel, kellel oli varem kasutatud vähemalt ühte raviskeemi, sealhulgas lenalidomiidiga, ja kellel haigus viimase ravi ajal või pärast seda progresseerus. Uuringusse kaasati ja randomiseeriti kokku 559 patsienti: 281 rühma Pom+Btz+LD-Dex ja 278 rühma Btz+LD-Dex. 54% patsientidest olid mehed ja kogu uuringurühma mediaanvanus oli 68 aastat (minimaalne 27, maksimaalne 89 aastat). Ligikaudu 70% patsientidest olid lenalidomiidi suhtes refraktaarsed (71,2% rühmas Pom+Btz+LD-Dex, 68,7% rühmas Btz+LD-Dex). Ligikaudu 40%-l patsientidest oli see esimene retsidiiv ja ligikaudu 73% patsientidest olid saanud varasema ravina bortesomiibi. Rühmas Pom+Btz+LD-Dex manustati patsientidele iga 21-päevase ravitsükli 1…14. päeval pomalidomiidi 4 mg suu kaudu. Bortesomiibi (annus 1,3 mg/m2) manustati mõlema uuringurühma patsientidele 1. kuni 8. ravitsüklini 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval ning alates 9. ravitsüklist 21-päevase ravitsükli 1. ja 8. päeval. Väikeses annuses deksametasooni (≤ 75-aastastele 20 mg ööpäevas või > 75-aastastele 10 mg ööpäevas) manustati mõlema uuringurühma patsientidele

1. kuni 8. ravitsüklini 21-päevase ravitsükli 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. ja 12. päeval ning alates 9. ravitsüklist iga 21-päevase ravitsükli 1., 2., 8. ja 9. päeval. Toksilisuse korral vähendati annuseid ja ravi katkestati ajutiselt või lõpetati vastavalt vajadusele (vt lõik 4.2).

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (PFS), mida hindas ravivastuse sõltumatu hindamiskomitee (Independent Response Adjudication Committee, IRAC) rahvusvahelise müeloomi töörühma (IMWG) kriteeriumite järgi ravikavatsusliku (ITT) populatsiooni põhjal. Pärast järelkontrolli perioodi, mille mediaankestus oli 15,9 kuud, oli rühmas Pom+Btz+LD-Dex progressioonivaba elulemuse mediaan 11,20 kuud (95% usaldusvahemik: 9,66; 13,73). Rühmas Btz+LD-Dex oli progressioonivaba elulemuse mediaan 7,1 kuud (95% usaldusvahemik: 5,88; 8,48).

Üldise efektiivsuse andmed on kokkuvõtlikult esitatud tabelis 8, kasutades andmeid andmekogumise lõppkuupäevaga 26. oktoober 2017. Joonisel 1 on esitatud ravikavatsusliku populatsiooni progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver.

Tabel 8. Üldise efektiivsuse andmete kokkuvõte PFS (kuudes) Mediaannea aeg (95% CI)b 11,20 (9,66; 13,73) 7,10 (5,88; 8,48) HRc (95% CI), p-väärtusd 0,61 (0,49; 0,77), < 0,0001 ORR, n (%) 82,2% 50,0% sCR 9 (3,2) 2 (0,7) CR 35 (12,5) 9 (3,2) VGPR 104 (37,0) 40 (14,4) PR 83 (29,5) 88 (31,7) OR (95% CI)e, p-väärtusf 5,02 (3,35; 7,52), < 0,001 DoR (kuudes) Mediaanne3 aeg (95% CI)b 13,7 (10,94; 18,10) 10,94 (8,11; 14,78) HRc (95% CI) 0,76 (0,56; 1,02) Btz = bortesomiib; CI = usaldusvahemik; CR = täielik ravivastus; DoR = ravivastuse kestus; HR = riskisuhe; LD-Dex = väikeses annuses deksametasoon; OR = šansside suhe; ORR = üldine ravivastuse määr; PFS = progressioonivaba elulemus; POM = pomalidomiid; PR = osaline ravivastus; sCR = range täielik ravivastus; VGPR = väga hea osaline ravivastus. a Mediaan põhineb Kaplani-Meieri meetodil saadud hinnangul. b Mediaani 95% usaldusvahemik. c Coxi võrdeliste riskide mudeli järgi. d p-väärtus stratifitseeritud logaritmilise astaktesti põhjal. e Šansside suhe Pom+Btz+LD-Dex : Btz+LD-Dex kohta. f p-väärtus CMH-testi põhjal, stratifitseeritud vanuse (≤ 75 vs. > 75), varasemate müeloomi raviskeemide arvu (1 vs. > 1) ja beeta-2-mikroglobuliini sisalduse järgi sõelumisel (< 3,5 mg/l vs. ≥ 3,5 mg/l, ≤ 5,5 mg/l vs. > 5,5 mg/l).

Ravi mediaankestus oli rühmas Pom+Btz+LD-Dex 8,8 kuud (12 ravitsüklit) ja rühmas Btz+LD-Dex 4,9 kuud (7 ravitsüklit).

Eelis progressioonivaba elulemuse (PFS) osas oli rohkem väljendunud patsientidel, keda oli varem ravitud ainult ühe raviskeemiga. Patsientidel, keda oli varem ravitud ühe müeloomivastase raviskeemi järgi, oli progressioonivaba elulemuse mediaankestus rühmas Pom+Btz+LD-Dex 20,73 kuud (95% usaldusvahemik: 15,11; 27,99) ja rühmas Pom+Btz+LD-Dex 11,63 kuud (95% usaldusvahemik: 7,52; 15,74). Pom+Btz+LD-Dex-raviga täheldati 46% riski vähenemist (HR = 0,54; 95% usaldusvahemik: 0,36; 0,82).

Joonis 1. Progressioonivaba elulemus IRAC-i läbivaadatud ravivastuse põhjal IMWG kriteeriumite järgi (stratifitseeritud logaritmiline astaktest) (ravikavatsuslik populatsioon)

Andmekogumise lõppkuupäev: 26.10.2017

Üldise elulemuse (OS) lõppanalüüsis, andmekogumise lõppkuupäevaga 13. mai 2022 (järelkontrolli perioodi mediaan 64,5 kuud), oli üldise elulemuse mediaanaeg Kaplani-Meieri meetodil hinnatuna rühmas Pom+Btz+LD-Dex 35,6 kuud ja rühmas Btz+LD-Dex 31,6 kuud (riskitiheduste suhe (HR) = 0,94; 95% usaldusvahemik: −0,77; 1,15), juhtude üldine esinemissagedus 70,0%. Üldise elulemuse analüüsi ei kohandatud järgmisena saadud ravi järgi. Pomalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga Pomalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi efektiivsust ja ohutust hinnati III faasi mitmekeskuselises randomiseeritud avatud uuringus (CC-4047-MM-003), milles võrreldi pomalidomiidi kombinatsioonis deksametasooni väikese annusega (POM+LD-Dex) ainult deksametasooniga suures annuses (HD-Dex) ägenenud ja refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel, keda oli eelnevalt ravitud vähemalt kahe raviskeemi järgi (sh lenalidomiid ja bortesomiib) ning kelle haigus oli viimase ravi ajal progresseerunud. Uuringusse kaasati kokku 455 patsienti: 302 ravirühma POM+LD-Dex ja 153 ravirühma HD-Dex. Enamik patsientidest olid mehed (59%) ja valge nahavärviga (79%), kogu uuringurühma mediaanvanus oli 64 aastat (minimaalne 35, maksimaalne 87 aastat).

Ravirühma POM+LD-Dex patsientidele manustati iga 28-päevase ravitsükli 1…21. päeval pomalidomiidi 4 mg suu kaudu. LD-Dex-i (40 mg) manustati 28-päevase tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval üks kord ööpäevas. Ravirühmas HD-Dex manustati deksametasooni (40 mg) üks kord ööpäevas 28-päevase tsükli 1. kuni 4., 9. kuni 12. ja 17. kuni 20. päeval. Patsientidel vanuses > 75 aastat alustati ravi 20 mg deksametasooniga. Ravi jätkati kuni patsiendi haiguse progresseerumiseni.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus rahvusvahelise müeloomi töörühma (International Myeloma Working Group, IMWG) kriteeriumite järgi. Ravikavatsuslikus populatsioonis oli mediaanne PFS sõltumatu hindamiskomitee (IRAC) hinnangul IMWG kriteeriumite põhjal rühmas POM+LD-Dex 15,7 nädalat (95% usaldusvahemik: 13,0; 20,1); hinnanguline 26-nädalane juhuvaba elulemuse määr oli 35,99% (±3,46%). Rühmas HD-Dex oli mediaanne PFS 8,0 nädalat (95% usaldusvahemik: 7,0; 9,0); hinnanguline 26-nädalane juhuvaba elulemuse määr oli 12,15% (±3,63%).

Progressioonivaba elulemust hinnati mitmes asjakohases alarühmas: sugu, rass, üldseisund ECOG järgi, stratifitseerimisfaktorid (vanus, haigusrühm, varasemad müeloomiravid (2, > 2)), prognostilise tähtsusega valikparameetrid (ravieelne beeta-2 mikroglobuliini sisaldus, ravieelne albumiinisisaldus, ravieelne neerukahjustus ja tsütogeneetiline risk) ning varasemalt saadud müeloomiravi ja refraktaarsus sellele. Olenemata hinnatud alarühmast oli progressioonivaba elulemus üldiselt kooskõlas mõlema ravirühma ravikavatsuslikus populatsioonis täheldatuga.

Ravikavatsusliku populatsiooni progressioonivaba elulemuse andmed on kokku võetud tabelis 9. Joonisel 2 on esitatud ravikavatsusliku populatsiooni progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver.

Tabel 9. Progressioonivaba elulemuse aeg IRAC-i läbivaadatud ravivastuse põhjal IMWG kriteeriumite järgi (stratifitseeritud logaritmiline astaktest) (ravikavatsuslik populatsioon) Progressioonivaba elulemus, N 302 (100,0) 153 (100,0) Tsenseeritud, n (%) 138 (45,7) 50 (32,7) Progresseerunud/surnud, n (%) 164 (54,3) 103 (67,3) Progressioonivaba elulemuse aeg (nädalad) Mediaana 15,7 8,0 Kahepoolne 95% CIb [13,0; 20,1] [7,0; 9,0] Riskitiheduste suhe (Pom+LD-Dex : HD-Dex) 0,45 [0,35; 0,59] 2-poolne 95% CIc Logaritmilise astaktesti kahepoolne p-väärtusd < 0,001 Märkus. CI = usaldusvahemik (confidence interval); IRAC = sõltumatu hindamiskomitee (Independent Review Adjudication Committee); NE = mittehinnatav (not estimable) a Mediaan põhineb Kaplani-Meieri meetodil saadud hinnangul. b Progressioonivaba elulemuse mediaanaja 95% usaldusvahemik. c Coxi võrdeliste riskide mudeli järgi, millega võrreldakse ravirühmade riskitegureid vanuserühmade (≤ 75 vs. > 75), haigusrühmade (refraktaarne lenalidomiidi ja bortesomiibi suhtes vs. mitterefraktaarne mõlema toimeaine suhtes) ja varasemate müeloomiravide arvu (2 vs. > 2) järgi. d p-väärtus põhineb stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil, millel on samad stratifitseerimisfaktorid kui eeltoodud Coxi mudelil. Andmekogumise lõppkuupäev: 07.09.2012

Joonis 2. Progressioonivaba elulemus IRAC-i läbivaadatud ravivastuse põhjal IMWG kriteeriumite järgi (stratifitseeritud logaritmiline astaktest) (ravikavatsuslik populatsioon)

Andmekogumise lõppkuupäev: 07.09.2012

Uuringu teisene tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS). Andmekogumise lõppkuupäevaks (07.09.2012) oli elus 226 patsienti (74,8%) rühmast Pom+LD-Dex ja 95 patsienti (62,1%) rühmast HD-Dex. Kaplani-Meieri meetodil hinnatud üldise elulemuse mediaani ei ole rühmas Pom+LD-Dex saavutatud, kuid see on eeldatavalt vähemalt 48 nädalat, mis on 95% usaldusvahemiku alumine piir. Rühma HD-Dex üldise elulemuse mediaanaeg oli 34 nädalat (95% usaldusvahemik: 23,4; 39,9). Üheaastane haigusjuhuvaba määr oli rühmas Pom+LD-Dex 52,6% (±5,72%) ja rühmas HD-Dex 28,4% (±7,51%). Kahe ravirühma üldise elulemuse erinevus oli statistiliselt oluline (p < 0,001).

Ravikavatsusliku populatsiooni üldine elulemus on kokku võetud tabelis 10. Joonisel 3 on esitatud ravikavatsusliku populatsiooni üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver.

Mõlema tulemusnäitaja, nii progressioonivaba elulemuse kui ka üldise elulemuse tulemuste põhjal soovitas selle uuringu andmeseirekomitee uuringu lõpule viia ja rühma HD-Dex patsiendid üle viia rühma Pom+LD-Dex.

Tabel 10. Üldine elulemus: ravikavatsuslik populatsioon Tsenseeritud n (%) 226 (74,8) 95 (62,1) Suri n (%) 76 (25,2) 58 (37,9) Elulemuse aeg (nädalates) Mediaana NE 34,0 Riskitiheduste suhe (Pom+LD-Dex : HD-Dex) [kahepoolne 0,53 [0,37; 0,74] 95% CIc] Logaritmilise astaktesti kahepoolne p-väärtusd < 0,001 Märkus. CI = usaldusvahemik NE = mittehinnatav a Mediaan põhineb Kaplani-Meieri meetodil saadud hinnangul. b Üldise elulemuse mediaanaja 95% usaldusvahemik.

c Coxi võrdeliste riskide mudeli järgi, millega võrreldakse ravirühmade riskitegureid. d p-väärtus põhineb stratifitseerimata logaritmilisel astaktestil. Andmekogumise lõppkuupäev: 07.09.2012

Joonis 3. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver (ravikavatsuslik populatsioon)

Andmekogumise lõppkuupäev: 07.09.2012 Lapsed

I faasi ühe rühmaga annuse eskaleerimise avatud uuringus määrati pomalidomiidi maksimaalseks talutavaks annuseks ja/või soovitatavaks II faasi annuseks lastel 2,6 mg/m2 ööpäevas, mis manustatakse suu kaudu korduvate 28-päevaste ravitsüklite 1. kuni 21. päevani. II faasi mitmekeskuselises avatud, paralleelrühmadega uuringus, mis viidi läbi pomalidomiidiga ravitud 52 lapsel vanuses 4…18 aastat, kellel oli retsidiveerunud või progresseeruv vähediferentseerunud glioom, medulloblastoom, ependümoom või difuusne ajutüve sillaosa glioom (diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) primaarse paikmega kesknärvisüsteemis, efektiivsust ei tõestatud. II faasi uuringus saavutati kahel patsiendil vähediferentseerunud glioomi rühmas (N = 19) uuringuplaanis määratletud ravivastus; ühel neist patsientidest saavutati osaline ravivastus ja teisel pikaajaline stabiilne haigus, mille tulemusena oli objektiivse ravivastuse ja pikaajalise stabiilse haiguse määr 10,5% (95% usaldusvahemik: 1,3; 33,1). Ühel ependümoomi rühma patsiendil (N = 9) saavutati pikaajaline stabiilne haigus, mille tulemusena oli objektiivse ravivastuse ja pikaajalise stabiilse haiguse määr 11,1% (95% usaldusvahemik: 0,3; 48,2). Difuusse ajutüve sillaosa glioomiga rühmas (N = 9) ega medulloblastoomi rühmas (N = 9) hinnatavatel patsientidel kinnitatud objektiivset ravivastust ega pikaajalist stabiilset haigust ei täheldatud. Mitte üheski selles II faasi uuringus hinnatud neljast paralleelrühmast ei saavutatud esmast tulemusnäitajat objektiivse ravivastuse ja pikaajalise stabiilse haiguse määra osas. Pomalidomiidi üldine ohutusprofiil lastel oli kooskõlas selle teadaoleva ohutusprofiiliga täiskasvanutel. Farmakokineetika parameetreid hinnati I ja II faasi uuringute integreeritud farmakokineetika analüüsis ja need ei erinenud oluliselt täiskasvanud patsientidel täheldatutest (vt lõik 5.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pomalidomiidi imendumisel tekib maksimaalne kontsentratsioon (C ) vereplasmas 2 kuni 3 tunniga ja pärast ühekordse suukaudse annuse manustamist imendub vähemalt 73%. Pomalidomiidi süsteemne

ekspositsioon (AUC) suureneb ligikaudu lineaarselt ja annusega proportsionaalselt. Korduvate annuste manustamisel on pomalidomiidi kumuleerumise määr AUC järgi 27%…31%.

Manustamine koos rasvarohke ja suure kalorsusega toiduga aeglustab ravimi imendumist; selle tulemusena väheneb keskmine C vereplasmas ligikaudu 27%, kuid imendumise üldist ulatust mõjutab see minimaalselt, vähendades keskmist AUC-d 8%. Seega võib pomalidomiidi manustada sõltumata söögiajast. Jaotumine

Tasakaalukontsentratsioonis on pomalidomiidi keskmine näiline jaotusruumala (Vd/F) 62…138 l. Pärast pomalidomiidi manustamist 4 päeva jooksul annuses 2 mg üks kord ööpäevas jaotub see tervete isikute seemnevedelikku kontsentratsioonis, mis on ligikaudu 67% kontsentratsioonist vereplasmas 4 tundi pärast manustamist (ligikaudu T ). In vitro on pomalidomiidi enantiomeeride seondumine inimese plasmavalkudega 12…44% ega sõltu kontsentratsioonist. Biotransformatsioon

In vivo oli tervetel isikutel, kellele manustati ühekordne suukaudne annus [14C]-pomalidomiidi (2 mg), pomalidomiid põhiline vereringes sisalduv komponent (ligikaudu 70% radioaktiivsusest vereplasmas). Vereplasmas ei tuvastatud ühtki metaboliiti, mis oleks moodustanud > 10% lähteainest või kogu radioaktiivsusest.

Radioaktiivsuse eritumise põhilised metabolismirajad on hüdroksüülimine koos sellele järgneva glükuronisatsiooniga või hüdrolüüs. In vitro olid CYP1A2 ja CYP3A4 põhilised ensüümid, mis osalesid pomalidomiidi CYP-vahendatud hüdroksüülimises, millele aitasid vähesel määral kaasa ka CYP2C19 ja CYP2D6. Pomalidomiid on ka P-glükoproteiini substraat in vitro. Pomalidomiidi samaaegne manustamine CYP3A4/5 ja P-gp tugeva inhibiitori ketokonasooliga või CYP3A4/5 tugeva indutseerija karbamasepiiniga ei mõjutanud pomalidomiidi ekspositsiooni kliiniliselt olulisel määral. Pomalidomiidi samaaegne manustamine CYP1A2 tugeva inhibiitori fluvoksamiini ja ketokonasooliga suurendas pomalidomiidi keskmist ekspositsiooni 107% võrra (90% usaldusvahemik 91% kuni 124%), võrreldes pomalidomiidi ja ketokonasooli koosmanustamisega. Teises uuringus, milles hinnati ainult CYP1A2 inhibiitori mõju metabolismi muutustele, suurendas ainult fluvoksamiini manustamine koos pomalidomiidiga pomalidomiidi keskmist ekspositsiooni 125% võrra (90% usaldusvahemik 98% kuni 157%), võrreldes ainult pomalidomiidi manustamisega. CYP1A2 tugevate inhibiitorite (nt tsiprofloksatsiini, enoksatsiini ja fluvoksamiini) manustamisel koos pomalidomiidiga tuleb pomalidomiidi annust 50% vähendada. Pomalidomiidi manustamisel suitsetajatele, kellel tubaka suitsetamine teadaolevalt indutseerib CYP1A2 isovormi, ei erinenud pomalidomiidi ekspositsioon kliiniliselt olulisel määral pomalidomiidi ekspositsioonist mittesuitsetajatel. In vitro andmete põhjal ei ole pomalidomiid tsütokroom P450 isoensüümide inhibeerija ega indutseerija ega inhibeeri ühtki uuritud ravimitransporterit. Pomalidomiidi manustamisel koos nende radade substraatidega ei ole kliiniliselt olulisi koostoimeid oodata.

Eritumine

Pomalidomiidi plasmast eritumise poolväärtusaja mediaan on tervetel isikutel ligikaudu 9,5 tundi ja hulgimüeloomiga patsientidel ligikaudu 7,5 tundi. Pomalidomiidi keskmine kogukliirens (CL/F) on ligikaudu 7…10 l tunnis.

Pärast [14C]-pomalidomiidi (2 mg) ühekordset suukaudset manustamist tervetele isikutele eritus ligikaudu 73% ja 15% radioaktiivsest annusest vastavalt uriini ja väljaheitega ning ligikaudu 2% ja 8% radioaktiivse süsiniku annusest eritus pomalidomiidina uriini ja väljaheitega.

Pomalidomiid metaboliseerub enne eritumist ulatuslikult ja tekkivad metaboliidid erituvad põhiliselt uriiniga. Kolm põhilist uriinis sisalduvat metaboliiti (moodustuvad hüdrolüüsi teel või

hüdroksüülimise ja sellele järgneva glükuronisatsiooni teel) moodustavad vastavalt ligikaudu 23%, 17% ja 12% uriiniga erituvast annusest.

CYP-sõltuvad metaboliidid moodustavad ligikaudu 43% kogu erituvast radioaktiivsusest, mitte-CYP- sõltuvad hüdrolüüsi metaboliidid moodustavad 25% ning muutumatul kujul erituv pomalidomiid 10% (2% uriinis ja 8% väljaheites).

Populatsiooni farmakokineetika

Kahekambrilise mudeliga populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal olid näiline kliirens (CL/F) ja näiline tsentraalne jaotusruumala (V2/F) tervetel isikutel ja hulgimüeloomiga patsientidel sarnased. Perifeersetes kudedes jaotus pomalidomiid eelkõige kasvajatesse, sest patsientidel olid näiline perifeerse jaotumise kliirens (Q/F) ja näiline perifeerne jaotusruumala (V3/F) vastavalt 3,7 ja 8 korda suuremad kui tervetel isikutel.

Lapsed

Pärast pomalidomiidi ühekordse suukaudse annuse manustamist retsidiveerunud või progresseeruva primaarse peaajukasvajaga lastele ja noortele täiskasvanutele oli annustamisjärgne mediaanne T 2…4 tundi ja vastas annusetasemetel 1,9, 2,6 ja 3,4 mg/m2 vastavalt C -i geomeetrilise keskmise (CV%) väärtustele 74,8 (59,4%), 79,2 (51,7%) ja 104 (18,3%) ng/ml. AUC ja AUC järgisid sarnaseid suundumusi ja kogu kontsentratsioon oli kahe väiksema annuse puhul vahemikus ligikaudu 700…800 h·ng/ml ja suure annuse puhul ligikaudu 1200 h·ng/ml. Hinnanguline poolväärtusaeg oli vahemikus ligikaudu 5…7 tundi. Vanuse ja steroidide kasutamise järgi stratifitseerimisel maksimaalse talutava annusega selgeid suundumusi ei leitud. Andmed näitavad üldiselt, et AUC suurenes peaaegu proportsionaalselt pomalidomiidi annuse suurenemisega, kuid C suurenes üldjuhul vähem kui proportsionaalselt. I ja II faasi uuringu integreeritud analüüsis retsidiveerunud või progresseeruvate peaajukasvajatega lastel määrati pomalidomiidi farmakokineetika 70 patsiendil vanuses 4…20 aastat pärast suukaudset annustamist annusetasemetel 1,9 mg/m2 ööpäevas kuni 3,4 mg/m2 ööpäevas. Pomalidomiidi kontsentratsiooni ja aja profiile kirjeldati adekvaatselt esmase imendumise ja eritumisega ühekambrilises farmakokineetikamudelis. Pomalidomiidil oli mõõdukalt varieeruv, lineaarne ja ajast sõltumatu farmakokineetika. Pomalidomiidi CL/F-i, Vc/F-i, Ka ja viivitusaja tüüpilised väärtused olid vastavalt 3,94 l/h, 43,0 l, 1,45 h-1 ja 0,454 h. Pomalidomiidi lõplik eritumise poolväärtusaeg oli 7,33 tundi. Ükski testitud kovariantidest peale kehapindala, sealhulgas vanus ja sugu, ei mõjutanud pomalidomiidi farmakokineetikat. Kuigi kehapindala tuvastati pomalidomiidi CL/F-i ja Vc/F-i statistiliselt olulise kovariandina, ei peetud kehapindala mõju kontsentratsiooni parameetritele kliiniliselt oluliseks. Pomalidomiidi farmakokineetikas lastel ja täiskasvanud patsientidel üldiselt olulisi erinevusi ei olnud. Eakad Tervete isikute ja hulgimüeloomiga patsientide populatsiooni farmakokineetika analüüside põhjal ei mõjutanud vanus (19…83 aastat) olulisel määral suu kaudu manustatud pomalidomiidi eritumist. Kliinilistes uuringutes ei olnud pomalidomiidiga ravitavatel eakatel (> 65 aastat) patsientidel annuse kohandamine vajalik (vt lõik 4.2). Neerukahjustus Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas, et pomalidomiidi farmakokineetika parameetrid neerukahjustusega (kreatiniini kliirensi või hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse alusel) patsientidel ei erinenud oluliselt normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens ≥ 60 ml/min) patsientide omadest. Mõõduka neerukahjustusega (eGFR ≥ 30 kuni ≤ 45 ml/min/1,73 m2) patsientidel oli pomalidomiidi ekspositsioon (keskmine normitud AUC) võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega 98,2% (90% usaldusvahemik 77,4% kuni 120,6%). Raske neerukahjustusega patsientidel, kes ei vajanud dialüüsi (kreatiniini kliirens < 30 või eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), oli

pomalidomiidi ekspositsioon (keskmine normitud AUC) võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega 100,2% (90% usaldusvahemik 79,7% kuni 127,0%). Dialüüsi vajavatel raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min, vajab dialüüsi) suurenes pomalidomiidi ekspositsioon (keskmine normitud AUC) võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega 35,8%, (90% usaldusvahemik 7,5% kuni 70,0%). Pomalidomiidi ekspositsiooni keskmised muutused igas nimetatud neerukahjustuse rühmas ei ole sellises suurusjärgus, et oleks vaja annust kohandada.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel (määratletud Childi-Pugh’ kriteeriumite järgi) olid farmakokineetilised parameetrid tervete isikutega võrreldes vähesel määral muutunud. Kerge maksakahjustusega patsientidel suurenes pomalidomiidi keskmine ekspositsioon tervete isikutega võrreldes 51% (90% usaldusvahemik 9% kuni 110%). Mõõduka maksakahjustusega patsientidel suurenes pomalidomiidi keskmine ekspositsioon tervete isikutega võrreldes 58% (90% usaldusvahemik 13% kuni 119%. Raske maksakahjustusega patsientidel suurenes pomalidomiidi keskmine ekspositsioon tervete isikutega võrreldes 72% (90% usaldusvahemik 24% kuni 138%. Üheski neist kahjustuse rühmadest ei ole pomalidomiidi ekspositsiooni keskmine suurenemine sellises suurusjärgus, et oleks vaja manustamisskeemi või annust kohandada (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvannuste toksilisuse uuringud

Rotid talusid 6 kuu jooksul korduvat pomalidomiidi annuste 50, 250 ja 1000 mg/kg ööpäevas manustamist hästi. Kahjulikke toimeid ei leitud kuni annuseni 1000 mg/kg ööpäevas (4 mg kliinilise annusega võrreldes 175-kordne ekspositsiooni suhe).

Ahvidel hinnati pomalidomiidi korduva annuse uuringutes kestusega kuni 9 kuud. Neis uuringutes olid ahvid pomalidomiidi toimete suhtes tundlikumad kui rotid. Põhilised ahvidel tekkinud toksilisused olid seotud vereloome-/lümforetikulaarsüsteemiga. Ahvide 9-kuulises uuringus annustega 0,05 mg/kg, 0,1 mg/kg ja 1 mg/kg ööpäevas täheldati annusega 1 mg/kg ööpäevas haigestumist ja tehti varajane eutanaasia 6 loomale, põhjuseks peeti pomalidomiidi suure kontsentratsiooniga (4 mg kliinilise annusega võrreldes 15-kordne ekspositsiooni suhe) seotud immunosupressiivseid toimeid (stafülokokkinfektsioon, lümfotsüütide vähesus perifeerses veres, krooniline jämesoolepõletik, histoloogiline lümfotsütaarse reservi ammendumine ja luuüdi hüpotsellulaarsus). Nende immunosupressiivsete toimete tõttu tuli teha 4 ahvile eutanaasia halva terviseseisundi tõttu (vesine väljaheide, isutus, söödud toidu koguste vähenemine ja kehakaalu langus); nende loomade histopatoloogiline uuring näitas kroonilist jämesoolepõletikku ja peensoolehattude atroofiat. Stafülokokkinfektsiooni täheldati 4 ahvil; 3 neist loomadest allusid antibiootikumravile ja 1 suri ilma ravita. Lisaks oli vajalik 1 ahvi eutanaasia ägedale müelogeensele leukeemiale vastava leiu tõttu; selle looma kliinilised nähud ja kliiniline patoloogia ja/või luuüdi muutused vastasid immunosupressioonile. Annusega 1 mg/kg ööpäevas täheldati ka minimaalset või kerget sapiteede proliferatsiooni koos sellega seotud ALP ja GGT aktiivsuse suurenemisega. Paranenud loomade hindamine näitas, et kõik raviga seotud leiud olid 8 nädala jooksul pärast ravi lõpetamist pöörduvad, välja arvatud maksasiseste sapijuhade proliferatsioon, mida täheldati 1 loomal 1 mg/kg ööpäevas saanud rühmas. Täheldatava kahjuliku toimeta annus (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) oli 0,1 mg/kg ööpäevas (4 mg kliinilise annusega võrreldes 0,5-kordne ekspositsiooni suhe). Genotoksilisus/kartsinogeensus

Pomalidomiid ei olnud bakterite ja imetajate mutatsioonitestides mutageenne ega kutsunud esile kromosoomihälbeid inimese perifeerse vere lümfotsüütides ega mikrotuumade moodustumist rottide luuüdi polükroomsetes erütrotsüütides manustatud annustega kuni 2000 mg/kg ööpäevas. Kartsinogeensuse uuringuid ei ole tehtud.

Fertiilsus ja loote varane areng Rottide fertiilsuse ja loote varase arengu uuringus manustati pomalidomiidi isas- ja emasloomadele annustes 25 mg/kg, 250 mg/kg ja 1000 mg/kg ööpäevas. Emaka uurimine 13. tiinusepäeval näitas elujõuliste loodete keskmise arvu vähenemist ja tiinuse katkemiste sagenemist kõigil annusetasemetel. Seega oli nende toimete puhul täheldatava kahjuliku toimeta annus (NOAEL) < 25 mg/kg ööpäevas (AUC oli 39 960 ng∙h/ml (nanogramm∙tund/milliliiter) sellel väikseimal uuritud annusetasemel ja 24h võrreldes 4 mg kliinilise annusega oli ekspositsiooni suhe 99-kordne). Kui selles uuringus pomalidomiidi saanud isasloomad paaritati pomalidomiidi mittesaanud emasloomadega, olid kõik emaka parameetrid kontrollrühmaga võrreldavad. Nende tulemuste põhjal tulenesid täheldatud toimed pomalidomiidi manustamisest emasloomadele. Embrüofetaalne areng

Rottidele ja küülikutele põhilise organogeneesi perioodil manustatud pomalidomiid oli teratogeenne. Rottide embrüofetaalse arengutoksilisuse uuringus täheldati kõikidel annusetasemetel (25 mg/kg, 250 mg/kg ja 1000 mg/kg ööpäevas) väärarenditena kusepõie puudumist, kilpnäärme puudumist ning lülisamba nimme- ja rinnalülide osade (lülikehade ja/või -kaarte) kokkukasvet ja väärasendit.

Emasloomal avalduvat toksilisust sellest uuringus ei täheldatud. Seetõttu oli emasloomale täheldatava kahjuliku toimeta annus (NOAEL) 1000 mg/kg ööpäevas ja arengutoksilisusega seotud täheldatava kahjuliku toimeta annus < 25 mg/kg ööpäevas (AUC oli 17. tiinusepäeval selle väikseima katsetatud annusetasemega 34 340 ng∙h/ml ja võrreldes 4 mg kliinilise annusega oli ekspositsiooni suhe 85- kordne). Küülikutel põhjustas pomalidomiidi kasutamine annustes 10…250 mg/kg embrüo ja loote väärarendeid. Südameanomaaliate sagenemist täheldati kõikide annustega, kuid annusega 250 mg/kg ööpäevas sagenesid need oluliselt. Annustega 100 ja 250 mg/kg ööpäevas sagenesid veidi tiinuse katkemised ja veidi vähenes loodete kehamass. Annusega 250 mg/kg ööpäevas tekkisid loote väärarendid, sealhulgas jäsemete anomaaliad (paindunud ja/või pöördunud esi- ja/või tagajäsemed, kinnitumata või puuduvad varbad) ja sellega seotud luustiku väärarendid (luustumata metakarpaalluu, varbalülide ja metakarpaalluu väärasend, puuduvad varbad, luustumata varbalülid ja lühikesed luustumata või paindunud sääreluud); külgmise ajuvatsakese mõõdukas laienemine; parema rangluualuse arteri ebanormaalne asend; kopsu kesksagara puudumine; neeru madal asetsus; maksa morfoloogilised muutused; vaagna mittetäielik luustumine või luustumatus; rindkere roiete keskmise arvu suurenemine ja kannaluude keskmise luustumise vähenemine. Annusetasemetel 100 mg/kg ja 250 mg/kg ööpäevas täheldati emaslooma veidi väiksemat kaaluiivet, triglütseriidide sisalduse olulist vähenemist ning põrna absoluutse ja suhtelise massi olulist vähenemist. Emasloomale täheldatava kahjuliku toimeta annus (NOAEL) oli 10 mg/kg ööpäevas ja arengule täheldatava kahjuliku toimeta annus < 10 mg/kg ööpäevas (AUC oli 19. tiinusepäeval selle väikseima katsetatud annusetasemega 418 ng·h/ml, mis sarnanes 4 mg kliinilise annusega saavutatavaga).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Mikrokristalliline tselluloos (E460) Maltodekstriin Naatriumstearüülfumaraat

Kapsli keha

Pomalidomide Sandoz 1 mg kõvakapslid Želatiin Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172)

Pomalidomide Sandoz 2 mg kõvakapslid Želatiin Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

Pomalidomide Sandoz 3 mg kõvakapslid Želatiin Titaandioksiid (E171) Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)

Pomalidomide Sandoz 4 mg kõvakapslid Želatiin Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Indigokarmiin-alumiiniumlakk (E132) Erütrosiin (E127)

Kapsli kaas

Pomalidomide Sandoz 1 mg kõvakapslid Želatiin Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

Pomalidomide Sandoz 2 mg kõvakapslid Želatiin Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

Pomalidomide Sandoz 3 mg kõvakapslid Želatiin Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Pomalidomide Sandoz 4 mg kõvakapslid Želatiin Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

Trükivärv

Šellaklakk ~45% (20% esterdatud) Titaandioksiid (E171) Propüleenglükool

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

36 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kapslid on pakendatud oPA/alumiinium/PVC/alumiiniumist blistritesse või oPA/alumiinium/PVC/alumiiniumist üksikannuselistesse blistritesse.

Pakendi suurus on 14, 21, 56, 63, 14 × 1 või 21 × 1 kapslit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kapsleid ei tohi avada ega purustada. Kui pomalidomiidi pulbrit satub nahale, tuleb nahka kohe seebi ja veega hoolikalt pesta. Kui pomalidomiidi satub limaskestadele, tuleb neid hoolikalt veega loputada.

Tervishoiutöötajad ja hooldajad peavad blistri või kapsli käsitlemisel kandma ühekordselt kasutatavaid kindaid. Pärast käsitlemist tuleb kindad nahaga kokkupuute vältimiseks ettevaatlikult ära võtta, panna suletavasse polüetüleenkotti ja hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Seejärel tuleb käsi hoolikalt pesta ja veega. Rasedad või naised, kes arvavad, et võivad olla rasedad, ei tohi blistrit ega kapslit käsitleda (vt lõik 4.4).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada kohalike nõuete kohaselt. Ravi lõppedes tuleb kasutamata ravimpreparaat tagastada apteeki.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1 mg: 1167924 2 mg: 1168324 3 mg: 1171024 4 mg: 1168424

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.09.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2025