RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Paliperidone Teva 50 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon Paliperidone Teva 75 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon Paliperidone Teva 100 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon Paliperidone Teva 150 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Paliperidone Teva 50 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon Üks süstel sisaldab 78 mg paliperidoonpalmitaati 0,5 ml-s, mis on ekvivalentne 50 mg paliperidooniga.

Paliperidone Teva 75 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon Üks süstel sisaldab 117 mg paliperidoonpalmitaati 0,75 ml-s, mis on ekvivalentne 75 mg paliperidooniga.

Paliperidone Teva 100 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon Üks süstel sisaldab 156 mg paliperidoonpalmitaati 1 ml-s, mis on ekvivalentne 100 mg paliperidooniga.

Paliperidone Teva 150 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon Üks süstel sisaldab 234 mg paliperidoonpalmitaati 1,5 ml-s, mis on ekvivalentne 150 mg paliperidooniga.

INN. Paliperidonum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon (toimeainet prolongeeritult vabastav süste). Suspensioon on valge või valkjas. Suspensiooni pH on neutraalne (ligikaudu 7,0).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Paliperidooni või risperidooniga stabiliseeritud skisofreenia säilitusravi täiskasvanud patsientidel.

Valikulistel skisofreeniaga täiskasvanud patsientidel ja patsientidel, kes on varem allunud ravile suukaudse paliperidooni või risperidooniga, võib paliperidooni kasutada eelneva stabiliseerimiseta suukaudse ravina, kui psühhootilised sümptomid on kerged kuni mõõdukad ning vajalik on pikaajaline süsteravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Paliperidone Teva ravi soovitatakse alustada 150 mg annusega ravi esimesel päeval, millele järgneb 100 mg annus nädal hiljem (8. päeval); mõlemad annused manustatakse deltalihasesse, et saavutada kiiresti raviks vajalik ravimi kontsentratsioon (vt lõik 5.2). Kolmas annus manustatakse üks kuu pärast

teist algannust. Igakuine soovituslik säilitusannus on 75 mg; mõnele patsiendile on vaja manustada väiksemaid või suuremaid annuseid, mis jäävad soovitatavalt vahemikku 25 kuni 150 mg, vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele. Ülekaalulised või rasvunud patsiendid võivad vajada vahemikku jäävate kõrgemate annuste manustamist (vt lõik 5.2). Teise algannuse järel võib igakuiseid säilitusannuseid manustada kas delta- või tuharalihasesse.

Säilitusannust võib igakuiselt kohandada. Annuse kohandamisel tuleb arvestada Paliperidone Teva toimeainet prolongeeritult vabastava omadusega (vt lõik 5.2), kuna säilitusannuste täielik mõju ei pruugi avalduda mitu kuud.

Üleminek suukaudselt toimeainet prolongeeritult vabastavalt paliperidoonilt või suukaudselt risperidoonilt Paliperidone Tevale Ravi Paliperidone Tevaga tuleb alustada ülaltoodud lõigu 4.2 alguses kirjeldatud viisil. Paliperidone Teva igakuise säilitusraviga saab patsientidel, kes eelnevalt on stabiliseeritud paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide erinevate annustega, saavutada tasakaaluseisundis sarnase paliperidooni kontsentratsiooni. Paliperidone Teva säilitusannused, mis on vajalikud tasakaaluseisundis sarnase kontsentratsiooni saavutamiseks, on järgmised.

Paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ja Paliperidone Teva annused, mis on vajalikud tasakaaluseisundis sarnase paliperidooni kontsentratsiooni saavutamiseks Eelnev paliperidooni toimeainet Paliperidone Teva süste prolongeeritult vabastavate tablettide annus 3 mg ööpäevas 25…50 mg kuus 6 mg ööpäevas 75 mg kuus 9 mg ööpäevas 100 mg kuus 12 mg ööpäevas 150 mg kuus

Paliperidone Tevaga ravi alustamisel võib katkestada eelmise ravi suukaudse paliperidooni või suukaudse risperidooniga. Mõnel patsiendil võib olla kasu annuse järk-järgulisest vähendamisest. Mõnel patsiendil, kes viiakse üle suurematelt paliperidooni suukaudsetelt annustelt (nt 9…12 mg ööpäevas) Paliperidone Teva tuharalihasesse süstimisele, võib esimese 6 kuu jooksul pärast üleminekut olla ravimi kontsentratsioon plasmas väiksem. Seetõttu võib alternatiivse võimalusena kaaluda ravimi süstimist deltalihasesse esimese 6 kuu jooksul.

Üleminek risperidooni pikatoimeliselt süstelt Paliperidone Tevale Patsientide üleviimisel risperidooni pikatoimelistelt süstetelt alustage järgmise plaanipärase süsti asemel ravi Paliperidone Tevaga. Paliperidone Teva manustamist peab seejärel jätkama ühekuuliste intervallidega. Ühenädalane ravi alustamise annustamisrežiim, sh intramuskulaarsed süsted (vastavalt 1. ja 8. päeval), mida kirjeldatakse ülaltoodud lõigus 4.2, ei ole nõutavad. Patsiendid, keda on varem stabiliseeritud risperidooni pikatoimeliste süstete erinevate annustega, võivad saavutada Paliperidone Teva igakuiste annustega tehtava säilitusravi kestel sarnase paliperidooni toime, nagu näidatud järgnevalt.

Risperidooni pikatoimelise süste ja Paliperidone Teva annused, mis on vajalikud tasakaaluseisundis sarnase paliperidooni kontsentratsiooni saavutamiseks Eelmine risperidooni pikatoimelise süste Paliperidone Teva süste 25 mg iga 2 nädala järel 50 mg kuus 37,5 mg iga 2 nädala järel 75 mg kuus 50 mg iga 2 nädala järel 100 mg kuus

Antipsühhootiliste ravimite manustamise lõpetamine peab toimuma vastavalt informatsioonile ravimi määramise kohta. Kui Paliperidone Teva manustamine katkestatakse, tuleb arvestada selle toimeainet prolongeeritult vabastavate omadustega. Perioodiliselt tuleb uuesti hinnata jätkuvate olemasolevate ekstrapüramidaalsümptomite (EPS) ravi vajadust.

Vahelejäänud annused

Annuste vahelejäämise vältimine Paliperidone Teva teine algannus tuleb soovitatavalt manustada üks nädal pärast esimest annust. Annuse vahelejäämise vältimiseks võib patsientidele teise annuse manustada 4 päeva enne või pärast ühenädalast (8. päev) ajapunkti. Sellega sarnaselt soovitatakse kolmas ja alustusrežiimile järgnevad süsted teha iga kuu. Igakuise annuse vahelejäämise vältimiseks võib patsiente süstida kuni 7 päeva enne või pärast igakuist ajapunkti.

Kui teise Paliperidone Teva süste tegemise kuupäev (8. päev ± 4 päeva) jääb vahele, sõltub soovitatav taasalustamine patsiendi esimesest süstimisest möödunud aja pikkusest.

Vahelejäänud teine algannus (vähem kui 4 nädalat esimesest süstest) Kui esimesest süstest on möödunud vähem kui 4 nädalat, tuleb patsiendile niipea kui võimalik manustada deltalihasesse teine, 100 mg süste. Kolmas, 75 mg Paliperidone Teva süste tuleb kas delta- või tuharalihasesse manustada 5 nädalat pärast esimest süstet (hoolimata teise süste ajastusest). Pärast seda tuleb järgida normaalset igakuist süstimistsüklit, süstides kas delta- või tuharalihasesse 25 mg kuni 150 mg lahust, vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele.

Vahelejäänud teine algannus (4...7 nädalat esimesest süstest) Kui esimesest Paliperidone Teva süstest on möödunud 4 kuni 7 nädalat, jätkake annustamist kahe 100 mg süstega järgmisel viisil: 1. süste deltalihasesse niipea kui võimalik; 2. ühe nädala pärast teine süste deltalihasesse; 3. normaalse igakuise süstimistsükliga jätkamine, süstides kas delta- või tuharalihasesse 25 mg kuni 150 mg lahust, vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele.

Vahelejäänud teine algannus (rohkem kui 7 nädalat esimesest süstest) Kui esimesest Paliperidone Teva süstest on möödunud rohkem kui 7 nädalat, alustage annustamist eespool Paliperidone Teva ravi esialgse soovitusliku alustamise puhul kirjeldatud viisil.

Vahelejäänud igakuine säilitusannus (1 kuu kuni 6 nädalat) Pärast alustamist tuleb Paliperidone Tevat soovitatavalt süstida kord kuus. Kui viimasest süstest on möödunud vähem kui 6 nädalat, tuleb eelnevalt stabiliseeritud annus manustada niipea kui võimalik ja jätkata süstimist ühe kuu tagant.

Vahelejäänud igakuine säilitusannus (üle 6 nädala kuni 6 kuud) Kui viimasest Paliperidone Teva süstest on möödunud rohkem kui 6 nädalat, soovitatakse teha järgmist: 25 kuni 100 mg annustega stabiliseeritud patsientide puhul 1. süste deltalihasesse niipea kui võimalik sama annusega, millega patsienti varem stabiliseeriti; 2. ühe nädala pärast (8. päeval) teine süste deltalihasesse (sama annus); 3. normaalse igakuise süstimistsükliga jätkamine, süstides kas delta- või tuharalihasesse 25 mg kuni 150 mg lahust, vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele.

150 mg annusega stabiliseeritud patsientide puhul 1. süste deltalihasesse niipea kui võimalik 100 mg annusega; 2. ühe nädala pärast (8. päeval) teine 100 mg annusega süste deltalihasesse; 3. normaalse igakuise süstimistsükliga jätkamine, süstides kas delta- või tuharalihasesse 25 mg kuni 150 mg lahust, vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele.

Vahelejäänud igakuine säilitusannus (rohkem kui 6 kuud) Kui viimasest Paliperidone Teva süstest on möödunud rohkem kui 6 kuud, alustage annustamist eespool Paliperidone Teva ravi esialgse soovitusliku alustamise puhul kirjeldatud viisil.

Eripopulatsioonid

Eakad Ravimi efektiivsus ja ohutus üle 65-aastastel eakatel ei ole tõestatud.

Üldiselt kehtib normaalse neerufunktsiooniga eakatele Paliperidone Teva sama soovituslik annus, mis normaalse neerufunktsiooniga noorematele täiskasvanud patsientidele. Sellegipoolest võib olla vaja annust kohandada, kuna eakate neerufunktsioon võib olla vähenenud (vt annustamissoovitusi neerukahjustusega patsientidele allpool lõigust „Neerukahjustus“).

Neerukahjustus Paliperidooni ei ole neerukahjustusega patsientidel süstemaatiliselt uuritud (vt lõik 5.2). Kerge neerukahjustusega patsientide puhul (kreatiniini kliirens ≥ 50 kuni < 80 ml/min) soovitatakse alustada ravi Paliperidone Teva 100 mg annusega ravi esimesel päeval, millele järgneb 75 mg annus üks nädal hiljem; mõlemad annused manustatakse deltalihasesse. Soovituslik igakuine säilitusannus on 50 mg vahemikus 25 kuni 100 mg, vastavalt patsiendi taluvusele ja/või ravimi tõhususele.

Paliperidone Tevat ei soovitata kasutada mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 50 ml/min) (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Vastavalt suukaudse paliperidooniga saadud kogemusele ei ole kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientide puhul annuse kohandamine vajalik. Kuna paliperidooni ei ole raske maksakahjustusega patsientidel uuritud, on soovitatav nendel patsientidel olla ettevaatlik (vt lõik 5.2).

Lapsed Paliperidooni ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Paliperidone Teva on mõeldud ainult lihasesse manustamiseks. Seda ei tohi manustada ühegi teise manustamistee kaudu. Seda tuleb süstida aeglaselt sügavale delta- või tuharalihasesse. Iga süste peab manustama tervishoiutöötaja. Manustamine peab toimuma ühe süstega. Annust ei tohi jagada mitmeks süsteks.

Kõik 1. ja 8. päeva algannused tuleb ravikontsentratsioonide kiireks saavutamiseks deltalihasesse manustada (vt lõik 5.2). Teise algannuse järel võib igakuiseid säilitusannuseid manustada kas delta- või tuharalihasesse. Kui süstekoht on valulik ja tekitab talumatut ebamugavustunnet, tuleb kaaluda deltalihase asemel tuharalihasesse (ja vastupidi) süstimist (vt lõik 4.8). Samuti on soovitatav süstida vaheldumisi vasakule ja paremale poole (vt all). Paliperidone Teva kasutus- ja käsitlemisjuhendit vt pakendi infolehest (meditsiini- või tervishoiutöötajatele mõeldud info).

Manustamine deltalihasesse Soovitatav nõela suurus Paliperidone Teva alg- ja säilitusannuse manustamiseks deltalihasesse määratakse patsiendi kehakaalu järgi. Patsientidel, kelle kehakaal on ≥ 90 kg, soovitatakse kasutada 1½-tollist nõela suurusega 22 (38,1 mm x 0,72 mm). Patsientidel, kelle kehakaal on < 90 kg, soovitatakse kasutada 1-tollist nõela suurusega 23 (25,4 mm x 0,64 mm). Deltalihase süstete puhul tuleb süstida vaheldumisi kahte deltalihasesse.

Manustamine tuharalihasesse Soovitatav nõela suurus Paliperidone Teva säilitusannuse manustamiseks tuharalihasesse on 1½- tolline nõel suurusega 22 (38,1 mm x 0,72 mm). Ravimit tuleb manustada tuharalihase piirkonna ülemisse välimisse neljandikku. Tuharalihase süstide puhul tuleb süstida vaheldumisi kahte tuharalihasesse.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, risperidooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kasutamine patsientidel, kes on tõsiselt erutatud või raskes psühhootilises seisundis Paliperidone Tevat ei tohi kasutada tõsise erutuse ega raske psühhootilise seisundi ohjeldamiseks, mille puhul on õigustatud kohene sümptomite kontroll.

QT intervall Tuleb olla ettevaatlik paliperidooni väljakirjutamisel teadaolevalt südame-veresoonkonna haigusi põdevatele patsientidele või patsientidele, kelle perekonnas on esinenud QT pikenemist, ning samuti koos teiste ravimpreparaatidega kasutamisel, mis pikendavad arvatavasti QT intervalli.

Maliigne neuroleptiline sündroom Paliperidooni kasutamisel on teatatud maliigse neuroleptilise sündroomi (Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS) esinemisest, mida iseloomustavad hüpertermia, lihasjäikus, autonoomne ebastabiilsus, teadvuse muutused ja kõrged kreatiinfosfokinaasi tasemed seerumis. Täiendavate kliiniliste tunnuste hulka võivad kuuluda müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Kui patsiendil tekivad NMS-ile viitavad tunnused või sümptomid, tuleb paliperidooni manustamine katkestada.

Tardiivne düskineesia/ekstrapüramidaalsümptomid Dopamiini retseptori antagonistlike omadustega ravimpreparaate on seostatud tardiivse düskineesia induktsiooniga, mida iseloomustab valdavalt keele ja/või näo rütmiline tahtmatu liikumine. Tardiivse düskineesia tunnuste ja sümptomite ilmnemisel tuleb kaaluda kõikide antipsühhootikumide, sh paliperidooni manustamise katkestamist.

Ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kes saavad samaaegselt nii psühhostimulante (nt metüülfenidaat) kui ka paliperidooni, sest ühe või mõlema ravimi annuste kohandamisel võivad tekkida ekstrapüramidaalsümptomid. Soovitatav on järk-järgult lõpetada ravi stimulandiga (vt lõik 4.5).

Leukopeenia, neutropeenia ja agranulotsütoos Paliperidooni kasutamisel on teatatud leukopeeniast, neutropeeniast ja agranulotsütoosist. Turuletulekujärgselt on väga harva (< 1/10 000 patsiendist) teatatud agranulotsütoosist. Patsiente, kellel on anamneesis esinenud kliiniliselt olulist valgete vereliblede (white blood cell, WBC) vähesust või ravimite poolt põhjustatud leukopeeniat/neutropeeniat, tuleb mõne esimese ravikuu jooksul jälgida ning kaaluda Paliperidone Tevaga ravi lõpetamist, kui ilmnevad kliiniliselt olulise WBC languse esimesed nähud, millel puuduvad muud põhjuslikud tegurid. Kliiniliselt olulise neutropeeniaga patsiente tuleb hoolikalt jälgida palaviku või muude infektsiooni nähtude või sümptomite suhtes ning selliste sümptomite ilmnemisel koheselt ravida. Raske neutropeeniaga (neutrofiilide absoluutne arv < 1 x 109/l) patsientidel tuleb lõpetada ravi Paliperidone Tevaga ning nende WBC väärtusi tuleb jälgida kuni normaliseerumiseni. Ülitundlikkusreaktsioonid Turuletulekujärgselt on harvadel juhtudel teatatud anafülaktilistest reaktsioonidest patsientidel, kes varem talusid suukaudset risperidooni või suukaudset paliperidooni (vt lõigud 4.1 ja 4.8).

Ülitundlikkusreaktsiooni ilmnemisel lõpetada Paliperidone Teva kasutamine; rakendada üldisi toetavaid meetmeid vastavalt kliinilisele vajadusele ja jälgida patsienti kuni nähtude ja sümptomite taandumiseni (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Hüperglükeemia ja suhkurtõbi Ravi ajal paliperidooniga on teatatud hüperglükeemiast, suhkurtõve tekkest ja olemasoleva diabeedi ägenemisest, kaasa arvatud diabeetilisest koomast ja ketoatsidoosist. Soovitav on sobiv kliiniline

jälgimine vastavalt kehtivatele antipsühhootikumide kasutamise juhistele. Paliperidooniga ravi saavaid patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia sümptomite suhtes (nt polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning suhkurtõvega patsiente tuleb regulaarselt kontrollida glükeemilise kontrolli halvenemise suhtes.

Kehakaalu suurenemine Paliperidooni kasutamisel on teatatud olulisest kehakaalu suurenemisest. Kehakaalu tuleb regulaarselt kontrollida.

Kasutamine prolaktiinsõltuvate kasvajatega patsientidel Koekultuuri uuringute tulemused väidavad, et prolaktiin võib stimuleerida inimese rinnanäärmekasvaja rakkude kasvu. Kuigi kliinilised ja epidemioloogilised uuringud ei ole seni selget seost antipsühhootikumide manustamisega tõestanud, on soovitatav vastava anamneesiga patsientide puhul ettevaatlik olla. Paliperidooni tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kelle olemasolev kasvaja võib olla prolaktiinsõltuv.

Ortostaatiline hüpotensioon Paliperidoon võib oma alfa-blokeeriva toime tõttu tekitada mõnel patsiendil ortostaatilist hüpotensiooni. Suukaudsete toimeainet prolongeeritult vabastavate paliperidooni tablettidega (3, 6, 9 ja 12 mg) tehtud platseeboga kontrollitud 6-nädalase fikseeritud annusega kolme uuringu ühendatud andmete alusel teatati ortostaatilisest hüpotensioonist 2,5%-l suukaudse paliperidooniga ravitud katsealustel võrreldes 0,8% platseeboga ravitud katsealustega. Tuleb olla ettevaatlik paliperidooni kasutamisel patsientidel, kellel esineb teadaolevalt südame-veresoonkonna haigusi (nt südamepuudulikkus, müokardiinfarkt või isheemia, südame juhtehäired), ajuveresoonkonna haigusi või seisundeid, mille tõttu on patsiendil kalduvus hüpotensiooni tekkeks (nt vedelikukaotus ja hüpovoleemia).

Krambihood Paliperidooni tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel on esinenud krambihooge või muid seisundeid, mis võivad krambiläve madalamaks muuta.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel on paliperidooni kontsentratsioonid vereplasmas suurenenud ja seega on soovitatav kerge neerukahjustusega patsientide annust kohandada. Paliperidooni ei soovitata kasutada mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 50 ml/min) (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Maksakahjustus Puuduvad andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta (Child-Pugh’ klass C). Paliperidooni kasutamisel sellistel patsientidel on soovitatav olla ettevaatlik.

Eakad dementsusega patsiendid Paliperidooni ei ole uuritud eakatel dementsusega patsientidel. Paliperidooni tuleb kasutada ettevaatusega dementsust põdevatel eakatel insuldi riskiteguritega patsientidel.

Allpool kirjeldatud kogemust risperidooniga peetakse kehtivaks ka paliperidooni puhul.

Üldine suremus 17 kontrolliga kliinilise uuringu metaanalüüsis eakatel dementsusega patsientidel, keda raviti muude ebatüüpiliste antipsühhootikumidega, kaasa arvatud risperidoon, aripiprasool, olansapiin ja kvetiapiin, oli suremuse risk suurem võrreldes platseebot saanutega. Risperidooniga ravitute seas oli suremus 4% võrreldes 3,1%-ga platseebo puhul.

Ajuveresoonkonna kõrvaltoimed Platseeboga kontrollitud randomiseeritud kliinilistes uuringutes dementsust põdeval populatsioonil täheldati mõne ebatüüpilise antipsühhootikumi, sh risperidooni, aripiprasooli ja olansapiini

kasutamisel ligikaudu 3 korda suuremat ajuveresoonkonna kõrvaltoimete riski. Selle suurenenud riski mehhanism on teadmata.

Parkinsoni tõbi ja Lewy kehadega dementsus Arstid peavad kaaluma Parkinsoni tõbe või Lewy kehadega dementsust põdevatele patsientidele paliperidooni välja kirjutades nii riske kui ka kasu, kuna mõlemal rühmal võib olla suurenenud risk maliigse neuroleptilise sündroomi tekkeks, nagu ka suurenenud tundlikkus antipsühhootikumidele. Suurenenud tundlikkus võib lisaks ekstrapüramidaalsümptomitele avalduda segasuse, vaimse nüristumise, kehahoiaku ebastabiilsuse ja sagedaste kukkumiste näol.

Priapism Alfa-adrenergilise blokeeriva toimega antipsühhootikumid (sh risperidoon) võivad teadete kohaselt priapismi tekitada. Turuletulekujärgselt on teatatud priapismi esinemisest ka suukaudse paliperidooni kasutamisel, mis on risperidooni aktiivne metaboliit. Patsiente tuleb informeerida, et kui priapism 4 tunni jooksul ei kao, siis peavad nad kiiresti meditsiinilist abi otsima.

Kehatemperatuuri reguleerimine Antipsühhootikumidel on omadus segada keha võimet kehasisest temperatuuri vähendada. Tuleb olla ettevaatlik paliperidooni määramisel patsientidele, kes kogevad seisundeid, mis võivad kehasisese temperatuuri tõusule kaasa aidata, nt pingutust nõudev treenimine, äärmiselt kuumas keskkonnas viibimine, samaaegne antikolinergilise toimega ravimpreparaatide kasutamine või vedelikupuudus.

Venoosne trombemboolia Antipsühhootikumide kasutamisel on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) esinemise juhtudest. Kuna antipsühhootikumidega ravitavatel patsientidel kaasuvad sageli VTE omandatud riskitegurid, tuleb enne paliperidooni ravi ja selle ajal kõik võimalikud VTE riskitegurid tuvastada ning ennetavad meetmed kasutusele võtta.

Antiemeetiline efekt Paliperidooniga tehtud prekliinilistes uuringutes täheldati antiemeetilist toimet. See toime võib inimestel esinedes varjata teatud ravimpreparaatide üleannustamisnähtusid või selliste seisundite tunnuseid ja sümptomeid, nagu soolesulgus, Reye sündroom ja ajukasvaja.

Manustamine Tuleb olla hoolikas, et vältida Paliperidone Teva tahtmatut veresoonde süstimist.

Operatsiooniaegne lõdva iirise sündroom Patsientidel, kes saavad raviks alfa 1a-adrenergilise toime vastaseid ravimpreparaate, nt paliperidooni, on katarakti operatsiooni ajal täheldatud operatsiooniaegset lõdva iirise sündroomi (Intraoperative floppy iris syndrome, IFIS) (vt lõik 4.8). IFIS võib suurendada silma tüsistuste riski operatsiooni ajal ja pärast seda. Enne operatsiooni tuleb silmakirurgi teavitada käesolevast või varasemast alfa-1a-adrenergilise toime vastaste ravimpreparaatide kasutamisest. Võimalikku kasu alfa-1-blokaatorravi katkestamisest enne katarakti operatsiooni ei ole uuritud ning seda tuleb kaaluda riskidega, mis tulenevad antipsühhootikumravi katkestamisest.

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tuleb olla ettevaatlik paliperidooni väljakirjutamisel koos ravimpreparaatidega, mis teadaolevalt pikendavad QT intervalli, nt IA klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, disopüramiid) ja III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool), mõned antihistamiinikumid, mõned teised

antipsühhootikumid ja mõned malaariavastased ravimid (nt meflokviin). Loend on mõeldud viitena ja ei ole põhjalik.

Paliperidone Teva võime teisi ravimeid mõjutada Paliperidoon ei põhjusta arvatavasti kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ravimpreparaatidega, mille metaboliseerijaks on tsütokroomi P-450 isoensüümid.

Teades paliperidooni peamisi mõjusid kesknärvisüsteemile (KNS) (vt lõik 4.8), tuleb paliperidooni kasutada ettevaatlikult kombinatsioonis teiste tsentraalse toimega ravimpreparaatidega, nagu anksiolüütikumid, enamik antipsühhootikume, hüpnootikumid, opiaadid jne või alkohol.

Paliperidoon võib levodopa ja teiste dopamiini agonistide mõju antagoniseerida. Kui seda kombinatsiooni peetakse vajalikuks, eriti Parkinsoni tõve lõppastmes, tuleb määrata iga ravi puhul väikseim efektiivne annus.

Paliperidooni võime tõttu tekitada ortostaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.4) võib selle manustamisel teiste sama võimega ravimpreparaatidega, nt teiste antipsühhootikumide, tritsükliliste antidepressantidega, täheldada lisamõju.

Ettevaatus on soovitav paliperidooni kombineerimisel teiste ravimpreparaatidega, mis muudavad teadaolevalt krambiläve madalamaks (st fenotiasiinid või butürofenoonid, tritsüklilised antidepressandid või SSRI-d, tramadool, meflokviin jne).

Suukaudsete toimeainet prolongeeritult vabastavate paliperidooni tablettide manustamine tasakaaluseisundis (12 mg üks kord ööpäevas) koos toimeainet prolongeeritult vabastavate divalproeksnaatriumi tablettidega (500 mg kuni 2000 mg üks kord ööpäevas) ei mõjutanud valproaadi tasakaaluseisundi farmakokineetikat.

Paliperidooni ja liitiumi koostoime uuringut ei ole tehtud, samas ei ole farmakokineetiline koostoime tõenäoline.

Teiste ravimite võime Paliperidone Tevat mõjutada In vitro uuringud näitavad, et CYP2D6 ja CYP3A4 võivad olla paliperidooni ainevahetusega minimaalselt seotud, kuid puuduvad nii in vitro kui ka in vivo ilmingud, et need isoensüümid mängiksid paliperidooni ainevahetuses olulist rolli. Suukaudse paliperidooni manustamine tugeva CYP2D6 inhibiitori paroksetiiniga samaaegselt ei näidanud paliperidooni farmakokineetika suhtes kliiniliselt olulist mõju. Suukaudse toimeainet prolongeeritult vabastava paliperidooni manustamine üks kord ööpäevas koos 200 mg karbamasepiiniga kaks korda ööpäevas põhjustas keskmises tasakaaluseisundis paliperidooni C ja AUC ligikaudu 37% vähenemise. Selle vähenemise põhjuseks on olulisel määral 35% max paliperidooni neeru kliirensi suurenemine, mis on tõenäoliselt karbamasepiini tekitatud neerude P-gp induktsiooni tagajärg. Muutumatul kujul uriini eritunud toimeaine hulga väike kahanemine viitab sellele, et karbamasepiini koosmanustamisel on CYP ainevahetusele või paliperidooni biosaadavusele väike mõju. Suuremate karbamasepiini annuste korral võib tulla ette paliperidooni kontsentratsioonide suuremaid langusi vereplasmas. Karbamasepiiniga ravi alustamisel tuleb Paliperidone Teva annust uuesti hinnata ja vajadusel suurendada. Vastupidi, karbamasepiiniga ravi katkestamisel tuleb Paliperidone Teva annust uuesti hinnata ja vajadusel vähendada. Suukaudse toimeainet prolongeeritult vabastava 12 mg paliperidooni tableti ühe annuse manustamine koos toimeainet prolongeeritult vabastavate divalproeksnaatriumi tablettidega (kaks 500 mg tabletti üks kord ööpäevas) põhjustas paliperidooni C ja AUC ligikaudu 50% tõusu, mis oli tõenäoliselt suurenenud suukaudse imendumise tagajärg. Kuna mõju süsteemsele kliirensile ei täheldatud, ei teki arvatavasti toimeainet prolongeeritult vabastavate divalproeksnaatriumi tablettide ja paliperidooni lihasesse manustatava süste kliiniliselt olulist koostoimet. Seda koostoimet ei ole Paliperidone Tevaga uuritud.

Paliperidone Teva samaaegne kasutamine risperidooni või suukaudse paliperidooniga Kuna paliperidoon on risperidooni peamine aktiivne metaboliit, tuleb paliperidooni pikemaaegsel manustamisel koos risperidooni või suukaudse paliperidooniga rakendada ettevaatust. Paliperidooni ja teiste antipsühhootikumide samaaegse kasutamise kohta on vähe ohutusandmeid.

Paliperidone Teva samaaegne kasutamine psühhostimulantidega Psühhostimulantide (nt metüülfenidaat) kasutamine kombinatsioonis paliperidooniga võib põhjustada ekstrapüramidaalsümptomite teket ühe või mõlema ravi muutmise ajal (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Paliperidooni kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavaid andmeid. Lihasesse süstitud paliperidoonpalmitaat ja suukaudselt manustatud paliperidoon ei olnud loomkatsetes teratogeensed, kuid täheldati muud tüüpi kahjulikke toimeid reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Raseduse kolmandal trimestril paliperidooniga kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või võõrutusnähtude tekkeks, mis võivad sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On olnud teateid agiteerituse, hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, hingamispuudulikkuse või toitmise probleemide esinemisest. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida. Paliperidone Tevat ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud, kui see on selgelt vajalik.

Imetamine Paliperidoon eritub rinnapiima sellises koguses, et kui imetavatele naistele manustatakse raviannuseid, mõjutab see tõenäoliselt rinnaga toidetavat last. Paliperidone Tevat ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus Mittekliinilistes uuringutes ei ole asjakohaseid mõjusid täheldatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Paliperidoon võib mõjutada kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, kuna sellel on võimalikud mõjud närvisüsteemile ja nägemisele, nt sedatsioon, unisus, sünkoop, ähmane nägemine (vt lõik 4.8). Seega ei ole patsientidel soovitatav autot juhtida ega masinatega töötada, kuni nende individuaalne tundlikkus Paliperidone Teva suhtes ei ole teada.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kliinilistes uuringutes teatati kõige sagedamini järgmistest ravimi kõrvaltoimetest: unetus, peavalu, ärevus, ülemiste hingamisteede infektsioon, süstekoha reaktsioon, parkinsonism, kehakaalu suurenemine, akatiisia, agiteeritus, sedatsioon/somnolentsus, iiveldus, kõhukinnisus, pearinglus, lihaste ja luustiku valu, tahhükardia, treemor, kõhuvalu, oksendamine, kõhulahtisus, kurnatus ja düstoonia. Nendest kõrvaltoimetest paistsid akatiisia ja sedatsioon/somnolentsus olevat seotud ravimi annusega.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis Järgnevalt on loetletud kõik ravimi kõrvaltoimed, mille esinemisest on teatatud paliperidooni kasutamisel vastavalt paliperidoonpalmitaadi kliinilistes uuringutes kasutatud esinemissageduste kategooriatele. Kasutati järgmisi termineid ja esinemissagedusi: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi Ravimi kõrvaltoime klass Esinemissagedus Infektsioonid ja ülemiste pneumoonia, bronhiit, silma infektsioon, infestatsioonid hingamisteede hingamisteede akarodermatiit Vere ja valgete vereliblede neutropeenia, agranulotsütoos lümfisüsteemi arvu vähenemine, trombotsüto- häired aneemia peenia, Immuunsüsteemi ülitundlikkus anafülaktiline häired reaktsioon Endokriin- hüperprolakti- antidiureetilise süsteemi häired neemiab hormooni Ainevahetus- ja hüperglükeemia, suhkurtõbid, diabeetiline vee toitumishäired kehakaalu hüperinsulineemia, ketoatsidoos, intoksikatsioon Psühhiaatrilised unetuse agiteeritus, unehäired, mania, katatoonia, unega seotud häired depressioon, libiido vähenemine, segasusseisund, söömishäire Närvisüsteemi parkinsonismc, tardiivne düskineesia, maliigne diabeetiline kooma häired akatiisiac, sünkoop, neuroleptiline Silma ähmane nägemine, glaukoom, silma lõdva iirise kahjustused konjunktiviit, liikumishäire, sündroom Kõrva ja vertiigo, tinnitus, labürindi kõrvavalu kahjustused

Organsüsteemi Ravimi kõrvaltoime klass Esinemissagedus Südame häired tahhükardia atrioventrikulaarne kodade virvendus, Vaskulaarsed hüpertensioon hüpotensioon, kopsuemboolia, isheemia häired ortostaatiline venoosne Respiratoorsed, köha, düspnoe, uneapnoe hüperventilatsioon, rindkere ja ninakinnisus farüngolarüngeaalne sündroom, kopsu aspiratsiooni- mediastiinumi valu, ninaverejooks kongestioon, pneumoonia, häired hingamisteede düsfoonia Seedetrakti kõhuvalu, ebamugavustunne pankreatiit, soole iileus häired oksendamine, kõhus, gastroenteriit, obstruktsioon, Maksa ja transaminaaside gammaglutamüül- ikterus sapiteede aktiivsuse tõus transferaasi kahjustused aktiivsuse tõus, Naha ja urtikaaria, pruritus, ravimilööve, Stevensi-Johnsoni nahaaluskoe lööve, alopeetsia, hüperkeratoos, sündroom/ kahjustused ekseem, kuiv nahk, seborroiline toksiline Lihaste, luustiku lihaste ja kreatiinfosfokinaasi rabdomüolüüs, ebanormaalne ja sidekoe luustiku valu, taseme tõus veres, liigese turse kehahoiak kahjustused seljavalu, lihasspasmid, liigeste Neerude ja uriinipidamatus, uriinipeetus kuseteede häired pollakisuuria, Rasedus, ravimi sünnitusjärgsed ärajätusündroom ja perinataalsed vastsündinutel (vt seisundid lõik 4.6) Reproduktiivse amenorröa, erektsioonihäire, priapism, süsteemi ja ejakulatsioonihäire, ebamugavustunne rinnanäärme menstruatsioonihäiree, rinnanäärmes, häired günekomastia, rindade turse,

Organsüsteemi Ravimi kõrvaltoime klass Esinemissagedus Üldised häired ja püreksia, näo turse, ödeeme, hüpotermia, kehatemperatuuri manustamiskoha asteenia, kehatemperatuuri külmavärinad, langus, nekroos reaktsioonid kurnatus, tõus, ebanormaalne janu, ravimi süstekohal, Vigastus, kukkumine mürgistus ja protseduuri tüsistused a Nende kõrvaltoimete esinemissageduseks on „teadmata“, sest paliperidoonpalmitaadi kliinilistes uuringutes neid ei täheldatud. Andmed nende kõrvaltoimete kohta on saadud kas spontaansetest turuletulekujärgsetest teadetest, mille esinemissagedust ei saa hinnata, või on saadud risperidooni (mis tahes ravimvorm) või suukaudse paliperidooni kliiniliste uuringute andmetest ja/või turuletulekujärgsetest teadetest. b Vt allpool lõik „Hüperprolaktineemia“. c Vt allpool lõik „Ekstrapüramidaalsümptomid“. d Platseebokontrolliga uuringus teatati suhkurtõvest 0,32%-l paliperidooniga ravi saanud uuritavatest võrreldes vastava määraga 0,39% platseeborühmas. Üldine esinemissagedus kõigis kliinilistes uuringutes paliperidoonpalmitaadiga ravi saanud uuritavatel oli 0,65%. e Unetuse mõiste alla kuuluvad: algne unetus, keskperioodi unetus; krampide mõiste alla kuuluvad: grand mal krambid; turse mõiste alla kuuluvad: generaliseerunud turse, perifeerne turse, vedelikupeetus. Menstruatsioonihäire mõiste alla kuuluvad: hilinenud menstruatsioon, ebaregulaarne menstruatsioon, oligomenorröa. Risperidooni ravimvormidega täheldatud kõrvaltoimed Paliperidoon on risperidooni aktiivne metaboliit, mistõttu nende koostisainete (sh nii suukaudsed kui süstitavad ravimvormid) kõrvaltoimed on asjakohased mõlema puhul. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Anafülaktiline reaktsioon Turuletulekujärgsel perioodil on harvadel juhtudel teatatud anafülaktilisest reaktsioonist pärast paliperidooni süstet patsientidel, kes varem talusid suukaudset risperidooni või suukaudset paliperidooni (vt lõik 4.4). Süstekoha reaktsioonid Kõige sagedamini teatatud süstekohaga seotud kõrvaltoime oli valu. Enamik nendest reaktsioonidest olid kerge kuni mõõduka raskusega. Katsealuste hinnangud süstekoha valulikkuse kohta visuaalse analoogi skaalal vähenesid üldiselt aja jooksul sageduse ja intensiivsuse poolest kõikides 2. ja 3. etapi paliperidooni uuringutes. Deltalihasesse tehtud süsteid tajuti veidi valusamana, kui vastavaid tuharalihase süsteid. Muud süstekoha reaktsioonid olid peamiselt kerge intensiivsusega ning hõlmasid süstekoha kõvastumist (sage), pruritust (aeg-ajalt) ja mügaraid (harv). Ekstrapüramidaalsümptomid (EPS) EPS hõlmas järgmiste mõistete kombineeritud analüüsi: parkinsonism (siia kuuluvad liigne süljeeritus, lihaste ja luustiku jäikus, parkinsonism, süljevool, hammasratta tüüpi jäikus, bradükineesia, hüpokineesia, maskitaoline nägu, lihaspinge, akineesia, kuklakangestus, lihasjäikus, parkinsoni kõnnak, glabellaarrefleksi häire, parkinsonismi rahuoleku treemor), akatiisia (siia kuuluvad akatiisia,

rahutus, hüperkineesia ja rahutute jalgade sündroom), düskineesia (düskineesia, lihastõmblused, koreatetoos, atetoos ja müokloonus), düstoonia (siia kuuluvad düstoonia, hüpertoonia, kõõrkael, tahtmatud lihaskokkutõmbed, lihaskontraktuurid, blefarospasm, okulogüratsioon, keele paralüüs, näo spasm, larüngospasm, müotoonia, opistotoonus, orofarüngeaalne spasm, pleurototoonus, keelespasm ja trism) ja treemor. Peab märkima, et haaratud on laiem sümptomite spekter, mis ei pruugi olla tingimata ekstrapüramidaalset päritolu.

Kehakaalu tõus 13-nädalases uuringus, milles kasutati 150 mg algannust, näitas ebatavalise kehakaalu tõusu (≥ 7%) läbi teinud katsealuste osakaal annusega seotuse trendi; platseeborühmas oli kehakaalu tõusu määr 5%, võrreldes 6%, 8% ja 13% määraga vastavalt paliperidooni 25 mg, 100 mg ja 150 mg annustega rühmades.

Pikaajalise korduva ennetamise uuringu 33-nädalase avatud ülemineku/säilitusperioodi jooksul vastas 12% paliperidooniga ravitud katsealustest sellele kriteeriumile (≥ 7% kehakaalu tõus kahekordse pimekatse etapist lõpp-punktini); keskmine (SD) kehakaalu muutus võrreldes avatud uuringu lähteväärtusega oli + 0,7 (4,79) kg.

Hüperprolaktineemia Kliinilistes uuringutes täheldati paliperidooni saavatel mõlemast soost katsealustel mediaanset prolaktiini taseme tõusu seerumis. Kõrvaltoimetest, mis võivad viidata prolaktiini taseme suurenemisele (nt amenorröa, galaktorröa, menstruatsioonitsükli häired, günekomastia) teatati kokku < 1% katsealustel.

Ravimklassile omased toimed Antipsühhootikumide kasutamisel võib esineda QT pikenemist, ventrikulaarseid arütmiaid (ventrikulaarne fibrillatsioon, ventrikulaarne tahhükardia), seletamatut äkksurma, südame seiskumist ja torsade de pointes’i.

Antipsühhootikumide kasutamisel on teatatud venoosse trombemboolia, sh kopsuemboolia ja süvaveeni tromboosi esinemise juhtudest (sagedus teadmata).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Üldiselt on oodatavad nähud ja sümptomid seotud paliperidooni teadaolevate farmakoloogiliste toimete tugevnemisega, st uimasus ja sedatsioon, tahhükardia ning hüpotensioon, QT pikenemine ja ekstrapüramidaalsümptomid. Suukaudse paliperidooni üleannustamisel on teatatud torsade de pointes’i ja ventrikulaarse fibrillatsiooni esinemisest patsiendil. Akuutse üleannustamise korral tuleb kaaluda võimalust, et kasutatud on mitmeid ravimeid.

Ravi Ravivajaduste ja taastumise hindamisel tuleb arvesse võtta ravimi omadust vabastada toimeainet prolongeeritult ja paliperidooni pikka eliminatsiooni poolväärtusaega. Paliperidoonil ei ole kindlat antidooti. Rakendada tuleb üldiseid toetavaid ravivõtteid. Vabastada hingamisteed ja säilitada nende avatus ning tagada piisav hapnikuvarustus ja ventilatsioon.

Kohe tuleb alustada südame-veresoonkonna talitluse jälgimist ja see peab hõlmama pidevat elektrokardiograafilist jälgimist võimalike arütmiate tuvastamiseks. Hüpotensiooni ja vereringe seiskumise ravimiseks tuleb rakendada vastavaid meetmeid, nagu intravenoosne vedeliku ja/või sümpatomimeetiliste ainete manustamine. Raskete ekstrapüramidaalsümptomite korral tuleb manustada antikolinergilisi aineid. Hoolikas meditsiiniline jälgimine peab jätkuma kuni patsiendi

seisundi taastumiseni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühholeptikumid, teised antipsühhootilised ained, ATC-kood: N05AX13

Paliperidone Teva sisaldab (+)- ja (–)-paliperidooni ratseemilist segu.

Toimemehhanism Paliperidoon on monoamiini mõjudega selektiivne blokaator, mille farmakoloogilised omadused erinevad traditsioonilistest neuroleptikumidest. Paliperidoon on tugevalt seotud serotonergiliste 5-HT2- ja dopaminergiliste D -retseptoritega. Paliperidoon blokeerib ka alfa-1-adrenergilisi retseptoreid ja veidi vähem H -histaminergilisi ning alfa-2-adrenergilisi retseptoreid. (+)- ja (-)- paliperidooni enantiomeeride farmakoloogiline aktiivsus on kvalitatiivselt ja kvantitatiivselt sarnane. Paliperidoon ei ole seotud kolinergiliste retseptoritega. Kuigi paliperidoon on tugev D -antagonist, mis usutavasti leevendab skisofreenia positiivseid sümptomeid, põhjustab see vähem katalepsiat ja vähendab motoorseid funktsioone vähem kui traditsioonilised neuroleptikumid. Domineeriv tsentraalse serotoniini antagonism võib vähendada paliperidooni ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete põhjustamise tendentsi. Kliiniline efektiivsus Skisofreenia akuutne ravi Paliperidooni efektiivsus skisofreenia akuutses ravis tõestati neljas lühiajalises (üks 9-nädalane ja kolm 13-nädalast) topeltpimedas randomiseeritud platseeboga kontrollitud fikseeritud annusega uuringus, milles uuriti akuutselt taastekke sümptomitega täiskasvanud haiglapatsiente, kes vastasid skisofreenia DSM-IV kriteeriumitele. Paliperidooni fikseeritud annuseid manustati 9-nädalases uuringus 1., 8. ja 36. päeval ning 13-nädalastes uuringutes lisaks 64. päeval. Täiendavaid suukaudseid antipsühhootilisi aineid skisofreenia akuutse ravi ajal paliperidooniga vaja ei olnud. Esmaseks tulemusnäitajaks määrati positiivsete ja negatiivsete sümptomite skaala (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) üldskoori vähenemine; mille tulemused on näha alltoodud tabelis. PANSS on kinnitatud mitmeüksuseline nimekiri, mis koosneb viiest tegurist, et hinnata positiivseid sümptomeid, negatiivseid sümptomeid, häiritud mõttetegevust, kontrollimatut vaenulikkust/erutust ja ärevust/depressiooni. Funktsioneerimise hindamiseks kasutati isikliku ja sotsiaalse toimetuleku (Personal and Social Performance, PSP) skaalat. PSP on kinnitatud arsti hinnanguskaala, mis mõõdab isiklikku ja sotsiaalset funktsioneerimist neljas valdkonnas: sotsiaalselt kasulikud tegevused (töö ja õpingud), isiklikud ja sotsiaalsed suhted, enese eest hoolitsemine ning häirivad ja agressiivsed käitumised. 13-nädalases uuringus (n = 636), milles võrreldi kolme fikseeritud paliperidooni annust (esimene 150 mg süste deltalihasesse, millele järgnes kolm tuharalihasesse või deltalihasesse süstitud annust: kas 25 mg 4 nädala kohta, 100 mg 4 nädala kohta või 150 mg 4 nädala kohta) platseeboga, olid kõik kolm paliperidooni annust PANSS-i kogutulemuse paranemises platseebost üle. Selles uuringus näitasid ravirühmad, kelle annuseks oli 100 mg 4 nädala kohta ja 150 mg 4 nädala kohta, kuid mitte 25 mg 4 nädala kohta, PSP tulemustes platseebo suhtes statistilist üleolekut. Need tulemused toetavad efektiivsust kogu ravi jooksul ja PANSS-i tulemuste paranemist; efektiivsust märgati juba 4. päeval ja 8. päevaks võis täheldada 25 mg ja 150 mg paliperidooni annuseid saanud rühmade olulist eraldumist platseebot manustanud rühmadest.

Teiste uuringute tulemused kasvatasid statistiliselt olulisi tulemusi paliperidooni kasuks, välja arvatud 50 mg annuse puhul ühes uuringus (vt alltoodud tabel).

Skisofreenia positiivsete ja negatiivsete sümptomite skaala (PANSS) kogutulemus – muutused lähteväärtusest lõpp-punktini – LOCF uuringutes R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004 ja R092670- R092670-PSY-3007* n = 160 n = 155 n = 161 n = 160 Keskmine lähteväärtus (SD) 86,8 (10,31) 86,9 (11,99) 86,2 (10,77) 88,4 (11,70) Keskmine muutus (SD) -2,9 (19,26) -8,0 (19,90) -- -11,6 (17,63) -13,2 (18,48) P-väärtus (vs platseebo) -- 0,034 < 0,001 < 0,001 R092670-PSY-3003 n = 132 n = 93 n = 94 n = 30 Keskmine lähteväärtus (SD) 92,4 (12,55) 89,9 (10,78) 90,1 (11,66) 92,2 (11,72) Keskmine muutus (SD) -4,1 (21,01) -7,9 (18,71) -11,0 (19,06) -5,5 (19,78) P-väärtus (vs platseebo) -- 0,193 0,019 -- R092670-PSY-3004 n = 125 n = 129 n = 128 n = 131 Keskmine lähteväärtus (SD) 90,7 (12,22) 90,7 (12,25) 91,2 (12,02) 90,8 (11,70) Keskmine muutus (SD) -7,0 (20,07) -13,6 (21,45) -13,2 (20,14) -16,1 (20,36) P-väärtus (vs platseebo) -- 0,015 0,017 < 0,001 R092670-SCH-201 n = 66 n = 63 n = 68 Keskmine lähteväärtus (SD) 87,8 (13,90) 88,0 (12,39) 85,2 (11,09) Keskmine muutus (SD) 6,2 (18,25) -5,2 (21,52) -7,8 (19,40) P-väärtus (vs platseebo) -- 0,001 < 0,0001 * Uuringus R092670-PSY-3007 manustati kõikidele paliperidooni ravirühmade katsealustele 1. päeval 150 mg algannus, millele järgnes edaspidi määratud annus. Märkus: tulemuse negatiivne muutus tähistab paranemist. Sümptomite üle kontrolli säilitamine ja skisofreenia sümptomite taastekke edasilükkamine Paliperidooni efektiivsus sümptomite kontrollimisel ja skisofreenia sümptomite taastekke edasilükkamisel tõestati pikaajalises, topeltpimedas, platseebokontrolliga, paindlike annustega uuringus, mis hõlmas 849 täiskasvanud katsealust, kelle hulgas ei olnud eakaid ja kes vastasid skisofreenia DSM-IV kriteeriumitele. Uuring sisaldas 33-nädalast avatud akuutse ravi ja stabiliseerimise faasi, randomiseeritud, topeltpimedat, platseeboga kontrollitud faasi sümptomite taastekke jälgimiseks ja 52-nädalast avatud pikendusperioodi. Uuringus manustati igakuiselt paliperidooni 25, 50, 75 ja 100 mg annuseid; 75 mg annus oli lubatud vaid 52-nädalasel avatud pikendusperioodil. Katsealused said esialgu 9-nädalase üleminekuaja kestel paliperidooni paindlikke annuseid (25...100 mg), millele järgnes 24-nädalane säilitusperiood, kus katsealuste PANSS-i tulemus pidi olema ≤ 75. Annuste kohandamine oli lubatud ainult säilitusperioodi esimesel 12 nädalal. Kokku 410 stabiliseeritud patsienti radomiseeriti kas paliperidooni (mediaanne kestus 171 päeva [vahemik 1 päev kuni 407 päeva]) või platseebo (mediaanne kestus 105 päeva [vahemik 8 päeva kuni 441 päeva]) rühma, kuni nad kogesid varieeruva pikkusega topeltpimedas faasis skisofreenia sümptomite taasteket. Katse peatati varakult efektiivsuse tõttu, sest paliperidooniga ravitud patsientide puhul täheldati, et sümptomite taastekke aeg on võrreldes platseebot manustanud patsientidega (riskitiheduste suhe = 4,32; 95% CI: 2,4...7,7) oluliselt pikem (p < 0,0001, joonis 1).

Joonis 1. Kaplan-Meieri sümptomite taastekke aja diagramm – vaheanalüüs (ravikavatsuse vaheanalüüsikomplekt)

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama paliperidooni sisaldav viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta skisofreenia puhul (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine Paliperidoonpalmitaat on paliperidooni palmitaatestrist eelravim. Paliperidoonpalmitaadi äärmiselt madala vees lahustuvuse tõttu lahustub see lihasesse süstimise järel aeglaselt, enne kui see hüdrolüüsitakse paliperidooniks ja imendub süsteemsesse vereringesse. Ühe lihasesse süstitud annuse järel tõusevad paliperidooni kontsentratsioonid vereplasmas järk-järgult, saavutades maksimaalsed vereplasma kontsentratsioonid mediaanselt 13 päevaga (T ). Toimeaine vabanemine algab juba 1. päeval ja kestab vähemalt 4 kuud. Pärast ühekordsete annuste deltalihasesse süstimist (25...150 mg) täheldati keskmiselt 28% kõrgemat C väärtust kui tuharalihasesse süstimisel. Kaks esialgset deltalihasesse süstitavat annust (150 mg max 1. päeval ja 100 mg 8. päeval) aitavad kiiresti ravikontsentratsioone saavutada. Paliperidooni vabanemise profiili ja annustamisrežiimi tulemuseks on stabiilsed ravikontsentratsioonid. Paliperidooni koguekspositsioon pärast paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni manustamist oli 25...150 mg annuste vahemikus annusega proportsionaalne ja väiksem kui annusega proportsionaalne C annuste puhul, mis ületavad 50 mg. Paliperidooni 100 mg annuse keskmine maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni suhe tasakaaluseisundis oli tuharalihasesse manustamise järel 1,8 ning deltalihasesse manustamise järel 2,2. Paliperidooni mediaanne näiv poolväärtusaeg pärast paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastava suspensiooni manustamist 25...150 mg annuste vahemikus varieerus 25 päevast 49 päevani.

Paliperidoonpalmitaadi absoluutne biosaadavus paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastava suspensiooni manustamise järel on 100%.

Pärast paliperidoonpalmitaadi manustamist muutuvad (+)- ja (–)-paliperidooni enantiomeerid vastastikku, saavutades AUC (+) ja (–) suhte, mis on ligikaudu 1,6...1,8.

Ratseemilise paliperidooni seonduvus vereplasma proteiiniga on 74%.

Biotransformatsioon ja eritumine Üks nädal pärast 1 mg kiiresti vabaneva 14C-paliperidooni ühekordse suukaudse annuse manustamist eritus 59% annusest muutumatul kujul uriiniga, mis näitab, et paliperidoon ei metaboliseeru ulatuslikult maksa kaudu. Ligikaudu 80% manustatud radioaktiivsusest oli leitav uriinis ning 11% roojas. In vivo on kindlaks tehtud neli metaboolset rada, millest mitte ükski ei moodustanud rohkem kui 6,5% annusest: dealküülimine, hüdroksüülimine, dehüdrogeenimine ja bensisoksasooli lõhustamine. Kuigi in vitro uuringud viitasid CYP2D6 ja CYP3A4 rollile paliperidooni metabolismis, ei ole in vivo tõendeid, et need isoensüümid mängiksid paliperidooni metabolismis olulist rolli. Populatsiooni farmakokineetika analüüsid ei näidanud pärast paliperidooni suukaudset manustamist paliperidooni näivas kliirensis olulist erinevust CYP2D6 substraatide ulatuslike ja aeglaste metaboliseerijate vahel. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomide näitasid, et paliperidoon ei inhibeeri oluliselt tsütokroomi P450 isoensüümide, sh CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ja CYP3A5 kaudu metaboliseeruvate ravimite metabolismi.

In vitro uuringud on näidanud, et paliperidoon on P-gp substraat ja kõrgete kontsentratsioonide juures P-gp nõrk inhibiitor. In vivo andmed puuduvad ja kliiniline olulisus on teadmata.

Pikatoimelise paliperidoonpalmitaadi süste versus suukaudne toimeainet prolongeeritult vabastav paliperidoon Paliperidone Teva on mõeldud paliperidooni vabanemiseks organismis kuu aja jooksul, samas kui toimeainet prolongeeritult vabastavat suukaudset paliperidooni manustatakse iga päev. Paliperidone Teva algskeem (150 mg/100 mg deltalihasesse 1. päeval/8. päeval) on mõeldud tasakaaluseisundis paliperidooni kontsentratsioonide kiireks saavutamiseks ravi alustamisel täiendavaid suukaudseid preparaate kasutamata.

Üldiselt jäid plasma algtasemed paliperidooni kasutamisel 6...12 mg toimeainet prolongeeritult vabastava suukaudse paliperidooniga täheldatud toimevahemikku. Paliperidooni algskeemi kasutamine võimaldas patsientidel jääda sellesse 6...12 mg toimeainet prolongeeritult vabastava suukaudse paliperidooni vahemikku isegi minimaalse kontsentratsiooniga eelannuse päevadel (8. päev ja 36. päev). Nende kahe ravimi vaheliste mediaansete farmakokineetiliste profiilide erinevuste tõttu tuleb nende farmakokineetiliste omaduste otsesel võrdlemisel olla ettevaatlik. Maksakahjustus Maks ei metaboliseeri ulatuslikult paliperidooni. Kuigi paliperidooni ei ole uuritud maksakahjustusega patsientidel, ei ole kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientide puhul annuse kohandamine vajalik. Mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass B) isikutel suukaudse paliperidooniga tehtud uuringus olid vaba paliperidooni kontsentratsioonid vereplasmas sarnased tervete uuritavate omadega. Paliperidooni ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel.

Neerukahjustus Paliperidooni 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastava tableti ühekordse suukaudse annuse jaotumist uuriti erineva neerufunktsiooniga isikutel. Paliperidooni eritumine vähenes koos hinnangulise kreatiniini kliirensi vähenemisega. Paliperidooni kogukliirens vähenes neerufunktsiooni häirega patsientidel keskmiselt 32% kerge (CrCl = 50 kuni < 80 ml/min), 64% mõõduka (CrCl = 30 kuni < 50 ml/min) ja 71% raske (CrCl = 10 kuni < 30 ml/min) neerukahjustuse korral, mis vastab keskmisele ekspositsiooni suurenemisele (AUC ) vastavalt 1,5; 2,6 ja 4,8 korda võrreldes tervete isikutega. Tuginedes piiratud arvule tähelepanekutele paliperidooni kasutamisel kerge neerukahjustusega isikutel ja farmakokineetika simulatsioonidele, on soovitatav annust vähendada (vt lõik 4.2).

Eakad Populatsiooni farmakokineetika analüüsil ei leitud mingeid tõendeid vanusega seotud farmakokineetiliste muutuste kohta.

Kehamassi indeks (KMI)/kehakaal Paliperidoonpalmitaadiga tehtud farmakokineetilised uuringud on näidanud mõnevõrra madalamaid (10...20%) paliperidooni kontsentratsioone vereplasmas patsientidel, kes on ülekaalulised või rasvunud, võrreldes normaalkaalus patsientide kontsentratsioonidega (vt lõik 4.2).

Rass Suukaudse paliperidooni uuringute andmete populatsiooni farmakokineetika analüüs ei ole tõestanud rassiga seotud erinevusi paliperidooni farmakokineetikas pärast paliperidooni manustamist.

Sugu Meeste ja naiste vahel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi.

Suitsetamine Tuginedes in vitro uuringutele, milles kasutati inimese maksaensüüme, ei ole paliperidoon CYP1A2 substraat; seetõttu ei tohiks suitsetamisel olla mõju paliperidooni farmakokineetikale. Suitsetamise mõju paliperidooni farmakokineetikale ei ole uuritud paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooniga. Suukaudse paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega tehtud uuringute andmetel põhinev populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas suitsetajatel veidi madalamat paliperidooni ekspositsiooni kui mittesuitsetajatel. Sellel erinevusel ei ole tõenäoliselt kliinilist tähtsust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringud lihasesse süstitava paliperidoonpalmitaadi (1 kord kuus manustatav ravimvorm) ja suukaudselt manustatava paliperidooniga rottidel ja koertel näitasid peamiselt farmakoloogilisi toimeid, nagu sedatsioon ning prolaktiini vahendatud toimed piimanäärmetele ja suguelunditele. Paliperidoonpalmitaadiga ravitud loomadel täheldati lihasesse süstimise kohal põletikulise reaktsiooni tekkimist. Aeg-ajalt tekkis abstsess.

Roti reproduktsiooni uuringutes suukaudse risperidooniga, mis muudetakse rottidel ja inimestel ulatuslikult paliperidooniks, täheldati kõrvaltoimeid järglaste sünnikaalule ja elulemusele. Pärast paliperidoonpalmitaadi intramuskulaarset manustamist tiinetele rottidele ei täheldatud embrüotoksilisust ega väärarengute esinemist kuni suurima annuseni (160 mg/kg ööpäevas), mis vastab 4,1-kordsele ekspositsioonitasemele inimesel maksimaalse soovitatava annuse 150 mg juures. Teised dopamiini antagonistid on tiinetele loomadele manustamisel põhjustanud negatiivseid toimed järglaste õppimisvõimele ja motoorsele arengule. Paliperidoonpalmitaat ja paliperidoon ei olnud genotoksilised. Risperidooni suukaudse kartsinogeensuse uuringutes rottidel ja hiirtel täheldati ajuripatsi adenoomide (hiired), pankrease endokriinsete adenoomide (rotid) ja rinnanäärme adenoomide (mõlemad liigid) esinemissageduse suurenemist. Lihasesse süstitud paliperidoonpalmitaadi kartsinogeenset potentsiaali hinnati rottidel. Emastel rottidel täheldati annuste 10, 30 ja 60 mg/kg kuus juures statistiliselt olulist rinnanäärme adenokartsinoomide esinemissageduse suurenemist. Isastel rottidel ilmnes rinnanäärme adenoomide ja kartsinoomide statistiliselt oluline sagenemine annuste 30 ja 60 mg/kg kuus juures, mis on 1,2 ja 2,2 korda suurem ekspositsioonitasemest inimese maksimaalse soovitatava annuse 150 mg juures. Need kasvajad võivad olla seotud pikaajalise dopamiini D2-antagonismiga ja hüperprolaktineemiaga. Nende närilistel avastatud kasvajate tähtsus on inimestele avalduva riski seisukohast teadmata.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Polüsorbaat 20 Makrogool 4000 Sidrunhappe monohüdraat Dinaatriumfosfaat Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

50 mg 0,5 ml suspensiooniga süstel (tsüklilisest olefiini kopolümeerist) koos kolbkorgi, tagasivoolutakisti ja otsakorgiga (bromobutüülkummist) ning 22G, 1½ tollise (38,1 mm x 0,72 mm) turvanõela ja 23G, 1 tollise (25,4 mm x 0,64 mm) turvanõelaga.

75 mg 0,75 ml suspensiooniga süstel (tsüklilisest olefiini kopolümeerist) koos kolbkorgi, tagasivoolutakisti ja otsakorgiga (bromobutüülkummist) ning 22G, 1½ tollise (38,1 mm x 0,72 mm) turvanõela ja 23G, 1 tollise (25,4 mm x 0,64 mm) turvanõelaga.

100 mg 1 ml suspensiooniga süstel (tsüklilisest olefiini kopolümeerist) koos kolbkorgi, tagasivoolutakisti ja otsakorgiga (bromobutüülkummist) ning 22G, 1½ tollise (38,1 mm x 0,72 mm) turvanõela ja 23G, 1 tollise (25,4 mm x 0,64 mm) turvanõelaga. 150 mg 1,5 ml suspensiooniga süstel (tsüklilisest olefiini kopolümeerist) koos kolbkorgi, tagasivoolutakisti ja otsakorgiga (bromobutüülkummist) ning 22G, 1½ tollise (38,1 mm x 0,72 mm) turvanõela ja 23G, 1 tollise (25,4 mm x 0,64 mm) turvanõelaga.

Pakendis on 1 süstel ja 2 nõela.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva GmbH Graf-Arco-Str. 3 Ulm 89079 Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

50 mg: 1039821 75 mg: 1039921 100 mg: 1040021 150 mg: 1040121

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.09.2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 24.04.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2024