Näidustus: Oksaliplatiin kombinatsioonis 5-fluorouratsiili (5-FU) ja foliinhappega (FA) on näidustatud: - III (Dukes'i C) staadiumi käärsoolevähi adjuvantravis pärast primaarse tuumori täielikku eemaldamist; - metastaatilise kolorektaalvähi ravi.

infusioonilahuse kontsentraat (5mg 1ml)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Oxaliplatin Accord 5 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Oxaliplatin Accord ja milleks seda kasutatakse

Oxaliplatin Accord’i toimeaine on oksaliplatiin.

Oxaliplatin Accord’i kasutatakse jämesoolevähi raviks (III staadiumi jämesoole vähi raviks pärast esmase kasvaja täielikku eemaldamist, jämesoole ja rektumi metastaatilise vähi raviks). Seda kasutatakse kombinatsioonis teiste vähivastaste ravimitega, nagu 5-fluorouratsiil ja foliinhape.

Oxaliplatin Accord tuleb enne veeni manustamist lahjendada. Oxaliplatin Accord on kasvaja- ning vähivastane ravim ja sisaldab plaatinat.

2. Mida on vaja teada enne Oxaliplatin Accord’i kasutamist

Oxaliplatin Accord’i ei tohi kasutada

• kui olete oksaliplatiini või Oxaliplatin Accord’i mis tahes koostisosa (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui te toidate last rinnaga;
• kui teie vererakkude hulk on juba vähenenud;
• kui teil esineb eelnevalt sõrmedes ja/või varvastes surinaid ja tuimust ning kui teil on raskusi täpsete liigutuste sooritamisel, nt kui te ei suuda riideid nööpida;
• kui teil on tõsised neeruprobleemid.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Oxaliplatin Accord’i kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

• Kui teil on kunagi esinenud allergilist reaktsiooni plaatinat sisaldavate ravimite suhtes, nt karboplatiin või tsisplatiin. Allergilised reaktsioonid võivad tekkida mis tahes oksaliplatiini infusiooni ajal.
• Kui teil on mõõduka või kerge raskusega neeruhaigus.
• Kui teil on mis tahes maksaprobleemid või ravi ajal kõrvalekalded maksatalitluse laboratoorsetes näitajates.
• Kui teil on või on varem olnud südame häireid, näiteks kõrvalekalded südame elektrilise signaali ülekandes, mida nimetatakse QT-intervalli pikenemiseks, ebakorrapärane südametöö või kui teie lähisugulasel on südameprobleeme.
• Kui olete hiljuti saanud või kavatsete saada vaktsiine. Oksaliplatiiniga ravi ajal ei tohi teid vaktsineerida "elus" või "nõrgestatud" vaktsiinidega, näiteks kollapalaviku vaktsiin.

Kui miski järgnevast kehtib teie kohta, rääkige sellest otsekohe oma arstile. Võimalik, et teie arst peab teid nende kõrvaltoimete tõttu ravima ning vajalik võib olla vähendada Oxaliplatin Accord’i annust või lükata edasi või lõpetada ravi Oxaliplatin Accord’iga.

Kui teil on ravi ajal ebameeldiv tunne kurgus, eriti neelamisel, ja õhupuudustunne, rääkige sellest oma arstile. Kui teil on käte või jalgade närviprobleeme, nagu tuimus või kipitus või käte või jalgade tundlikkuse vähenemine, rääkige sellest oma arstile.

Kui teil on peavalu, vaimse seisundi muutus, krambihood ja nägemisprobleeme nägemise hägustumisest kuni nägemise kaotuseni, rääkige sellest oma arstile. Kui teil on süda paha (iiveldus või oksendamine), rääkige sellest oma arstile.

Kui teil on raske kõhulahtisus, rääkige sellest oma arstile. Kui teie huuled on valusad või teil on suus haavandid (mukosiit/stomatiit), rääkige sellest oma arstile. Kui teil on kõhulahtisus või valgete vereliblede või trombotsüütide arvu vähenemine, rääkige sellest oma arstile. Teie arst võib vähendada Oxaliplatin Accord’i annust või lükata teie ravi Oxaliplatin Accord’iga edasi.

Kui teil on seletamatud hingamisteede sümptomid, nagu köha või hingamisraskused, rääkige sellest oma arstile. Teie arst võib teie ravi Oxaliplatin Accord’iga lõpetada. Kui teil tekib äärmine väsimus, õhupuudustunne või neeruhaigus, mille korral te urineerite vähe või üldse mitte (ägeda neerupuudulikkuse sümptomid), rääkige sellest oma arstile.

Kui teil on palavik (kehatemperatuur 38°C või rohkem) või külmavärinad, mis võivad olla infektsiooni tunnused, rääkige sellest otsekohe oma arstile. Teil võib olla oht vereinfektsiooni tekkeks. Kui teil on palavik > 38°C, rääkige sellest oma arstile. Teie arst võib tuvastada, et teil on ka vähenenud valgete vereliblede arv. Kui teil tekib ootamatu veritsus või verevalumid (dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon), rääkige sellest oma arstile, sest need võivad olla verehüüvete tekke tunnuseks keha väikestes veresoontes.

Kui te minestate (kaotate teadvuse) või teil on ebaregulaarne südametegevus Oxaliplatin Accord’i võtmise ajal, rääkige sellest otsekohe oma arstile, sest see võib olla tõsise südamehaiguse tunnuseks. Kui teil tekib lihasvalu ja -turse koos nõrkuse, palaviku või punakaspruuni uriiniga, rääkige sellest oma arstile. Need võivad olla lihaskahjustuse (rabdomüolüüsi) tunnused ja põhjustada neeruprobleeme või muid tüsistusi.

Kui teil on kõhuvalu, iiveldus, esineb verd okses või kohvipuru meenutav okse või tumedat värvi/tõrvavärvi väljaheide, need võivad olla seedetrakti haavandi tunnused (seedetrakti haavand, mis võib põhjustada veritsust või mulgustumist), rääkige sellest oma arstile. Kui teil on kõhuvalu, verine kõhulahtisus ja iiveldus ja/või oksendamine, mis võib olla põhjustatud sooleseina verevarustuse halvenemisest (soolestiku isheemia), rääkige sellest oma arstile.

Lapsed ja noorukid Oksaliplatiini ei tohi kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel.

Muud ravimid ja Oxaliplatin Accord Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

• 5-fluorouratsiil (vähiravim)
• Erütromütsiin (antibiootikum)
• Salitsülaadid (valuvaigisti)
• Granisetroon (oksendamisvastane ravim)
• Paklitakseel (vähiravim)
• Naatriumvalproaat (epilepsiaravim)

Rasedus, imetamine ja viljakus

Rasedus

• Ravi ajal oksaliplatiiniga ei ole rasestumine soovitatav ja te peate kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit. Naispatsiendid peavad sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid kasutama ravi ajal ja kuni 15 kuu jooksul pärast ravi lõppu.
• Meespatsientidel on soovitatav mitte eostada last ravi ajal ega kuni 12 kuu jooksul pärast ravi lõppu ning kasutada tõhusat rasestumisvastast meetodit sellel ajavahemikul.
• Kui te olete rase või kavatsete rasestuda, on väga tähtis, et te arutaksite seda oma arstiga, enne kui saate mis tahes ravi.
• Kui te jääte ravi ajal rasedaks, peate sellest kohe oma arstile rääkima.

Imetamine

• Ravi ajal oksaliplatiiniga ei tohi last rinnaga toita.

Viljakus

• Oksaliplatiin võib põhjustada viljatust, mis võib olla pöördumatu. Meespatsiendid peavad küsima nõu sperma konserveerimise kohta enne ravi alustamist.
• Kui plaanite pärast ravi oksaliplatiiniga rasestuda, on soovitatav konsulteerida geneetikuga.

Enne mis tahes ravimi võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Oksaliplatiini ravi võib põhjustada suurenenud riski pearingluse, iivelduse ja oksendamise ning muude neuroloogiliste sümptomite tekkeks, mis võivad mõjutada kõnnakut ja tasakaalu. Kui see juhtub, ei tohi te juhtida autot ega töötada masinatega. Kui teil esineb Oxaliplatin Accord’i kasutamise ajal nägemishäireid, ärge juhtige sõidukeid, käsitsege raskeid masinaid ega osalege ohtlikes tegevustes.

3. Kuidas Oxaliplatin Accord’i kasutada

Oxaliplatin Accord on kasutamiseks ainult täiskasvanutele. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Annus Oksaliplatiini annus põhineb teie kehapindala suurusel. See arvutatakse välja teie pikkuse ja kehakaalu järgi.

Tavaline annus täiskasvanutele, sh eakatele on 85 mg/m² kehapindala kohta. Annus, mida saate, sõltub ka vereanalüüside tulemustest ja sellest, kas teil on eelnevalt esinenud kõrvaltoimeid Oxaliplatin Accord’i suhtes.

Manustamisviis ja manustamistee

• Oxaliplatin Accord’i kirjutab teile välja vähiravile spetsialiseerunud arst.
• Teie ravi viib läbi tervishoiutöötaja, kes muudab manustamiskõlblikuks vajaliku annuse Oxaliplatin Accord’i.
• Oxaliplatin Accord’i manustatakse aeglase süstena ühte teie veeni (intravenoosse infusioonina) 2- kuni 6-tunnise perioodi jooksul.
• Oxaliplatin Accord’i manustatakse teile samaaegselt foliinhappega ja enne 5-fluorouratsiili infusiooni.

Manustamise sagedus Tavaliselt peab teie infusioon toimuma iga 2 nädala järel.

Ravi kestus Ravi kestuse määrab teie arst.

Pärast kasvaja täielikku eemaldamist kestab teie ravi maksimaalselt 6 kuud.

Kui teile manustatakse Oxaliplatin Accord’i rohkem, kui ette nähtud Kuna seda ravimit manustatakse teile haiglas, on ebatõenäoline, et seda manustatakse teile liiga vähe või liiga palju.

Üleannustamise korral võivad kõrvaltoimed tugevneda. Teie arst määrab teile nende kõrvaltoimete raviks sobiva ravi.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, meditsiiniõe või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui täheldate endal mõnda kõrvaltoimet, on oluline, et teavitaksite sellest oma arsti enne oma järgmist ravitsüklit.

Järgnevalt on kirjeldatud kõrvaltoimeid, mis võivad teil tekkida.

Rääkige otsekohe oma arstile, kui märkate midagi järgnevast:

• Allergiline või anafülaktiline reaktsioon järsku tekkivate nähtudega, nagu lööve, sügelus või kublad nahal, neelamisraskused, näo, huulte, keele või muude kehaosade turse, õhupuudus, vilistav hingamine või hingamisraskused, äärmine väsimus (võite tunda, et hakkate minestama).
• Ebaharilikud verevalumid, veritsused või infektsiooni nähud, nagu kurguvalu ja palavik.
• Püsiv või intensiivne kõhulahtisus või oksendamine.
• Vere või tumepruunide kohvivärvi osakeste esinemine okses.
• Stomatiit/mukosiit (valusad huuled või haavandid suus).
• Hingamisteede sümptomid, nagu kuiv või rögaeritusega köha, hingamisraskused või raginad, õhupuudus ja vilistav hingamine.
• Erinevad sümptomid, nagu peavalu, muutused vaimse tervise seisundis, krambihood ja nägemishäired alates ähmasest nägemisest kuni nägemise kaotuseni (harvaesineva neuroloogilise häire, pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomi, sümptomid).
• Insuldi sümptomid (sh järsku tekkiv tugev peavalu, segasus, nägemishäired ühes või mõlemas silmas, näo, käe või jala tuimus või nõrkus, mis tekib tavaliselt ühel kehapoolel, näopoole allavajumine, kõndimisraskused, pearinglus, tasakaalukaotus ja kõneraskused).
• Äärmine väsimus koos punaste vereliblede arvu vähenemisega (hemolüütiline aneemia) eraldi või koos vereliistakute arvu vähenemisega, ebaharilike verevalumite teke (trombotsütopeenia) ja neeruhaigus, mille korral te urineerite vähe või üldse mitte (hemolüütilis-ureemilise sündroomi sümptomid).

Muud Oxaliplatin Accord’i teadaolevad kõrvaltoimed on:

Väga sage (võib tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st)

• Surin ja/või tuimus sõrmedes, varvastes, suu või kõri piirkonnas, mis võib mõnikord esineda koos krampidega (perifeerne neuropaatia).
• Ebamugavustunne süstekohas või selle ümbruses infusiooni ajal.
• Palavik, külmavärinad (värinad), kerge või raske väsimus, valu kehas.
• Kehakaalu muutused, söögiisu kadumine või puudumine, maitsetundlikkuse häired, kõhukinnisus.
• Kõhuvalu.
• Ebatavaline verejooks, sh ninaverejooks.

• Kerge juuste väljalangemine (alopeetsia).

Sage (võib tekkida kuni 1 inimesel 10-st)

• Valgete vereliblede arvu vähenemisest tingitud infektsioon.
• Tõsine vereinfektsioon lisaks valgete vereliblede arvu vähenemisele (neutropeeniline sepsis), mis võib lõppeda surmaga.
• Valgete vereliblede arvu vähenemine, millega kaasneb palavik > 38,3°C või pikaajaline palavik > 38°C rohkem kui ühe tunni jooksul (febriilne neutropeenia).
• Seedehäire ja kõrvetised, luksumine, nahaõhetus, pearinglus.
• Suurenenud higistamine ja küünte kahjustused, naha ketendamine.
• Valu rindkeres.
• Kopsude kahjustused ja vesine nina.
• Liigesvalu ja luuvalu.
• Valu urineerimisel ja neerufunktsiooni muutused, urineerimissageduse muutused, veetustumine.
• Veri uriinis/väljaheites, veenide turse, verehüübed kopsus.
• Kõrge vererõhk.
• Depressioon ja unetus.
• Konjunktiviit ja nägemisprobleemid.
• Kaltsiumisisalduse vähenemine veres.
• Kukkumine.

Aeg-ajalt (võib tekkida kuni 1 inimesel 100-st)

• Tõsine vereinfektsioon (septitseemia), mis võib lõppeda surmaga.
• Soolte ummistus või turse.
• Närvilisus.

Harv (võib tekkida kuni 1 inimesel 1000-st)

• Kuulmise kaotus.
• Kopsukoe armistumine ja tihkenemine koos hingamisraskustega, mis võib mõnikord surmaga lõppeda (interstitsiaalne kopsuhaigus).
• Pöörduv lühiajaline nägemise kaotus.
• Ootamatu veritsus või verevalumite teke, mille põhjuseks on laiaulatuslike verehüüvete teke keha väikestes veresoontes (dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon), mis võib lõppeda surmaga.

Väga harv (võib tekkida kuni 1 inimesel 10 000-st)

• Maksa veresoonte häired (sümptomiteks on kõhuvalu ja -turse, kehakaalu tõus ning jalgade, pahkluude või muude kehaosade tursed).

Teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• Allergiline vaskuliit (veresoonte põletik).
• Autoimmuunreaktsioon, mis põhjustab kõigi vererakkude arvu vähenemist (autoimmuunne pantsütopeenia), pantsütopeenia.
• Krambihood (kontrollimatu keha värisemine).
• Kurguspasm, mis põhjustab hingamisraskust.
• Kõrvalekalded südamerütmis (QT-intervalli pikenemine), mis on nähtav elektrokardiogrammil (EKG) ning mis võib lõppeda surmaga.
• Lihasvalu ja -turse koos nõrkuse, palaviku või punakaspruuni uriiniga (rabdomüolüüsiks nimetatava lihaskahjustuse sümptomid), mis võib lõppeda surmaga.
• Tumedat/tõrvavärvi väljaheide (seedetrakti haavandi sümptomid, mille korral võib tekkida veritsus või mulgustus), mis võib lõppeda surmaga.
• Soole verevarustuse halvenemine (soole isheemia), mis võib lõppeda surmaga.
• Müokardi infarkt (südameatakk), stenokardia (rinnus tekkiv valu või ebamugavustunne).
• Söögitoru põletik (söögitoru (suud maoga ühendav organ) limaskesta põletik, põhjustades valu ja neelamisraskusi).

• Uute vähivormide, nagu leukeemia, tekkerisk, kui ravimit võetakse koos teatud teiste ravimitega.
• Healoomuline maksakoe vohamine (fokaalne nodulaarne hüperplaasia),

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Oxaliplatin Accord’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Enne segamist tuleb seda ravimit hoida välispakendis, valguse eest kaitstult ja seda ei tohi lasta külmuda.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud välispakendil ja viaali etiketil pärast „EXP”. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Lahus on keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 48 tundi temperatuuril 2°C...8°C ning 24 tundi temperatuuril 25°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Ärge kasutage Oxaliplatin Accord’i, kui te märkate, et lahus ei ole selge ja osakestevaba.

Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

Oxaliplatin Accord ei tohi kokku puutuda silmade või nahaga. Juhusliku lekke korral teavitage koheselt arsti või meditsiiniõde.

Kui infusioon on lõppenud, hävitab arst või meditsiiniõde allesjäänud Oxaliplatin Accord’i vastavalt eeskirjadele.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Oxaliplatin Accord sisaldab

• Toimeaine on oksaliplatiin.
• Abiained on süstevesi ja laktoosmonohüdraat.

Kuidas Oxaliplatin Accord välja näeb ja pakendi sisu 1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 5 mg oksaliplatiini.

Oxaliplatin Accord on selge värvitu lahus, ilma nähtavate osakesteta. Iga klaasviaal on eraldi karbis.

10 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 50 mg oksaliplatiini. 20 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 100 mg oksaliplatiini. 40 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 200 mg oksaliplatiini.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland Tootja Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50 95-200 Pabianice Poola

Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens Lamia, Schimatari, 32009 Kreeka

Infoleht on viimati uuendatud novembris 2024.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Järgmine teave on ainult meditsiinipersonalile või tervishoiutöötajale:

OXALIPLATIN ACCORD 5 MG/ML INFUSIOONILAHUSE KONTSENTRAADI ETTEVALMISTAMISE JUHEND KASUTAMISEKS INFUSIOONILAHUSENA

On oluline, et te loeksite enne OXALIPLATIN ACCORD infusioonilahuse kontsentraadi valmistamist läbi kogu protseduuri kohta käiva informatsiooni.

1. KOOSTIS

Oxaliplatin Accord on selge värvitu lahus, mis sisaldab 5 mg/ml oksaliplatiini.

2. TUTVUSTUS

Oxaliplatin Accord on saadaval üheannuseliste viaalidena; 1 viaal karbis.

10 ml: Infusioonilahuse kontsentraat 15 ml-ses I tüüpi läbipaistvas torujas klaasviaalis (silikoniseeritud), suletud 20 mm V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF kummist korgiga ja 20 mm alumiiniumist lilla flip-off kattega.

20 ml: Infusioonilahuse kontsentraat 20 ml-ses I tüüpi läbipaistvas torujas klaasviaalis (silikoniseeritud), suletud 20 mm V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF kummist korgiga ja 20 mm alumiiniumist lilla flip-off kattega.

40 ml: Infusioonilahuse kontsentraat 50 ml-ses I tüüpi läbipaistvas torujas klaasviaalis (silikoniseeritud), suletud 20 mm V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF kummist korgiga ja 20 mm alumiiniumist lilla flip-off kattega.

Kõlblikkusaeg ja säilitamine: 2 aastat

Pärast lahjendamist 5%-lises glükoosilahuses on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 48 tunni jooksul temperatuuril 2°C…8°C ning 24 tunni jooksul temperatuuril 25°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. Mitte lasta külmuda. Enne kasutamist kontrollige lahust visuaalselt. Kasutada tohib ainult selgeid, ilma osakesteta lahuseid. Ravim on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud lahus tuleb ära visata

3. SOOVITUSED OHUTUKS KÄSITLEMISEKS

Sarnaselt teistele potentsiaalselt toksilistele ainetele tuleb oksaliplatiini lahuste käsitlemisel ja valmistamisel rakendada ettevaatust.

Käsitlemisjuhend Kindlustamaks ravimikäitleja ja teda ümbritseva keskkonna kaitset, nõuab selle tsütotoksilise aine käsitlemine tervishoiutöötajatelt kõigi ettevaatusabinõude rakendamist. Tsütotoksiliste ainete süstelahuseid tohivad valmistada vaid vastava koolitusega spetsialistid, kes omavad teadmisi kasutatavate ravimite kohta ja oskavad seda kasutada sellistes tingimustes, mis tagavad ravimi terviklikkuse, keskkonnakaitse ning eelkõige ravimiga kokkupuutuva personali kaitse

vastavalt haigla reeglitele. Selleks on vaja spetsiaalselt ravimi valmistamiseks mõeldud piirkonda. Selles alas on keelatud suitsetada, süüa või juua.

Personal tuleb varustada vastavate käitlemiseks vajalike vahenditega, nagu pikkade käistega kitlid, kaitsemaskid, mütsid, kaitseprillid, steriilsed ühekordselt kasutatavad kindad, tööpiirkonna kaitsekatted, prügi jaoks kogumiskotid ja -konteinerid.

Väljaheidete ja oksemassidega tuleb ümber käia ettevaatusega. Rasedaid tuleb hoiatada, et nad väldiksid tsütotoksiliste ainetega töötamist. Iga katkise konteineri käsitlemisel tuleb kasutada samu ettevaatusabinõusid nagu saastunud jäätmete korral. Saastunud jäätmed tuleb vastavate siltidega tugevates konteinerites põletada, vt allpoololev lõik „Jäätmekäitlus”.

Kui oksaliplatiini infusioonilahuse kontsentraat puutub kokku nahaga, peske nahka otsekohe põhjalikult rohke veega. Kui oksaliplatiini infusioonilahuse kontsentraat puutub kokku limaskestadega, peske neid otsekohe põhjalikult rohke veega.

4. ETTEVALMISTUS INTRAVENOOSSEKS MANUSTAMISEKS

Manustamise eritingimused

• ÄRGE kasutage alumiiniumi sisaldavaid süstimisvahendeid.
• ÄRGE manustage ilma lahjendamata.
• Kasutage lahjendamiseks ainult 5%-list glükoosilahust. ÄRGE kasutage infusiooniks lahjendamisel naatriumkloriidi või kloriidi sisaldavaid lahuseid.
• ÄRGE segage samas infusioonikotis teiste ravimitega ega manustage samas infusioonivoolikus koos teiste ravimitega.
• ÄRGE segage aluseliste ravimite või lahustega, eriti 5-fluorouratsiili, abiainena trometamooli sisaldavate foliinhappe preparaatide ja teiste toimeainete trometamoolsooladega. Aluselised ravimid või lahused kahjustavad oksaliplatiini stabiilsust.

Juhised kasutamiseks koos foliinhappega (kaltsiumfolinaadi või dinaatriumfolinaadina)

Oksaliplatiini 85 mg/m² annust 250 kuni 500 ml 5%-lises glükoosilahuses võib manustada veenisisesel infusioonil koos 5%-lises glükoosilahuses lahustatud foliinhappe veenisisese infusiooniga 2...6 tunni jooksul, kasutades selleks vahetult süstekoha ette paigutatud Y-toru. Neid kahte ravimit ei tohi panna samasse infusioonikotti. Foliinhape ei tohi sisaldada abiainena trometamooli ja seda tuleb lahjendada ainult kasutades isotoonilist 5%-list glükoosilahust, kuid mitte kunagi aluselise lahuse ega naatriumkloriidi või kloriidi sisaldava lahusega.

Juhised kasutamiseks koos 5-fluorouratsiiliga

Oksaliplatiini tuleb alati manustada enne fluoropürimidiine, st 5-fluorouratsiili. Pärast oksaliplatiini manustamist tuleb infusioonivoolikut loputada ja alles siis võib manustada 5-fluorouratsiili.

Täiendavat informatsiooni oksaliplatiiniga kombineeritud ravimite kohta vt vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest.

• KASUTAGE AINULT soovitatud lahusteid (vt all).
• Kasutage ainult selgeid lahuseid, milles ei leidu osakesi.

4.1 Infusioonilahuse valmistamine

Tõmmake vajalik kogus lahust viaali(de)st välja ning lahjendage see 250 ml kuni 500 ml 5%-lises glükoosilahuses, et saada oksaliplatiini lahuse kontsentratsioon vahemikus mitte vähem, kui 0,2 mg/ml kuni 0,7 mg/ml. Oksaliplatiini füüsikalis-keemiline stabiilsus on tõestatud kontsentratsioonivahemikus 0,2 mg/ml...2,0 mg/ml.

Manustage intravenoosse infusioonina.

Pärast lahjendamist 5%-lises glükoosilahuses on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 48 tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C ning 24 tunni jooksul temperatuuril 25°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Enne kasutamist kontrollige lahust visuaalselt. Kasutada tohib ainult selgeid, ilma osakesteta lahuseid.

Ravim on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud infusioonilahus tuleb ära visata (vt allpoololev lõik „Jäätmekäitlus”).

MITTE KUNAGI ärge kasutage lahjendamisel naatriumkloriidi või kloriidi sisaldavat lahust.

Oksaliplatiini infusioonilahuse sobivust on testitud tüüpiliste PVC-põhiste manustamissüsteemidega.

4.2 Lahuse infusioon

Oksaliplatiini manustamine ei nõua eelnevat hüdreerimist.

Oksaliplatiin tuleb lahjendada 250 ml kuni 500 ml 5% glükoosilahuses, et saavutada kontsentratsioon, mis ei oleks väiksem kui 0,2 mg/ml ning infundeerida tsentraalsesse või perifeersesse veeni 2...6 tunni jooksul. Kui oksaliplatiini manustatakse koos 5-fluorouratsiiliga, peab oksaliplatiini infusioon alati eelnema 5-fluorouratsiili infusioonile.

4.3 Jäätmekäitlus

Ravimpreparaadi jäägid, samuti kõik lahjendamisel ning manustamisel kasutatud materjalid tuleb hävitada vastavalt haigla standardsetele protseduurireeglitele, mis kehtivad tsütotoksiliste ainete puhul ning on kooskõlas ohtlike jäätmete käitlust puudutavate kehtivate seadustega.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Oxaliplatin Accord 5 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 5 mg oksaliplatiini.

10 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 50 mg oksaliplatiini. 20 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 100 mg oksaliplatiini. 40 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 200 mg oksaliplatiini.

INN. Oxaliplatinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge värvitu ilma nähtavate osakesteta lahus, pH vahemikus 3,5...6,5 ja osmolaarsus 125 mOsm/l kuni 175 mOsm/l.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Oksaliplatiin kombinatsioonis 5-fluorouratsiili (5-FU) ja foliinhappega (FA) on näidustatud:

• III (Dukes’i C) staadiumi käärsoolevähi adjuvantravis pärast primaarse tuumori täielikku eemaldamist;
• metastaatilise kolorektaalvähi ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Tsütotoksiliste ainete süstelahuseid tohivad valmistada vaid vastava koolitusega spetsialistid, kes omavad teadmisi kasutatavate ravimite kohta, tingimustes, mis tagavad ravimi terviklikkuse, keskkonnakaitse, eelkõige ravimiga kokkupuutuva personali kaitse, vastavalt haigla reeglitele. Selleks on vaja spetsiaalselt ravimi ettevalmistamiseks mõeldud ala. Selles alas on keelatud suitsetada, süüa või juua (vt lõik 6.6).

Annustamine AINULT TÄISKASVANUTELE Oksaliplatiini soovitatav annus adjuvantravis on 85 mg/m² intravenoosselt manustatuna, korratuna iga kahe nädala tagant 12 tsüklina (6 kuu jooksul).

Soovitatav oksaliplatiini annus metastaatilise kolorektaalvähi ravis on 85 mg/m² veenisiseselt, korratuna iga 2 nädala järel kuni haigus progresseerub või kuni ilmneb vastuvõetamatu toksilisus.

Manustatav annus tuleb kohandada vastavalt patsiendi taluvusele (vt lõik 4.4).

Oksaliplatiini tuleb alati manustada enne fluoropürimidiine, st 5-fluorouratsiili (5 FU).

Oksaliplatiini infusioonilahuse kontsentraati manustatakse 2...6-tunniste veenisiseste infusioonidena, lahustatuna 250...500 ml 5% glükoosilahuses, et saavutada oksaliplatiini kontsentratsioon 0,2 mg/ml kuni 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml on kliinilises praktikas teatatud kõrgeim kontsentratsioon oksaliplatiini annuse 85 mg/m² saavutamiseks.

Oksaliplatiini infusioonilahuse konstentraati on kasutatud peamiselt kombinatsioonis pideva infusioonina manustatava 5-fluorouratsiilil põhinevate skeemidega. Kahenädalase ravitsükli jooksul kasutati 5-fluorouratsiili kombinatsioone, kombineerides boolus- ja pidevat infusiooni.

Patsientide erirühmad

• Neerukahjustus:

Oksaliplatiini ei tohi manustada raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel on soovitatav oksaliplatiini annus 85 mg/m² (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

• Maksakahjustus:

I faasi uuringus maksakahjustuse erinevate astmetega patsientidel olid maksa-sapiteede kahjustuste esinemissagedus ja raskus ilmselt seotud haiguse progresseerumisega ja kõrvalekalletega maksafunktsioonide laboratoorsetes näitajates enne ravi. Ravi käigus ei kohandatud annuseid patsientidel, kellel esines kõrvalekaldeid maksafunktsiooni näitajates.

• Eakad patsiendid:

Toksilisuse tõusu ei täheldatud, kui üle 65-aastastel patsientidel kasutati oksaliplatiini üksikravimina või kombinatsioonis 5-fluorouratsiiliga. Seetõttu ei ole eakatel patsientidel annuse kohandamine vajalik.

• Lapsed:

Puudub asjakohane näidustus oksaliplatiini kasutamiseks lastel. Oksaliplatiini efektiivsus üksikravimina soliidtuumoriga pediaatrilises populatsioonis ei ole tõestatud (vt lõik 5.1).

Manustamisviis Oksaliplatiini infusioonilahuse kontsentraati manustatakse intravenoosse infusioonina.

Oksaliplatiini infusioonilahuse kontsentraadi manustamine ei nõua hüperhüdratatsiooni. Oksaliplatiini infusioonilahuse kontsentraat tuleb, lahjendatuna 250...500 ml 5% glükoosilahuses saavutamaks kontsentratsiooni, mis ei oleks väiksem kui 0,2 mg/ml, infundeerida tsentraalsesse või perifeersesse veeni 2...6 tunni jooksul. Oksaliplatiini infusioon peab alati eelnema 5-fluorouratsiili manustamisele.

Ekstravasatsiooni korral tuleb manustamine otsekohe lõpetada.

Kasutamisjuhend Enne kasutamist tuleb oksaliplatiini infusioonilahuse kontsentraat lahjendada. Lahjendamiseks võib kasutada ainult 5% glükoosilahust (vt lõik 6.6).

4.3 Vastunäidustused

• ülitundlikkus oksaliplatiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• imetamine;
• müelosupressioon enne esimese ravikuuri algust, mida näitab neutrofiilide arv < 2 x 109/l ja/või trombotsüütide arv < 100 x 109/l;
• perifeerne sensoorne neuropaatia koos funktsioonihäirega enne esimest ravikuuri;
• raske neerufunktsiooni kahjustus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) (vt lõik 5.2).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Oksaliplatiini infusioonilahuse kontsentraati tuleb kasutada vaid spetsialiseerunud onkoloogiaosakondades ning seda tohib manustada vaid kogenud onkoloogi järelevalve all.

Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes ja annust tuleb kohandada vastavalt toksilisusele (vt lõik 5.2).

Ülitundlikkusreaktsioonid Erijärelevalve tuleb tagada patsientidele, kellel on anamneesis allergiline reaktsioon teiste plaatinat sisaldavate toodete suhtes. Anafülaktilise reaktsiooni puhul peab infusiooni otsekohe katkestama ning alustama sobivat sümptomaatilist ravi. Oksaliplatiini uuesti kasutamine nendel patsientidel on vastunäidustatud. Kõikide plaatinaühenditega on teatatud ristuvaid reaktsioone, mis mõnikord võivad lõppeda surmaga.

Ekstravasatsiooni korral tuleb infusioon otsekohe peatada ning rakendada tavapärast lokaalset sümptomaatilist ravi.

Neuroloogilised sümptomid Patsienti tuleb hoolikalt jälgida neurotoksilisuse suhtes, eriti kui oksaliplatiini manustatakse koos teiste neurotoksiliste ravimitega. Enne iga manustamist ning perioodiliselt pärast ravikuuri tuleb patsiendile teha neuroloogiline läbivaatus.

Patsientide puhul, kellel 2-tunnise infusiooni ajal või tundide jooksul pärast seda tekib äge larüngofarüngeaalne düsesteesia (vt lõik 4.8), peab järgmine oksaliplatiini manustamine kestma 6 tundi.

Perifeerne neuropaatia Kui tekivad neuroloogilised sümptomid (paresteesia, düsesteesia), peab oksaliplatiini annust kohandama järgnevalt, vastavalt nende sümptomite kestusele ja raskusastmele:

• Kui sümptomid kestavad kauem kui 7 päeva ning on häirivad, peab oksaliplatiini järgnevat annust vähendama 85 mg/m2-lt 65 mg/m2-ni (metastaatilise vähi raviskeem) või 75 mg/m2-ni (adjuvantravi).
• Kui paresteesia ilma funktsioonihäireta püsib järgmise tsüklini, peab oksaliplatiini järgmist annust vähendama 85 mg/m2-lt 65 mg/m2-ni (metastaatilise vähi raviskeem) või 75 mg/m2-ni (adjuvantravi).
• Kui paresteesia koos funktsionaalse häirega püsib järgmise tsüklini, peab oksaliplatiinravi katkestama.
• Kui need sümptomid paranevad pärast oksaliplatiinravi lõppu, võib kaaluda ravi taasalustamist.

Patsiente tuleb teavitada võimalikust perifeerse sensoorse neuropaatia sümptomite püsimajäämisest ka pärast ravi lõppu. Lokaalne mõõdukas paresteesia või funktsionaalsust häiriv paresteesia võib püsida kuni 3 aastat pärast adjuvantravi lõppu.

Pöörduv posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom (RPLS) Pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomi (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS, teatud ka kui PRES (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome), pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom) juhtudest on teatatud patsientidel, keda raviti oksaliplatiiniga kombinatsioonis keemiaraviga. RPLS on harvaesinev, pöörduv ja kiiresti arenev neuroloogiline seisund, mille sümptomiteks võivad olla epilepsiahood, hüpertensioon, peavalu, segasus, pimedaks jäämine ja muud nägemis- ning neuroloogilised häired (vt lõik 4.8). RPLS diagnoosi peab kinnitama aju piltdiagnostika, soovitavalt MRT (magnetresonantstomograafia).

Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, dehüdratsioon ja hematoloogilised muutused

Oksaliplatiini toksiline toime seedetraktile, mille ilmingud on iiveldus ja oksendamine, nõuab profülaktilise ja/või terapeutilise antiemeetilise ravi kasutamist (vt lõik 4.8).

Oksaliplatiini kombinatsioon 5-fluorouratsiiliga võib põhjustada rasket kõhulahtisust/oksendamist ning nendest tulenevat dehüdratsiooni, paralüütilist iileust, sooleobstruktsiooni, hüpokaleemiat, metaboolset atsidoosi ja neerufunktsiooni kahjustust.

Seoses oksaliplatiini raviga on teatatud intestinaalse isheemia juhtudest, sealhulgas surmaga lõppenud juhud. Intestinaalse isheemia korral tuleb ravi oksaliplatiiniga lõpetada ja rakendada asjakohaseid ravivõtteid (vt lõik 4.8).

Hematoloogilise toksilisuse ilmnemisel (neutrofiile < 1,5 x 109/l või trombotsüüte < 50 x 109/l) tuleb järgmine ravitsükkel edasi lükata, kuni hematoloogilised väärtused on taas lubatud tasemel. Enne ravi algust ja enne iga järgnevat kuuri tuleb teostada täielik vereanalüüs. Neil patsientidel, kes saavad samal ajal keemiaravi ka teiste preparaatidega, võivad tekkida aditiivsed müelosupressiivsed toimed. Raskekujulise ja püsiva müelosupressiooniga patsientidel on suur risk infektsioossete tüsistuste tekkeks. Oksaliplatiiniga ravitud patsientidel on teatatud sepsisest, neutropeenilisest sepsisest ja septilisest šokist, sealhulgas ka surmaga lõppenud juhtudest (vt lõik 4.8). Kui tekib mis tahes nimetatud seisunditest, tuleb ravi oksaliplatiiniga lõpetada.

Patsiente peab adekvaatselt teavitama oksaliplatiini ja 5-fluorouratsiili kombinatsiooni manustamise järgsest kõhulahtisuse/oksendamise, mukosiidi/stomatiidi ja neutropeenia tekke riskist, et nad teaksid kiiresti ühendust võtta oma raviarstiga saamaks vajalikku ravi.

Kui tekib mukosiit/stomatiit koos neutropeeniaga või ilma, tuleb järgmine ravikuur edasi lükata, kuni mukosiit/stomatiit on taandunud 1. raskusastmeni või veelgi madalamaks ja/või kuni neutrofiilide arv on ≥ 1,5 x 109/l.

Kui oksaliplatiini kombineeritakse 5-fluorouratsiiliga (koos foliinhappega või ilma), kehtivad 5- fluorouratsiili toksilisusega seotud annuste kohandamisskeemid.

Kui tekib 4. astme kõhulahtisus, 3. kuni 4. astme neutropeenia (neutrofiile < 1,0 x 109/l), febriilne neutropeenia (teadmata põhjusega palavik ilma kliiniliselt või mikrobioloogiliselt dokumenteeritud infektsioonita koos neutrofiilide absoluutarvuga < 1,0 x 109/l, ühekordne kehatemperatuuri tõus > 38,3ºC või püsiv kehatemperatuuri tõus > 38ºC kauem kui üks tund) või 3. kuni 4. astme trombotsütopeenia (trombotsüüte < 50 x 109/l), tuleb oksaliplatiini annust vähendada 85 mg/m2-lt 65 mg/m2-ni (metastaatilise vähi ravi) või 75 mg/m2-ni (adjuvantravi), lisaks on vajalik vähendada 5- fluorouratsiili annust. Respiratoorsed häired Ebaselge etioloogiaga respiratoorsete sümptomite puhul, nagu mitteproduktiivne köha, düspnoe, räginad või radioloogiliselt diagnoositavad infiltraadid kopsudes, tuleb oksaliplatiini ravi katkestada, kuni kopsu uuringute abil on välistatud interstitsiaalne kopsuhaigus (vt lõik 4.8).

Vereloome häired Hemolüütilis-ureemiline sündroom (haemolytic-uraemic syndrome, HUS) on eluohtlik kõrvaltoime (esinemissagedus teadmata). Mikroangiopaatilisele hemolüütilisele aneemiale viitavate mis tahes esimeste tunnuste ilmnemisel (nagu kiiresti langev hemoglobiini tase koos samaaegse trombotsütopeeniaga, seerumi bilirubiini- ja kreatiniinisisalduse, vere uurea või LDH sisalduse suurenemine) tuleb ravi oksaliplatiiniga lõpetada. Neerupuudulikkus võib pärast ravi lõpetamist olla püsiv ning patsient võib vajada dialüüsi.

Oksaliplatiini raviga seoses on teatatud dissemineeritud intravaskulaarsest koagulatsioonist (DIK), sealhulgas surmaga lõppenud juhtudest. Kui esineb DIK, tuleb ravi oksaliplatiiniga lõpetada ja rakendada asjakohast ravi (vt lõik 4.8). Patsiendid, kellel on eelsoodumus DIK-ile, nagu infektsioon, sepsis jne, peavad läbima spetsiaalse jälgimise.

QT-intervalli pikenemine QT-intervalli pikenemine võib põhjustada ventrikulaarsete arütmiate, sealhulgas Torsade de pointes, tekkeriski suurenemist, mis võivad lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). QT-intervalli tuleb hoolikalt jälgida regulaarsete ajavahemike järel enne ja pärast oksaliplatiini manustamist. Ettevaatus on vajalik patsientidel, kellel on anamneesis QT-intervalli pikenemine või kellel on eelsoodumus selle tekkeks, kes võtavad ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli, ja need, kellel on sellised elektrolüütide tasakaaluhäired, nagu hüpokaleemia, hüpokaltseemia või hüpomagneseemia. QT- intervalli pikenemise korral tuleb ravi oksaliplatiiniga lõpetada.

Rabdomüolüüs Oksaliplatiiniga ravitud patsientidel on teatatud rabdomüolüüsist, sealhulgas surmaga lõppenud juhud. Kui tekivad lihasvalu või turse koos nõrkuse, palaviku või tumeda värvusega uriiniga, tuleb ravi oksaliplatiiniga lõpetada. Kui rabdomüolüüsi diagnoos on kinnitatud, tuleb rakendada asjakohaseid ravivõtteid. Eriline ettevaatus on vajalik, kui samaaegselt oksaliplatiiniga manustatakse ravimeid, mis on seotud rabdomüolüüsi tekkega (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Seedetrakti haavand/seedetrakti verejooks ja perforatsioon Ravi oksaliplatiiniga võib põhjustada seedetrakti haavandit ja võimalikke tüsistusi, nagu seedetrakti verejooksu ja perforatsiooni, mis võib lõppeda surmaga. Seedetrakti haavandi esinemisel tuleb ravi oksaliplatiiniga lõpetada ja rakendada asjakohaseid ravivõtteid (vt lõik 4.8).

Maksafunktsiooni häired Kui esineb kõrvalekaldeid maksafunktsiooni näitajates, splenomegaalia või portaalhüpertensioon, mis ei ole selgelt tingitud maksa metastaasidest, tuleb kaaluda ravimist tingitud, väga harva esinevate maksa vaskulaarsete häirete võimalust.

Immunosupressiivne toime/ suurenenud vastuvõtlikkus infektsioonidele Elusvaktsiinide või nõrgestatud elusvaktsiinide manustamine patsientidele, kelle immuunsus on nõrgenenud kemoterapeutiliste ravimite kasutamise tõttu, võib põhjustada tõsiseid või surmaga lõppevaid infektsioone. Oksaliplatiiniga ravi saavatel patsientidel vaktsineerimist elusvaktsiiniga tuleb vältida. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiine võib manustada, kuid nende vaktsiinide puhul võib immuunvastus olla vähenenud.

Kontratseptsioon meestel ja rasestumisvõimelistel naistel Oksaliplatiini võimaliku genotoksilise toime tõttu tuleb ravi ajal ja pärast ravi lõpetamist kasutada sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid. Arvestades ravimi pikka eliminatsiooni aega (vt lõik 5.2) on ettevaatusabinõuna soovitatav jätkata rasestumisvastaste vahendite kasutamist rasestumisvõimelistel naistel kuni 15 kuud pärast ravi lõpetamist ja meestel kuni 12 kuud pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.6). ).

Fertiilsus Meespatsiente tuleb enne ravi alustamist nõustada sperma säilitamise osas, kuna oksaliplatiin võib põhjustada viljatust, mis võib olla pöördumatu (vt lõik 4.6).

Muud hoiatused Oksaliplatiini intraperitoneaalsel manustamisel (näidustuseväline manustamisviis) võib tekkida kõhukelme hemorraagia.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Patsientidel, kes on vahetult enne 5-fluorouratsiili manustamist saanud üksikannuse 85 mg/m2 oksaliplatiini, ei ole täheldatud 5-fluorouratsiili ekspositsiooni taseme muutust.

In vitro on kindlaks tehtud, et järgmised ravimid ei tõrju oksaliplatiini plasmaproteiinidelt välja: erütromütsiin, salitsülaadid, granisetroon, paklitakseel ja naatriumvalproaat.

Ettevaatus on vajalik, kui oksaliplatiiniga samaaegselt manustatakse ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli. Selliste ravimitega kombineerimisel tuleb hoolikalt jälgida QT-intervalli (vt lõik 4.4). Ettevaatus on vajalik, kui oksaliplatiini manustatakse samaaegselt ravimitega, mida seostatakse rabdomüolüüsi tekkega (vt lõik 4.4).

Oksaliplatiiniga ravi saavatel patsientidel vaktsineerimist elusvaktsiinide või nõrgestatud elusvaktsiinidega tuleb vältida (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvastased vahendid meestel ja rasestumisvõimelistel naistel Oksaliplatiini võimaliku genotoksilise toime tõttu tuleb ravi ajal ja pärast ravi lõpetamist kasutada sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Arvestades ravimi pikka eliminatsiooniaega (vt lõik 5.2), on ettevaatusabinõuna soovitatav jätkata rasestumisvastaste vahendite kasutamist rasestumisvõimelistel naistel kuni 15 kuud pärast ravi lõpetamist ja meestel kuni 12 kuud pärast ravi lõpetamist.

Rasedus Siiani puudub teave oksaliplatiini kasutamise ohutuse kohta rasedatel. Loomkatsetes leiti reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Oksaliplatiin ei ole soovitatav raseduse ajal ning fertiilses eas naistele, kes ei kasuta efektiivset rasestumisvastast meetodit. Oksaliplatiini kasutamist võib kaaluda alles pärast seda, kui patsienti on piisavalt teavitatud ohust lootele ja patsient on raviga nõus.

Imetamine Ravimi eritumist rinnapiima ei ole uuritud. Oksaliplatiini ravi ajal on rinnaga toitmine vastunäidustatud.

Fertiilsus Oksaliplatiin võib põhjustada viljatust (vt lõik 4.4). Pärast ravi oksaliplatiiniga on rasedust planeerivatel patsientidel soovitatav konsulteerida geneetikuga. Meespatsiente tuleb enne ravi alustamist nõustada sperma konserveerimise osas, kuna oksaliplatiin võib põhjustada viljatust, mis võib olla pöördumatu (vt lõik 4.4).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Oksaliplatiini ravi tagajärjel suurenenud risk pearingluse, iivelduse ja oksendamise ning muude neuroloogiliste sümptomite tekkeks, mis võivad mõjutada kõnnakut ja tasakaalu, võib siiski viia kerge kuni mõõduka toimeni autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Nägemishäired, eeskätt mööduv nägemise kaotus (pöörduv pärast ravi lõppu), võivad mõjutada patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Seetõttu tuleb patsiente hoiatada nende nähtude võimalikust mõjust autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedasemad oksaliplatiini ja 5-fluorouratsiili/foliinhappe (5-FU/FA) kombinatsioonravi kõrvaltoimed olid gastrointestinaalsed (kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine ja mukosiit), hematoloogilised (neutropeenia, trombotsütopeenia) ja neuroloogilised (äge ja kumulatiivsest annusest sõltuv perifeerne sensoorne neuropaatia). Need kõrvaltoimed esinesid üldiselt sagedamini ja olid raskemad oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombineerimisel, võrrelduna 5-FU/FA monoteraapiaga.

Kõrvaltoimete tabel

Allpool olevas tabelis toodud esinemissagedused on saadud metastaatilise vähi raviskeemi ja adjuvantravi kliinilistest uuringutest (millesse oli vastavalt kaasatud 416 ja 1108 patsienti oksaliplatiini + 5-FU/FA raviharudes) ja turuletulekujärgsetest kogemustest.

Selles tabelis on esinemissagedused defineeritud järgmiselt: väga sage ( 1/10), sage ( 1/100, < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000, < 1/100), harv ( 1/10 000, < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Täpsem teave on toodud tabeli järel.

MedDRA Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata organsüsteemi klass Uuringud Maksa- Kreatiniini ensüümide taseme tõus aktiivsuse tõus veres Alkaalse Kehakaalu fosfataasi vähenemine aktiivsuse tõus (metastaatilise veres vähi raviskeem) Bilirubiini taseme tõus veres Laktaatde- hüdrogenaasi taseme tõus veres Kehakaalu suurenemine (adjuvantravi) Vere ja Aneemia Febriilne Immuun- Hemolüütilis- lümfisüsteemi Neutropeenia neutropeenia+ allergiline ureemiline häired* Trombotsüto- trombotsüto- sündroom peenia peenia Autoimmuunne Leukopeenia Hemolüütiline pantsütopeenia Lümfopeenia aneemia*** Pantsütopeenia Närvisüsteemi Sensoorne Pearinglus Düsartria Krambihood häired* perifeerne Motoorne Pöörduv Isheemiline või neuropaatia neuriit posterioorse hemorraagiline Tundlikkus- Meningism leukoentse- tserebro- häired falopaatia vaskulaarne Düsgeusia sündroom häire Peavalu (RPLS või Silma Konjunktiviit Nägemis- kahjustused Nägemis-häired teravuse

Kõrva ja Ototoksilisus Kurtus labürindi kahjustused Respiratoorsed, Düspnoe Luksumine Interstitsiaalne Larüngospasm rindkere ja Köha Kopsu- kopsuhaigus, Pneumoonia ja mediastiinumi Ninaverejooks emboolia mõnikord bronho- häired letaalne pneumoonia, sh Seedetrakti Iiveldus Düspepsia Iileus Koliit, sh Soole isheemia, häired* Kõhulahtisus Gastro- Seedetrakti Clostridium sh surmaga Oksendamine ösofageaalne obstruktsioon difficile lõppenud Stomatiit/ refluks kõhulahtisus juhtumid (vt mukosiit Seedetrakti Pankreatiit lõik 4.4) Kõhuvalu verejooks Seedetrakti Kõhukinnisus Pärasoole haavand ja Maksa ja Maksa Fokaalne sapiteede häired sinusoidide nodulaarne Neerude ja Hematuuria Äge tubulaarne kuseteede häired Düsuuria nekroos, äge Naha ja Naha kahjustused Naha Ülitundlikkus- nahaaluskoe Alopeetsia ketendamine (st vaskuliit kahjustused käte ja jalgade

Lihaste, luustiku Seljavalu Liigesvalu Rabdomüolüüs, ja sidekoe Luuvalu sh surmaga kahjustused lõppenud Ainevahetus- ja Isutus Dehüdratat- Metaboolne toitumishäired Hüperglükeemia sioon atsidoos Hüpokaleemia Hüpo- Hüpernatreemia kaltseemia Infektsioonid ja Infektsioon Riniit Sepsis+ Septiline šokk, infestatsioonid* Ülemiste sh surmaga Südame häired QT-intervalli Vaskulaarsed Verejooks häired Nahaõhetus Üldised häired ja Väsimus manustamiskoha Palavik+++ reaktsioonid Asteenia Valu Reaktsioon süstekohas++++ Immuunsüsteemi Allergia/ häired* allergiline reaktsioon++ Psühhiaatrilised Depressioon Närvilisus häired Unetus Vigastus, Kukkumine mürgistus ja protseduuri tüsistused * Vt täpsem lõik allpool ** Vt lõik 4.4. *** Mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia, mis on seotud hemolüütilise ureemilise sündroomiga (HUS) või Coombs-positiivse hemolüütilise aneemiaga, vt lõik 4.4. + Sageli neutropeeniline sepsis, sealhulgas letaalse lõppega.

++ Väga sageli allergiad/allergilised reaktsioonid, mis esinevad peamiselt infusiooni ajal, mõnikord letaalse lõppega. Sageli esinevad allergilised reaktsioonid on nahalööve, eeskätt urtikaaria, konjunktiviit ja riniit. Sageli esinevad anafülaktilised või anafülaktoidsed reaktsioonid on bronhospasm, angioödeem, hüpotensioon, rinnavalu tunne ja anafülaktiline šokk. Oksaliplatiiniga seoses on teatatud ka hilisest ülitundlikkusest tunde või isegi päevi pärast infusiooni. +++ Väga sage - palavik, värinad (treemor), mille põhjuseks on kas infektsioon (koos febriilse neutropeeniaga või ilma) või võimalik immunoloogiline mehhanism. ++++ Teatatud on reaktsioonidest süstekohas, sh lokaalsest valust, punetusest, tursest ja tromboosist. Ekstravasatsiooni tagajärjeks võib olla lokaalne valu ja põletik, mis võivad olla rasked ja viia komplikatsioonideni, sh nekroosini, eriti juhul, kui oksaliplatiini infundeeritakse perifeerse veeni kaudu (vt lõik 4.4). Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Vere ja lümfisüsteemi häired Esinemissagedus patsiendi kohta (%), staadiumite järgi Oksaliplatiin 85 mg/m² Metastaatilise vähi ravi Adjuvantravi ja 5FU/FA iga 2 nädala järel Aneemia 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1 Neutropeenia 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3 Trombotsütopeenia 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2 Febriilne neutropeenia 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0

Infektsioonid ja infestatsioonid Esinemissagedus patsiendi kohta (%) Oksaliplatiin ja 5-FU/FA Metastaatilise vähi ravi Adjuvantravi 85 mg/m2 iga 2 nädala järel Sepsis (sh sepsis ja 1,5 1,7 neutropeeniline sepsis)

Immuunsüsteemi häired Allergiliste reaktsioonide esinemissagedus patsiendi kohta (%), staadiumite järgi Oksaliplatiin Metastaatilise vähi ravi Adjuvantravi 85 mg/m² ja Kõik III IV Kõik III IV 5FU/FA iga staadiumid staadium staadium staadiumid staadium staadium 2 nädala järel Allergilised 9,1 1 <1 10,3 2,3 0,6 reaktsioonid/allergia

Närvisüsteemi häired Oksaliplatiini annuse toksilisuse piiriks on neuroloogilised kõrvaltoimed. Siia kuulub sensoorne perifeerne neuropaatia, millele on iseloomulik jäsemete düsesteesia ja/või paresteesia koos krampidega või ilma, mille vallandajaks on sageli külm. Need sümptomid esinevad kuni 95% ravitud patsientidest. Nende sümptomite kestus, mis tavaliselt ravitsüklite vahepeal vähenevad, pikeneb iga järgneva tsükliga.

Valu ja/või funktsionaalse häire teke on, sõltuvalt selle sümptomite kestusest, annuse kohandamise või isegi ravi katkestamise näidustuseks (vt lõik 4.4).

See funktsionaalne häire hõlmab raskusi täpsust nõudvate liigutuste sooritamisel ning on võimalik sensoorse kahjustuse tagajärg. Risk püsivate sümptomite tekkeks kumulatiivse annuse 850 mg/m2

(10 ravitsüklit) puhul on ligikaudu 10% ning 20% kumulatiivse annuse 1020 mg/m2 (12 ravitsüklit) puhul.

Enamikul juhtudest neuroloogilised nähud ja sümptomid vähenevad või kaovad ravi lõpetamisel täielikult. 6 kuud pärast käärsoolevähi adjuvantravi lõppu ei olnud 87% patsientidest enam ühtki sümptomit või olid sümptomid kerged. Kuni 3 aasta pärast oli ligikaudu 3% patsientidest kas mõõduka intensiivsusega püsivaid lokaalseid paresteesiaid (2,3%) või funktsionaalseid häireid tekitavaid paresteesiaid (0,5%).

Teatatud on ägedatest neurosensoorsetest reaktsioonidest (vt lõik 5.3). Need tekivad tundide jooksul alates manustamisest ning tekivad sageli kokkupuutel külmaga. Need esinevad harilikult mööduva paresteesia, düsesteesia ja hüpoesteesiana. Ägedat farüngolarüngeaalset düsesteesia sündroomi esineb 1 kuni 2% patsientidest ning seda iseloomustavad düsfaagia või düspnoe/lämbumise tunde aistingud ilma objektiivsete respiratoorse distressi nähtudeta (ei esine tsüanoosi ega hüpoksiat) või larüngo- või bronhospasmita (ei esine striidorit ega vilisevat hingamist). Kuigi sellistel juhtudel on manustatud antihistamiinikume ja bronhodilataatoreid, kaovad sümptomid kiiresti ka ilma ravita. Infusiooniaja pikendamine aitab selle sündroomi esinemissagedust vähendada (vt lõik 4.4). Mõnikord on täheldatud ka teisi sümptomeid, sh lõualihase spasm/lihasspasmid/tahtmatud lihaskontraktsioonid/lihaste tõmblemine/müokloonus, koordinatsioonihäired/ebanormaalne kõnnak/ataksia/tasakaaluhäired, pigistus-/surve-/ebamugavustunne/valu kurgus või rinnus. Lisaks võivad olla kraniaalnärvi funktsiooni häired seotud ülalnimetatud juhtumitega või esineda ka sõltumatult, nt ptoos, diploopia, afoonia/düsfoonia/hääle kähedus, vahel kirjeldatud häälepaelte halvatusena, ebanormaalse keeletundlikkuse või düsartriana, vahel kirjeldatud afaasiana, kolmiknärvi neuralgia/näovalu/silmavalu, nägemisteravuse langus, nägemisvälja häired.

Oksaliplatiini ravi ajal on teatatud teistest neuroloogilistest sümptomitest, nt düsartriast, süvakõõlusrefleksi kadumisest ja Lhermitte’i sümptomist. Üksikjuhtudel on teatatud nägemisnärvi neuriidist.

Seedetrakti häired Esinemissagedus patsiendi kohta (%), staadiumite järgi Oksaliplatiin Metastaatilise vähi ravi Adjuvantravi 85 mg/m² ja 5FU/FA iga 2 nädala järel Iiveldus 69,9 8 <1 73,7 4,8 0,3 Kõhulahtisus 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5 Oksendamine 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5 Mukosiit/stomatiit 39,9 4 <1 42,1 2,8 0,1

Näidustatud on profülaktika ja/või ravi tugevatoimeliste antiemeetikumidega.

Oksaliplatiin ja eelkõige tema kombinatsioon 5-fluorouratsiiliga (5 FU) võib põhjustada rasket kõhulahtisust/oksendamist ning nendest tulenevat dehüdratatsiooni, paralüütilist iileust, soole obstruktsiooni, hüpokaleemiat, metaboolset atsidoosi ja neerukahjustust (vt lõik 4.4). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Oksaliplatiini jaoks puudub teadaolev antidoot.

Käsitlemine Üleannustamise korral võib oodata kõrvaltoimete tugevnemist. Alustada tuleb hematoloogiliste parameetrite seiret ning sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised kasvajavastased ained, plaatinaühendid ATC-kood: L01XA03

Toimemehhanism Oksaliplatiin on kasvajavastane aine, mis kuulub uude plaatinal põhinevate ühendite klassi, milles plaatina-aatom on ühendatud 1,2-diaminotsükloheksaani (DACH) ja oksalaadigrupiga.

Oksaliplatiin on üksik enantiomeer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-tsükloheksaan-1,2-diamiin- kN,kN’][etaandioato(2-)-kO1, kO2]plaatina].

Oksaliplatiinil on nii laia spektriga in vitro tsütotoksilisus kui ka in vivo kasvajavastane aktiivsus mitmete kasvajate mudelsüsteemidel, sh inimese kolorektaalvähi mudelis. Oksaliplatiinil on leitud nii in vitro kui ka in vivo aktiivsust mitmetel tsisplatiin-resistentsetel mudelitel.

Kombinatsioonis 5-fluorouratsiiliga on leitud sünergistlikku tsütotoksilisust nii in vitro kui in vivo.

Oksaliplatiini toimemehhanismi kohta tehtud uuringud, mis ei ole veel lõpuni lahti seletatud, on näidanud, et oksaliplatiini biotransformatsioonist tulenevad vee-derivaadid toimivad DNA-sse, moodustades nii ahelatevahelisi kui ka ahelatesiseseid ristühendusi, mille tulemuseks on DNA sünteesihäire, mis viib tsütotoksilise ja kasvajavastase toimeni.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Metastaatilist kolorektaalvähki põdevatel patsientidel on oksaliplatiini (85 mg/m2 iga kahe nädala tagant) ja 5-fluorouratsiili/foliinhappe (5-FU/FA) kombinatsiooni efektiivsust näidatud kolmes kliinilises uuringus:

• Esmase ravitsükli käigus viidi läbi 2-suunaline III faasi võrdlusuuring EFC2962, milles 420 patsienti randomiseeriti saama kas 5-FU/FA üksi (LV5FU2, n = 210) või oksaliplatiini kombinatsiooni 5-FU/FA-ga (FOLFOX4, n = 210).
• Eelnevalt ravitud patsientide puhul teostati kolmesuunaline III faasi võrdlusuuring EFC4584, milles 821 patsienti, kes ei reageerinud ravile irinotekaani (CPT-11) + 5-FU/FA kombinatsiooniga, randomiseeriti saama kas 5-FU/FA üksi (LV5FU2, n = 275), oksaliplatiini üksikravimina (n = 275) või oksaliplatiini kombinatsiooni 5-FU/FA-ga (FOLFOX4, n = 271).

• Viimasesse, kontrollimata II faasi uuringusse EFC2964 võeti patsiendid, kes ei allunud 5-FU/FA monoteraapiale ning keda nüüd raviti oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombinatsiooniga (FOLFOX4, n = 57).

Kaks randomiseeritud kliinilist uuringut, EFC2962 esmase ravi kohta ja EFC4584 eelnevalt ravitud patsientide kohta näitasid märkimisväärselt suuremat ravivastust ning pikemat haiguse progresseerumiseta elulemust (progression free survival, PFS)/pikemat aega haiguse progresseerumiseni (time to progression, TTP) kui 5-FU/FA monoteraapia korral. Uuringus EFC4584, milles uuriti eelnevalt ravitud ravile raskesti allunud patsiente, ei paranenud üldine elulemus (overall survival, OS) oksaliplatiini ja 5FU/FA kombinatsioonravi korral statistiliselt olulisel määral.

Ravivastuse määr FOLFOX4 versus LV5FU2 Ravivastuse määr, % (95% CI) LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatiini sõltumatu radioloogilise ülevaatuse ITT monoteraapia analüüs Esmane ravi 22 (16…27) 49 (42…56) NA* EFC2962 Ravivastuse hindamine iga 8 nädala järel P väärtus = 0,0001 Eelnevalt ravitud patsiendid 0,7 (0,0…2,7) 11,1 (7,6…15,5) 1,1 (0,2…3,2) EFC4584 (resistentsed CPT-11 + 5- FU/FA kombinatsioonile)

Ravivastuse hindamine iga 6 nädala järel P väärtus < 0,0001 Eelnevalt ravitud patsiendid NA* 23 (13…36) NA* EFC2964 (resistentsed 5-FU/FA-le) Ravivastuse hindamine iga 12 nädala järel * NA: Ei ole kohaldatav

Keskmine haiguse progresseerumiseta elulemus (PFS)/keskmine aeg progresseerumiseni (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2 Keskmine PFS/TTP, kuudes (95% CI) LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatiini sõltumatu radioloogilise ülevaatuse monoteraapia ITT-analüüs Esmane ravi 6,0 (5,5…6.5) 8,2 (7,2…8,8) NA* EFC2962 (PFS) Logaritmilise astaktesti (Log rank) Eelnevalt ravitud patsiendid EFC4584 2,6 (1,8…2,9) 5,3 (4,7…6,1) 2,1 (1,6…2,7) (TTP) (resistentsed CPT-11 + 5-FU/FA Logaritmilise astaktesti (Log rank) kombinatsioonile) p-väärtus < 0,0001 Eelnevalt ravitud patsiendid EFC2964 NA* 5,1 (3,1…5,7) NA* (resistentsed 5-FU/FA-le) *NA: Ei ole kohaldatav

Keskmine üldine elulemus (OS) FOLFOX4 versus LV5FU2 Keskmine OS, kuudes (95% CI) ITT- LV5FU2 FOLFOX4 Oksaliplatiini analüüs monoteraapia Esmane ravi 14,7 (13,0…18,2) 16,2 (14,7…18,2) NA* EFC2962 Logaritmilise astaktesti (Log rank) Eelnevalt ravitud patsiendid EFC4584 8,8 (7,3…9,3) 9,9 (9,1…10,5) 8,1 (7,2…8,7) (resistentsed CPT-11 + 5-FU/FA Logaritmilise astaktesti (Log rank) p- kombinatsioonile) väärtus = 0,09 Eelnevalt ravitud patsiendid EFC2964 NA* 10,8 (9,3…12,8) NA* (resistentsed 5-FU/FA-le) *NA: Ei ole kohaldatav

Eelnevalt ravitud patsientide puhul (EFC4584), kellel sümptomid esinesid enne ravi algust, täheldati märkimisväärset paranemist haigusega seotud sümptomite osas oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombinatsioonravi grupis, võrreldes patsientidega 5-FU/FA monoteraapia grupist (27,7% versus 14,6%, p = 0,0033). Eelnevalt mitteravitud patsientide (EFC2962) puhul ei leitud kahe ravigrupi vahel statistiliselt olulist erinevust elukvaliteedi osas. Elukvaliteedi skoor oli kontrollgrupis üldise tervise ja valu osas siiski üldiselt kõrgem ning oksaliplatiini grupis madalam oksendamise ja iivelduse tõttu. Adjuvantravi puhul randomiseeriti III faasi võrdlusuuringus MOSAÏC (EFC3313) 2246 patsienti (899 II staadium/Dukes’i B2 ja 1347 III staadium/Dukes’i C) gruppidesse: käärsoolevähi primaarse tuumori täielik resektsioon 5-FU/FA monoteraapia foonil (LV5FU2, n =1123, (B2/C = 448/675) või oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombinatsioonravi foonil (FOLFOX4, n = 1123, (B2/C) = 451/672).

EFC 3313 3-aastane haigusevaba elulemus (ITT-analüüs)* üldpopulatsiooni kohta Ravigrupp LV5FU2 FOLFOX4 3-aastane haigusevaba elulemus, % (95% CI) 73,3 (70,6…75,9) 78,7 (76,2…81,1) Riskisuhe (95% CI) 0,76 (0,64…0,89) Stratifitseeritud logaritmilise astaktesti (log P = 0,0008 rank-test) * keskmine järelkontroll kuni 44,2 kuu jooksul (kõiki patsiente jälgiti vähemalt 3 aastat)

Uuring näitas 3 aasta lõikes haigusevaba elulemuse üldist märkimisväärset paranemist oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombinatsioonravi puhul (FOLFOX4) võrreldes 5-FU/FA monoteraapiaga (LV5FU2).

EFC 3313 3-aastane haigusevaba elulemus (ITT-analüüs)* vastavalt haiguse staadiumile Haiguse staadium II staadium (Dukes'i B2) III staadium (Dukes'i C) Ravigrupp LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 3-aastane haigusevaba elulemus, 84,3 87,4 65,8 72,8 % (95% CI) (80,9…87,7) (84,3…90,5) (62,2…69,5) (69,4…76,2) Riski suhe (95% CI) 0,79 (0,57…1,09) 0,75 (0,62…0,90) Logaritmiline astaktest (log rank- P = 0,151 P = 0,002 test) * keskmine järelkontroll kuni 44,2 kuu jooksul (kõiki patsiente jälgiti vähemalt 3 aastat)

Üldine elulemus (ITT-analüüs) 3-aastase haigusevaba elulemuse analüüsi ajal, mis oli MOSAIC-uuringu esmane tulemusnäitaja, olid 85,1% FOLFOX4 grupi patsiente endiselt elus, võrreldes 83,8%-ga LV5FU2 grupist. Üldine suremus vähenes 10% FOLFOX4 kasuks, mis ei olnud statistiliselt oluline (riski suhe = 0,90). FOLFOX4 ja LV5FU2 gruppide II staadiumi (Dukes’i B2) grupis olid näitajad vastavalt 92,2% ja 92,4% (riski suhe = 1,01) ja III staadiumi (Dukes’i C) grupis vastavalt 80,4% ja 78,1% (riski suhe = 0,87).

Lapsed: Oksaliplatiini monoteraapiat hinnati pediaatrilise populatsiooni kahes I faasi (69 patsienti) ja kahes II faasi (166 patsienti) uuringus. Raviti kokku 235 soliidtuumoriga pediaatrilist patsienti (vanuses 7 kuud kuni 22 aastat). Oksaliplatiini monoteraapia efektiivsus ravitud pediaatrilises populatsioonis ei leidnud kinnitust. Mõlemas II faasi uuringus lõppes andmete laekumine kasvaja ravivastuse puudumise tõttu.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine Toimeainete farmakokineetikat ei ole individuaalselt määratud. Oksaliplatiini 2-tunnise infusiooni järgselt annuses 130 mg/m2 iga kolme nädala järel 1 kuni 5 tsükli jooksul ja oksaliplatiini infusiooni järgselt annuses 85 mg/m2 iga kahe nädala järel 1 kuni 3 tsükli jooksul on ultrafiltreeritava plaatina farmakokineetika (vastab kõikidele sidumata, aktiivsete ja mitteaktiivsetele plaatinaosakeste segule) järgmine:

Kokkuvõte plaatina farmakokineetiliste parameetrite väärtustest ultrafiltraadi puhul oksaliplatiini korduva manustamise järgselt annuses 85 mg/m2 iga kahe nädala järel või 130 mg/m2 iga kolme nädala järel Annus C AUC AUC T  T  T  V CL max 0-48 1/2 1/2 1/2 ss µg/ml µg.h/ml µg.h/ml h h h l l/h 85 mg/m2 Keskmine 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4 SD 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35 130 mg/m2 Keskmine 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1 SD 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07

Keskmised AUC ja C väärtused määrati tsüklis 3 (85 mg/m2) või tsüklis 5 (130 mg/m2). 0-48 max Keskmised AUC, V , ja CL väärtused määrati tsüklis 1. ss C , AUC, AUC , V ja CL väärtused määrati mitte-kompartmentanalüüsi abil. max 0-48 ss T , t , t  määrati kompartmentanalüüsi abil (kombineeriti tsüklid 1…3). 1/2 1/2 1/2 2-tunnise infusiooni lõpus on 15% manustatud plaatinast vereringes, ülejäänud 85% jaguneb kiiresti kudedesse või eritub uriiniga. See seondub pöördumatult erütrotsüütide ja plasmaga, millest tulenevalt on nende ainete poolväärtusajad võrdsed erütrotsüütide loomuliku eluea ja seerumi albumiini elueaga. Nendes kahes uuringus (annuses 85 mg/m2 iga kahe nädala järel või 130 mg/m2 iga kolme nädala järel) hinnati ka keskmist terminaalset eliminatsiooni poolväärtusaega veres ja vererakkudes, mis oli vastavalt 771 tundi ja 589...1296 tundi. Pärast annuste 85 mg/m2 iga kahe nädala järel või 130 mg/m2 iga kolme nädala järel manustamist ei leitud plasma ultrafiltraadis akumulatsiooni, selles maatriksis saavutati püsiv kontsentratsioon esimese tsükliga. Varieeruvus isikute vahel ja sama isiku puhul on üldiselt madal. Biotransformatsioon In vitro biotransformatsioon arvatakse olevat mitteensümaatilise lagunemise tulemus ning puuduvad tõendid diaminotsükloheksaanrõnga (DACH) metabolismist tsütokroom P450 vahendusel. Oksaliplatiin läbib patsiendi organismis ulatusliku biotransformatsiooni ning 2-tunnise infusiooni lõpus ei tuvastatud plasma ultrafiltraadis ravimit muutumatul kujul. Süsteemsest vereringest on hiljem leitud mitmeid tsütotoksilisi biotransformatsiooni produkte, sh monokloro-, dikloro- ja dihüdro-DACH plaatinaühendeid koos mitmete inaktiivsete konjugaatidega. Eritumine Plaatina eritub peamiselt uriiniga, kliirens toimub ligikaudu 48 tunni jooksul pärast manustamist.

5. päevaks on uriiniga eritunud ligikaudu 54% koguannusest ning < 3% on eritunud roojaga.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Neerukahjustuse mõju oksaliplatiinile uuriti erineva neerufunktsiooni tasemega patsientidel. Oksaliplatiini manustati normaalse neerufunktsiooniga (CLcr > 80 ml/min, n=12), kerge (CLcr = 50…80 ml/min, n=13) ja mõõduka (CLcr = 30…49 ml/min, n=11) neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele kontrollgrupis annuses 85 mg/m2ning raske (CLcr < 30 ml/min, n=5) neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele annuses 65 mg/m2. Keskmine ravimile eksponeeritus oli vastavalt 9, 4, 6 ja 3 tsüklit ning farmakokineetika (PK) andmed 1. tsüklis saadi vastavalt 11, 13, 10 ja 4 patsiendilt. Plasma ultrafiltraadi plaatina AUC, AUC/annus tõusid ning esines langus totaalses ja neeru CL ning Vss-is koos süveneva neerukahjustusega, eriti raske neerukahjustusega patsientide (väikeses) grupis: kalkuleeritud (90% CI) keskmine suhe neerude seisundi osas versus normaalne neerufunktsioon AUC/annus osas oli 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) ja 4,81 (3,49, 6,64) vastavalt kerge ja mõõduka ning raske neerupuudulikkusega patsientidel.

Oksaliplatiini kliirens on märkimisväärselt seotud kreatiniini kliirensiga. Plasma ultrafiltraadi (PUF) plaatina kliirens oli kerge, mõõduka ja raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel vastavalt 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) ja 0,21 (0,15, 0,29) ning Vss vastavalt 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) ja 0,27 (0,20, 0,36). Plasma ultrafiltraadi (PUF) plaatina kogu keha kliirens oli seetõttu langenud 26% kerge, 57% mõõduka ja 79% raske neerufunktsiooni kahjustuse korral, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega.

Plasma ultrafiltraadi (PUF) plaatina renaalne kliirens langes 30% kerge, 65% mõõduka ja 84% raske neerufunktsiooni kahjustuse korral, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega.

Seoses neerukahjustuse raskusastme tõusuga (peamiselt raske kahjustusega grupis) esines plasma ultrafiltraadi (PUF) plaatina beeta poolväärtusaja tõus. Vaatamata raske neerufunktsiooni kahjustusega

patsientide väikesele arvule on need andmed olulised raske neerupuudulikkusega patsientide osas ja nendega tuleb arvestada oksaliplatiini välja kirjutamisel neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.2; 4.3 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilistel liikidel (hiired, rotid, koerad ja/või ahvid) olid ühekordsete ja korduvate annuste puhul sihtmärkorganiteks luuüdi, seedetrakt, neerud, munandid, närvisüsteem ja süda. Loomadel uuritud toksilisus sihtorganite suhtes ühtib teiste plaatinat sisaldavate ja DNA-d kahjustavate tsütotoksiliste, inimese vähiravis kasutatavate ravimite toksilisusega, v.a toksilisus südamele. Toimet südamele leiti vaid koertel ning nende hulka kuulusid elektrofüsioloogilised häired koos letaalse ventrikulaarse fibrillatsiooniga. Kardiotoksilisust peetakse spetsiifiliseks koertele mitte ainult seetõttu, et seda leiti vaid koertel, vaid ka seetõttu, et annused, mis avaldasid koertele letaalset kardiotoksilist toimet (150 mg/m2), olid inimesele hästi talutavad. Prekliinilised uuringud, milles uuriti roti sensoorseid neuroneid näitavad, et oksaliplatiini tekitatud ägedad neurosensoorsed sümptomid võivad olla tingitud toimest voltaaž-tundlikele Na+-kanalitele.

Oksaliplatiin osutus imetajate testsüsteemides mutageenseks ja klastogeenseks ning põhjustas rottidel embrüofetaalset toksilisust. Oksaliplatiini peetakse tõenäoliseks kantserogeeniks, ehkki kantserogeensusuuringuid ei ole läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Lahjendatud ravimit ei tohi kasutada samas infusioonikotis või -voolikus koos teiste ravimitega. Oksaliplatiini võib Y-toru kaudu manustada samaaegselt foliinhappega, järgides lõigus 6.6 toodud kasutamisjuhiseid.

• MITTE segada aluseliste ravimite või lahustega, eriti 5-fluorouratsiili, abiainena trometamooli sisaldavate foliinhappe preparaatide ja teiste ravimite trometamoolsooladega. Aluselised ravimid või lahused kahjustavad oksaliplatiini stabiilsust (vt lõik 6.6).
• MITTE lahjendada oksaliplatiini füsioloogilise või muude kloriidioone sisaldavate lahustega (sh kaltsium-, kaalium- või naatriumkloriid).
• MITTE segada samas infusioonikotis või -voolikus koos teiste ravimitega (juhiseid samaaegseks manustamiseks koos foliinhappega vt lõik 6.6).
• MITTE kasutada alumiiniumi sisaldavaid süstimisvahendeid.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal: 2 aastat

Pärast lahjendamist 5%-lises glükoosilahuses on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 48 tunni jooksul temperatuuril 2°C…8°C ning 24 tunni jooksul temperatuuril 25°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. Mitte lasta külmuda. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml: Infusioonilahuse kontsentraat 15 ml-ses I tüüpi läbipaistvas torujas klaasviaalis (silikoniseeritud), suletud 20 mm V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF kummist korgiga ja 20 mm alumiiniumist lilla flip-off kattega.

20 ml: Infusioonilahuse kontsentraat 20 ml-ses I tüüpi läbipaistvas torujas klaasviaalis (silikoniseeritud), suletud 20 mm V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF kummist korgiga ja 20 mm alumiiniumist lilla flip-off kattega.

40 ml: Infusioonilahuse kontsentraat 50 ml-ses I tüüpi läbipaistvas torujas klaasviaalis (silikoniseeritud), suletud 20 mm V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF kummist korgiga ja 20 mm alumiiniumist lilla flip-off kattega.

Pakendi suurus: 1 viaal karbis.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Sarnaselt teistele potentsiaalselt toksilistele ainetele tuleb oksaliplatiini lahuse käsitlemisel ja valmistamisel rakendada ettevaatust.

Käsitlemisjuhend Kindlustamaks ravimikäitleja ja teda ümbritseva keskkonna kaitset, nõuab selle tsütotoksilise aine käitlemine tervishoiutöötajatelt kõigi ettevaatusabinõude rakendamist.

Tsütotoksiliste ainete süstelahuseid tohivad valmistada vaid vastava koolitusega spetsialistid, kes omavad teadmisi kasutatavate ravimite kohta, sellistes tingimustes, mis tagavad ravimi terviklikkuse, keskkonnakaitse ning eelkõige ravimiga kokkupuutuva personali kaitse vastavalt haigla reeglitele. Selleks on vaja spetsiaalselt ravimi valmistamiseks mõeldud piirkonda. Selles alas on keelatud suitsetada, süüa või juua. Personal tuleb varustada vastavate käitlemiseks vajalike vahenditega, nagu pikkade käistega kitlid, kaitsemaskid, mütsid, kaitseprillid, steriilsed ühekordselt kasutatavad kindad, tööpiirkonna kaitsekatted, prügi jaoks kogumiskotid ja -kastid.

Väljaheidete ja oksemassidega tuleb ümber käia ettevaatusega.

Rasedaid tuleb hoiatada, et nad väldiksid tsütotoksiliste ainetega töötamist.

Iga katkise mahuti käsitlemisel tuleb kasutada samu ettevaatusabinõusid kui saastunud jäätmete korral. Saastunud jäätmed tuleb vastavate siltidega tugevates konteinerites põletada, vt allpoololev lõik „Jäätmekäitlus”.

Kui oksaliplatiini infusioonilahuse kontsentraat puutub kokku nahaga, peske nahka otsekohe põhjalikult rohke veega.

Kui oksaliplatiini infusioonilahuse kontsentraat puutub kokku limaskestadega, peske neid kohe põhjalikult rohke veega.

Manustamise eritingimused

• ÄRGE kasutage alumiiniumi sisaldavaid süstimisvahendeid.

• ÄRGE manustage ilma lahjendamata.
• Kasutage lahjendamiseks ainult 5%-list glükoosilahust. ÄRGE kasutage infusiooniks lahjendamisel naatriumkloriidi või kloriide sisaldavaid lahuseid.
• ÄRGE segage samas infusioonikotis teiste ravimitega ega manustage samas infusioonivoolikus koos teiste ravimitega.
• ÄRGE segage aluseliste ravimite või lahustega, eriti 5-fluorouratsiili, foliinhappe, abiainena trometamooli sisaldavate foliinhappe preparaatide ja teiste toimeainete trometamoolsooladega. Aluselised ravimid või lahused kahjustavad oksaliplatiini stabiilsust.

Juhised kasutamiseks koos foliinhappega (kaltsiumfolinaadi või dinaatriumfolinaadina) Oksaliplatiini 85 mg/m² annust 250 ml kuni 500 ml 5%-lises glükoosilahuses võib manustada veenisisesel infusioonil koos 5%-lises glükoosilahuses lahustatud foliinhappe veenisisese infusiooniga 2...6 tunni jooksul, kasutades selleks vahetult süstekoha ette paigutatud Y-toru. Neid kahte ravimit ei tohi panna samasse infusioonikotti. Foliinhape (FA) ei tohi sisaldada abiainena trometamooli ja seda tuleb lahjendada ainult kasutades isotoonilist 5%-list glükoosilahust, kuid mitte kunagi aluseliste lahuste ega naatriumkloriidi või kloriidi sisaldavate lahustega.

Juhised oksaliplatiini kasutamiseks koos 5-fluorouratsiiliga Oksaliplatiini tuleb alati manustada enne fluoropürimidiine, st 5-fluorouratsiili.

Pärast oksaliplatiini manustamist tuleb infusioonivoolikut loputada ja alles siis võib manustada 5- fluorouratsiili.

Täiendavat informatsiooni oksaliplatiiniga kombineeritud ravimite kohta vt vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest.

Lahjendamine manustamiseks intravenoossel infusioonil Tõmmake vajalik kogus kontsentraati viaali(de)st välja ning lahjendage see 250 ml kuni 500 ml 5%- lises glükoosilahuses, et saada oksaliplatiini lahuse kontsentratsioon vahemikus 0,2 mg/ml kuni 2 mg/ml; selles kontsentratsioonivahemikus on oksaliplatiini füüsikalis-keemiline stabiilsus tõestatud.

Manustage intravenoosse infusioonina (i.v.).

Pärast lahjendamist 5%-lises glükoosilahuses on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 48 tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C ning 24 tunni jooksul temperatuuril 25°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Infusioonilahuse kontsentraat Enne kasutamist kontrollige lahust visuaalselt. Kasutada tohib ainult selgeid, ilma osakesteta lahuseid.

Ravim on mõeldud vaid ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud kontsentraat tuleb ära visata (vt allpoololev lõik „Jäätmekäitlus”. MITTE KUNAGI ärge kasutage lahjendamisel naatriumkloriidi või kloriidi sisaldavat lahust.

Oksaliplatiini infusioonilahuse sobivust on testitud tüüpiliste PVC-põhiste manustamissüsteemidega.

Infusioon Oksaliplatiini manustamine ei nõua eelnevat hüdreerimist.

Oksaliplatiini tuleb, lahjendatuna 250 kuni 500 ml 5% glükoosilahuses saavutamaks kontsentratsiooni, mis ei oleks väiksem kui 0,2 mg/ml, infundeerida tsentraalsesse või perifeersesse veeni 2 kuni 6 tunni jooksul. Kui oksaliplatiini manustatakse koos 5-fluorouratsiiliga, peab oksaliplatiini infusioon alati eelnema 5-fluorouratsiili infusioonile.

Jäätmekäitlus Ravimpreparaadi jäägid, samuti kõik lahjendamisel ning manustamisel kasutatud materjalid tuleb hävitada vastavalt haigla standardsetele protseduurireeglitele, mis kehtivad tsütotoksiliste ainete puhul ning on kooskõlas ohtlike jäätmete käitlust puudutavate kehtivate seadustega.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

674810

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.03.2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10.12.2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2025