RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Piqray 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Piqray 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid Piqray 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Piqray 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg alpelisiibi (alpelisibum).

Piqray 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg alpelisiibi (alpelisibum).

Piqray 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg alpelisiibi (alpelisibum).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Piqray 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Heleroosa ümmargune kumer kaldservadega õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis „L7“ ja teisel „NVR“. Ligikaudne läbimõõt: 7,2 mm.

Piqray 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Kahvatupunane piklik kumer kaldservadega õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis „UL7“ ja teisel „NVR“. Ligikaudne suurus: 14,2 mm (pikkus); 5,7 mm (laius). Piqray 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Helepunane piklik kumer kaldservadega õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis „YL7“ ja teisel „NVR“. Ligikaudne suurus: 16,2 mm (pikkus); 6,5 mm (laius).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Piqray on näidustatud kombinatsioonis fulvestrandiga hormoonretseptor (HR)-positiivse, inimese epidermaalse kasvufaktori retseptor 2 (HER2)-negatiivse, PIK3CA mutatsiooniga paikselt kaugelearenenud või metastaseerunud rinnavähi raviks postmenopausis naistel, ja meestel, kelle haigus on progresseerunud pärast endokriinravil põhinevat raviskeemi (vt lõik 5.1 ning biomarkeril põhineva patsientide valiku kohta vt lõik 4.2).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Piqrayga peab alustama vähivastaste ravimite kasutamiskogemusega arst.

HR-positiivse, HER2-negatiivse kaugelearenenud rinnavähiga patsientide sobivus määratakse kindlaks PIK3CA mutatsiooni leiu põhjal kasvaja- või plasmaproovides, kasutades selleks ettenähtud CE- märgistusega in vitro diagnostilist (IVD) meditsiiniseadet. Selle puudumisel tuleb kasutada alternatiivset valideeritud testi. Kui plasmaproovis mutatsiooni ei leita, tuleb võimalusel uurida kasvajakude.

Annustamine

Soovitatav annus on 300 mg alpelisiibi (2x 150 mg õhukese polümeerikattega tabletti) üks kord ööpäevas pideva ravina. Piqray maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 300 mg.

Kui annus unustatakse võtta, võib selle võtta kohe pärast sööki 9 tunni jooksul pärast tavalist manustamisaega. Kui möödunud on üle 9 tunni, tuleb jätta selle päeva annus võtmata. Järgmisel päeval tuleb annus võtta tavalisel ajal. Kui patsient oksendab pärast annuse võtmist, ei tohi ta sel päeval lisaannust võtta, vaid peab jätkama tavapärast annustamisskeemi järgmisel päeval tavalisel ajal.

Piqrayd tuleb manustada koos fulvestrandiga. Fulvestrandi soovitatav annus on 500 mg, manustatuna intramuskulaarselt 1., 15. ja 29. päeval ning seejärel üks kord kuus. Palun lugege fulvestrandi täispikka ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ravi tuleb jätkata senikaua, kui ravist saadakse kliinilist kasu või kuni vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Taluvuse parandamiseks võib olla vaja annust muuta.

Annuse muutmine Raskete või talumatute kõrvaltoimete korral võib olla vaja Piqray annust vähendada, ravi ajutiselt katkestada ja/või lõpetada. Kui on vaja annust vähendada, tuleb järgida tabelis 1 toodud annuse vähendamise juhiseid. Soovitatav on annuse vähendamine maksimaalselt 2 korda, misjärel tuleb ravi Piqrayga püsivalt lõpetada. Annuse vähendamine peab põhinema raskeimal eelnenud kõrvaltoimel.

Tabel 1 Annuse vähendamise soovitused kõrvaltoimete korral1

Piqray annuse tase Annus ja manustamisskeem Tablettide arv ja tugevus Algannus 300 mg ööpäevas pidevalt 2x 150 mg tabletti Esimene annuse 250 mg ööpäevas pidevalt 1x 200 mg tablett ja 1x 50 mg tablett vähendamine Teine annuse vähendamine 200 mg ööpäevas pidevalt 1x 200 mg tablett 1 Pankreatiidi korral on lubatud ainult üks annuse vähendamine.

Tabelites 2...5 on kokku võetud soovitused Piqray annuse vähendamise, ravi katkestamise või lõpetamise kohta spetsiifiliste kõrvaltoimete korral. Tegevuskava iga patsiendi puhul lähtub raviarsti kliinilisest otsusest, mis vajadusel hõlmab laboratoorsete väärtuste kinnitamist ning põhineb individuaalsel kasu ja riski suhte hinnangul.

Hüperglükeemia Hüperglükeemia ravikogemusega arsti konsultatsiooni tuleb kaaluda ja soovitada patsientidele, kellel on diabeedieelne seisund või paastuglükoosi väärtus (fasting glucose, FG) >250 mg/dl või 13,9 mmol/l, kehamassiindeks (KMI) ≥30 või vanus ≥75 aastat.

Diabeedipatsientide puhul tuleb alati kaaluda konsulteerimist diabeedispetsialisti või hüperglükeemia ravikogemusega arstiga.

Tabel 2 Annuse muutmine ja tegevuskava hüperglükeemia korral

Paastuglükoosi (FG) Soovitus väärtus1 Annuse muutmise otsus tuleb langetada ainult paastuglükoosi (plasma/vere) väärtuse põhjal. >ULN...160 mg/dl või Piqray annuse muutmine ei ole vajalik. >ULN...8,9 mmol/l Alustada või tõhustada suukaudset diabeediravi2. >160...250 mg/dl või Piqray annuse muutmine ei ole vajalik. >8,9...13,9 mmol/l Alustada või tõhustada suukaudset diabeediravi2. >250...500 mg/dl või Katkestada ravi Piqrayga. >13,9...27,8 mmol/l Alustada või tõhustada suukaudset diabeediravi2 ning kaaluda >500 mg/dl või Katkestada ravi Piqrayga. >27,8 mmol/l Alustada või tõhustada sobivat diabeediravi2,3 (manustada intravenoosset 1 Paastuglükoosi tase näitab hüperglükeemia raskusastet vastavalt CTCAE versioonile 4.03 CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) = kõrvaltoimete üldised terminoloogilised kriteeriumid. 2 Alustada ravi sobivate diabeedivastaste ravimitega, nagu metformiin, SGLT2 inhibiitorid või insuliini vabanemise stimulaatorid (tiasolidiindioonid või dipeptidüülpeptidaas-4 inhibiitorid) ning järgida vastavas ravimi omaduste kokkuvõttes toodud annustamise ja annuse tiitrimise soovitusi, kaasa arvatud kohalikke diabeedi ravijuhendeid. III faasi kliinilistes uuringutes soovitati metformiini kasutamist järgmiselt: alustada metformiini kasutamist annuses 500 mg üks kord ööpäevas; vastavalt taluvusele võib metformiini annust suurendada 500 mg-ni kaks korda ööpäevas, millele järgneb 500 mg manustamine hommikusöögi ja 1000 mg manustamine õhtusöögi ajal ning sellele võib vajaduse korral järgneda täiendav annuse suurendamine 1000 mg-ni kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4). 3 Nagu III faasi kliinilistes uuringutes soovitatud, võib insuliini kasutada 1...2 päeva jooksul kuni hüperglükeemia taandumiseni. Samas ei pruugi see olla vajalik enamike alpelisiibist tingitud hüperglükeemia juhtude puhul, arvestades alpelisiibi lühikest poolväärtusaega ning eeldust, et veresuhkru tase normaliseerub pärast Piqrayga ravi katkestamist. On leitud, et alpelisiibiga ravi saavatel patsientidel on hüperglükeemia riskifaktorid diabeet ja diabeedieelne seisund ravi alguses, KMI ≥30 ravi alguses ja vanus ≥75 aastat ravi alguses. Need riskifaktorid esinesid 72,9%-l ükskõik missuguse raskusastme hüperglükeemiaga patsientidel ja 83%-l 3. kuni 4. raskusastme hüperglükeemiaga patsientidel (vt lõik 4.4).

Lööve Piqrayga ravi alustamise ajal võib kaaluda suukaudsete antihistamiinide profülaktilist manustamist. Lisaks on antihistamiinide manustamine soovitatav lööbe sümptomite raviks.

Esimeste lööbenähtude ilmnemisel tuleb alustada toopilist kortikosteroidravi ning mõõduka kuni raske lööbe korral kaaluda süsteemsete kortikosteroidide kasutamist. Lööbe raskusastme põhjal võib vajalikuks osutuda Piqray annuse vähendamine, ravi katkestamine või lõpetamine, nagu on kirjeldatud tabelis 3 (vt lõik 4.8).

Tabel 3 Annuse muutmine ja tegevuskava lööbe korral

Raskusaste1 Soovitus Kõik raskusastmed Alati tuleb kaaluda konsulteerimist dermatoloogiga. Raskusaste 1 Piqray annuse kohandamine ei ole vajalik. (ägedad nahanähud haaravad <10% Alustada toopilist kortikosteroidravi. kehapinnast [body surface area, Kaaluda suukaudse antihistamiinravi lisamist sümptomite BSA]) ohjamiseks. Raskusaste 2 Piqray annuse kohandamine ei ole vajalik. (ägedad nahanähud haaravad Alustada või tõhustada toopilist kortikosteroidravi ja 10...30% BSA-st) suukaudset antihistamiinravi. Raskusaste 3 (nt ravile allumatu Katkestada ravi Piqrayga, kuni lööve on taandunud raskekujuline lööve) raskusastmeni ≤1. (ägedad nahanähud haaravad >30% Alustada või tõhustada toopilist/süsteemset kortikosteroid- BSA-st) ja antihistamiinravi. Raskusaste 4 (nt rasked bulloossed, Lõpetada alaliselt ravi Piqrayga. villilised või eksfoliatiivsed nahahaigused) (ulatuslik superinfektsioon, mis haarab mis tahes % BSA-st ja mille puhul on näidustatud intravenoosne antibiootikumravi; eluohtlikud tagajärjed) 1 Raskusaste vastavalt CTCAE versioonile 5.0

Kõhulahtisus või koliit

Tabel 4 Annuse muutmine ja tegevuskava kõhulahtisuse või koliidi korral

Raskusaste1 Soovitus Raskusaste 1 Piqray annuse kohandamine ei ole vajalik. Alustada sobivat ravi ja jälgida Raskusaste 22 Katkestada ravi Piqrayga. Raskusaste 32,3 Katkestada ravi Piqrayga. Raskusaste 42,3 Lõpetada alaliselt ravi Piqrayga. 1 Raskusaste vastavalt CTCAE versioonile 5.0. 2 Raskusastme ≥2 korral kaaluda täiendavat ravi, näiteks steroidid. 3 Lisaks tuleb kasutada standardravi, sh jälgida elektrolüütide taset, manustada oksendamise ja kõhulahtisuse vastaseid ravimeid ja/või vedelikravi ja elektrolüütide preparaate vastavalt kliinilisele näidustusele.

Muud kõrvaltoimed

Tabel 5 Annuse muutmine ja tegevuskava muude kõrvaltoimete korral (välja arvatud hüperglükeemia, lööve ja kõhulahtisus või koliit)

Raskusaste Soovitus Raskusaste 1 Piqray annuse kohandamine ei ole vajalik. Alustada sobivat ravi ja jälgida või 2 vastavalt kliinilisele vajadusele2,3. Raskusaste 3 Katkestada ravi Piqrayga, kuni kõrvaltoime on taandunud raskusastmeni ≤1, seejärel alustada uuesti Piqray manustamist ühe taseme võrra väiksema annusega2. Raskusaste 4 Lõpetada alaliselt ravi Piqrayga3. 1 Raskusaste vastavalt CTCAE versioonile 5.0 2 2. ja 3. raskusastme pankreatiidi korral katkestada Piqray manustamine, kuni kõrvaltoime on taandunud raskusastmeni ≤1 ja taasalustada ravi ühe taseme võrra väiksema annusega. Lubatud on ainult üks annuse vähendamine. Kui kõrvaltoime kordub, tuleb ravi Piqrayga alaliselt lõpetada. 3 2. raskusastme üldbilirubiini taseme suurenemise korral katkestada Piqray manustamine, kuni kõrvaltoime on taandunud raskusastmeni ≤1 ja taasalustada ravi eelnevalt kasutatud annusega, kui kõrvaltoime taandus ≤14 päevaga, või taasalustada ravi ühe taseme võrra väiksema annusega, kui kõrvaltoime taandus >14 päevaga. Patsientide erirühmad Eakad 65-aastastel või vanematel patsientidel ei ole vaja annustamisskeemi muuta (vt lõik 5.2). Andmed on piiratud ≥75-aastastel ja eriti ≥85-aastastel patsientidel.

Neerukahjustus Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei ole kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Raske neerukahjustuse korral peab olema ettevaatlik, sest antud patsientide rühmas Piqray kasutamise kogemus puudub.

Maksakahjustus Maksafunktsiooni häirega mittevähipatsientidel läbi viidud maksakahjustuse uuringu põhjal ei ole kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel (vastavalt Child-Pugh’ klass A, B või C) vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed Piqray ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0...18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Piqray on ette nähtud suukaudseks manustamiseks. Tabletid tuleb tervelt alla neelata. Neid ei tohi enne neelamist närida, purustada ega poolitada. Tablette, mis on katkised, mõranenud või muul viisil kahjustunud, ei tohi sisse võtta.

Tabletid tuleb võtta kohe pärast sööki iga päev ligikaudu samal ajal (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Fulvestrant

Andmete piiratud hulga tõttu eelnevalt fulvestranti kasutanud patsientidel (n=39, uuring CBYL719X2101) ei ole efektiivsust antud populatsioonis tõestatud (vt lõik 5.1).

Ülitundlikkus (sealhulgas anafülaktiline reaktsioon)

Piqrayga ravitud patsientidel on kirjeldatud raskeid ülitundlikkusreaktsioone (kaasa arvatud anafülaktilist reaktsiooni, anafülaktilist šokki ja angioödeemi), mille ilminguteks on (kuid mitte ainult) hingeldus, õhetus, lööve, palavik või tahhükardia (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel tekivad rasked ülitundlikkusreaktsioonid, tuleb ravi Piqrayga alaliselt lõpetada ja seda ei tohi uuesti alustada. Kohe tuleb alustada sobivat ravi.

Rasked nahareaktsioonid Alpelisiibiga on kirjeldatud raskeid nahareaktsioone. III faasi kliiniliste uuringute koondatud ohutusandmetes teatati Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS) ja multiformse erüteemi (erythema multiforme, EM) tekkest vastavalt kahel (0,5%) ja kolmel (0,8%) patsiendil. Turuletulekujärgsel kasutamisel on teatatud ravimilööbest koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) (vt lõik 4.8).

Ravi ei tohi alustada patsientidel, kellel on anamneesis rasked nahareaktsioonid.

Patsiente tuleb teavitada raskete nahareaktsioonide nähtudest ja sümptomitest (nt prodroom palavikuga, gripitaolised sümptomid, limaskestakahjustused või progresseeruv nahalööve). Raskete nahareaktsioonide nähtude või sümptomite esinemise korral tuleb ravi Piqrayga katkestada, kuni reaktsiooni tekkepõhjus on kindlaks tehtud. Soovitatav on dermatoloogi konsultatsioon.

Kui kinnitust leiab raske nahareaktsioon, tuleb ravi Piqrayga alaliselt lõpetada. Patsientidel, kellel on eelnevalt esinenud raskeid nahareaktsioone, ei tohi ravi uuesti alustada. Kui raske nahareaktsioon kinnitust ei leia, võib olla vaja Piqray annust vähendada, ravi katkestada või lõpetada, nagu on kirjeldatud tabelis 3 (vt lõik 4.2).

Hüperglükeemia

Piqrayga ravitud patsientidel on täheldatud mõnel juhul hüperglükeemilise hüperosmolaarse mitteketootilise sündroomiga (hyperglycaemic hyperosmolar nonketotic syndrome, HHNKS) või ketoatsidoosiga seotud raske hüperglükeemia teket. Turuletulekujärgselt on teatatud mõnest surmlõppega ketoatsidoosi juhust.

III faasi kliiniliste uuringute koondatud ohutusandmetes esines hüperglükeemiat sagedamini patsientidel, kellel oli diabeet (üks patsient 18-st [5,6%] 1. kuni 2. raskusastmega ja 15 patsienti 18-st [83,3%] 3. kuni 4. raskusastmega), diabeedieelne seisund (55 patsienti 192-st [28,6%] 1. kuni 2. raskusastmega ja 91 patsienti 192-st [47,4%] 3. kuni 4. raskusastmega), skriiningu ajal KMI ≥30 (21 patsienti 91-st [23,1%] 1. kuni 2. raskusastmega ja 47 patsienti 91-st [51,6%] 3. kuni 4. raskusastmega) või kes olid ≥75-aastased (10 patsienti 46-st [21,7%] 1. kuni 2. raskusastmega ja 22 patsienti 46-st [47,8%] 3. kuni 4. raskusastmega).

Kuna hüperglükeemia võib ravi alustamise järgselt tekkida kiiresti, on soovitatav veresuhkrusisaldust ise sageli jälgida esimese 4 nädala ja eriti esimese 2 nädala jooksul, vastavalt kliinilisele vajadusele. Tabelis 6 on toodud spetsiaalne skeem paastuglükoosi sisalduse jälgimiseks.

III faasi kliinilises uuringus CBYL719C2301 tõhustasid diabeedi anamneesiga patsiendid Piqray kasutamise ajal diabeediravi.

Kõiki patsiente tuleb nõustada eluviisi muutmise suhtes, mis võib vähendada hüperglükeemia teket (nt toitumispiirangud ja füüsiline aktiivsus).

Tabel 6 Paastuglükoosi sisalduse jälgimise skeem

Skriiningu ajal, enne Määrata FPG ja HbA1c sisaldust ning tagada optimaalne veresuhkru tase (vt Piqrayga ravi tabel 2). alustamist Pärast Piqrayga ravi Jälgida paastuglükoosi taset 1., 2., 4., 6. ja 8. nädalal pärast ravi alustamist ja alustamist edaspidi üks kord kuus. Kui hüperglükeemia Jälgida regulaarselt paastuglükoosi sisaldust vastavalt kohalikele tekib pärast Piqrayga ravijuhenditele ja vähemalt kuni paastuglükoosi sisalduse normaliseerumiseni. ravi alustamist Diabeediravi ajal jätkata paastuglükoosi sisalduse jälgimist vähemalt üks kord * Kogu glükoosisisalduse jälgimine peab toimuma arsti äranägemise järgi vastavalt kliinilisele näidustusele.

Patsiente tuleb teavitada hüperglükeemia nähtudest ja sümptomitest (nt ülemäärane janu, tavalisest sagedasem urineerimine või suurem uriinikogus, söögiisu suurenemine koos kehakaalu langusega).

258 hüperglükeemiaga patsiendist raviti 86% (222/258) diabeedivastase ravimiga ja 74,4%-l (192/258) teatati metformiini kasutamisest kas ainsa ravimina või kombinatsioonis teise diabeedivastase ravimiga (nt insuliin, dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP) inhibiitoritega, SGLT2 inhibiitoritega ja sulfonüüluureatega).

204 patsiendil kasutati samaaegset suukaudset diabeedivastast ravi. Nendest 204 patsiendist lõpetas ravi uuringuravimiga hüperglükeemia tõttu 19 patsienti (9,3%). Samaaegset ravi insuliiniga sai 76 patsienti; neist 15 patsienti (19,7%) katkestas ravi uuringuravimiga hüperglükeemia tõttu.

206 patsiendist, kellel oli ≥2. raskusastme hüperglükeemia, taandusid sümptomid vähemalt 1 astme võrra 195 patsiendil, mediaanaeg alates esimesest juhust paranemiseni oli 8 päeva (95% CI: 8...10 päeva).

Kõrgenenud FPG tasemega patsientidest, kes jätkasid pärast Piqrayga ravi lõpetamist ravi fulvestrandiga (n=80), langesid 95,0%-l (n=76) FPG väärtused tagasi algtasemeni.

Piqray ohutus 1. tüüpi ja ravimata 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel ei ole kindlaks tehtud, sest need patsiendid jäeti välja III faasi kliinilisest uuringust. Uuringutesse kaasati 2. tüüpi suhkurtõve anamneesiga patsiendid. Suhkurtõve anamneesiga patsiendid võivad vajada tõhustatud diabeediravi ja neid tuleb hoolega jälgida.

Hüperglükeemia raskuse põhjal võib vajalikuks osutuda Piqray annuse vähendamine, ravi katkestamine või lõpetamine, nagu on kirjeldatud tabelis 2 (vt lõik 4.2).

Pneumoniit

Kliinilistes uuringutes Piqrayga ravitud patsientidel on kirjeldatud pneumoniidi, sealhulgas pneumoniidi/ägeda interstitsiaalse kopsuhaiguse raskeid juhte. Patsiente tuleb juhendada, et nad teataksid kohe igasugustest uutest või süvenevatest respiratoorsetest sümptomitest. Uute või süvenevate respiratoorsete sümptomitega patsientidel, kellel kahtlustatakse pneumoniidi teket, tuleb ravi Piqrayga kohe lõpetada ja uurida patsienti pneumoniidi suhtes. Mitteinfektsioosse pneumoniidi diagnoosi tuleb kaaluda patsientidel, kellel esinevad mittespetsiifilised respiratoorsed nähud ja sümptomid, nagu hüpoksia, köha, hingeldus või radioloogilisel uuringul interstitsiaalsed infiltraadid ning kellel on sobivate uuringutega välistatud infektsioossed, neoplastilised ja muud põhjused. Kõigil kinnitatud pneumoniidi diagnoosiga patsientidel tuleb ravi Piqrayga alaliselt lõpetada. Kõhulahtisus või koliit

Patsiente tuleb jälgida kõhulahtisuse ja teiste koliidi sümptomite, nagu kõhuvalu ja väljaheites sisalduva lima ja vere, suhtes.

Ravi ajal Piqrayga on teatatud raskest kõhulahtisusest ja kliinilistest tagajärgedest, nagu dehüdratatsioon ja äge neerukahjustus, mis said lahendatud sobiva sekkumisraviga. III faasi kliiniliste uuringute koondatud ohutusandmete järgi esines 57,7% patsientidest (n=217) ravi ajal Piqrayga kõhulahtisust. 3. raskusastme kõhulahtisus esines 6,1% (n=23) patsientidest, kusjuures 4. raskusastme juhtudest ei teavitatud. 2. või 3. raskusastme kõhulahtisusega (n=94) patsientide seas oli mediaanaeg tekkeni 49,5 päeva (vahemik: 1 kuni 1731 päeva).

III faasi kliiniliste uuringute koondatud ohutusandmete järgi vajas Piqray annuse vähendamist 4,8% patsientidest ja 2,7% patsientidest katkestas ravi Piqrayga kõhulahtisuse tõttu. 217 patsiendist, kellel esines kõhulahtisus, vajas sümptomite ohjamiseks ravi kõhulahtisuse vastaste ravimitega (nt loperamiid) 62,2% (135/217).

Vastavalt kõhulahtisuse või koliidi raskusastmele, võib olla vajalik ravi Piqrayga ajutiselt katkestada, annust vähendada või lõpetada, nagu on toodud tabelis 4 (vt lõik 4.2).

Patsiente tuleb nõustada, et nad alustaksid kõhulahtisuse vastase raviga, suurendaksid suukaudsete vedelike tarbimist ja teavitaksid oma arsti, kui kõhulahtisus või teised koliidi sümptomid tekivad ravi ajal Piqrayga. Koliidi korral tuleb kaaluda täiendavat ravi, näiteks steroide, vastavalt kliinilisele näidustusele.

Lõualuu osteonekroos

Ettevaatust tuleb rakendada, kui Piqrayd manustatakse samaaegselt või järjestikku bisfosfonaatide või RANK ligandi inhibiitoritega (nt denosumab). Ravi Piqrayga ei tohi alustada patsientidel, kellel on lõualuu osteonekrootiline protsess eelnevast või samaaegsest ravist bisfofonaatide/denosumabiga. Patsientidel soovitatakse teatada kohe ükskõik millisest uuest või halvenenud suusümptomist (nagu näiteks hammaste liikuvus, valu või turse, suuhaavandite aeglane paranemine või hammaste väljalangemine) ravi ajal Piqrayga.

Patsientidel, kellel tekib lõualuu osteonekroos, tuleb alustada standardraviga.

Sümptomaatiline vistseraalne haigus

Ravimi efektiivsust ja ohutust ei ole uuritud sümptomaatilise vistseraalse haigusega patsientidel.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimid, mille toimel võib suureneda alpelisiibi plasmakontsentratsioon

Rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) inhibiitorid In vitro on alpelisiib BCRP substraat. BCRP osaleb alpelisiibi hepatobiliaarses ekspordis ja intestinaalses sekretsioonis, seetõttu võib eliminatsiooni käigus toimuv BCRP inhibeerimine maksas ja sooles viia alpelisiibi süsteemse saadavuse suurenemiseni. Seetõttu on soovitatav ettevaatus ja jälgimine toksilisuse suhtes samaaegse ravi korral BCRP inhibiitoritega (nt eltrombopaag, lapatiniib, pantoprasool). Ravimid, mille toimel võib väheneda alpelisiibi plasmakontsentratsioon

Happesust vähendavad ained H2-retseptorite antagonisti ranitidiini manustamisel koos 300 mg alpelisiibi suukaudse üksikannusega vähenesid alpelisiibi biosaadavus ja üldine ekspositsioon vähesel määral. Madala rasva- ja kalorisisaldusega (low-fat low-calorie, LFLC) eine juuresolekul vähenes ranitidiini toimel AUC keskmiselt 21% ja C 36%. Toidu puudumisel oli toime rohkem väljendunud, kus ranitidiini toimel max vähenes AUC 30% ja C 51% võrreldes tühja kõhu seisundiga ilma ranitidiini samaaegse inf max manustamiseta. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näidanud happesust vähendavate ainete, sealhulgas prootonpumba inhibiitorite, H2-retseptori antagonistide ja antatsiidide samaaegse manustamise olulist mõju alpelisiibi farmakokineetikale. Seetõttu võib alpelisiibi manustada koos happesust vähendavate ainetega, tingimusel, et alpelisiibi võetakse kohe pärast söömist (vt lõik 4.2).

CYP3A4 indutseerijad 600 mg rifampitsiini (tugev CYP3A4 indutseerija) manustamisel üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul, millele järgnes manustamine koos 300 mg alpelisiibi suukaudse üksikannusega 8. päeval, vähenes tervetel täiskasvanutel (n=25) alpelisiibi C 38% ja AUC 57%. 600 mg rifampitsiini manustamisel üks kord ööpäevas 15 päeva jooksul koos 300 mg alpelisiibiga üks kord ööpäevas alates 8. kuni 15. päevani vähenes alpelisiibi C 59% ja AUC 74%. Manustades koos tugeva CYP3A4 indutseerijaga väheneb alpelisiibi AUC, mis võib vähendada alpelisiibi efektiivsust. Tuleb vältida alpelisiibi manustamist koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt apalutamiid, karbamasepiin, ensalutamiid, mitotaan, fenütoiin, rifampitsiin, naistepuna) ja kaaluma alternatiivseid samaaegselt võetavaid ravimeid, millel ei ole või on minimaalne potentsiaal indutseerida CYP3A4. Ravimid, mille plasmakontsentratsioon võib alpelisiibi toimel muutuda

CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2B6 substraadid Alpelisiibi manustamisel koos CYP3A4 substraatidega (nt everoliimus, midasolaam), CYP2C8 substraatidega (nt repagliniid), CYP2C9 substraatidega (nt varfariin), CYP2C19 substraatidega (nt omeprasool) ei ole vaja annust kohandada. Alpelisiibi manustamisel koos CYP2B6 substraatidega ei täheldatud olulisi muutusi ekspositsioonis, kuid piiratud andmete tõttu peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Ravimite koostoimete uuringus kinnitas alpelisiibi manustamine koos tundliku CYP3A4 substraadi everoliimusega, et alpelisiibi ja CYP3A4 substraatide vahel kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei esine (AUC langus 11,2%). Alpelisiibi annuste 250...300 mg puhul ei täheldatud everoliimuse ekspositsiooni muutust.

Tervetel isikutel suurendas alpelisiibi manustamine koos CYP2C9 substraadiga (S-varfariin) S- varfariini ekspositsioon AUC ja C puhul vastavalt 34% ja 19%, võrreldes ainult S-varfariini manustamisega, mis näitab, et alpelisiib on nõrk CYP2C9 inhibiitor. Ained, mis on transporterite substraadid In vitro hindamised näitasid, et alpelisiib (ja/või selle metaboliit BZG791) võib inhibeerida OAT3 ravimitransportereid ja seedekulgla BCRP ja P-gp. Alpelisiibi tuleb kasutada ettevaatusega koos sellistele transporteritele tundlike substraatidega, millel on kitsas terapeutiline indeks, kuna alpelisiib võib suurendada nende substraatide süsteemset ekspositsiooni. Hormonaalsed kontratseptiivid

Alpelisiibi ja hormonaalsete kontratseptiivide vahelisi koostoimeid hindavaid kliinilisi uuringuid ei ole läbi viidud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Piqray on näidustatud meestel ja postmenopausis naistel. Seda ei tohi kasutada naised, kes on või võivad olla rasedad või imetavad (vt lõik 4.1).

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestumisvõimelisi naisi tuleb teavitada sellest, et loomkatsed ja toimemehhanism on näidanud, et alpelisiib võib kahjustada arenevat loodet. Embrüo/loote arengu uuringud rottide ja küülikutega on näidanud, et alpelisiibi suukaudne manustamine organogeneesi perioodil põhjustas embrüotoksilisust, fetotoksilisust ja teratogeensust (vt lõik 5.3).

Kui rasestumisvõimelised naised võtavad Piqrayd, peavad nad kasutama efektiivset kontratseptsiooni (nt topeltbarjääri meetodit) ravi ajal ja vähemalt 1 nädal pärast Piqrayga ravi lõpetamist.

Meessoost patsiendid, kelle seksuaalpartnerid on rasedad, võivad olla rasedad või rasestuda, peavad seksuaalvahekorra ajal kasutama kondoomi ravi ajal ja vähemalt 1 nädal pärast ravi lõpetamist.

Palun vt fulvestrandi ravimi omaduste kokkuvõtte lõik 4.6.

Rasedus

Piqray ei ole näidustatud ega tohi kasutada naistel, kes on või võivad olla rasedad (vt lõik 4.1).

Alpelisiibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Piqrayd ei ole soovitav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasestumisvõimelistel naistel tuleb enne Piqrayga ravi alustamist välistada võimalik rasedus.

Imetamine

Ei ole teada, kas alpelisiib eritub inimese või loomade piima.

Tõsiste kõrvaltoimete tekkeohu tõttu rinnapiima saaval imikul ei ole soovitatav ravi ajal ja vähemalt 1 nädal pärast Piqray viimast annust last rinnaga toita.

Fertiilsus

Puuduvad kliinilised andmed alpelisiibi toime kohta fertiilsusele. Korduvtoksilisuse ja fertiilsuse loomkatsete põhjal võib alpelisiib kahjustada meeste ja rasestumisvõimeliste naiste fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Piqray mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente tuleb teavitada, et nad oleksid autojuhtimisel või masinate käsitsemisel ettevaatlikud juhul, kui neil esineb ravi ajal väsimust või ähmast nägemist (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Ohutusprofiil põhineb 376 patsiendi koondatud ohutusandmetel Piqray pluss fulvestrandi rühmas topeltpimedatest platseebokontrolliga III faasi uuringutest CBYL719C2301 (N=284) ja CBYL719C2303 (N=92).

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (teatamissagedus >20% kombineeritud mutatsiooniga ja mutatsioonita kohordis) olid plasma glükoosisisalduse suurenemine (77,4%), kreatiniinisisalduse suurenemine (68,9%), kõhulahtisus (57,7%), lümfotsüütide arvu vähenemine (56,4%), gamma-glutamüüli transferaasi aktiivsuse suurenemine (54,5%), lööve (50,0%), alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (47,6%), iiveldus (46,3%), aneemia (45,7%), väsimus (43,4%), lipaasisisalduse suurenemine (40,2%), söögiisu vähenemine (35,4%), stomatiit (27,1%), plasma glükoosisisalduse vähenemine (26,9%), oksendamine (26,9%), kehakaalu langus (25,0%), aktiveeritud partsiaalse tromboplastiini aja (aPTT) pikenemine (24,5%), hüpokaltseemia (23,7%) ja limaskestapõletik (20,5%).

Kõige sagedasemad 3. või 4. raskusastme kõrvaltoimed (teatamissagedus ≥2%) olid plasma glükoosisisalduse suurenemine (35,6%), lööve (20,2%), gamma-glutamüüli transferaasi aktiivsuse suurenemine (13,3%), lümfotsüütide arvu vähenemine (8,8%), lipaasisisalduse suurenemine (6,6%), kõhulahtisus (6,1%), kaalulangus (5,9%), väsimus (5,3%), hüpokaleemia (5,1%), alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (4,5%), aneemia (4,0%), hüpertensioon (4,0%), kreatiniinisisalduse suurenemine (2,9%), stomatiit (2,9%), iiveldus (2,4%), lõualuu osteonekroos (2,4%), limaskestapõletik (2,4%) ja äge neerukahjustus (2,1%).

Kõige sagedasemad ravi lõpetamiseni viinud kõrvaltoimed olid hüperglükeemia (5,6%), lööve (5,1%), kõhulahtisus (2,7%) ja väsimus (1,9%).

Kõrvaltoimete tabel

III faasi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed (tabel 7) on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi järgi. Iga organsüsteemi klassi puhul on kõrvaltoimed järjestatud esinemissageduse järgi, kus kõige sagedasemad kõrvaltoimed on loetletud esimesena. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Lisaks põhineb iga kõrvaltoime vastav esinemissageduse kategooria järgmisel konventsioonil: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 7 III faasi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed

Kõrvaltoime Kõik raskusastmed (%) 3. või 4. raskusaste Infektsioonid ja infestatsioonid Kuseteede infektsioon1 Sage 35 (9,3) 2 (0,5)* Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia Väga sage 172 (45,7) 15 (4,0)* Lümfotsüütide arvu vähenemine Väga sage 212 (56,4) 33 (8,8) Trombotsüütide arvu vähenemine Väga sage 53 (14,1) 3 (0,8)* Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus2 Sage 13 (3,5) 2 (0,5)* Ainevahetus- ja toitumishäired Plasma glükoosisisalduse suurenemine Väga sage 291 (77,4) 134 (35,6) Plasma glükoosisisalduse vähenemine Väga sage 101 (26,9) 1 (0,3) Söögiisu vähenemine Väga sage 133 (35,4) 7 (1,9)* Hüpokaleemia Väga sage 48 (12,8) 19 (5,1) Hüpokaltseemia3 Väga sage 89 (23,7) 6 (1,6) Magneesiumisisalduse vähenemine Väga sage 40 (10,6) 2 (0,5)* Dehüdratsioon Sage 10 (2,7) 1 (0,3)* Ketoatsidoos4 Aeg-ajalt 3 (0,8) 3 (0,8) Hüperglükeemiline hüperosmolaarne Teadmata Teadmata Teadmata mitteketootiline sündroom # Psühhiaatrilised häired Unetus Sage 28 (7,4) Närvisüsteemi häired Peavalu5 Väga sage 60 (16,0) 2 (0,5)* Düsgeusia6 Väga sage 52 (13,8) 1 (0,3)* Silma kahjustused Ähmane nägemine Sage 16 (4,3) 1 (0,3)* Kuivsilmsus Sage 10 (2,7) Uveiit Teadmata Teadmata Teadmata

Kõrvaltoime Kõik raskusastmed (%) 3. või 4. raskusaste Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Sage 34 (9,0) 15 (4,0) Lümfödeem Sage 20 (5,3) Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Pneumoniit7 Sage 6 (1,6) 2 (0,5)* Seedetrakti häired Kõhulahtisus Väga sage 217 (57,7) 23 (6,1)* Iiveldus Väga sage 174 (46,3) 9 (2,4)* Stomatiit8 Väga sage 102 (27,1) 11 (2,9)* Oksendamine Väga sage 101 (26,9) 2 (0,5)* Kõhuvalu Väga sage 63 (16,8) 5 (1,3)* Düspepsia Väga sage 39 (10,4) 1 (0,3) Hambavalu Sage 13 (3,5) 1 (0,3)* Gingiviit Sage 11 (2,9) 1 (0,3)* Igemevalu Sage 12 (3,2) Keiliit Sage 8 (2,1) Pankreatiit Aeg-ajalt 1 (0,3) 1 (0,3) Koliit# Teadmata Teadmata Teadmata Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve9 Väga sage 188 (50,0) 76 (20,2)* Alopeetsia Väga sage 63 (16,8) Sügelus Väga sage 61 (16,2) 3 (0,8)* Naha kuivus10 Väga sage 56 (14,9) 1 (0,3)* Erüteem11 Sage 22 (5,9) 3 (0,8)* Dermatiit12 Sage 12 (3,2) 2 (0,5)* Palmoplantaarne erütrodüsesteesia Sage 7 (1,9) sündroom Multiformne erüteem Aeg-ajalt 3 (0,8) 2 (0,5)* Stevensi-Johnsoni sündroom Aeg-ajalt 2 (0,5) 2 (0,5)* Ravimilööve koos eosinofiilia ja Teadmata Teadmata Teadmata süsteemsete sümptomitega (DRESS)# Angioödeem# Teadmata Teadmata Teadmata Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihasspasmid13 Sage 26 (6,9) Müalgia Sage 23 (6,1) 2 (0,5)* Lõualuu osteonekroos14 Sage 19 (5,1) 9 (2,4)* Neerude ja kuseteede häired Äge neerukahjustus Sage 22 (5,9) 8 (2,1) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väsimus15 Väga sage 163 (43,4) 20 (5,3)* Limaskestapõletik Väga sage 77 (20,5) 9 (2,4)* Perifeersed tursed Väga sage 56 (14,9) Palavik Väga sage 61 (16,2) 3 (0,8) Limaskestade kuivus16 Väga sage 46 (12,2) 1 (0,3) Ödeem17 Sage 23 (6,1)

Kõrvaltoime Kõik raskusastmed (%) 3. või 4. raskusaste Uuringud Kehakaalu langus Väga sage 94 (25,0) 22 (5,9)* Vere kreatiniinisisalduse suurenemine Väga sage 259 (68,9) 11 (2,9) Gamma-glutamüüli transferaasi aktiivsuse Väga sage 205 (54,5) 50 (13,3) suurenemine Alaniini aminotransferaasi aktiivsuse Väga sage suurenemine Lipaasisisalduse suurenemine Väga sage 151 (40,2) 25 (6,6) Aktiveeritud partsiaalse tromboplastiini Väga sage aja (aPTT) pikenemine Albumiinisisalduse vähenemine Väga sage 50 (13,3) 1 (0,3)* Glükohemoglobiini sisalduse Sage suurenemine * 4. raskusastme kõrvaltoimeid ei täheldatud # Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed. Need saadi spontaansete teatistena, mille kohta ei ole alati võimalik esitada usaldusväärset esinemissagedust või luua põhjuslikku sidet ravimi kasutamisega. 1 Kuseteede infektsioon: hõlmab ka ühte urosepsise juhtu 2 Ülitundlikkus: siia kuulub ka allergiline dermatiit 3 Hüpokaltseemia: siia kuulub ka korrigeeritud kaltsiumisisalduse vähenemine 4 Ketoatsidoos: siia kuulub ka diabeetiline ketoatsidoos (vt lõik 4.4) 5 Peavalu: hõlmab ka ebamugavustunnet peas 6 Düsgeusia: siia kuuluvad ka ageusia, hüpogeusia 7 Pneumoniit: siia kuulub ka interstitsiaalne kopsuhaigus 8 Stomatiit: siia kuuluvad ka aftoosne haavand ja suuhaavand 9 Lööve: siia kuuluvad ka makulopapuloosne lööve, makuloosne lööve, generaliseerunud lööve, papuloosne lööve, sügelev lööve 10 Naha kuivus: siia kuuluvad ka nahalõhed, kseroos, kseroderma 11 Erüteem: siia kuulub ka generaliseerunud erüteem 12 Dermatiit: siia kuulub ka akneformne dermatiit 13 Lihasespasmid: hõlmab ka ebamugavustunnet lihastes 14 Lõualuu osteonekroos: hõlmab ka osteonekroosi 15 Väsimus: siia kuulub ka asteenia 16 Limaskestade kuivus: siia kuuluvad ka suukuivus, vulvovaginaalne kuivus, kuivad huuled 17 Ödeem: siia kuuluvad ka näo turse, näo ödeem, silmalau ödeem Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Hüperglükeemia III faasi kliiniliste uuringute koondatud ohutusandmetes teatati hüperglükeemia tekkest 258 patsiendil (68,6%); 2. raskusastme (FPG >160...250 mg/dl), 3. raskusastme (FPG >250...500 mg/dl) ja 4. raskusastme (FPG >500 mg/dl) juhtudest teatati vastavalt 17,3%-l, 33,5%-l ja 4,0%-l patsientidest. Ravieelsete FPG ja HbA1c väärtuste põhjal loeti 51% patsientidest diabeedieelses seisundis olevateks (FPG >100...125 mg/dl [5,6...6,9 mmol/l] ja/või HbA1c 5,7...6,4%) ja 4,8% diabeetikuteks (FPG ≥126 mg/dl [≥7,0 mmol/l] ja/või HbA1c ≥6,5%). Üldiselt tekkis alpelisiibiga ravi ajal hüperglükeemia (mis tahes raskusaste) 76%-l patsientidest, kes olid enne ravi diabeedieelses seisundis. Kõigi patsientide seas, kellel esines ≥2. raskusastme hüperglükeemia (FPG >160 mg/dl), oli mediaanaeg esmakordse tekkeni 15 päeva (vahemik: 5 päeva kuni 1458 päeva) (laboratoorsete leidude põhjal). ≥2. raskusastme hüperglükeemia kestuse mediaan oli 8 päeva (95% CI: 8...10 päeva). ≥2. raskusastme hüperglükeemiaga patsientidel oli paranemisele kulunud aja mediaan (vähemalt ühe raskusastme võrra alates esimesest juhtumist) 8 päeva (95% CI: 8 ...10 päeva). 95,0%-l patsientidest, kes jätkasid ravi fulvestrandiga pärast ravi katkestamist Piqrayga, langes FPG tase tagasi ravieelsele (normaalsele). Hüperglükeemiat raviti diabeedivastaste ravimitega, vt lõik 4.4.

Lööve III faasi kliiniliste uuringute koondatud ohutusandmete järgi teatati lööbest (sealhulgas makulopapuloosne, makuloosne, generaliseerunud, papuloosne ja sügelev lööve, dermatiit ja akneformne dermatiit, ravimilööve ning genitaalidel lööve) 195 patsiendil (51,9%). Lööve oli valdavalt kerge või mõõdukas (1. või 2. raskusaste) ning allus ravile ja mõnel juhul võis lööbega kaasneda sügelus ja naha kuivus. 2. ja 3. raskusastme juhtumitest teatati vastavalt 13,0%-l ja 20,7%-l patsientidest, ja mediaanaeg lööbe esmakordse tekkeni oli 12 päeva (vahemik: 2 päeva kuni 220 päeva).

Patsientidel, kellele manustati profülaktiliselt lööbevastast ravi (sh antihistamiine), kirjeldati löövet harvem kui kogu uuringupopulatsioonis; 28,9% vs. 51,9% kõigi raskusastmete puhul, 14,1% vs. 20,7% 3. raskusastme puhul ja 4,4% vs. 5,1% Piqrayga ravi alalise lõpetamiseni viinud lööbe puhul. Seega võib Piqrayga ravi alustamise ajal alustada antihistamiinide profülaktilist manustamist.

Seedetrakti toksilisus (iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine) III faasi kliiniliste uuringute koondatud ohutusandmete järgi teatati kõhulahtisusest, iiveldusest ja oksendamisest vastavalt 57,7%-l, 46,3%-l ja 26,9%-l patsientidest (vt tabel 7).

2. ja 3. raskusastme kõhulahtisuse juhtudest teatati vastavalt 18,9%-l ja 6,1%-l patsientidest, kusjuures mediaanaeg ≥2. raskusastme kõhulahtisuse tekkeni oli 49,5 päeva (vahemik: 1 päeva kuni 1731 päeva).

Piqrayga ravi ajal on kirjeldatud rasket kõhulahtisust ning selle tagajärjel tekkinud dehüdratsiooni ja ägedat neerukahjustust, mis taandus sobiva raviga (vt tabel 4). Sümptomite raviks sai antiemeetikume (nt ondansetrooni) ja kõhulahtisuse vastaseid ravimeid (nt loperamiidi) vastavalt 40 patsienti 197-st (20,3%) ja 135 patsienti 217-st (62,2%).

Lõualuu osteonekroos III faasi kliiniliste uuringute koondatud ohutusandmete järgi teatati lõualuu osteonekroosist 5,1%-l patsientidest (19/376) Piqray pluss fulvestrandi rühmas. Kõik patsiendid, kellel tekkis lõualuu osteonekroos, said enne või samaaegselt bisfosfonaate (nt zoledroonhape) või RANK ligandi inhibiitoreid (nt denosumab). Seetõttu ei saa Piqrayd ja bisfosfonaate või RANK ligandi inhibiitoreid saavatel patsientidel välistada suurenenud riski lõualuu osteonekroosi tekkeks.

Patsientide erirühmad

Eakad III faasi kliiniliste uuringute koondatud ohutusandmete järgi oli alpelisiibi kombinatsioonis fulvestrandiga saanud ≥65-aastastel patsientidel 3...4. raskusastme hüperglükeemia esinemissagedus (44,6%) suurem kui alla 65-aastastel patsientidel (32,4%), kusjuures <75-aastastel patsientidel oli 3...4. raskusastme hüperglükeemia esinemissagedus 36,1% võrreldes 47,8%-ga ≥75-aastastel patsientidel. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Üleannustamisega seotud kõrvaltoimed on olnud kooskõlas Piqray ohutusprofiiliga ning nendeks on hüperglükeemia, iiveldus, asteenia ja lööve.

Kõigi üleannustamise juhtude puhul tuleb vajadusel kasutada sümptomaatilist ja üldtoetavat ravi. Piqrayl teadaolev antidoot puudub.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, fosfatidüülinositool-3-kinaasi (PI3K) inhibiitorid, ATC-kood: L01EM03

Toimemehhanism

Alpelisiib on α-spetsiifilise I klassi fosfatidüülinositool-3-kinaasi (PI3Kα) inhibiitor. Uue funktsiooni teket põhjustavad mutatsioonid PI3K katalüütilist α-alaühikut kodeerivas geenis (PIK3CA) viivad PI3Kα ja AKT-signaaliülekande aktivatsiooni, rakulise transformatsiooni ja kasvajate tekkeni in vitro ja in vivo mudelites.

Rinnavähi rakuliinides inhibeeris alpelisiib PI3K allavoolu sihtmärkide, sealhulgas AKT fosforüülimist ning selle aktiivsus ilmnes PIK3CA mutatsiooniga rakuliinides.

In vivo inhibeeris alpelisiib PI3K/AKT signaaliülekande rada ja vähendas tuumori kasvu ksenografti mudelites, sealhulgas rinnavähi mudelites.

On näidatud, et PI3K inhibeerimine alpelisiib-ravi toimel kutsub esile östrogeeniretseptorite (ER) transkriptsiooni suurenemise rinnavähi rakkudes. Alpelisiibi ja fulvestrandi kombinatsiooni kasutamisel suurenes kasvajavastane toime mõlema monoteraapiaga võrreldes ER-positiivse, PIK3CA mutatsiooniga rinnavähi rakuliinidest saadud ksenografti mudelites. PI3K/AKT signaaliülekande rada on vastutav glükoosi homöostaasi eest ning hüperglükeemia on PI3K inhibeerimise oodatav kõrvaltoime.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Uuring CBYL719C2301 Piqrayd hinnati peamises III faasi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, kus alpelisiibi kasutati kombinatsioonis fulvestrandiga HR+, HER2- levinud (lokaalselt-regionaalselt korduv või metastaatiline) rinnavähiga postmenopausis naistel ja meestel, kelle haigus oli progresseerunud või retsidiveerunud aromataasi inhibiitorit sisaldava ravi (koos CDK4/6 kombinatsiooniga või ilma) ajal või pärast selle lõppu.

Kahte kohorti (üks PIK3CA mutatsiooniga ja teine ilma PIK3CA mutatsioonita rinnavähi kohort) kaasati kokku 572 patsienti. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1:1 saama kas 300 mg alpelisiibi pluss fulvestranti või platseebot pluss fulvestranti. Randomiseerimine stratifitseeriti kopsu- ja/või maksametastaaside olemasolu ning eelneva CDK4/6 inhibiitori(te)ga ravi järgi.

PIK3CA mutatsiooniga kohordis randomiseeriti 169 patsienti, kellel oli üks või enam PIK3CA mutatsiooni (C420R, E542K, E545A, E545D [ainult 1635G>T], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R või H1047Y), saama alpelisiibi kombinatsioonis fulvestrandiga ja 172 patsienti platseebot kombinatsioonis fulvestrandiga. Selles kohordis olid 170 patsiendil (49,9%) maksa- /kopsumetastaasid ja 20 patsienti (5,9%) olid saanud eelnevat ravi CDK4/6 inhibiitoriga.

Patsientide vanuse mediaan oli 63 aastat (vahemik: 25...92 aastat). 44,9% patsientidest olid 65-aastased või vanemad ja ≤85-aastased. Uuringusse kaasati valge rassi esindajad (66,3%), asiaadid (21,7%) ja mustanahalised ehk afroameeriklased (1,2%). Uuringus osales üks meessoost patsient, kes kaasati PIKCA3 mutatsiooniga kohorti ning keda raviti alpelisiibi ja fulvestrandiga. 66,0% ja 33,4% uuritavate ECOG sooritusvõime skoor oli vastavalt 0 ja 1.

Üldiselt oli 97,7% patsientidest saanud eelnevat endokriinravi. Endokriinravi oli viimane enne uuringuga liitumist kasutatud ravi 67,7%-l patsientidest. Kõige sagedamini kasutatud endokriinravimid olid letrosool ja anastrosool. Viimast uuringuga liitumise eelset endokriinravi kasutas 47,8% patsientidest terapeutilisel ja 51,9% adjuvantravi eesmärgil. Kokku 85,6%-l patsientidest leiti olevat endokriinresistentne haigus; esmast endokriinresistentsust (de novo resistentsus) täheldati 13,2%-l ja teisest endokriinresistentsust (retsidiiv/haiguse süvenemine pärast esmast ravivastust) 72,4%-l patsientidest.

Demograafilised andmed ja ravieelsed haigustunnused, ECOG sooritusvõime skoor, kasvajakoormus ja eelnev antineoplastiline ravi olid uuringurühmade vahel hästi tasakaalustatud.

Randomiseeritud ravi faasis manustati 300 mg alpelisiibi või platseebot suukaudselt üks kord ööpäevas pideva ravina. Fulvestranti manustati annuses 500 mg intramuskulaarselt 1. tsükli 1. ja 15. päeval ning seejärel 28-päevase tsükli 1. päeval ravifaasi jooksul (manustamine ±3 päeva).

Patsientidel ei olnud lubatud vahetada platseebot alpelisiibi vastu uuringu jooksul ega pärast haiguse progresseerumist.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS) RECIST v1.1 (ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral) alusel, mida uurija hindas PIK3CA mutatsiooniga patsientidel. PIK3CA mutatsiooniga patsientidel oli põhiline teisene tulemusnäitaja üldine elulemus (overall survival, OS).

Muud teisesed tulemusnäitajad olid PFS ilma PIK3CA mutatsioonita patsientidel ja OS ilma PIK3CA mutatsioonita patsientidel. Esmane efektiivsusanalüüs Uuringu esmasel PFSi analüüsil (andmekogumise lõpu kuupäevaga 12. juunil 2018) saavutati esmane tulemusnäitaja, näidates statistiliselt olulist PFSi paranemist uurija hinnangul PIK3CA mutatsiooniga kohordis alpelisiibi pluss fulvestranti saanud patsientidel võrreldes platseebot pluss fulvestranti saanud patsientidega; haiguse progresseerumise või surma risk vähenes hinnanguliselt 35% alpelisiibi ja fulvestrandi kombineeritud ravi kasuks (vt tabel 8).

Tabel 8 Uuringu C2301 esmane efektiivsusanalüüs – Efektiivsustulemuste kokkuvõte RECISTi põhjal (FAS, PIK3CA mutatsiooniga kohort). Andmete kogumine lõpetatud 12. juunil 2018.

Progressioonivaba elulemuse (PFS) mediaan (kuud, 95% CI) Uurija radioloogiline hinnang# PIK3CA mutatsiooniga kohort 11,0 5,7 (N=341) (7,5 kuni 14,5) (3,7 kuni 7,4) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,65 (0,50 kuni 0,85) p-väärtusa 0,00065 Sõltumatu pimehindamise kogu hinnang*# PIK3CA mutatsiooniga kohort 11,1 3,7 (N=173) (7,3 kuni 16,8) (2,1 kuni 5,6) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,48 (0,32 kuni 0,71) p-väärtus N/A CI = usaldusvahemik; N = patsientide arv; N/A = ei kohaldata a p-väärtus on saadud ühepoolsest stratifitseeritud logaritmilisest astaktestist. # RECIST 1.1 põhjal * 50% valimipõhise auditi alusel

PIK3CA mutatsiooniga kohordis näitasid PFS-i alarühma analüüsid randomiseerimise stratifikatsioonitegurite järgi uurija hinnangu põhjal üldiselt järjepidevat ravitoimet alpelisiibi rühma kasuks, hoolimata kopsu-/maksametastaaside olemasolust või puudumisest.

Eelnevalt CDK4/6 inhibiitorit kasutanud 20 patsiendi riskitiheduste suhe (HR) PFS suhtes oli 0,48 (95% CI: 0,17...1,36); PFS-i mediaan oli 1,8 kuud (95% CI: 1,7...3,6) platseebo pluss fulvestrandi rühmas ja 5,5 kuud (95% CI: 1,6...16,8) alpelisiibi pluss fulvestrandi rühmas.

PFS-i tulemused 12. juuni 2018 vaheandmete analüüsist endokriinresistentsete patsientide (HR=0,64; 95% CI; 0,49...0,85; n=292) ja endokriintundlike patsientide (HR=0,87; 95% CI: 0,35...2,17; n=39) alarühmas näitasid paremust alpelisiibi pluss fulvestrandi rühmas. PIK3CA mutatsiooniga endokriintundlike patsientide arv oli piiratud (n=39) ja neid tulemusi tuleb tõlgendada ettevaatusega.

Kasutades 12. juuni 2018 vaheandmeid, oli ravieelse mõõdetava haigusega patsientide üldine ravivastuse määr 35,7% (95% CI: 27,4...44,7) alpelisiibi pluss fulvestrandi rühmas ja 16,2% (95% CI: 10,4...23,5) platseebo pluss fulvestrandi rühmas. Lõpliku OS analüüsi ajal (andmete kogumine lõpetatud 23. aprillil 2020) viidi läbi PFS andmete kirjeldav efektiivsuse järelanalüüs. Teatatud PFS kestuse mediaan oli ligikaudu 42 kuud alates randomiseerimisest kuni andmete kogumise lõpetamiseni ning PFS tulemused olid sarnased esmase PFS analüüsi tulemustega. Haiguse progresseerumise või surma risk vähenes hinnanguliselt 36% alpelisiibi ja fulvestrandi kombineeritud ravi kasuks (HR=0,64; 95% CI: 0,50...0,81) (joonis 1).

Joonis 1 Uuring C2301 – Progressioonivaba elulemuse Kaplan-Meieri kõverad kohaliku uurija hinnangu põhjal (FAS, PIK3CA mutatsiooniga kohort): kirjeldav kaasajastus andmete kogumise lõpetamisel 23. aprillil 2020

Lõplik üldise elulemuse analüüs Lõplikus üldise elulemuse analüüsis ei saavutanud uuring oma teisest tulemusnäitajat. Andmete kogumise lõpetamisel seisuga 23. aprill 2020 oli teatatud 87-st (51,5%) surmast alpelisiibi ja fulvestranti saanud patsientide rühmas ning 94-st (54,7%) surmast platseebot ja fulvestranti saanud patsientide rühmas. Riskitiheduste suhe (HR) oli 0,86 (95% CI: 0,64...1,15; p=0,15, ühepoolne) ning eelnevalt määratud O’Brieni-Flemingi efektiivsuspiiri p≤0,0161 ei ületatud. Üldise elulemuse mediaan oli 39,3 kuud (95% CI: 34,1...44,9) alpelisiibi ja fulvestranti saanud patsientide rühmas ning 31,4 kuud (95% CI: 26,8...41,3) platseebot ja fulvestranti saanud patsientide rühmas (joonis 2).

)%( ytilibaborp eerf-tnevE T im e (M A lp e lis ib P la c e b o o + + 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 n th s ) F u lv F u lv N u m b 1 6 9 1 7 2 e r o f s u b je 1 2 3 8 9 c ts s )% Riskitiheduste suhe = 0,64 ( s u 95% CI [0,50...0,81] s o ä n Kaplan-Meieri mediaanid (kuud) e õ t e Alpelisiib + fulv.: 11,0 s u m Platseebo + fulv.: 5,7 e lu le a b a v im u th u J Allesjäänud riskipatsientide arv Aeg (kuud) Alpelisiib + fulv. Platseebo + fulv.

Joonis 2 Uuringu C2301 teiseste tulemusnäitajate analüüs – üldise elulemuse Kaplan-Meieri kõverad (FAS, PIK3CA mutatsiooniga kohort); andmete kogumine lõpetatud

23. aprillil 2020

Eelnevalt CDK4/6i ravi saanud patsientidel (n=20) oli keskmine üldine elulemus (OS) 29,8 kuud (95% CI: 6,7...38,2) alpelisiibi ja fulvestranti saanud patsientide rühmas ning 12,9 kuud (95% CI: 2,5...34,6) platseebot ja fulvestranti saanud patsientide rühmas (HR=0,67; 95% CI: 0,21...2,18).

Ilma PIK3CA mutatsioonita kohort PFS-i paranemist ei täheldatud patsientidel, kelle kasvajas ei olnud PIK3CA mutatsiooni.

Uuring CBYL719C2303 Piqrayd hinnati ka III faasi randomiseeritud rahvusvahelises topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, milles alpelisiibi kasutati kombinatsioonis fulvestrandiga HR-positiivse, HER2-negatiivse (määratletud kui immunohistokeemia [IHC] 0 või 1+ või IHC 2+/negatiivne in situ hübridisatsioon [ISH-]) kaugelearenenud rinnavähiga PIK3CA mutatsiooniga postmenopausis naistel ja meestel, kelle haigus oli progresseerunud või retsidiveerunud aromataasi inhibiitori (AI) ja CDK4/6 inhibiitori kombinatsioonravi ajal või pärast selle lõppu. Esmase efektiivsusanalüüsi ajal (andmete väljavõtte kuupäev 15. oktoober 2024) randomiseeriti kokku 188 patsienti vahekorras 1:1 saama kas alpelisiibi 300 mg kombinatsioonis fulvestrandiga või platseebot kombinatsioonis fulvestrandiga. Randomiseerimine stratifitseeriti kopsu- ja/või maksametastaaside olemasolu ning eelneva CDK4/6 inhibiitori(te)ga ravi järgi (adjuvantravi vs metastaatilise haiguse ravi).

Patsientide vanuse mediaan oli 62 aastat (vahemik: 32...84 aastat). 41,0% patsientidest olid 65‑aastased või vanemad. Enamik patsientidest olid valgenahalised (89,9%). Uuringupopulatsioonis oli kaks meespatsienti, keda raviti platseebo ja fulvestrandi kombinatsiooniga. 60,1% ja 38,3% uuritavate ECOG sooritusvõime skoor oli vastavalt 0 ja 1.

)%( y 60 tilibaborp eerf 40 -tnevE T im e (M onths) A lpelisib + F ulv P lacebo + F ulv N C e n s o rin g T im e s A lp e lis ib + F u lv (n /N = 8 7 /1 6 9 ) P la c e b o + F u lv (n /N = 9 4 /1 7 2 ) H a z a rd R a tio = 0 .8 6 9 5 % C I [0 .6 4 ;1 .1 5 ] K a p la n -M e ie r m e d ia n s (M o n th s ) A lp e lis ib + F u lv : 3 9 .3 P la c e b o + F u lv : 3 1 .4 L o g ra n k p -v a lu e 1 -s id e d = 0 .1 5 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 um ber of subjects still at risk 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 169 162 159 156 145 141 138 133 126 122 112 111 172 164 155 150 149 143 133 126 119 115 111 104 )% ( s u s o ä n e Jälgimise ajad õ t e s Alpelisiib + fulv. (n/N = 87/169) u m e Platseebo + fulv. (n/N = 94/172) lu le Riskitiheduste suhe = 0,86 a b a 95% CI [0,64...1,15] v im Kaplan-Meieri mediaanid (kuud) u th u Alpelisiib + fulv.: 39,3 J Platseebo + fulv.: 31,4 Log rank p=0,15 ühepoolne Allesjäänud riskipatsientide arv Aeg (kuud) Aeg (kuud) Alpelisiib + fulv. Platseebo + fulv.

Kõigil patsientidel oli PIK3CA mutatsiooniga kaugelearenenud rinnavähk ning nad olid saanud eelnevalt ravi aromataasi inhibiitori ja CDK4/6 inhibiitoriga. 93 patsienti (98,9%) said viimast CDK4/6 inhibiitori ravi metastaatilise haiguse korral ning üks patsient (1,1%) adjuvantravi osana. Kõige sagedamini kasutatud aromataasi inhibiitor oli letrosool ning kõige sagedamini kasutatud CDK4/6 inhibiitorid olid ribotsikliib ja palbotsikliib. Uuringusse kaasamisele eelnenud viimane endokriinravi oli metastaatilise haiguse ravi 97,3%-l ja adjuvantravi 9,6%-l patsientidest. Üldiselt peeti 83,5%-l patsientidest haigust endokriinresistentseks; esmast endokriinresistentsust (de novo resistentsus) täheldati 6,9%-l ja teisest endokriinresistentsust (retsidiiv/haiguse süvenemine pärast esmast ravivastust) 76,6%-l patsientidest. Enne uuringut oli metastaatilise haiguse korral keemiaravi saanud vastavalt 12,8% patsientidest, kes said alpelisiibi kombinatsioonis fulvestrandiga, ja 18,1% patsientidest, kes said platseebot kombinatsioonis fulvestrandiga.

Demograafilised andmed ja ravieelsed haigustunnused, ECOG sooritusvõime skoor, kasvajakoormus ning eelnev kasvajavastane ravi olid uuringurühmade vahel hästi tasakaalustatud.

Randomiseeritud ravi faasis manustati alpelisiibi 300 mg või platseebot suukaudselt üks kord ööpäevas pideva ravina. Fulvestranti manustati annuses 500 mg intramuskulaarselt 1. tsükli 1. ja 15. päeval ning seejärel 28‑päevase tsükli 1. päeval kogu ravifaasi jooksul.

Patsientidel oli lubatud haiguse progresseerumise korral, kui selle kinnitas sõltumatu pimehindamise komisjon (Blinded Independent Review Committee, BIRC), üle minna platseebo ravirühmast alpelisiibi ravirühma.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (PFS) RECIST v1.1 kriteeriumide alusel BIRC hinnangul. Teisesed tulemusnäitajad olid üldine elulemus (OS), üldine ravivastuse määr (overall response rate, ORR) ja kliinilise kasu määr (clinical benefit rate, CBR), mis põhinesid samuti BIRC hinnangul.

Esmane efektiivsusanalüüs Uuring saavutas esmase tulemusnäitaja esmasel PFSi analüüsil (andmete väljavõtte kuupäev 15. oktoober 2024), näidates BIRCi hinnangul statistiliselt olulist PFSi paranemist patsientidel, kes said alpelisiibi kombinatsioonis fulvestrandiga, võrreldes patsientidega, kes said platseebot kombinatsioonis fulvestrandiga (vt tabel 9 ja joonis 3).

Patsientidel, kellel oli uuringu alguses mõõdetav haigus, oli üldine ravivastuse määr alpelisiibi ja fulvestranti saanud patsientide rühmas 24,7% (95% CI: 16,0...35,3) ning platseebot ja fulvestranti saanud patsientide rühmas 4,4% (95% CI: 1,2...11,0) (andmete väljavõtte kuupäev 15. oktoober 2024).

Tabel 9 Uuringu C2303 esmane efektiivsusanalüüs - Efektiivsustulemuste kokkuvõte RECISTi põhjal (FAS) andmete väljavõtte kuupäevaga 15. oktoober 2024

Efektiivsuse näitajad Piqray + fulvestrant Platseebo + fulvestrant Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja Progressioonivaba elulemusa Juhud (progresseerumine või surm), n 62 (66,0) 79 (84,0) (%) Progresseerumised 56 (59,6) 70 (74,5) Surmad 6 (6,4) 9 (9,6) Mediaan (kuudes) (95% CI) 7,4 (5,52...9,10) 2,8 (1,94...3,84) Riskitiheduste suhe 0,52 (0,37...0,72) (95% CI)b p-väärtusc <0,0001 CI = usaldusvahemik; n = patsientide arv a BIRC hinnangu põhjal b Stratifitseeritud Cox mudel, kasutades samu stratifitseerimistegureid nagu log-rank testis c p‑väärtus on saadud stratifitseeritud log-rank testist üldisel ühepoolsel olulisuse tasemel 2,5%

Joonis 3 Uuring C2303 – PFSi Kaplani-Meieri kõverad BIRC hinnangul (FAS) andmete väljavõtte kuupäevaga 15. oktoober 2024

)% Alpelisiib + fulv. ( s u s o ä n e õ t e s u m e lu le a b a v im u th u J Time (months) Aeg (kuud) Allesjäänud riskipatsientide arv Alpelisib + fulv. Aeg (kuud) Placebo + fulv. Alpelisiib + fulv. Platseebo + fulv. Stratifitseeritud log-rank test ja stratifitseeritud Coxi mudel, kasutades IRT-ga määratletud stratifitseerimistegureid: (i) kopsu- ja/või maksametastaaside olemasolu. Lõplik üldise elulemuse analüüs Lõplik üldise elulemuse analüüs viidi läbi 212 patsiendi andmete põhjal (105 alpelisiib kombinatsioonis fulvestrandiga ravirühmas ja 107 platseebo kombinatsioonis fulvestrandiga ravirühmas), andmete väljavõtte kuupäevaga 26. mai 2025. Esmase analüüsiga võrreldes oli uuringusse randomiseeritud täiendavalt 24 patsienti, neist 11 alpelisiibi ja fulvestrandi rühma ning 13 platseebo ja fulvestrandi rühma. Lõpliku analüüsi ajaks oli alpelisiibi kombinatsioonis fulvestrandiga ravirühmas teatatud kokku 34 surmast (32,4%) ja platseebo kombinatsioonis fulvestrandiga ravirühmas 50 surmast (46,7%). Riskitiheduste suhe (HR) oli 0,64 (95% CI: 0,41...0,99; nominaalne p=0,021, ühepoolne). Üldise elulemuse mediaan oli alpelisiibi kombinatsioonis fulvestrandiga ravirühmas 29,5 kuud (95% CI: 20,17...ei ole hinnatav) ja platseebo kombinatsioonis fulvestrandiga ravirühmas 23,8 kuud (95% CI: 17,28...28,52) (joonis 4). 43 platseebo kombinatsioonis fulvestrandiga ravirühma patsienti (40,2%), kellel BIRC kinnitas haiguse progresseerumise, viidi üle alpelisiib kombinatsioonis fulvestrandiga ravirühma.

Joonis 4 Uuring C2303 – üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad (FAS) andmete väljavõtte kuupäevaga 26. mai 2025

)% ( s u s o ä n e õ Jälgimise ajad t e Alpelisiib + fulv. s u m Platseebo + fulv. e lu le a b a v im u th u J Allesjäänud riskipatsientide arv Aeg (kuud) Alpelisiib + fulv. Platseebo + fulv. Stratifitseeritud log-rank test ja stratifitseeritud Coxi mudel, kasutades IRT-ga määratletud stratifitseerimistegureid: (i) kopsu- ja/või maksametastaaside olemasolu. Eelnev fulvestrandi kasutamine uuringus CBYL719X2101 Eelnevalt fulvestranti kasutanud patsiente ei kaasatud kesksetesse uuringutesse. I faasi uuringus CBYL719X2101 teatati 39 patsiendist, kes olid eelnevalt fulvestranti kasutanud. Märkimisväärsemad üldravitulemused alpelisiibi pluss fulvestrandi rühma 21-l uuritaval PIK3CA mutatsioonidega ja mõõdetava haigusega ravi alguses olid osaline ravivastus 7 uuritaval, haiguse stabiliseerumine 11 uuritaval ja haiguse progresseerumine 2 uuritaval. Seetõttu ei saa tõestada selle ravi efektiivsust eelnevalt fulvestranti kasutanud patsientidel andmete piiratud hulga tõttu antud ajal (vt lõik 4.4). Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Piqrayga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta rinnavähi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Alpelisiibi farmakokineetikat uuriti patsientidel, kes said suukaudset annustamisskeemi vahemikus 30...450 mg ööpäevas. Terved isikud said suukaudseid üksikannuseid vahemikus 300...400 mg. Farmakokineetika oli onkoloogilistel patsientidel ja tervetel isikutel võrreldav. Imendumine Pärast alpelisiibi suukaudset manustamist jäi maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aja (T ) mediaan vahemikku 2,0...4,0 tundi sõltumata annusest, ajast või manustamisskeemist. max Imendumise modelleerimise põhjal oli biosaadavus hinnanguliselt väga kõrge (>99%) täis kõhuga manustamisel, kuid madalam tühja kõhu seisundis (~68,7% 300 mg annuse puhul). Enamikel patsientidel on igapäevase manustamise puhul alpelisiibi tasakaalukontsentratsiooni seisundi plasmakontsentratsiooni oodata 3. päevaks pärast ravi alustamist.

Toidu mõju Toit mõjutab alpelisiibi imendumist. Tervetel vabatahtlikel, kellele manustati 300 mg alpelisiibi suukaudne üksikannus, viis suure rasva- ja kalorisisaldusega (high-fat high-calorie, HFHC) eine (985 kalorit, rasvasisaldus 58,1 g) AUC suurenemiseni 73% ja C suurenemiseni 84% ning LFLC eine (334 kalorit, rasvasisaldus 8,7 g) AUC suurenemiseni 77% ja C suurenemiseni 145% tühja kõhuga manustamisega võrreldes. AUC puhul ei täheldatud olulist erinevust LFLC ja HFHC vahel geomeetrilise keskmise suhtega 0,978 (CI: 0,876...1,09), mis näitab, et rasvasisaldusel ega kogu kaloritarbel ei ole märkimisväärset mõju imendumisele. Toidu mõju võimalik põhjus on ravimi suurenenud lahustuvus seedetraktis sapi toimel, mida eritub vastusena toidu söömisele. Seega peab Piqrayd võtma kohe pärast sööki iga päev ligikaudu ühel ja samal ajal. Jaotumine Alpelisiib seondub mõõdukalt valkudega vaba fraktsiooniga 10,8% hoolimata kontsentratsioonist. Alpelisiib jaotus võrdselt erütrotsüütide ja plasma vahel keskmise in vivo vere/plasma suhtega 1,03. Kuna alpelisiib on inimese väljavoolu transporterite substraat, ei ole inimestel oodata ravimi tungimist läbi hematoentsefaalbarjääri. Tasakaalukontsentratsiooni seisundis (Vss/F) on alpelisiibi jaotusruumala hinnanguliselt 114 liitrit (inimestevaheline CV% 49%). Biotransformatsioon

In vitro uuringud näitasid, et hüdrolüüsi metaboliidi BZG791 moodustumine keemilise ja ensümaatilise amiidi hüdrolüüsi teel oli põhiline metabolismi rada, millele järgnes CYP3A4-vahendatud hüdroksülatsioon. Alpelisiibi hüdrolüüs toimub süsteemselt nii keemilise lagunemise kui ensümaatilise hüdrolüüsi teel kõikjal ekspresseeritud suure võimsusega ensüümide (esteraasid, amidaasid, koliinesteraas) kaudu, mis ei piirdu maksaga. CYP3A4 vahendatud metaboliidid ja glükuroniidid moodustasid ~15% annusest; BZG791 moodustas ~40…45% annusest. Ülejäänud annus, mis leiti muutumatul kujul alpelisiibina uriinist ja roojast, eritus kas alpelisiibina või ei imendunud.

Eritumine

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal on täis kõhuga manustatud alpelisiibil madal kliirens 9,2 l/h (CV% 21%). Populatsioonipõhine poolväärtusaeg sõltumata annusest ja ajast oli 8...9 tundi tasakaalukontsentratsiooni seisundis 300 mg manustamisel üks kord ööpäevas. Inimese massitasakaalu uuringus leiti alpelisiibi ja selle metaboliite suukaudse manustamise järgselt peamiselt roojas (81,0%) alpelisiibina või metaboliseerituna kui BZG791. Uriiniga eritumine on vähene (13,5%), muutumatul kujul eritub 2,0%. Pärast [14C]-alpelisiibi suukaudse üksikannuse manustamist eritus 94,5% kogu manustatud radioaktiivsest annusest 8 päeva jooksul.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Täis kõhuga leiti farmakokineetika olevat lineaarne annuse ja ajaga annuste 30...450 mg puhul. Korduvannuste manustamise järgselt on alpelisiibi ekspositsioon (AUC) tasakaalukontsentratsiooni seisundis vaid veidi suurem kui pärast üksikannuse manustamist; igapäevase annustamisskeemi korral on keskmine akumulatsioon 1,3...1,5.

Metaboolsed koostoimed

CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2B6 substraadid Ravimite koostoime uuringus alpelisiibi 300 mg annuste korduvmanustamisel koos CYP3A4 (midasolaam), CYP2C8 (repagliniid), CYP2C9 (varfariin), CYP2C19 (omeprasool) ja CYP2B6 (bupropioon) tundlike substraatide ühekordsete annuste seguna, ei näidanud kliiniliselt olulist farmakokineetilist koostoimet. CYP2B6 (bupropioon) substraadi kohta käivaid andmeid tuleb uuringurühma väiksuse tõttu käsitleda ettevaatusega.

Tervetel isikutel suurendas alpelisiibi 300 mg annuste korduvmanustamine tasakaalukontsentratsiooni seisundis koos CYP2C9 substraadiga (S-varfariin) S-varfariini ekspositsiooni AUC ja C vastavalt 34% ja 19%, võrreldes ainult S-varfariini manustamisega. See näitab, et alpelisiib on nõrk CYP2C9 inhibiitor. Ravimite koostoime uuringus CYP3A4 ja P-gp suhtes tundliku substraadi everoliimusega langes AUC 11,2% kaugelearenenud soliidtuumoriga patsientidel. Kliiniliselt olulist muutust ravimi koostoimes CYP3A4 substraatidega ei eeldata.

CYP3A4 indutseerijad Ravimite koostoime uuringus alpelisiibi ja rifampitsiini, tugeva CYP3A4 indutseerija koos manustamisel kinnitati, et alpelisiibi ja tugevate CYP3A4 indutseerijate vahel esineb kliiniliselt oluline farmakokineetiline koostoime (vt lõik 4.5).

Transporteri põhine koostoime

Vastavalt in vitro andmetele ei saa välistada, et alpelisiib inhibeerib neeru orgaaniliste anioonide transporterit OAT3 (ja/või selle metaboliiti BZG791) patsientidel raviannuses.

Alpelisiibil oli vaid nõrk in vitro inhibeeriv toime kõikjal ekspresseeritud väljavoolu transporteritele (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), lahustunud ainet kandvatele transporteritele maksaväratis (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) ja lahustunud ainet kandvatele transporteritele neerus (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Kuna seondumata süsteemsed tasakaalukontsentratsiooni seisundi kontsentratsioonid (või kontsentratsioonid maksaväratis) on nii terapeutilise annuse kui maksimaalse talutava annuse puhul oluliselt madalamad kui katseliselt kindlaks määratud seondumata inhibitsioonikonstandid ehk IC , ei ole inhibeerimine kliiniliselt oluline. Alpelisiibi kõrge kontsentratsiooni tõttu soolevalendikus ei saa välistada toimet soolestiku P-gp ja BCRP-le. Patsientide erirühmad

Vanuse, kehakaalu ja soo mõju Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et vanusel, kehakaalul või sool puudub kliiniliselt oluline mõju alpelisiibi süsteemsele ekspositsioonile, mis vajaks Piqray annuse kohandamist.

Lapsed (alla 18-aastased) Piqray farmakokineetika lastel vanuses 0...18 aastat ei ole kindlaks tehtud. Andmed puuduvad. Eakad (65-aastased või vanemad) 376 patsiendist, kes said III faasi uuringutes Piqrayd kombinatsioonis fulvestrandiga, olid 157 vanuses 65 aastat või vanemad ning 46 vanusevahemikus 75...87 aastat. Nende ja nooremate patsientide vahel Piqray ekspositsioonis olulisi erinevusi ei täheldatud (vt lõik 4.2).

Rass/rahvuskuuluvus Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid ning Jaapani vähipatsientidega läbi viidud I faasi uuringu farmakokineetilised analüüsid näitasid, et rahvuskuuluvusel puudus kliiniliselt oluline toime Piqray süsteemsele ekspositsioonile.

Jaapani patsientidelt saadud mittekambrilised farmakokineetilised näitajad pärast Piqray üksikannuste ja korduvate ööpäevaste annuste manustamist olid väga sarnased valge rassi esindajatel kirjeldatuga.

Neerukahjustus Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal, mis hõlmas 117 normaalse neerufunktsiooniga patsienti (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2) / (CLcr ≥90 ml/min), 108 kerge neerukahjustusega patsienti (eGFR 60...<90 ml/min/1,73 m2)/ (CLcr 60...<90 ml/min) ja 45 mõõduka neerukahjustusega patsienti (eGFR 30...<60 ml/min/1,73 m2), ei olnud kergel ja mõõdukal neerukahjustusel mõju alpelisiibi ekspositsioonile (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel läbi viidud farmakokineetilise uuringu põhjal oli mõõdukal ja raskel maksakahjustusel ebaoluline toime alpelisiibi ekspositsioonile (vt lõik 4.2). Raske maksakahjustusega patsientidel suurenes alpelisiibi keskmine ekspositsioon 1,26 korda (GMR: 1,00 C ; 1,26 AUC /AUC puhul). last inf Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal, mis hõlmas 230 normaalse maksafunktsiooniga patsienti, 41 kerge maksakahjustusega patsienti ning ei hõlmanud ühtegi mõõduka maksakahjustusega patsienti, toetades veelgi spetsiaalsest maksakahjustuse uuringust saadud leide, ei olnud kergel ja mõõdukal maksakahjustusel mõju alpelisiibi plasmatasemele (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogiline ohutus ja korduvtoksilisus

Enamik täheldatud toimeid olid seotud alpelisiibi kui PI3K raja p110α-spetsiifilise inhibiitori farmakoloogilise toimega, nagu toime glükoosi homöostaasile, mille tagajärjel tekib hüperglükeemia, ja vererõhu tõusu risk. Luuüdi ja lümfikude, pankreas ja mõned mõlema soo suguelundid olid põhilised kõrvaltoimete sihtelundid. Toimed luuüdile ja lümfikoele olid ravi lõpetamise järgselt üldiselt pöörduvad. Mõned toimed pankreasele ja reproduktiivorganitele ei taandunud täielikult, kuid esines taandumise tendents. Uuringutes rottidega leiti tõendeid naha põletikuliste muutuste kohta.

Kardiovaskulaarne farmakoloogiline ohutus hERG kanalite (IC 9,4 µM) in vitro inhibeerimist näidati ligikaudu 13 korda kõrgemas kontsentratsioonis kui inimestele soovitatud ööpäevase annusega 300 mg. Olulist elektrofüsioloogilist toimet koertel ei täheldatud. Genotoksilisus / kartsinogeensus

Standardsed genotoksilisuse in vitro uuringute tulemused alpelisiibiga olid negatiivsed. Korduvtoksilisuse uuringus rottidel, kuhu integreeriti mikrotuuma analüüs, ei olnud alpelisiib genotoksiline kuni ekspositsioonitasemeni, mis oli ligikaudu kaks korda kõrgem kui hinnanguline ekspositsioon (AUC) inimesele soovitatud annuse 300 mg juures.

Kahe-aastases kartsinogeensuse uuringus rottidel ei olnud alpelisiib kartsinogeenne, kui seda manustati suukaudse sondi kaudu kuni 4 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 0,2-kordne ekspositsioonitase patsientidel, kes saavad kõrgeimat soovitatud annust 300 mg ööpäevas arvestades AUC väärtust). Reproduktsioonitoksilisus

Embrüo/loote arengu uuringud rottide ja küülikutega on näidanud, et alpelisiibi suukaudne manustamine organogeneesi perioodil põhjustas embrüotoksilisust, fetotoksilisust ja teratogeensust. Pärast prenataalset kokkupuudet alpelisiibiga täheldati rottidel ja küülikutel implantatsioonijärgsete ja -eelsete loodete kaotuse, loote kaalulanguse ja loote väärarengute (suurenenud ajuvatsake, luustumise vähenemine ja skeleti väärarengud) esinemissageduse suurenemist, mis tekkis alates plasmataseme väärtustest, mis olid madalamad inimesele suurima soovitatud annuse 300 mg manustamisel saavutatavast plasmatasemest, viidates võimalikule kliinilisele olulisusele.

Korduvtoksilisuse uuringutes täheldati reproduktiivorganite kõrvaltoimeid, näiteks tupe või emaka atroofiat ja innatsükli muutusi rottidel, eesnäärme ja munandite kaalu vähenemist rottidel ja koertel ja eesnäärme atroofiat koertel kliiniliselt oluliste annuste kasutamisel AUC põhjal.

Isastel ja emastel rottidel läbi viidud fertiilsuse uuringutes täheldati sarnaseid toimeid viljakusele. Emastel täheldati sagedasemat implantatsioonieelset ja -järgset loodete kaotust, mis vähendas siirdekohtade ja elusate embrüote arvu, ekspositsioonitasemel (AUC), mis oli ligikaudu kaks korda kõrgem kui ekspositsioon inimesele soovitatud annuse 300 mg juures. Puudus mõju isaste fertiilsusele ja reproduktsioonivõimekusele, sealhulgas spermide hulgale ja motiilsuse parameetritele, ekspositsioonitasemel (AUC), mis oli ligikaudu kaks korda kõrgem kui hinnanguline ekspositsioon inimesele soovitatud annuse 300 mg juures. Siiski langes inimesele soovitatud annuse 300 mg manustamisel saavutatava või madalama plasmataseme (AUC) juures lisanäärmete kaal (seemnepõiekesed, eesnääre) ja korreleerus mikroskoopiliselt vastavalt eesnäärme ja seemnepõiekeste atroofia ja/või alanenud sekretsiooniga.

Fototoksilisus

In vitro fototoksilisuse testis hiire Balb/c 3T3 fibroblastide rakuliiniga ei tuvastatud alpelisiibi olulist fototoksilist potentsiaali.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Mikrokristalliline tselluloos Mannitool Naatriumtärklisglükolaat Hüpromelloos Magneesiumstearaat

Polümeerikate

Hüpromelloos Must raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171) Makrogool Talk

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PCTFE/alu (polüvinüülkloriid/polüklorotrifluoroetüleen/alumiinium) blister, mis sisaldab 14 õhukese polümeerikattega tabletti.

Piqray 50 mg ja 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pakendis on 28 õhukese polümeerikattega tabletti (14 tabletti annuses 50 mg ja 14 tabletti annuses 200 mg) või 56 õhukese polümeerikattega tabletti (28 tabletti annuses 50 mg ja 28 tabletti annuses 200 mg). Mitmikpakend sisaldab 168 õhukese polümeerikattega tabletti (3x 56, igas 28 tabletti annuses 50 mg ja 28 tabletti annuses 200 mg).

Piqray 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pakendis on 28 või 56 õhukese polümeerikattega tabletti. Mitmikpakend sisaldab 168 (3x 56) õhukese polümeerikattega tabletti.

Piqray 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pakendis on 14 või 28 õhukese polümeerikattega tabletti. Mitmikpakend sisaldab 84 (3x 28) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1455/001-009

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27. juuli 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 7. veebruar 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nürnberg Saksamaa

Lek Pharmaceuticals d.d. Verovskova ulica 57 1526 Ljubljana Sloveenia

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova ulica 57 1000 Ljubljana Sloveenia

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

150 MG TABLETTE SISALDAVATE PAKENDITE VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Piqray 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid alpelisibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg alpelisiibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

28 tabletti 14-päevane kogus 300 mg ööpäevase annuse jaoks. 56 tabletti 28-päevane kogus 300 mg ööpäevase annuse jaoks.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1455/001 28 õhukese polümeerikattega tabletti (150 mg) EU/1/20/1455/002 56 õhukese polümeerikattega tabletti (150 mg)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Piqray 150 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

150 MG TABLETTE SISALDAVA MITMIKPAKENDI VÄLISKARP (BLUE BOX’IGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Piqray 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid alpelisibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg alpelisiibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

Mitmikpakend: 168 (3x 56) tabletti 3x 28-päevane kogus 300 mg ööpäevase annuse jaoks.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1455/003 168 (3x 56) 150 mg õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Piqray 150 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

150 MG TABLETTE SISALDAVA MITMIKPAKENDI VAHEKARP (ILMA BLUE BOX’ITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Piqray 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid alpelisibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg alpelisiibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

56 tabletti 28-päevane kogus 300 mg ööpäevase annuse jaoks. Mitmikpakendi osa. Ei müüda eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1455/003 168 (3x 56) 150 mg õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Piqray 150 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

150 MG TABLETTE SISALDAVATE PAKENDITE BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Piqray 150 mg tabletid alpelisibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novartis Europharm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Esmasp. Teisip. Kolmap. Neljap. Reede Laup. Pühap.

Võtke vastavaks päevaks ettenähtud värvilisel real olevad mõlemad tabletid sisse kohe pärast sööki.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

200 MG TABLETTE SISALDAVATE PAKENDITE VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Piqray 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid alpelisibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg alpelisiibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

14 tabletti 14-päevane kogus 200 mg ööpäevase annuse jaoks. 28 tabletti 28-päevane kogus 200 mg ööpäevase annuse jaoks.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1455/007 14 õhukese polümeerikattega tabletti (200 mg) EU/1/20/1455/008 28 õhukese polümeerikattega tabletti (200 mg)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Piqray 200 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

200 MG TABLETTE SISALDAVA MITMIKPAKENDI VÄLISKARP (BLUE BOX’IGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Piqray 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid alpelisibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg alpelisiibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

Mitmikpakend: 84 (3x 28) tabletti 3x 28-päevane kogus 200 mg ööpäevase annuse jaoks.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1455/009 84 (3x 28) 200 mg õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Piqray 200 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

200 MG TABLETTE SISALDAVA MITMIKPAKENDI VAHEKARP (ILMA BLUE BOX’ITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Piqray 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid alpelisibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg alpelisiibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

28 tabletti 28-päevane kogus 200 mg ööpäevase annuse jaoks. Mitmikpakendi osa. Ei müüda eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1455/009 84 (3x 28) 200 mg õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Piqray 200 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

200 MG TABLETTE SISALDAVATE PAKENDITE BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Piqray 200 mg tabletid alpelisibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novartis Europharm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Esmasp. Teisip. Kolmap. Neljap. Reede Laup. Pühap.

Võtke üks vastavaks päevaks ette nähtud tablett sisse kohe pärast sööki.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

50 MG ja 200 MG TABLETTE SISALDAVATE PAKENDITE VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Piqray 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Piqray 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid alpelisibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg või 200 mg alpelisiibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

14 tabletti (50 mg) 14 tabletti (200 mg) 14-päevane kogus 250 mg ööpäevase annuse jaoks. 28 tabletti (50 mg) 28 tabletti (200 mg) 28-päevane kogus 250 mg ööpäevase annuse jaoks.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1455/004 14 õhukese polümeerikattega tabletti (50 mg) + 14 õhukese EU/1/20/1455/005 28 õhukese polümeerikattega tabletti (50 mg) + 28 õhukese

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Piqray 50 mg + 200 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

50 MG JA 200 MG TABLETTE SISALDAVA MITMIKPAKENDI VÄLISKARP (BLUE BOX’IGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Piqray 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Piqray 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid alpelisibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg või 200 mg alpelisiibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

Mitmikpakend: 84 (3x28) tabletti (50 mg) 84 (3x28) tabletti (200 mg) 3x 28-päevane kogus 250 mg ööpäevase annuse jaoks.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1455/006 84 (3x28) õhukese polümeerikattega tabletti (50 mg) +

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Piqray 50 mg + 200 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

50 MG JA 200 MG TABLETTE SISALDAVA MITMIKPAKENDI VAHEKARP (ILMA BLUE BOX’ITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Piqray 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Piqray 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid alpelisibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg või 200 mg alpelisiibi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

28 tabletti (50 mg) 28 tabletti (200 mg) 28-päevane kogus 250 mg ööpäevase annuse jaoks. Mitmikpakendi osa. Ei müüda eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1455/006 84 õhukese polümeerikattega tabletti (50 mg) + 84 õhukese

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Piqray 50 mg + 200 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

50 MG JA 200 MG TABLETTE SISALDAVATE PAKENDITE BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Piqray 50 mg tabletid Piqray 200 mg tabletid alpelisibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novartis Europharm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Esmasp. Teisip. Kolmap. Neljap. Reede Laup. Pühap.

Võtke vastavaks päevaks ette nähtud värvilisel real olevad mõlemad tabletid sisse kohe pärast sööki.