RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi, 2 g/0,25 g infusioonilahuse pulber Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi, 4 g/0,5 g infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 2 g piperatsilliini (naatriumisoolana) ja 0,25 g tasobaktaami (naatriumisoolana). Üks viaal sisaldab 4 g piperatsilliini (naatriumisoolana) ja 0,5 g tasobaktaami (naatriumisoolana).

INN. Piperacillinum, tazobactamum

Teadaolevat toimet omav abiaine 2 g/0,25 g: Üks infusioonilahuse pulbri viaal sisaldab 4,9 mmol (112 mg) naatriumi. 4 g/0,5 g: Üks infusioonilahuse pulbri viaal sisaldab 9,7 mmol (224 mg) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber. Valge kuni valkjas pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Piperatsilliini ja tasobaktaami kombinatsioon on näidustatud järgmiste infektsioonide raviks täiskasvanutel ja üle 2-aastastel lastel (vt lõigud 4.2 ja 5.1):

Täiskasvanud ja noorukid

• Raske pneumoonia, sh haiglatekkene ja ventilaatorpneumoonia.
• Kuseteede tüsistunud infektsioonid (sh püelonefriit).
• Kõhuõõne tüsistunud infektsioonid.
• Naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid (sh diabeetilised jalainfektsioonid).

Baktereemiaga patsientide raviks, kui baktereemia on seotud või arvatakse, et on seotud ükskõik millise eelpool nimetatud infektsiooniga.

Piperatsilliini ja tasobaktaami kombinatsiooni kasutatakse neutropeeniaga patsientide raviks, kelle palaviku põhjuseks peetakse bakteriaalset infektsiooni. Märkus. Ei ole soovitatav kasutada täiskasvanud patsientidel baktereemia raviks, mille põhjustajaks on laiendatud spektriga beetalaktamaase (extended-beta-lactamase, ESBL) tootvad E. coli ja K. pneumoniae (tseftriaksooni suhtes mittetundlikud), vt lõik 5.1.

Lapsed vanuses 2...12 aastat

• Kõhuõõne tüsistunud infektsioonid.

Piperatsilliini ja tasobaktaami kombinatsiooni kasutatakse neutropeeniaga laste raviks, kui palaviku põhjuseks peetakse bakteriaalset infektsiooni.

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi annus ja manustamise sagedus sõltub infektsiooni raskusest ja lokalisatsioonist ning oletatavatest patogeenidest.

Täiskasvanud ja noorukid

Infektsioonid Tavaline annus on 4 g piperatsilliini/0,5 g tasobaktaami manustatuna iga 8 tunni järel.

Haiglatekkese pneumoonia ja bakteriaalsete infektsioonide korral neutropeeniaga patsientidel on soovitatav annus 4 g piperatsilliini/0,5 g tasobaktaami manustatuna iga 6 tunni järel. See raviskeem võib olla rakendatav ka teiste näidustatud infektsioonidega patsientide ravis, kui need infektsioonid on eriti rasked.

Järgnevas tabelis on kokku võetud ravimi manustamise sagedus ja soovitatav annus täiskasvanutel ja noorukitel vastavalt seisundile või näidustusele:

Ravimi manustamise sagedus Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi 4 g/0,5 g Iga 6 tunni järel Raske pneumoonia Iga 8 tunni järel Kuseteede tüsistunud infektsioonid (sh püelonefriit)

Neerukahjustusega patsiendid Intravenoosset annust tuleb kohandada vastavalt neerukahjustuse tegelikule raskusastmele järgmiselt (iga patsienti tuleb hoolega jälgida aine toksilisuse suhtes; vastavalt tuleb kohandada ravimi annust ja manustamisintervalli):

Kreatiniini kliirens Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi (ml/min) (soovitatav annus) > 40 Annust ei ole vaja kohandada 20...40 Maksimaalne soovitatav annus: 4 g/0,5 g iga 8 tunni järel < 20 Maksimaalne soovitatav annus: 4 g/0,5 g iga 12 tunni järel

Hemodialüüsi saavatele patsientidele tuleb iga dialüüsiperioodi järel manustada lisaks üks täiendav annus 2 g/0,25 g piperatsilliin/tasobaktaami, sest hemodialüüsil eraldub 4 tunni jooksul 30%...50% piperatsilliinist.

Maksakahjustusega patsiendid Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid Eakatel, kellel on neerufunktsioon normaalne või kreatiniini kliirensi väärtus üle 40 ml/min, ei ole vaja annust kohandada.

Lapsed (vanuses 2…12 aastat)

Infektsioonid Järgnevas tabelis on kokku võetud ravimi manustamise sagedus ja annus 2…12-aastastele lastele vastavalt kehakaalule ja näidustusele või seisundile:

Annus vastavalt kehakaalule ja ravimi Näidustus/seisund manustamise sagedus 80 mg piperatsilliini/10 mg tasobaktaami kg Neutropeeniaga lapsed, kelle palaviku põhjuseks kehakaalu kohta iga 6 tunni järel peetakse bakteriaalset infektsiooni* 100 mg piperatsilliini/12,5 mg tasobaktaami kg Kõhuõõne tüsistunud infektsioonid* kehakaalu kohta iga 8 tunni järel * Mitte ületada maksimaalset annust 4 g/0,5 g 30 minuti jooksul.

Neerukahjustus Intravenoosset annust tuleb kohandada vastavalt neerukahjustuse tegelikule raskusastmele järgnevalt (iga patsienti tuleb hoolega jälgida toimeaine toksilisuse suhtes; vastavalt tuleb kohandada ravimi annust ja manustamisintervalli):

Kreatiniini kliirens Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi (ml/min) (soovitatav annus) > 50 Annust ei ole vaja kohandada ≤ 50 70 mg piperatsilliini/8,75 mg tasobaktaami kg kehakaalu kohta

Hemodialüüsi saavatele lastele tuleb pärast iga dialüüsiseanssi manustada täiendav annus 40 mg piperatsilliini/5 mg tasobaktaami kg kehakaalu kohta.

Alla 2-aastased lapsed

Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi ohutus ja efektiivsus 0…2 aasta vanustel lastel ei ole tõestatud.

Kontrollitud kliiniliste uuringute andmed puuduvad.

Ravi kestus Ravi kestus on enamiku näidustuste puhul vahemikus 5…14 päeva, kuid ravikuuri pikkuse määramisel tuleb juhinduda infektsiooni raskusest, patogeeni(de)st ja patsiendi kliinilisest ning bakterioloogilisest paranemisest.

Manustamisviis Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi 2 g/0,25 g manustatakse intravenoosse infusioonina (30 minuti jooksul).

Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi 4 g/0,5 g manustatakse intravenoosse infusioonina (30 minuti jooksul).

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete, mis tahes muu penitsilliinantibiootikumi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Anamneesis raske äge allergiline reaktsioon mis tahes muude beetalaktaamide (nt tsefalosporiin, monobaktaam või karbapeneem) suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Piperatsilliin/tasobaktaami valimisel konkreetse patsiendi raviks tuleb lähtuda laia toimespektriga poolsünteetilise penitsilliini kasutamise sobivusest selliste tegurite alusel, nagu infektsiooni raskus ja resistentsuse esinemine teiste sobivate antibiootikumide suhtes.

Enne ravi alustamist Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabiga tuleb hoolikalt uurida varasemate ülitundlikkusreaktsioonide kohta penitsilliinide, teiste beetalaktaamide (nt tsefalosporiin, monobaktaam või karbapeneem) ja teiste allergeenide suhtes. Penitsilliinide, sh ka piperatsilliin/tasobaktaami kasutamisel, on teatatud tõsisest ja mõnikord surmaga lõppenud ülitundlikkusreaktsioonidest (anafülaktiline/anafülaktoidne [sh šokk]). Need reaktsioonid tekivad tõenäolisemalt isikutel, kellel on anamneesis tundlikkus mitmete allergeenide suhtes. Tõsised ülitundlikkusreaktsioonid nõuavad antibiootikumravi lõpetamist ning võib olla vaja manustada epinefriini ja rakendada teisi vältimatu abi meetmeid.

Teatatud on ülitundlikkusreaktsioonidest, mis progresseerusid Kounise sündroomiks (äge allergiline pärgarterite spasm, mis võib põhjustada südamelihase infarkti, vt lõik 4.8).

Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi võib põhjustada raskeid nahareaktsioone, nagu Stevensi- Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs, eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega kulgev reaktsioon ravimile ja äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (vt lõik 4.8). Kui patsientidel tekib nahalööve, tuleb neid hoolikalt jälgida ja kahjustuse süvenedes katkestada ravi Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabiga.

Antibiootikumide poolt põhjustatud pseudomembranoosne koliit võib avalduda raske püsiva kõhulahtisusena, mis võib olla eluohtlik. Pseudomembranoosse koliidi sümptomid võivad avalduda antibakteriaalse ravi ajal või pärast seda. Sellisel juhul tuleb Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi manustamine lõpetada.

Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi kasutamisel on teatatud rabdomüolüüsist. Kui täheldatakse rabdomüolüüsi nähtusid või sümptomeid, tuleb Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi kasutamine lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Ravi Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabiga võib põhjustada resistentsete organismide teket, mis võivad põhjustada superinfektsioone.

Mõnedel beetalaktaam-antibiootikume saanud patsientidel on esinenud veritsusi. Need reaktsioonid on mõnikord olnud seotud kõrvalekalletega hüübimisanalüüsides, nagu hüübimisaeg, trombotsüütide agregatsioon ja protrombiiniaeg, ning need esinevad tõenäolisemalt neerupuudulikkusega patsientidel. Kui tekib verejooks, tuleb antibiootikum ära jätta ja alustada sobivat ravi. Hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos (HLH) Piperatsilliini/tasobaktaamiga ravitud patsientidel on teatatud hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi juhtudest, sageli pärast enam kui 10-päevast ravi. Hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos on patoloogilisest immuunaktivatsioonist põhjustatud eluohtlik sündroom, mida iseloomustavad liigse süsteemse põletiku kliinilised nähud ja sümptomid (nt palavik, hepatosplenomegaalia, hüpertriglütserideemia, hüpofibrinogeneemia, seerumi suur ferritiinisisaldus, tsütopeeniad ja hemofagotsütoos). Patsiente, kellel tekivad patoloogilise immuunaktivatsiooni varajased nähud, tuleb hinnata otsekohe. Hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi diagnoosimisel tuleb piperatsilliini/tasobaktaamiga ravi lõpetada.

Võib tekkida leukopeenia ja neutropeenia, eriti pikemaajalise ravi korral; seetõttu tuleb perioodiliselt hinnata vereloomefunktsiooni.

Sarnaselt teiste penitsilliinidega ravimisele, võivad suurte annuste manustamisel tekkida neuroloogilised tüsistused krampide näol, mis tekivad eeskätt neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (vt lõik 4.8).

Patsientidel, kellel on väike kaaliumireserv või kes saavad samaaegselt ravi kaaliumitaset alandavate ravimitega, võib esineda hüpokaleemia ning seetõttu on soovitav sellistel patsientidel regulaarselt kontrollida elektrolüütide taset.

Neerukahjustus Võimaliku nefrotoksilisuse tõttu (vt lõik 4.8) tuleb piperatsilliin/tasobaktaami kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on neerukahjustus või kes saavad hemodialüüsi. Intravenoosseid annuseid ja manustamisintervalle peab kohandama vastavalt neerufunktsiooni kahjustuse astmele (vt lõik 4.2).

Suure mitmekeskuselise randomiseeritud kontrollitud uuringu andmete sekundaarsel analüüsil, kui uuriti glomerulaarfiltratsiooni määrasid (GFR) pärast tihti kasutatavate antibiootikumide manustamist kriitiliselt haigetele patsientidele, seostati piperatsilliin/tasobaktaami kasutamist pöörduva GFR paranemise aeglasema kiirusega võrreldes teiste antibiootikumidega. Selles sekundaarses analüüsis jõuti järeldusele, et piperatsilliin/tasobaktaam oli neil patsientidel hilinenud renaalse taastumise põhjuseks.

Piperatsilliin/tasobaktaami kasutamisel kombinatsioonis vankomütsiiniga võib olla seos ägeda neerukahjustuse esinemissageduse suurenemisega (vt lõik 4.5).

Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi 2 g/0,25 g: Ravim sisaldab 112 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 5,6%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi 4 g/0,5 g: Ravim sisaldab 224 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 11,2%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Sellega tuleb arvestada patsientide puhul, kes on kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Mittedepolariseerivad lihaslõõgastid Piperatsilliini samaaegne kasutamine koos vekurooniumiga on kaasa toonud vekurooniumi poolt põhjustatud neuromuskulaarse blokaadi pikenemise. Nende ravimite sarnase toimemehhanismi tõttu võib arvata, et piperatsilliin võib pikendada mis tahes mittedepolariseeriva lihaslõõgasti kasutamisel saadud neuromuskulaarset blokaadi. Antikoagulandid Samaaegsel manustamisel hepariini, suukaudsete antikoagulantide või muude ravimitega, mis võivad mõjutada vere hüübimissüsteemi, sh trombotsüütide funktsiooni, tuleb sagedamini teha vastavaid koagulatsiooniteste ja näitajaid regulaarselt jälgida.

Metotreksaat Piperatsilliin võib vähendada metotreksaadi eritumist, mistõttu tuleb jälgida metotreksaadi taset patsiendi seerumis, et vältida ravimi toksilisust.

Probenetsiid Sarnaselt teistele penitsilliinidele pikendab probenetsiidi ja piperatsilliin/tasobaktaami samaaegne manustamine piperatsilliini ja tasobaktaami poolväärtusaega ja langetab nii piperatsilliini kui ka tasobaktaami renaalset kliirensit, samas kui mõlema ravimi maksimaalne kontsentratsioon plasmas jääb muutumatuks.

Aminoglükosiidid Normaalse neerufunktsiooniga ja kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei mõjutanud piperatsilliin üksi või koos tasobaktaamiga oluliselt tobramütsiini farmakokineetikat. Samuti ei

muutunud tobramütsiini manustamisel piperatsilliini, tasobaktaami ja M1 metaboliidi farmakokineetika. Raske neerukahjustusega patsientidel on näidatud tobramütsiini ja gentamütsiini inaktiveerumist piperatsilliini toimel. Info piperatsilliin/tasobaktaami manustamise kohta koos aminoglükosiididega: palun vt lõigud 6.2 ja 6.6.

Vankomütsiin Uuringutes on tuvastatud ägeda neerukahjustuse esinemissageduse suurenemine patsientidel, kellele samaaegselt manustati piperatsilliin/tasobaktaami ja vankomütsiini, võrreldes ainult vankomütsiiniga (vt lõik 4.4). Mõnes neist uuringutest teatati, et koostoime vankomütsiiniga on annusest sõltuv.

Piperatsilliin/tasobaktaami ja vankomütsiini vahel ei ole farmakokineetilisi koostoimeid täheldatud.

Toime laboratoorsetele analüüsidele Sarnaselt teistele penitsilliinidele võib mitteensümaatilisel meetodil uriini glükoosisisalduse määramine anda valepositiivse tulemuse. Seetõttu tuleb ravi ajal Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabiga uriini glükoosisisalduse määramiseks kasutada ensümaatilist meetodit.

Uriini valgusisalduse mõõtmise mitmed keemilised meetodid võivad anda valepositiivseid tulemusi. Ravim ei mõjuta valgusisalduse mõõtmist testribadega.

Otsene Coombsi test võib olla positiivne.

Patsientidel, kes saavad Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabit, võivad ettevõtte Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testid anda valepositiivsed tulemused. Ettevõtte Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testis on teatatud mitte-Aspergillus polüsahhariidide ja polüfuranooside ristreaktsioonidest.

Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabit saavate patsientide eespool loetletud positiivseid testitulemusi tuleb kinnitada teiste diagnostiliste meetoditega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsetes on tõestatud arengutoksilisus, kuid puuduvad tõendid teratogeensusest emasloomale toksilise annuse puhul (vt lõik 5.3).

Piperatsilliin ja tasobaktaam läbivad platsentat. Piperatsilliin/tasobaktaami tohib raseduse ajal kasutada ainult kindla näidustuse korral, st ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku riski rasedale ja lootele.

Imetamine Piperatsilliin eritub väikestes kogustes inimese rinnapiima; tasobaktaami kontsentratsiooni inimese rinnapiimas ei ole uuritud. Naisi, kes toidavad last rinnaga, võib ravida ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku riski naisele ja lapsele.

Fertiilsus Fertiilsusuuring rottidel ei näidanud toimet fertiilsusele ega paaritumisele pärast intraperitoneaalset tasobaktaami või piperatsilliin/tasobaktaami kombinatsiooni manustamist (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toimet autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime on kõhulahtisus (esineb 1 patsiendil 10-st).

Kõige tõsisematest kõrvaltoimetest esineb pseudomembranoosset koliiti ja toksilist epidermaalset nekrolüüsi 1 kuni 10 patsiendil 10 000-st. Pantsütopeenia, anafülaktilise šoki ja Stevensi-Johnsoni sündroomi esinemissagedusi ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.

Järgnevas tabelis on kõrvaltoimed loetletud organsüsteemi klassi ja MedDRA eelisterminite alusel. Kõrvaltoimed on igas esinemissageduste rühmas esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Esinemissagedus klass (≥ 1/10) (≥ 1/100 kuni (≥ 1/1000 kuni (≥ 1/10 000 teadmata (ei saa Infektsioonid ja Candida pseudo- infestatsioonid infektsioon* membranoosne Vere ja trombotsütopeenia, leukopeenia agranulotsütoos pantsütopeenia*, lümfisüsteemi aneemia* neutropeenia, häired hemolüütiline Südame häired Kounise Immuun- anafülaktoidne süsteemi häired šokk*, Ainevahetus- ja hüpokaleemia toitumishäired Psühhiaatrilised unetus deliirium* häired Närvisüsteemi peavalu krambihood* häired Vaskulaarsed hüpotensioon, häired flebiit, Respiratoorsed, ninaverejooks eosinofiilne rindkere ja pneumoonia mediastiinumi häired Seedetrakti kõhulahtisus kõhuvalu, stomatiit häired oksendamine, Maksa ja hepatiit*, ikterus sapiteede häired

Naha ja lööve, kihelus multiformne toksiline Stevensi-Johnsoni nahaaluskoe erüteem*, epidermise sündroom*, kahjustused urtikaaria, nekrolüüs* eksfoliatiivne Lihaste, artralgia, müalgia rabdomüolüüs luustiku ja sidekoe kahjustused Neerude ja neerupuudulikkus, kuseteede tubulo- häired interstitsiaalne Üldised häired püreksia, külmavärinad ja manustamis- süstekoha koha reaktsioon reaktsioonid Uuringud alaniini vere veritsusaja *turuletulekujärgselt tuvastatud kõrvaltoimed **Allergilise reaktsiooniga kaasuv äge koronaarsündroom. Piperatsilliini raviga on seostatud palaviku ja löövete esinemissageduse suurenemist tsüstilise fibroosiga patsientidel.

Beetalaktaamantibiootikumide ravimiklassile omased kõrvaltoimed Beetalaktaamantibiootikumid, kaasa arvatud piperatsilliin/tasobaktaam, võivad viia entsefalopaatia ja krampide tekkeni (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Turuletulekujärgselt on teatatud piperatsilliin/tasobaktaami üleannustamisest. Enamikul neist juhtudest esinenud iiveldusest, oksendamisest ja kõhulahtisusest on teatatud ka tavaliste soovitatud annuste puhul. Soovitatud annustest suuremate annuste intravenoossel manustamisel võib suureneda neuromuskulaarne erutuvus või tekkida krambid (eriti neerupuudulikkusega patsientidel).

Ravi Üleannustamise korral tuleb ravi piperatsilliin/tasobaktaamiga lõpetada. Spetsiifiline antidoot ei ole teada.

Ravi peab olema toetav ja sümptomaatiline vastavalt patsiendi kliinilisele seisundile.

Piperatsilliini ja tasobaktaami liigset kontsentratsiooni seerumis on võimalik vähendada hemodialüüsi teel (vt lõik 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, penitsilliinide kombinatsioonid, k.a beetalaktamaasi inhibiitorid, ATC-kood: J01CR05

Toimemehhanism Piperatsilliin, kui laia toimespektriga poolsünteetiline penitsilliin, avaldab bakteritsiidset toimet nii rakuseina kui ka raku vaheseina sünteesi inhibeerimise teel. Tasobaktaam, kui penitsilliinile struktuurilt lähedane beetalaktaam, inhibeerib paljusid beetalaktamaase, mis põhjustavad sageli resistentsust penitsilliinide ja tsefalosporiinide suhtes, kuid ei pärsi AmpC-ensüüme ega metallobeetalaktamaase. Tasobaktaam laiendab piperatsilliini antibakteriaalset toimespektrit paljudele beetalaktamaasi tootvatele bakteritele, mis on omandanud resistentsuse piperatsilliini monoteraapia suhtes.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Aega, mille kestel piperatsilliini kontsentratsioon ületab MIK väärtust (T > MIK), loetakse põhiliseks piperatsilliini efektiivsust määravaks farmakodünaamiliseks omaduseks.

Resistentsuse mehhanism Kaks põhilist resistentsuse mehhanismi piperatsilliin/tasobaktaami suhtes on järgmised:

• Piperatsilliinkomponendi inaktiveerimine nende beetalaktamaaside poolt, mida tasobaktaam ei inhibeeri: molekuliklassidesse B, C ja D kuuluvad beetalaktamaasid. Peale selle ei kaitse tasobaktaam laiendatud toimespektriga beetalaktamaaside (ESBL – extended-spectrum betalactamases) eest, mis kuuluvad molekuliklasside A ja D ensüümgruppidesse.

• Penitsilliiniga seonduvate valkude (PBP – penicillin-binding protein) muutused, mille tulemusena väheneb piperatsilliini afiinsus molekulaarse sihtmärgi suhtes bakterites.

Lisaks võivad bakterite membraanide resistentsus või mitme ravimi väljavoolupumba ekspressiooni muutused põhjustada või soodustada bakterite, eelkõige gramnegatiivsete bakterite resistentsust piperatsilliin/tasobaktaami suhtes.

Tundlikkustestide piirväärtused European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) on piperatsilliin/tasobaktaami jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

Tundlikkus Omandatud resistentsus võib valitud liikide puhul varieeruda geograafiliselt ja ajas ning soovitav on järgida kohalikke resistentsusandmeid, eriti raskete infektsioonide ravimisel. Vajadusel tuleb pöörduda eksperdi poole, kui kohalik resistentsus on sellisel tasemel, et toimeaine efektiivsus vähemalt mõnd tüüpi infektsioonide ravis on küsitav.

Asjakohaste liikide jaotus vastavalt tundlikkusele piperatsilliin/tasobaktaami suhtes TAVALISELT TUNDLIKUD LIIGID Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid

Enterococcus faecalis (ainult ampitsilliini või penitsilliini suhtes tundlikud isolaadid) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (ainult metitsilliintundlikud isolaadid) Staphylococcus liigid, koagulaasnegatiivne (ainult metitsilliintundlikud liigid) Streptococcus agalactiae (B-rühma streptokokid)† Streptococcus pyogenes (A-rühma streptokokid)† Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid

Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Anaeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Clostridium liigid Eubacterium liigid

Anaeroobsed grampositiivsed kokid†† Anaeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Bacteroides fragilis rühm Fusobacterium liigid Porphyromonas liigid Prevotella liigid LIIGID, MILLE PUHUL OMANDATUD RESISTENTSUS VÕIB OLLA PROBLEEMIKS

Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae† Streptococcus viridans rühm† Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter liigid

Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia liigid Pseudomonas aeruginosa Serratia liigid

LOOMUPÄRASELT RESISTENTSED ORGANISMID Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Corynebacterium jeikeium Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Burkholderia cepacia Legionella liigid Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia

Teised mikroorganismid Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae † Streptokokid ei ole beetalaktamaasi tootvad bakterid; resistentsus nende mikroorganismide suhtes tuleneb muutustest penitsilliiniga seonduvates proteiinides (PBP) ja seepärast on tundlikud isolaadid tundlikud ainult piperatsilliini suhtes. S. pyogenes’e puhul ei ole penitsilliiniresistentsusest teatatud. †† Kaasa arvatud Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus ja Peptostreptococcus liigid.

Merino uuring (ESBL-i tootvate bakterite poolt põhjustatud vereinfektsioonid) Ühes avaldatud prospektiivses paralleelrühmadega randomiseeritud mittehalvemuse kliinilises uuringus ei täheldatud lõpliku ravi (st in vitro kinnitatud tundlikkusel põhinev) korral piperatsilliin/tasobaktaami mittehalvemust võrreldes meropeneemiga 30 päeva suremuses täiskasvanud patsientidel, kellel olid tseftriaksooni suhtes mittetundliku E. coli või K. pneumoniae poolt põhjustatud vereinfektsioonid.

30 päeva suremuse esmasele tulemusnäitajale vastas kokku 23 piperatsilliin/tasobaktaami rühma randomiseeritud patsienti 187-st (12,3%), võrreldes 7 meropeneemi rühma randomiseeritud patsiendiga 191-st (3,7%) (riskierinevus 8,6% [1-poolne 97,5% CI − ∞ kuni 14,5%]; mittehalvemuse P = 0,90). Erinevus ei vastanud mittehalvemuse piirväärtusele 5%. Protokollijärgse populatsiooni analüüsis olid toimed tasakaalus, esmasele tulemusnäitajale vastas piperatsilliin/tasobaktaami rühmas 18 patsienti 170-st (10,6%), võrreldes 7 patsiendiga 186-st (3,8%) meropeneemi rühmas (riskierinevus 6,8% [ühepoolne 97,5% CI - ∞ kuni 12,8%]; mittehalvemuse P = 0,76).

Kliiniline ja mikrobioloogiline paranemine (teisesed tulemusnäitajad) 4. päevaks esines piperatsilliin/tasobaktaami rühmas 121 patsiendil 177-st (68,4%), võrreldes 138 patsiendiga 185-st (74,6%), randomiseeritud meropeneemi rühma (riskierinevus 6,2% [95% CI – 15,5…3,1%]; P = 0,19). Teiseste tulemusnäitajate puhul olid statistilised testid kahepoolsed, oluliseks loeti P < 0,05.

Selles uuringus täheldati uuringurühmade vahelisi erinevusi suremuse andmetes. Oletati, et piperatsilliin/tasobaktaami rühmas esinenud surmadel oli seos pigem olemasolevate haigustega kui kaasuva infektsiooniga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Piperatsilliini ja tasobaktaami maksimaalsed kontsentratsioonid pärast 4 g/0,5 g manustamist 30 minuti jooksul intravenoosse infusioonina on vastavalt 298 mikrogrammi/ml ja 34 mikrogrammi/ml.

Jaotumine Nii piperatsilliin kui ka tasobaktaam seonduvad plasmavalkudega ligikaudu 30% ulatuses. Teise koostisosa juuresolek ei mõjuta piperatsilliini ega tasobaktaami seondumist valkudega. Tasobaktaami metaboliit seondub valkudega ebaoluliselt.

Piperatsilliin/tasobaktaam jaotub ulatuslikult kudedes ja kehavedelikes, sealhulgas soole limaskestas, sapipõies, kopsudes, sapis ja luudes. Keskmised kontsentratsioonid kudedes moodustavad üldjuhul 50 kuni 100% plasmakontsentratsioonidest. Jaotumine ajukelmepõletikuta isikute tserebrospinaalvedelikku on vähene, nagu teistegi penitsilliinide puhul.

Biotransformatsioon Piperatsilliin metaboliseerub vähetähtsa mikrobioloogilise aktiivsusega desetüülmetaboliidiks. Tasobaktaam metaboliseerub üheks mikrobioloogiliselt inaktiivseks metaboliidiks.

Eritumine Piperatsilliin ja tasobaktaam erituvad neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarse sekretsiooni teel.

Piperatsilliin eritub kiiresti muutumatul kujul, kusjuures 68% manustatud kogusest eritub uriiniga. Tasobaktaam ja selle metaboliidid erituvad neerude kaudu, kusjuures 80% manustatud annusest eritub muutumatul kujul ja ülejäänud osa ainsa metaboliidina. Piperatsilliin, tasobaktaam ja desetüülpiperatsilliin erituvad ka sapiga.

Pärast piperatsilliin/tasobaktaami ühekordse või mitme annuse manustamist tervetele oli piperatsilliini ja tasobaktaami poolväärtusaeg plasmas vahemikus 0,7 kuni 1,2 tundi ning seda ei mõjutanud annuse suurus ega infusiooni kestus. Nii piperatsilliini kui ka tasobaktaami eliminatsiooni poolväärtusajad suurenesid renaalse kliirensi vähenedes.

Tasobaktaam ei muuda piperatsilliini farmakokineetikat olulisel määral. Piperatsilliin tundub aga veidi vähendavat tasobaktaami kliirensit. Patsientide erirühmad Piperatsilliini ja tasobaktaami poolväärtusajad suurenevad maksatsirroosiga patsientidel võrreldes tervete isikutega vastavalt ligikaudu 25% ja 18%.

Piperatsilliini ja tasobaktaami poolväärtusajad kreatiniini kliirensi vähenedes pikenevad. Kui kreatiniini kliirens on alla 20 ml/min, pikeneb poolväärtusaeg piperatsilliini puhul kaks ja tasobaktaami puhul neli korda võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega.

Hemodialüüsiga saab eemaldada 30...50% piperatsilliinist/tasobaktaamist ning lisaks väljub 5% tasobaktaami annusest tasobaktaami metaboliidina. Peritoneaaldialüüsiga saab eemaldada ligikaudu 6% piperatsilliini ja 21% tasobaktaami annustest ning kuni 18% tasobaktaami annusest väljub tasobaktaami metaboliidina.

Lapsed Populatsiooni farmakokineetika analüüsis oli hinnanguline kliirens 9 kuu kuni 12 aasta vanustel patsientidel võrreldav täiskasvanutega ning populatsiooni keskmine (standardhälve) väärtus oli 5,64 (0,34) ml/min/kg. Piperatsilliini hinnanguline kliirens 2…9 kuu vanustel lastel moodustab 80% sellest väärtusest. Piperatsilliini keskmine (standardhälve) jaotusruumala sellel populatsioonil on 0,243 (0,011) l/kg ning ei sõltu vanusest.

Eakad Piperatsilliini ja tasobaktaami keskmised poolväärtusajad olid eakatel vastavalt 32% ja 55% pikemad kui noorematel uuritavatel. See erinevus võib tuleneda vanusega seotud muutustest kreatiniini kliirensis.

Rass Aasia (n = 9) ja europiidse rassi (n = 9) tervete vabatahtlike puhul, kellele manustati ühekordse annusena 4 g/0,5 g, ei täheldatud erinevusi piperatsilliini ega tasobaktaami farmakokineetikas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised tavauuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Piperatsilliin/tasobaktaami ei ole kartsinogeensuse suhtes uuritud.

Ühes fertiilsuse ja üldise reproduktsiooni uuringus vähenes rottidel tasobaktaami või piperatsilliin/tasobaktaami intraperitoneaalsel manustamisel pesakondade suurus ning esines hilinenud luustumisega ja roiete varieerumisega loodete hulga suurenemine samaaegselt emasloomal avalduva toksilisusega. F1-põlvkonna viljakust ja F2-põlvkonna embrüonaalset arengut see ei kahjustanud. Hiirte ja rottide teratogeensuse uuringud näitasid rottidel loote kaalu vähest vähenemist emasloomale toksiliste annuste korral, kuid ei näidanud teratogeenset toimet tasobaktaami või piperatsilliin/tasobaktaami kombinatsiooni intravenoossel manustamisel.

Pärast tasobaktaami või piperatsilliin/tasobaktaami kombinatsiooni intraperitoneaalset manustamist rottidele kahjustus peri-/postnataalne areng (vähenes järglaste sünnikaal, suurenes surnult sündinute arv ja vastsündinud poegade suremus) samaaegselt emasloomal avalduva toksilisusega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Puudub.

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6. Alati, kui piperatsilliin/tasobaktaami kasutatakse koos mõne muu antibiootikumiga (nt aminoglükosiidid), tuleb ained manustada eraldi. Beetalaktaamantibiootikumide segamine aminoglükosiidiga in vitro võib põhjustada aminoglükosiidi olulise inaktivatsiooni.

Piperatsilliin/tasobaktaami ei tohi segada süstlas või infusioonipudelis teiste ainetega, sest kokkusobivus ei ole tõestatud.

Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabit tuleb manustada teistest ravimitest eraldi olevas infusioonisüsteemis, kui kokkusobivus ei ole tõestatud. Keemilise ebastabiilsuse tõttu ei tohi piperatsilliin/tasobaktaami manustada lahustega, mis sisaldavad naatriumvesinikkarbonaati.

Ringer-laktaadi (Hartmanni) lahus ei sobi kokku piperatsilliin/tasobaktaamiga.

Piperatsilliin/tasobaktaami ei tohi lisada veretoodetesse ega albumiini hüdrolüsaatidesse.

6.3 Kõlblikkusaeg

Steriilne süstepulber müügipakendis: 3 aastat

Manustamiskõlblikuks muudetud/lahjendatud Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi: ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine/lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Kasutamata lahus tuleb hävitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida viaalid väliskarbis. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist/lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi 2 g/0,25 g: Värvitu (II tüüpi) klaasist 15 ml viaal, mis on suletud halobutüülkummist punnkorgiga. Pakendi suurused: 1, 5 ja 10 viaali. Värvitu (II tüüpi) klaasist 50 ml viaal, mis on suletud halobutüülkummist punnkorgiga. Pakendi suurused: 1, 5 ja 10 viaali.

Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi 4 g/0,5 g: Värvitu (II tüüpi) klaasist 50 ml viaal, mis on suletud halobutüülkummist punnkorgiga. Pakendi suurused: 1, 5 ja 10 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Manustamiskõlblikuks muutmine ja lahjendamine peab toimuma aseptilistes tingimustes. Lahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võimalike tahkete osakeste ja värvimuutuste suhtes. Kasutada tohib ainult selget ja osakesteta lahust. Intravenoosne kasutamine

Lahustage iga viaal allpool tabelis näidatud lahustikoguses, kasutades lahustamiseks sobivat lahustit. Loksutage kuni lahustumiseni. Pideval loksutamisel saavutatakse lahustumine tavaliselt 5...10 minutiga (käsitsemise kohta täpsemalt vaadake palun allpool).

Viaali sisu Viaali lisatav lahustikogus* 2 g/0,25 g (2 g piperatsilliini ja 0,25 g tasobaktaami) 10 ml 4 g/0,5 g (4 g piperatsilliini ja 0,5 g tasobaktaami) 20 ml

*Lahustamiseks sobivad lahustid:

• 0,9% (9 mg/ml) naatriumkloriidi süstelahus;
• steriilne süstevesi(1)

(1) Steriilse süstevee maksimaalne soovitatav kogus annuse kohta on 50 ml. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb viaalist süstlaga välja tõmmata. Lahustamisjuhiseid järgides vastab süstlaga viaalist väljatõmmatav kogus piperatsilliini ja tasobaktaami kogusele sildil.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahust võib täiendavalt lahjendada soovitud mahuni (nt 50 ml-lt 150 ml-ni) ühega järgmistest kokkusobivatest lahustitest:

• 0,9% (9 mg/ml) naatriumkloriidi süstelahus;
• 5% glükoos;
• 6% dekstraan 0,9% naatriumkloriidis.

Sobimatuse kohta vt lõik 6.2.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kogu järelejäänud lahus tuleb hävitada.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Fresenius Kabi Polska Sp.zo.o. Al. Jerozolimskie 134 02-305 Warszawa Poola

8. MÜÜGILOA NUMBRID

2 g/0,25 g: 1008520 4 g/0,5 g: 1008620

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27.07.2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 04.10.2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2026