Näidustus: Täiskasvanud Plerixafor Accord kombinatsioonis granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktoriga (G-CSF) on näidustatud vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks perifeersesse verre autoloogseks siirdamiseks lümfoomi või hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidel, kelle rakud mobiliseeruvad halvasti (vt lõik 4.2). Lapsed (vanuses 1 kuni 18 aastat) Plerixafor Accord kombinatsioonis granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktoriga (G-CSF) on näidustatud vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks perifeersesse verre autoloogseks siirdamiseks lümfoomi või pahaloomuliste soliidtuumoritega lastel, kas - ennetavalt, kui tüvirakkude arv vereringes kogumispäeval pärast adekvaatset mobilisatsiooni G-CSF-iga (keemiaraviga või ilma) on ebapiisav vajaliku hulga vereloome tüvirakkude kogumiseks, või - kellel eelnev vereloome tüvirakkude kogumine on ebaõnnestunud (vt lõik 4.2).

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Plerixafor Accord ja milleks seda kasutatakse

Plerixafor Accord sisaldab toimeainena pleriksafoori, mis blokeerib üht valku vere tüvirakkude pinnal. Nimetatud valk „seob” vere tüvirakud luuüdiga. Seetõttu suurendab pleriksafoor tüvirakkude vabanemist vereringesse (seda nimetatakse tüvirakkude mobiliseerimiseks). Vereringes olevad tüvirakud on seejärel võimalik aparaadi abil, mis eraldab vormelemendid verest (afereesi aparaat) kokku koguda, külmutada ja teile siirdamiseni säilitada.

Kui mobilisatsioon on ebapiisav, kasutatakse Plerixafor Accord’i vere tüvirakkude kogumise hõlbustamiseks patsiendilt, et neid koguda, säilitada ja siirdada (transplantatsioon)

• täiskasvanud patsientidele, kellel on lümfoom (vere valgeliblede pahaloomuline kasvaja) või hulgimüeloom (luuüdi plasmarakkudest pärinev pahaloomuline kasvaja);
• lastele vanuses 1 kuni 18 aastat, kellel on lümfoom või elundkasvaja.

2. Mida on vaja teada enne Plerixafor Accord’i kasutamist

Plerixafor Accord’i ei tohi kasutada

• kui olete pleriksafoori või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Plerixafor Accord’i kasutamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Informeerige oma arsti:

• kui teil on või on olnud südameprobleemid;
• kui teil on neeruprobleemid. Sellisel juhul võib arst kohandada ravimi annust;
• kui teil on suur vere valgeliblede arv;
• kui teil on väike vereliistakute arv;
• kui teil on varem pärast süstimist tekkinud nõrkustunne või pearinglus seistes või istudes või te olete minestanud.

Teie arst võib teile määrata korrapäraselt vereproove, et kontrollida vererakkude arvu.

Kui teil on leukeemia (vere või luuüdi pahaloomuline kasvaja), siis ei ole Plerixafor Accord’i kasutamine tüvirakkude mobiliseerimiseks soovitatav.

Muud ravimid ja Plerixafor Accord Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Rasedus ja imetamine Plerixafor Accord’i ei tohi raseduse ajal kasutada, sest Plerixafor Accord’i kasutamise kogemus rasedatel puudub. Teavitage kindlasti oma arsti, kui te olete rase, arvate, et võite olla rase või plaanite rasestuda. Kui te olete viljakas eas naine, siis on soovitatav ravi ajal kasutada mõnda rasestumisvastast meetodit. Plerixafor Accord’i kasutamise ajal ei tohi last imetada, sest ei ole teada kas Plerixafor Accord eritub inimese rinnapiima või mitte.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Plerixafor Accord võib põhjustada pearinglust ja jõuetust. Ärge juhtide autot, kui teil on pearinglus või tunnete ennast väsinuna või halvasti.

Plerixafor Accord sisaldab naatriumi. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Plerixafor Accord’i kasutada

Seda ravimit süstib teile arst või meditsiiniõde.

Algul manustatakse teile G-CSF-i ja seejärel Plerixafor Accord’i Tüvirakkude mobiliseerimist alustatakse ühe teise ravimi manustamisega, mida nimetatakse G-CSF (granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor). G-CSF aitab Plerixafor Accord’il teie organismis õigesti toimida. Kui te tahate G-CSF-i kohta rohkem teada saada, siis küsige oma arstilt ja lugege vastavat pakendi infolehte.

Milline on Plerixafor Accord’i annus? Soovitatav annus täiskasvanutel on kas 20 milligrammi (fikseeritud annus) või 0,24 milligrammi/kg kehakaalu kohta ööpäevas. Soovitatav annus lastel vanuses 1 kuni 18 aastat on 0,24 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas.

Annus sõltub teie kehakaalust, mis tuleb määrata esimese annuse manustamisele eelneva nädala jooksul. Mõõduka või raske neerukahjustuse korral vähendab arst annust.

Kuidas Plerixafor Accord’i manustatakse? Plerixafor Accord’i manustatakse subkutaanse (nahaaluse) süstena.

Millal Plerixafor Accord’i esimene annus manustatakse? Esimene annus manustatakse 6…11 tundi enne afereesi (vere tüvirakkude kogumise protseduuri).

Kui kaua Plerixafor Accord’i manustatakse? Ravi manustatakse 2…4 järjestikusel päeval (mõnel juhul kuni 7 järjestikusel päeval), kuni on õnnestunud koguda siirdamiseks piisav kogus tüvirakke. Üksikjuhtudel ei ole võimalik koguda piisavat kogust tüvirakke ja kogumisprotseduur katkestatakse.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Palun informeerige kohe oma arsti:

• kui teil tekib lühikese ajavahemiku vältel pärast pleriksafoori manustamist nahalööve, silmade ümbruse turse, hingeldus või õhupuudus, pearinglus seismisel või istumisel, nõrkustunne või minestamine;
• kui teil tekib valu vasakul ülakõhus või vasakus õlas.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st):

• kõhulahtisus, iiveldus, punetus või ärritus süstekohas;
• vere punaliblede vähesus vereanalüüsis (aneemia lastel).

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st):

• peavalu;
• pearinglus, väsimustunne või halb enesetunne;
• unehäired;
• kõhupuhitus, kõhukinnisus, seedehäire, oksendamine;
• kõhusümptomid nagu valu, paistetus või ebamugavustunne;
• suukuivus, suuümbruse tuimus;
• higistamine, nahapunetus, liigesevalu, lihas- ja luuvalu.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st):

• allergilised reaktsioonid, nt nahalööve, silmade ümbruse turse, õhupuudustunne;
• anafülaktilised reaktsioonid, sh anafülaktiline šokk;
• ebatavalised unenäod, luupainajad.

Seedetrakti kõrvaltoimed võivad harva olla tõsised (kõhulahtisus, oksendamine, kõhuvalu ja iiveldus).

Südameinfarkt Kliinilistes uuringutes täheldati südameinfarkti riskiteguritega patsientidel harva südameinfarkti teket pärast Plerixafor Accord’i ja G-CSF-i manustamist. Palun teavitage kohe oma arsti, kui te tunnete ebamugavustunnet rindkeres.

Paresteesiad („sipelgate jooksmise tunne”) ja tuimustunne Paresteesiad ja tuimustunne esinevad pahaloomuliste kasvajate vastast ravi saavatel patsientidel sageli. Neid kõrvaltoimeid on täheldatud ligikaudu 1/5 patsientidest. Siiski ei ole täheldatud, et nende esinemissagedus Plerixafor Accord’i kasutamisel suureneks.

Teie vereproovis võib suureneda vere valgeliblede arv (leukotsütoos).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Plerixafor Accord’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pärast viaali avamist tuleb Plerixafor Accord kohe ära kasutada.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Plerixafor Accord sisaldab

• Toimeaine on pleriksafoor. Süstelahuse 1 ml sisaldab 20 mg pleriksafoori. Üks viaal sisaldab 24 mg pleriksafoori 1,2 ml lahuses.
• Teised koostisosad on naatriumkloriid, vesinikkloriidhape (kontsentreeritud) ja naatriumhüdroksiid ning süstevesi (vt lõik 2 „Plerixafor Accord sisaldab naatriumi“.

Kuidas Plerixafor Accord välja näeb ja pakendi sisu Plerixafor Accord on selge, värvitu või kahvatukollane süstelahus kummikorgiga klaasviaalis, millel on äratõmmatav alumiiniumsulgur ja PP-plastist mattsinine kaas. Üks viaal sisaldab 1,2 ml lahust.

Igas pakendis on 1 viaal.

Müügiloa hoidja

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hispaania

Tootja Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50, 95-200 Pabianice Poola

Laboratori Fundació Dau C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca, Barcelona, 08040, Hispaania

Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000 Malta Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LU / MT / NL / NO / PT / PL / RO / SE / SI / SK / ES Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64

EL Win Medica A.E. Tel: +30 210 7488 821

Infoleht on viimati uuendatud

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Plerixafor Accord 20 mg/ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml süstelahust sisaldab 20 mg pleriksafoori. Üks viaal sisaldab 24 mg pleriksafoori 1,2 ml lahuses.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus Selge, värvitu või kahvatukollane lahus, mille pH on 6,0…7,5 ja osmolaalsus on 260…320 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud

Plerixafor Accord kombinatsioonis granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktoriga (G-CSF) on näidustatud vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks perifeersesse verre autoloogseks siirdamiseks lümfoomi või hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidel, kelle rakud mobiliseeruvad halvasti (vt lõik 4.2).

Lapsed (vanuses 1 kuni 18 aastat)

Plerixafor Accord kombinatsioonis granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktoriga (G-CSF) on näidustatud vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks perifeersesse verre autoloogseks siirdamiseks lümfoomi või pahaloomuliste soliidtuumoritega lastel, kas

• ennetavalt, kui tüvirakkude arv vereringes kogumispäeval pärast adekvaatset mobilisatsiooni G-CSF-iga (keemiaraviga või ilma) on ebapiisav vajaliku hulga vereloome tüvirakkude kogumiseks, või
• kellel eelnev vereloome tüvirakkude kogumine on ebaõnnestunud (vt lõik 4.2).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Plerixafor Accord’iga võib alustada onkoloogias ja/või hematoloogias kogemusi omava arsti järelevalve all. Mobiliseerimise ja afereesi protseduurid tuleb teha koostöös onkoloogia- hematoloogia keskusega, millel on nende protseduuride tegemiseks piisav kogemus ja kus on võimalik monitoorida vereloome eellasrakke. Teguritena, mis ennustavad ebapiisavat mobiliseerimist, on kindlaks tehtud vanus üle 60 aasta ja/või eelnev luuüdi pärssiv keemiaravi ja/või eelnev ulatuslik keemiaravi ja/või tsirkuleerivate tüvirakkude maksimaalne sisaldus vähem kui 20 tüvirakku/mikroliitris.

Annustamine

Täiskasvanud Pleriksafoori soovitatav ööpäevane annus subkutaanseks süstimiseks on:

• 20 mg fikseeritud annusena või 0,24 mg/kg kehakaalu kohta patsientidel kehakaaluga

≤ 83 kg (vt lõik 5.2);

• 0,24 mg/kg kehakaalu kohta patsientidel kehakaaluga > 83 kg.

Lapsed (vanuses 1 kuni 18 aastat) Pleriksafoori soovitatav ööpäevane annus subkutaanseks süstimiseks on:

• 0,24 mg/kg kehakaalu kohta (vt lõik 5.1).

Üks pleriksafoori viaal võimaldab manustada 1,2 ml 20 mg/ml pleriksafoori vesilahust, mis sisaldab 24 mg pleriksafoori. Pleriksafoor tuleb tõmmata süstlasse, mille suurusmõõt valitakse vastavalt patsiendi kehakaalule. Patsientidele, kelle kehakaal on kuni 45 kg, võib kasutada süstlaid mahuga 1,0 ml, mis on mõeldud imikutele. Sellised süstlad on gradueeritud maksimaalse vahemikuga 0,1 ml ja minimaalse vahemikuga 0,01 ml ning sobivad seetõttu pleriksafoori 240 µg/kg annuse manustamiseks lastele kehakaaluga vähemalt 9 kg. Patsientidele, kehakaaluga üle 45 kg võib kasutada 1 ml või 2 ml süstlaid gradueeringuga, mis võimaldab manustada 0,1 ml täpsusega.

Pleriksafoor manustatakse subkutaanse süstena 6…11 tundi enne iga afereesi algust pärast 4- päevast eelravi G-CSF-iga. Kliinilistes uuringutes on pleriksafoori tavaliselt kasutatud 2…4 (kuni 7) järjestikusel päeval.

Pleriksafoori annuse arvutamisel arvestatakse kehakaaluga 1 nädala jooksul enne pleriksafoori esimese annuse manustamist. Kliinilistes uuringutes on pleriksafoori annus arvutatud patsientide kehakaalu alusel, mis on ideaalkaalust erinenud kuni 175% võrra. Pleriksafoori annust ja ravi enam kui 175% võrra ideaalkaalust erineva kaalu korral ei ole uuritud. Ideaalkaalu võib välja arvutada järgmiste valemite abil:

mehed (kg): 50 + 2,3 x ((pikkus (cm) x 0,394) – 60); naised (kg): 45,5 + 2,3 x ((pikkus (cm) x 0,394) – 60).

Koos kehakaalu suurenemisega suureneb ka pleriksafoori süsteemne saadavus, seetõttu ei tohi pleriksafoori annus ületada 40 mg ööpäevas.

Soovitatav samaaegne ravi Pleriksafoori olulistes kliinilistes uuringutes said kõik patsiendid 10 μg/kg G-CSF-i hommikuti 4 järjestikusel päeval enne pleriksafoori esimest annust ja igal hommikul enne afereesi.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Patsientidel kreatiniini kliirensiga 20…50 ml/min tuleb pleriksafoori annust vähendada ühe kolmandiku võrra annuseni 0,16 mg/kg ööpäevas (vt lõik 5.2). Kliinilised andmed sellise annuse kohandamise kohta on piiratud. Kliiniline kogemus on piiratud, andmaks alternatiivseid annustamissoovitusi patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on < 20 ml/min või kes saavad hemodialüüsravi.

Koos kehakaalu tõusuga suureneb ka pleriksafoori süsteemne saadavus, seetõttu ei tohi pleriksafoori annus patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 50 ml/min ületada 27 mg ööpäevas.

Lapsed Pleriksafoori efektiivsust ja ohutust lastel vanuses 1 kuni 18 aastat on uuritud avatud mitmekeskuselises kontrollrühmaga uuringus (vt lõigud 4.8, 5.1 ja 5.2).

Eakad (> 65-aastased) Normaalse neerufunktsiooniga eakatel ei ole vaja annust muuta. Annuse kohandamine on soovitatav eakate puhul, kelle kreatiniini kliirens on ≤ 50 ml/min (vt eespool lõik „Neerukahjustus”). Annuse määramisel eakatele tuleb olla ettevaatlik, sest neerufunktsiooni langus esineb eakatel

sagedamini.

Manustamisviis

Plerixafor Accord on manustamiseks subkutaanse süstena. Üks viaal on mõeldud ühekordseks kasutamiseks.

Enne manustamist tuleb viaale visuaalselt uurida ja neid ei tohi kasutada, kui lahuses on nähtavaid osakesi või kui lahuse värvus on muutunud. Plerixafor Accord on steriilne säilitusainevaba ning viaali sisu tõmbamisel subkutaanseks manustamiseks sobivasse süstlasse tuleb järgida aseptika nõudeid (vt lõik 6.3).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kasvajarakkude mobiliseerimine lümfoomi ja hulgimüeloomiga patsientidel

Pleriksafoori kasutamisel koos G-CSF-iga vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks lümfoomi või hulgimüeloomiga patsientidel võivad luuüdist vabaneda ka kasvajarakud ning esineda leukafereesi järgselt. Tulemused näitasid, et kasvajarakkude mobiliseerimisel ei suurene mobiliseeritud kasvajarakkude arv pleriksafoori kasutamisel koos G-CSF-ga, võrreldes ainult G- CSF kasutamisega.

Kasvajarakkude mobiliseerimine leukeemiaga patsientidel

Ravimi registreerimiseelse tasuta kasutamise programmis on pleriksafoori ja G-CSF-i manustatud ka ägeda müeloidse leukeemia ja plasmarakkude leukeemiaga patsientidele. Mõnedel juhtudel täheldati neil patsientidel tsirkuleerivate leukeemiliste rakkude arvu suurenemist. Kasutatuna vereloome tüvirakkude mobiliseerimise eesmärgil võib pleriksafoor põhjustada ka leukeemiliste rakkude mobiliseerimist ja nende esinemist afereesi järgselt. Seetõttu ei soovitata pleriksafoori kasutada vereloome rakkude mobiliseerimiseks ja kogumiseks leukeemiaga patsientidel.

Hematoloogilised toimed

Hüperleukotsütoos Pleriksafoori manustamine koos G-CSF-iga suurendab tsirkuleerivate leukotsüütide ning samuti vereloome tüvirakkude arvu. Ravi ajal pleriksafooriga tuleb jälgida vere valgeliblede arvu. Pleriksafoori manustamine patsientidele, kelle perifeerse vere neutrofiilide arv on üle 50 x 109/l, peab olema kliiniliselt põhjendatud.

Trombotsütopeenia Trombotsütopeenia on afereesi teadaolev tüsistus ja seda on täheldatud ka pleriksafoori saanud patsientidel. Pleriksafoori saavatel patsientidel, kellel teostatakse aferees, tuleb jälgida trombotsüütide arvu.

Allergilised reaktsioonid

Pleriksafoori subkutaanse manustamisega on aeg-ajalt seostatud potentsiaalseid süsteemseid reaktsioone, nagu urtikaaria, silmade ümbruse turse, düspnoe või hüpoksia (vt lõik 4.8). Need sümptomid taandusid raviga (nt antihistamiinid, kortikosteroidid, infusioonravi või hapnikravi) või iseenesest. Turuletulekujärgse kogemuse põhjal kogu maailmas on teatatud anafülaktiliste reaktsioonide, sh anafülaktilise šoki juhtudest. Nende reaktsioonide tekkevõimaluse tõttu peab rakendama vastavaid ettevaatusabinõusid.

Vasovagaalsed reaktsioonid

Pärast subkutaanset manustamist võivad tekkida vasovagaalsed reaktsioonid, ortostaatiline hüpotensioon ja/või minestamine (vt lõik 4.8). Nende reaktsioonide tekkevõimaluse tõttu peab rakendama vastavaid ettevaatusabinõusid.

Toime põrnale

Prekliinilistes uuringutes täheldati rottidel pleriksafoori pikaaegsel (2…4 nädalat) subkutaansel manustamisel annuses, mis oli ligikaudu 4 korda suurem kui soovitatav annus inimestel, põrna suuremat absoluutset ja suhtelist kaalu seoses ekstramedullaarse hematopoeesiga.

Pleriksafoori toimet patsientide põrna suurusele ei ole kliinilistes uuringutes spetsiaalselt uuritud. Pärast pleriksafoori manustamist koos kasvufaktoriga G-CSF on teatatud põrna suurenemise ja/või -rebendi juhtudest. Patsientidel, kellele manustatakse pleriksafoori koos G-CSF-ga ning kes kaebavad valu vasakul ülakõhus ja/või vasakul abaluu piirkonnas või vasakus õlas, peab kontrollima põrna seisundit.

Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. In vitro testid näitasid, et pleriksafoor ei metaboliseerunud P450 CYP ensüümide vahendusel, ei inhibeerinud ega indutseerinud P450 CYP ensüüme. In vitro uuringus ei toiminud pleriksafoor P-glükoproteiini substraadi või inhibiitorina.

Mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientide kliinilistes uuringutes ei mõjutanud rituksimabi lisamine vereloome tüvirakkude mobiliseerimise raviskeemile pleriksafoori ja G-CSF-ga patsientide ohutust ega CD34+ rakkude produktsiooni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Rasedus Pleriksafoori kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Arvestades pleriksafoori farmakodünaamilist toimemehhanismi, võib pleriksafoori manustamine raseduse ajal põhjustada kaasasündinud väärarenguid. Loomkatsed on näidanud teratogeensust (vt lõik 5.3). Pleriksafoori tohib raseduse ajal kasutada üksnes juhul, kui ravi pleriksafooriga on naise kliinilise seisundi aspektist hädavajalik.

Imetamine

Ei ole teada kas pleriksafoor/metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Võimalikku ohtu imetatavale lapsele ei saa välistada. Ravi ajal Plerixafor Accord’iga tuleb rinnapiimaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus

Pleriksafoori mõju mehe ja naise fertiilsusele ei ole teada (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Plerixafor Accord mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mõnel patsiendil on ravi ajal tekkinud pearinglus, jõuetus või vasovagaalsed reaktsioonid, seetõttu tuleb autojuhtimisel või masinatega töötamisel olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ohutusandmed pleriksafoori kasutamise kohta koos G-CSF-iga lümfoomi ja hulgimüeloomiga onkoloogilistel patsientidel pärinevad kahest platseebokontrolliga III faasi uuringust (301 patsienti) ning kümnest platseebokontrollita II faasi uuringust (242 patsienti). Enamik patsiente sai subkutaanse süstena pleriksafoori annuses 0,24 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas. Ravi pleriksafooriga kestis nendes uuringutes 1…7 järjestikust päeva (mediaan = 2 päeva).

Kahes III faasi uuringus mitte-Hodgkini lümfoomi ja hulgimüeloomiga patsientidel (vastavalt uuringud AMD3100-3101 ja AMD3100-3102) oli G-CSF-i ja pleriksafoori grupis 301 patsienti ning platseebo ja G-CSF-i grupis 292 patsienti. Patsiendid said hommikuti G-CSF-i 10 μg/kg 4 päeva enne pleriksafoori või platseebo esimese annuse manustamist ja igal hommikul enne afereesi protseduuri. Tabelis 1 on toodud kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini pleriksafoori ja G-CSF-i grupis kui platseebo- ja G-CSF-i grupis ning mida täheldati ≥ 1% pleriksafoori saanud patsientidest vereloome tüvirakkude mobiliseerimise ja afereesi ajal ning enne keemiaravi/ablatsioonravi transplantatsiooniks valmistamise perioodil.

Alates keemiaravist/ablatsioonravist transplantatsiooniks valmistumisel ja 12 kuu vältel pärast transplantatsiooni ei täheldatud enam olulisi erinevusi kõrvaltoimete esinemissageduses uuringugruppide vahel.

Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemi klasside kaupa ja esinemissageduse alusel. Esinemissagedused on esitatud järgmise kokkuleppelise klassifikatsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1: kõrvaltoimed, mida III faasi uuringutes täheldati mobiliseerimise ja afereesi ajal sagedamini pleriksafoori kui platseebo kasutamisel ja mis arvati olevat seotud pleriksafooriga

Vere ja lümfisüsteemi häired Teadmata Splenomegaalia, põrnarebend (vt lõik 4.4) Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Allergiline reaktsioon* Psühhiaatrilised häired Sage Unetus Aeg-ajalt Ebatavalised unenäod, luupainajad Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus, peavalu Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus, iiveldus Sage Oksendamine, kõhuvalu, ebamugavustunne maos, düspepsia,

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Ülemäärane higistamine, erüteem Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage Liigesvalu, lihaste ja luude valu Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Süste- ja infusioonikoha reaktsioonid

Sage Jõuetus, halb enesetunne * Tabelis esitatud allergiliste reaktsioonide esinemissagedus põhineb onkoloogilistes uuringutes (679 patsienti) ilmnenud kõrvaltoimetel. Allergilisteks reaktsioonideks olid üks või enam alljärgnevatest: urtikaaria (n = 2), silmade ümbruse turse (n = 2), düspnoe (n = 1) või hüpoksia (n = 1). Need reaktsioonid olid oma raskusastmelt enamasti kerged kuni mõõdukad ning tekkisid ligikaudu 30 minuti jooksul pärast pleriksafoori manustamist. ** Turuletulekujärgse kogemuse põhjal Kõrvaltoimed, mida täheldati pleriksafoori saanud lümfoomi ja hulgimüeloomi patsientidel platseebokontrolliga III faasi uuringutes ning platseebokontrollita uuringutes, sh II faasi uuringus, milles pleriksafoori kasutati monoteraapiana vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks, on sarnased. Kõrvaltoimete esinemissagedus onkoloogilistel patsientidel ei erinenud oluliselt diagnoosi, vanuse ega soo osas.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Müokardiinfarkt Kliinilistes uuringutes täheldati 7 onkoloogilisel patsiendil 679-st müokardiinfarkti pärast vereloome tüvirakkude mobiliseerimist pleriksafoori ja G-CSF-iga. Kõik need juhud tekkisid vähemalt 14 päeva pärast viimast pleriksafoori manustamist. Lisaks sellele täheldati ravimi tasuta kasutamise programmis müokardiinfarkti vereloome tüvirakkude mobiliseerimise korral pleriksafoori ja G-CSF-iga veel kahel naissoost onkoloogilisel patsiendil. Ühel juhul tekkis müokardiinfarkt 4 päeva pärast pleriksafoori viimast manustamist. Ajalise seose puudumine 8 müokardiinfarktiga patsiendil 9-st, koos müokardiinfarktiga patsientide üldise riskiprofiiliga, ei viita, et pleriksafoor on müokardiinfarkti sõltumatu riskitegur G-CSF-i saavatel patsientidel.

Hüperleukotsütoos III faasi uuringutes täheldati 7% patsientidest pleriksafoori grupis ja 1% patsientidest platseebogrupis afereesile eelneval päeval või mis tahes afereesipäeval vere valgeliblede arvu 100 x 109/l või üle selle. Tüsistusi või leukostaasi kliinilisi sümptomeid ei täheldatud. Vasovagaalsed reaktsioonid Pleriksafoori kliinilistes uuringutes onkoloogiliste patsientide ja tervete vabatahtlikega täheldati pleriksafoori subkutaansel manustamisel annuses ≤ 0,24 mg/kg vasovagaalseid reaktsioone (ortostaatiline hüpotensioon ja/või minestus) vähem kui 1% patsientidest. Enamik neist reaktsioonidest tekkis 1 tunni vältel pärast pleriksafoori manustamist.

Seedetrakti häired Pleriksafoori kliinilistes uuringutes onkoloogiliste patsientidega on harva teatatud tõsistest seedetrakti häiretest, kaasa arvatud kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu.

Paresteesia Paresteesiat täheldatakse sageli onkoloogilistel patsientidel luuüdi autoloogse siirdamise ajal pärast mitmeid ravikuure. Platseebokontrolliga III faasi uuringutes oli paresteesia esinemissagedus pleriksafoori- ja platseebogrupis vastavalt 20,6% ja 21,2%.

Eakad Kahes pleriksafooriga läbi viidud platseebokontrolliga kliinilises uuringus oli 24% patsientidest 65- aastased või vanemad. Kõrvaltoimete esinemissageduses ei täheldatud eakate puhul noorematega võrreldes märkimisväärseid erinevusi.

Lapsed Avatud mitmekeskuselises kontrollrühmaga uuringus (DFI 12860) raviti 30 patsienti pleriksafooriga annuses 0,24 mg/kg (vt lõik 5.1). Selles lastega uuringus oli ohutusprofiil sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud. Väheste olemasolevate andmete alusel soovituslikest suuremate annuste (kuni 0,48 mg/kg) kohta võib seedetrakti häirete, vasovagaalsete reaktsioonide, ortostaatilise hüpotensiooni ja/või minestamise esinemissagedus olla kõrgem.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunostimulaatorid, teised immunostimulaatorid; ATC-kood: L03AX16.

Toimemehhanism

Pleriksafoor on bitsüklaami derivaat, CXCR4 kemokiini retseptori selektiivne pöörduva toimega antagonist, mis blokeerib nende retseptorite spetsiifilise ligandi – stroomarakulist päritolu faktori 1α (SDF-1α), mida tuntakse ka nime all CXCL12 – seondumise. Pleriksafoori esile kutsutud leukotsütoos ja tsirkuleerivate vereloome eellasrakkude sisalduse suurenemine arvatakse olevat seotud CXCR4 spetsiifilise ligandiga seondumise tõkestamisest, mille tagajärjel ilmuvad süsteemsesse vereringesse nii küpsed kui ka pluripotentsed rakud. Pleriksafoori poolt mobiliseeritud CD34+ rakud on funktsioneerivad ja siirdamisvõimelised ning pikaaegse taaselunemise võimega.

Farmakodünaamilised toimed

Tervetel vabatahtlikel ainult pleriksafooriga läbi viidud farmakodünaamika uuringutes täheldati maksimaalset CD34+ rakkude mobiliseerimist ajavahemikus 6…9 tundi pärast manustamist. Farmakodünaamika uuringutes tervetel vabatahtlikel, milles lisaks pleriksafoorile manustati ka G- CSF-i samas annuses kui onkoloogilistele patsientidele, täheldati CD34+ arvu püsivat suurenemist perifeerses veres ajavahemikus 4…18 tundi pärast pleriksafoori manustamist, kusjuures maksimaalset mobiliseerimist täheldati ajavahemikus 10…14 tundi pärast manustamist. Pleriksafoori farmakokineetika ja farmakodünaamika võrdlemiseks pärast manustamist annuses 0,24 mg/kg või kindlaksmääratud annuses 20 mg tehti uuring mitte-Hodgkini lümfoomiga täiskasvanud patsientidega (N = 61), kellele manustati pleriksafoori annuses 0,24 mg/kg või 20 mg. Uuringusse kaasati patsiente kehakaaluga kuni 70 kg (mediaan 63,7 kg; minimaalne: 34,2 kg; maksimaalne: 70 kg). Kindlaksmääratud annusega 20 mg oli süsteemne saadavus (AUC ) 1,43 korda suurem kui annusega 0,24 mg/kg (tabel 2). Kindlaksmääratud annusega 20 mg oli ravivastuse määr CD34+ rakkude sihtväärtuse, ≥ 5 x 106 rakku/kg, saavutamisel samuti arvuliselt suurem kui kehakaalul põhineva annustamisega: 5,2% (60,0% vs. 54,8%) kohaliku labori andmete põhjal ning 11,7% (63,3% vs. 51,6%) kesklaboratooriumi andmete põhjal. Mediaanne aeg, et saavutada ≥ 5 x 106 CD34+ rakku/kg, oli mõlemas ravirühmas 3 ööpäeva ning ohutusprofiil oli ravirühmades sarnane. Kehakaal 83 kg oli valitud piirväärtuseks üleminekuks kehakaalupõhisele annustamisele (83 kg x 0,24 mg = 19,92 mg/kg). Tabel 2. Süsteemse saadavuse (AUC ) võrdlus kindlaksmääratud ja kehakaalul põhineva

annustamisskeemi korral

Raviskeem AUC geomeetriline keskmine Kindlaksmääratud annus 20 mg (n=30) 3991,2 0,24 mg/kg (m=31) 2792,7 Suhe (90% CI) 1,43 (1,32; 1,54)

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kahes juhuslikustatud platseebokontrolliga III faasi uuringus manustati mitte-Hodgkini lümfoomi või hulgimüeloomiga patsientidele igal õhtul enne afereesi protseduuri 0,24 mg/kg pleriksafoori või platseebot. Patsiendid said 4 päeva vältel enne pleriksafoori või platseebo esimese annuse manustamist ning igal hommikul enne afereesi 10 μg/kg G-CSF-i. Tabelites 3 ja 5 on toodud optimaalne (vastavalt 5 x 106 rakku/kg või 6 x 106 rakku/kg) ja minimaalne (2 x 106 rakku/kg) CD34+ rakkude arv kg kehakaalu kohta iga päev ning esmased liittulemusnäitajad, mis hõlmasid edukat siirdamist. Tabelites 4 ja 6 on esitatud patsientide osakaal, kellel saavutati optimaalne CD34+ rakkude arv kg kehakaalu kohta, afereesipäevade kaupa.

Tabel 3. Uuringu AMD3100-3101 tõhususe tulemused – CD34+ rakkude mobiliseerimine mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientidel

Tõhususe tulemusnäitajab ja G-CSF CSF a Patsiendid, kellel ≤ 4 afereesipäeval saavutati 86 (57,3%) 28 (18,9%) < 0,001 ≥ 5 x 106 rakku/kg ja edukas siirdamine Patsiendid, kellel ≤ 4 afereesipäeval saavutati ≥ 2 x 106 rakku/kg ja edukas siirdamine a p-väärtus on arvutatud Pearsoni hii-ruut (χ2) testi alusel. b Pleriksafoori ja G-CSF-i grupis saavutati ≥ 5 x 106 rakku/kg ≤ 4 afereesipäeval statistiliselt oluliselt suuremal arvul patsientidest (n = 89; 59,3%) kui platseebo- ja G-CSF-i grupis (n = 29; 19,6%), p < 0,001; pleriksafoori ja G- CSF-i grupis saavutati ≥ 2 x 106 rakku/kg ≤ 4 afereesipäeval statistiliselt oluliselt suuremal arvul patsientidest (n = 130; 86,7%) kui platseebo- ja G-CSF-i grupis (n = 70; 47,3%), p < 0,001. Tabel 4. Uuring AMD3100-3101 – mitte-Hodgkini lümfoomiga patsientide osakaal, kellel afereesipäevadel saavutati CD34+ rakkude arv ≥ 5 x 106 rakku/kg kehakaalu kohta Päevad pleriksafoori ja G-CSF-i ja G-CSF-i grupis (n = 142b) 1 27,9% 4,2% 2 49,1% 14,2% 3 57,7% 21,6% 4 65,6% 24,2% a Protsendid on arvutatud Kaplani-Meieri meetodil. b n hõlmab kõiki patsiente, kellel oli vähemalt üks afereesipäev.

Tabel 5. Uuringu AMD3100-3102 tõhususe tulemused – CD34+ rakkude mobiliseerimine hulgimüeloomiga patsientidel

Tõhususe tulemusnäitajab G-CSF Patsiendid, kellel ≤ 2 afereesipäeval 104 (70,3%) 53 (34,4%) < 0,001 saavutati ≥ 6 x 106 rakku/kg ja edukas siirdamine a p-väärtus on arvutatud Cochrani-Manteli-Haenszeli statistika abil plokkidena lähtetaseme trombotsüütide arvu alusel.

b pleriksafoori ja G-CSF-i grupis saavutati ≥ 6 x 106 rakku/kg ≤ 2 afereesipäeval statistiliselt oluliselt suuremal arvul patsientidest (n = 106; 71,6%) kui platseebo- ja G-CSF-i grupis (n = 53; 34,4%), p < 0,001; pleriksafoori ja G-CSF-i grupis saavutati ≥ 6 x 106 rakku/kg ≤ 4 afereesi päeval statistiliselt oluliselt suuremal arvul patsientidest (n = 112; 75,7%) kui platseebo- ja G-CSF-i grupis (n = 79; 51,3%), p < 0,001; pleriksafoori ja G-CSF-i grupis saavutati ≥ 2 x 106 rakku/kg ≤ 4 afereesipäeval statistiliselt oluliselt suuremal arvul patsientidest (n = 141; 95,3%) kui platseebo- ja G-CSF- i grupis (n = 136; 88,3%), p = 0,031. Tabel 6. Uuring AMD3100-3102 – hulgimüeloomiga patsientide osakaal, kellel afereesi päevadel saavutati CD34+ rakkude arv ≥ 6 x 106 rakku/kg kehakaalu kohta

Päevad Patsientide osakaala Patsientide osakaala platseebo- 1 54,2% 17,3% 2 77,9% 35,3% 3 86,8% 48,9% 4 86,8% 55,9% a Protsendid on arvutatud Kaplani-Meieri meetodil. b n hõlmab kõiki patsiente, kellel oli vähemalt üks afereesipäev.

Hädaabi-patsiendid Uuringus AMD3100-3101 osalenud 62 patsienti (10 pleriksafoori saanud rühmast ja 52 platseebo + G- CSF-i, st granülotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori rühmast) ei suutnud mobiliseerida piisaval hulgal CD34+ rakke, mistõttu ei saanud neil siirdamist läbi viia ja neil alustati avatud hädaabi- protseduuri. Selle käigus manustati neile pleriksafoori ja G-CSF-i. 55% nendest patsientidest (34 patsienti 62-st) mobiliseeris CD34+ rakke ≥ 2 x 106/kg ja siirdamine oli nende puhul edukas. Uuringus AMD3100-3102 alustati hädaabi-protseduuri 7 patsiendil (kõik saanud platseebot + G-CSF- i). 100%-l nendest patsientidest (7 patsienti 7-st) mobiliseeris CD34+ rakke ≥ 2 x 106/kg ja siirdamine oli nende puhul edukas.

Vereloome rakkude annuse igaks siirdamiseks määras kindlaks uurija ja kõiki kogutud vereloome ei kasutatud tingimata siirdamiseks. Transplantatsioonipatsientidel III faasi uuringus olid neutrofiilide siirdamisaja mediaan (10…11 päeva) ja trombotsüütide siirdamisaja mediaan (18…20 päeva) ning siiriku püsivus 12 kuu vältel pärast siirdamist pleriksafoori ja platseebogruppides sarnased. Mobiliseerimise ja siirdamise andmed täiendavatest II faasi uuringutest (pleriksafoori annus 0,24 mg/kg õhtul või hommikul enne afereesi) mitte-Hodgkini lümfoomi, Hodgkini lümfoomi või hulgimüeloomiga patsientidel on sarnased III faasi uuringus täheldatutega.

Platseebokontrolliga uuringutes hinnati veel, mitu korda suurenes CD34+ rakkude arv (rakku/µl) perifeerses veres 24-tunnise perioodi vältel esimese afereesi eelsest päevast kuni afereesi tulemuste esmakordse hindamiseni (tabel 7). 24-tunnise perioodi vältel manustati pleriksafoori esimene annus 0,24 mg/kg või platseebo 10…11 tundi enne afereesi.

Tabel 7. CD34+ rakkude arvu suurenemine kordades perifeerses veres pärast pleriksafoori manustamist

Uuring AMD3100-3101 5,0 6,1 (5,4) 1,4 1,9 (1,5) AMD3100-3102 4,8 6,4 (6,8) 1,7 2,4 (7,3) Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama pleriksafooriga läbi viidud uuringute tulemusi 0…1-aastaste

laste maliigsete häirete keemiaravist põhjustatud müelosupressiooni korral, mis vajab autoloogse vereloome tüviraku siirdamist (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Pleriksafoori efektiivsust ja ohutust hinnati avatud mitmekeskuselises kontrollrühmaga uuringus soliidtuumori (k.a neuroblastoom, sarkoom, Ewingi sarkoom) või lümfoomiga lastel, kellele oli näidustatud vereloome tüviraku siirdamine (DFI12860). Uuringusse ei kaasatud leukeemiaga patsiente püsiva luuüdi haaratusega enne mobilisatsiooni ega eelneva vereloome tüviraku siirdamisega patsiente.

45 last vanuses 1 kuni 18 aastat juhuslikustati suhtega 2:1 tavapäraseks tüvirakkude mobilisatsiooniks (G-CSF koos keemiaraviga või ilma) koos pleriksafooriga 0,24 mg/kg või kontrollrühma (ainult tavapärane mobilisatsioon). Uuritavate mediaanne vanus pleriksafoori rühmas oli 5,3 aastat (1…18 aastat) ja kontrollrühmas 4,7 aastat (1…17 aastat).

Pleriksafoori rühma juhuslikustati ainult üks patsient vanuses vähem kui 2 aastat. Uuringurühmade vahel oli tasakaalustamatus CD34+ rakkude arvu osas vereringes 1 päev enne afereesi (st enne pleriksafoori manustamist): pleriksafoori rühmas oli CD34+ rakkude arv vereringes väiksem. CD34+ rakkude arvu mediaan pleriksafoori rühmas oli 15 rakku/µl ja kontrollrühmas 35 rakku/µl. Esmane analüüs näitas, et 80% patsientidest pleriksafoori rühmas suurenes CD34+ rakkude arv vereringes vähemalt 2 korda alates esimesele plaanilisele afereesile eelneva päeva hommikust kuni afereesipäeva hommikuni, võrreldes 28,6% patsientidest kontrollrühmas (p=0,0019). CD34+rakkude arvu suurenemise mediaan perifeerses vereringes afereesipäevaks lähteväärtusega võrreldes oli pleriksafoori rühmas 3,2 korda versus kontrollrühmas 1,4 korda.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pleriksafoori farmakokineetikat on uuritud lümfoomi ja hulgimüeloomiga patsientidel kliinilise annuse (0,24 mg/kg) manustamisel pärast eelnevat ravi G-CSF-iga (annuses 10 μg/kg üks kord ööpäevas 4 järjestikusel päeval).

Imendumine

Pleriksafoor imendub pärast subkutaanset süstet kiiresti ja maksimaalne kontsentratsioon saabub ligikaudu 30…60 minutit pärast manustamist (t ). Pärast pleriksafoori subkutaanset manustamist annuses 0,24 mg/kg patsientidele, kes olid enne saanud 4 päeva vältel ravi G-CSF-iga, oli pleriksafoori maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) 887 ±217 ng/ml ja süsteemne saadavus (AUC ) 4337 ± 922 ng h/ml. 0–24 Jaotumine Pleriksafoori seondumine inimese plasmavalkudega on mõõdukas (kuni 58%). Pleriksafoori näiline jaotusruumala on 0,3 l/kg, mis näitab, et pleriksafoor paikneb suuremas osas – aga mitte ainult – ekstravaskulaarses ruumis. Biotransformatsioon Pleriksafoor ei metaboliseeru in vitro inimese maksa mikrosoomides või inimese primaarsetes hepatotsüütides, mistõttu pleriksafooril puudub in vitro inhibeeriv toime peamistesse ravimeid metaboliseerivatesse CYP450 ensüümidesse (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4/5). In vitro uuringutes inimeste hepatotsüütidega ei indutseerinud pleriksafoor CYP1A2, CYP2B6 ega CYP3A4 ensüüme. Need andmed näitavad, et tõenäosus tsütokroom P450 sõltuvate ravimite koostoimete tekkeks pleriksafoori kasutamisel on väike.

Eritumine

Pleriksafoori peamine eritumistee on renaalne. Pärast 0,24 mg/kg annuse manustamist normaalse neerufunktsiooniga tervetele vabatahtlikele eritus ligikaudu 70% annusest 24 tunni vältel pärast

manustamist muutumatul kujul uriiniga. Eritumise poolväärtusaeg (t ) vereplasmas on 3…5 tundi. In vitro uuringus MDCKII ja MDCKII-MDR1 rakumudelitega ei toiminud pleriksafoor P- glükoproteiini substraadi või inhibiitorina. Patsientide eripopulatsioonid

Neerukahjustus Pleriksafoori ühekordsel manustamisel annuses 0,24 mg/kg erineva neerukahjustuse raskusastmega patsientidele täheldati pleriksafoori kliirensi vähenemist positiivses korrelatsioonis kreatiniini kliirensi väärtusega. Keskmised pleriksafoori AUC väärtused kerge (kreatiniini kliirens 51…80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 31…50 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min) neerukahjustusega patsientidel olid vastavalt 5410 ng h/ml, 6780 ng h/ml ja 6990 ng h/ml, mis kõik ületasid normaalse neerufunktsiooniga tervetel vabatahtlikel täheldatud süsteemset saadavust (5070 ng h/ml). Neerukahjustus ei mõjutanud pleriksafoori maksimaalset plasmakontsentratsiooni (C ). max Sugu Populatsioonifarmakokineetiline analüüs ei näidanud sugupoole mõju pleriksafoori farmakokineetikale. Eakad Populatsioonifarmakokineetiline analüüs ei näidanud vanuse mõju pleriksafoori farmakokineetikale.

Lapsed Pleriksafoori farmakokineetikat hinnati soliidtuumoriga 48 lapsel (vanuses 1 kuni 18 aastat) subkutaansel manustamisel annustes 0,16; 0,24 ja 0,32 mg/kg koos tavapärase tüvirakkude mobilisatsiooniga (G-CSF koos keemiaraviga või ilma). Populatsioonifarmakokineetika mudeli põhjal ja sarnaselt täiskasvanutega, suurenes lastel pleriksafoori süsteemne saadavus kooskõlas annusega µg/kg kehakaalu põhjal. Samaväärse kehakaalupõhise annustamise korral 240 µg/kg on pleriksafoori keskmine süsteemne saadavus (AUC ) lastel väiksem kui täiskasvanutel: lastel vanuses 2 kuni < 6 aastat 1410 ng h/ml; 6 kuni < 12 aastat 2318 ng h/ml ja 12 kuni < 18 aastat 2981 ng h/ml, võrreldes täiskasvanutega 4337 ng h/ml. Populatsioonifarmakokineetika mudeli põhjal on pleriksafoori keskmine süsteemne saadavus (AUC ) annusega 320 µg/kg lastel vanuses 2 kuni < 6 aastat (1905 ng h/ml); 6 kuni < 12 aastat (3063 ng h/ml) ja 12 kuni < 18 aastat (4015 ng h/ml) lähedane süsteemse saadavusega täiskasvanutel annusega 240 µg/kg. CD34+ rakkude mobilisatsioon uuringu 2. staadiumis siiski arvuliselt õnnestus.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ühekordse subkutaanse manustamisega uuringud rottide ja hiirtega näitasid, et pleriksafoor võib põhjustada mööduvaid, kuid raskeid neuromuskulaarseid häireid (koordineerimata liigutused), sedatiivse toime sarnaseid toimeid (hüpoaktiivsus), düspnoed, lamamist kõhuli või külili asendis ja/või lihasspasme. Muud toimed, mida täheldati pleriksafoori korduva manustamisega loomuuringutes, olid vere valgeliblede arvu suurenemine ning uriiniga kaltsiumi ja magneesiumi eritumise suurenemine rottidel ja koertel, veidi suurenenud põrna kaal rottidel ning kõhulahtisus ja tahhükardia koertel. Ekstramedullaarse vereloome osas täheldati histopatoloogilisi nähte rottide ja/või koerte maksas ja põrnas. Ühte või enamat neist toimetest täheldati tavaliselt pleriksafoori süsteemse ekspositsiooni juures, mis on samas suurusjärgus või veidi suurem kui kliiniline ekspositsioon inimestel. Annustamisvahemiku loomkatse tulemused juveniilsetel minisigadel ning vahemiku ja kindlaksmääratud annuse loomkatsete tulemused juveniilsetel rottidel olid sarnased täiskasvanud hiirtel, rottidel ja koertel täheldatutega. Süsteemse saadavuse piirid loomkatses juveniilsete rottidega maksimaalse talutava annuse korral olid ≥ 18-kordsed, võrreldes suurima kliinilise annusega lastel vanuses kuni 18 aastat.

Retseptorite aktiivsuse in vitro üldine sõeluuring näitas, et pleriksafooril on kontsentratsioonis

(5 µg/ml), mis on mitu korda suurem, kui inimese maksimaalne süsteemne tase, mõõdukas või tugev seondumisafiinsus mitme retseptoriga, mis asuvad eelkõige kesknärvisüsteemi (KNS) ja/või perifeerse närvisüsteemi (PNS) presünaptilistel närvilõpmetel (N-tüüpi kaltsiumikanal, kaaliumkanal SK histamiin H3, atsetüülkoliin muskariini M1 ja M2, adrenergilised α1B ja α2C, neuropeptiit Y/Y1 ja glutamaat NMDA polüamiid retseptorid). Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada. Ohutuse farmakoloogia uuringutes täheldati pleriksafoori intravenoossel manustamisel rottidele hingamist ja südametegevust pärssivat toimet süsteemse saadavuse korral, mis ületas kergelt kliinilist saadavust inimestel, samas kui subkutaanne manustamine kutsus esile respiratoorsed ja kardiovaskulaarsed toimed ainult kõrge süsteemse taseme korral. SDF-1α ja CXCR4 etendavad tähtsat osa embrüonaalses ja lootelises arengus. Rottide ja küülikute uuringutes on näidatud, et pleriksafoor suurendab embrüote resorptsiooni, vähendab loodete kaalu, pidurdab luustiku arengut ja suurendab loote väärarendite tekkeriski. Loommudelite andmed näitavad veel, et SDF-1α ja CXCR4 moduleerivad loote hemopoeesi, vaskularisatsiooni ja väikeaju arengut. Pleriksafoori süsteemne ekspositsioon rottidel ja küülikutel, mille korral teratogeenseid toimeid ei täheldatud, oli samas suurusjärgus või väiksem kui süsteemne ekspositsioon, mida täheldatakse inimestel terapeutiliste annuste kasutamisel. Pleriksafoori teratogeenne potentsiaal tuleneb suure tõenäosusega tema farmakodünaamilisest toimemehhanismist. Pleriksafoori jaotumise uuringutes rottidel leiti radioaktiivselt märgistatud pleriksafoori reproduktiivsetest organitest (munandid, munasarjad, emakas) mõõdetavas kontsentratsioonis veel kaks nädalat pärast ühekordset või 7-päevast korduvat manustamist isastele ja pärast 7-päevast korduvat manustamist emastele. Pleriksafoori eritumise kiirus kudedest oli aeglane. Pleriksafoori võimalikke toimeid meeste viljakusele ning postnataalsele arengule ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud.

Kartsinogeensuse uuringuid ei ole pleriksafooriga läbi viidud. Piisavas arvus standardsetes genotoksilisuse testides ei olnud pleriksafoor genotoksiline.

Pleriksafoor pärssis intermiteeruval manustamisel mitte-Hodgkini lümfoomi, glioblastoomi, medulloblastoomi ja ägeda lümfoblastilise leukeemia in vivo mudelites kasvaja arengut. Seevastu pleriksafoori pideval manustamisel 28 päeva vältel täheldati mitte-Hodgkini lümfoomi kasvu intensiivistumist. Arvestades pleriksafoori kasutamise lühiaegsust inimestel on selle toimega kaasnev võimalik risk ilmselt tagasihoidlik.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Kontsentreeritud vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 24 kuud.

Pärast avamist

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe,

vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

2 ml I tüüpi läbipaistev klaasviaal, millel on kloorbutüülist kummikork ja PP-plastist mattsinise kaanega äratõmmatav alumiiniumsulgur. Üks viaal sisaldab 1,2 ml lahust.

Pakendis on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1701/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. detsember 2022.

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50, 95-200 Pabianice, Łódzkie, Poola

Laboratori Fundació Dau C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca, Barcelona, 08040, Hispaania

Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Plerixafor Accord 20 mg/ml süstelahus pleriksafoor

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks ml sisaldab 20 mg pleriksafoori. Üks viaal sisaldab 24 mg pleriksafoori 1,2 ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: naatriumkloriid, vesinikkloriidhape, naatriumhüdroksiid ja süstevesi. Täiendavat teavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus.

1 viaal

24 mg/1,2 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1701/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISE TINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks aktsepteeritud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Plerixafor Accord 20 mg/ml süstelahus pleriksafoor Subkutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

24 mg/1,2 ml

6. MUU