RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Paxlovid 150 mg + 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks roosa õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg nirmatrelviiri. Üks valge õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg ritonaviiri.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks 150 mg nirmatrelviiri roosa õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 176 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Nirmatrelviir

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett). Roosa ovaalne tablett pikkusega ligikaudu 17,6 mm ja laiusega 8,6 mm, tableti ühel küljel on pimetrükk „PFE“ ja teisel küljel „3CL“.

Ritonaviir

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett). Valge kuni valkjas kapslikujuline tablett pikkusega ligikaudu 17,1 mm ja laiusega 9,1 mm, tableti ühel küljel on pimetrükk „H“ ja teisel küljel „R9“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Paxlovid on näidustatud 2019. aasta koroonaviirushaiguse (COVID-19) raviks täiskasvanutel ja lastel vanuses 6 aastat ja vanemad kehakaaluga vähemalt 20 kg, kes ei vaja lisahapnikku ja kellel on suurenenud risk raske COVID-19 tekkeks (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Täiskasvanud Soovitatav annus täiskasvanutele on 300 mg nirmatrelviiri (kaks 150 mg tabletti) koos 100 mg ritonaviiriga (üks 100 mg tablett) suu kaudu iga 12 tunni järel 5 päeva jooksul.

Lapsed vanuses 6 aastat ja vanemad kehakaaluga vähemalt 20 kg Soovitatav annus lastele vanuses 6 aastat ja vanemad kehakaaluga vähemalt 20 kg on esitatud tabelis 1 allpool.

Tabel 1. Soovitatav annus lastele vanuses 6 aastat ja vanemad kehakaaluga vähemalt 20 kg Patsiendirühm Soovitatav annus Lapsed vanuses ≥ 6 aastat kehakaaluga ≥ 40 kg Lapsed vanuses ≥ 6 aastat kehakaaluga ≥ 20…< 40 kg Eriti oluline lastele vanuses 6 aastat ja vanemad kehakaaluga vähemalt 20…< 40 kg Lastele vanuses 6 aastat ja vanemad kehakaaluga vähemalt 20…< 40 kg on spetsiaalne pakend. Selles on 5 blistrit kahe eraldi osaga, millest kumbki sisaldab ühte nirmatrelviiri tabletti ja ühte ritonaviiri tabletti manustamiseks iga 12 tunni järel. Ravi Paxlovidiga tuleb alustada niipea kui võimalik pärast COVID-19 diagnoosimist ja 5 päeva jooksul alates sümptomite tekkimisest. Täielik 5-päevane ravikuur on soovitatav läbida isegi siis, kui patsient vajab pärast selle ravimpreparaadiga ravi alustamist raske või kriitilise COVID-19 tõttu haiglaravi. Kui patsiendil jääb annus võtmata ja tavapärasest võtmise ajast on möödunud kuni 8 tundi, peab patsient võtma annuse niipea kui võimalik ja jätkama tavapärase annustamisskeemiga. Kui annuse tavapärasest võtmise ajast on möödunud rohkem kui 8 tundi, peab patsient annuse vahele jätma ning võtma järgmise annuse tavapärase annustamisskeemi kohaselt. Patsiendid ei tohi võtta kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (estimated glomerular filtration rate, eGFR) ≥ 60 kuni < 90 ml/min) patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka neerukahjustusega (eGFR ≥ 30 kuni < 60 ml/min) või raske neerukahjustusega (eGFR < 30 ml/min, sh lõppstaadiumis neeruhaigusega, hemodialüüsi saavad patsiendid) täiskasvanud patsientidel tuleb liigse ekspositsiooni ennetamiseks annust vähendada, nagu on esitatud tabelis 2. Ravimit tuleb manustada 5 päeva jooksul iga päev ligikaudu samal ajal. Nendel päevadel, kui raske neerukahjustusega patsiendid saavad hemodialüüsi, tuleb annus manustada pärast hemodialüüsi (vt lõik 5.2).

Tabel 2. Soovitatav annus ja raviskeem neerukahjustusega täiskasvanud patsientidele Neerufunktsioon Ravipäevad Annus ja manustamissagedus

Mõõdukas neerukahjustus 1. kuni 150 mg nirmatrelviiri (üks 150 mg tablett) koos (eGFR ≥ 30…< 60 ml/min) 5. päev 100 mg ritonaviiriga (üks 100 mg tablett) iga

Raske neerukahjustus 1. päev 300 mg nirmatrelviiri (kaks 150 mg tabletti) koos (eGFR < 30 ml/min), sh 100 mg ritonaviiriga (üks 100 mg tablett) üks kord hemodialüüsi vajavad patsiendid Lühend: eGFR = hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus

Eriti oluline MÕÕDUKA neerukahjustusega patsientidele Mõõduka neerukahjustusega patsientidele on spetsiaalne pakend. Selles on 5 blistrit kahe eraldi osaga, millest kumbki sisaldab ühte nirmatrelviiri tabletti ja ühte ritonaviiri tabletti manustamiseks iga 12 tunni järel.

Eriti oluline RASKE neerukahjustusega patsientidele Raske neerukahjustusega patsientidele on spetsiaalne pakend. Selles on 1 blister ühe eraldi osaga, mis sisaldab üks kord 1. päeval manustamiseks ette nähtud kahte nirmatrelviiri tabletti ja ühte ritonaviiri tabletti, ning neli täiendavat eraldi osa, millest igaüks sisaldab 2. kuni 5. päeval üks kord ööpäevas manustamiseks ette nähtud ühte nirmatrelviiri tabletti ja ühte ritonaviiri tabletti.

Kuigi nirmatrelviiri/ritonaviiri ohutust ja farmakokineetikat ei ole neerukahjustusega lastel uuritud, peab annuse vähendamine neerukahjustusega lastel vanuses 6 aastat ja vanemad kehakaaluga vähemalt 40 kg langema kokku sama astme neerukahjustusega täiskasvanutele soovitatuga (vt tabel 2) (vt lõik 5.2).

Neerukahjustusega lastele kehakaaluga alla 40 kg ei ole annust kindlaks tehtud. Maksakahjustus Kerge (Childi-Pugh’ klass A) või mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Paxlovidi ei tohi kasutada raske (Childi-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Raske immuunpuudulikkusega populatsioon Raske immuunpuudulikkusega isikute kohta on andmeid piiratud hulgal. Kümme päeva kestev ravi võib aidata vähendada raske immunosupressiooniga (nt aktiivsed hematoloogilised pahaloomulised kasvajad, vereloome tüvirakkude siirdamine, ravi kimäärse antigeeniretseptoriga (chimeric antigen receptor, CAR) T-rakkudega või B-rakkude arvu vähendavad ravid) patsientidel viiruse koopiate hulga taassuurenemise riski (vt lõik 5.1).

Samaaegne ravi ritonaviiri või kobitsistaati sisaldava raviskeemiga Annust ei ole vaja kohandada. Patsiendid, kellel on diagnoositud inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) või C-hepatiidi viiruse (HCV) infektsioon ja kelle raviskeem sisaldab ritonaviiri või kobitsistaati, peavad jätkama oma senist ravi.

Lapsed Paxlovidi ohutus ja efektiivsus alla 6 aasta vanustel lastel või kehakaaluga alla 20 kg ei ole tõestatud.

Annustamine lastele vanuses 6 aastat ja vanemad kehakaaluga vähemalt 20 kg põhineb lastel tehtud uuringu tulemustel (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Manustamisviis

Suukaudne.

Nirmatrelviiri tuleb manustada koos ritonaviiriga. Juhul kui nirmatrelviiri ei manustata koos ritonaviiriga, ei ole selle toimeaine sisaldus plasmas soovitud ravitoime saavutamiseks piisav.

Seda ravimpreparaati võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Tabletid tuleb alla neelata tervelt, neid ei tohi närida, katki murda ega purustada, kuna praegu puuduvad andmed selle kohta.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Allpool loetletud ravimpreparaadid on suuniseks ning loetelu ei sisalda kõiki ravimpreparaate, mille kasutamine koos Paxlovidiga on vastunäidustatud.

Ravimpreparaadid, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ja mille suuri kontsentratsioone plasmas seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike reaktsioonidega.

• alfa -adrenoretseptori antagonistid: alfusosiin
• Stenokardiavastased ravimid: ranolasiin
• Antiarütmikumid: dronedaroon, propafenoon, kinidiin
• Vähivastased ravimid: neratiniib, venetoklaks
• Podagravastased ravimid: kolhitsiin
• Antihistamiinid: terfenadiin
• Antipsühhootilised ravimid/neuroleptikumid: lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin
• Eesnäärme healoomulise hüperplaasia korral kasutatavad ravimpreparaadid: silodosiin
• Kardiovaskulaarsed ravimpreparaadid: eplerenoon, ivabradiin
• Hariliku tungaltera derivaadid: dihüdroergotamiin, ergonoviin, ergotamiin, metüülergonoviin
• Seedetrakti motoorikat soodustavad ravimid: tsisapriid
• Immunosupressandid: voklosporiin
• Lipiide modifitseerivad ained: o HMG-Co-A reduktaasi inhibiitorid: lovastatiin, simvastatiin o Mikrosoomi triglütseriidide kandevalgu (microsomal triglyceride transfer protein, MTTP) inhibiitorid: lomitapiid
• Migreenivastased ravimpreparaadid: eletriptaan
• Mineralokortikoidi retseptori antagonistid: finerenoon
• Neuropsühhiaatrilised ained: kariprasiin
• Opioidi antagonistid: naloksegool
• PDE5 inhibiitorid: avanafiil, sildenafiil, tadalafiil, vardenafiil
• Rahustid/uinutid: kloorasepaat, diasepaam, estasolaam, flurasepaam, suukaudne midasolaam ja triasolaam
• Vasopressiini retseptori antagonistid: tolvaptaan

Ravimpreparaadid, mis on CYP3A tugevad indutseerijad ja mille kasutamisel tekkiv nirmatrelviiri/ritonaviiri kontsentratsiooni oluline vähenemine plasmas võib olla seotud viroloogilise ravivastuse potentsiaalse kadumise ja võimaliku resistentsusega.

• Antibiootikumid: rifampitsiin, rifapentiin
• Vähivastased ravimid: apalutamiid, ensalutamiid
• Krambivastased ravimid: karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, primidoon
• Tsüstilise fibroosi korral kasutatavad transmembraanse juhtivuse regulaatorgeeni toime tugevdajad: lumakaftoor/ivakaftoor
• Taimsed preparaadid: liht-naistepuna (Hypericum perforatum)

Ravi Paxlovidiga ei tohi alustada kohe pärast CYP3A4 indutseerijate ärajätmist, kuna nende CYP3A4 indutseeriv toime püsib pikemat aega (vt lõik 4.5).

Võttes arvesse hiljuti ära jäetud CYP3A indutseerija toime püsimist pikemat aega ning vajadust alustada ravi Paxlovidiga 5 päeva jooksul alates sümptomite tekkimisest, tuleb Paxlovidiga ravi alustamise õigeks ajastamiseks kaaluda multidistsiplinaarset lähenemist (nt arstide ja kliinilise farmakoloogia spetsialistide kaasamist).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tõsiste kõrvaltoimete risk koostoimete tõttu teiste ravimpreparaatidega

Ravimitevaheliste koostoimete kontrollimine samaaegselt mitmeid ravimeid saavatel COVID-19-ga ja haiguse raske vormi suure tekkeriskiga patsientidel võib olla keeruline ja vajada kõigi samaaegselt manustatavate ravimite võimalike koostoimete olemuse ja ulatuse täpset mõistmist. Teatud patsientide puhul tuleb ravimitevaheliste koostoimete kontrollimiseks kaaluda multidistsiplinaarset lähenemist (nt arstide ja kliinilise farmakoloogia spetsialistide kaasamist), eriti kui ravimite samaaegne manustamine lõpetatakse, samaaegselt manustatavate ravimite annust vähendatakse või kui on vaja jälgida kõrvaltoimeid.

Paxlovidi toime teistele ravimpreparaatidele CYP3A inhibiitori Paxlovidiga ravi alustamine patsientidel, kes manustavad CYP3A vahendusel metaboliseeruvaid ravimpreparaate, või juba Paxlovidiga ravitavatel patsientidel ravi alustamine CYP3A vahendusel metaboliseeruvate ravimpreparaatidega võib suurendada CYP3A vahendusel metaboliseeruvate ravimpreparaatide kontsentratsiooni plasmas (vt lõik 4.5).

Paxlovidi koosmanustamine kaltsineuriini inhibiitorite ja mTOR-i inhibiitoritega Sellise keerulise koosmanustamise käsitlemiseks, st immunosupressandi kontsentratsiooni hoolikaks ja korrapäraseks jälgimiseks veres ning immunosupressandi annuse kohandamiseks uusimate ravijuhendite kohaselt, on vaja konsulteerida multidistsiplinaarse meditsiinimeeskonnaga (nt kaasata arste, immunosupressiivse ravi spetsialiste ja/või kliinilise farmakoloogia spetsialiste) (vt lõik 4.5).

Teiste ravimpreparaatide toime Paxlovidile Ravi alustamine CYP3A-d inhibeerivate või indutseerivate ravimpreparaatidega võib Paxlovidi kontsentratsiooni vastavalt suurendada või vähendada.

Need koostoimed võivad põhjustada:

• kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid, mis samaaegselt manustatavate ravimpreparaatide ekspositsiooni suurenemise tõttu on rasked, eluohtlikud või surmaga lõppevad;
• kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid Paxlovidi ekspositsiooni suurenemise tagajärjel;
• Paxlovidi ravitoime kadumist ja viiruse võimalikku muutumist resistentseks.

Ravimpreparaadid, mille kooskasutamine nirmatrelviiriga/ritonaviiriga on vastunäidustatud ja võimalikud olulised koostoimed teiste ravimpreparaatidega vt tabel 3 (vt lõik 4.5). Võimalikke koostoimeid teiste ravimpreparaatidega tuleb kaaluda nii enne Paxlovidiga ravi alustamist kui ka selle ajal. Ravi ajal Paxlovidiga tuleb samaaegselt kasutatavad ravimpreparaadid üle vaadata ja patsienti tuleb jälgida samaaegselt kasutatavate ravimpreparaatidega seostatavate kõrvaltoimete suhtes.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Paxlovidi puhul on teatatud anafülaksiast, ülitundlikkusreaktsioonidest ja tõsistest nahareaktsioonidest (sh toksiline epidermise nekrolüüs ja Stevensi-Johnsoni sündroom) (vt lõik 4.8). Kliiniliselt olulise ülitundlikkusreaktsiooni või anafülaksia nähtude ja sümptomite tekkimisel tuleb selle ravimpreparaadi manustamine kohe lõpetada ja alustada ravi sobivate ravimitega ja/või toetavat ravi.

Raske maksakahjustus Puuduvad farmakokineetilised ja kliinilised andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta. Seetõttu ei tohi seda ravimpreparaati kasutada raske maksakahjustusega patsientidel.

Maksatoksilisus

Ritonaviiri manustavatel patsientidel on esinenud maksa transferaaside aktiivsuse suurenemist, kliiniliselt avaldunud hepatiiti ja ikterust. Seetõttu tuleb olemasolevate maksahaigustega,

maksaensüümide analüüside kõrvalekalletega või hepatiidiga patsientidele seda ravimpreparaati

manustada ettevaatusega. Vererõhu tõus

Ravi ajal Paxlovidiga on teatatud üldjuhul mittetõsistest ja mööduvatest hüpertensiooni juhtudest. Eriti tuleb tähelepanu pöörata eakatele patsientidele, sh jälgida regulaarselt nende vererõhku, sest neil on suurem risk hüpertensiooni tõsiste tüsistuste tekkeks.

HIV-1 ravimiresistentsuse tekkerisk

Kuna nirmatrelviiri manustatakse koos ritonaviiriga, võib esineda risk, et ravimata / raviga ohjamata või diagnoosimata HIV-1-infektsiooniga isikutel tekib HIV-1 resistentsus HIV-vastaste proteaasi inhibiitorite suhtes.

Abiained

Laktoos Nirmatrelviiri tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimpreparaati kasutada.

Naatrium Nirmatrelviiri ja ritonaviiri tabletid sisaldavad kumbki vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimpreparaatide toime Paxlovidile

Nirmatrelviir ja ritonaviir on CYP3A substraadid.

Paxlovidi koosmanustamine CYP3A-d indutseerivate ravimpreparaatidega võib vähendada nirmatrelviiri ja ritonaviiri kontsentratsiooni plasmas ja vähendada Paxlovidi ravitoimet.

Paxlovidi koosmanustamine CYP3A4 inhibeerivate ravimpreparaatidega võib suurendada nirmatrelviiri ja ritonaviiri kontsentratsiooni plasmas.

Paxlovidi toime teistele ravimpreparaatidele

Ravimpreparaadid, mis on CYP3A4 substraadid Paxlovid (nirmatrelviir/ritonaviir) on CYP3A tugev inhibiitor ja suurendab peamiselt CYP3A vahendusel metaboliseeruvate ravimpreparaatide kontsentratsiooni plasmas. Seetõttu on vastunäidustatud nirmatrelviiri/ritonaviiri koosmanustamine ravimpreparaatidega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ja mille kontsentratsiooni suurenemist plasmas seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega (vt tabel 3). Potentsiaalselt olulisi koostoimeid põhjustada võivate teiste CYP3A4 substraatide koosmanustamist (vt tabel 3) tuleb kaaluda ainult juhul, kui kasu ületab riskid. Ravimpreparaadid, mis on CYP2D6 substraadid In vitro uuringute põhjal on ritonaviiril suur afiinsus mitmete tsütokroom P450 (CYP) isovormide suhtes ja see võib inhibeerida oksüdatsiooni järgmises hierarhilises järjestuses: CYP3A4 > CYP2D6. Paxlovidi koosmanustamine CYP2D6 substraatideks olevate ravimitega võib suurendada CYP2D6 substraadi kontsentratsiooni.

Ravimpreparaadid, mis on P-glükoproteiini substraadid Paxlovidil on suur afiinsus ka P-glükoproteiini (P-gp) suhtes ja inhibeerib seda transporterit, mistõttu tuleb samaaegse ravi korral olla ettevaatlik. Tähelepanelikult tuleb jälgida ravimi ohutust ja efektiivsust ning vajadusel ravimi annust vähendada või samaaegset kasutamist vältida.

Paxlovid võib indutseerida CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ja CYP2C19 vahendusel toimuvat glükuroonimist ja oksüdatsiooni, suurendades seeläbi mõnede nende metaboolsete radade kaudu metaboliseeruvate ravimpreparaatide biotransformatsiooni ja põhjustades nende süsteemse ekspositsiooni vähenemist, mis võib vähendada või lühendada nende ravimpreparaatide terapeutilist toimet.

In vitro uuringute põhjal võib nirmatrelviir kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures inhibeerida MDR1 ja OATP1B1.

Spetsiaalsed Paxlovidiga tehtud ravimitevaheliste koostoimete uuringud näitavad, et ravimite koostoimeid põhjustab peamiselt ritonaviir. Seetõttu kehtivad Paxlovidi kasutamisel ritonaviiriga esinevad koostoimed.

Tabelis 3 loetletud ravimpreparaadid on suuniseks ning loetelu ei sisalda kõiki ravimpreparaate, millel võib olla koostoimeid nirmatrelviiriga/ritonaviiriga või mille kasutamine nirmatrelviiriga/ritonaviiriga on vastunäidustatud.

Tabel 3. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Ravimpreparaadi ravimpreparaadid klass (AUC muutus, C -i muutus) Kliinilised märkused alfa -adrenoretseptori ↑Alfusosiin Alfusosiini kontsentratsiooni suurenemine antagonist plasmas võib põhjustada rasket Amfetamiini ↑Amfetamiin Varasemalt retroviirusvastase ravimina derivaadid manustatav ritonaviir suures annuses Analgeetikumid ↑Buprenorfiin (57%, 77%) Buprenorfiini ja selle aktiivse metaboliidi

Tabel 3. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimpreparaadi ravimpreparaadid klass (AUC muutus, C -i muutus) Kliinilised märkused Stenokardiavastased ↑Ranolasiin Kuna ritonaviir inhibeerib CYP3A-d, on ravimid oodata ranolasiini kontsentratsiooni Antiarütmikumid ↑Amiodaroon Arvestades amiodarooni või flekainiidi

Tabel 3. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimpreparaadi ravimpreparaadid klass (AUC muutus, C -i muutus) Kliinilised märkused Astmavastased ↓Teofülliin (43%, 32%) CYP1A2 indutseerimise tõttu võib ravimid koosmanustamisel ritonaviiriga olla vajalik Vähivastased ravimid ↑Abematsikliib Ritonaviiri CYP3A4 inhibeeriva toime

Tabel 3. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimpreparaadi ravimpreparaadid klass (AUC muutus, C -i muutus) Kliinilised märkused

Tabel 3. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimpreparaadi ravimpreparaadid klass (AUC muutus, C -i muutus) Kliinilised märkused Antikoagulandid ↑Apiksabaan Kombineeritud P-gp ja tugevad CYP3A4

Tabel 3. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimpreparaadi ravimpreparaadid klass (AUC muutus, C -i muutus) Kliinilised märkused Antikonvulsandid Karbamasepiin* Karbamasepiin vähendab nirmatrelviiri Antikortikosteroidid ↑Ketokonasool (3,4 korda, 55%) Ritonaviir inhibeerib ketokonasooli

Tabel 3. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimpreparaadi ravimpreparaadid klass (AUC muutus, C -i muutus) Kliinilised märkused Antidepressandid ↑Amitriptüliin Varasemalt retroviirusvastase ravimina Podagravastased ↑Kolhitsiin Ritonaviiriga koosmanustamisel on oodata ravimid kolhitsiini kontsentratsiooni suurenemist. HCV-vastased ↑Glekapreviir/pibrentasviir Ritonaviiri P-gp-d, BCRP-d ja OATP1B-d ravimid inhibeeriva toime tõttu võib nende ravimite Antihistamiinid ↑Feksofenadiin Farmakokineetilise toime tugevdajana

Tabel 3. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimpreparaadi ravimpreparaadid klass (AUC muutus, C -i muutus) Kliinilised märkused HIV-vastased ↑Biktegraviir/ Ritonaviir võib CYP3A inhibeerimise ravimid ↔Emtritsitabiin/ kaudu oluliselt suurendada biktegraviiri

Tabel 3. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimpreparaadi ravimpreparaadid klass (AUC muutus, C -i muutus) Kliinilised märkused Infektsioonivastased ↓Atovakvoon Farmakokineetilise toime tugevdajana ravimid annustatav ritonaviir indutseerib

Tabel 3. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimpreparaadi ravimpreparaadid klass (AUC muutus, C -i muutus) Kliinilised märkused Parasiidivastased ↓Albendasool Ritonaviirist tingitud indutseeriva toime ravimid tõttu võib albendasooli ja selle aktiivse

Tabel 3. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimpreparaadi ravimpreparaadid klass (AUC muutus, C -i muutus) Kliinilised märkused Antipsühhootilised ↑Klosapiin Arvestades klosapiini ekspositsiooni ravimid suurenemise riski ja sellest tingitud Eesnäärme ↑Silodosiin Posturaalse hüpotensiooni tekkeriski tõttu healoomulise on koosmanustamine vastunäidustatud (vt

hüperplaasia korral lõik 4.3). kasutatavad ravimid β2-agonistid ↑Salmeterool Ritonaviir inhibeerib CYP3A4 ja selle (pikatoimelised) tulemusena on oodata salmeterooli Kaltsiumikanali ↑Amlodipiin Farmakokineetilise toime tugevdajana või blokaatorid ↑Diltiaseem retroviirusvastase ravimpreparaadina

Tabel 3. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimpreparaadi ravimpreparaadid klass (AUC muutus, C -i muutus) Kliinilised märkused Kardiovaskulaarsed ↑Aliskireen Samaaegset kasutamist koos Paxlovidiga ravimid tuleb vältida.

Tabel 3. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimpreparaadi ravimpreparaadid klass (AUC muutus, C -i muutus) Kliinilised märkused Tsüstilise fibroosi ↑Eleksakaftoor/ Paxlovidiga koosmanustamisel tuleb korral kasutatavad tesakaftoor/ivakaftoor annust vähendada. Lisateabe saamiseks vt transmembraanse ↑Ivakaftoor vastavate ravimpreparaatide ravimi juhtivuse ↑Tesakaftoor/ivakaftoor omaduste kokkuvõtteid. regulaatorgeeni toime Lumakaftoor/ivakaftoor Koosmanustamine on vastunäidustatud tugevdajad viroloogilise ravivastuse võimaliku Dipeptidüül- ↑Saksagliptiin Soovitatav on saksagliptiini annuse kohan- peptidaas-4 (DPP4) damine 2,5 mg-ni üks kord ööpäevas. inhibiitorid Endoteliini ↑Bosentaan Bosentaani ja ritonaviiri koosmanustamine antagonistid suurendas tasakaalukontsentratsiooni Hariliku tungaltera ↑Dihüdroergotamiin Ritonaviiriga koosmanustamisel suureneb derivaadid ↑Ergonoviin tõenäoliselt hariliku tungaltera derivaatide Seedetrakti ↑Tsisapriid Tsisapriidi kontsentratsiooni suurenemine motoorikat plasmas. Seetõttu suureneb selle soodustavad ravimid ravimpreparaadiga seotud tõsiste Taimsed preparaadid Liht-naistepuna Liht-naistepuna (Hypericum perforatum)

Tabel 3. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimpreparaadi ravimpreparaadid klass (AUC muutus, C -i muutus) Kliinilised märkused HMG-Co-A reduk- ↑Lovastatiin Koosmanustamisel varasemalt taasi inhibiitorid Simvastatiin retroviirusvastase ravimpreparaadina Hormonaalsed ↓Etünüülöstradiool (40%, 32%) Etünüülöstradiooli kontsentratsiooni rasestumisvastased vähenemise tõttu tuleb koosmanustamisel vahendid Paxlovidiga ja kuni ühe menstruaaltsükli

Tabel 3. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimpreparaadi ravimpreparaadid klass (AUC muutus, C -i muutus) Kliinilised märkused Immunosupressandid ↑Voklosporiin Ägeda ja/või kroonilise nefrotoksilisuse Immunosupressandid Kaltsineuriini inhibiitorid Farmakokineetilise toime tugevdajana Januse kinaasi (JAK) ↑Tofatsitiniib Soovitatav on tofatsitiniibi annuse inhibiitorid kohandamine. Lisateabe saamiseks vt Lipiidide sisaldust ↑Lomitapiid CYP3A4 inhibiitorid suurendavad modifitseerivad ained lomitapiidi ekspositsiooni; tugevate Migreenivastased ↑Eletriptaan Eletriptaani koosmanustamine vähem kui ravimpreparaadid 72 tunni jooksul enne või pärast Paxlovidi

Tabel 3. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimpreparaadi ravimpreparaadid klass (AUC muutus, C -i muutus) Kliinilised märkused Mineralokortikoidi ↑Finerenoon Koosmanustamine on tõsiste retseptori kõrvaltoimete, sealhulgas hüperkaleemia, antagonistid hüpotensiooni ja hüponatreemia tekkeriski Muskariiniretseptori ↑Darifenatsiin Arvestades darifenatsiini ekspositsiooni antagonistid olulise suurenemise riski ja sellest tingitud Neuropsühhiaatrilised ↑Aripiprasool Soovitatav on aripiprasooli ja brekspipra- ravimid ↑Brekspiprasool sooli annuse kohandamine. Lisateabe Opioidi antagonistid ↑Naloksegool Koosmanustamine on vastunäidustatud Fosfodiesteraasi ↑Avanafiil (13 korda, 2,4 korda) Avanafiili, sildenafiili, tadalafiili ja (phosphodiesterase, ↑Sildenafiil (11 korda, 4 korda) vardenafiili samaaegne kasutamine koos PDE5) inhibiitorid ↑Tadalafiil (124%, ↔) Paxlovidiga on vastunäidustatud (vt Rahustid/uinutid ↑Alprasolaam (2,5 korda, ↔) Pärast ritonaviiriga ravi alustamist

Tabel 3. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimpreparaadi ravimpreparaadid klass (AUC muutus, C -i muutus) Kliinilised märkused Uinutid ↑Zolpideem (28%, 22%) Zolpideemi ja ritonaviiri võib koos

Tabel 3. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimpreparaadi ravimpreparaadid klass (AUC muutus, C -i muutus) Kliinilised märkused Suitsetamisvastased ↓Bupropioon (22%, 21%) Bupropioon metaboliseerub peamiselt ravimid CYP2B6 vahendusel. Bupropiooni Steroidid Budesoniid Ritonaviiri ja inhaleeritavat või

Tabel 3. Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimpreparaadi ravimpreparaadid klass (AUC muutus, C -i muutus) Kliinilised märkused Kilpnäärmehormooni Levotüroksiin Turuletulekujärgselt on teatatud juhtudest, asendusravi mis viitavad võimalikule koostoimele Vasopressiini ↑Tolvaptaan Dehüdratsiooni, hüpovoleemia ja retseptori hüperkaleemia tekkeriski tõttu on antagonistid koosmanustamine vastunäidustatud (vt Lühendid: ALAT = alaniini aminotransferaas, AUC = (area under the curve) kontsentratsioonikõvera alune pindala. * Paxlovidiga tehtud ravimitevaheliste koostoimete uuringute tulemuste põhjal (vt lõik 5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Andmed Paxlovidi kasutamise kohta rasedatel on piiratud, et anda infot ravimiga seostatavate loote arenguhäirete tekkeriskidest, mistõttu peavad rasestumisvõimelised naised ravi ajal selle ravimpreparaadiga ja ettevaatusabinõuna 7 päeva pärast ravi lõpetamist rasestumist vältima.

Ritonaviiri kasutamine võib vähendada kombineeritud hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust. Kombineeritud hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavad patsiendid peavad ravi ajal selle ravimpreparaadiga ja ühe menstruaaltsükli jooksul pärast ravi lõpetamist kasutama teist efektiivset rasestumisvastast vahendit või täiendavalt rasestumisvastast barjäärimeetodit (vt lõik 4.5).

Rasedus

Paxlovidi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.

Loomkatsete andmed nirmatrelviiri kohta on näidanud arengutoksilisust küülikutel (loote kehakaalu vähenemine), kuid mitte rottidel (vt lõik 5.3).

Raseduse ajal ritonaviirile eksponeeritud suurel arvul naistel ei täheldatud sünnidefektide esinemissageduse suurenemist võrreldes sünnidefektide populatsioonipõhistest jälgimissüsteemidest saadud andmetega.

Loomkatsete andmed ritonaviiri kohta on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Paxlovidi ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid, välja arvatud juhul, kui kliiniline seisund nõuab ravi selle ravimpreparaadiga.

Imetamine

Nirmatrelviir ja ritonaviir erituvad rinnapiima (vt lõik 5.2).

Puuduvad andmed nirmatrelviiri ja ritonaviiri toimete kohta imetatavale vastsündinule/imikule või piima tekkimisele. Riski vastsündinule/imikule ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada ravi ajaks ja ettevaatusabinõuna 48 tunniks pärast ravi lõpetamist.

Fertiilsus

Paxlovidi (nirmatrelviir ja ritonaviir) või ainult ritonaviiri toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Nii nirmatrelviir kui ka ritonaviir eraldi analüüsituna, ei avaldanud toimet rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Paxlovid ei mõjuta eeldatavasti autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ravi ajal Paxlovidiga (nirmatrelviir/ritonaviir 300 mg / 100 mg) olid kõige sagedamad kõrvaltoimed düsgeusia (4,6%), diarröa (3,0%), peavalu (1,2%) ja oksendamine (1,2%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Ravimi ohutusprofiil põhineb kliinilistes uuringutes teatatud ja spontaansetest teadetest saadud kõrvaltoimetel.

Tabelis 4 on loetletud kõrvaltoimed organsüsteemide klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 4. Paxlovidiga esinenud kõrvaltoimed Organsüsteemi klass kategooria Kõrvaltoimed Immuunsüsteemi häired aeg-ajalt ülitundlikkus Närvisüsteemi häired sage düsgeusia, peavalu Vaskulaarsed häired aeg-ajalt hüpertensioon Seedetrakti häired sage diarröa, oksendamine, iiveldus Naha ja nahaaluskoe kahjustused aeg-ajalt lööve*

Tabel 4. Paxlovidiga esinenud kõrvaltoimed Organsüsteemi klass kategooria Kõrvaltoimed Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused aeg-ajalt müalgia Üldised häired ja manustamiskoha harv halb enesetunne reaktsioonid *Need kõrvaltoimed on ka ülitundlikkusreaktsiooni ilmingud.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Raske neerukahjustusega patsiendid I faasi avatud uuringust saadud piiratud andmete põhjal kattus Paxlovidi ohutusprofiil raske neerukahjustusega, sh dialüüsi vajanud patsientidel kliinilistes uuringutes täheldatud ohutusprofiiliga.

Lapsed Paxlovidi ohutust lastel on uuritud avatud, ühe ravirühmaga II/III faasi uuringus (vt lõik 5.1).

Uuringu tulemuste analüüsimisel kaasati ohutuse hindamisse 75 osalejat vanuses 6…< 18 aastat kehakaaluga vähemalt 20 kg. Selles uuringus täheldatud kõrvaltoimete profiil oli sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Paxlovidi üleannustamise ravi peab hõlmama üldtoetavaid meetmeid, sh patsiendi eluliste näitajate ja kliinilise seisundi jälgimist. Selle ravimpreparaadiga üleannustamise vastu spetsiifiline antidoot puudub.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AE30

Toimemehhanism

Nirmatrelviir on SARS-CoV-2 peamise proteaasi (main protease, Mpro) ehk 3C-sarnase proteaasi (3-like protease, 3CLpro) ehk nsp5 (nonstructural protein 5) proteaasi peptidomimeetiline inhibiitor. SARS-CoV-2 Mpro inhibeerimine muudab valgu võimetuks tootma polüvalgu prekursoreid, mille tulemusena hoitakse ära viiruse replikatsioon.

Ritonaviir inhibeerib nirmatrelviiri metaboliseerumist CYP3A vahendusel, suurendades seega nirmatrelviiri kontsentratsiooni plasmas.

Viirusevastane toime

Pärast 3-päevast ekspositsiooni ravimile omas nirmatrelviir peamises inimese kopsualveoolide epiteelirakkude rakuliinis – inimese normaalsetes diferentseerunud bronhiepiteeli rakkudes (differentiated normal human bronchial epithelial cells, dNHBE) – viirusevastast toimet (EC väärtus 61,8 nm ja EC väärtus 181 nm) SARS-CoV-2 infektsiooni vastu. Nirmatrelviiri viirusevastast toimet omikrontüve alavariantide BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L + F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1, XBB.1.5, EG.5 ja JN.1 vastu hinnati Vero E6-TMPRSS2 rakkudes P-gp inhibiitori juuresolekul. Nirmatrelviiri EC mediaanväärtus omikrontüve alavariantide vastu oli 88 nM (vahemikus 39…146 nM), mis kajastab EC väärtuse ≤ 1,8-kordset muutust võrreldes USA-WA1/2020 isolaadiga. Lisaks hinnati nirmatrelviiri viirusevastast toimet SARS-CoV-2 alfa-, beeta-, gamma-, delta-, lambda-, müü- ja omikronvariandi BA.1 vastu Vero E6 rakkudes, kus P-gp oli välja lülitatud. Nirmatrelviiri EC mediaanväärtus oli 25 nM (vahemikus 16…141 nM). Beetatüvi oli analüüsitutest kõige vähem tundlik – selle EC väärtus muutus 3,7 korda võrreldes USA-WA1/2020 isolaadiga. Teiste variantide puhul muutus EC väärtus USA-WA1/2020 isolaadiga võrreldes ≤ 1,1 korda. Resistentsus viirusevastaste ravimite suhtes rakukultuurides ja biokeemilistes analüüsides SARS-CoV-2 Mpro jääke, mida võib seostada resistentsusega nirmatrelviiri suhtes, on tuvastatud erinevate meetoditega, sh SARS-CoV-2 resistentsuse selektsioon, rekombinantsete SARS-CoV-2 viiruste testimine Mpro asendustega ning biokeemilised analüüsid rekombinantse, aminohappeasendusi sisaldava SARS-CoV-2 Mpro-ga. Tabelis 5 on esitatud Mpro asendused ja Mpro asenduste kombinatsioonid, mida on täheldatud rakukultuuris nirmatrelviirile eksponeeritud SARS-CoV-2 puhul. Individuaalsed Mpro asendused on loetletud olenemata sellest, kas need ilmnesid eraldiseisvalt või kombinatsioonis teiste Mpro asendustega. Tähelepanu tuleb pöörata sellele, et Mpro S301P ja T304I asendused langevad kokku nsp5/nsp6 lõikekoha positsioonidega P6 ja P3, mis asuvad Mpro C-otsas. Asendusi Mpro teistes lõikekohtades ei ole rakukultuuris seostatud resistentsusega nirmatrelviiri suhtes. Nende asenduste kliiniline olulisus ei ole teada. Tabel 5. Rakukultuuris nirmatrelviiri juuresolekul välja selekteeritud SARS-CoV-2 Mpro aminohappeasendused (EC muutus > 5 korda) S144A (2,2…5,3), E166V (25…288), P252L (5,9), T304I (1,4…5,5), T21I+S144A (9,4), T21I+E166V (83), T21I+A173V (3,1...8,9), T21I+T304I (3,0…7,9), L50F+E166V (34…175), L50F+T304I (5,9), F140L+A173V (10,1), A173V+T304I (20,2), T21+L50F+A193P+S301P (28,8), T21I+S144A+T304I (27,8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28,5), T21I+A173V+T304I (15), L50F+F140L+L167F+T304I (54,7) Enamik tuvastatud Mpro aminohappe üksikasendusi ning mõned topeltasendused, mis vähendasid SARS-CoV-2 tundlikkust nirmatrelviiri suhtes, põhjustasid võrreldes metsikut tüüpi SARS-CoV-2-ga EC < 5-kordse muutuse. Üldiselt põhjustasid Mpro aminohappe kolmik- ja mõned topeltasendused metsiku tüübiga võrreldes EC > 5-kordse muutuse. Nende asenduste kliiniline olulisus vajab täpsustamist. Viiruskoormuse taasteke Uuringus EPIC-HR täheldati Paxlovidi manustanute ja platseebot saanute ühes alamrühmas 10. päeval ja/või 14. päeval ravijärgset viiruse RNA taasteket ninas, olenemata COVID-19 sümptomitest. Uuringus EPIC-HR esines viiruse taasteket nii Paxlovidiga ravitud kui ka mitteravitud (platseebot saanud) patsientidel, kuid esinemissagedus oli arvuliselt suurem Paxlovidiga ravitute rühmas (6,3% vs. 4,2%). Viiruse taasteket ega COVID-19 sümptomite taasteket ei seostatud progresseerumisega raskeks haiguseks, sh hospitaliseerimise vajaduse, surma või resistentsuse tekkega.

Kliiniline efektiivsus

Paxlovidi efektiivsuse andmed põhinevad randomeeritud topeltpimedas platseebokontrolliga II/III faasi uuringus EPIC-HR osalenud mittehospitaliseeritud sümptomaatiliste laboratoorselt kinnitatud SARS-CoV-2 infektsiooniga täiskasvanud patsientide vaheanalüüsil ja toetaval lõppanalüüsil. Uuringusse sobivad osalejad olid 18-aastased ja vanemad, kellel oli vähemalt üks järgmistest raskeks haiguseks progresseerumist soodustavatest riskiteguritest: diabeet, ülekaal (KMI > 25 kg/m2), krooniline kopsuhaigus (sh astma), krooniline neeruhaigus, praegune suitsetaja, immunosupressiivne haigus või immunosupressiivne ravi, kardiovaskulaarne haigus, hüpertensioon, sirprakuline aneemia, närvisüsteemi arenguhäired, aktiivne vähkkasvaja, sõltuvus meditsiiniseadmest või vanus 60 aastat või rohkem olenemata kaasuvatest haigustest. Uuringusse kaasati osalejad, kelle COVID-19 sümptomid olid tekkinud ≤ 5 päeva jooksul. Uuringusse ei kaasatud isikuid, kellel oli anamneesis varasem COVID-19 infektsioon või kes olid haiguse vastu vaktsineeritud.

Uuritavad randomeeriti (1 : 1) saama Paxlovidi (nirmatrelviir/ritonaviir 300 mg / 100 mg) või platseebot suukaudselt iga 12 tunni järel 5 päeva jooksul. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli 28 päeva jooksul COVID-19-ga seoses hospitaliseerimist vajanud või mis tahes põhjusel surnud uuritavate osakaal. Analüüs viidi läbi modifitseeritud ravikavatsuslikus (modified intent-to-treat, mITT) populatsioonis (kõik ravi saanud uuritavad, kellel tekkisid sümptomid ≤ 3 päeva jooksul ja kes ei saanud uuringu alguses ega pidanud hakkama saama COVID-19-vastast ravi monoklonaalsete antikehadega), mITT1 populatsioonis (kõik ravi saanud uuritavad, kellel tekkisid sümptomid ≤ 5 päeva jooksul ja kes ei saanud uuringu alguses ega pidanud hakkama saama COVID-19-vastast ravi monoklonaalsete antikehadega) ja mITT2 populatsioonis (kõik ravi saanud uuritavad, kellel tekkisid sümptomid ≤ 5 päeva jooksul).

Kokku randomeeriti 2113 uuritavat saama kas Paxlovidi või platseebot. Uuringu alguses oli keskmine vanus 45 aastat; 12% osalejatest olid 65-aastased ja vanemad (3% olid 75-aastased ja vanemad); 51% olid meesoost; 71% olid valgenahalised, 4% olid mustanahalised või afroameeriklased, 15% olid aasialased, 41% olid Ladina- ja Lõuna-Ameerika päritolu ja; 67% uuritavatest tekkisid sümptomid ≤ 3 päeva enne uuringuravi alustamist; 80%-l oli KMI > 25 kg/m2 (36%-l oli KMI > 30 kg/m2); 11%-l oli suhkurtõbi; vähem kui 1%-l uuringupopulatsioonist oli immuunpuudulikkus, 49% uuritavatest olid uuringu alguses antikehade suhtes negatiivsed ja 49% olid antikehade suhtes positiivsed. Keskmine (standardhälve) viiruskoormus oli uuringu alguses 4,71 log koopiat ml-s (2,89); 27% uuritavatest oli viiruskoormus uuringu alguses > 107 (koopiat ml-s); 6,0% uuritavatest said randomeerimise ajal või pidid hakkama saama COVID-19-vastast ravi monoklonaalsete antikehadega ja nad välistati mITT ja mITT1 populatsioonide analüüsidest. Peamine SARS-CoV-2 variant mõlemas ravirühmas oli delta (99%), enamasti klaad 21J. Paxlovidi rühma ja platseeborühma demograafilised näitajad ja haiguse karakteristikud tasakaalustati uuringu alguses.

Esmase efektiivsuse määramine põhines mITT populatsioonis osalenud 754 uuritavaga tehtud plaanilisel vaheanalüüsil. Riski hinnanguline vähenemine hargnevuse suhtes oli kohandamata 95% CI korral –6,5% (–9,3%, –3,7%) ja kohandatud 95% CI korral (–10,92%, –2,09%). Kahepoolne p-väärtus oli < 0,0001 kahepoolsel olulisuse tasemel 0,002.

Tabelis 6 on toodud mITT1 analüüsipopulatsiooni esmase tulemusnäitaja andmed täieliku andmekogumi kohta uuringu lõpus.

Tabel 6. Efektiivsuse tulemusnäitajad mittehospitaliseeritud, COVID-19-ga täiskasvanutel,

keda hakati ravima 5 päeva jooksul pärast sümptomite avaldumist ja kes ei saanud uuringu alguses COVID-19-vastast ravi monoklonaalsete antikehadega (mITT1 populatsioonb) COVID-19-ga seotud hospitaliseerimine või mis tahes põhjusel surm 28 päeva jooksul n (%) 9 (0,9%) 64 (6,5%) Vähenemine võrreldes platseebogaa [95% CI], % –5,64 (–7,31; –3,97) p-väärtus < 0,0001 Üldsuremus 28 päeva jooksul, % 0 12 (1,2%) Lühendid: CI = (confidence interval) usaldusvahemik; COVID-19 = 2019. aasta koroonaviirushaigus; mITT1 = (modified intent-to-treat) modifitseeritud ravikavatsuslik 1 (kõik uuritavad, kes randomeeriti saama uuringuravimit ja võtsid seda vähemalt 1 annuse ja kes olid 28. päevaks käinud vähemalt 1 uuringu algusele järgneval visiidil ja kes ei saanud uuringu alguses ega pidanud saama COVID-19-vastast ravi monoklonaalsete antikehadega ja kelle ravi alustati ≤ 5 päeva jooksul pärast COVID-19 sümptomite tekkimist). a. 28 päeva jooksul hospitaliseeritud või surnud osalejate hinnanguline kumulatiivne osakaal arvutati iga ravirühma jaoks Kaplani-Meieri meetodil, kus uuringu katkestamise ajal jäeti välja uuritavad, kes ei olnud 28. päeva seisuga olnud haiglaravil ega surnud. b. Analüüside andmeid uuendati pärast 133 osaleja post-hoc andmete eraldamist GCP (Good Clinical Practice, hea kliiniline tava) kvaliteediprobleemide tõttu. Riski hinnanguline vähenemine oli -6,1% 95% CI-ga (-8,2%, -4,1%) osalejatel, kes said annuse 3 päeva jooksul pärast sümptomite tekkimist, ja –4,6% 95% CI-ga (-7,4%, -1,8%) mITT1 osalejate alamrühmas, kellele manustati ravim > 3 päeva pärast sümptomite ilmnemist.

Tulemused olid järjepidevad ka mITT ja mITT2 lõplikes analüüsipopulatsioonides. mITT analüüsipopulatsiooni kaasati kokku 1318 uuritavat. Paxlovidi rühmas oli sündmuste esinemissagedus 5/671 (0,75%) ja platseeborühmas 44/647 (6,80%).

Tabel 7. COVID-19 progresseerumine (hospitaliseerimine või surm) sümptomaatilistel täiskasvanutel, kellel on suurenenud raskeks haiguseks progresseerumise risk, kuni

28. uuringupäevani; analüüsitud mITT1 populatsioon

Patsientide arv N = 977 N = 989 Antikehade suhtes negatiivsed n = 475 n = 497 Hospitaliseeritud või surnud patsiendida (%) 8 (1,7%) 56 (11,3%) Hinnanguline osakaal üle 28 päeva [95% CI], % 1,72 (0,86; 3,40) 11,50 (8,97; 14,68) Hinnanguline vähenemine võrreldes platseeboga [95% CI] –9,79 (–12,86; –6,72)

Antikehade suhtes positiivsed n = 490 n = 479 Hospitaliseeritud või surnud patsiendida (%) 1 (0,2%) 8 (1,7%) Hinnanguline osakaal pärast 28 päeva [95% CI], % 0,20 (0,03; 1,44) 1,68 (0,84; 3,33) Hinnanguline vähenemine võrreldes platseeboga [95% CI] –1,5 (–2,70; –0,25) Lühendid: CI = (confidence interval) usaldusvahemik; COVID-19 = 2019. aasta koroonaviirushaigus; mITT1 = (modified intent-to-treat) modifitseeritud ravikavatsuslik 1 (kõik uuritavad, kes randomeeriti saama uuringuravimit ja võtsid seda vähemalt 1 annuse, kes ei saanud uuringu alguses ega pidanud saama COVID-19-vastast ravi monoklonaalsete antikehadega ja kelle ravi alustati ≤ 5 päeva jooksul pärast COVID-19 sümptomite tekkimist). Uuritav loeti seropositiivseks, kui seroloogilise immuunanalüüsi tulemused olid positiivsed S- või N-viirusvalkude vastu suunatud peremeesantikehade suhtes. Esitatakse osakaalude erinevus kahe ravirühma vahel ja selle 95% usaldusvahemik, mis põhineb andmete normaalsel lähendamisel. a. COVID-19-ga seotud hospitaliseerimine või surm mis tahes põhjusel.

mITT1 efektiivsuse tulemusnäitajad olid järjepidevad kõigis osalejate alarühmades, sealhulgas vanuse

(≥ 65 aastat), KMI (KMI > 25 ja KMI > 30) ja diabeedi põhjal. Raske immuunpuudulikkusega osalejate alarühma post hoc analüüs

Raske immuunpuudulikkusega (nt aktiivsed hematoloogilised pahaloomulised kasvajad, vereloome tüvirakkude siirdamine, ravi CAR T-rakkudega või B-rakkude arvu vähendavad ravid) osalejate kohta on tehtud alarühma post hoc analüüs, mille jaoks saadi andmed immuunpuudulikkusega osalejatel tehtud uuringust EPIC-IC (C4671034). Raske immuunpuudulikkusega osalejate hulgas oli mediaanne aeg, mis kulus ninaneelukaapes SARS-CoV-2 RNA sisalduse langemiseni alla kvantifitseerimise alampiiri, arvuliselt pikem 5-päevase ravi rühmas (28 päeva) võrreldes 10-päevase (13 päeva) ja 15-päevase (15 päeva) ravi rühmadega. Nende osalejate osakaal, kellel oli 15. kuni 44. päevani samal visiidil SARS-CoV-2 antigeeni kiirtesti tulemus positiivne ja kes teatasid ise COVID-19 eelnevalt määratletud sümptomitest, oli 5-, 10- ja 15-päevase nirmatrelviiri/ritonaviiriga ravi rühmades vastavalt 35,3% (6 osalejat 17-st); 6,3% (1 osaleja 16-st) ja 0% (0 osalejat 16-st). Raske immuunpuudulikkusega osalejate hulgas täheldati viiruse RNA koopiate hulga esinemissageduse taassuurenemist 5-, 10- ja 15-päevase Paxlovidiga ravi rühmades vastavalt 25%-l (5 osalejal 20-st), 0%-l (0 osalejal 17-st) ja 5%-l (1 osalejal 20-st) osalejatest. Lapsed

Paxlovidi hinnati avatud, ühe ravirühmaga II/III faasi uuringus (EPIC-PEDS, C4671026), milles uuriti ohutust, taluvust, farmakokineetikat ja efektiivsust sümptomaatilistel mittehospitaliseeritud lastel, kellel oli kinnitatud COVID-19 diagnoos ja kellel oli raskeks haiguseks progresseerumise risk. Andmed on saadaval 75 osaleja kohta vanuses 6…< 18 aastat kehakaaluga vähemalt 20 kg, kes said Paxlovidi (nirmatrelviir/ritonaviir 150 mg / 100 mg või 300 mg / 100 mg) suu kaudu 5 päeva jooksul iga 12 tunni järel. Raskeks haiguseks progresseerumise kõige sagedamini teatatud riskitegurid enne uuringu algust olid rasvumus (49%) ja krooniline kopsuhaigus (40%).

Efektiivsus lastel põhineb COVID-19-ga täiskasvanute samasugustel ekspositsioonidel.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Paxlovidiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta COVID-19 korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Nirmatrelviiri/ritonaviiri farmakokineetikat on uuritud tervetel uuritavatel ja kerge kuni mõõduka COVID-19-ga uuritavatel.

Ritonaviiri manustatakse koos nirmatrelviiriga selle farmakokineetilise toime tugevdajana, mille tulemusena saavutatakse nirmatrelviiri suurem süsteemne kontsentratsioon ja pikem poolväärtusaeg.

Kaks korda ööpäevas manustatud nirmatrelviiri/ritonaviiri korduvannuse 75 mg / 100 mg, 250 mg / 100 mg ja 500 mg / 100 mg korral näib süsteemse ekspositsiooni suurenemine tasakaalukontsentratsiooni tingimustes olevat väiksem kui annusega proportsionaalne. Mitme manustamise järel 10 päeva jooksul saavutati tasakaalukontsentratsioon 2. päeval, kusjuures akumuleerumine oli ligikaudu 2-kordne. Süsteemsed ekspositsioonid olid kõigi annuste puhul 5. ja 10. päeval sarnased.

Imendumine

Pärast nirmatrelviiri/ritonaviiri ühekordse annuse 300 mg / 100 mg suukaudset manustamist olid nirmatrelviiri C -i geomeetriline keskmine ja AUC tasakaalukontsentratsiooni tingimustes max inf vastavalt 2,21 µg/ml ja 23,01 µg*h/ml. Mediaanne aeg C -i saavutamiseni (T ) oli 3,00 tundi. Lõpliku eritumise poolväärtusaja aritmeetiline keskmine oli 6,1 tundi. Pärast nirmatrelviiri/ritonaviiri ühekordse annuse 300 mg / 100 mg suukaudset manustamist olid ritonaviiri C -i geomeetriline keskmine ja AUC tasakaalukontsentratsiooni tingimustes vastavalt max inf

0,36 µg/ml ja 3,60 µg*h/ml. Mediaanne aeg C -i saavutamiseni (T ) oli 3,98 tundi. Lõpliku eritumise poolväärtusaja aritmeetiline keskmine oli 6,1 tundi. Toidu mõju suukaudsele imendumisele Manustamine koos suure rasvasisaldusega toiduga suurendas nirmatrelviir ekspositsiooni (keskmine C suurenes ligikaudu 61% ja keskmine AUC suurenes ligikaudu 20%) võrreldes nirmatrelviiri max last 300 mg (2 × 150 mg) / ritonaviiri 100 mg tablettide koosmanustamisega tühja kõhuga. Jaotumine

Nirmatrelviir seondub inimese plasmavalkudega ligikaudu 69% ulatuses.

Ritonaviir seondub inimese plasmavalkudega ligikaudu 98...99% ulatuses.

Biotransformatsioon

In vitro uuringud, milles hinnati nirmatrelviiri ilma samaaegselt manustatava ritonaviirita, viitavad, et nirmatrelviir metaboliseerub peamiselt tsütokroom P450 (CYP) 3A4 vahendusel. Samas, nirmatrelviiri koosmanustamine ritonaviiriga inhibeerib nirmatrelviiri metaboliseerumist. Plasmas oli ainus ravimpreparaadiga seotud aine muutumatul kujul nirmatrelviir. Roojas ja uriinis täheldati vähemtähtsaid oksüdatiivseid metaboliite.

In vitro uuringutes, milles kasutati inimese maksa mikrosoome, on näidatud, et CYP3A on peamine ritonaviiri metabolismis osalev isovorm, kuigi oksüdatiivse metaboliidi M-2 moodustumisele aitab kaasa ka CYP2D6.

Eritumine

Koos ritonaviiriga manustades on nirmatrelviiri peamine eritumistee neerude kaudu muutumatul kujul ravimpreparaadina. Uriini ja roojaga eritus vastavalt ligikaudu 49,6% ja 35,3% nirmatrelviiri manustatud 300 mg annusest. Nirmatrelviir oli peamine ravimiga seotud aine, kuid uriini/rooja hüdrolüüsireaktsioonides tekkis ka väheses koguses metaboliite. Plasmas oli ainus ravimiga seotud kvantifitseeritav aine muutumatul kujul nirmatrelviir.

Inimuuringud radiomärgistatud ritonaviiriga näitasid, et ritonaviiri eritumine toimus peamiselt maksa ja sapiteede kaudu. Ligikaudu 86% radiomärgistatud ravimist eritus roojaga, millest osa on eeldatavasti imendumata ritonaviir. Erirühmad

Lapsed Nirmatrelviiri farmakokineetikat pärast nirmatrelviiri/ritonaviiri 150 mg / 100 mg või 300 mg / 100 mg manustamist kaks korda ööpäevas on hinnatud 68 lapsel vanuses 6 aastat ja vanemad kehakaaluga vähemalt 20 kg (vt lõik 5.1).

Populatsiooni farmakokineetika analüüs ja mudelipõhine simulatsioon näitasid, et nirmatrelviiri/ritonaviiri farmakokineetika oli pärast kehakaalu erinevuste arvesse võtmist lastel vanuses 6 aastat ja vanemad kehakaaluga vähemalt 20 kg ja täiskasvanutel sarnane (tabel 8), C -i, AUC ja C -i väärtused olid vastavalt 1,2; 1,4 ja 1,7 korda suuremad. Uuritavatel vanuses 6 aastat ja tau min vanemad kehakaaluga vähemalt 20 kg soovitatavate laste manustamiskeemide kasutamisel ei täheldatud süsteemse ekspositsiooni kliiniliselt olulist erinevust võrreldes täiskasvanutega, kes said 5 päeva jooksul nirmatrelviiri/ritonaviiri annust 300 mg / 100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Tabel 8. Nirmatrelviiri farmakokineetika hinnangulised parameetrid, kasutades populatsiooni farmakokineetika modelleerimist, 5. päeval pärast lastele soovitatava nirmatrelviiri/ritonaviiri manustamisskeemi järgi manustamistb Patsiendirühm Laste annus C AUC C Uuritavad lapsed 300 mg nirmatrelviiri / vanuses ≥ 6 aastat 100 mg ritonaviiri kaks 4,31 36,3 1,62 kehakaaluga ≥ 40 kg korda ööpäevas 5 päeva (2,88; 6,40) (22,5; 58,3) (0,71; 3,48) Uuritavad lapsed 150 mg nirmatrelviiri / vanuses ≥ 6 aastat 100 mg ritonaviiri kaks 4,11 34,1 1,47 kehakaaluga korda ööpäevas 5 päeva (2,76; 6,15) (21,0; 55,3) (0,61; 3,19) ≥ 20…< 40 kg jooksul Lühendid. C = eeldatav maksimaalne kontsentratsioon; C = eeldatav minimaalne kontsentratsioon (C ). max min trough a. Andmed on esitatud geomeetrilise keskmisena (10. ja 90. protsentiil). b. Esitatud andmed genereeriti populatsiooni farmakokineetika analüüsi mudeliga (täiskasvanute I faas + lapsed), simulatsiooniks kasutati igas rühmas 10 000 virtuaalset uuritavat. c. AUC = plasmas täheldatud kontsentratsiooni-aja kõvera alune eeldatav pindala tunnist 0 kuni 12. tunnini tau kaks korda ööpäevas manustamise korral. Paxlovidi ekspositsiooni hindamiseks lastel kehakaaluga alla 20 kg ei ole piisavalt andmeid. Vanus ja sugu Nirmatrelviiri/ritonaviiri farmakokineetikat ei ole vanuse ega soo järgi hinnatud. Rassiline või etniline kuuluvus Süsteemne ekspositsioon oli Jaapani päritolu uuritavatel arvuliselt väiksem, kuid see erinevus ei olnud kliiniliselt oluline võrreldes lääneriikidest pärit uuritavatega.

Neerukahjustus Võrreldes tervete, neerukahjustuseta uuritavatega, olid kerge neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel nirmatrelviiri C ja AUC vastavalt 30% ja 24% suuremad, mõõduka neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel 38% ja 87% suuremad ning raske neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel 48% ja 204% suuremad. Raske neerukahjustus, sh hemodialüüsi vajavad patsiendid Nirmatrelviiri farmakokineetikat hinnati kerge kuni mõõduka COVID-19-ga ja raske neerukahjustusega (eGFR< 30 ml/min) täiskasvanud uuritavatel, kes kas vajasid hemodialüüsi (n = 12) või ei vajanud hemodialüüsi (n = 2), pärast 300 mg / 100 mg nirmatrelviiri/ritonaviiri manustamist üks kord 1. päeval ja seejärel 150 mg / 100 mg nirmatrelviiri/ritonaviiri manustamist üks kord ööpäevas 2. kuni 5. päeval, kokku pärast 5 annuse manustamist. 4 tundi kestnud hemodialüüsi jooksul eritus hemodialüüsiga ligikaudu 6,9% nirmatrelviiri annusest. Kliirens hemodialüüsiga oli 1,83 l/h.

Populatsiooni farmakokineetika mudelil põhinevad simulatsioonid näitasid, et raske neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel oli ekspositsioon 1. päeval ja tasakaalukontsentratsiooni tingimustes (AUC ja C ) pärast 300 mg / 100 mg nirmatrelviiri/ritonaviiri manustamist üks kord 1. päeval ja seejärel 24 max 150 mg / 100 mg nirmatrelviiri/ritonaviiri manustamist üks kord ööpäevas 2. kuni 5. päeval võrreldav nendel normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsientidel täheldatuga, kes said 300 mg / 100 mg nirmatrelviiri/ritonaviiri kaks korda ööpäevas 5 päeva jooksul. Populatsiooni farmakokineetika mudelil põhinevate simulatsioonide tulemuste põhjal peaks annuse vähendamine neerukahjustusega lastel vanuses 6 aastat ja vanemad kehakaaluga vähemalt 40 kg langema kokku sama astme neerukahjustusega täiskasvanutele soovitatuga. Neerukahjustusega lastele kehakaaluga alla 40 kg ei ole annust kindlaks tehtud.

Maksakahjustus Võrreldes tervete, maksakahjustuseta uuritavatega, ei olnud nirmatrelviiri farmakokineetika mõõduka maksakahjustusega uuritavatel oluliselt erinev. Mõõduka maksakahjustusega uuritavate ja normaalse maksafunktsiooniga uuritavate võrdluses oli nirmatrelviiri AUC -i ja C -i korrigeeritud geomeetrilise keskmise suhe (90% CI) vastavalt 98,78% (70,65%; 138,12%) ja 101,96% (74,20%; 140,11%). Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole nirmatrelviiri/ritonaviiri uuritud.

Imetavad emad Pärast kolme nirmatrelviiri/ritonaviiri 300 mg / 100 mg annuse manustamist kaks korda ööpäevas kaheksale tervele imetavale, suure rasvasisalduse ja kõrge kalorsusega toituvale naisele, eritusid mõlemad nii nirmatrelviir kui ka ritonaviir rinnapiima. C -i ja AUC-i hinnangulised piima ja plasma suhted olid nirmatrelviiri puhul vastavalt 0,27 ja 0,26 ning ritonaviiri puhul vastavalt 0,06 ja 0,07. Nirmatrelviiriga/ritonaviiriga tehtud koostoimeuuringud

Nirmatrelviiri analüüsimisel ainuravimina inimese maksa mikrosoomides oli CYP3A4 nirmatrelviiri oksüdatiivse metabolismi peamine vahendaja. Ritonaviir on CYP3A inhibiitor ja suurendab nirmatrelviiri ning teiste peamiselt CYP3A vahendusel metaboliseeruvate ravimite kontsentratsiooni plasmas. Vaatamata koosmanustamisele farmakokineetilise toime tugevdaja ritonaviiriga võivad tugevad inhibiitorid ja indutseerijad muuta nirmatrelviiri farmakokineetikat.

Kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures ei inhibeeri nirmatrelviir in vitro pöörduvalt CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ega CYP1A2. In vitro uuringute tulemused näitasid, et nirmatrelviir võib olla CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 ja CYP2C9 indutseerija. Kliiniline olulisus ei ole teada. In vitro andmete põhjal on nirmatrelviiril väike potentsiaal inhibeerida BCRP-d, MATE1, MATE2K-d, OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1 ja OCT2. Nirmatrelviiril on kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures potentsiaal inhibeerida MDR1 ja OATP1B1.

Toimet nirmatrelviiri/ritonaviiri farmakokineetikale hinnati itrakonasooli (CYP3A inhibiitor) ja karbamasepiiniga (CYP3A indutseerija). Pärast nirmatrelviiri/ritonaviiri 300 mg / 100 mg annuse koosmanustamist karbamasepiini mitme suukaudse annusega olid nirmatrelviiri AUC -i ja C -i kohandatud geomeetriliste keskmiste test-/referentssuhted vastavalt 44,50% ja 56,82%. Pärast nirmatrelviiri/ritonaviiri koosmanustamist itrakonasooli mitme annusega olid nirmatrelviiri AUC ja C -i kohandatud geomeetriliste keskmiste test-/referentssuhted vastavalt 138,82% ja 118,57% max võrreldes nirmatrelviiri/ritonaviiri manustamisega ainuravimina. Nirmatrelviiri/ritonaviiri toimet teistele ravimitele hinnati midasolaami (CYP3A substraat), dabigatraani (P-gp substraat) ja rosuvastatiiniga (OATP1B1 substraat). Pärast midasolaami koosmanustamist nirmatrelviiri/ritonaviiri mitme annusega olid midasolaami AUC -i ja C -i kohandatud geomeetriliste keskmiste test-/referentssuhted vastavalt 1430,02% ja 368,33% võrreldes midasolaami manustamisega ainuravimina. Pärast dabigatraani koosmanustamist nirmatrelviiri/ritonaviiri mitme annusega olid dabigatraani AUC -i ja C -i kohandatud geomeetriliste keskmiste test-/referentssuhted vastavalt 194,47% ja 233,06% võrreldes dabigatraani manustamisega ainuravimina. Pärast rosuvastatiini koosmanustamist nirmatrelviiri/ritonaviiri mitme annusega olid rosuvastatiini AUC -i ja C -i kohandatud geomeetriliste keskmiste test- /referentssuhted vastavalt 131,18% ja 212,44% võrreldes rosuvastatiini manustamisega ainuravimina.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Nirmatrelviiri ja ritonaviiri kombinatsiooniga ei ole mittekliinilisi ohutusuuringuid tehtud.

Nirmatrelviir

Korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse uuringutes nirmatrelviiri kasutamisest tulenevaid riske ei tuvastatud. Rottide fertiilsuse, embrüofetaalse arengu ega pre- ja postnataalse arengu uuringutes

kõrvaltoimeid ei täheldatud. Tiinetel küülikutel läbiviidud uuring näitas loote kehakaalu vähenemist emasloomadele olulise toksilisuse puudumisel. Süsteemne ekspositsioon (AUC ) küülikutel maksimaalse annuse juures, mis ei põhjustanud kõrvaltoimeid loote kehakaalule, oli hinnanguliselt ligikaudu 3 korda suurem kui ekspositsioon inimestel Paxlovidi terapeutilise soovitatava annuse korral. Nirmatrelviiriga ei ole kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud. Ritonaviir

Ritonaviiri korduvtoksilisuse uuringutes loomadel tuvastati peamiste sihtorganitena maks, silma võrkkest, kilpnääre ja neerud. Muutused maksas hõlmasid maksarakke, sapiteede rakke ning fagotsüüte ja nendega kaasnes maksaensüümide aktiivsuse suurenemine. Võrkkesta pigmentepiteeli hüperplaasiat ja võrkkesta degeneratsiooni on täheldatud kõigis närilistega tehtud ritonaviiri uuringutes, kuid mitte koertel. Ultrastrukturaalsete uuringute põhjal võivad need võrkkesta muutused olla tekkinud sekundaarsena fosfolipoidoosile. Kliinilistes uuringutes ei ole aga inimestel täheldatud ravimist tingitud muutusi silmades. Kõik kilpnäärme muutused taandusid pärast ritonaviiri võtmise lõpetamist. Kliinilised uuringud inimestel ei ole näidanud kliiniliselt olulisi muutusi kilpnäärme talitluse testides.

Rottidel täheldati neerudega seotud muutusi, sealhulgas neerutorukeste degeneratsiooni, kroonilist põletikku ja proteinuuriat, mis peetakse seotuks liigispetsiifilise spontaanse haigestumisega. Kliinilistes uuringutes ei ole samuti täheldatud kliiniliselt olulisi neerudega seotud kõrvalekaldeid.

Genotoksilisuse uuringutes ritonaviirist põhjustatud riske ei tuvastatud. Ritonaviiri pikaajalised kartsinogeensuse uuringud hiirtel ja rottidel näitasid võimalikku tumorigeenset toimet, mis on spetsiifiline nendele liikidele ja mida ei peeta inimeste puhul oluliseks. Ritonaviir ei avaldanud toimet rottide fertiilsusele. Rottidel täheldatud arengutoksilisust (embrüoletaalsus, loodete kehakaalu vähenemine ja hilinenud luustumine ning vistseraalsed muutused, sh munandite hilinenud laskumine) esines peamiselt emasloomale toksiliste annuste puhul. Küülikutel esines arengutoksilisust (embrüoletaalsus, pesakondade suuruse vähenemine ning loodete kehakaalu vähenemine) emasloomale toksiliste annuste puhul.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Nirmatrelviiri õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti tuum mikrokristalliline tselluloos laktoosmonohüdraat naatriumkroskarmelloos kolloidne veevaba ränidioksiid naatriumstearüülfumaraat

Õhuke polümeerikate hüpromelloos (E464) titaandioksiid (E171) makrogool/polüetüleenglükool (E1521) punane raudoksiid (E172)

Ritonaviiri õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti tuum kopovidoon sorbitanlauraat kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) kaltsiumvesinikfosfaat naatriumstearüülfumaraat

Õhuke polümeerikate hüpromelloos (E464) titaandioksiid (E171) makrogool/polüetüleenglükool (E1521) hüdroksüpropüültselluloos (E463) talk (E553b) kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) polüsorbaat 80 (E433)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Al/PVC fooliumist blistrid.

Pakendis on viis blistrit, neist igaüks sisaldab nelja nirmatrelviiri tabletti ja kahte ritonaviiri tabletti hommikuseks ja õhtuseks annuseks (kokku 30 tabletti). Pakendis on üks blister, mis sisaldab kuut nirmatrelviiri tabletti ja viit ritonaviiri tabletti üks kord ööpäevas manustatavaks annuseks (kokku 11 tabletti).

Pakendis on viis blistrit, mis kõik sisaldavad kahte nirmatrelviiri tabletti ja kahte ritonaviiri tabletti hommikuseks ja õhtuseks annuseks (kokku 20 tabletti).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/22/1625/001 EU/1/22/1625/002 EU/1/22/1625/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28. jaanuar 2022 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28. november 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Saksamaa

Pfizer Italia S.r.L. Localita Marino del Tronto 63100 Ascoli, Piceno Itaalia

Pfizer Ireland Pharmaceuticals Unlimited Company Little Connell Newbridge Co. Kildare W12 HX57 Iirimaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud määruse (EÜ) nr 507/2006 artiklis 9, mille kohaselt peab müügiloa hoidja esitama ohutusaruanded iga 6 kuu järel.

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;

• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PAXLOVID 150 mg + 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Nirmatrelvirum + Ritonavirum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks roosa õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg nirmatrelviiri. Üks valge õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg ritonaviiri.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateave vt infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

30 õhukese polümeerikattega tabletti (20 nirmatrelviiri tabletti + 10 ritonaviiri tabletti)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Riigikeelse ravimiteabega tutvumiseks skaneerige QR-koodi. URL: www.covid19oralrx.com/en

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/22/1625/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

paxlovid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PAXLOVID Nirmatrelvirum 150 mg tablett Ritonavirum 100 mg tablett

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PAXLOVID 150 mg + 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Nirmatrelvirum + Ritonavirum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks roosa õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg nirmatrelviiri. Üks valge õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg ritonaviiri.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateave vt infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

11 õhukese polümeerikattega tabletti (6 nirmatrelviiri tabletti + 5 ritonaviiri tabletti)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Riigikeelse ravimiteabega tutvumiseks skaneerige QR-koodi. URL: www.covid19oralrx.com/en

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/22/1625/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

paxlovid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PAXLOVID Nirmatrelvirum 150 mg tablett Ritonavirum 100 mg tablett

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

1. päev

Esimese päeva annus. Võtke need 3 tabletti koos.

2. kuni 5. päev

Võtke need 2 tabletti koos.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PAXLOVID 150 mg + 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Nirmatrelvirum + Ritonavirum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks roosa õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg nirmatrelviiri. Üks valge õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg ritonaviiri.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateave vt infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

20 õhukese polümeerikattega tabletti (10 nirmatrelviiri tabletti + 10 ritonaviiri tabletti)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Riigikeelse ravimiteabega tutvumiseks skaneerige QR-koodi. URL: https://www.covid19oralrx.com/en

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/22/1625/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

paxlovid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PAXLOVID Nirmatrelvirum 150 mg tablett Ritonavirum 100 mg tablett

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Pfizer (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU