RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Piperacillin/Tazobactam Qilu 4 g/0,5 g, infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 4 g piperatsilliini (piperatsilliinnaatriumina) ja 0,5 g tasobaktaami (tasobaktaamnaatriumina).

INN. Piperacillinum, tazobactamum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks viaal sisaldab 9,39 mmol (216 mg) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber.

Valge kuni kahvatuvalge tükk või pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Piperatsilliini ja tasobaktaami kombinatsioon on näidustatud järgmiste infektsioonide raviks täiskasvanutel, noorukitel ja üle 2-aastastel lastel (vt lõigud 4.2 ja 5.1):

Täiskasvanud ja noorukid

• Raske pneumoonia, sh haiglatekkene ja ventilaatorpneumoonia.
• Kuseteede tüsistunud infektsioonid (sh püelonefriit).
• Kõhuõõne tüsistunud infektsioonid.
• Naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid (sh diabeetilised jalainfektsioonid).

Patsientide raviks, kellel baktereemia on seotud või arvatakse, et on seotud ükskõik millise eelpool nimetatud infektsiooniga.

Neutropeeniaga patsientide raviks, kelle palaviku põhjuseks peetakse bakteriaalset infektsiooni. Märkus. Ei ole soovitatav kasutada täiskasvanud patsientidel baktereemia raviks, mille põhjustajaks on laiendatud spektriga beetalaktamaase (extended-beta-lactamase, ESBL) tootvad E. coli ja K. pneumonia (tseftriaksooni suhtes mittetundlikud), vt lõik 5.1.

Lapsed vanuses 2...12 aastat

• Kõhuõõne tüsistunud infektsioonid.

Neutropeeniaga laste raviks, kui palaviku põhjuseks peetakse bakteriaalset infektsiooni.

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Piperacillin/Tazobactam Qilu annus ja manustamise sagedus sõltub infektsiooni raskusest ja lokalisatsioonist ning oletatavatest patogeenidest.

Täiskasvanud ja noorukid

Infektsioonid Tavaline annus on 4 g piperatsilliini/0,5 g tasobaktaami iga 8 tunni järel.

Soovitatav annus haiglatekkese kopsupõletiku ja bakteriaalsete infektsioonide puhul neutropeeniaga patsientidel on 4 g piperatsilliini/0,5 g tasobaktaami iga 6 tunni järel. See raviskeem võib olla rakendatav ka teiste näidustatud infektsioonidega patsientide raviks, kui need on eriti rasked.

Järgmises tabelis on kokkuvõtlikult esitatud ravimi manustamise sagedus ja soovitatav annus täiskasvanud ja noorukieas patsientidele vastavalt näidustusele või seisundile:

Ravi sagedus Piperacillin/Tazobactam Qilu 4 g/0,5 g Iga 6 tunni järel Raske kopsupõletik

Iga 8 tunni järel Kuseteede tüsistunud infektsioonid (sh püelonefriit)

Neerukahjustusega patsiendid Intravenoosset annust tuleb kohandada vastavalt neerukahjustuse tegelikule raskusastmele järgmiselt (iga patsienti tuleb hoolikalt jälgida aine toksilisuse suhtes; sellest tulenevalt tuleb vastavalt kohandada ravimi annust ja manustamisintervalli):

Kreatiniini kliirens (ml/min) Piperacillin/Tazobactam Qilu g (soovitatav annus)

> 40 Annuse kohandamine ei ole vajalik 20...40 Soovitatav maksimaalne annus: 4 g/0,5 g iga 8 tunni järel < 20 Soovitatav maksimaalne annus: 4 g/0,5 g iga 12 tunni järel

Hemodialüüsi saavatele patsientidele tuleb manustada pärast iga dialüüsiperioodi üks täiendav piperatsilliini/tasobaktaami 2 g/0,25 g annus, sest hemodialüüsil eraldub 4 tunniga 30...50% piperatsilliinist. Maksakahjustusega patsiendid Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid Eakatel patsientidel, kellel on neerufunktsioon normaalne või kreatiniini kliirensi väärtused üle 40 ml/min, ei ole annuse kohandamine vajalik.

Lapsed (2...12-aastased)

Infektsioonid Järgmises tabelis on esitatud kokkuvõtlikult ravimi manustamise sagedus ja annus kehakaalu järgi 2...12-aastastel lastel vastavalt näidustusele või seisundile:

Annus kehamassi ja ravimi manustamise Näidustus/seisund sageduse järgi 80 mg piperatsilliini / 10 mg tasobaktaami kg Neutropeeniaga lapsed, kelle puhul on kahtlus, et palavik kehakaalu kohta iga 6 tunni järel on põhjustatud bakteriaalsetest infektsioonidest* 100 mg piperatsilliini / 12,5 mg tasobaktaami Kõhuõõne tüsistunud infektsioonid* kg kehakaalu kohta iga 8 tunni järel *Mitte ületada maksimaalset 4 g / 0,5 g annust 30 minuti jooksul.

Neerukahjustusega patsiendid Intravenoosset annust tuleb kohandada vastavalt neerukahjustuse tegelikule raskusastmele järgmiselt (iga patsienti tuleb hoolikalt jälgida aine toksilisuse suhtes; sellest tulenevalt tuleb kohandada ravimi annust ja manustamisintervalli):

Kreatiniini kliirens (ml/min) Piperacillin/Tazobactam Qilu (soovitatav annus)

> 50 Annuse kohandamine ei ole vajalik ≤ 50 70 mg piperatsilliini/8,75 mg tasobaktaami/kg kehakaalu kohta

Hemodialüüsi saavatele lastele tuleb manustada pärast iga dialüüsiseanssi üks täiendav annus 40 mg piperatsilliini/5 mg tasobaktaami/kg kehakaalu kohta.

Kasutamine alla 2-aastastel lastel

Piperacillin/Tazobactam Qilu ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0...2 aastat ei ole tõestatud.

Kontrolliga kliiniliste uuringute kohta andmed puuduvad.

Ravi kestus

Ravi tavaline kestus enamiku infektsioonide puhul on vahemikus 5...14 päeva. Ravikuuri pikkuse määramisel tuleb siiski juhinduda infektsiooni raskusest, patogeeni(de)st ja patsiendi kliinilisest ja bakterioloogilisest paranemisest.

Manustamisviis Intravenoosseks kasutamiseks pärast lahustamist/lahjendamist. Piperacillin/Tazobactam Qilu 4 g/0,5 g manustatakse intravenoosse infusioonina (30 minuti jooksul).

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või mis tahes penitsilliinantibiootikumi suhtes. Anamneesis raske äge allergiline reaktsioon mis tahes muude beetalaktaamide suhtes (nt tsefalosporiin, monobaktaam või karbapeneem).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Piperatsilliini/tasobaktaami valimisel konkreetse patsiendi raviks tuleb võtta arvesse laia toimespektriga poolsünteetilise penitsilliini kasutamise sobivust selliste tegurite põhjal nagu infektsiooni raskus ja resistentsus teiste sobivate antibakteriaalsete ainete suhtes.

Enne ravi alustamist piperatsilliini/tasobaktaamiga tuleb põhjalikult uurida patsiendi varasemaid ülitundlikkusreaktsioone penitsilliinide, muude beetalaktaamide (nt tsefalosporiin, monobaktaam või karbapeneem) ja teiste allergeenide suhtes. Penitsilliinide, sh piperatsilliini/tasobaktaami kasutamisel

on patsientidel esinenud tõsiseid ja vahetevahel surmaga lõppenud ülitundlikkusreaktsioone (anafülaktilised/anafülaktoidsed reaktsioonid [sh šokk]). Neid reaktsioone esineb tõenäolisemalt isikutel, kellel on esinenud tundlikkust mitme allergeeni suhtes. Tõsiste ülitundlikkusreaktsioonide korral tuleb antibiootikumi kasutamine katkestada ning võib osutuda vajalikuks epinefriini manustamine ja teiste erakorraliste meetmete rakendamine.

On teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest, mis progresseerusid Kounise sündroomiks (äge allergiline koronaararterite spasm, mis võib põhjustada müokardiinfarkti, vt lõik 4.8).

Piperatsilliini/tasobaktaami kombinatsioon võib põhjustada raskeid nahareaktsioone, nagu Stevensi- Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs, eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega reaktsioon ravimile ning äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (vt lõik 4.8). Kui patsientidel tekib nahalööve, tuleb neid hoolikalt jälgida ja kahjustuse süvenemisel lõpetada piperatsilliini/tasobaktaami kasutamine.

Piperatsilliini/tasobaktaami kasutamisel on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest. Rabdomüolüüsi nähtude või sümptomite täheldamisel tuleb piperatsilliini/tasobaktaami kasutamine lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Antibiootikumide poolt põhjustatud pseudomembranoosne koliit võib avalduda raske püsiva kõhulahtisusena, mis võib olla eluohtlik. Pseudomembranoosse koliidi sümptomid võivad tekkida antibakteriaalse ravi ajal või pärast seda. Neil juhtudel tuleb piperatsilliini/tasobaktaami kasutamine katkestada.

Ravi tulemusena piperatsilliini/tasobaktaamiga võivad kujuneda välja resistentsed organismid, mis võivad põhjustada superinfektsioone.

Mõnel beetalaktaamantibiootikume kasutanud patsiendil on tekkinud veritsus. Neid reaktsioone on mõnikord seostatud kõrvalekalletega hüübimistestides, nt hüübimisaja, trombotsüütide agregatsiooni ja protrombiiniaja osas ning nende tekkimine on tõenäolisem neerupuudulikkusega patsientidel. Veritsemisnähtude tekkimisel tuleb ravi antibiootikumiga katkestada ja alustada sobivat ravi.

Tekkida võib leukopeenia ja neutropeenia, eriti pikaajalise ravi ajal; seetõttu tuleb perioodiliselt hinnata hematopoeetilist funktsiooni.

Nagu teistegi penitsilliinidega ravimisel võib suurte annuste manustamisel tekkida neuroloogilisi tüsistusi, mis avalduvad krampidena, eriti neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kellel on väike kaaliumireserv või kes kasutavad samal ajal ravimeid, mis võivad kaaliumisisaldust vähendada, võib tekkida hüpokaleemia ning nendel patsientidel soovitatakse perioodiliselt kontrollida elektrolüütide taset.

Hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos (HLH) Piperatsilliini/tasobaktaamiga ravitud patsientidel on teatatud hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi juhtudest, sageli pärast enam kui 10-päevast ravi. Hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos on patoloogilisest immuunaktivatsioonist põhjustatud eluohtlik sündroom, mida iseloomustavad liigse süsteemse põletiku kliinilised nähud ja sümptomid (nt palavik, hepatosplenomegaalia, hüpertriglütserideemia, hüpofibrinogeneemia, seerumi suur ferritiinisisaldus, tsütopeeniad ja hemofagotsütoos). Patsiente, kellel tekivad patoloogilise immuunaktivatsiooni varajased nähud, tuleb hinnata otsekohe. Hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi diagnoosimisel tuleb ravi lõpetada.

Neerukahjustus

Võimaliku nefrotoksilisuse tõttu (vt lõik 4.8) tuleb piperatsilliini/tasobaktaami kombinatsiooni neerufunktsiooni kahjustusega või dialüüsi saavatel patsientidel kasutada ettevaatusega. Intravenoossed annused ja manustamise intervallid tuleb kohandada neerufunktsiooni kahjustuse

astmega (vt lõik 4.2).

Suure mitmekeskuselise randomiseeritud kontrolliga uuringu, kus hinnati glomerulaarfiltratsiooni kiirust (GFR) pärast sagedamini kasutatavate antibiootikumide manustamist kriitiliselt haigetele patsientidele, andmete sekundaarne analüüs näitas, et piperatsilliini/tasobaktaami kombinatsiooni kasutamine on seotud väiksema pöörduva GFR-i kiiruse paranemisega kui teiste antibiootikumide puhul. Selle sekundaarse analüüsiga järeldati, et neerude aeglustunud taastumine nendel patsientidel oli põhjustatud piperatsilliin/tasobaktaami kombinatsioonist.

Piperatsilliini/tasobaktaami ja vankomütsiini kombinatsiooni kasutamine võib olla seotud ägeda neerukahjustuse suurema esinemissagedusega (vt lõik 4.5).

Ravim sisaldab 216 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 10,8%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Seda tuleb arvestada patsientide puhul, kes on madala naatriumisisaldusega dieedil.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Mittedepolariseerivad lihasrelaksandid Piperatsilliini kasutamine samaaegselt vekurooniumiga on aidanud kaasa vekurooniumi neuromuskulaarse blokaadi pikenemisele. Nende sarnase toimemehhanismi tõttu võib piperatsilliin pikendada mis tahes mittedepolariseeriva lihasrelaksandi tekitatud neuromuskulaarset blokaadi.

Antikoagulandid Samaaegsel manustamisel hepariini, suukaudsete antikoagulantide ja muude ravimitega, mis võivad mõjutada vere hüübimissüsteemi, sealhulgas trombotsüütide funktsiooni, tuleb teha vastavaid hüübimisteste sagedamini ja näitajaid regulaarselt jälgida.

Metotreksaat Piperatsilliin võib vähendada metotreksaadi eritumist; seetõttu tuleb toksilisuse vältimiseks jälgida patsiendil metotreksaadi sisaldust seerumis.

Probenetsiid Nagu teistegi penitsilliinide puhul, pikeneb probenetsiidi samaaegsel manustamisel piperatsilliini/tasobaktaamiga piperatsilliini ja tasobaktaami poolväärtusaeg ja väheneb nende renaalne kliirens; mõlema aine maksimaalseid kontsentratsioone vereplasmas see siiski ei mõjuta. Aminoglükosiidid Piperatsilliini kasutamine monoteraapiana või koos tasobaktaamiga ei põhjustanud olulisi muutusi tobramütsiini farmakokineetikas normaalse neerufunktsiooniga ega kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel. Tobramütsiini manustamine ei mõjutanud oluliselt piperatsilliini, tasobaktaami ega M1 metaboliidi farmakokineetikat.

Tobramütsiini ja gentamütsiini inaktiveerumist piperatsilliini toimel on tõestatud neerufunktsiooni raske kahjustusega patsientidel.

Teavet piperatsilliini/tasobaktaami manustamise kohta koos aminoglükosiididega vt lõigud 6.2 ja 6.6.

Vankomütsiin Uuringutes on tuvastatud ägeda neerukahjustuse suuremat esinemissagedust patsientidel, kellele manustati samal ajal piperatsilliini/tasobaktaami kombinatsiooni ja vankomütsiini võrreldes ainult vankomütsiini saanud patsientidega (vt lõik 4.4). Mõned nendest uuringutest on näidanud, et koostoime on vankomütsiini annusest sõltuv.

Farmakokineetilisi koostoimeid piperatsilliini/tasobaktaami ja vankomütsiini vahel ei ole täheldatud.

Toime laboratoorsetele analüüsidele

Nagu teistegi penitsilliinide puhul võib mitteensümaatiliste meetodite kasutamine uriini glükoosi sisalduse mõõtmiseks anda valepositiivseid tulemusi. Seetõttu on piperatsilliini/tasobaktaami kasutamisel raviks nõutav uriini glükoosisisalduse mõõtmine ensümaatilise meetodiga.

Mitmed keemilised mõõtmismeetodid uriini valgusisalduse määramiseks võivad anda valepositiivseid tulemusi. Valgusisalduse mõõtmist testribadega see ei mõjuta.

Otsene Coombsi test võib olla positiivne.

Ettevõtte Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus’e EIA testid võivad anda piperatsilliini/tasobaktaami kasutavatel patsientidel valepositiivseid tulemusi. Ettevõtte Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus’e EIA testi puhul on esinenud ristreaktsioone muude polüsahhariidide ja polüfuranoosidega peale Aspergillus’e.

Eespool loetletud testide positiivseid tulemusi piperatsilliini/tasobaktaami kasutavatel patsientidel tuleb kinnitada teiste diagnostiliste meetoditega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Piperatsilliini/tasobaktaami kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet arengule, kuid mitte teratogeensust emasloomale toksilistes annustes (vt lõik 5.3).

Piperatsilliin ja tasobaktaam läbivad platsentat. Piperatsilliini/tasobaktaami tuleb raseduse ajal kasutada ainult kindla näidustuse korral, st ainult juhul, kui eeldatav kasu kaalub üles võimalikud riskid rasedale ja lootele.

Imetamine Piperatsilliin eritub inimese rinnapiima väikeses koguses, tasobaktaami kontsentratsioone inimese rinnapiimas ei ole uuritud. Imetavaid naisi võib ravida vaid juhul, kui ravi eeldatav kasu kaalub üles sellega seotud võimalikud ohud naisele ja lapsele.

Fertiilsus Rottide fertiilsusuuring ei näidanud toimet fertiilsusele ega paaritumisele pärast tasobaktaami või piperatsilliini/tasobaktaami kombinatsiooni intraperitoneaalset manustamist (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid tehtud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime on kõhulahtisus (esineb ühel patsiendil 10-st). Kõige raskematest kõrvaltoimetest esineb pseudomembranoosset koliiti ja toksilist epidermaalset nekrolüüsi 1…10 patsiendil 10 000-st. Pantsütopeenia, anafülaktilise šoki ja Stevensi-Johnsoni sündroomi esinemissagedust ei saa olemasolevate andmete alusel hinnata.

Järgmises tabelis on kõrvaltoimed loetletud organsüsteemi klasside ja MedDRA eelisterminite järgi. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Esinemissagedus klass ≥ 1/10 ≥ 1/100 kuni ≥ 1/1000 kuni ≥ 1/10 000 teadmata (ei saa Infektsioonid ja Candida pseudomemb- infestatsioonid infektsioon* ranoosne koliit Vere ja trombotsüto- leukopeenia agranulotsü- pantsütopeenia*, lümfisüsteemi peenia, aneemia* toos neutropeenia, häired hemolüütiline Südame häired Kounise Immuun- anafülaktoidne süsteemi häired šokk*, Ainevahetus- ja hüpokaleemia toitumishäired Psühhiaatrilised unetus deliirium* häired Närvisüsteemi peavalu krambihood* häired Vaskulaarsed hüpotensioon, häired flebiit, Respiratoorsed, ninaverejooks eosinofiilne rindkere ja pneumoonia mediastiinumi häired Seedetrakti kõhu- kõhuvalu, stomatiit häired lahtisus oksendamine, Maksa ja hepatiit*, ikterus sapiteede häired

Naha ja lööve, sügelus multiformne toksiline Stevensi-Johnsoni nahaaluskoe erüteem*, epidermaalne sündroom*, kahjustused urtikaaria, nekrolüüs* eksfoliatiivne Lihaste, luustiku liigesevalu, rabdomüolüüs* ja sidekoe lihasevalu kahjustused Neerude ja neerupuudulikkus, kuseteede häired tubulointerstit- Üldised häired palavik, külmavärinad ja manustamis- reaktsioonid koha reaktsioonid süstekohal Uuringud alaniinamino- vere pikenenud * Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed

**Allergilisest reaktsioonist põhjustatud äge koronaarsündroom.

Piperatsilliini raviga on seostatud palaviku ja lööbe sagenemist tsüstilise fibroosiga patsientidel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Turuletulekujärgselt on teatatud piperatsilliini/tasobaktaami üleannustamisest. Enamusel juhtudest kirjeldati iiveldust, oksendamist ja kõhulahtisust, mida on kirjeldatud ka tavaliste soovitatavate annuste puhul. Kui veenisiseselt manustada ettenähtust suuremaid annuseid, võivad patsiendil tekkida neuromuskulaarne erutuvus või krambid (seda eelkõige neerupuudulikkuse korral).

Ravi Üleannustamise korral tuleb ravi piperatsilliini/tasobaktaamiga katkestada. Spetsiaalset antidooti ei ole teada.

Ravi on toetav ning sümptomaatiline, lähtudes patsiendi kliinilisest seisundist.

Piperatsilliini või tasobaktaami liigset sisaldust plasmas saab vähendada hemodialüüsi teel (vt lõik 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, penitsilliinide kombinatsioonid, k.a beetalaktamaasi inhibiitorid, ATC-kood: J01CR05

Toimemehhanism

Piperatsilliin kui laia toimespektriga poolsünteetiline penitsilliin avaldab bakteritsiidset toimet nii rakuseina kui ka -vaheseina inhibeerimise teel. Tasobaktaam kui penitsilliinile struktuurilt lähedane beetalaktaam inhibeerib paljusid beetalaktamaase, mis põhjustavad sageli resistentsust penitsilliinide ja tsefalosporiinide suhtes, kuid ei pärsi AmpC- ensüüme ega metallobeetalaktamaase. Tasobaktaam laiendab piperatsilliini antibiootilist toimespektrit paljudele beetalaktamaasi tootvatele bakteritele, mis on omandanud resistentsuse piperatsilliini monoteraapiale.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Aega, mil piperatsilliini kontsentratsioon ületab MIK väärtuse (T > MIK) loetakse põhiliseks piperatsilliini efektiivsust määravaks farmakodünaamiliseks omaduseks.

Resistentsuse mehhanism

Kaks põhilist resistentsuse mehhanismi piperatsilliini/tasobaktaami suhtes on järgmised:

• Piperatsilliinkomponendi inaktiveerimine nende beetalaktamaaside poolt, mida tasobaktaam ei inhibeeri: molekuliklassidesse B, C ja D kuuluvad beetalaktamaasid.

• Penitsilliiniga seonduvate valkude (PBP, penicillin-binding protein) muutused, mille tulemusena

väheneb piperatsilliini afiinsus molekulaarse sihtmärgi suhtes bakterites.

Lisaks võivad bakterite membraanide resistentsus või mitme ravimi väljavoolupumba ekspressiooni muutused põhjustada või soodustada bakterite, eelkõige gramnegatiivsete bakterite resistentsust piperatsilliini/tasobaktaami suhtes.

Tundlikkustestide piirväärtused

Antimikroobse tundlikkuse testimise Europa komitee European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) on piperatsilliini/tasobaktaami jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

Tundlikkus

Omandatud resistentsus võib valitud liikide puhul geograafiliselt ja ajas erineda, mistõttu on soovitav omada resistentsuse kohta kohalikku teavet, eriti raskete infektsioonide ravimisel. Kui kohalik resistentsus muudab ravimi kasulikkuse vähemalt teatavat liiki infektsioonide suhtes küsitavaks, võib vajaduse korral küsida abi ekspertidelt.

Asjakohaste liikide rühmad tundlikkuse järgi piperatsilliini/tasobaktaami suhtes TAVALISELT TUNDLIKUD LIIGID Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Enterococcus faecalis (ainult ampitsilliin- või penitsilliintundlikud isolaadid) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (ainult metitsilliintundlikud isolaadid) Staphylococcus liigid, koagulaasnegatiivsed (ainult metitsilliintundlikud isolaadid) Streptococcus agalactiae (B-grupi streptokokid)† Streptococcus pyogenes (A-grupi streptokokid)†

Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Anaeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Clostridioides liigid Eubacterium liigid Anaeroobsed grampositiivsed kokid†† Anaeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Bacteroides fragilis grupp Fusobacterium liigid Porphyromonas liigid Prevotella liigid LIIGID, MILLE PUHUL OMANDATUD RESISTENTSUS VÕIB OLLA PROBLEEMIKS Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae† Streptococcus viridans grupp†

Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter liigid

Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Serratia liigid ALGSELT RESISTENTSED ORGANISMID Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Corynebacterium jeikeium Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Burkholderia cepacia Legionella liigid Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia Muud mikroorganismid Chlamydophilia pneumonia Mycoplasma pneumonia † Streptokokid ei ole beetalaktamaasi tootvad bakterid; resistentsus nende organismide puhul on tingitud muutustest penitsilliiniga seonduvates valkudes (penicillin-binding protein, PBP) ja seetõttu on tundlikud isolaadid tundlikud ka piperatsilliini monoteraapia suhtes. S. pyogenes’e puhul ei ole penitsilliinresistentsusest teatatud. †† Sealhulgas Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus ja Peptostreptococcus spp.

Merino uuring (ESBL-i tootvate bakterite poolt põhjustatud vereringe infektsioonid)

Ühes avaldatud prospektiivses paralleelrühmadega randomiseeritud mittehalvemuse kliinilises uuringus ei täheldatud lõpliku ravi (st in vitro kinnitatud tundlikkusel põhinev) korral piperatsilliin/tasobaktaami mittehalvemust võrreldes meropeneemiga 30 päeva suremuses täiskasvanud patsientidel, kellel olid tseftriaksooni suhtes mittetundliku E. coli või K. pneumoniae poolt põhjustatud vereinfektsioonid.

Kokku vastas esmasele tulemusnäitajale, 30 päeva suremusele 23 piperatsilliin/tasobaktaami rühma randomiseeritud 187 patsiendist (12,3%) võrreldes 7 meropeneemi rühma randomiseeritud patsiendiga 191-st (3,7%) (riski erinevus 8,6% [ühepoolne 97,5% CI -∞ kuni 14,5%]; p = 0,90 mittehalvemuse korral). Erinevus ei vastanud mittehalvemuse piirväärtusele 5%.

Mõjud olid kooskõlas eelnevalt kindlaksmääratud populatsiooni analüüsiga, kus piperatsilliin/tasobaktaami rühmas vastas esmasele tulemusnäitajale 18 patsienti 170-st (10,6%) võrreldes 7 patsiendiga 186-st (3,8%) meropeneemi rühmas (riski erinevus 6,8 [ühepoolne 97,5% CI, - ∞ kuni 12,8%]; p = 0,76 mittehalvemuse korral).

Kliiniline ja mikrobioloogiline lahenemine (teisesed tulemusnäitajad) 4. päevaks esines 121 patsiendil 177-st (68,4%) piperatsilliin/tasobaktaami rühmas võrreldes 138 patsiendiga 185- st (74,6%) meropeneemi rühma randomiseeritust (riski erinevus 6,2% [95% CI -15,5 kuni 3,1%]; p = 0,19). Teiseste tulemusnäitajate statistilised testid olid kahepoolsed, oluliseks loeti p < 0,05.

Selles uuringus leiti, et suremus ei olnud uurimisrühmade vahel tasakaalus. Oletati, et piperatsilliin/tasobaktaami rühmas esinenud surmajuhud olid seotud pigem põhihaigusega kui kaasuva infektsiooniga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Piperatsilliini ja tasobaktaami maksimaalsed kontsentratsioonid pärast 4 g / 0,5 g manustamist 30

minuti jooksul intravenoosse infusioonina on vastavalt 298 mikrogrammi/ml ja 34 mikrogrammi/ml.

Jaotumine Nii piperatsilliin kui ka tasobaktaam seonduvad plasmavalkudega ligikaudu 30% ulatuses. Piperatsilliini ega tasobaktaami seondumist valkudega teise ühendi sisaldumine ei mõjuta. Tasobaktaami metaboliit seondub valkudega väga vähe.

Piperatsilliin/tasobaktaam jaotub ulatuslikult kudedes ja kehavedelikes, sealhulgas soole limaskestas, sapipõies, kopsudes, sapis ja luudes. Keskmised kontsentratsioonid kudedes moodustavad üldjuhul 50 kuni 100% plasmakontsentratsioonidest. Jaotumine ajukelmepõletikuta isikute tserebrospinaalvedelikku on vähene nagu teistegi penitsilliinide puhul.

Biotransformatsioon Piperatsilliin metaboliseerub vähetähtsaks mikrobioloogiliselt aktiivseks desetüülmetaboliidiks. Tasobaktaam metaboliseerub üheks mikrobioloogiliselt inaktiivseks metaboliidiks.

Eritumine Piperatsilliin ja tasobaktaam eritatakse neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarse sekretsiooni teel.

Piperatsilliin eritub kiiresti muutumatul kujul, kusjuures 68% manustatud kogusest eritub uriiniga. Tasobaktaam ja tema metaboliidid erituvad neerude kaudu, kusjuures 80% manustatud annusest eritub muutumatul kujul ja ülejäänud osa ainsa metaboliidina. Piperatsilliin, tasobaktaam ja desetüülpiperatsilliin erituvad ka sapiga.

Pärast piperatsilliini/tasobaktaami ühekordse või mitme annuse manustamist tervetele oli piperatsilliini ja taaobaktaami poolväärtusaeg plasmas vahemikus 0,7 kuni 1,2 tundi ning seda ei mõjutanud annuse suurus ega infusiooni kestus. Nii piperatsilliini kui ka tasobaktaami eliminatsiooni poolväärtusajad suurenesid renaalse kliirensi vähenedes.

Tasobaktaam ei muuda piperatsilliini farmakokineetikat olulisel määral. Piperatsilliin tundub aga vähendavat tasobaktaami eliminatsiooni.

Patsientide erirühmad Piperatsilliini ja tasobaktaami poolväärtusaeg tõuseb maksatsirroosiga patsientidel võrreldes tervete isikutega vastavalt ligikaudu 25% ja 18%. Piperatsilliini ja tasobaktaami poolväärtusajad kreatiniini kliirensi vähenedes pikenevad. Poolväärtusaeg pikeneb võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega piperatsilliini puhul kaks ja tasobaktaami puhul neli korda, kui kreatiniini kliirens on alla 20 ml/min.

Hemodialüüs eemaldab 30...50% piperatsilliinist/tasobaktaamist ning lisaks 5% tasobaktaami annusest eemaldatakse tasobaktaami metaboliidina. Peritoneaaldialüüs eemaldab vastavalt ligikaudu 6% ja 21% piperatsilliini/tasobaktaami annustest ning kuni 18% tasobaktaami annusest väljub tasobaktaami metaboliidina.

Lapsed Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis oli hinnanguline kliirens 9 kuu kuni 12 aasta vanustel patsientidel võrreldav täiskasvanutega ning populatsiooni keskmine (SE) väärtus oli 5,64 (0,34) ml/min/kg. Piperatsilliini hinnanguline kliirens 2…9 kuu vanustel lastel moodustab 80% sellest väärtusest. Piperatsilliini keskmine (SE) jaotusruumala sellel populatsioonil on 0,243 (0,011) l/kg ning ei sõltu vanusest.

Eakad Piperatsilliini ja tasobaktaami keskmised poolväärtusajad olid eakatel vastavalt 32% ja 55% pikemad kui noorematel uuringus osalejatel. See erinevus võib tuleneda vanusega seotud muutustest kreatiniini kliirensis.

Rass Aasia (n = 9) ja kaukaasia rassi (n = 9) tervete vabatahtlike puhul, kellele manustati ühekordse annusena 4 g / 0,5 g, piperatsilliini ega tasobaktaami farmakokineetikas erinevusi ei täheldatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised tavauuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Piperatsilliini/tasobaktaami ei ole kartsinogeensuse suhtes uuritud.

Ühes fertiilsuse ja üldise reproduktsiooni uuringus rottidega tasobaktaami või piperatsilliini/tasobaktaami intraperitoneaalse manustamisega vähenes pesakondade suurus ning esines hilinenud luustumisega ja roiete varieerumisega loodete hulga suurenemisest samaaegselt emasloomal avalduva toksilisusega. F1-põlvkonna viljakust ja F2-põlvkonna embrüonaalset arengut see ei kahjustanud.

Hiirte ja rottide teratogeensuse uuringud tasobaktaami või piperatsilliini/tasobaktaami kombinatsiooni intravenoosse manustamisega näitasid rottide loote kaalu vähest vähenemist emasloomale toksiliste annuste korral, kuid ei näidanud teratogeenset toimet.

Pärast tasobaktaami või piperatsilliini/tasobaktaami kombinatsiooni intraperitoneaalset manustamist rottidele halvenes peri-/postnataalne areng (vähenes järglaste sünnikaal, suurenes surnult sündinute arv ja vastsündinud poegade suremus) samaaegselt emasloomal avalduva toksilisusega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Puuduvad.

6.2 Sobimatus

Seda ravimit ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kui Piperacillin/Tazobactam Qilu’t kasutatakse samaaegselt mõne teise antibiootikumiga (nt aminoglükosiidid), tuleb neid ravimeid manustada eraldi. Beetalaktaamantibiootikumide segamine aminoglükosiidiga in vitro võib põhjustada aminoglükosiidide olulise inaktivatsiooni. Piperacillin/Tazobactam Qilu’t ei tohi segada süstlas või infusioonipudelis teiste ainetega, sest puuduvad sobivustestid.

Piperatsilliini/tasobaktaami tuleb manustada eraldi infusioonisüsteemis teistest ravimitest, kui kokkusobivus ei ole tõestatud.

Keemilise ebastabiilsuse tõttu ei tohi Piperacillintsilliini/Tazobactam Qilu’t manustada lahustega, mis sisaldavad ainult naatriumvesinikkarbonaati.

Piperacillintsilliini/Tazobactam Qilu ei sobi kokku lakteeritud Ringeri lahuse, Ringeri atsetaatlahuse, Ringeri atsetaat/malaatlahuse ja Hartmanni lahusega.

Piperatsilliini/tasobaktaami ei tohi lisada veretoodetesse ega albumiini hüdrolüsaatidesse.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

Manutamiskõlblikuks muudetud lahus viaalis

Keemiline ja füüsikaline stabiilsus kasutamisel on tõestatud kuni 48 tundi, kui ravimit säilitatakse külmkapis temperatuuril 2…8 °C, ja 5 tundi, kui ravimit säilitatakse temperatuuril 20…25 °C, kui see on muudetud manustamikõlblikuks ühe sobiva lahustiga (vt lõik 6.6).

Lahjendatud infusioonilahus

Keemiline ja füüsikaline stabiilsus kasutamisel on tõestatud kuni 48 tundi, kui seda säilitatakse külmkapis temperatuuril 2…8 °C, ja 6 tundi, kui seda säilitatakse temperatuuril 20…25 °C, kui seda lahjendatakse ühe sobiva lahustiga lahjendamiseks soovitatud lahjendusmahus (vt punkt 6.6).

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb kord avatud ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2...8 °C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine/lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

50 ml klaasviaal bromobutüülkummist korgi ja alumiiniumplastist kattega. Pakendis on 1, 5, 10, 12, 25 või 50 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Manustamiskõlblikuks muutmine ja lahjendamine tuleb teostada aseptilistes tingimustes. Lahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võimalike tahkete osakeste ja värvimuutuste suhtes. Kasutada tohib ainult selget ja osakesteta lahust. Intravenoosne kasutamine

Lahustage iga viaal allpool tabelis näidatud lahustikoguses, kasutades lahustamiseks sobivat lahustit. Keerutage kuni lahustumiseni. Pideval keerutamisel, lahustumine toimub üldiselt 5...10 minuti jooksul (käsitsemise kohta täpsemalt vt allpool).

Viaali sisu Viaali lisatav lahustikogus* Ligikaudne 4 g / 0,5 g (4 g piperatsilliini ja 0,5 20 ml 193,2 mg/ml (sisaldab 171,7 mg/ml g tasobaktaami) piperatsilliini ja 21,5 mg/ml

*Lahustamiseks sobivad lahustid:

• 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstevesi;
• steriilne süstevesi(1);
• 50 mg/ml (5%) glükoosi süstevesi.

(1) Maksimaalne soovitatav steriilse süstevee kogus annuse kohta on 50 ml.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb viaalist süstlaga välja tõmmata. Lahustamisjuhiseid

järgides vastab süstlaga viaalist väljatõmmatav kogus piperatsilliini ja tasobaktaami kogusele etiketil.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahust võib täiendavalt lahjendada soovitud mahuni (nt 50 ml-lt 150 ml-ni) ühega järgmistest kokkusobivatest lahustitest:

• 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstevesi;
• 50 mg/ml (5%) glükoosi süstevesi;
• dekstraan 60 mg/ml (6%) 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahus.

Samaaegne manustamine koos aminoglükosiididega

Aminoglükosiidi in vitro inaktiveerumise tõttu beetalaktamantibiootikumide poolt soovitatakse Piperacillintsilliini/Tazobactam Qilu’t ja aminoglükosiidi eraldi manustada. Kui on näidustatud samaaegne ravi aminoglükosiididega, tuleb Piperacillintsilliini/Tazobactam Qilu ja aminoglükosiid lahustada ja lahjendada eraldi.

Sobimatuse kohta vt lõik 6.2. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

QILU PHARMA SPAIN S.L. Paseo de la Castellana 40 Planta 8 28046 Madrid Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER

1110223

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.05.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2026