RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Paracetamol/Ibuprofen Auxilia 500 mg/200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 500 mg paratsetamooli ja 200 mg ibuprofeeni. INN: paracetamolum, ibuprofenum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tabletid.

Valged kuni valkjad, ovaalse kujuga tabletid, mõõtmetega 20 mm x 9 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Nõrga kuni mõõduka valu, mis ei allu ibuprofeenile või paratsetamoolile eraldi, lühiajaline leevendamine täiskasvanutel alates 18 aasta vanusest.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Ainult lühiajaliseks kasutamiseks (mitte üle 3 ööpäeva). Enne paratsetamooli/ibuprofeeni võtmist peab patsient esimese ravipäeva jooksul võtma esmalt ibuprofeeni või paratsetamooli valuvaigistamiseks vastavalt ravimi juhistele. Kui ibuprofeen või paratsetamool ei ole valu esimese ravipäeva jooksul leevendanud, võib järgmisel päeval võtta paratsetamooli/ibuprofeeni.

Tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust lühima aja jooksul, mida on vaja sümptomite leevendamiseks (vt lõik 4.4). Kui sümptomid püsivad või süvenevad või kui ravimit on vaja kasutada kauem kui 3 päeva, peab patsient arstiga nõu pidama. Täiskasvanud: üks tablett kuni kolm korda päevas koos veega. Annuste võtmise vahele peab jääma vähemalt kuus tundi. Kui ühest tabletist sümptomite kontrollimiseks ei piisa, siis võib võtta maksimaalselt kaks tabletti kuni kolm korda ööpäevas. Annuste võtmise vahele peab jääma vähemalt kuus tundi.

24-tunnisel perioodil ei tohi võtta rohkem kui kuus tabletti paratsetamooli/ibuprofeeni (3000 mg paratsetamooli, 1200 mg ibuprofeeni). Kõrvaltoimete minimeerimiseks on soovitatav, et patsiendid võtaksid paratsetamooli/ibuprofeeni koos toiduga.

Eakad: annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.4).

Eakatel patsientidel on kõrvaltoimete raskete tagajärgede tekkerisk suurem. Kui MSPVA-sid peetakse vajalikuks, tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust võimalikult lühikese aja jooksul. Ravi ajal MSPVA-dega tuleb patsienti regulaarselt jälgida seedetrakti veritsuse suhtes.

Mitte kasutada alla 18-aastastel lastel. Manustamisviis Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus ibuprofeeni, paratsetamooli või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Samaaegne kasutamine teiste paratsetamooli sisaldavate ravimitega – tõsiste kõrvaltoimete

suurenenud risk (vt lõik 4.5).

• Patsiendid, kellel on anamneesis ülitundlikkusreaktsioonid (nt bronhospasm, angioödeem, astma,

riniit või urtikaaria), mis on seotud atsetüülsalitsüülhappe või teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega (MSPVA-d).

• Patsiendid, kellel on aktiivne või korduv peptiline haavand/verejooks anamneesis (kaks või enam

erinevat tõestatud haavandumise või verejooksu episoodi).

• Patsiendid, kellel on anamneesis või olemasolev seedetrakti haavand/perforatsioon või verejooks,

sealhulgas MSPVA-dega seotud (vt lõik 4.4).

• Hüübimishäiretega patsiendid.
• Raske maksapuudulikkusega, raske neerupuudulikkusega või raske südamepuudulikkusega

(NYHA IV klass) patsiendid (vt lõik 4.4).

• Samaaegsel kasutamisel teiste MSPVA-d sisaldavate ravimitega, sealhulgas selektiivsete

tsüklooksügenaas-2 (COX-2) inhibiitoritega ja ja atsetüülsalitsüülhappe annustega üle 75 mg ööpäevas – suurenenud risk kõrvaltoimete tekkeks (vt lõik 4.5).

• Raseduse viimane trimester loote arterioosjuha enneaegse sulgumise ohu tõttu koos võimaliku

pulmonaalse hüpertensiooniga (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Paratsetamool Paratsetamooli üleannustamise oht on suurem mittetsirrootilise alkohoolse maksahaigusega patsientidel. Üleannustamise korral tuleb viivitamatult pöörduda arsti poole, isegi kui patsient tunneb end hästi, kuna on oht hilinenud ja tõsise maksakahjustuse tekkeks. Mitte võtta koos teiste paratsetamooli sisaldavate ravimitega. Kui see juhtub, tuleb pöörduda viivitamatult arsti poole, isegi kui patsient tunneb end hästi, kuna see võib põhjustada üleannustamist (vt lõik 4.9). Ettevaatus on soovitatav, kui paratsetamooli manustatakse koos flukloksatsilliiniga seoses suurenenud riskiga kõrge anioonide vahedega metaboolse atsidoosi (HAGMA) tekkeks, eriti raske neerukahjustuse, sepsise, alatoitumuse ja muude glutatiooni puudulikkuse (nt kroonilise alkoholismi) allikatega patsientidel, samuti need, kes kasutavad paratsetamooli maksimaalseid ööpäevaseid annuseid. Soovitatav on rakendada hoolikat jälgimist, sh uriini 5-oksoproliini määramist.

Ibuprofeen Kõrvaltoimete tekkeriski vähendamiseks tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust sümptomite kontrollimiseks vajaliku võimalikult lühikese aja jooksul (vt lõik 4.2 ning seedetrakti ja kardiovaskulaarsed häired allpool) ning võtta ravimit koos toiduga (vt lõik 4.2). Eakad Eakatel esineb MSPVA-dest põhjustatud kõrvaltoimeid sagedamini, eriti seedetrakti veritsust ja perforatsiooni, mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.2).

Teatud haigusseisundite korral tuleb antud ravimi manustamisel olla ettevaatlik:

• Respiratoorsed häired

Patsientidel, kellel on anamneesis või hetkel äge bronhiaalastma, on MSPVA-dega ravi järgselt teatatud äkilisest bronhide ahenemisest.

• SLE ja segatüüpi sidekoehaigus

Süsteemse erütematoosse luupusega (SEL) ja segatüüpi sidekoehaigusega patsientidel võib olla suurenenud risk aseptilise meningiidi tekkeks (vt lõik 4.8).

• Kardiovaskulaarsed ja tserebrovaskulaarsed toimed

Patsientidel, kellel on anamneesis hüpertensioon või kerge kuni mõõdukas südame paispuudulikkus, tuleb ravi asjakohaselt jälgida ning vajaduse korral kohandada, sest MSPVA-dega seoses on teatatud vedelikupeetuse ja tursete tekkimisest. Kliinilised uuringud näitavad, et ibuprofeeni kasutamist, eelkõige suurtes annustes (2400 mg ööpäevas), võib seostada arteriaalse trombemboolia (nt müokardiinfarkt või insult) tekkeriski vähese suurenemisega. Epidemioloogilised uuringud ei ole üldiselt näidanud, et ibuprofeeni kasutamine väikestes annustes (nt ≤ 1200 mg ööpäevas) suurendab arteriaalse trombemboolia tekkeriski. Ravile allumatu hüpertensiooni, südame paispuudulikkuse (NYHA II...III klass), isheemilise südamehaiguse kinnitatud diagnoosi, perifeersete arterite haiguse ja/või tserebrovaskulaarse haigusega patsiente tohib ibuprofeeniga ravida üksnes pärast hoolikat kaalumist ja suurte annuste (2400 mg ööpäevas) manustamist tuleb vältida. Hoolikalt tuleb kaaluda ka pikaajalise ravi alustamist kardiovaskulaarsete haiguste riskifaktoritega (nt hüpertensioon, hüperlipideemia, diabeet, suitsetamine) patsientidel, eriti kui ibuprofeeni on vaja manustada suurtes annustes (2400 mg ööpäevas).

• Kardiovaskulaarsed häired, neeru- ja maksakahjustus

MSPVA-de manustamine võib põhjustada annusest sõltuvat prostaglandiinide moodustumise vähenemist ja põhjustada neerupuudulikkust. Suurim risk selle reaktsiooni tekkeks on patsientidel, kellel on neerufunktsiooni kahjustus, südamekahjustus, maksafunktsiooni häired, diureetikume kasutavad patsiendid ja eakad. Nendel patsientidel tuleb jälgida neerufunktsiooni (vt lõik 4.3). Neerutubulaarne atsidoos ja hüpokaleemia võivad tekkida pärast ägedat üleannustamist ja patsientidel, kes võtavad ibuprofeeni preparaate pikka aega suurtes annustes (tavaliselt üle 4 nädala), sealhulgas annustes, mis ületavad soovitatavat ööpäevast annust.

• Toimed seedetraktile

Seedetrakti haiguste (haavandiline koliit, Crohni tõbi) anamneesiga patsientidel tuleb MSPVA-sid kasutada ettevaatusega, sest need haigused võivad ägeneda (vt lõik 4.8). Kõikide MSPVA-de kasutamise korral on ravi mis tahes ajahetkel teatatud seedetrakti veritsusest, haavanditest või perforatsioonidest, mis võivad lõppeda surmaga; need kõrvaltoimed võivad tekkida hoiatavate sümptomitega või ilma ning need ei olene seedetrakti raskete kõrvaltoimete anamneesist.

Seedetrakti veritsuse, haavandumise või perforatsiooni risk suureneb koos MSPVA annuse suurenemisega, peptilise haavandi anamneesiga patsientidel, eriti kui selle tüsistus on veritsus või perforatsioon (vt lõik 4.3), ja eakatel. Need patsiendid peavad alustama ravi väikseima saadaoleva annusega. Neil patsientidel ja ka neil, kes peavad samaaegselt võtma väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet või muid seedetrakti kahjustuste riski suurendavaid ravimeid, tuleb kaaluda kombinatsioonravi kaitsvate ravimitega (nt misoprostool või prootonpumba inhibiitorid) (vt allpool ja lõik 4.5). Patsiendid, kellel on anamneesis seedetrakti toksilisus (eriti eakad), peavad teatama mis tahes ebatavalistest kõhupiirkonna sümptomitest (eriti seedetrakti veritsusest), seda eriti ravi alguses. Ettevaatlik tuleb olla patsientidega, kes saavad samaaegselt ravimeid, mis võivad haavandite või veritsuse tekkeriski suurendada, nt suukaudsed kortikosteroidid, antikoagulandid, nagu varfariin, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid või antiagregandid, nagu atsetüülsalitsüülhape (vt lõik 4.5). Kui ibuprofeeni saaval patsiendil tekib seedetraktis veritsus või haavand, siis tuleb ravi katkestada.

• Rasked nahareaktsioonid

MSPVA-de kasutamisega seoses on harva teatatud rasketest, mõnikord surmaga lõppenud nahareaktsioonidest, sh eksfoliatiivne dermatiit, Stevensi-Johnsoni sündroom ja epidermise toksiline

nekrolüüs (vt lõik 4.8). Suurim risk nende reaktsioonide tekkeks näib olevat ravi algusperioodil, valdav osa juhtudest on tekkinud ravi esimesel kuul. Ibuprofeeni ja paratsetamooli sisaldavate ravimitega seoses on teatatud ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist (AGEP). Nahalööbe, limaskesta haavandite või mis tahes muude ülitundlikkuse nähtude esmasel tekkimisel tuleb ravimi kasutamine lõpetada.

• Infektsiooni sümptomite varjamine

Ibuprofeen võib varjata infektsiooni sümptomeid, mistõttu asjakohane ravi võib hilineda ja infektsiooni kulg seeläbi halveneda. Seda on täheldatud bakteriaalse keskkonnatekkese kopsupõletiku ja tuulerõugete bakteriaalsete tüsistuste korral. Kui antud ravimit manustatakse infektsiooniga seotud palaviku või valu leevendamiseks, on soovitatav jälgida infektsiooni kulgu. Haiglavälistes tingimustes peab patsient sümptomite püsimisel või süvenemisel arstiga nõu pidama.

• Mõju naiste viljakusele

On vähe tõendeid selle kohta, et ravimid, mis inhibeerivad tsüklooksügenaasi/prostaglandiinide sünteesi, võivad kahjustada naiste viljakust, mõjutades ovulatsiooni, ning neid ei soovitata rasestuda üritavatele naistele. See toime on ravi katkestamisel pöörduv. Naistel, kellel on raskusi rasestumisega või kellel on käimas viljatusuuringud, tuleks kaaluda ravimi ärajätmist. Ravim sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Selle ravimi (nagu ka teiste paratsetamooli sisaldavate ravimite) kasutamine koos teiste paratsetamooli sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud – raskete kõrvaltoimete tekkerisk suureneb (vt lõik 4.3).

Selle ravimi (nagu ka teiste ibuprofeeni sisaldavate ravimite ja MSPVA-de) kasutamine koos järgmiste ravimitega on vastunäidustatud:

• Atsetüülsalitsüülhape: ibuprofeeni ja atsetüülsalitsüülhappe samaaegne manustamine ei ole

kõrvaltoimete suurenemise tõttu üldiselt soovitatav, välja arvatud juhul, kui arst on soovitanud kasutada atsetüülsalitsüülhapet väikeses annuses (mitte üle 75 mg ööpäevas) (vt lõik 4.4).

• Eksperimentaalsed andmed näitavad, et kui ibuprofeeni ja atsetüülsalitsüülhapet manustatakse

samaaegselt, võib ibuprofeen konkureerivalt inhibeerida väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappe toimet trombotsüütide agregatsioonile. Ehkki ei ole teada, kas need andmed kohalduvad ka kliinilistes olukordades, ei saa välistada võimalust, et ibuprofeeni regulaarne pikaajaline kasutamine võib vähendada väikeses annuses manustatava atsetüülsalitsüülhappe kaitsvat toimet südamele. Ibuprofeeni ajutise kasutamisega ei kaasne tõenäoliselt kliiniliselt olulist toimet (vt lõik 5.1).

• Teised MSPVA-d, sealhulgas selektiivsed tsüklooksügenaas-2 inhibiitorid, kuna need võivad

suurendada kõrvaltoimete riski (vt lõik 4.3).

Seda ravimit (nagu muid paratsetamooli sisaldavaid ravimeid) tuleb kasutada ettevaatusega koos järgmiste ravimitega:

• Kolestüramiin: kolestüramiin vähendab paratsetamooli imendumise kiirust. Seega, kui soovitakse

maksimaalset valuvaigistavat toimet, ei tohi kolestüramiini võtta enne ühe tunni möödumist.

• Metoklopramiid ja domperidoon: metoklopramiid ja domperidoon kiirendavad paratsetamooli

imendumist. Samas ei tule samaaegset manustamist vältida.

• Varfariin: paratsetamooli pikaajaline regulaarne kasutamine võib suurendada varfariini ja teiste

kumariinide hüübimisvastast toimet ning suurendada veritsusriski; aeg-ajalt manustades olulist toimet ei esine.

• Kui paratsetamooli kasutatakse samaaegselt koos flukloksatsilliiniga, tuleb rakendada ettevaatust,

sest samaaegset kasutamist on seostatud kõrge anioonide vahedega metaboolse atsidoosiga, eriti riskiteguritega patsientidel (vt lõik 4.4).

Seda ravimit (nagu muid ibuprofeeni sisaldavaid ravimeid ja MSPVA-sid) tuleb kasutada ettevaatusega koos järgmiste ravimitega:

• Antikoagulandid: MSPVA-d võivad tugevdada antikoagulantide, nt varfariini toimet (vt lõik 4.4).
• Antihüpertensiivsed ravimid (AKE inhibiitorid ja angiotensiin II antagonistid) ja diureetikumid:

MSPVA-d võivad vähendada nende ravimite toimet. Mõnel neerufunktsiooni häirega patsiendil (nt dehüdreeritud või kahjustatud neerufunktsiooniga eakad patsiendid) võib AKE inhibiitori või angiotensiin II antagonisti ja tsüklooksügenaasi inhibeerivate ainete samaaegne manustamine põhjustada neerufunktsiooni edasist halvenemist, sealhulgas võimalikku ägedat neerupuudulikkust, mis on tavaliselt pöörduv. Neid koostoimeid tuleb arvesse võtta patsientidel, kes võtavad koksiibi samaaegselt AKE inhibiitorite või angiotensiin II antagonistidega. Seetõttu tuleb seda kombinatsiooni manustada ettevaatusega, eriti eakatel inimestel. Patsiendid peavad olema piisavalt hüdreeritud ning kaaluda tuleb neerufunktsiooni jälgimist pärast samaaegse ravi alustamist ja perioodiliselt pärast seda. Diureetikumid võivad suurendada MSPVA-de nefrotoksilisuse riski.

• Antiagregandid ja selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d): seedetrakti

veritsusriski suurenemine (vt lõik 4.4).

• Südameglükosiidid: MSPVA-d võivad süvendada südamepuudulikkust, vähendada GFR-i ja

suurendada glükosiidide sisaldust plasmas.

• Tsüklosporiin: nefrotoksilisuse tekkeriski suurenemine.
• Kortikosteroidid: seedetrakti haavandite või veritsuse tekkeriski suurenemine (vt lõik 4.4).
• Liitium: liitiumi eritumise vähenemine.
• Metotreksaat: metotreksaadi eritumise vähenemine.
• Mifepristoon: MSPVA-sid ei tohi kasutada 8...12 päeva pärast mifepristooni manustamist, sest

MSPVA-d võivad nõrgendada mifepristooni toimet.

• Kinoloon-antibiootikumid: loomkatsete andmed näitavad, et MSPVA-d võivad suurendada

kinoloon-antibiootikumidega seotud krambihoogude tekkeriski. MSPVA-sid ja kinoloone võtvatel patsientidel võib suureneda krampide tekkerisk.

• Takroliimus: kui MSPVA-sid manustatakse koos takroliimusega, võib nefrotoksilisuse tekkerisk

suureneda. Zidovudiin: zidovudiini manustamisel koos MSPVA-dega suureneb hematoloogilise toksilisuse tekerisk. HIV (+) hemofiiliaga patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi zidovudiini ja ibuprofeeniga, on tõendeid hemartroosi ja hematoomide tekkeriski suurenemise kohta.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Selle ravimi kasutamise kohta raseduse ajal kogemused puuduvad. Suur hulk andmeid rasedate naiste kohta ei viita väärarengutele ega loote/vastsündinu toksilisusele. Epidemioloogilised uuringud närvisüsteemi arengu kohta lastel, kes said paratsetamooli in utero, näitavad ebaselgeid tulemusi. Kliinilise vajaduse korral võib paratsetamooli kasutada raseduse ajal, kuid seda tuleb kasutada väikseima efektiivse annusena võimalikult lühikese aja jooksul ja väikseima võimaliku sagedusega.

Seoses MSPVA-de manustamisega inimestele on teatatud kaasasündinud väärarenditest, kuid nende esinemissagedus on harv ja näib olevat ebakorrapärane. Seoses MSPVA-de teadaoleva toimega loote arenevale kardiovaskulaarsüsteemile (arterioosjuha enneaegse sulgumise/ahenemise risk) on ravimi kasutamine raseduse viimasel trimestril vastunäidustatud. Sünnituse algus võib hilineda ning selle kulg pikeneda koos veritsusriski suurenemisega nii emal kui ka lapsel (vt lõik 4.3). Seetõttu ei tohi

raseduse esimesel kahel trimestril või sünnituse ajal MSPVA-sid kasutada, välja arvatud juhul, kui võimalik kasu patsiendile ületab võimaliku riski lootele.

Seetõttu tuleb ravimit raseduse esimese kuue kuu jooksul võimaluse korral vältida ning see on raseduse viimase kolme kuu jooksul vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Imetamine Ibuprofeen ja selle metaboliidid võivad erituda rinnapiima väga väikestes kogustes (0,0008% emale antavast annusest). Teadaolev kahjulik toime imikutele puudub. Paratsetamool eritub rinnapiima kliiniliselt ebaolulistes kogustes. Olemasolevad avaldatud andmed ei vastunäidusta imetamist.

Seega, kui ravimit kasutatakse lühiajaliselt ja soovitavates annustes, ei pea imetamist katkestama.

Fertiilsus Vt lõik 4.4 naiste viljakuse kohta.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Paratsetamool/ibuprofeen ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pärast MSPVA-de võtmist võivad tekkida kõrvaltoimed, nagu pearinglus, uimasus, väsimus ja nägemishäired. Sellistel juhtudel ei tohi patsiendid autot juhtida ega masinaid käsitseda.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilised uuringud selle ravimiga ei ole näidanud muid kõrvaltoimeid kui need, mida on täheldatud paratsetamooli või ibuprofeeni monoteraapia korral.

Allolevas tabelis on toodud kõrvaltoimed ravimiohutuse järelevalve andmete põhjal, kus kõrvaltoimeid täheldati paratsetamooli või ibuprofeeni monoteraapiat saanud patsientidel, nii lühi- kui ka pikaajalisel kasutamisel.

Ainult ibuprofeeni või ainult paratsetamooliga seotud kõrvaltoimed on toodud allpool, organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi. Kõrvaltoimete esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv ( ≥1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud raskusastme vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvalnäht Vere ja lümfisüsteemi häired Väga harv Hematopoeetilise süsteemi häired1 Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkusreaktsioonid koos urikaaria ja

Psühhiaatrilised häired Väga harv Segadus, depressioon ja hallutsinatsioonid

Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt Peavalu ja pearinglus

Silma kahjustused Väga harv Nägemishäired Kõrva ja labürindi kahjustused Väga harv Tinnitus ja vertiigo

Südame häired Väga harv Südamepuudulikkus ja tursed4

Vaskulaarsed häired Väga harv Hüpertensioon4 Respiratoorsed, rindkere ja Väga harv Respiratoorne reaktiivsus, sh astma, astma mediastiinumi häired süvenemine, bronhospasm ja düspnoe2

Seedetrakti häired Sage Kõhuvalu, oksendamine, kõhulahtisus, Maksa ja sapiteede häired Väga harv Maksafunktsiooni häire, hepatiit või Naha ja nahaaluskoe Sage Hüperhidroos kahjustused

Ainevahetus- ja Teadmata Söögiisu vähenemine, hüpokaleemia* toitumishäired Neerude ja kuseteede häired Väga harv Nefrotoksilisus erinevates vormides, Üldised häired ja Väga harv Väsimus ja halb enesetunne manustamiskoha reaktsioonid

Uuringud Sage Alaniini aminotransferaasi aktiivsuse

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus 1 Näideteks on agranulotsütoos, aneemia, aplastiline aneemia, hemolüütiline aneemia, leukopeenia, neutropeenia, pantsütopeenia ja trombotsütopeenia. Esimesed sümptomid on palavik, kurguvalu, pindmised suuhaavandid, gripilaadsed sümptomid, tugev kurnatus, seletamatu veritsus ja hematoomid ning ninaverejooks. 2 Teatatud on ülitundlikkusreaktsioonidest. Need võivad koosneda (a) mittespetsiifilistest allergilistest reaktsioonidest ja anafülaksiast, (b) hingamisteede aktiivsusest, nt. astma, astma ägenemine, bronhospasm või düspnoe või (c) mitmesugused nahareaktsioonid, sealhulgas erinevat tüüpi lööbed, kihelus, urtikaaria, purpur, angioödeem ja harvemini eksfoliatiivsed ja bulloossed dermatoosid (sealhulgas toksiline epidermaalne nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom ja multiformne erüteem). 3 Ravimitest põhjustatud aseptilise meningiidi patogeenset mehhanismi ei mõisteta täielikult. Siiski viitavad olemasolevad andmed MSPVA-dega seotud aseptilise meningiidi kohta ülitundlikkusreaktsioonile (ajalise seose tõttu ravimi võtmisega ja sümptomite kadumise tõttu pärast ravimi kasutamise lõpetamist). Märkimisväärne on see, et ibuprofeeniga ravi ajal on esinenud üksikuid aseptilise meningiidi juhtumeid olemasolevate autoimmuunhäiretega (nagu süsteemne erütematoosluupus ja segatüüpi sidekoehaigusega) patsientidel, mille sümptomiteks on: kaela jäikus, peavalu, iiveldus, oksendamine, palavik või desorienteeritus (vt lõik 4.4). 4 Kliinilised uuringud näitavad, et ibuprofeeni kasutamine, eelkõige suurtes annustes (2400 mg ööpäevas), võib olla seotud arteriaalse tromboosi (nt müokardiinfarkt või insult) tekkeriski vähese suurenemisega (vt lõik 4.4). 5 Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed on seotud seedetraktiga. 6 Mõnikord lõppeb surmaga, eriti eakatel. 7 Vt lõik 4.4. 8 Üleannustamise korral võib paratsetamool põhjustada ägedat maksapuudulikkust, maksanekroosi ja maksakahjustust (vt lõik 4.9). 9 Eriti pikaajalisel kasutamisel, mis on seotud suurenenud seerumi uureasisalduse ja tursega. Sisaldab ka papillaarnekroosi. * Turuletulekujärgselt on teatatud neerutuubulaarsest atsidoosist ja hüpokaleemiast, mis on tavaliselt järgnenud ibuprofeeni komponendi pikaajalisele kasutamisele soovitatust suuremates annustes. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Paratsetamool

Täiskasvanutel, kes on võtnud paratsetamooli annuses 10 g (vastab 20 tabletile) või rohkem, võib tekkida maksakahjustus. Patsiendil, kes on võtnud paratsetamooli annuses 5 g (vastab 10 tabletile) või rohkem, võib tekkida maksakahjustus juhul, kui tal on üks või mitu järgmistest riskiteguritest:

a) saab pikaajalist ravi karbamasepiini, fenobarbitooni, fenütoiini, primidooni, rifampitsiini, naistepuna või muude maksaensüüme indutseerivate ravimitega; b) tarbib regulaarselt soovitatust suuremates kogustes alkoholi; c) tõenäoliselt esineb glutatiooni defitsiit, nt toitumishäired, tsüstiline fibroos, HIV-viirusinfektsioon, nälgimine, kahheksia. Üleannustamise sümptomid Paratsetamooli üleannustamise sümptomid esimese 24 tunni jooksul on kahvatus, iiveldus, oksendamine, isutus ja kõhuvalu. Maksakahjustus võib avalduda 12…48 tunni jooksul pärast manustamist, mil tekivad kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides. Võivad tekkida glükoosi metabolismi häired ja metaboolne atsidoos. Raske mürgistuse korral võib maksapuudulikkus progresseeruda entsefalopaatia, hemorraagia, hüpoglükeemia, peaaju turse ja surmani. Äge neerupuudulikkus koos ägeda tubulaarse nekroosiga, millele viitavad nimmevalu, hematuuria ja proteinuuria, võib tekkida ka neerukahjustuse puudumise korral. Teatatud on südame rütmihäiretest ja pankreatiidist.

Raske mürgistuse korral võib tekkida metaboolne atsidoos ja protrombiini aeg / INR võib pikeneda; seda põhjustab tõenäoliselt toime vere hüübimisfaktoritele. Võib tekkida äge neerupuudulikkus ja maksakahjustus. Soovitatust suuremate annuste pikaajaline kasutamine võib põhjustada rasket hüpokaleemiat ja neerutuubulaarset atsidoosi. Sümptomiteks võivad olla teadvuse langus ja üldine nõrkus (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Üleannustamise ravi Paratsetamooli üleannustamise korral on oluline kohene ravi. Patsient tuleb suunata erakorralise meditsiini osakonda isegi juhul, kui tal ei esine olulisi varajaseid sümptomeid. Sümptomid võivad piirduda vaid iivelduse või oksendamisega ega pruugi kajastada üleannustamise raskusastet või elundikahjustuse riski. Ravi peab olema kooskõlas kehtestatud ravijuhistega. Kui üleannustamine toimus viimase 1 tunni jooksul, tuleb kaaluda aktiivsöe manustamist. Paratsetamooli sisaldust plasmas tuleb hinnata 4 tundi pärast manustamist või hiljem (varasemad kontsentratsioonid ei ole usaldusväärsed). N-atsetüültsüsteiiniga võib ravida kuni 24 tunni jooksul alates paratsetamooli üleannustamisest, kuid kaitsetoime on kõige efektiivsem, kui ravimit manustatakse esimese 8 tunni jooksul pärast üleannustamist. Pärast seda antidoodi efektiivsus väheneb oluliselt. Vajaduse korral tuleb patsiendile manustada intravenoosselt N-atsetüültsüsteiini kooskõlas kehtestatud ravijuhistega. Kui oksendamine ei takista, siis võib väljaspool haiglat olla sobivaks alternatiiviks suukaudne metioniin. Raske neerufunktsiooni häire korral, mis püsib üle 24 tunni pärast üleannustamist, tuleb patsiente ravida kooskõlas kehtestatud ravijuhistega. Ibuprofeen Lastel võib ibuprofeeni sissevõtmine üle 400 mg/kg põhjustada sümptomeid. Täiskasvanutel on annusele reageerimise efekt vähem selge. Poolväärtusaeg üleannustamise korral on 1,5...3 tundi.

Üleannustamise sümptomid Enamikul patsientidel, kes on manustanud kliiniliselt olulistes kogustes MSPVA-d, tekib vaid iiveldus, oksendamine, ülakõhuvalu või harvemal juhul kõhulahtisus. Peale selle võivad tekkida ka tinnitus, peavalu ja seedetrakti veritsus. Raskema mürgistuse korral võib tekkida kesknärvisüsteemi toksilisus, mis avaldub uimasuse, aeg-ajalt ärrituvuse ning orientatsioonihäirete või koomana. Patsientidel võivad aeg-ajalt tekkida krambid. Raske mürgistuse korral võib tekkida metaboolne

atsidoos ja protrombiini aeg / INR võib pikeneda; seda põhjustab tõenäoliselt toime vere hüübimisfaktoritele. Kui üleannustamisega kaasneb vedelikupuudus, võib tekkida äge neerupuudulikkus ja maksakahjustus. Astmahaigetel võib astma ägeneda.

Üleannustamise ravi Ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav ning hõlmama vabade hingamisteede tagamist, südame ja eluliste näitajate jälgimist, kuni seisundi stabiliseerumiseni. Kui patsient on manustanud viimase 1 tunni jooksul potentsiaalselt toksilise annuse, tuleb kaaluda aktiivsöe suukaudset manustamist. Sagedaste või pikenenud krampide korral võib manustada intravenoosselt diasepaami või lorasepaami. Astma korral manustada bronhodilaatoreid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised analgeetikumid ja antipüreetikumid; paratsetamooli kombinatsioonid, v.a psühholeptikumidega, ATC-kood: N02BE51

Toimemehhanism Ibuprofeeni ja paratsetamooli farmakoloogilised toimed erinevad toimekoha ja toimemehhanismi poolest. Need komplementaarsed toimemehhanismid on ka sünergilised, mis tähendab, et ravimil on tugevam antinotsitseptiivne ja antipüreetiline toime kui toimeainetel eraldi.

Paratsetamooli täpne toimemehhanism ei ole endiselt täielikult teada, kuid selle keskse antinotsitseptiivse toime hüpoteesi toetamiseks on piisavalt tõendeid. Erinevate biokeemiliste analüüside tulemused viitavad COX-2 ensüümi aktiivsuse tsentraalsele inhibeerimisele. Lisaks võib paratsetamool stimuleerida alanevate 5-hüdroksütrüptamiini (serotoniini) radade aktiivsust, mis inhibeerib notsitseptiivse signaali ülekandumist seljaajus. Uuringud on näidanud, et paratsetamool on perifeersete isoensüümide COX-1 ja COX-2 väga nõrk inhibiitor.

Ibuprofeen on MSPVA, mille toimet prostaglandiini sünteesi inhibeerimisele on kinnitatud tavapäraste loomkatsete põletikumudelitega. Prostaglandiinid muudavad notsitseptiivsed aferentsed närvilõpmed tundlikuks mediaatoritele, nagu bradükiniin. Ibuprofeeni analgeetiline toime tuleneb tsüklooksügenaas-2 (COX-2) isoensüümi perifeersest inhibeerimisest ja sellejärgsest notsitseptiivsete närvilõpmete tundlikkuse vähenemisest. Lisaks inhibeerib ibuprofeen indutseeritud leukotsüütide migreerumist põletikukohtadesse. Ibuprofeenil on oluline toime seljaajule, osaliselt tema võimest inhibeerida COX aktiivsust. Ibuprofeeni antipüreetiline toime tuleneb prostaglandiini sünteesi tsentraalsest inhibeerimisest hüpotaalamuses. Ibuprofeen inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni pöörduvalt. Inimestel vähendab ibuprofeen põletikust tingitud valu, turset ja palavikku.

Farmakodünaamilised toimed Uuringute käigus kogutud andmed näitavad, et ibuprofeen võib konkureerivalt takistada väikeses annuses manustatud atsetüülsalitsüülhappe toimet trombotsüütide agregatsioonile, kui neid ravimeid manustatakse samaaegselt. Mõned farmakodünaamika uuringud on näidanud, et 400 mg ibuprofeeni ühekordse annuse manustamisel kuni 8 tundi enne või kuni 30 minutit pärast toimeainet kiiresti vabastava atsetüülsalitsüülhappe (81 mg) manustamist võib täheldada atsetüülsalitsüülhappe toime vähenemist tromboksaani moodustumisele või trombotsüütide agregatsioonile. Ehkki ei ole teada, kas need andmed kohalduvad ka kliinilistes olukordades, ei saa välistada võimalust, et ibuprofeeni regulaarne pikaajaline kasutamine võib vähendada väikeses annuses manustatava atsetüülsalitsüülhappe kaitsvat toimet südamele. Ibuprofeeni ajutise kasutamisega ei kaasne tõenäoliselt kliiniliselt olulist toimet (vt lõik 4.5).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ibuprofeeni ja paratsetamooli kliinilist efektiivsust on näidatud seoses peavalu, hambavalu ja düsmennoröa ning palavikuga seotud valu korral; lisaks on näidatud efektiivsust külmetushaiguse ja gripiga seotud valu ja palaviku leevendamisel ning kurguvalu, lihasevalu või pehmete kudede vigastuste ning seljavalu korral. Ravim on eriti sobiv sellise valu leevendamiseks, mis vajab tugevamat valuvastast toimet kui ibuprofeeniga monoteraapia annuses 400 mg või paratsetamooliga monoteraapia annuses 1000 mg, või kui soovitakse, et valuvastane toime saabuks kiiremini kui ibuprofeeni monoteraapia kasutamisel. Kliiniliste andmete kokkuvõte pärast 2 tableti manustamist Kombineeritud ravimiga viidi läbi randomiseeritud topeltpimedad platseebokontrolliga uuringud, kus kasutati postoperatiivse hambavalu ägeda valu mudelit. Uuringud näitasid järgmist.

• Ravim tagab efektiivsema valuvaigistava toime kui paratsetamool 1000 mg (p < 0,0001) ja

ibuprofeen 400 mg (p < 0,05), mis on kliiniliselt ja statistiliselt oluline.

• Ravimil on kiire toime algus; „kinnitatud valuvastase toime“ saavutamise mediaan on

18,3 minutit. Toime algus oli oluliselt kiirem kui ibuprofeenil annuses 400 mg (23,8 minutit, p = 0,0015). Ravimi „tugevama valuvastase toime“ saavutamise mediaan oli 44,6 minutit, mis on oluliselt kiirem kui ibuprofeenil annuses 400 mg (70,5 minutit, p < 0,0001).

• Ravimi valuvastase toime kestus oli oluliselt pikem (9,1 tundi) kui paratsetamoolil annuses 500mg (4 tundi) või 1000 mg (5 tundi).
• Katsealuste üldine hinnang uuringuravimile näitas kõrget rahulolu taset – 93,2% hindas toodet

valu leevenemise saavutamisel heaks, väga heaks või suurepäraseks. Kombineeritud nravim toimis oluliselt paremini kui 1000 mg paratsetamool (p<0,0001).

Ravimiga viidi läbi randomiseeritud, topeltpime, kontrollrühmaga kliiniline uuring, kus hinnati ravimi toimet kroonilise põlvevalu ravis. Uuring näitas järgmist:

• Ravim tagab efektiivsema valuvaigistava toime kui lühiajaliselt (p < 0,0001) ja pikaajaliselt (p <

0,01) kasutatud paratsetamool annuses 1000 mg.

• Katsealuste üldine hinnang ravimpreparaadile näitas kõrget rahulolu – 60,2% hindas toodet

põlvevalu pikaajaliseks raviks heaks või suurepäraseks. Toode toimis oluliselt paremini kui paratsetamool annuses 1000 mg (p<0,001).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ibuprofeen Imendumine Ibuprofeen imendub seedetraktist kiiresti ja seondub ulatuslikult plasmavalkudega. Ibuprofeen difundeerub sünoviaalvedelikku. Ravimi koostisesse kuuluva ibuprofeeni sisaldus plasmas on tuvastatav 5 minuti möödumisel manustamisest ning plasma tippkontsentratsioon saabub 1...2 tunni jooksul pärast suukaudset manustamist tühja kõhu tingimustes. Kui ravimit võeti koos toiduga, oli ibuprofeeni plasma tippkontsentratsioon väiksem ja toime hilinemise mediaan oli 25 minutit, kuid üldine imendumine oli samaväärne.

Biotransformatsioon ja eritumine Ibuprofeen metaboliseerub maksas kaheks peamiseks metaboliidiks ning eritub eeskätt uriiniga, kas algkujul või peamiste konjugaatidena koos ebaolulises koguses muutumatu ibuprofeeniga. Ravim eritub neerude kaudu kiirelt ja täielikult. Eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 2 tundi. Piiratud uuringutes tuvastati rinnapiimas väga väikestes kontsentratsioonides ibuprofeeni.

Eakatel ei ole täheldatud olulisi erinevusi ibuprofeeni farmakokineetika profiilis.

Paratsetamool Paratsetamool imendub seedetraktist kiiresti. Plasmavalkudega seondumine on tavapäraste terapeutiliste kontsentratsioonide korral ebaoluline, kuid samas on see annusest sõltuv. Ravimis sisalduva paratsetamooli sisaldus plasmas on tuvastatav 5 minuti möödumisel manustamisest ning

plasma tippkontsentratsioon saabub 0,5...0,67 tunni jooksul pärast suukaudset manustamist tühja kõhu tingimustes. Kui ravimit võeti koos toiduga, oli paratsetamooli plasma tippkontsentratsioon väiksem ja toime hilinemise mediaan oli 55 minutit, kuid üldine imendumine oli samaväärne.

Biotransformatsioon ja eritumine Paratsetamool metaboliseeritakse maksas ja eritub uriini kaudu peamiselt glükuroniid- ja sulfaatkonjugaatidena; ligikaudu 10% eritub glutatiooni konjugaatidena. Vähem kui 5% paratsetamoolist eritub muutumatul kujul. Eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 3 tundi. Ebaoluline hüdroksüülitud vahemetaboliit, mida tavaliselt toodetakse väga väikeses koguses segatüüpi funktsiooniga oksüdaaside poolt maksas ja detoksifitseeritakse konjugeerides maksa glutatiooniga, võib pärast paratsetamooli üleannustamist kuhjuda ja põhjustada maksakahjustust.

Eakatel ei ole täheldatud olulisi erinevusi paratsetamooli farmakokineetika profiilis.

Ravimi koostisesse kuuluva ibuprofeeni ja paratsetamooli biosaadavus ja farmakokineetika profiilid ei muutu, kui neid võetakse kombinatsioonravimi kujul, kas üksikannusena või korduvalt.

See ravimpreparaat on valmistatud tehnoloogia abil, mis vabastab samaaegselt nii ibuprofeeni kui ka paratsetamooli, nii et toimeainetel on kombineeritud toime.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ibuprofeeni ja paratsetamooli toksikoloogilised ohutusprofiilid on tõestatud loomkatsetega ja inimeste ulatusliku kliinilise kogemuse põhjal. Puuduvad uued asjakohased prekliinilised andmed lisaks nendele, mida selles ravimi omaduste kokkuvõttes on juba kirjeldatud.

Tavapärased uuringud, mis kasutavad hetkel aktsepteeritud reproduktsioonitoksilisuse ja arengutoksilisuse hindamise standardeid, ei ole kättesaadavad.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Maisitärklis Krospovidoon (E1202) Veevaba kolloidne ränidioksiid (E551) Povidoon (E1201) Eelželatiniseeritud maisitärklis Talk (E553b) Steariinhape Puhastatud vesi Tableti kate: Polüvinüülalkohol (E1203) Talk (E553b) Makrogool (E1521) Titaandioksiid (E171) Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

48 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/PVC/PVDC blister. Blister koosneb valgest PVC/PVDC aluskilest, mis kinnitub alumiiniumist kattefooliumile. Pakendis on 10 või 20 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Auxilia Pharma OÜ Tartu mnt 44 10115 Tallinn Eesti

8. MÜÜGILOA NUMBER

1217925

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.10.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2026