Artikli sisukord
i v a R
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Optruma 60 mg õhukese polümeerikattega kaetud tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANITATIIVNE KOOSTIS
Iga kaetud tablett sisaldab 60 mg raloksifeen hüdrokloriidi, mis vastab 56 mg raloksifeeni vabale alusele.
Teadaolevat toimet omav abiaine: d Üks tablett sisaldab laktoosi (149,40 mg). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1. n
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega kaetud tablett Ellipsikujulised, valged tabletid sissepressitud koodiga “4165”.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused u
Optruma on näidustatud osteoporoosi raviks ja priofülaktikaks postmenopausis naistel. On ilmnenud oluline lülisambamurdude, kuid mitte reieluukaelamurdude sageduse vähenemine. Optruma või muude ravimpreparaatide, sealhulgas östrogeenide, valikul menupausijärgse naise puhul tuleb lähtuda menopausaalsetest sümptomitest, toimest emakale ja rinnanäärmele ning südame- veresoonkonna riskidest ja kasuteguritest (vt. lõik 5.1).
4.2 Annustamine ja manusta misviis
Annustamine o Soovitatav annus on üks tablett päevas, manustatuna suu kaudu, mida võib sisse võtta mistahes kellaajal, olenemata söiögikordadest.Tulenevalt haigusprotsessi iseloomust, on Optruma ette nähtud m pikaaegseks kasutamiseks. i Üldiselt on soovitatav kaltsiumi ja vitamiin D manustamine naistele, kellel neid ained on toidus vähe. v a Eakad: AnnusRe kohandamine vanemaealistel pole vajalik. Neerukahjustus: Raske neerupuudulikkusega patsiendid ei tohi Optruma’t kasutada (vt lõik 4.3). Keskmise astme ja kerge neerupuudulikkusega patsientidel tuleb Optruma’t kasutada ettevaatlikult. Maksakahjustus: Maksapuudulikkuse puhul ei tohi Optruma’t kasutada (vt lõik 4.3 ja 4.4). Pediaatrilised patsiendid: Optruma’t ei tohiks kasutada lastel olenemata vanusest. Puuduvad piisavad andmed Optruma kasutamisest pediaatrilisel populatsioonil.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes, mis on märgitud lõigus 6.1.
Ei tohi kasutada fertiilses eas naistel (vt lõik 4.6).
Venoosne trombemboolia (VTE) või selle anamnees, sealhulgas süvaveenide tromboos, kopsuarteri emboolia ja võrkkesta veenide tromboos.
Maksakahjustused, kaasa arvatud kolestaas. d Raske neerupuudulikkus. Selgusetu etioloogiaga emakaverejooks. e Optruma’t ei tohi kasutada endomeetriumi vähi sümptomite esinemisel, kuna ravimi ohutust selles patsientide rühmas ei ole piisavalt uuritud. p
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Raloksifeeni seostatakse venoosse trombemboolia kõrgeneanud ohuga samal määral kui on teada praegu kasutuseloleva hormoonasendusravi puhul. Riski ja kasu vahekorda tuleb kaaluda mistahes etioloogiaga venoosse trombemboolia riskirühma patsientidel. Optruma ravi tuleb katkestada pikaaegse immobilisatsiooniga seotud haiguse või seuisundi korral. Ravi tuleb lõpetada nii ruttu kui võimalik või 3 päeva enne immobilisatsiooni algust. Ravi ei tohi uuesti alustada, enne kui põhjuslik seisund on lahenenud ja patsient on taas täielikulti liikumisvõimeline. Dokumenteeritud südame koronaartõve võiü suurenenud koronaarsete juhtude ohuga postmenopausaalsete naiste seas läbiviidud uuringus selgus, et raloksifeen ei mõjutanud müokardi infarkti, hospitaliseeritud akuutse koronaarsündroomi, üldise suremuse, sealhulgas üldise kardiovaskulaarse suremuse või insuldi esinemist, võrreldes platseeboga. Siiski oli raloksifeeni võtvatel naistel suurenenud surmajuhtumite arv insuldi tõttu. Surmajuhtumeid insuldi tõttu oli 2,2 korda aastas 1000 raloksifeeni saa nud naise kohta võrreldes 1,5 korda aastas 1000 platseebot saanud naise kohta ( vt lõik 4.8). Seda asjaolu peaks arvesse võtma raloksifeeni väljakirjutamisel postmenopausaalsetele naisotele, kel on olnud insult või esinenud teised olulised insuldi riskifaktorid, nagu transientne isheemiline atakk või kodade fibrillatsioon. Puuduvad tõendid endiomeetriumi proliferatsioonide kohta. Mistahes emakaverejooks Optruma ravi m ajal on ettenägematu ja seda tuleb spetsialisti poolt uurida. Kaks kõige sagedasemat emakaverejooksuga seotud diagnoosi raloksifeenravi ajal olid emakalimaskesta atroofia ja i healoomulised emakalimaskesta polüübid. Postmenopausis naistel, kes said raloksifeenravi 4 aasta v jooksul, täheldati healoomulisi emakalimaskesta polüüpe 0,9 %, võrreldes 0,3 %-ga naistel, kes said a platseebot. R Raloksifeen metaboliseerub peamiselt maksas. Raloksifeeni ühekordsed annused maksatsirroosi ja kerge maksapuudulikkusega (Child-Pugh klass A) patsientidel tekitasid raloksifeeni plasmakontsentratsiooni, mis oli ligikaudu 2,5 korda kõrgem kui kontrollrühmas. Tõus korreleerus kogubilirubiini kontsentratsioonidega. Seetõttu Optruma kasutamine maksapuudulikkusega patsientidel ei ole soovitatav. Kui seerumi kogubilirubiini, gamma-glutamüül- transferaasi, alkaalse fosfataasi, ALAT ja ASAT väärtused on tõusnud, tuleb neid näitajaid ravi ajal hoolikalt jälgida. Piiratud kliinilised andmed on näidanud, et suukaudsetest östrogeenidest indutseeritud hüpertriglütserideemia (>5,6 mmol/l) anamneesiga patsientide puhul võib raloksifeen olla seotud seerumi triglütseriidide hulga olulise tõusuga. Niisuguse anamneesiga patsientidel tuleb seerumi triglütseriidide taset raloksifeenravi ajal jälgida.
Optruma ohutust rinnanäärmevähiga patsientidel ei ole piisavalt uuritud. Optruma samaaegse kasutamise kohta varajases või hilises staadiumis rinnanäärmevähi ravis kasutatavate ainetega puuduvad andmed. Seetõttu võib Optruma’t kasutada osteoporoosi raviks ja profülaktikaks ainult pärast rinnanäärmevähi ravi, sh täiendava ravi, lõppu.
Kuna ohutusalane informatsioon raloksifeeni manustamise kohta koos süsteemsete östrogeenidega on piiratud, ei ole selline kasutamine soovitatav.
Optruma ei ole efektiivne vasodilatatsiooni (kuumahoogude) ega teiste östrogeenpuudulikkusest tingitud menopausi sümptomite leevendamisel. Optruma sisaldab laktoosi. Seda ravimit ei tohiks manustada harva esinevate pärilike galaktoosi intolerantsusega, Lapp laktoosipuudulikkusega või galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed e
Kaltsiumkarbonaadi või alumiinium- ja magneesiumhüdroksiidi sisaldavate antatsiidide samaaegne manustamine ei mõjuta imenduva raloksifeeni hulka. p Raloksifeeni ja varfariini koosmanustamine ei mõjuta kummagi aine farmakokineetikat. Siiski on täheldatud vähest protrombiiniaja lühenemist ning juhtudel, kui raloksifeeni annustatakse samaaegselt varfariini või mõne muu kumariini derivaadigaa, on vajalik protrombiiniaja jälgimine. Mõju protrombiiniajale võib avalduda mitme nädala jooksul, juhul kui Optruma ravi alustatakse patsientidel, kes on juba eelnevalt kumariin-antikoagulantravil. Raloksifeenil puudub toime ühekordses annuses antud metüülprednisolooni farmakokineetikale. Raloksifeen ei mõjuta digoksiini tasakaalukontsentratsiooni puhust AUC-d. Digoksiini C väärtus tõusis vähem kui 5 %. ü Samaaegselt kasutatavate ravimite mõju raloksifeeni plasmakontsentratsioonidele on uuritud preventatiivsetes ja raviuuringutes. Sageli koosmanustatavad ravimpreparaadid olid: paratsetamool, mittesteroidsed põletikuvastased ained (nagu atsetüülsalitsüülhape, ibuprofeen ja naprokseen), suukaudsed antibiootikumid, H1 antagonistid, H2 antagonistid ja bensodiasepiinid. Nende ainete samaaegse manustamise kliiniliselt olulist toimet raloksifeeni plasmakontsentratsioonidele ei leitud. Vaginaalsete östrogeenipreparaatide kasutamine kliinilises uuringuprogrammis oli lubatud, juhul kui see oli vajalik tupe atroofiasümptomite raviks. Suurenenud kasutamist Optruma ravirühmas võrreldes platseeboga ei täheldatiud. m In vitro uuringutes ei mõjutanud raloksifeen varfariini, fenütoiini või tamoksifeeni seondumist i plasmavalkudega. v a Raloksifeeni ei tohi manustada samaaegselt kolestüramiiniga (või mõne muu anioonvahetajavaiguga), see vähRendab oluliselt raloksifeeni imendumist ja enterohepaatilist tsirkulatsiooni. Raloksifeeni maksimaalsed kontsentratsioonid vähenevad samaaegsel manustamisel ampitsilliiniga. Siiski, kuna raloksifeeni summaarne imendumise määr ja eliminatsioonikiirus jäävad muutumatuks, võib raloksifeeni manustada samaaegselt ampitsilliiniga. Raloksifeen tõstab vähesel määral hormoone siduvate globuliinide kontsentratsioone, sealhulgas suguhormoone siduvate globuliinide (SHBG), türoksiini siduva globuliini (TGB) ja kortikosteroidi siduva globuliini (CBG) kontsentratsioone, millega kaasneb vastav üldise hormoonide kontsentratsiooni suurenemine. Need muutused ei mõjuta vabade hormoonide kontsentratsiooni.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Optruma on mõeldud kasutamiseks ainult postmenopausis naistel.
Optruma’t ei tohi manustada fertiilses eas naised. Manustatuna rasedale naisele võib raloksifeen põhjustada lootekahjustust. Kui ravimit on kogemata kasutatud raseduse ajal või patsient on selle kasutamise ajal rasestunud, tuleb patsienti võimalikest lootekahjustuse ohtudest informeerida (vt lõik 5.3). d Imetamine Ei ole teada, kas raloksifeen/raloksifeeni metaboliidid erituvad rinnapiimae. Riski olemasolu vastsündinutele ei saa välistada. Seega ei ole selle ravimi kliiniline kasutamine rinnapiimaga toitmise perioodil soovitatav. Optruma võib mõjutada lapse arengut.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Raloksifeenil puudub või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.
4.8 Kõrvaltoimed
a. Ohutusprofiili kokkuvõte u Kliiniliselt kõige olulisem kõrvaltoime, mida täheldati Optruma’ga ravitud postmenopausaalsete naiste seas, olid trombemboolia juhtumid (vt lõik 4.4), miis esinesid vähem kui 1% ravitud patsientidest. b. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina ü Allpool esitatud tabel annab ülevaate kõrvaltoimetest ja nende esinemissagedusest rohkem kui 13 000 postmenopausaalset naist hõlmavates ravi ja ennetamise uuringutes ning lisaks turuletulekujärgsetest uuringutest raporteeritud kõrvaltoimete kohta. Ravi kestus neis uuringutes ulatus 6 kuni 60 kuuni. Enamik kõrvaltoimetest tavaliselt ravi katkestamise vajadust ei ole põhjustanud. Turuletulekujärgsete teatiste esinemissagedused on arvutatud lähtuvalt platseeboga-kontrollitud kliiniliste uuringute andmeotest (hõlmab kokku 15234 patsienti, 7601 said raloksifeeni 60 mg ja 7633 platseebot), mis viidi läbi osteoporoosiga postmenopausis naistel või kindlaks tehtud koronaartõve (CHD) või koronaartõve suurenenud riskiga naistel ilma kõrvaltoimete sageduse võrdluseta platseebo grupis. i m Profülaktikapopulatsioonis katkestas ravi kõrvaltoimete tõttu 10,7 % 581-st Optruma’t saanud i patsiendist ja 11,1 % 584-st platseebot saanud patsiendist. Ravipopulatsioonis katkestas ravi v kõrvaltoime tõttu 12,8 % 2 557-st Optruma ravil olnud patsiendist ja 11,1 % 2 576-st platseebot a saanud patsiendist. R Kõrvaltoimed on kokkuleppeliselt klassifitseeritud järgnevalt: Väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 <1/100), harv (≥1/10000 <1/1000), väga harv (<1/10000).
Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt: Trombotsütopeeniaa Närvisüsteemi häired Sage: Peavalu, sh. migreena Aeg-ajalt: fataalne insult Vaskulaarsed häired Väga sage: Vasodilatatsioon (kuumahood) Aeg-ajalt: Venoossed trombembooliad, sealhulgas süvaveenide tromboos, kopsuarteri emboolia, silma võrkkesta veenide tromboos, pindmiste veenide tromboflebiit, venoosne trombembooliline reaktsioona Seedetrakti häired d Väga sage: Mao-sooletrakti sümptomida nagu iiveldus, oksendamine, kõhuvaluu, düspepsia Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: Löövea Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused e Sage: Jalakrambid Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Sage: Rinnanäärme kerged sümptomida nagu valu, suurenemine ja p puutehellus. Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid õ Väga sage: Gripitaoline sündroom Sage: Perifeerne ödeem Uuringud Väga sage: Vererõhu tõusa b a Turuletulekujärgse kogemuse põhjal kaasatud juhud c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus l Vasodilatatsiooni (kuumahoogude) sagedus olgi Optruma patsientidel veidi suurem kui platseebo rühma patsientidel (osteoporoosi profülaktika kliinilised uuringud 2 kuni 8 aastat pärast menopausi – 24,3 % Optruma rühmas ja 18,2 % platseebo rühmas; osteoporoosi ravi kliinilised uuringud, keskmine vanus 66 a. – 10,6 % Optruma rühmas jaü 7,1 % platseebo rühmas). See kõrvaltoime oli kõige sagedasem 6 esimese ravikuu jooksul ja harva tekkis esmakordselt pärast selle aja möödumist. Uuringus, kus osales dokumenteeritud südame koronaartõvega või suurenenud koronaarsete juhtude (RUTH) ohuga 10101 postmenopausaalset naist, oli vasodilatatsiooni (kuumahoogude) sagedus 7,8 % raloksifeeniga ravitud patsientidel ja 4,7 % platseeboga ravitud patsientidel. Kõigis raloksifeeni platse ebo-kontrolliga osteoporoosi uuringutes ilmnesid venoossed trombembooliad kokku – sealhulgas süvalveenide tromboos, kopsuarteri emboolia ja silma võrkkesta veenide tromboos
- sagedusega umbmes 0,8 % ehk 3,22 juhtu 1 000 patsiendiaasta kohta. Optruma’ga ravitud patsientide
suhteline risk võrreldes platseeboga oli 1,60 (CI 0,95; 2,71). Trombemboolia oht oli kõige suurem ravi esimesel neljal kuul. Pindmiste veenide tromboflebiidi esinemissagedus oli alla 1 %. i v RUTH uuringus esinesid venoosse trombemboolia juhud sagedusel umbes 2,0 % või 3,88 juhtu 1000 a patsiendiaasta kohta raloksifeeni grupis ja 1,4 % või 2,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta platseebo R grupis. Juhuslik suhtarv kõikide venoossete trombemooliate puhul RUTH uuringus oli HR = 1,44, (1,06 – 1,95). Pindmiste veenide tromboflebiiti esines sagedusel 1 % raloksifeeni grupis ja 0,6 % platseebo grupis. RUTH uuringus raloksifeen ei mõjutanud insuldi esinemist võrreldes platseeboga. Siiski oli raloksifeeni võtvatel naistel suurenenud surmajuhtumite arv insuldi tõttu. Surmajuhtumeid insuldi tõttu oli 2,2 korda aastas 1000 raloksifeeni saanud naise kohta võrreldes 1,5 korda aastas 1000 platseebot saanud naise kohta ( vt lõik 4.4). Keskmiselt 5,6 aasta jooksul läbi viidud täiendavatest uuringutest selgub,et 59 (1,2%) raloksifeeniga ravitud naistest surid insuldi tõttu võrreldes 39 (0,8%) platseeboga ravitud naistega. Kõrvaltoimena täheldati ka jalakrampe (profülaktikapopulatsioonis 5,5 % Optruma grupis ja 1,9 % platseebo grupis ning ravipopulatsioonis 9,2 % Optruma grupis ja 6,0 % platseebo grupis). RUTH
uuringus vaadeldi jalakrampe 12,1 % raloksifeeniga ravitud patsientidel ja 8,3 % platseeboga ravitud patsientidel.
Gripitaolist sündroomi esines 16,2 %-l Optruma’ga ravitud patsientidest ja 14,0 %-l platseebo patsientidest.
Lisaks kirjeldati veel ühte muutust, mis ei olnud statistiliselt oluline (p > 0,05), kuid mis näitas olulist annusest sõltuvust. Selleks olid perifeersed tursed, mida esines profülaktika populatsioonis sagedusega 3,1 % Optruma grupis ja 1,9 % platseebo grupis ja ravi populatsioonis sagedusega 7,1 % Optruma grupis ja 6,1 % platseebo grupis. RUTH uuringus esines perifeerne turse 14,1 % raloksifeeniga ravitud patsientidel jad 11,7 % platseeboga ravitud patsientidel, mis oli statistiliselt oluline. Raloksifeeniga platseebo-kontrollitud osteoporoosi kliinilistes uuringutes on raloksifeenravi ajal täheldatud kerget trombotsüütide hulga langust (6 - 10 %). On täheldatud harvu juhtumeid, kus ASAT ja/või ALAT aktiivsus on mõõdukalt tõusnud ja kus ei saa välistada põhjuslikku seost raloksifeeniga. Samasuguse sagedusega täheldati sarnaseid juhtumeid platseebo patsientide hulgas. p RUTH uuringus dokumenteeritud südame koronaartõvega või suurenenud koronaarsete juhtude ohuga postmenopausaalsetel naistel esines lisaks kõrvaltoimena kolelitiaas 3,3 % raloksifeeniga ravitud patsientidel ja 2,6 % platseeboga ravitud patsientidel. Koletsüstektoomia esinemissagedus raloksifeeniga (2,3 %) ei erinenud statistiliselt oluliselt plaatseebost (2,0 %). Mõnedes kliinilistes uuringutes on võrreldud Optruma ravi (n=317) saavaid patsiente pideva kombineeritud (n=110) hormoonasendusraviga (HAuR) või tsüklilise (n=205) HAR patsientidega. Rinnanäärmega seotud sümptomite ja emakaverejoloksude sagedus oli raloksifeenravi saanud naiste rühmas oluliselt madalam kui naistel, kes said raviiks üht kahest HAR vormist. Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine ü Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.
4.9 Üleannustamine
Mõnes kliinilises uuringus omanustati kuni 600 mg ööpäevaseid annuseid 8 nädala jooksul ja 120 mg annuseid 3 aasta jooksul. Kliiniliste uuringute ajal ei täheldatud ühtki raloksifeeni üleannustamise juhtumit. l m Täiskasvanute seas on teatatud jalakrampidest ja uimasusest patsientidel, kes võtsid ühekordselt rohkem kui 120 mg. i v Juhuslik üledoos on esinenud alla 2 aastastel lastel, maksimaalne teatatud annus on olnud 180 mg. a Juhusliku üledoosiga lastel kaasnesid ataksia, uimasus, oksendamine, lööve, kõhulahtisus, treemor ja punetaRmine ning alkaliinfosfataasi tõus. Suurim üledoos on olnud ligikaudu 1,5 grammi. Surmajuhtumitest seoses üledoosiga ei ole teatatud. Raloksifeenhüdrokloriidil puudub spetsiifiline antidoot.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: selektiivne östrogeeniretseptori modulaator (SÖRM). ATC-kood: G03XC01
Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed
Östrogeeni retseptori selektiivse modulaatorina toimib ralokifeen selektiivse agonisti või antagonistina östrogeentundlikes kudedes. Agonistina toimib ta luule ja osaliselt ka kolesterooli ainevahetusele (väheneb üld- ja LDL-kolesterooli tase), kuid mitte hüpotalamuses ega emaka või rinnanäärme kudedes.
Raloksifeeni nagu ka östrogeeni bioloogilisi toimeid vahendab kõrge afiinsusega seondumine östrogeeniretseptoritega ja geeniekspressiooni regulatsioon. Selle seondumise tulemuseks on mitmete östrogeeni poolt reguleeritud geenide erinev ekspressioon erinevates kudedes. Andmed annavad alust oletada, et östrogeeniretseptor võib reguleerida geeni ekspressiooni vähemalt kahel derineval viisil, mis on ligandi-, koe- ja/või geenispetsiifilised. a) Toimed luukoele n Klimakteeriumis esineva östrogeeni hulga languse tagajärjeks on luu resorptsiooni märkimisväärne tõus, luumassi kadu ja luumurdude oht. Luumassi kadu on eriti kiire esimese 10 aasta jooksul pärast menopausi, kui luu formeerumise kompensatoorne suurenemine ei ople küllaldane, võrreldes resorptiivsete kaotustega. Muud riskifaktorid, mis võivad viia osteoporoosi väljakujunemiseni, on varajane menopaus, osteopeenia (vähemalt 1 SD alla maksimaalse luumassi), kõhn kehaehitus, Euroopa või Aasia etniline päritolu ja osteoporoosi esinemine perekonnas. Asendusravimid üldiselt väldivad luu ulatuslikku resorptsiooni. Menopausijärgses eaas osteoporoosi põdevatel naistel vähendab Optruma selgroolülide murdude esinemissagedust, säilitab luumassi ja suurendab luu mineraalset tihedust (LMT). Nende riskifaktorite põhjal on osteoporoosi vältimine Optruma’ga näidustatud naistele kümne aasta jooksul pärast menopausi, kui selgroo LMT on 1,i0 kuni 2,5 SD alla normaalse noore populatsiooni keskmist väärtust, võttes arvesse nende kõrget eluaegset ohtu osteoporootilisteks murdudeks. Samuti on Optruma näidustatud juba tuvastatud ostüeoporoosi raviks naistel, kelle selgroo LMT on 2,5 SD madalam normaalse noore populatsiooni keskmisest väärtusest ja/või kellel on esinenud selgroolülide murde, hoolimata LMT-st. i)Luumurdude esinemissagedus. Uuringus, mis hõlmas 7705 postmenopausis naist keskmise vanusega 66 eluaastat ja kellel esines osteo poroos või osteoporoosiga oli kaasnenud luumurd, vähendas ravi Optruma’ga 3 aasta jooksul selgroolülimurdude esinemissagedust vastavalt 47 % võrra (suhteline risk 0,53, CI 0,35, 0,79; p < 0,0o01) ja 31 % võrra (suhteline risk 0,69, CI 0,56, 0,86; p > 0,001). 45 osteoporoosiga naist või 15 naist osteoporoosi ja kaasnenud luumurdudega naist vajaksid Optruma- ravi 3 aasta jooksul, vältimaks 1 või enamat selgroolüli murdu. 4 aastat kestnud Optruma-ravi vähendas selgroolülimiurdude tekkesagedust vastavalt 46 % (suhteline risk 0,54, CI 0,38; 0,75) ja 32% m (suhteline risk 0,68, CI 0,56; 0,83) osteoporoosiga või osteoporoosi ja kaasneva selgroolülimurruga patsientidel. Ainuüksi neljanda raviaasta jooksul vähendas Optruma uute selgroolülimurdude riski i 39 % võrra (suhteline risk 0,61, CI 0,43; 0,88). Toimet lülisambavälistele murdudele ei ole näidatud. v Neljandast kaheksanda raviaastani lubati patsientidel täiendavalt kasutada bisfosfonaate, kaltsitoniini a ja fluoriide ja kõik selles uuringus osalenud patsiendid said kaltsiumi ja D-vitamiini lisandeid. RUTHR uuringus oli teiseseks tulemusnäitajaks luumurdude kliinilise esinemise koondandmed. Optruma vähendas kliiniliste lülisamba murdude esinemissagedust 35 % võrra, võrreldes platseeboga (HR 0,65, CL 0,47 0,89). Need tulemused võisid olla mõjutatud luukoe mineraalse tiheduse (LMT) algtaseme erinevustest ja lülisamba murdudest. Ravigruppide vahel ei esinenud erinevusi uute lülisambaväliste murdude esinemissageduses. Kogu uuringu ajal oli lubatud kasutada teisi luukoe ravimeid. ii) Luukoe mineraalne tihedus (LMT): Optruma efektiivsus, manustatuna üks kord ööpäevas emakaga või emakata kuni 60 aastastele postmenopausis naistele, tehti kindlaks kaheaastase raviperioodi jooksul. Naistel oli menopausist möödunud 2 kuni 8 aastat. Kolm uuringut hõlmasid 1764 postmenopausis naist, keda raviti Optruma ja kaltsiumiga või platseebo ja kaltsiumi lisandiga. Neist uuringutest ühes olid naised, kellele oli tehtud hüsterektoomia. Optruma suurendas oluliselt reieluukaela, selgroo ja üldist keha luustiku mineraalset tihedust võrreldes platseeboga. Toimeks oli üldiselt luukoe mineraalse tiheduse 2 %-line suurenemine, võrreldes platseeboga. Samasugust luukoe
mineraalse tiheduse tõusu täheldati ravigrupil, kes said Optruma`t kuni 7 aastat. Preventatsiooniuuringutes täheldati raloksifeenravi ajal LMT kasvu või langust järgmisel protsendil patsientidest: lülisammas 37 %-l vähenes ja 63 %-l suurenes; reieluukael 29 %-l vähenes ja 71 %-l suurenes.
iii) Kaltsiumi kineetika. Optruma ja östrogeen mõjutavad luukoe ja kaltsiumi metabolismi sarnaselt. Optruma annuses 60 mg ööpäevas oli seotud vähenenud luuresorptsiooniga ja keskmise positiivse muutusega kaltsiumi tasakaalus, peamiselt vähenenud kaltsiumikao tõttu uriiniga.
iv) Histomorfomeetria (luu kvaliteet). Optruma’t ja östrogeene võrdlevas uuringus oli kumbagi ravimit saanud patsientide luu histoloogiliselt normaalne, ilma mineralisatsiooni- või sidumdisdefektideta ja luuüdi fibroosita. Raloksifeen vähendab luu resorptsiooni. See toime luule avaldub luu ainevahnetuse markerite määra alanemisena vereseerumis ja uriinis, radioaktiivse kaltsiumi kineetika uuriengutes kindlakstehtud luuresorptsiooni languses, LMT tõusus ja luumurdude esinemissageduse languses. b) Toime lipiidide metabolismile ja kardiovaskulaarsele riskile p Kliinilised uuringud on näidanud, et Optruma 60 mg ööpäevane annus langetas oluliselt üldkolesterooli (3 kuni 6 %) ja LDL-kolesterooli (4 kuni 10 %) taset. Kõige suurem langus esines kõrge kolesterooli algväärtusega naistel. HDL-kolesteroolia ja triglütseriidide kontsentratsioonid oluliselt ei muutunud. Pärast 3 aastat kestnud ravi vähendas Optruma fibrinogeeni hulka (6,71 %). Osteoporoosi ravi uuringus vajas tunduvalt väiksem arv Optruma-patsiente hüpolipideemilise ravi alustamist, võrreldes platseebo grupiga. u 8 aastat kestnud Optruma-ravi ei mõjutanud olulisielt kardiovaskulaarse haigestumise riski osteoporoosi ravi uuringus osalenud patsientidel. Sarnaselt ei mõjutanud raloksifeen võrreldes platseeboga RUTH uuringus müokardiinfarükti, hospitaliseeritud ägeda koronaarsündroomi, insuldi või üldise suremuse, sealhulgas üldise kardiovaskulaarse suremuse esinemissagedust (surmava insuldi ohu suurenemise kohta vt lõik 4.4). Raloksifeenravi ajal täheldatud venoosse trombemboolia suhteline risk võrreldes platseeboga oli 1,60 (CI 0,95; 2,71) ja 1,0 (CI 0,3; 6,2 ), võrreldes östrogeen- või hormoonasendusraviga. Trombemboolia risk oli kõige suurem esimesel neljal ravikuul. c) Toimed endomeetriumile ja vaagnapõhjale Optruma ei stimuleeriniud kliinilistes uuringutes postmenopausis endomeetriumi. Võrreldes m platseeboga ei olnud raloksifeen seotud verejooksude, määriva veritsuse ega endomeetriumi hüperplaasiaga. 831 naisel kõigist annusegruppidest hinnati peaaegu 3000 transvaginaalset ultraheli i (TVUH) uuringut. Raloksifeeniga ravitavatel naistel ei erinenud endomeetriumi paksus platseebot v saanud patsientide omast. Peale 3 aastast ravi registreeriti transvaginaalse ultraheli abil endomeetriumi a paksenemine vähemalt 5 mm võrra 1,9 %-l 211 naisest, keda oli ravitud raloksifeeni 60 mg päevaaRnnustega, võrrelduna 1,8 %-ga 219 naisest, kes olid saanud platseebot. Emakaverejooksude esinemissageduse osas ei täheldatud vahet raloksifeeni ja platseebo gruppidel. Pärast 6-kuulist ravi Optruma 60 mg ööpäevaste annustega võetud endomeetriumi biopsiad ei näidanud ühelgi patsiendil endomeetriumi proliferatsiooni. Lisaks uuringus, milles kasutati 2,5- kordseid Optruma ööpäevaseid soovitatavaid annuseid, ei nähtud endomeetriumi proliferatsiooni ega emaka mahu suurenemist. Osteoporoosi ravi uuringus hinnati endomeetriumi paksust uuringupopulatsioonis (1 644 patsiendil) kord aastas 4 aasta jooksul. Endomeetriumi paksus Optruma’ga ravitud naistel ei erinenud pärast 4- aastast ravi selle lähteväärtusest. Ei esinenud erinevust tupeveritsuse (“määrimise”) või tupevooluse esinemissageduse osas Optruma ja platseebo gruppide vahel. Kirurgilist vahelesegamist emaka väljalangemise tõttu vajas vähem Optruma-ravi kui platseebot saanud naisi. 3-aastase raloksifeenravi
ohutusandmed näitavad, et raloksifeen ei suurenda vaagnapõhja lõtvumist ega vaagnapõhja operatsioonide vajadust.
4 aasta järel ei suurendanud raloksifeen endomeetriumi- ega munasarjavähi ohtu. Postmenopausis naistel, kes said raloksifeenravi 4 aasta jooksul, registreeriti healoomulisi endomeetriumi polüüpe 0,9 %-l , võrrelduna 0,3 %-ga platseebot saanud naistest.
d) Toimed rinnanäärmele
Optruma ei stimuleeri rinnanäärme kude. Kõikides platseeboga kontrollitud uuringutes oli Optruma eristamatu platseebost rinnanäärme sümptomite sageduse ja raskuse osas (ei esinenudd turset, hellust ega rinnanäärme valu). 4 aastat kestnud osteoporoosi raviuuringutes (hõlmas 7705 patsienti) vähendans ravi Optruma’ga platseeboga võrreldes rinnanäärmevähi koguriski 62 % võrra (suhteline risek 0,38; CI 0,21; 0,69), invasiivse rinnanäärmevähi riski 71 % võrra (suhteline risk 0,29; CI 0,13; 0,58) ja invasiivsele östrogeeniretseptor (ÖR) positiivse rinnanäärmevähi riski 79 % võrra (suhteline risk 0,21; CI 0,07; 0,50). Optruma ei mõjuta ÖR negatiivse rinnanäärmevähi ohtu. Neepd andmed toetavad järeldust, et raloksifeenil ei ole olulist östrogeen-agonistlikku toimet rinnanäärmes. e) Toime kognitiivsele funktsioonile Mingeid kõrvaltoimeid kognitiivsele funktsioonile ei ole täheldatud.
5.2 Farmakokineetilised omadused u
Imendumine i Raloksifeen imendub kiiresti suukaudse maünustamise järgselt. Suukaudsest annusest imendub umbes 60 %. Toimub ulatuslik presüsteemne glükuronideerumine. Raloksifeeni absoluutne biosaadavus on 2 %. Keskmise maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg ja biosaadavus sõltuvad raloksifeeni ja selle glükuroniidmetaboliitide süsteemsest muundumisest ja enterohepaatilisest ringest. Jaotumine Raloksifeen jaotub ulatuslikoult kudedes. Jaotusruumala ei sõltu annusest. Raloksifeen seondub tugevasti (98 - 99 %) plasmavalkudega. Biotransformatsioon i m Raloksifeen metaboliseerub ulatuslikult esmasel maksapassaažil glükuroniidkonjugaatideks: i raloksifeen-4’-glükuroniid, raloksifeen-6-glükuroniid ja raloksifeen-6,4’-diglükuroniid. Muid v metaboliite ei ole avastatud. Raloksifeen moodustab vähem kui 1 % raloksifeeni ja selle a glükuroniidmetaboliitide kombineeritud kontsentratsioonist. Raloksifeeni taset säilitatakse enterohRepaatilise taasringlusega, mis annab poolväärtusajaks plasmas 27,7 tundi. Raloksifeeni suukaudsete üksikannuse manustamisel saadud tulemused ennustavad mitme annuse farmakokineetikat. Raloksifeeni annuste suurendamine annab tulemuseks kontsentratsioonikõvera- aluse pindala (AUC) pisut proportsionaalsest väiksema suurenemise. Eritumine Suurem osa raloksifeeni annusest ja glükuroniidmetaboliitidest eritub 5 päeva jooksul peamiselt väljaheitega. Vähem kui 6 % eritub uriiniga.
Erirühmad
Neerupuudulikkus. Vähem kui 6 % koguannusest eritub uriiniga. Populatsiooni farmakokineetilises uuringus vähendas 47 %-line vähenemine kreatiniini keha kuivmassile kohandatud kliirensis raloksifeeni kliirensit 17 % ja raloksifeeni konjugaatide kliirensit 15 %.
Maksapuudulikkus. Raloksifeeni üksikannuse farmakokineetikat tsirroosiga ja kerge maksakahjustusega (Child-Pugh klass A) patsientidel on võrreldud tervete isikutega. Raloksifeeni kontsentratsioonid plasmas olid ligikaudu 2,5 korda kõrgemad kui kontrollisikutel ja korreleerusid bilirubiini kontsentratsioonidega. d
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
2-aastases kantserogeensusuuringus rottidel täheldati emastel rottidel kõrgeete annuste juures (279 mg/kg/päevas) granuloos/teekarakuliste munasarjatuumorite sageduse tõusu. Raloksifeeni süsteemne ekspositsioon (AUC) selles rühmas oli ligi 400 korda kõrgem kui postmenopausaalsetel naistel 60 mg annuste korral. Hiirtega läbiviidud 21-kuulise kestusepga kantserogeensusuuringutes täheldati annuste 41 või 210 mg/kg korral isasloomadel testiste interstitsiaalrakuliste tuumorite, prostata adenoomide ja adenokartsinoomide ning annustel 210 mg/kg ka prostata leiomüoblastoomide esinemissageduse tõusu. Emashiirtel täheldati annuste 9 kuni 242 mg/kg (0,3 kuni 32-kordne inimese AUC) korral munasarjatuumorite esinemissageduse tõusu,a mille hulka kuulusid hea- ja pahaloomulised granuloos/teekarakulised tuumorid ja healoomulised epiteelrakulised tuumorid. Emasnärilistele manustati ravimit neis uuringutes nende reproduktiivses eas, kui nende munasarjad funktsioneerisid ning reageerisid hormonaalsele stimuulatsioonile väga hästi. Vastandina väga tundlikele munasarjadele selles näriliste mudelis relageerib inimese munasari pärast menopausi suhteliselt vähe reproduktiivhormonaalsele stimuliatsioonile. Raloksifeen ei olnud genotoksiline üheski paljudest kasutatud testimissüsteemist. Toimed reproduktiivsusele ja arengule olid kooskõlüas raloksifeeni teadaoleva farmakoloogilise profiiliga. Annuste 0,1 - 10 mg/kg/ööpäevas manuüstamine lõpetas emastel rottidel indlemise ravi ajal, kuid ei lükanud edasi viljakaid paaritumisi pärast ravi lõppu ning vähendas tühisel määral pesakonna suurust, pikendas tiinuse kestust ning muutis neonataalset arengut. Manustatuna implantatsioonieelsel perioodil, põhjustas raloksifeen embrüo implantatsiooni hilinemist ja katkemist, mille tulemuseks oli tiinuse pikenemine ja pesakonna suuruse vähenemine, kuid ei kahjustanud järglaste arengut emapiimast võõrutamiseni. Teratoloogilised uuringud viidi läbi küülikutel ja rottidel. Küülikutel täheldati aborte ja harva vaotsakeste vaheseina defekte (> 0,1 mg/kg) ning hüdrotsefaaliat (> 10 mg/kg). Rottidel esines loote arengu peetust, lainjaid roideid ja õõnte moodustumist neerudes (> 1 mg/kg). Raloksifeen on tugev aintiöstrogeen roti emakale ning takistas östrogeen-sõltuvate m rinnanäärmetuumorite kasvu rottidel ja hiirtel. i v
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 ARbiainete loetelu
Tableti sisu: Povidoon Polüsorbaat 80 Laktoos Laktoosmonohüdraat Krospovidoon Magneesiumstearaat. Tableti kate: Titaandioksiid (E 171) Polüsorbaat 80 Hüpromelloos
Makrogool 400 Karnaubavaha.
Farmatseutiline tint: Šhellak Propüleenglükool Indigokarmiin (E 132)
6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav. d
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat. e
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida originaalpakendis. Mitte hoida sügavkülmas.
6.5 Pakendi iseloomustus ja suurus
Optruma tabletid on pakendatud kas PVC/PE/PCTFE blisterpakenditesse või kõrge tihedusega polüetüleenpudeleisse. Karbid blisterpakenditega sisaldavad 14, 28 või 84 tabletti. Pudelid sisaldavad 100 tabletti. u Kõik pakendi suurused ei pruugi kõikides riikidesi müügil olla.
6.6 Erinõuded hävitamiseks ü
Erinõuded puuduvad
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Eli Lilly Nederland B.V. o Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Holland i m i
8. MÜÜGILOA NUMBRID
v a EU/1/98/074/001 EU/1/9R8/074/002 EU/1/98/074/003 EU/1/98/074/004
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 5. august 1998 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11. august 2008
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
<{PP. kuu AAAA}>
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu
i v a R
A. RAVIMIPARTII KASUTAMIuSEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA l B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD C. MÜÜGILOA MUUüD TINGIMUSED JA NÕUDED
i v a R
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress
Lilly SA Avda de la Industria 30 28108 Alcobendas Madriid Hispaania
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD Retseptiravim e C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esaitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
i v a R
i v a R
i v a R
VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED NÕUDED
PURGI MÄRGISTUS, PURGI KARP:
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
OPTRUMA 60 mg õhukese polümeerikattega kaetud tabletid raloksifeenhüdrokloriid
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga õhukese polümeerikattega kaetud tablett sisaldab 60 mg raloksifeenhüderokloriidi, mis vastab 56 mg raloksifeenile p
3. ABIAINED õ
Sisaldab ka laktoosi Täiendava informatsiooni saamiseks vt. pakendi infolehbte
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUSl
100 õhukese polümeerikattega kaetud tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -mTEE
Suukaudseks kasutamiseks Enne ravimi kasutamist lugegen pakendi infolehte.
6. ERIHOIATUS, E T RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS m Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. i v
7. TEaISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni: {KK/AAAA}
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida originaalpakendis. Vältida külmumist.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI JÄÄTMEMATERJALI
HÄVITAMISEKS (VAJADUSEL), VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Holland d
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/98/074/004
13. PARTIINUMBER õ
Partii nr
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
Retseptiravim. l
15. KASUTUSJUHEND
16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Optruma n
17. AINULAADNE ID ENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
m Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. i v
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
a PC R SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED NÕUDED
BLISTERPAKEND KAETUD TABLETIGA:
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
OPTRUMA 60 mg õhukese polümeerikattega kaetud tabletid raloksifeenhüdrokloriid
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga õhukese polümeerikattega kaetud tablett sisaldab 60 mg raloksifeenhüderokloriidi, mis vastab 56 mg raloksifeenile p
3. ABIAINED õ
Sisaldab ka laktoosi Täiendava informatsiooni saamiseks vt. pakendi infolehbte
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUSl
14 õhukese polümeerikattega kaetud tabletti 28 õhukese polümeerikattega kaetud tabletti 84 õhukese polümeerikattega kaetud tabületti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE
Suukaudseks kasutamiseks Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
6. ERIHOIAmTUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS i v Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas a R
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni: {KK/AAAA}
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
Hoida originaalpakendis. Vältida külmumist.
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI JÄÄTMEMATERJALI
HÄVITAMISEKS (VAJADUSEL), VASTAVALT RAVIMPREPARADILE ESITATUD NÕUETELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht d Holland u
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID) e
EU/1/98/074/001 14 õhukese polümeerikattega kaetud tabletti EU/1/98/074/002 28 õhukese polümeerikattega kaetud tabletti EU/1/98/074/003 84 õhukese polümeerikattega kaetud tabletti õ
13. PARTIINUMBER a
Partii nr
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUgSED
Retseptiravim.
15. KASUTUSJUHEND
16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Optruma m
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
i v Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. a R
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL:
BLISTER (KÕIK BLISTERPAKENDID)
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
OPTRUMA 60 mg õhukese polümeerikattega kaetud tabletid raloksifeenhüdrokloriid
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
Lilly e
3. KÕLBLIKKUSAEG
Kõlblik kuni: {KK/AAAA}
4. PARTII NUMBER b
Partii nr
5. MUU
i v a R
i v a R