Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Poherdy 420 mg infusioonilahuse kontsentraat
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks viaal 14 ml kontsendaadiga sisaldab 420 mg pertuzumabi kontsentratsioonis 30 mg/ml.
Pärast lahjendamist sisaldab 1 ml lahust ligikaudu 3,02 mg pertuzumabi esialgse annuse manustamiseks ja ligikaudu 1,59 mg pertuzumabi säilitusannuse manustamiseks (vt lõik 6.6).
Pertuzumab on inimesele omaseks muudetud IgG1 monoklonaalne antikeha, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil imetaja (hiina hamstri munasarja) rakkudes.
Teadaolevat toimet omav abiaine
Üks ml lahust sisaldab 30 mg sorbitooli. Üks viaal sisaldab 420 mg sorbitooli.
Üks ml lahust sisaldab 0,20 mg polüsorbaat 20. Üks viaal sisaldab 2,8 mg polüsorbaat 20. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).
Läbipaistev või kergelt opalestseeruv, värvitu või kahvatukollane vedelik, mille pH on 5,7...6,3 ja osmolaalsus on 180...240 mOsmol/kg.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Varajases staadiumis rinnanäärmevähk Poherdy kombinatsioonis trastuzumabi ja kemoteraapiaga on näidustatud: neoadjuvantraviks täiskasvanud patsientidel, kellel on HER2-positiivne, lokaalselt levinud, põletikuline või suure retsidiveerumise riskiga varajases staadiumis rinnanäärmevähk (vt lõik 5.1) adjuvantraviks täiskasvanud patsientidel, kellel on HER2-positiivne suure retsidiveerumise riskiga varajases staadiumis rinnanäärmevähk (vt lõik 5.1) Metastaatiline rinnanäärmevähk Poherdy kombinatsioonis trastuzumabi ja dotsetakseeliga on näidustatud HER2-positiivse metastaatilise või lokaalselt retsidiveerunud mitteresetseeritava rinnanäärmevähi raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei ole varem saanud HER2 vastast ravi või kemoteraapiat metastaatilise haiguse tõttu.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi Poherdyga tohib alustada ainult vähivastaste ravimite kasutamiskogemusega arsti järelevalve all. Poherdyt peab manustama tervishoiutöötaja, kes on saanud anafülaksia raviks vajaliku ettevalmistuse, samuti peavad käepärast olema kõik elustamiseks vajalikud vahendid.
Annustamine
Poherdyga ravi saavatel patsientidel peab olema HER2-positiivne kasvaja, mida defineeritakse kui immunohistokeemilist (IHC) skoori 3+ ja/või valideeritud in situ hübridisatsiooni (ISH) testis suhe ≥ 2,0. Et tagada täpsed ja reprodutseeritavad tulemused, tuleb määramine läbi viia erilaboris, kus on tagatud määramisprotseduuride adekvaatne valideerimine. Analüüsi teostamise ja tõlgendamise täielikud juhised vt valideeritud HER2 analüüside pakendi infolehed.
Pertuzumabi soovitatav esialgne küllastusannus on 840 mg, manustatuna 60 minutit kestva veeniinfusiooni teel, millele iga 3 nädala tagant järgneb säilitusannuse 420 mg manustamine 30...60 minuti jooksul. Pärast iga infusiooni lõpetamist on soovitatav patsienti 30...60 minutit jälgida. Jälgimisperiood peab olema lõppenud enne järgnevat trastuzumabi infusiooni või kemoteraapiat (vt lõik 4.4).
Poherdyt ja trastuzumabi tuleb manustada üksteise järel ning neid ei tohi segada samas infusioonikotis. Poherdyt ja trastuzumabi võib manustada mistahes järjekorras. Koos pertuzumabiga manustamisel on soovitatav trastuzumabi 3-nädalaste intervallidega raviskeem läbi viia kas:
veeniinfusiooni teel, manustades trastuzumabi esialgse küllastusannuse 8 mg/kg kehakaalu kohta ja seejärel iga 3 nädala tagant säilitusannuse 6 mg/kg kehakaalu kohta või süstides trastuzumabi fikseeritud annuse (600 mg) subkutaanselt iga 3 nädalajärel hoolimata patsiendi kehakaalust.
Kui patsient saab taksaani, tuleb Poherdyt ja trastuzumabi manustada enne taksaani.
Koos Poherdyga manustamisel võib dotsetakseeliga ravi alustada annusega 75 mg/m2 ning seejärel suurendada annust 100 mg/m2-ni sõltuvalt valitud raviskeemist ja algannuse talutavusest. Teise võimalusena võib dotsetakseeli manustada algusest peale annuses 100 mg/m2 3-nädalaste intervallide järel, mis sõltub samuti valitud raviskeemist. Kui kasutatakse karboplatiinil põhinevat ravi, on dotsetakseeli soovitatav annus kogu ravi vältel 75 mg/m2 (annust ei suurendata). Manustamisel koos Poherdyga adjuvantravina on paklitakseeli soovitatav annus 80 mg/m2 üks kord nädalas 12 iganädalase tsükli jooksul. Kui patsient on antratsükliinil põhineval ravirežiimil, tuleb Poherdyt ja trastuzumabi manustada pärast kogu antratsükliinravi lõppu (vt lõik 4.4).
Metastaatiline rinnanäärmevähk
Poherdyt tuleb manustada kombinatsioonis trastuzumabi ja dotsetakseeliga. Ravi Poherdy ja trastuzumabiga võib jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või kontrollimatu toksilisuse tekkimiseni ka siis, kui ravi dotsetakseeliga on katkestatud.
Varajases staadiumis rinnanäärmevähk
Neoadjuvantravi korral manustatakse Poherdyt 3...6 tsükli vältel kombinatsioonis trastuzumabi ja kemoteraapiaga varajases staadiumis rinnanäärmevähi täieliku ravi osana (vt lõik 5.1). Adjuvantravi korral manustatakse Poherdyt kombinatsioonis trastuzumabiga kokku ühe aasta jooksul (kuni 18 tsüklit või kuni haiguse retsidiveerumise või kontrollimatu toksilisuse tekkimiseni, kumb iganes tekib esimesena) varajases staadiumis rinnanäärmevähi tervikliku raviskeemi osana ja olenemata kirurgilise sekkumise ajast.
Raviga peab kaasnema tavapärane antratsükliinil ja/või taksaanil põhinev kemoteraapia. Ravi Poherdy ja trastuzumabiga tuleb alustada taksaani sisaldava tsükli 1. päeval ja seda tuleb jätkata ka siis, kui kemoteraapia on lõpetatud.
Hilinenud või vahelejäänud annused
Hilinenud või vahelejäänud annuste korral vt soovitusi alltoodud tabel 1.
Tabel 1 Soovitused hilinenud või vahelejäänud annuste korral
Aeg kahe järjestikuse Poherdy Trastuzumab infusiooni vahel < 6 nädalat Poherdy 420 mg annus tuleb Trastuzumabi 6 mg/kg i.v. Fikseeritud annus ≥ 6 nädalat Poherdy 840 mg Trastuzumabi 8 mg/kg i.v. Annuse muutmine Poherdy ega trastuzumabi annust ei ole soovitatav vähendada, lisateavet trastuzumabi kohta vt ravimi omaduste kokkuvõttest.
Kemoteraapiast põhjustatud pöörduva müelosupressiooni perioodidel võivad patsiendid ravi jätkata, kuid neid tuleb selle aja jooksul hoolikalt jälgida neutropeenia tüsistuste suhtes. Dotsetakseeli ja teise kemoteraapia annuse muutmist vt vastava ravimi omaduste kokkuvõte.
Kui lõpetatakse ravi trastuzumabiga, tuleb lõpetada ka ravi Poherdyga.
Vasaku vatsakese düsfunktsioon
Poherdy ja trastuzumabi manustamine tuleb katkestada vähemalt 3 nädalaks, kui tekivad südame paispuudulikkusele viitavad nähud ja sümptomid (kui kinnitust leiab sümptomaatiline südamepuudulikkus, tuleb Poherdy kasutamine lõpetada; lisateave vt lõik 4.4.
Metastaatilise rinnanäärmevähiga patsiendid
Patsientide ravieelne vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (left ventricular ejection fraction, LVEF) peab olema ≥ 50%. Poherdyt ja trastuzumabi ei tohi manustada vähemalt 3 nädala jooksul, kui:
LVEF on langenud alla 40%; LVEF on 40...45%, mis on seotud langusega ≥ 10% punkti ravieelsest väärtusest.
Poherdy ja trastuzumabi manustamist võib uuesti alustada siis, kui LVEF on taastunud > 45% või 40...45%, mis on < 10% punkti võrra madalam ravieelsest väärtusest.
Varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsiendid
Patsientide ravieelne LVEF peab olema ≥ 55% (≥ 50% peale antratsükliini sisaldanud kemoteraapia lõpetamist, kui ta seda sai). Poherdyt ja trastuzumabi ei tohi manustada vähemalt 3 nädala jooksul, kui:
LVEF on langenud alla 50% seoses ≥ 10%-punktilise langusega allapoole ravieelset väärtust.
Poherdy ja trastuzumabi manustamist võib uuesti alustada siis, kui LVEF on taastunud ≥ 50%-ni või erinevuseni, mis on < 10% punkti võrra madalam ravieelsest väärtusest.
Eakad patsiendid 65-aastaste ja vanemate patsientide ning alla 65-aastaste patsientide vahel ei täheldatud olulisi erinevusi pertuzumabi efektiivsuse osas. 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole vaja annust muuta. Üle 75-aastaste patsientide kohta on vähe andmeid. Teavet pertuzumabi ohutuse kohta eakatel patsientidel vt lõik 4.8.
Neerukahjustus Kerge või keskmise raskusega neerukahjustuse korral ei ole vaja pertuzumabi annust kohandada. Olemasolevate farmakokineetiliste andmete vähesuse tõttu ei saa anda soovitusi annustamise kohta raske neerukahjustuse korral (vt lõik 5.2).
Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole pertuzumabi ohutust ja efektiivsust uuritud. Spetsiifilisi soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.
Lapsed Pertuzumabi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Puudub pertuzumabi asjakohane kasutus lastel rinnanäärmevähi ravi näidustusel.
Manustamisviis
Poherdyt manustatakse veeniinfusiooni teel. Seda ei tohi manustada intravenoosse boolusena. Poherdy manustamiseelse lahjendamise juhised vt lõigud 6.2 ja 6.6.
Esimese annuse puhul on soovitatav infusiooni kestus 60 minutit. Kui esimene infusioon on hästi talutav, võib järgmisi infusioone manustada kestusega 30...60 minutit (vt lõik 4.4). Infusiooniga seotud reaktsioonid
Infusiooniga seotud reaktsiooni (vt lõik 4.8) tekkimisel võib infusiooni kiirust aeglustada või infusioon katkestada. Sümptomite taandumisel võib infusiooni jätkata. Sümptomeid võib aidata leevendada ka ravi hapniku, beetaagonistide, antihistamiinide, vedelike kiire veenisisese manustamise ja antipüreetikumidega.
Ülitundlikkusreaktsioonid/anafülaksia
Kui patsiendil tekib NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 4. raskusastme reaktsioon (anafülaksia), bronhospasm või äge respiratoorne distress- sündroom, peab infusiooni otsekohe ja alaliselt lõpetama (vt lõik 4.4).
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
Poherdy on vastunäidustatud päriliku fruktoositalumatusega (hereditary fructose intolerance, HFI) isikutel. Enne ravi alustamist tuleb HFI välistada haigusloo või kliiniliste uuringute alusel (vt lõik 4.4).
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Jälgitavus
Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.
Vasaku vatsakese düsfunktsioon (sh südame paispuudulikkus)
HER2 aktiivsust blokeerivate ravimite, sh pertuzumabi kasutamisel on kirjeldatud LVEF langust. Sümptomaatilise vasaku vatsakese süstoolse düsfunktsiooni (left ventricular systolic dysfunction, LVD [südame paispuudulikkus]) esinemissagedus oli suurem patsientidel, kes said pertuzumabi, trastuzumabi ja keemiaravi kombinatsiooni, võrreldes nendega, kes said ainult trastuzumabi ja keemiaravi. Patsientidel, kes on saanud varasema ravi käigus antratsükliine või rinnapiirkonna kiiritusravi, on suurem LVEF-i languse oht. Adjuvantravi korral esines suurem osa sümptomaatilise südamepuudulikkuse kirjeldatud juhtudest patsientidel, kes olid saanud antratsükliinil põhinevat kemoteraapiat (vt lõik 4.8).
Pertuzumabi kasutamist ei ole uuritud patsientidel, kellel on: ravieelne LVEF väärtus < 50%; anamneesis südame paispuudulikkus; LVEF langus alla 50% eelneva trastuzumabi adjuvantravi ajal; või seisundid, mis võivad halvendada vasaku vatsakese funktsiooni, nagu ravile allumatu hüpertensioon, hiljuti põetud müokardiinfarkt, ravi vajav raske südame rütmihäire või eelnevalt saadud antratsükliini kumulatiivne annus > 360 mg/m2 (doksorubitsiini või selle ekvivalenti). Vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni tuleb hinnata enne pertuzumabiga ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal (nt üks kord neoadjuvantravi jooksul ja iga 12 nädala järel adjuvantravi või metastaatilise haiguse korral), tagamaks, et LVEF on normivahemiku piirides. Kui LVEF on langenud, nagu on näidatud lõigus 4.2 ja ei ole paranenud või on järgmisel hindamisel veelgi langenud , tuleb tõsiselt kaaluda pertuzumabi ja trastuzumabi manustamise lõpetamist, välja arvatud juhul, kui individuaalne kasu patsiendile ületab riskid.
Enne pertuzumabi ja antratsükliini samaaegset kasutamist tuleb hoolega hinnata kardiaalset riski ning võrrelda seda iga patsiendi individuaalse meditsiinilise vajadusega. HER2-vastaste ainete ja antratsükliinide farmakoloogilise toime põhjal võib pertuzumabi ja antratsükliini samaaegsel kasutamisel oodata kardiaalse toksilisuse riski suurenemist võrreldes nende järjestikuse manustamisega.
Uuringute APHINITY ja BERENICE käigus on mitmete antratsükliinil põhinevate raviskeemide puhul hinnatud pertuzumabi järjestikust kasutamist (kombinatsioonis trastuzumabi ja taksaaniga) pärast epirubitsiini või doksorubitsiini komponenti. Ohutusalaseid andmeid pertuzumabi ja antratsükliini samaaegse kasutamise kohta on siiski piiratud hulgal. Uuringus TRYPHAENA manustati pertuzumabi koos epirubitsiiniga osana FEC-režiimist (5-fluorouratsiil, epirubitsiin, tsüklofosfamiid) (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Väikeses kumulatiivses annuses epirubitsiini (kuni 300 mg/m2) said ainult patsiendid, kes ei olnud saanud kemoteraapiat. Selles uuringus saadi kardiaalse ohutuse osas sarnased tulemused kui siis, kui patsiendid said sama ravi, kuid pertuzumabi manustati järjestikku (pärast FEC kemoteraapiat). Infusiooniga seotud reaktsioonid
Pertuzumabi kasutamist on seostatud infusiooniga seotud reaktsioonidega, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhtudega (vt lõik 4.8). Soovitatav on patsienti hoolikalt jälgida pertuzumabi esimese infusiooni ajal ja 60 minuti jooksul pärast seda ning järgnevate infusioonide ajal ja nendele järgneva 30...60 minuti jooksul. Kui tekib oluline infusiooniga seotud reaktsioon, peab infusiooni kiirust aeglustama või infusiooni katkestama ning alustama sobiva raviga. Patsiendi seisundit peab hindama ja patsienti hoolikalt jälgima kuni nähtude ja sümptomite täieliku taandumiseni. Ravi püsivat lõpetamist tuleb kaaluda raskete infusiooniga seotud reaktsioonidega patsientidel. Vastav kliiniline hindamine peab põhinema eelneva reaktsiooni raskusel ja kõrvaltoime tõttu manustatud ravile reageerimisel (vt lõik 4.2).
Ülitundlikkusreaktsioonid/anafülaksia
Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ülitundlikkusreaktsioonide tekke suhtes. Pertuzumabi kasutamisel on täheldatud rasket ülitundlikkust, kaasa arvatud anafülaksiat ja surmaga lõppenud juhtusid (vt lõik 4.8). Koheseks kasutamiseks peavad käepärast olema ravimid selliste reaktsioonide raviks, samuti elustamisvahendid. Ravi pertuzumabiga tuleb püsivalt lõpetada NCI-CTCAE 4. raskusastme ülitundlikkusreaktsioonide (anafülaksia), bronhospasmi või ägeda respiratoorse distress-sündroomi tekkimise korral (vt lõik 4.2).
Febriilne neutropeenia
Pertuzumabi, trastuzumabi ja dotsetakseeliga ravi saavatel patsientidel on suurem risk febriilse neutropeenia tekkeks kui platseebot, trastuzumabi ja dotsetakseeli saanud patsientidel, eriti esimese 3 ravitsükli jooksul (vt lõik 4.8). Metastaatilise rinnanäärmevähi uuringus CLEOPATRA oli neutrofiilide madalaim tase sarnane pertuzumabiga ravitud ja platseebot saanud patsientidel. Pertuzumabiga ravitud patsientidel täheldatud febriilse neutropeenia suurem esinemissagedus oli seotud limaskestapõletiku ja kõhulahtisuse suurema esinemissagedusega nendel patsientidel. Kaaluda tuleb limaskestapõletiku ja kõhulahtisuse sümptomaatilist ravi. Pärast dotsetakseeli ärajätmist ei kirjeldatud febriilse neutropeenia juhtusid.
Kõhulahtisus
Pertuzumab võib kutsuda esile raske kõhulahtisuse. Kõhulahtisust esineb kõige sagedamini taksaanravi samaaegsel manustamisel. Eakatel patsientidel (üle 65-aastastel) on suurem risk kõhulahtisuse tekkeks kui noorematel patsientidel (alla 65-aastastel). Kõhulahtisust tuleb ravida vastavalt kehtivatele ravijuhenditele. Kaaluda tuleb loperamiidi, vedelike ja elektrolüütide varajast manustamist, eriti eakate patsientide ning raske või pikaajalise kõhulahtisuse korral. Kui ei saavutata patsiendi seisundi paranemist, tuleb kaaluda pertuzumabiga ravi katkestamist. Kui kõhulahtisus on taandunud, võib uuesti alustada ravi pertuzumabiga.
Teadaolevat toimet omavad abiained
Sorbitool
Ravimi üks ml sisaldab 30 mg sorbitooli (E420). Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Päriliku fruktoositalumatusega patsientidel tekib spontaanne vastureaktsioon fruktoosi sisaldavate toiduainete suhtes ja sellega võib kaasneda mitmeid sümptomeid (oksendamine, seedetrakti häired, apaatia, kaalu- ja kasvupeetus). Seetõttu peab enne Poherdy manustamist võtma igalt patsiendilt üksikasjaliku anamneesi, keskendudes päriliku fruktoositalumatuse sümptomitele. Tahtmatu manustamise ja fruktoositalumatuse kahtluse korral tuleb infusioon kohe peatada, taastada normaalne glükeemia ja stabiliseerida organite funktsioon intensiivraviga (vt lõik 4.3). Polüsorbaat 20
Ravimi üks viaal sisaldab 2,8 mg polüsorbaat 20, st 0,2 mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.
Naatrium
Poherdy sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.
Siiski, Poherdy lahjendatakse infusiooni jaoks 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahuses, seda tuleb arvesse võtta patsientide puhul, kes on madala naatriumisisaldusega dieedil (vt lõik 6.6).
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Metastaatilise rinnanäärmevähi randomiseeritud keskse uuringu CLEOPATRA lisauuringus, kus osales 37 patsienti, ei täheldatud farmakokineetilisi koostoimeid pertuzumabi ja trastuzumabi või pertuzumabi ja dotsetakseeli vahel. Lisaks ei ole ka populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ilmnenud koostoimeid pertuzumabi ja trastuzumabi või pertuzumabi ja dotsetakseeli vahel. Ravimkoostoimete puudumist kinnitasid uuringutest NEOSPHERE ja APHINITY saadud farmakokineetilised andmed.
Viies uuringus on hinnatud pertuzumabi toimet samaaegselt manustatud tsütotoksiliste ravimite, dotsetakseeli, paklitakseeli, gemtsitabiini, kabetsitabiini, karboplatiini ja erlotiniibi farmakokineetikale. Puuduvad andmed võimalike farmakokineetiliste koostoimete kohta pertuzumabi ja nimetatud ravimite vahel. Nendes uuringutes oli pertuzumabi farmakokineetika võrreldav monoteraapia uuringutes täheldatuga.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Kontratseptsioon
Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal Poherdyga ja 6 kuud pärast pertuzumabi viimase annuse manustamist, kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.
Rasedus
Pertuzumabi kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Poherdyt ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.
Imetamine
Kuna inimese IgG eritub rinnapiima ning selle võimalik imendumine ja kahjulik toime lapsele ei ole teada, tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või ravi, arvestades imetamise kasu lapsele ja Poherdy ravi kasu naisele (vt lõik 5.2).
Fertiilsus
Pertuzumabi toime hindamiseks ei ole loomadega spetsiaalseid fertiilsuse uuringuid läbi viidud. Makaakidega läbi viidud korduvtoksilisuse uuringute põhjal ei saa teha lõplikke järeldusi kahjuliku toime kohta isaste loomade reproduktiivsüsteemile. Kahjulikke toimeid ei täheldatud pertuzumabi saanud seksuaalselt küpsetel emastel makaakidel (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Kirjeldatud kõrvaltoimete alusel mõjutab pertuzumab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ravi ajal pertuzumabiga võib tekkida pearinglus (vt lõik 4.8). Infusiooniga seotud reaktsioonide korral ei ole soovitatav enne sümptomite taandumist juhtida autot ega töötada masinatega.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusandmete kokkuvõte
Pertuzumabi ohutust on hinnatud enam kui 6000 patsiendil I, II ja III faasi uuringutes (sh kesksed uuringud CLEOPATRA (n = 808), NEOSPHERE (n = 417), TRYPHAENA (n = 225) ja APHINITY (n = 4804) [koondatud Tabel 2]), kus osalesid erinevate pahaloomuliste kasvajatega patsiendid, kes said valdavalt ravi pertuzumabiga kombinatsioonis teiste antineoplastiliste ravimitega. Pertuzumabi ohutus oli üldiselt kõigis uuringutes samalaadne, kuigi kõige sagedasemate kõrvaltoimete
esinemissagedus varieerus sõltuvalt sellest, kas pertuzumabi manustati monoteraapiana või koos antineoplastiliste ravimitega.
Kõrvaltoimete loetelu tabelina
Tabelis 2 on toodud kokkuvõte kõrvaltoimetest, mida täheldati pertuzumabiga ravitud rühmades järgmistes kesksetes kliinilistes uuringutes:
CLEOPATRA, kus pertuzumabi manustati kombinatsioonis dotsetakseeli ja trastuzumabiga metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidele (n = 453); NEOSPHERE (n = 309) ja TRYPHAENA (n = 218), kus pertuzumabi manustati neoadjuvantselt kombinatsioonis trastuzumabi ja kemoteraapiaga lokaalselt levinud, põletikulise või varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidele; APHINITY, kus pertuzumabi manustati adjuvantselt kombinatsioonis trastuzumabi ja antratsükliinil põhineva või mittepõhineva taksaani sisaldava kemoteraapiaga varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidele (n = 2364).
Lisaks on müügiloa saamise järgselt raporteeritud kõrvaltoimed esitatud tabelis 2. Kuna pertuzumabi kasutati nendes uuringutes koos trastuzumabi ja kemoteraapiaga, on raske kindlaks teha kõrvaltoime põhjuslikku seost kindla ravimiga.
Allpool on kõrvaltoimed loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooriate järgi:
Väga sage (≥ 1/10) Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) Väga harv (< 1/10 000) Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)
Igas esinemissageduse grupis ja organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 30%) nende koondandmete järgi olid kõhulahtisus, alopeetsia, iiveldus, väsimus, neutropeenia ja oksendamine. Kõige sagedamad NCI-CTCAE 3. kuni 4. raskusastme kõrvaltoimed (≥ 10%) olid neutropeenia ja febriilne neutropeenia. Tabel 2 Pertuzumabi saanud patsientidel esinenud kõrvaltoimete kokkuvõte kliinilistes uurigutes^ ja turuletulekujärgselt
Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Infektsioonid ja Nasofarüngiit Küünevalli põletik infestatsioonid Ülemiste Vere ja lümfisüsteemi häired Febriilne Immuunsüsteemi häired Infusiooniga seotud Ülitundlikkus°, * Anafülaktiline Tsütokiini Ainevahetus- ja Söögiisu Kasvaja toitumishäired vähenemine lüüsi
Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Psühhiaatrilised häired Unetus Närvisüsteemi häired Perifeerne Silma kahjustused Suurenenud Südame häired Vasaku vatsakese Südame Vaskulaarsed häired Kuumahood Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Respiratoorsed, rindkere ja Köha † Interstitsiaalne mediastiinumi häired Epistaksis kopsuhaigus Seedetrakti häired Kõhulahtisus Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia kahjustused Lööve Lihaste, luustiku ja sidekoe Lihasevalu kahjustused Liigesevalu Üldised häired ja Limaskestapõletik Külmavärinad manustamiskoha Perifeerne ödeem Valu reaktsioonid Palavik Tursed ^ Tabelis 2 on toodud uuringu CLEOPATRA kogu raviperioodi jooksul saadud (andmete kuupäev 11. veebruar 2014; Pertuzumabi ravitsüklite arvu mediaan oli 24) ja uuringute NEOSPHERE (pertuzumabi ravitsüklite arvu mediaan oli 4 kõikide ravirühmade lõikes) ja TRYPHAENA (pertuzumabi ravitsüklite arvu mediaan oli 3...6 ravirühmade lõikes) neoadjuvantravi perioodi jooksul saadud koondandmed ning APHINITY raviperioodi andmed (pertuzumabi tsüklite arvu mediaan oli 18). * Teatatud on surmaga lõppenud kõrvaltoimetest. ** Nelja uuringut hõlmava kogu raviperioodi jooksul. Vasaku vatsakese düsfunktsiooni ja südame paispuudulikkuse esinemissagedus on esitatud vastavalt uuringutes kasutatud MedDRA eelisterminitele. ° Ülitundlikkus-/anafülaktiline reaktsioon hõlmab terminite gruppi. °° Infusiooniga seotud reaktsioon hõlmab erinevaid termineid kindla aja jooksul, vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ allpool. † Turustamisjärgsel perioodil teatatud kõrvaltoimed. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Vasaku vatsakese düsfunktsioon (LVD) Metastaatilise rinnanäärmevähi keskses uuringus CLEOPATRA oli vasaku vatsakese düsfunktsiooni esinemissagedus uuringuravi ajal suurem platseeborühmas kui pertuzumabi ravirühmas (vastavalt
8,6% ja 6,6%). Sümptomaatilise vasaku vatsakese düsfunktsiooni esinemissagedus oli samuti väiksem pertuzumabi ravirühmas (1,8% platseeborühmas vs. 1,5% pertuzumabi ravirühmas) (vt lõik 4.4).
Neoadjuvantravi uuringus NEOSPHERE, kus patsiendid said neoadjuvantravina 4 tsüklit pertuzumabi, oli LVD esinemissagedus (kogu raviperioodi jooksul) suurem pertuzumabi, trastuzumabi ja dotsetakseeli saanud rühmas (7,5%) kui trastuzumabi ja dotsetakseeliga ravitud rühmas (1,9%). pertuzumabi ja trastuzumabi ravirühmas täheldati ühte sümptomaatilise LVD juhtu. Neoadjuvantravi uuringus TRYPHAENA oli LVD esinemissagedus (kogu raviperioodi jooksul) 8,3% pertuzumabi pluss trastuzumabi ja FEC-ravi (5-fluorouratsiil, epirubitsiin, tsüklofosfamiid) puhul, millele järgnes pertuzumabi pluss trastuzumabi ja dotsetakseeli manustamine, 9,3% FEC-ravile järgnenud pertuzumabi pluss trastuzumabi ja dotsetakseeli rühmas ning 6,6% pertuzumabi ja TCH (dotsetakseel, karboplatiin ja trastuzumab) kombinatsiooni rühmas. Sümptomaatilise LVD (südame paispuudulikkuse) esinemissagedus oli 1,3% FEC-ravi järgselt kasutatud pertuzumabi pluss trastuzumabi ja dotsetakseeli rühmas (välja arvatud patsient, kellel tekkis sümptomaatiline LVD FEC- ravi ajal enne pertuzumabi pluss trastuzumabi ja dotsetakseeli saamist) ning samuti 1,3% pertuzumabi ja TCH kombinatsiooni rühmas.
Sümptomaatilist LVD-d ei täheldatud ühelgi patsiendil rühmas, kes said pertuzumabi pluss trastuzumabi ja FEC-ravi, millelejärgnes pertuzumabi pluss trastuzumabi ja dotsetakseeli manustamine. Uuringu BERENICE neoadjuvantravi perioodil oli NYHA III/IV klassi sümptomaatilise LVD (kongestiivne südamepuudulikkus vastavalt NCI-CTCAE v.4) esinemissagedus 1,5% rühmas, kus lühemate manustamisintervallidega doksorubitsiinile ja tsüklofosfamiidile (AC) järgnes pertuzumabi pluss trastuzumabi ja paklitakseeli manustamine. Sümptomaatilist LVD-d ei esinenud ühelgi patsiendil (0%) rühmas, kus FEC-ravile järgnes pertuzumabi manustamine kombinatsioonis trastuzumabi ja dotsetakseeliga. Asümptomaatilise LVD (väljutusfraktsiooni vähenemine vastavalt NCI-CTCAE v.4) esinemissagedus oli 7% rühmas, kus lühemate manustamisintervallidega AC-le järgnes pertuzumabi pluss trastuzumabi ja paklitakseeli manustamine, ning 3,5% rühmas, kus FEC- ravile järgnes pertuzumabi pluss trastuzumabi ja dotsetakseeli manustamine.
Uuringus APHINITY esines sümptomaatilist südamepuudulikkust (NYHA klass III või IV; LVEF langusega vähemalt 10% algväärtusest ja < 50%) sagedusega < 1% (0,9% pertuzumabiga ravitud patsientidest vs. 0,5% platseebot saanud patsientidest). Sümptomaatilise südamepuudulikkusega patsientidest oli andmete esitamise hetkeks paranenud (määratletud kui kaks järjestikust LVEF mõõtmist väärtustega üle 50%) 55,6% pertuzumabiga ravitud patsientidest ja 71,4% platseebot saanud patsientidest. Asümptomaatilist või kergelt sümptomaatilist (NYHA klass II) LVEF-i langust vähemalt 10% algväärtusest või < 50%-ni täheldati 2,9% pertuzumabiga ravitud patsientidest ja 3,0% platseebot saanud patsientidest, andmete esitamise ajaks oli neist pertuzumabiga ravitud patsientidest 82,4% ja platseebot saanud patsientidest 83,3% paranenud. Infusiooniga seotud reaktsioonid Kesksetes uuringutes määratleti infusiooniga seotud reaktsiooni kui igasugust juhtumit, mida kirjeldatakse kui ülitundlikkust, anafülaktilist reaktsiooni, ägedat infusiooniga seotud reaktsiooni või tsütokiinide vabanemise sündroomi, mis tekib infusiooni ajal või infusiooniga samal päeval. Keskses uuringus CLEOPATRA manustati pertuzumabi esialgne annus päev enne trastuzumabi ja dotsetakseeli manustamist, võimaldamaks pertuzumabiga seotud reaktsioonide hindamist. Esimesel päeval, kui manustati ainult pertuzumabi, oli infusiooniga seotud reaktsioonide üldine esinemissagedus platseebogrupis 9,8% ja pertuzumabi ravigrupis 13,2%, kusjuures enamik infusiooniga seotud reaktsioone olid kerged või mõõdukad. Kõige sagedasemad pertuzumabi ravigrupis täheldatud infusiooniga seotud reaktsioonid (≥ 1,0%) olid palavik, külmavärinad, väsimus, peavalu, asteenia, ülitundlikkus ja oksendamine.
Teise ravitsükli ajal, kui kõiki ravimeid manustati samal päeval, olid kõige sagedasemad pertuzumabi ravigrupis täheldatud infusiooniga seotud reaktsioonid (≥ 1,0%) väsimus, maitsehäired, ülitundlikkus ravimi suhtes, lihasvalu ja oksendamine (vt lõik 4.4).
Neoadjuvant-ja adjuvantravi uuringutes manustati pertuzumabi samal päeval teiste uuringuravimitega kõikide tsüklite puhul. Infusiooniga seotud reaktsioone esines esimesel pertuzumabi manustamise
(kombineerituna trastuzumabi ja kemoteraapiaga) päeval 18,6%...25,0% patsientidest. Nähtude tüüp ja raskusaste olid kooskõlas sellega, mida täheldati uuringus CLEOPATRA tsüklite puhul, kus pertuzumabi manustati samal päeval trastuzumabi ja dotsetakseeliga, kusjuures enamik reaktsioone olid kerge või mõõduka raskusastmega.
Ülitundlikkusreaktsioonid/anafülaksia Metastaatilise rinnanäärmevähi keskses uuringus CLEOPATRA oli uurija kirjeldatud ülitundlikkus- /anafülaktiliste reaktsioonide üldine esinemissagedus kogu raviperioodi jooksul platseebogrupis 9,3% ja pertuzumabi ravigrupis 11,3%, millest vastavalt 2,5% ja 2,0% olid NCI-CTCAE 3. kuni 4. raskusastme kõrvaltoimed. Kokku kahel patsiendil platseebogrupis ja neljal patsiendil pertuzumabi ravigrupis tekkisid kõrvaltoimed, mida kirjeldati uurija poolt kui anafülaksiat (vt lõik 4.4).
Üldiselt olid enamik ülitundlikkusreaktsioone kerge või keskmise raskusega ning taandusid peale ravi. Uuritava ravi muutmise põhjal hinnati, et enamik reaktsioone on tekkinud dotsetakseeli infusioonide tagajärjel.
Neoadjuvant-ja adjuvantravi uuringutes oli ülitundlikkus-/anafülaktiliste reaktsioonide esinemus kooskõlas uuringus CLEOPATRA täheldatuga. Uuringus NEOSPHERE tekkis anafülaksia kahel patsiendil pertuzumabi ja dotsetakseeliga ravitud patsientide rühmas. Nii uuringus TRYPHAENA kui ka uuringus APHINITY oli ülitundlikkuse/anafülaksia üldine esinemissagedus suurim partuzumabi ja TCH ravirühmas (vastavalt 13,2% ja 7,6%), millest vastavalt 2,6% ja 1,3% juhtudest olid NCI- CTCAE v.3 3.-4. raskusastme reaktsioonid.
Febriilne neutropeenia Keskses uuringus CLEOPATRA tekkis suuremal osal mõlema ravigrupi patsientidest vähemalt üks leukopeeniline kõrvaltoime (63,0%-l patsientidest pertuzumabi ravigrupis ja 58,3%-l platseebogrupis), millest enamus olid neutropeenilised kõrvaltoimed (vt lõik 4.4). Febriilne neutropeenia tekkis 13,7%-l pertuzumabiga ravi saanud patsientidest ja 7,6%-l platseebot saanud patsientidest. Mõlemas ravigrupis oli febriilse neutropeeniaga patsientide arv suurim esimese ravitsükli puhul, mis seejärel vähenes pidevalt. Febriilse neutropeenia suuremat esinemissagedust täheldati mõlemas ravirühmas Aasia päritolu patsientidel võrreldes teiste rasside esindajatega või teistest geograafilistest piirkondadest pärit patsientidega. Aasia päritolu patsientide seas oli febriilse neutropeenia esinemissagedus suurem pertuzumabi ravigrupis (25,8%) võrreldes platseebogrupiga (11,3%).
Uuringus NEOSPHERE tekkis febriilne neutropeenia 8,4% patsientidest, kes said neoadjuvantravina pertuzumabi, trastuzumabi ja dotsetakseeli, võrreldes 7,5%-ga trastuzumabi ja dotsetakseeli saanud patsientidel. Uuringus TRYPHAENA tekkis febriilne neutropeenia 17,1% patsientidest, kes said neoadjuvantravi pertuzumabi + TCH-ga, ning 9,3% patsientidest, kes said FEC-ravi järgselt neoadjuvantravina pertuzumabi, trastuzumabi ja dotsetakseeli. Uuringus TRYPHAENA oli febriilse neutropeenia esinemissagedus suurem patsientidel, kes said kuus tsüklit ravi pertuzumabiga, võrreldes kolm tsüklit pertuzumabiga ravi saanud patsientidega, sõltumata manustatud kemoteraapiast. Nagu uuringus CLEOPATRA, täheldati ka mõlemas neoadjuvantravi uuringus neutropeenia ja febriilse neutropeenia suuremat esinemissagedust Aasia päritolu patsientide seas võrreldes teiste patsientidega. Uuringus NEOSPHERE tekkis febriilne neutropeenia 8,3% Aasia päritolu patsientidest, kes said neoadjuvantravina pertuzumabi, trastuzumabi ja dotsetakseeli, ning 4,0% Aasia päritolu patsientidest, kes said neoadjuvantravina trastuzumabi ja dotsetakseeli. Uuringus APHINITY esines febriilset neutropeeniat 12,1% pertuzumabiga ravitud patsientidest ja 11,1% platseebot saanud patsientidest. Teiste rassidega võrreldes oli febriilse neutropeenia esinemissagedus suurem pertuzumabi saanud Aasia päritolu patsientide hulgas, seda nii uuringus APHINITY (15,9% pertuzumabiga ravitud patsientidest ja 9,9% platseebot saanud patsientidest) kui ka uuringutes CLEOPATRA, TRYPHAENAja NEOSPHERE.
Kõhulahtisus Metastaatilise rinnanäärmevähi keskses uuringus CLEOPATRA tekkis kõhulahtisus 68,4%-l pertuzumabiga ravitud ja 48,7%-l platseebot saanud patsientidest (vt lõik 4.4). Enamik kõrvaltoimeid olid kerged või keskmise raskusega ning tekkisid esimeste ravitsüklite ajal. NCI-CTCAE 3.-4.
raskusastme kõhulahtisuse esinemissagedus oli 9,3% pertuzumabiga ravitud vs. 5,1% platseebot saanud patsientidel. Pikima episoodi keskmine kestus oli 18 päeva pertuzumabiga ravitud ja 8 päeva platseebot saanud patsientidel. Kõhulahtisus allus hästi ravile kõhulahtisuse vastaste ravimitega.
Uuringus NEOSPHERE tekkis kõhulahtisus 45,8% patsientidest, kes said neoadjuvantravina pertuzumabi, trastuzumabi ja dotsetakseeli, võrreldes 33,6%-ga trastuzumabi ja dotsetakseeli saanud patsientidel. Uuringus TRYPHAENA tekkis kõhulahtisus 72,3% patsientidest, kes said neoadjuvantravi pertuzumabi + TCH-ga, ning 61,4% patsientidest, kes said FEC-ravi järgselt neoadjuvantravina pertuzumabi, trastuzumabi ja dotsetakseeli. Mõlemas uuringus oli enamik juhtusid kerge kuni keskmise raskusega.
Uuringus APHINITY oli kõhulahtisuse esinemissagedus pertuzumabi ravirühmas (71,2%) suurem kui platseebo ravirühmas (45,2%). pertuzumabi ravirühmas täheldati ≥ 3. raskusastme kõhulahtisust 9,8% patsientidest, platseebo ravirühmas 3,7% patsientidest. Suurem osa kirjeldatud juhtudest olid 1. või 2. raskusastmega. Kõhulahtisust (kõik raskusastmed) esines kõige sagedamini suunatud ravi + taksaani kemoteraapia perioodi ajal (61,4% pertuzumabi ravirühma patsientidest vs. 33,8% platseebo ravirühma patsientidest). Pärast kemoteraapia lõpetamist oli kõhulahtisuse esinemissagedus palju väiksem, seda esines kemoteraapia järgsel suunatud ravi perioodil 18,1%-l pertuzumabi ravirühma patsientidest vs. 9,2%-l platseeborühma patsientidest.
Lööve Metastaatilise rinnanäärmevähi keskses uuringus CLEOPATRA tekkis lööve 51,7%-l pertuzumabiga ravitud ja 38,9%-l platseebot saanud patsientidest. Enamik olid 1. kuni 2. raskusastme kõrvaltoimed, mis ilmnesid esimese kahe ravitsükli ajal ning allusid standardravile, näiteks akne paiksele või suukaudsele ravile.
Uuringus NEOSPHERE tekkis lööve 40,2% patsientidest, kes said neoadjuvantravina pertuzumabi, trastuzumabi ja dotsetakseeli, võrreldes 29,0%-ga trastuzumabi ja dotsetakseeli saanud patsientidel. Uuringus TRYPHAENA tekkis lööve 36,8% patsientidest, kes said neoadjuvantravi pertuzumabi + TCH-ga, ning 20,0% patsientidest, kes said FEC-ravi järgselt neoadjuvantravina pertuzumabi, trastuzumabi ja dotsetakseeli. Lööbe esinemissagedus oli suurem patsientidel, kes said kuus tsüklit ravi pertuzumabiga, võrreldes kolm tsüklit pertuzumabiga ravi saanud patsientidega, sõltumata manustatud kemoteraapiast.
Uuringus APHINITY esines kõrvaltoimena löövet 25,8% pertuzumabi ravirühma patsientidest vs. 20,3% platseebo ravirühma patsientidest. Suurem osa lööbejuhtudest oli 1. või 2. raskusastmega. Laboratoorsed kõrvalekalded Metastaatilise rinnanäärmevähi keskses uuringus CLEOPATRA oli NCI-CTCAE v.3 3. kuni 4. raskusastme neutropeenia esinemissagedus kahe ravigrupi vahel tasakaalus (86,3% pertuzumabi ravigrupis ja 86,6% platseebogrupis, sh 4. raskusastme neutropeenia esinemissagedus vastavalt 60,7% ja 64,8%).
Uuringus NEOSPHERE oli NCI-CTCAE v.3 3. kuni 4. raskusastme neutropeenia esinemissagedus 74,5% patsientidel, kes said neoadjuvantravina pertuzumabi, trastuzumabi ja dotsetakseeli, võrreldes 84,5%-ga trastuzumabi ja dotsetakseeli saanud patsientidel (sh vastavalt 50,9% ja 60,2% 4. raskusastme neutropeenia). Uuringus TRYPHAENA oli NCI-CTCAE v.3 3. kuni 4. raskusastme neutropeenia esinemissagedus 85,3% patsientidel, kes said neoadjuvantravi pertuzumabi + TCH-ga, ning 77,0% patsientidel, kes said FEC-ravi järgselt neoadjuvantravina pertuzumabi, trastuzumabi ja dotsetakseeli (sh vastavalt 66,7% ja 59,5% 4. raskusastme neutropeenia).
Uuringus APHINITY oli NCI-CTCAE v.4 3. kuni 4. raskusastme neutropeenia esinemissagedus 40,6% patsientidel, kes said pertuzumabi, trastuzumabi ja kemoteraapiat, võrreldes 39,1%-ga platseebot, trastuzumabi ja kemoteraapiat saanud patsientidel (sh 4. raskusastme neutropeenia esinemissagedus vastavalt 28,3% ja 26,5%).
Eakad patsiendid
Järgmiste kõrvaltoimete kõigi raskusastmete esinemissagedus oli vähemalt 5% suurem 65-aastastel ja vanematel patsientidel võrreldes alla 65-aastaste patsientidega: söögiisu vähenemine, aneemia, kehakaalu vähenemine, asteenia, düsgeusia, perifeerne neuropaatia, hüpomagneseemia ja kõhulahtisus. Üle 75-aastaste patsientide kohta on vähe andmeid.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Pertuzumabi maksimaalset talutavat annust ei ole kindlaks tehtud. Kliinilistes uuringutes ei ole testitud 25 mg/kg (1727 mg) ületavaid ühekordseid annuseid.
Üleannustamise korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida kõrvaltoimete nähtude või sümptomite suhtes ja vajadusel alustada sobivat sümptomaatilist ravi.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01FD02.
Poherdy on bioloogiliselt sarnane ravim. Täpsemat infot leiab Euroopa Ravimiameti koduleheküljelt: https://www.ema.europa.eu.
Toimemehhanism
Pertuzumab on rekombinantne inimesele omaseks muudetud monoklonaalne antikeha, mille toime on suunatud spetsiifiliselt inimese epidermaalse kasvufaktori 2. tüüpi retseptori (HER2) valgu ekstratsellulaarse dimerisatsiooni domääni (alamdomään II) vastu ning mis seeläbi blokeerib HER2 ligandist sõltuva heterodimerisatsiooni teiste HER perekonna liikmetega (sh EGFR, HER3 ja HER4). Selle tulemusena pärsib pertuzumab ligandi poolt aktiveeritud intratsellulaarset signaali ülekannet kahe peamise signaali ülekande raja kaudu, milleks on mitogeen-aktiveeritud proteiin-(MAP)-kinaas ja fosfoinositiid-3-kinaas (PI3K). Nende signaali ülekande radade inhibeerimine võib viia vastavalt raku kasvu seiskumiseni ja apoptoosi tekkeni. Lisaks vahendab pertuzumab antikeha-sõltuvat rakulist tsütotoksilisust (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Kui pertuzumab üksinda pärssis inimese kasvajarakkude proliferatsiooni, siis pertuzumabi kombineerimisel trastuzumabiga tugevnes oluliselt kasvajavastane toime HER2-üleekspressiooniga kasvaja ksenografti loommudelites.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Pertuzumabi efektiivsust HER2-positiivse rinnanäärmevähi ravis toetavad randomiseeritud III faasi uuring ja ühe ravirühmaga II faasi uuring metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel, kaks neoadjuvantravi randomiseeritud II faasi uuringut (üks neist kontrollitud) varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel, üks neoadjuvantravi mitte-randomiseeritud II faasi uuring ja üks adjuvantravi randomiseeritud III faasi uuring.
HER2 üleekspressioon tuvastati kesklaboratooriumis ja defineeriti kui 3+ immunohistokeemilisel (IHC) skooril või in situ hübridisatsiooni (ISH) meetodil suhtena ≥ 2,0 allpool kirjeldatud uuringutes.
Metastaatiline rinnanäärmevähk
Pertuzumab kombinatsioonis trastuzumabi ja dotsetakseeliga CLEOPATRA (WO20698) on mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebo-kontrolliga III faasi kliiniline uuring, kus osales 808 HER2-positiivse metastaatilise või lokaalselt retsidiveerunud mitteresetseeritava rinnanäärmevähiga patsienti. Uuringusse ei kaasatud kliiniliselt oluliste südame riskifaktoritega patsiente (vt lõik 4.4). Kuna ajumetastaasidega patsiente uuringusse ei kaasatud, puuduvad andmed pertuzumabi toime kohta ajumetastaasidele. Väga vähesel hulgal andmeid on saadud mitteresetseeritava lokaalselt retsidiveerunud haigusega patsientide kohta. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1:1 saama platseebot + trastuzumabi + dotsetakseeli või pertuzumabi + trastuzumabi + dotsetakseeli.
Pertuzumabi ja trastuzumabi manustati standardannustes 3-nädalaste intervallide järel. Patsiendid said pertuzumabi ja trastuzumabi kuni haiguse progresseerumiseni, nõusoleku tagasivõtmiseni või ravimatu toksilisuse tekkimiseni. Dotsetakseeli manustati esialgse annusena 75 mg/m2 veeniinfusiooni teel iga kolme nädala järel vähemalt 6 tsükli jooksul. Kui algannus oli hästi talutav, võidi dotsetakseeli annust uurija äranägemisel suurendada 100 mg/m2-ni.
Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS), mida hindas sõltumatu hindamiskogu (independent review facility, IRF) ja mida määratleti kui aega randomiseerimise kuupäevast kuni haiguse progresseerumise või surma (mis tahes põhjusel) kuupäevani, kui surm tekkis 18 nädala jooksul pärast viimast kasvaja hindamist. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid üldine elulemus (overall survival, OS), PFS (uurija hinnatud), objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR), ravivastuse kestus ja aeg haigusnähtude süvenemiseni vastavalt FACT B elukvaliteedi küsimustikule.
Ligikaudu pooltel kummagi ravigrupi patsientidest oli hormoonretseptor-positiivne kasvaja (määratleti kui östrogeenretseptor (ER)-positiivset ja/või progesteroonretseptor (PgR)-positiivset) ning ligikaudu pooled kummagi ravigrupi patsientidest olid saanud eelnevat adjuvant- või neoadjuvantravi. Enamus nendest patsientidest olid eelnevalt saanud antratsükliinravi ning 11% kõikidest patsientidest olid eelnevalt saanud trastuzumabi. Kokku 43% mõlema ravigrupi patsientidest olid eelnevalt saanud kiiritusravi. Patsientide uuringueelne LVEF mediaan oli 65,0% (vahemik 50...88%) mõlemas grupis. Tabelis 3 on uuringust CLEOPATRA saadud efektiivsuse tulemuste kokkuvõte. Pertuzumabi ravigrupis demonstreeriti sõltumatu hindamiskogu poolt hinnatud progressioonivaba elulemuse statistiliselt olulist paranemist võrreldes platseebogrupiga. Uurija poolt hinnatud progressioonivaba elulemuse tulemused olid sarnased sõltumatu hindamiskogu poolt hinnatud progressioonivaba elulemuse tulemustega. Tabel 3 Efektiivsustulemuste kokkuvõte uuringust CLEOPATRA
Näitaja Platseebo + Pertuzumab + Riski suhtarv p-väärtus Progressioonivaba elulemus (sõltumatu hinnang) – esmane tulemusnäitaja* Tüsistusega patsientide arv 242 (59%) 191 (47,5%) 0,62 Kuud (mediaan) 12,4 18,5 [0,51; 0,75] < 0,0001 Üldine elulemus – teisene tulemusnäitaja** Tüsistusega patsientide arv 221 (54,4%) 168 (41,8%) 0,68 Kuud (mediaan) 40,8 56,5 [0,56; 0,84] 0,0002 Objektiivse ravivastuse määr 336 343 ORR (ORR)^ – teisene tulemusnäitaja 233 (69,3%) 275 (80,2%) erinevus: Mõõdetava haigusega patsientide arv [64,1; 74,2] [75,6; 84,3] 10,8% Ravile reageerinuid*** 14 (4,2%) 19 (5,5%) [4,2; 17,5] 0,0011
Näitaja Platseebo + Pertuzumab + Riski suhtarv p-väärtus ORR’i 95% CI 219 (65,2%) 256 (74,6%) Täielik ravivastus (CR) 70 (20,8%) 50 (14,6%) Osaline ravivastus (PR) 28 (8,3%) 13 (3,8%) Stabiilne haigus (SD) Progresseeruv haigus (PD) Ravivastuse kestus †^ n = 233 275 Nädalad (mediaan) 54, 1 87,6 Mediaani 95% CI [46; 64] [71; 106] * Esmane progressioonivaba elulemuse analüüs, vaheandmete kuupäev 13. mai 2011. ** Juhtumipõhine lõplik üldise elulemuse analüüs, andmete kuupäev 11. veebruar 2014. *** Parima üldise ravivastusega patsiendid (RECIST’i abil kinnitatud CR või PR). † Hinnatud patsientidel, kellel oli parim üldine ravivastus (CR või PR). ^ Objektiivse ravivastuse määr ja ravivastuse kestus põhinevad sõltumatu hindamiskogu poolt antud hinnangul. Ühesuguseid tulemusi täheldati eelnevalt kindlaksmääratud patsientide alagruppides, sh geograafilise piirkonna kihitamisfaktorite ja eelneva adjuvant-/neoadjuvantravi või de novo metastaatilise rinnanäärmevähi põhjal jaotatud alagruppides (vt joonis 1). Post hoc analüüs näitas, et eelnevalt trastuzumabi saanud patsientidel (n = 88) oli sõltumatu hindamiskogu poolt hinnatud progressioonivaba elulemuse riski suhtarv HR = 0,62 (95% CI 0,35; 1,07) võrreldes väärtusega 0,60 (95% CI 0,43; 0,83) patsientidel, kes olid saanud eelnevat ravi, mis ei sisaldanud trastuzumabi (n = 288). Joonis 1 Sõltumatu hindamiskogu poolt hinnatud progressioonivaba elulemus patsientide alagruppide järgi
Juhtumipõhine üldise elulemuse lõplik analüüs viidi läbi siis, kui 389 patsienti olid surnud (221 platseeborühmas ja 168 pertuzumabi ravirühmas). Püsisid statistiliselt oluliselt paremad üldise elulemuse tulemused pertuzumabi ravirühmas, mida täheldati ka eelnevalt üldise elulemuse vaheanalüüsi põhjal (mis viidi läbi üks aasta pärast esmast analüüsi) (HR 0,68, p = 0,0002 logaritmiline astaktest). Aja mediaan surmani oli 40,8 kuud platseeborühmas ja 56,5 kuud pertuzumabi ravirühmas (vt tabel 3, joonis 2).
Üldise elulemuse kirjeldav analüüs, mis viidi läbi uuringu lõpus, kui 515 patsienti oli surnud (280 platseebot saanud rühmas ja 235 pertuzumabiga ravitud rühmas), näitas pertuzumabiga ravitud rühmas täheldatud statistiliselt olulise üldise elulemuse paranemise püsimist aja jooksul pärast 99-kuulist järelkontrolli mediaani (HR 0,69, p < 0,0001 logaritmiline astaktest; aja mediaan surmani 40,8 kuud [platseebot saanud rühm] versus 57,1 kuud [pertuzumabiga ravitud rühm]. 8. aasta elulemuse näitajad olid 37% pertuzumabiga ravitud rühmas ja 23% platseeborühmas.
Joonis 2 Juhtumipõhise üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver
HR = riskitiheduste suhe; CI = usaldusvahemik; Pla = platseebo; Ptz = pertuzumab ; T = trastuzumab (Herceptin); D = dotsetakseel.
FACT-B TOI PFB skooride järgi hinnatud tervisega seotud elukvaliteedi osas ei leitud kahe ravigrupi vahel statistiliselt olulisi erinevusi.
Täiendavad toetavad kliiniliste uuringute andmed
BO17929 – metastaatilise rinnanäärmevähi ühe uuringugrupiga uuring
BO17929 oli II faasi mitterandomiseeritud uuring, kus osalesid metastaatilise rinnanäärmevähiga patsiendid, kelle kasvaja oli trastuzumabravi ajal progresseerunud. Pertuzumabi ja trastuzumabi ravi tulemusena saavutati ravivastuse määr 24,2%; veel 25,8% patsientidest saavutas haiguse stabiliseerumise, mis püsis vähemalt 6 kuud. See näitab, et pertuzumab on toimiv pärast haiguse progresseerumist trastuzumabi kasutamise ajal.
Varajases staadiumis rinnanäärmevähk
Neoadjuvantravi Neoadjuvantravi puhul loetakse lokaalselt levinud ja põletikuline rinnanäärmevähk kõrge riskiga vähkideks hoolimata hormoonretseptori staatusest. Varajases staadiumis rinnanäärmevähi puhul tuleb riski hindamisel arvesse võtta kasvaja suurust, diferentseerumise astet, hormoonretseptori staatust ja lümfisõlme metastaase.
Rinnanäärmevähi neoadjuvantravi näidustus põhineb tõestatud patoloogilise täieliku ravivastuse määra paranemisel ning haigusvaba elulemuse paranemise tendentsil, mis siiski ei tõesta ega mõõda täpselt kasu, mis puutub pikaajalistesse tulemustesse, nagu üldine elulemus või haigusvaba elulemus.
NEOSPHERE (WO20697)
NEOSPHERE on pertuzumabi II faasi mitmekeskuseline rahvusvaheline randomiseeritud kontrollitud uuring, kus osales 417 esmakordselt diagnoositud, varajases staadiumis, põletikulise või lokaalselt kaugelearenenud HER2-positiivse rinnavähiga (T2-4d; primaarne kasvaja > 2 cm läbimõõduga) täiskasvanud naispatsienti, kes ei olnud saanud eelnevat ravi trastuzumabiga, kemoteraapiat ega kiiritusravi. Uuringusse ei kaasatud metastaasidega, kahepoolse rinnanäärmevähiga, kliiniliselt oluliste kardiaalsete riskifaktoritega (vt lõik 4.4) või LVEF < 55% patsiente. Enamik patsiente olid alla 65- aastased.
Patsiendid randomiseeriti saama ühte järgmistest neoadjuvantravi skeemidest 4 tsüklit enne operatsiooni:
Trastuzumab pluss dotsetakseel Pertuzumab pluss trastuzumab ja dotsetakseel Pertuzumab pluss trastuzumab Pertuzumab pluss dotsetakseel.
Randomiseerimine stratifitseeriti rinnanäärmevähi tüübi (opereeritav, lokaalselt levinud või põletikuline) ja ER- või PgR-positiivsuse järgi.
Pertuzumabi manustati intravenoosselt algannuses 840 mg, millele järgnes 420 mg manustamine iga kolme nädala järel. Trastuzumabi manustati intravenoosselt algannuses 8 mg/kg, millele järgnes 6 mg/kg manustamine iga kolme nädala järel. Dotsetakseeli manustati intravenoosselt algannuses 75 mg/m2, millele järgnes 75 mg/m2 või 100 mg/m2 manustamine (taluvuse korral) iga 3 nädala järel. Pärast operatsiooni said kõik patsiendid kolm tsüklit 5-fluorouratsiili (600 mg/m2), epirubitsiini (90 mg/m2), tsüklofosfamiidi (600 mg/m2) (FEC) intravenoosselt iga kolme nädala järel ning trastuzumabi intravenooselt iga kolme nädala järel kuni ühe raviaasta täitumiseni. Patsiendid, kes said enne operatsiooni ainult pertuzumabi pluss trastuzumabi, said pärast operatsiooni nii FEC-ravi kui dotsetakseeli.
Uuringu esmane tulemusnäitaja oli patoloogilise täieliku ravivastuse (pathological complete response, pCR) määr rinnanäärmes (ypT0/is). Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid kliinilise ravivastuse määr, rinda säästva operatsiooni määr (ainult T2-3 kasvajad), haigusvaba elulemus (disease-free survival, DFS) ja PFS. Täiendavad uurivad pCR määrad sisaldasid lümfisõlmede staatust (ypT0/isN0 ja ypT0N0). Demograafilised andmed olid hästi tasakaalustatud (vanuse mediaan oli 49...50 aastat, enamik olid valge rassi esindajad (71%)) ning kõik patsiendid olid naised. Kokku 7%-l patsientidest oli põletikuline rinnanäärmevähk, 32%-l lokaalselt levinud rinnanäärmevähk ja 61%-l opereeritav rinnanäärmevähk. Ligikaudu pooltel iga ravirühma patsientidest oli hormoonretseptor-positiivne haigus (määratleti kui ER-ja/või PgR-positiivsust).
Efektiivsuse tulemused on toodud Tabel 4. Pertuzumabi pluss trastuzumabi ja dotsetakseeli saanud patsientidel täheldati pCR määra (ypT0/is) statistiliselt olulist paranemist võrreldes trastuzumabi ja dotsetakseeli saanud patsientidega (45,8% vs. 29,0%, p-väärtus = 0,0141). Hoolimata pCR definitsioonist täheldati tulemuste sarnast mustrit. pCR määra erinevus on tõenäoliselt tõlgendatav pikaajaliste tulemuste kliiniliselt oluliseks erinevuseks ning seda toetavad positiivsed PFS (HR 0,69, 95% CI 0,34; 1,40) ja DFS muutused (HR 0,60, 95% CI 0,28; 1,27).
Hormoonretseptor-positiivsete kasvajatega patsientide alarühmas (6% pCR erinevus rinnas) olid pCR määrad ning samuti pertuzumabi toime ulatus (pertuzumab pluss trastuzumab ja dotsetakseel võrreldes trastuzumabi ja dotsetakseeli saavate patsientidega) väiksemad kui hormoonretseptor-negatiivsete
kasvajatega patsientidel (26,4% pCR erinevus rinnas). pCR määrad olid sarnased opereeritava versus lokaalselt levinud haigusega patsientidel. Kindlate järelduste tegemiseks oli põletikulise rinnanäärmevähiga patsiente liiga vähe, kuid pCR määr oli kõrgem pertuzumabi pluss trastuzumabi ja dotsetakseeli saanud patsientidel.
TRYPHAENA (BO22280)
TRYPHAENA on II faasi mitmekeskuseline randomiseeritud kliiniline uuring, kus osales 225 HER2- positiivse lokaalselt levinud, opereeritava või põletikulise rinnanäärmevähiga (T2-4d; primaarne kasvaja > 2 cm läbimõõduga) täiskasvanud naispatsienti, kes ei olnud saanud eelnevat ravi trastuzumabiga, kemoteraapiat ega kiiritusravi. Uuringusse ei kaasatud metastaasidega, kahepoolse rinnanäärmevähiga, kliiniliselt oluliste kardiaalsete riskifaktoritega (vt lõik 4.4) või LVEF < 55% patsiente. Enamik patsiente olid alla 65-aastased. Patsiendid randomiseeriti saama ühte kolmest neoadjuvantravi skeemist enne operatsiooni:
3 tsüklit FEC-ravi, millele järgnes 3 tsüklit dotsetakseeli, mida mõlemat manustati koos pertuzumabi ja trastuzumabiga. 3 tsüklit ainult FEC-ravi, millele järgnes 3 tsüklit dotsetakseeli, millega samaaegselt manustati trastuzumabi ja pertuzumabi. 6 tsüklit TCH-ravi kombinatsioonis pertuzumabiga.
Randomiseerimine stratifitseeriti rinnanäärmevähi tüübi (opereeritav, lokaalselt levinud või põletikuline) ja ER-ja/või PgR-positiivsuse järgi.
Pertuzumabi manustati intravenoosselt algannuses 840 mg, millele järgnes 420 mg manustamine iga kolme nädala järel. Trastuzumabi manustati intravenoosselt algannuses 8 mg/kg, millele järgnes 6 mg/kg manustamine iga kolme nädala järel. FEC-ravi (5-fluorouratsiil [500 mg/m2], epirubitsiini [100 mg/m2], tsüklofosfamiidi [600 mg/m2]) manustati intravenoosselt iga kolme nädala järel 3 tsüklit. Dotsetakseeli manustati algannuses 75 mg/m2 veeniinfusiooni teel võimalusega suurendada annust uuringuarsti äranägemisel 100 mg/m2-ni, kui algannus oli hästi talutav. Kuid pertuzumab ja TCH kombinatsiooni rühmas manustati dotsetakseeli intravenoosselt annuses 75 mg/m2 (annuse suurendamine ei olnud lubatud) ja karboplatiini (AUC 6) intravenoosselt iga kolme nädala järel. Pärast operatsiooni said kõik patsiendid trastuzumabi kuni ühe raviaasta täitumiseni.
Selle uuringu esmane tulemusnäitaja oli kardiaalne ohutus uuringu neoadjuvantravi perioodil.Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid pCR määr rinnanäärmes (ypT0/is), DFS, PFS ja OS. Demograafilised andmed olid rühmade vahel hästi tasakaalustatud (vanuse mediaan oli 49...50 aastat, enamik olid valge rassi esindajad [77%]) ning kõik patsiendid olid naised. Kokku 6%-l patsientidest oli põletikuline rinnanäärmevähk, 25%-l lokaalselt levinud rinnanäärmevähk ja 69%-l opereeritav rinnanäärmevähk. Ligikaudu pooltel iga ravirühma patsientidest oli ER-ja/või pGR-positiivne haigus. Võrreldes avaldatud andmetega pertuzumabi sarnaste raviskeemide kohta, täheldati kõigis kolmes ravirühmas kõrget pCR määra (vt Tabel 4). Hoolimata kasutatud pCR definitsioonist täheldati tulemuste sarnast mustrit. Hormoonretseptor-positiivsete kasvajatega patsientide alarühmas (vahemik 46,2...50,0%) olid pCR määrad madalamad kui hormoonretseptor-negatiivsete kasvajatega patsientidel (vahemik 65,0...83,8%).
pCR määrad olid sarnased opereeritava ja lokaalselt levinud haigusega patsientidel. Kindlate järelduste tegemiseks oli põletikulise rinnanäärmevähiga patsiente liiga vähe.
Tabel 4 NEOSPHERE (WO20697) ja TRYPHAENA (BO22280): efektiivsuse ülevaade (ravikavatsuslik populatsioon)
Trastuzuma + Pertuzumab b + trastuzumab + Näitaja dotsetakseel Pertuzumab trastuzumab + TCH dotsetakseel + trastuzumab N = 107 dotsetakseel N = 107 pCR määr rinnanäärmes 31 (29,0%) 49 (45,8%) 18 (16,8%) 23 (24,0%) 45 (61,6%) 43 (57,3%) 51 (66,2%) (ypT0/is) [20,6; 38,5] [36,1; 55,7] [10,3; 25,3] [15,8; 33,7] [49,5; 72,8] [45,4; 68,7] [54,6; 76,6] n (%) [95% CI]1 pCR määrade +16,8 % -12,2 % -21,8 % erinevus2 [3,5; 30,1] [-23,8; -0,5] [-35,1; -8,5] [95% CI]3 p-väärtus (Simesi korr, NA NA NA CMH test)4 pCR määr rinnanäärmes ja lümfisõlmes 23 (21,5%) 42 (39,3%) 12 (11,2%) 17 (17,7%) 41 (56,2%) 41 (54,7%) 49 (63,6%) (ypT0/is N0) [14,1; 30,5] [30,3; 49,2] [5,9; 18,8] [10,7; 26,8] [44,1; 67,8] [42,7; 66,2] [51,9; 74,3] n (%) [95% CI] ypT0 N0 13 (12,1%) 35 (32,7%) 6 (5,6%) 13 (13,2%) 37 (50,7%) 34 (45,3%) 40 (51,9%) n (%) [6,6; 19,9] [24,0; 42,5] [2,1; 11,8] [7,4; 22,0] [38,7; 62,6] [33,8; 57,3] [40,3; 63,5] [95% CI] Kliiniline 79 (79,8%) 89 (88,1%) 69 (67,6%) 65 (71,4%) 67 (91,8%) 71 (94,7%) 69 (89,6%) ravivastus5 FEC: 5-fluorouratsiil, epirubitsiin, tsüklofosfamiid; TCH: dotsetakseel, karboplatiin ja trastuzumab, CMH: Cochran-Mantel-Haenszel 1. Ühe valimi binoomjaotuse 95% CI Pearson-Clopperi meetodit kasutades. 2. Ravi Pertuzumab+ trastuzumabi + dotsetakseeliga ja Pertuzumab + trastuzumabiga võrreldakse trastuzumabi + dotsetakseeliga, samal ajal kui ravi pertuzumab + dotsetakseeliga võrreldakse pertuzumab + trastuzumabi + dotsetakseeliga. 3. Kahe ravivastuse määra erinevuse ligikaudne 95% CI Hauck-Andersoni meetodit kasutades. 4. Cochran-Mantel-Haenszeli testi p-väärtus Simesi paljususe korrektsiooniga. 5. Kliiniline ravivastus kirjeldab patsiente, kelle parim üldine ravivastus neoadjuvantravi perioodil on CR või PR (primaarses vähikoldes). BERENICE (WO29217) BERENICE on mitterandomiseeritud avatud mitmekeskuseline rahvusvaheline II faasi uuring, kus osales 401 HER2-positiivse lokaalselt levinud, põletikulise või varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsienti (primaarne kasvaja > 2 cm läbimõõduga või lümfisõlmede haaratus). Uuringus BERENICE oli kaks paralleelset patsientide rühma. Patsiendid, kes olid sobivad saama neoadjuvantravi trastuzumabi pluss antratsükliini/taksaani sisaldava kemoteraapiaga, määrati saama ühte kahest alltoodud skeemist enne operatsiooni järgmiselt: kohort A – 4 tsüklit iga kahe nädala järel manustatavat lühemate manustamisintervallidega doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi, millele järgnes 4 tsüklit pertuzumabi kombinatsioonis trastuzumabi ja paklitakseeliga;
kohort B – 4 tsüklit FEC-ravi, millelejärgnes 4 tsüklit pertuzumabi kombinatsioonis trastuzumabi ja dotsetakseeliga.
Pärast operatsiooni said kõik patsiendid pertuzumabi ja trastuzumabi intravenoosselt iga 3 nädala järel kuni ühe raviaasta täitumiseni. BERENICE uuringu esmane tulemusnäitaja oli kardioloogiline ohutus uuringu neoadjuvantsel perioodil. Kardioloogilise ohutuse esmane tulemusnäitaja, st NYHA III ja IV klassi LVD ning kahaneva LVEF esinemissagedus, olid kooskõlas varasemate neoadjuvantravi andmetega (vt lõik 4.8).
Adjuvantravi
Uuringust APHINITY saadud andmete põhjal määratletakse adjuvantravi puhul HER2-positiivse suure retsidiveerumise riskiga varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsiente kui lümfisõlm- positiivse või hormoonretseptor-negatiivse haigusega patsiente.
APHINITY (BO25126)
APHINITY on mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime platseebo-kontrolliga III faasi uuring, kus osales 4804 HER2-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsienti, kellel eemaldati primaarne kasvaja enne randomiseerimist. Patsiendid randomiseeriti saama pertuzumabi või platseebot, kombineerituna adjuvantse trastuzumabi ja kemoteraapiaga. Patsientidele määrati üks järgnevatest antratsükliinil põhinevatest või mittepõhinevatest kemoteraapia skeemidest:
3 või 4 tsüklit FEC-ravi või FAC-ravi (5-fluorouratsiil, doksorubitsiin, tsüklofosfamiid), millele järgnes 3 või 4 tsüklit dotsetakseeli või 12 tsüklit paklitakseeeli (manustatuna kord nädalas) 4 tsüklit AC-ravi või EC-ravi (epirubitsiin ja tsüklofosfamiid), millele järgnes 3 või 4 tsüklit dotsetakseeli või 12 tsüklit paksitakseeeli (manustatuna kord nädalas) 6 tsüklit dotsetakseeli kombineerituna karboplatiiniga
Pertuzumabi ja trastuzumabi manustati intravenoosselt (vt lõik 4.2) iga 3 nädala järel alates esimese taksaani sisaldava tsükli 1. päevast, kokku 52 nädalat (kuni 18 tsüklit) või kuni retsidiveerumiseni, nõusoleku tagasivõtmiseni või kontrollimatu toksilisuse tekkimiseni. Patsientidele manustati 5- fluorouratsiiili, epirubitsiini, doksorubitsiini, tsüklofosfamiidi, dotsetakseeli, paklitakseeli ja karboplatiini standardannused.
Kemoteraapia lõppedes said patsiendid kiiritusravi ja/või hormoonteraapiat vastavalt kohalikele kliinilistele standarditele. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli invasiivse haiguse vaba elulemus (Invasive Disease Fee Survival, IDFS), mis oli määratletud kui ajavahemik randomiseerimisest kuni ipsilateraalse lokaalse või regionaalse invasiivse rinnanäärmevähi retsidiveerumiseni, kaugmetastaasi tekkeni, kontralateraalse invasiivse rinnanäärmevähi tekkeni või surmani mis tahes põhjusel. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid IDFS koos teise primaarse mitte-rinnanäärme vähi tekkega, üldine elulemus (Overall Survival, OS), haigusvaba elulemus (Disease-Free Survival, DFS), retsidiivivaba periood (Recurrence-Free Interval, RFI) ja kaugmetastaasivaba periood (Distant Recurrence-Free Interval, DRFI).
Demograafilised andmed olid rühmade vahel hästi tasakaalustatud. Vanuse mediaan oli 51 aastat ja üle 99% patsientidest oli naisssoost. Enamusel patsientidest oli haigus lümfisõlm-positiivne (63%) ja/või hormoonretseptor-positiivne (64%). Patsientidest 71% olid europiidse rassi esindajad.
Pärast mediaanselt 45,4-kuulist järelkontrolli vähenes uuringus APHINITY pertuzumabi ravirühma randomiseeritud patsientide puhul retsidiveerumise või surma oht 19% (riskitiheduste suhe [HR] = 0,81; 95% CI 0,66; 1,00 p-väärtus 0,0446), võrreldes platseebot saama randomiseeritud patsientidega.
Pärast mediaanselt 101,2-kuulist (8,4 aastat) järelkontrolli, kolmanda üldise elulemuse vaheanalüüsi ajal oli pertuzumabi rühma randomiseeritud patsientide seas surmajuhtude arv 168 [7,0%] võrreldes 202 surmaga [8,4%] platseeborühmas; HR=0,83; 95% CI [0,68; 1,02].
Uuringu AFFINITY efektiivsuse tulemuste kokkuvõte on esitatud Tabel 5 ja Joonis 3.
Tabel 5 Üldine efektiivsus: ravikavatsuslik populatsioon
Esmane tulemusnäitaja Invasiivse haiguse vaba elulemus (IDFS) * Tüsistusega patsientide arv (%) 171 (7, 1%) 210 (8,7%) HR [95% CI] 0,81 [0,66; 1,00] p-väärtus (logaritmiline astaktest, stratifitseeritud1) 0,0446 3 aasta episoodideta elulemuse määr 2 [95% CI] 94, 1 [93, 1; 95,0] 93,2 [92,2; 94,3] Teisesed tulemusnäitajad1 IDFS koos teise primaarse mitte-rinnanäärme vähi tekkega* Tüsistusega patsientide arv (%) 189 (7,9%) 230 (9,6%) HR [95% CI] 0,82 [0,68; 0,99] p-väärtus (logaritmiline astaktest, stratifitseeritud1) 0,0430 3 aasta episoodideta elulemuse määr 2 [95% CI] 93,5 [92,5; 94,5] 92,5 [91,4; 93,6] Haigusvaba elulemus (DFS)* Tüsistusega patsientide arv (%) 192 (8,0%) 236 (9,8%) HR [95% CI] 0,81 [0,67; 0,98] p-väärtus (logaritmiline astaktest, stratifitseeritud1) 0,0327 3 aasta episoodideta elulemuse määr 2 [95% CI] 93,4 [92,4; 94,4] 92,3 [91,2; 93,4] Üldine elulemus (OS)** Tüsistusega patsientide arv (%) 205 (8,5%) 247 (10,3%) HR [95% CI] 0,83 [0,69; 1,00] p-väärtus (logaritmiline astaktest, stratifitseeritud1) 0,0441 10 aasta episoodideta elulemuse määr 2 [95% CI] 91,55 [90,38; 92,71] 89,79 [88,53; 91,06] Lühendite selgitus (tabel 5): HR: riskitiheduste suhe; CI: usaldusvahemik * Esmase invasiivse haiguse vaba elulemuse analüüs, andmete kuupäev 19. detsember 2016. ** Üldise elulemuse andmed lõplikust analüüsist, andmete kuupäev 28. november 2024; p-väärtuse piir 0,0496. 1. Kõik analüüsid stratifitseeriti lümfisõlmede staatuse, protokolli versiooni, hormoonretseptori staatuse ja adjuvantse kemoteraapia skeemi järgi. 2. 3 aasta episoodideta elulemuse määr ja 10 aasta episoodideta elulemuse määr tuletati Kaplani-Meieri hinnangufunktsioonist.
Joonis 3 Invasiivse haiguse vaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver
IDFS = invasiivse haiguse vaba elulemus; CI = usaldusintervall; Pla = platseebo; PTZ = pertuzumab ; T = trastuzumab.
Prognoositav IDFS 4 aasta pärast oli 92,3% pertuzumabi ravi saanute rühmas versus 90,6% platseebot saanute rühmas. Prognoosi tegemise hetkel oli järelkontrolli aja mediaan 45,4 kuud.
Alamrühmade analüüsi tulemused
Esmase analüüsi hetkel oli pertuzumabist saadav kasu ilmsem teatud kõrge riskiga rühma kuuluvatel patsientidel, eriti lümfisõlm-positiivse või hormoonretseptor-negatiivse haigusega patsientidel (vt Tabel 6).
Tabel 6 Efektiivsuse tulemused alagruppides sõlmede staatuse ja hormoonretseptori staatuse järgi1
Populatsioon Sõlmede staatus Positiivne 139/1503 181/1502 0,77 Negatiivne 32/897 29/902 1, 13 Hormoonretseptori staatus Negatiivne 71/864 91/858 0,76 Positiivne 100/1536 119/1546 0,86 1 Eelmääratud alamrühma analüüsid ilma mitme võrdlemise korrigeerimiseta, seetõttu peetakse tulemusi kirjeldavaks.
IDFS määrade prognoos lümfisõlm-positiivsete alamrühmas oli pertuzumabiga ravitud patsientide rühmas vs. platseebot saanute rühmas vastavalt 92,0% vs. 90,2% kolme aasta pärast ja 89,9% vs. 86,7% nelja aasta pärast. IDFS määrade prognoos lümfisõlm-negatiivsete alamrühmas oli pertuzumabiga ravitud patsientide rühmas vs. platseebot saanute rühmas vastavalt 97,5% vs. 98,4% kolme aasta pärast ja 96,2% vs. 96,7% nelja aasta pärast. IDFS määrade prognoos hormoonretseptor- negatiivsete alamrühmas oli pertuzumabiga ravitud patsientide rühmas vs. platseebot saanute rühmas vastavalt 92,8% vs. 91,2% kolme aasta pärast ja 91,0% vs. 88,7% nelja aasta pärast. IDFS määrade prognoos hormoonretseptor-positiivsete alamrühmas oli pertuzumabiga ravitud patsientide rühmas vs. platseebot saanute rühmas vastavalt 94,8% vs. 94,4% kolme aasta pärast ja 93,0% vs. 91,6% nelja aasta pärast.
Patsientide hinnangul põhinevad tulemused (Patient Response Outcomes, PRO)
Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid patsientide omahinnangutel põhinev üldise tervisliku seisundi, rolli ja füüsilise funktsiooni ning ravi sümptomite hindamine EORTC QLQ-C30 ja EORTC QLQ-BR23 küsimustiku alusel. Patsientide hinnangul põhinevate tulemuste analüüsis arvestati 10- punktilist erinevust kliiniliselt oluliseks.
Patsiendi füüsiline funktsioon, üldine tervislik seisund ja kõhulahtisuse raskusaste muutusid kemoteraapia käigus kliiniliselt olulisel määral mõlemas ravirühmas. Füüsilise funktsiooni keskmine langus algväärtusest sel hetkel oli -10,7 (95% CI -11,4; -10,0) pertuzumabi ravirühmas ja -10,6 (95% - 11,4; -9,9) platseebot saanute rühmas; üldine tervislik seisund oli -11,2 (95% CI -12,2; -10,2) pertuzumabi ravirühmas ja -10,2 (95% CI -11,1; -9,2) platseebot saanute rühmas. Kõhulahtisuse sümptomite muutus oli +22,3 (95% CI 21,0; 23,6) pertuzumabi ravirühmas versus +9,2 (95% CI 8,2; 10,2) platseebo rühmas.
Seejärel, suunatud ravi käigus, saavutasid füüsilise funktsiooni ja üldise tervisliku seisundi skoorid mõlemas rühmas taas algväärtuse. Kõhulahtisuse sümptomid saavutasid pertuzumabi ravirühmas algväärtuse pärast HER2 teraapiat. Pertuzumabi lisamine trastuzumabi ja kemoteraapia kombinatsioonile ei mõjutanud patsientide üldist rolli funktsiooni uuringu käigus.
Immunogeensus
Pertuzumabi vastased antikehad võivad tekkida pertuzumabi ravi käigus. Ei ole täheldatud otsest seost antikehade tekke ja kliinilise vastuse või kõrvaltoimete vahel. Lapsed
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama pertuzumabiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta rinnanäärmevähi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Populatsiooni farmakokineetiline analüüs viidi läbi andmetega, mis olid saadud erinevates kliinilistes (I, II ja III faasi) uuringutes osalenud ja erinevat tüüpi kaugelearenenud pahaloomuliste kasvajatega patsientidelt, kes olid saanud pertuzumabi monoteraapiana või osana pertuzumabi kombinatsioonravist annustes 2...25 mg/kg, manustatuna iga 3 nädala järel 30...60 minutit kestva veeniinfusiooni teel.
Imendumine
Pertuzumabi manustatakse veeniinfusiooni teel.
Jaotumine
Kõikide kliiniliste uuringute lõikes oli tüüpilise patsiendi tsentraalne (Vc) ja perifeerne (Vp) jaotusruumala vastavalt 3,11 liitrit ja 2,46 liitrit.
Biotransformatsioon
Pertuzumabi metabolismi ei ole otseselt uuritud. Antikehad lagundatakse peamiselt katabolismi teel.
Eritumine
Pertuzumabi keskmine kliirens (CL) oli 0,235 liitrit ööpäevas ja poolväärtusaja mediaan 18 päeva.
Lineaarsus/mittelineaarsus
Soovitatud annusevahemiku piirides oli pertuzumabi farmakokineetika lineaarne.
Eakad patsiendid
Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei täheldatud pertuzumabi farmakokineetika olulist erinevust alla 65-aastaste (n = 306) ning 65-aastaste ja vanemate (n = 175) patsientide vahel.
Neerukahjustus
Pertuzumabiga ei ole läbi viidud spetsiaalset uuringut neerukahjustusega patsientidel. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal oli pertuzumabi plasmatase kerge (kreatiniini kliirens [CLcr] 60...90 ml/min, N = 200) ja mõõduka (CLcr 30...60 ml/min, N = 71) neerukahjustuse korral sarnane normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (CLcr üle 90 ml/min, N = 200) täheldatuga. Erinevate kreatiniini kliirensi väärtuste puhul (27...244 ml/min) ei täheldatud seost kreatiniini kliirensi ja pertuzumabi plasmataseme vahel.
Muud patsientide erirühmad
Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel ei ilmnenud ravimi farmakokineetika erinevusi vanuse, soo ja etnilise kuuluvuse (jaapanlased versus mittejaapanlased) põhjal. Kliirensit mõjutavateks kõige olulisemateks ühismuutujateks olid albumiini algtase ja rasvavaba kehamass. Kliirens vähenes kõrgema albumiini algtasemega patsientidel ja suurenes suurema rasvavaba kehamassiga patsientidel. Kuid pertuzumabi soovitatud annuse ja manustamisskeemi puhul läbi viidud sensitiivsusanalüüsid näitasid, et nimetatud kahe ühismuutuja väga kõrgetel väärtustel puudus oluline mõju püsiseisundi eesmärkkontsentratsioonide saavutamisele, mis oli leitud prekliinilistes kasvaja ksenografti mudelites. Seetõttu ei ole nende ühismuutujate põhjal vaja pertuzumabi annust kohandada. Uuringutest NEOSPHERE ja APHINITY saadud pertuzumabi farmakokineetilised andmed on kooskõlas eelneva populatsiooni farmakokineetilise mudeli põhjal prognoosituga. Varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientide ja metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientide vahel pertuzumabi farmakokineetikas erinevusi ei täheldatud.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Pertuzumabi toime hindamiseks ei ole loomadega spetsiaalseid fertiilsusuuringuid teostatud. Makaakidega läbi viidud korduvtoksilisuse uuringu põhjal ei saa teha lõplikku järeldust kahjulike toimete kohta isasloomade reproduktiivorganitele.
Reproduktsioonitoksilisuse uuringud on läbi viidud tiinete makaakidega (19. kuni 50. tiinuspäevani), kellele manustati algannusena 30...150 mg/kg, millele järgnes 10...100 mg/kg annuste manustamine iga kahe nädala tagant. Nende annuste manustamise tulemusena saavutati kliiniliselt olulised plasma väärtused, mis C põhjal ületasid 2,5...20-kordselt inimestele soovitatavat annust. Pertuzumabi max intravenoosne manustamine 19. kuni 50. tiinuspäevani (organogeneesi perioodil) oli embrüotoksiline, kusjuures embrüo-loote surma annusest sõltuvat suurenemist täheldati 25. kuni 70. tiinuspäevani. Embrüo-loote surma esinemissagedus moodustas 33%, 50% ja 85% tiinete emaste ahvide puhul, kes said kahe nädala tagant pertuzumabi annuses vastavalt 10, 30 ja 100 mg/kg (mis C põhjal ületasid
2,5...20-kordselt inimestele soovitatavat annust). Keiserlõike ajal 100. tiinuspäeval tuvastati pertuzumabi kõikides annuserühmades lootevee vähesust, vähenenud kopsude ja neerude suhtelist kaalu ning neerude hüpoplaasia mikroskoopilisi tunnuseid, mis on kooskõlas neerude arengupeetusega. Lisaks täheldati kooskõlas loote kasvupeetusega ka lootevee vähesuse tagajärjel tekkinud kopsude hüpoplaasiat (1/6 30 mg/kg ja 1/2 100 mg/kg grupis), vatsakeste vaheseina defekte (1/6 30 mg/kg grupis), õhukest vatsakeste seina (1/2 100 mg/kg grupis) ja väiksemaid skeleti väärarenguid (välised – 3/6 30 mg/kg grupis). Kõikides ravirühmades moodustas pertuzumabi plasmatase järglastel 100. tiinuspäeval 29...40% ravimi tasemest ema seerumis.
Makaakidel oli pertuzumabi kord nädalas intravenoosne manustamine annustes kuni 150 mg/kg üldiselt hästi talutav. 15 mg/kg ja suuremate annuste puhul täheldati vahelduvat kergekujulist raviga seotud kõhulahtisust. Makaakide alamrühmas põhjustas ravimi pikaajaline manustamine (7...26 iganädalast annust) raskekujulise sekretoorse kõhulahtisuse episoode. Kõhulahtisuse korral kasutati toetavat ravi (välja arvatud eutanaasia ühel loomal 50 mg/kg annuse rühmas), kaasa arvatud veenisisest vedelikravi.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Histidiin Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Sorbitool (E420) Polüsorbaat 20 (E432) Süstevesi
6.2 Sobimatus
Pertuzumabi lahjendamiseks ei tohi kasutada glükoosi (5%) lahust, sest ravim on sellistes lahustes keemiliselt ja füüsikaliselt ebastabiilne.
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.
6.3 Kõlblikkusaeg
Avamata viaal
3 aastat.
Lahjendatud lahus
Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus pärast lahjendamist on tõestatud 48 tunni jooksul temperatuuril 2 °C kuni 8°C ja seejärel 24 tunni jooksul temperatuuril 30 °C, valguse eest kaitstult.
Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisajaja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).
Mitte lasta külmuda.
Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.
Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
14 ml lahust sisaldav (klorobutüülkummist) korgiga (I tüüpi borosilikaatklaasist) viaal.
Pakendis 1 viaal.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Pertuzumab ei sisalda ühtegi konservanti. Seetõttu peab olema ettevaatlik, et tagada valmistatud infusioonilahuse steriilsus ning lahuse peab valmistama tervishoiutöötaja kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes (vt lõik 6.3).
Pertuzumab on ainult ühekordseks kasutamiseks.
Viaali ei tohi loksutada. 14 ml pertuzumabi kontsentraati tuleb viaalist steriilse nõelaga steriilsesse süstlasse tõmmata ja lahjendada 250 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) või teise võimalusena naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahust sisaldavas PVC või mitte-PVC polüolefiinist infusioonikotis. Pärast lahjendamist sisaldab 1 ml lahust ligikaudu 3,02 mg pertuzumabi (840 mg/278 ml) esialgse annuse manustamiseks, kui vaja on kahte viaali, ja ligikaudu 1,59 mg pertuzumabi (420 mg/264 ml) säilitusannuse manustamiseks, kui vaja on ühte viaali.
Lahuse segamiseks tuleb kotti ettevaatlikult pöörata, et vältida vahu teket.
Parenteraalseid ravimpreparaate tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise ja värvuse muutuse suhtes. Võõrosakeste esinemise ja värvuse muutuse korral ei tohi lahust kasutada. Pärast infusioonilahuse valmistamist tuleb see manustada kohe (vt lõik 6.3).
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
Pertuzumab sobimatust polüvinüülkloriidist (PVC) või mitte-PVC polüolefiinist (sh polüetüleenist) pakenditega ei ole täheldatud.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
N.V. Organon Kloosterstraat 6 5349 AB Oss Holland
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/25/2008/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23. aprill 2026
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu
A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress
Shanghai Henlius Biologics Co., Ltd. Building 1, No. 182 Wenjun Road, Songjiang District, Shanghai, Hiina
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress
N.V. Organon Kloosterstraat 6 5349 AB Oss Holland
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada: Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Poherdy 420 mg infusioonilahuse kontsentraat Pertuzumab
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks 14 ml viaal sisaldab 420 mg pertuzumabi kontsentratsioonis 30 mg/ml.
3. ABIAINED
Sisaldab ka histidiini, histidiinvesinikkloriidmonohüdraati, sorbitooli, polüsorbaat 20, süstevett. Lisateavet vt infolehest.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Infusioonilahuse kontsentraat 420 mg/14 ml 1 x 14 ml
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Intravenoosne manustamine pärast lahjendamist. Mitte loksutada Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Sorbitoolisisalduse tõttu ei tohi seda ravimit manustada päriliku fruktoositalumatusega patsientidele. Lisainfot vt pakendi infolehelt.
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida külmkapis Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
N.V. Organon Kloosterstraat 6 5349 AB Oss Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/25/2008/001
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille ’ mitte lisamiseks.
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL VIAALI ETIKETT
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)
Poherdy 420 mg infusioonilahuse kontsentraat pertuzumab i.v.
2. MANUSTAMISVIIS
Intravenoosne manustamine pärast lahjendamist
3. KÕLBLIKKUSAEG
4. PARTII NUMBER
5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI
420 mg/14 ml