Orfiril 300 - gastroresistentne tablett (300mg)

ATC Kood: N03AG01
Toimeaine: valproehape
Tootja: Desitin Arzneimittel GmbH

Artikli sisukord

ORFIRIL 300
gastroresistentne tablett (300mg)


Pakendi infoleht: teave patsiendile

▼Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teavitades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.

Orfiril 150, 150 mg gastroresistentsed tabletid

Orfiril 300, 300 mg gastroresistentsed tabletid

Orfiril 600, 600 mg gastroresistentsed tabletid

Naatriumvalproaat

HOIATUS

Raseduse ajal manustatud valproaat võib põhjustada sünnidefekte ja lapse varase arengu häireid. Kui olete rasestumisvõimeline naine, peate kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit kogu ravi vältel.

Teie arst räägib teile sellest, kuid te peate samuti järgima nõuandeid selle infolehe 2. lõigus. Teavitage oma arsti viivitamatult kui rasestute või kahtlustate rasedust.

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.

Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

  1. Mis ravim on Orfiril ja milleks seda kasutatakse
  2. Mida on vaja teada enne Orfiril’i võtmist
  3. Kuidas Orfiril’i võtta
  4. Võimalikud kõrvaltoimed
  5. Kuidas Orfiril’i säilitada
  6. Pakendi sisu ja muu teave
  7. Mis ravim on Orfiril ja milleks seda kasutatakse

Orfiril on ravim epilepsiahoogude raviks ning mania raviks.

Orfiril’i kasutatakse

Mida on vaja teada enne Orfiril’i võtmist

  • epilepsia raviks;
  • mania raviks. Mania on seisund, kus te võite end tunda väga erutatud, ülevas meeleolus, agiteeritud, entusiastliku või üliaktiivsena. Mania esineb haiguse korral, mida nimetatakse „bipolaarseks häireks”. Orfiril’i võib kasutada siis kui liitiumi ei ole võimalik kasutada.

Ärge võtke Orfiril’i

kui olete naatriumvalproaadi või selle ravimi mis tahes koostisosa(de) (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;

kui teil on varem olnud või teil on maksahaigus ja/või teil esinevad rasked maksa või pankreasega seotud probleemid;

kui teie perekonnas on esinenud maksahaigusi;

kui keegi lähedastest sugulastest (vend või õde) on surnud naatriumvalproaadi ravi ajal tekkinud maksakahjustuse tõttu;

kui teil esineb porfüriinide (punased rauavabad värvained) suurenenud teke ja eritumine uriini ja väljaheitesse (porfüüria);

kui teil esineb vere hüübimishäire, nt ebatavaline veritsus, kalduvus saada kergesti verevalumeid või trombotsüütide vähenenud arv;

kui teil on mitokondriaalse häire põhjustatud geenihäire (nt Alpersi-Huttenlocheri sündroom);

kui teil esineb uureatsükli häire (teatud ainevahetushäire).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Orfiril’i võtmist pidage nõu oma arstiga.

kui ravimit antakse imikutele ja lastele, eriti juhul, kui samal ajal on vaja kasutada mitut epilepsiavastast ainet;

kui ravimit manustatakse lastele ja noorukitele, kellel on mitu puuet ja epilepsia rasked vormid;

kui teil esineb luuüdi kahjustus;

kui teil on harvaesinev pärilik ensüümidefitsiit. Kui teil kahtlustatakse mõnda uureatsükli häiret, peab enne Orfiril’i võtmist tegema ainevahetuse uuringud, sest esineb vere ammooniumisisalduse suurenemise (hüperammoneemia) risk.

kui teil on neerufunktsiooni häire;

kui teie vere valgusisadus on liiga madal;

kui te põete spetsiifilist generaliseerunud immuunsüsteemi haigust (süsteemne erütematoosne luupus);

kui teil esinevad sellised sümptomid nagu nõrkus, üldine haiguse tunne, õnnetu olek või mitterahulolu tunne mingi konkreetse probleemita, isu langus, korduv oksendamine, kõhuvalu, letargia, käte, labajalgade või jalgade turse, unisus, hoogude taastekkimine epilepsiaga patsientidel, naha või silmavalgete kollasus (kollatõbi), võtke viivitamatult ühendust oma arstiga. See puudutab eriti lapsi nende esimestel ravikuudel.

kui te olete HIV-positiivne;

enne kirurgilisi või stomatoloogilisi protseduure ja spontaansete verevalumite või verejooksude (vt "Võimalikud kõrvaltoimed") korral. Sel juhul peab arst teie vereanalüüsi jälgima.

kui võtate kaalus juurde, eriti ravi alguses, ülemäärase söögiisu (vt "Võimalikud kõrvaltoimed“) tõttu. Kaalu peab jälgima ja võimaliku tõusu minimaalsena hoidma.

Diabeeti põdevatel patsientidel võib naatriumvalproaadi ravi põhjustada uriinianalüüsi valepositiivsed näidud (ketoosi suhtes).

Osteoporoos (luude hõrenemine) võib esineda pikaajalise ravi korral teiste epilepsiavastaste ravimitega (st karbamasepiin). Sellest on samuti teatatud valproehappe puhul. Kui teil tekib osteoporoos, määrab teie arst teile ravi ja jälgib korrapäraselt teie luutihedust.

Väiksel hulgal inimestest, keda on ravitud anti-epileptikumidega nagu naatriumvalproaat, on esinenud enda vigastamise või enesetapumõtteid. Kui teil tekkivad sellised mõtted, siis võtke viivitamatult ühendust oma arstiga.

kui teate, et teie perekonnas on esinenud mitokondriaalse häire põhjustatud geenihäire.

kui teil esineb ensüümi karnitiin palmitoüültransferaas (CTP) II puudulikkus ja teil esineb tugev lihasevalu, sest see võib olla lihasekahjustuse sümptom.

Ravi korral Orfiril’iga on vaja tavaliste veretestidega jälgida vererakkude, sealhulgas trombotsüütide, arvu, maksa ja kõhunäärme funktsiooni. On oluline, et te teeksite neid kontrolle. Eriti kehtib see ravi alguses ja enne operatsioone või hambaraviprotseduure.

Orfiril võib suurendada vere ammoniaagisisaldust (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed”). Kui teil esinevad sellised sümptomid nagu huvi puudumine emotsionaalse, sotsiaalse või füüsilise elu vastu, unisus, oksendamine, madal vererõhk või epilepsia halvenemine, võtke ühendust oma arstiga.

Salitsülaate (ravimid, mida kasutatakse valu ja palaviku ravis) ei tohi ravi ajal Orfiril’iga anda alla 3-aastastele lastele, sest see võib kahjustada maksa.

Nagu teiste epilepsiavastaste ravimite puhul, võivad ka Orfiril’iga mõnel patsiendil krambihood süveneda.

Konsulteerige arstiga ka juhul, kui mõni mainitud seisunditest on teil esinenud kunagi varem.

Lapsed ja noorukid

Lapsed ja alla 18-aastased noorukid: Orfiril’i ei tohi lastel ja alla 18-aastastel noorukitel mania raviks kasutada.

Muud ravimid ja Orfiril

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Teiste ravimite mõju ravimile Orfiril.

Orfiril’i toime või kõrvaltoimed võivad nõrgeneda, kui seda kasutatakse samaaegselt teiste ravimitega

nagu:

epilepsiavastased ravimid (fenobarbitaal, primidoon, fenütoiin ja karbamasepiin),

meflokviin (kasutatakse malaaria vältimiseks),

karbapeneemid (bakteriaalsete nakkuste raviks kasutatav antibiootikum). Valproehappe ja karbapeneemide kombinatsiooni tuleb vältida, sest see võib vähendada naatriumvalproaadi toimet.

HIV-infektsiooni ravimid (proteaasi inhibiitorid, nt lopinaviir või ritonaviir),

rifampitsiin (kasutatakse tuberkuloosi raviks),

fluoksetiin (antidepressant),

kolestüramiin (kasutatakse kõrge kolesteroolitaseme alandamiseks).

Orfiril’i toime või kõrvaltoimed võivad tugevneda, kui seda kasutatakse samaaegselt teiste ravimitega nagu:

felbamaat (epilepsiavastane ravim),

atsetüülsalitsüülhape (valu- ja palavikuvastane ravim, mida samuti kasutatakse vere vedeldamiseks),

tsimetidiin (maohaavandi ravim),

fluoksetiin (antidepressant),

erütromütsiin (antibiootikum).

Orfirili mõju teistele ravimitele.

Orfiril võib tugevdada järgmiste ravimite toimet või kõrvaltoimeid:

teised epilepsiavastased ravimid (fenobarbitaal, primidoon, fenütoiin, lamotrigiin, felbamaat, etosuktsimiid, karbamasepiin või rufinamiid). Naatriumvalproaadi manustamise katkestamist või teisele epilepsiavastasele ravimile üleminekut tuleb läbi viia ettevaatlikult ja järk-järguliselt. Järsud muutused võivad tekitada epileptiliste haigushoogude äkilist suurenemist.

varfariin (verd vedeldav ravim),

atsetüülsalitsüülhape (valu- ja palavikuvastane ravim, mida samuti kasutatakse vere vedeldamiseks),

nimodipiin (kasutatakse aju vereringe parandamiseks),

zidovudiin (teatud viiruste vastane ravim),

barbituraadid (unerohud),

bensodiasepiinid, nt diasepaam, lorasepaam, klonasepaam (unerohud),

antidepressandid ja psühhoosivastased ravimid,

propofool (anesteesias või sedatsioonis kasutatav ravim kirurgiliste või diagnostiliste protseduuride ajal).

Orfiril võib nõrgendada järgmiste ravimite toimet:

• olansapiin (psühhiaatriliste häirete ravim).

Olge ettevaatlik järgmiste ravimitega.

Kui ravimit kasutatakse samaaegselt liitiumiga, võib see mõjutada mõlema ravimi kontsentratsiooni veres.

Kui kasutate ravimit koos topiramaadiga (epilepsiavastane ravim). Mõnel juhul on täheldatud ammoniaagikontsentratsiooni tõusu, millega võib kaasneda entsefalopaatia või mitte. Kui te võtate topiramaati ja valproaati, tuleb olla tähelepanelik vere ammoniaagisisalduse suurenemisele viitavate märkide suhtes (vt lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud”).

Kui kasutate ravimit koos kodeiiniga, võib Orfiril kodeiini taset veres mõjutada.

On võimalik, et teised ravimid, mis võivad kahjustada maksa, suurendavad naatriumvalproaadi kasutamisega seotud maksakahjustuse riski.

Naatriumvalproaadi ja antikoagulantide (varfariini) või atsetüülsalitsüülhappe samaaegne kasutamine võib suurendada kalduvust verejooksule.

Vältida tuleb salitsülaatide samaaegset kasutamist alla 3 aastaste laste puhul, kuna see võib kahjustada nende maksa.

Kasutamine koos lamotrigiiniga võib suurendada nahareaktsioonide ohtu.

Kasutamine koos klonasepaamiga võib nendel patsientidel, kellel varem on esinenud krampe, mille puhul tekivad lühiaegsed reaktsioonide puudumised (absaansi tüüpi krambid), tekkida absaans.

Kasutamisel koos sertraliini (antidepressant) ja risperidooniga (neuroleptikum) tekkis vaimsete häiretega patsientidel võimetus liigutada, millega kaasnes ebatavaline käitumine ja stuupor.

Kui seda ravimit kasutatakse koos atsetasoolamiidiga (suurenenud silmasisese rõhu, st glaukoomi korral kasutatav ravim), esineb vere suure ammoniaagisisalduse tõttu ajukahjustuse suurenenud risk.

Koos kvetiapiiniga (psühhiaatriliste häirete ravim) kasutamisel on valgete vereliblede arvu vähenemise risk suurenenud

Orfiril koos alkoholiga

  • Alkohol: Orfiril’i ja alkoholi ei ole soovitav koos manustada, sest nende kombinatsioon võib vallandada krambihoo ja alkoholi mõju suurendada.
  • Alkoholi tarbimine naatriumvalproaadi ravi ajal võib suurendada maksakahjustuse riski.

Rasedus, imetamine ja viljakus

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Orfiril võib avaldada lootele toksilist toimet.

Oluline nõuanne naistele

Valproaadi võtmine raseduse ajal võib kahjustada veel sündimata last.

Valproaadi võtmine raseduse ajal on ohtlik. Mida suurem on annus, seda suurem on oht, kuid oht kaasneb kõikide annustega.

Valproaat võib põhjustada tõsiseid sünnidefekte ning mõjutada lapse arengut kasvuperioodil. Teatatud sünnidefektid on muuhulgas selgroolüli lõhestumus (selgroolülide arenguhäire), näo ja kolju väärarendid, südame, neerude, kuseteede ja suguorganite väärarendid, käte ja jalgade defektid.

Kui te võtate valproaati raseduse ajal, on teil teistest naistest suurem oht saada ravi vajava sünnidefektiga laps. Valproaati on kasutatud palju aastaid, mistõttu on teada, et valproaadiga ravitavad naised saavad sünnidefektiga lapse ligikaudu 10 juhul iga 100 sündinud lapse kohta. Võrdlusnäitaja epilepsiat mittepõdevatel naistel on 2...3 juhtu iga 100 sündinud lapse kohta.

Hinnanguliselt esineb lapseea arenguhäireid kuni 30%...40% koolieelikutest, kelle emad said raseduse ajal ravi valproaadiga. Mõjutatud lapsed võivad hakata hiljem kõndima ja rääkima, olla teistest lastest vaimselt vähem võimekad ning neil võib-olla raskusi sõnavara ja mäluga.

Valproaadiga kokku puutunud lastel diagnoositakse sagedamini autismispektri häireid ja on tõendeid, et neil lastel on suurem tõenäosus tähelepanu- ja aktiivsushäire sümptomite tekkeks.

Kui olete rasestumisvõimeline naine, siis tohib arst määrata teile valproaati ainult juhul, kui ükski teine ravi teile ei toimi.

Enne teile selle ravimi määramist, peab arst olema selgitanud, mis võib juhtuda teie lapsega, kui te rasestute valproaadiga ravi ajal. Kui te otsustate hiljem, et soovite last saada, ei tohi te lõpetada ravimi võtmist enne, kui olete seda arutanud oma arstiga ja kokku leppinud plaani, kuidas võimalusel üle minna teisele ravimile.

Kui te proovite rasestuda, küsige oma arstilt foolhappe võtmise kohta. Foolhape võib vähendada selgroolüli lõhestumuse üldist tekkeohtu ja raseduse katkemise ohtu, mis kaasneb iga rasedusega. Ei ole siiski tõenäoline, et see vähendab valproaadi kasutamisega seotud sünnidefektide tekkeohtu.

RAVIMI ESMAKORDNE MÄÄRAMINE

Kui teile määratakse ravi valproaadiga esimest korda, peab arst olema selgitanud ohte veel sündimata lapsele, kui te rasestute. Kui te olete rasestumisvõimeline, peate kindlasti kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit kogu ravi vältel. Kui vajate nõuannet rasedusest hoidumise kohta, pidage nõu oma arsti või pereplaneerimise kliinikuga.

Olulised sõnumid:

Kasutage kindlasti efektiivset rasestumisvastast vahendit.

Teavitage koheselt oma arsti, kui olete rase või kahtlustate rasedust.

RAVI JÄTKAMINE JA SOOVIMATUS RASESTUDA

Kui te jätkate ravi valproaadiga, aga ei kavatse rasestuda, kasutage kindlasti tõhusat rasestumisvastast vahendit. Kui vajate nõuannet rasedusest hoidumise kohta, pidage nõu oma arsti või pereplaneerimise kliinikuga.

Olulised sõnumid:

Kasutage kindlasti efektiivset rasestumisvastast vahendit.

Teavitage koheselt oma arsti, kui olete rase või kahtlustate rasedust.

RAVI JÄTKAMINE JA SOOV RASESTUDA

Kui te jätkate ravi valproaadiga ja soovite rasestuda, ei tohi te lõpetada ravi valproaadiga või rasestumisvastase vahendi kasutamist enne, kui olete rääkinud sellest oma arstiga. Peate rääkima oma arstiga varakult enne rasestumist, et võiksite rakendada mitmesuguseid meetmeid raseduse võimalikult sujuvaks kulgemiseks ning teie ja veel sündimata lapse riskide vähendamiseks nii palju kui võimalik.

Teie arst võib otsustada muuta valproaadi annust või vahetada ravimit, enne kui te üritate rasestuda. Kui te rasestute, jälgitakse hoolikalt teie haiguse ravi ning veel sündimata lapse arengut.

Kui te proovite rasestuda, küsige oma arstilt foolhappe võtmise kohta. Foolhape võib vähendada selgroolüli lõhestumuse üldist tekkeohtu ja raseduse katkemise ohtu, mis kaasneb iga rasedusega. Ei ole siiski tõenäoline, et see vähendab valproaadi kasutamisega seotud sünnidefektide tekkeohtu.

Olulised sõnumid:

Ärge lõpetage rasestumisvastase vahendi kasutamist enne, kui olete rääkinud oma arstiga ning koostanud üheskoos tegevuskava, kuidas jätkata epilepsia/bipolaarse häire ravi ja vähendada ohte lapsele.

Teavitage otsekohe oma arsti, kui olete rase või kahtlustate rasedust.

PLANEERIMATA RASESTUMINE RAVI AJAL

Valproaadiga ravitavate naiste lastel on tõsine oht sünnidefektide ja arenguhäire tekkeks, mis võivad põhjustada tõsist puuet. Kui te võtate valproaati ja arvate olevat rase või kahtlustate rasedust, peate otsekohe võtma ühendust oma arstiga. Ärge lõpetage ravimi võtmist kuni arst ei ole seda teile öelnud.

Küsige oma arstilt foolhappe võtmise kohta. Foolhape võib vähendada selgroolüli lõhestumuse üldist tekkeohtu ja raseduse katkemise ohtu, mis kaasneb iga rasedusega. Ei ole siiski tõenäoline, et see vähendab valproaadi kasutamisega seotud sünnidefektide tekkeohtu.

Olulised sõnumid:

Teavitage otsekohe oma arsti, kui olete rase või kahtlustate rasedust.

Ärge lõpetage valproaadi võtmist, kui arst ei ole nii määranud.

Lugege kindlasti patsiendi teabevoldikut, mille arst või apteeker peab teile andma ja teiega läbi arutama.

Imetamine

Väike osa naatriumvalproaati eritub rinnapiima. Pidage nõu oma arstiga, kas te võite oma last rinnaga toita.

Viljakus

Orfiril võib vähendada teie viljakust. Samas on üksikutes aruannetes näidatud, et see toime kaob pärast ravimi tarvitamise lõpetamist.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Ravi naatriumvalproaadiga võib pikendada reaktsiooniaega. Te peate olema ettevaatlik kui juhite autot või töötate masinatega, kuni ei ole teada, kuidas ravim teile mõjub.

Orfiril sisaldab naatriumi

Orfiril 300 mg sisaldab 1,8 mmol (41,4 mg) naatriumi ühes tabletis.

Orfiril 600 mg sisaldab 3,6 mmol (82,8 mg) naatriumi ühes tabletis.

Võtke seda arvesse kui te olete kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil.

Kuidas Orfiril’i võtta

Orfiril on saadaval ainult arsti retsepti alusel. Teie arst määrab teile kõige sobivama annuse. Järgige alati täpselt arsti juhiseid. Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Ravi Orfirilʼiga peab alustama ja jälgima epilepsia või bipolaarsete häirete ravikogemusega arst.

Annustamine

Epilepsia.

Orfiril’i annus on individuaalne ja sõltub konkreetsel patsiendil täheldatud ravivastusest. Soovitatav algannus täiskasvanutel ja lastel on 5…10 mg/kg kehakaalu kohta. Seejärel suurendatakse järk-järgult annust kõige tõhusama toime saavutamiseni. Ööpäevane annus manustatakse 2…4 üksikannusena.

Mania.

Ööpäevase annuse peab määrama ja iga patsiendi individuaalset ravi jälgima raviarst.

Algannus

Soovitatav ööpäevane algannus on 750 mg.

Keskmine ööpäevane annus

Soovitatav keskmine ööpäevane annus on tavaliselt vahemikus 1000 mg ja 2000 mg.

Manustamisviis

Orfiril’i tablett tuleb alla neelata koos rohke vedelikuga (näiteks klaasitäie veega) üks tund enne sööki.

Kui te võtate Orfiril’i rohkem kui ette nähtud

Kui te olete võtnud ravimit Orfiril rohkem kui ette nähtud, siis võtke kohe ühendust arsti või apteekriga.

Üledoosi sümptomiteks võivad olla: teadvusetus või isegi kooma koos suurenenud lihaspingega, nõrgenenud refleksid, ahenenud pupillid (mioos), hüpotensioon (madala vererõhu esinemine), segasus, unisus, metaboolne atsidoos, suurenenud naatriumi tase veres ning hingamis- ja südamefunktsiooni häired. Nii täiskasvanutel kui lastel esineb suurte dooside korral ebaharilikke neuroloogilisi häireid, nagu krambihoogude sagenemise oht ja muutused käitumises.

Kui te unustate Orfiril’i võtta

Kui te olete unustanud ravimit Orfiril võtta, tehke seda niipea, kui see teile meenub. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Orfiril’i võtmise

Kui te soovite ravi katkestada, siis rääkige sellest kõigepealt oma arstiga. Ärge lõpetage ravimi kasutamist ilma arstiga eelnevalt nõu pidamata, sest see võib ohustada ravi tõhusust ja teil võivad uuesti tekkida krambid.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on seedetrakti häired (valu, iiveldus ja oksendamine), mis tekivad ligikaudu 20%-l patsientidel.

Tõsised kõrvaltoimed:

Võtke koheselt ühendust oma arstiga, kui teil ilmnevad järgmised maksakahjustusele viitavad sümptomid:

  • haigushoogude arv suureneb,
  • füüsiline nõrkus,
  • isutus,
  • iiveldus ja korduv oksendamine,
  • ebaselge päritoluga kõhuvalu,
  • jalgade turse,
  • teadvusehäired ja liigutuste häired.

Lapsi tuleb nimetatud sümptomite suhtes väga hoolikalt jälgida:

Kui teil esineb üks nimetatud sümptomitest, võtke otsekohe ühendust oma arstiga:

  • ebanormaalne veritsus või kalduvus verevalumite tekkeks,
  • kõhuvalu
  • värisemine, tasakaaluhäired,
  • segasus, hallutsinatsioonid, tujumuutused,
  • rasked nahalööbed,
  • lihastõmblused,
  • ärkveloleku häiritus ja unisus,
  • muud vaimsed häired,
  • sündroom, mis koosneb ravimlööbest, suurenenud lümfisõlmedest, palavikust ja võimalikust muude organite haaratusest.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võib mõjutada kuni 1 inimest 10-st):

  • trombotsüütide ja leukotsüütide arvu vähenemine (trombotsütopeenia, leukopeenia),
  • ammoniaagi taseme tõus veres,
  • kehakaalu tõus (riskitegur polütsüstiliste munasarjade sündroomi tekkeks) või langus, isu suurenemine või vähenemine,
  • kõhulahtisus,
  • igemehaigused (peamiselt igemete hüperplaasia), igemepõletik,
  • uimasus, unisus, värisemine, tundlikkuse häired (paresteesiad),
  • agressiivsus*, rahutus*, tähelepanuhäired*,
  • mäluhäired, silmamunade tahtmatud liigutused (nüstagm), pearinglus,
  • ajutine juuste väljalangemine, juuste värvi kadu ja juuste kähardumine,
  • amenorröa,
  • maksaanalüüside muutused,
  • munasarjade polütsüstiline haigus,
  • küünte ja küünelooži kahjustused.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võib mõjutada kuni 1 inimest 100-st):

  • veritsemine,
  • mööduv kooma (vahel võib sellega kaasneda krampide sagenemine),
  • meessuguhormoonide (androgeenide) sisalduse suurenemine, mis võib põhjustada maskuliniseerumist ja mehe tüüpi karvakasvu suurenemist naistel (hirsutism), aknet või mehe tüüpi karvakadu (nt juuksepiiri taandumine).

Harva esinevad kõrvaltoimed (võib mõjutada kuni 1 inimest 1000-st):

  • vereelemente tootvate rakkude arvu vähenemine ja kvaliteedi halvenemine seljaajus (müelodüsplastiline sündroom),
  • normaalsest suuremate punaste vereliblede tootmine (makrotsütoos, kui nende arv on normis või makrotsüütiline aneemia, kui arv on langenud),
  • meessuguhormoonide taseme tõus (hüperandrogenism),
  • suurenenud insuliinisisaldus, teatud valkude vähene sisaldus veres (insuliinisarnast kasvufaktorit siduv proteiin I)
  • jalgade ja/või käsivarte tursed,
  • ärrituvus, hallutsinatsioonid, segasus, peavalu,
  • ebatavaline käitumine*, õppimishäired*, hüperaktiivsus (sh psühhomotoorne hüperaktiivsus*),
  • arusaamisvõime, mälu ja mõtlemisvõime halvenemine (kognitiivsed häired),
  • koordinatsioonihäired (ataksia), lihastõmblused,
  • ärkveloleku häiritus (stuupor),
  • lihaskoe suur lagunemine (rabdomüolüüs),
  • süljeerituse suurenemine,
  • kõhunäärmepõletik, mis võib lõppeda surmaga,
  • maksafunktsiooni häire, sealhulgas maksapuudulikkus,
  • naha allergilised reaktsioonid (eksanteem, multiformne erüteem)
  • immuunsüsteemi häire, mis põhjustab liigesevalu, nahalöövet ja palavikku (erütematoosne luupus),
  • veresoonte põletik,
  • madal kehatemperatuur,
  • meeste viljatus (pöörduv pärast ravi lõpetamist),
  • menstruatsioonivalu, mis segab igapäevaelu (düsmenorröa),
  • rasvumine,
  • vähemalt ühe hüübimisfaktori kontsentratsiooni vähenemine ja hüübimisanalüüside muutused (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud” ning „Rasedus, imetamine ja viljakus”),
  • biotiini (Bvitamiin) puudulikkus,
  • kilpnäärme alatalitlus.

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võib mõjutada kuni 1 inimest 10000-st):

  • luuüdi kahjustus,
  • vere hüübimishäired: vähenenud trombotsüütide agregatsioon, verehüübimisvalkude (fibrinogeen, hüübimisfaktor VIII) vähenenud sisaldus, pikenenud veritsusaeg,
  • muutused vere koostises koos kindlat tüüpi valgete ja/või punaste vereliblede arvu vähenemisega (aneemia, lümfotsütopeenia, neutropeenia, pantsütopeenia), punaste vereliblede arenematus,
  • sündroom, millega kaasneb ravimist tingitud lööve, lümfisõlmede suurenemine, palavik ja võimalik teiste organite haaratus (DRESSi sündroom),
  • allergilised reaktsioonid,
  • vere madal naatriumisisaldus, samuti osana sündroomist koos veepeetusega veres ja vähenenud uriinieritumisega (SIADH),
  • vaimsed häired ja muud ajutegevuse häired (nt entsefalopaatia),
  • lihasjäikus, vähene liikuvus, lihasvärinad (ekstrapüramidaalsed häired, nt parkinsonistlik sündroom, mis möödub ravi lõpetamisel),
  • ajutegevuse häired koos aju mõõtmete vähenemisega, mis on mööduv ravi lõpetamisel,
  • kuulmislangus (pöörduv või pöördumatu) ja kumin kõrvus,
  • rasked villilised naha ja limaskestade reaktsioonid (StevensiJohnsoni sündroom, Lyell’i sündroom),
  • neeruprobleemid (Fanconi sündroom), mis mööduvad ravi lõpetamisel,
  • voodimärgamine lastel.

Sagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

  • kindlat tüüpi vererakkude tõsine puudus (agranulotsütoos),
  • näo, suu, keele ja teiste kehaosade paistetus, mis võib põhjustada hingamisraskusi (angioödeem),
  • normist kõrvalekalded kilpnäärme funktsioonitestides,
  • krambihoogude süvenemine,
  • sedatsioon, letargia,
  • kuulmiskadu.
  • vedeliku kogunemine kopsude ümbrusesse (eosinofiilne pleuraefusioon),
  • naistel ülemäärane karvakasv kehal ja näol (hirsutism), mis võib tekkida munasarjade polütsüstilise haiguse (s.o seisund, mille tagajärjel tekivad munasarjades erinevas suuruses tsüstid) tulemusena,
  • On olnud teateid luude kahjustustest, sealhulgas osteopeeniast, osteoporoosist (luude hõrenemine) ja luumurdudest. Pidage nõu oma arsti või apteekriga, kui te saate pikaajalist epilepsiavastast ravi, teil on esinenud osteoporoosi või te tarvitate steroide.
  • neerupuudulikkus, neerukoe põletik (interstitsiaalne nefriit), neerufunktsiooni halvenemine,
  • ebanormaalne spermatootmine (seemnerakkude arvu ja/või aktiivsuse vähenemine), mis on pöörduv pärast ravimi kasutamise lõpetamist.

*Neid kõrvaltoimeid on eeskätt täheldatud lastel.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

Kuidas Orfiril’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas!

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil pärast "Kõlblik kuni". Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

Pakendi sisu ja muu teave

Mida Orfiril sisaldab

  • Toimeaine on naatriumvalproaat.
  • Abiained on kaltsiumbehenaat, mikrokristalne tselluloos, želatiin, makrogool, polümetakrülaat, naatriumlaurüülsulfat, polüsorbaat 80, (metüleeritud) ränidioksiid, talk, titaandioksiid (E 171), triatsetiin.

Kuidas Orfiril välja näeb ja pakendi sisu

Orfiril’i tabletid on kergelt kollakad piklikud kuplikujulised tabletid.

Müügiloa hoidja ja tootja

DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH Weg beim Jäger 214

22335 Hamburg Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

Niina Neglason

Oru 4

Jõhvi 41531

Infoleht on viimati uuendatud oktoobris 2016

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

▼Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orfiril 150, 150 mg gastroresistentsed tabletid

Orfiril 300, 300 mg gastroresistentsed tabletid

Orfiril 600, 600 mg gastroresistentsed tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks gastroresistentne tablett sisaldab 150/300/600 mg naatriumvalproaati (vastab 130,14/260,28/520,56 mg valproehappele).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):

Üks gastroresistentne Orfiril 300 mg tablett sisaldab 1,8 mmol (41,4 mg) naatriumi. Üks gastroresistentne Orfiril 600 mg tablett sisaldab 3,6 mmol (82,8 mg) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Gastroresistentne tablett.

Orfiril 150, Orfiril 300

Valge või veidi kollakas ümar kuplikujuline gastroresistentne tablett.

Orfiril 600

Valge või veidi kollakas piklik kuplikujuline gastroresistentne tablett.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Epilepsia.

Bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania episoodi ravi juhul, kui liitium on vastunäidustatud või ei ole talutav. Pärast mania episoodi võib ravi jätkamist kaaluda nendel patsientidel, kes reageerisid ägeda mania ravis naatriumvalproaadile.

Märkus: Väikelastel on naatriumvalproaat esmavaliku ravim ainult erandjuhtudel; seda tuleb kasutada äärmiselt ettevaatlikult, pärast riski-kasu suhte kaalumist ning võimalusel ainult monoteraapiana.

Annustamine ja manustamisviis

Tütarlapsed, naissoost noorukid ning rasestumisvõimelised ja rasedad naised

Ravi Orfiril’iga tohib alustada ja seda peab jälgima arst, kes on kogenud epilepsia või bipolaarse häire ravis. Ravi tohib alustada ainult juhul, kui muu ravi on ebaefektiivne või ei ole talutav (vt lõigud 4.4 ja 4.6) ja kasu/riski suhet tuleb hoolikalt uuesti kaaluda ravi regulaarselt üle vaadates. Orfiril’i peab eelistatult määrama monoravina ja väikseimas efektiivses annuses, võimalusel toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormina, et vältida järske kontsentratsioonitõuse vereplasmas. Ööpäevane annus tuleb jagada vähemalt kaheks üksikannuseks.

Neerupuudulikkusega patsientidel tuleb arvesse võtta vaba valproehappe sisalduse tõusu plasmas ning annust vastavalt vähendada.

Tuleb silmas pidada, et alla 2 kuu vanustel väikelastel võib valproehappe eliminatsiooni poolväärtusaeg olla kuni 60 tundi. Seda peab arvestama annuse suurendamisel säilitusravi jaoks.

Epilepsia.

Individuaalne annustamine sõltuvalt ravivastusest. Ravi käigus tuleb jälgida ka naatriumvalproaadi plasmakontsentratsiooni. Rakendada tuleb väikseimat annust, mille korral saavutatakse optimaalne kontroll hoogude üle. Ravitoime saavutatakse tavaliselt kontsentratsioonide 340...700 µmol/l (50...100 mg/l) juures.

Soovitatavaks algannuseks on täiskasvanutel ja lastel 5...10 mg/kehakaalu kg kohta, jagatuna 2...4 annuseks. Vajadusele vastavalt suurendatakse seda annust hiljem 5 mg/kg kaupa 4...7-päevaste intervallide järel. Muude antiepileptikumide kasutamisel tuleb patsienti jälgida mistahes toksiliste sümptomite ja ravimi plasmasisalduste suhtes (vt lõik 4.5).

Keskmised ööpäevased säilitusannused on järgmised:

Lapsed

30 mg naatriumvalproaati/kehakaalu kg kohta.

Noorukid

25 mg naatriumvalproaati/kehakaalu kg kohta.

Täiskasvanud

20 mg naatriumvalproaati/kehakaalu kg kohta.

Suuremad säilitusannused lastel ja noorukitel on tingitud suuremast valproaadi kliirensist nendel patsientidel.

Täiskasvanute maksimaalne soovitatav annus on 2400 mg ööpäevas. Ülalnimetatust suuremate annuste rakendamine on harva vajalik. Sellisel juhul vajab patsient jälgimist.

Bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania episoodid.

Täiskasvanud

Ööpäevase annuse peab määrama ja iga patsiendi individuaalset ravi jälgima raviarst. Soovitatav ööpäevane algannus on 750 mg. Ohutusprofiilist lähtuvalt on kliinilistes uuringutes osutunud naatriumvalproaadi sobivaks algannuseks ka 20 mg/kg. Toimeaine prolongeeritud vabanemisega ravimvormi võib manustada üks või kaks korda ööpäevas. Annust tuleb suurendada nii kiiresti kui võimalik väikseima terapeutilise annuseni, millega tagatakse soovitud kliiniline ravitoime. Päevaannus tuleb kohandada kliinilise ravivastusega, et iga patsiendi korral kohandataks väikseimat efektiivset annust. Keskmised päevaannused varieeruvad vahemikus 1000…2000 mg naatriumvalproaati. Patsiente, kes saavad päevaannuseid, mis ületavad 45 mg/kg, tuleb hoolikalt jälgida. Bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania episoodide ravi peab olema individuaalselt kohandatud kasutades väikseimat efektiivset annust.

Lapsed ja noorukid

Orfiril ohutust ja efektiivsust ei ole bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania episoodide ravis alla 18 aastastel patsientidel hinnatud.

Kui patsiendid tarvitavad teisi meeleolu stabiliseerivaid või psühhotroopseid ravimeid, tuleb patsiente hoolikalt jälgida ravimite võimalike koostoimete suhtes.

Manustamisviis

Ööpäevane annus tuleb jagada 2...4 üksikannuseks. Gastroresistentsed Orfiril tabletid tuleb neelata alla tervelt, juues peale nt 1 klaasi vett. Ravimit võetakse 1 tund enne sööki.

Vastunäidustused

Naatriumvalproaadi kasutamine ei ole lubatud järgmistel patsientidel:

ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes,

eelnev või olemasolev maksahaigus ja/või maksa või pankrease olemasolev raske funktsioonihäire,

perekonnaanamneesis maksahaigus,

anamneesis õe või venna surm valproaadi kasutamise ajal tekkinud maksafunktsiooni häire tõttu,

porfüüria,

hüübimishäired või trombotsütopeenia,

uureatsükli häired (vt lõik 4.4).

Valproaat on vastunäidustatud patsientidele, kellel on teadaolevad mitokondriaalsed häired, mida põhjustavad mutatsioonid mitokondriaalse ensüümi polümeraasi-gamma (POLG) kodeerivas tuumageenis, nt Alpersi-Huttenlocheri sündroom, ning alla kaheaastastel lastel, kellel kahtlustatakse POLG geeniga seotud häiret (vt lõik 4.4).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Naatriumvalproaati peab kasutamaerilise ettevaatusega (suhtelised vastunäidustused) järgmistel juhtudel:

väikelastel ja lastel, kellel on vajalik paralleelne ravi mitme antiepileptikumiga,

luuüdikahjustusega patsientidel (hoolikas jälgimine on vajalik),

lastel ja noorukitel, kellel on mitmeid puudeid ja epilepsia raske vorm,

päriliku ensüümdefitsiidiga patsientidel,

ebapiisava neerufunktsiooni ja hüpoproteineemiaga patsientidel (arvesse tuleb võtta vaba valproehappe kontsentratsiooni suurenemist vereplasmas ja selle alusel vähendada annust)

süsteemse erütematoosse luupuse korral või patsientidel, kellel esinevad selle sümptomid (valproaat võib harva põhjustada immuunsüsteemi reaktsioone).

Lapsed

Väikelastel on naatriumvalproaat esmavalik ravimiks ainult erandjuhtudel; seda tuleb rakendada suure ettevaatusega ning pärast riski-kasu suhte hoolikat hindamist; võimalusel kasutada monoteraapiana.

Maksa- ja pankreasekahjustus

Harvadel juhtudel on lastel ja noorukitel täheldatud rasket letaalse lõppega maksa- või pankreasekahjustust, seda eriti kombinatsioonravi puhul teiste antiepileptikumidega. Kõige sagedamini on kahjustuse korral tegemist alla 3-aastaste väikelastega, kellel on raskekujulised epilepsiahood, mille taustal esineb sageli ajukahjustust, vaimse arengu peetust ja/või pärilikku ainevahetushaigust. Selle patsiendirühma puhul tuleb naatriumvalproaati manustada erilise ettevaatusega ning monoteraapiana. Kogemused on näidanud, et vanusega (eriti pärast 10. eluaastat) langeb maksahaiguste esinemissagedus oluliselt. Enamikul juhtudest täheldati kahjustuse teket esimese 6 ravikuu vältel, eriti aga 2. ja 12. nädala vahel ning seostati peamiselt teiste antiepileptikumide paralleelse kasutamisega.

Hepatotoksilisuse kliinilised sümptomid

Varasel diagnoosimisel on tähtsad kliinilised sümptomid. Seejuures tuleb eriti arvestada järgmiste seisunditega, mis võivad ikterusele eelneda, eriti ohustatud patsientidel (vt ka ülaltpoolt 'suhtelised vastunäidustused'):

mittespetsiifilised, enamasti ootamatult tekkinud sümptomid, näiteks asteenia, halb enesetunne, isutus, letargia, turse ja uimasus, millega võib mõningatel juhtudel kaasneda korduv oksendamine ja kõhuvalu;

epilepsiaga patsientidel korduvad krambihood.

Eelnimetatud sümptomite tekkimisel tuleb ravimi kasutamine kohe lõpetada.

Patsientidele (või laste puhul nende vanematele) tuleb öelda, et nad teavitaksid mis tahes neist sümptomitest kohe arsti. Nimetatud patsientidel tuleb kohe läbi viia uuringud, sealhulgas kliiniline uurimine ja maksafunktsiooni bioloogiline hindamine.

Ravi kohene lõpetamine

Ravi naatriumvalproaadiga tuleb kohe lõpetada, kui tekib tõsise maksafunktsiooni languse või pankreasekahjustuse kahtlus või kui tekivad seletamatud häired üldises seisundis või esineb kalduvus verejooksudele. Ravi katkestamise kriteeriumiteks loetakse suuremat kui 2...3-kordset tõusu seerumi aspartaataminotransferaasi (AST) ja alaniinaminotransferaasi (ALT) väärtustes, ebanormaalselt pikenenud protrombiiniaeg, alkaalse fosfataasi ja bilirubiini väärtuste tõus ja muutused proteiinisisalduses ning kerge (1,5...2-kordne) maksa transaminaaside sisalduse suurenemine samaaegse ägeda, palavikuga kulgeva infektsiooniga.

Järgnev kliiniliste ja laboratoorsete uuringute ajagraafik on kehtiv laste ja noorukite (< 15 a) puhul: Enne ravi algust, seejärel kord kuus 6 kuu jooksul ning pärast seda kaks korda iga 3 kuu tagant. Lisaks on soovitatav, et lapsevanematel/hooldajail oleks olemas regulaarne telefonikontakt vastutava personaliga, et tagada laboratoorsete uuringute vahelisel ajal toksiliste või muude kliiniliste sümptomite varajane avastamine.

Enne ravi algust läbiviidavad laboratoorsed uuringud:

Kliinilise vere analüüs, sh trombotsüüdid, hüübivusandmed (tromboplastiini aeg = PTT-SPA, fibrinogeen), seerumi amülaas, AST, ALT, alkaalne fosfataas, totaalne bilirubiin, üldvalk, veresuhkur.

Ravi kestel läbiviidavad laboratoorsed uuringud:

Kliiniliste anomaaliate puudumisel piisab kliinilise vere analüüsist (sh trombotsüüdid) ja maksa aminotransferaasidest. Sellele vaatamata tuleks igal teisel korral määrata hüübivusparameetrite uuring (vt eespool).

12 kuud kestnud ravi järel piisab kliiniliste anomaaliate puudumisel 2...3 uuringust (vastavalt kliinilisest ja laboratoorsest) aastas.

Järgnev kliiniliste ja laboratoorsete uuringute ajagraafik on kehtiv noorukite (> 15 a) ja täiskasvanute puhul:

Noorukitel ja täiskasvanutel on raskete või isegi fataalsete tüsistuste tekkeoht väga väike. Seetõttu on juhul, kus enne ravi algust on teostatud põhjalik kliiniline läbivaatus ja laboratoorsed uuringud (sarnaselt laste puhul rakenduvale), soovitatav, et verepildi uuring (kaasa arvatud trombotsüüdid), maksa ja pankrease funktsionaalseid uuringuid viidaks läbi regulaarsete ajavahemike tagant; viimane kehtib eriti esimese kuue kuu kohta.

Siiski ei tohiks vastutav arst tugineda ainuüksi verenäitajatele, kuna viimastes ei pruugi kõikidel juhtudel kõrvalekaldeid olla. Hindamise puhul on ülioluline kliinilise anamneesi kogumine ja läbivaatus. Tuleb silmas pidada, et mõningatel isikutel võib esineda maksaensüümide aktiivsuse ajutist tõusu, ilma et oleks alust kahtlustada maksafunktsiooni häiret. Seda tuleb sagedamini ette ravi alguses.

Hüperammoneemia

Ravi naatriumvalproaadiga võib anda ammoniaagikontsentratsioonide tõusu plasmas (hüperammoneemia). Seetõttu tuleb apaatia, unisuse, oksendamise, hüpotensiooni ja hoogude sagenemise korral jälgida nii ammoniaagi kui ka valproehappe plasmasisaldusi. Vajadusel tuleb annust vähendada.

Uureatsükli ensümaatilise häire kahtlusel tuleb enne ravi algust valproehappega uurida patsiendi ainevahetust.

Krambihoogude süvenemine

Nagu teiste epilepsiavastaste ravimite puhul, võivad ka valproaadiga mõnel patsiendil krambihood süveneda.

Verehüübivuse näitajad

Vahel, eriti suurte annuste korral, võib tulla ette pikenenud veritsust ja/või trombotsütopeeniat. Seetõttu tuleb limaskestade ootamatu veritsusega või hematoomitendentsiga patsiendid suunata edasisele uurimisele.

Erilist ettevaatust tuleb rakendada juhul, kui teiste laboratoorsete parameetrite muutuste (nt fibrinogeeni ja hüübivusfaktorite (peamiselt faktor VIII) vähenemine, bilirubiini sisalduse või maksaensüümide aktiivsuse tõus) taustal esineb oluliselt pikenenud tromboplastiini aeg. Enne kirurgilisi või stomatoloogilisi protseduure on soovitatav määrata trombotsüütide hulk, tromboplastiiniaeg, veritsusaeg ja fibrinogeen.

Protrombiini aega tuleb hoolikalt jälgida, kui samal ajal kasutatakse K-vitamiini antagoniste.

Ravi katkestamine

Naatriumvalproaatravi katkestamine või üleminek teisele antiepileptikumile peab olema ettevaatlik ja järk-järguline. Äkilised muudatused võivad põhjustada epilepsiahoogude sagenemist.

Karbapeneemid

Samaaegne valproehappe/naatriumvalproaadi ja karbapeneemide kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Salitsülaadid

Samaaegset salitsüülpreparaatidega ravi alla kolmeaastastel lastel tuleb vältida, et ei tekiks maksatoksilisuse ohtu.

Kehakaalu tõus

Enne ravi alustamist tuleb hoiatada patsienti võimalikust kehakaalu tõusust, soovitades erinevaid võimalusi selle vältimiseks, et kehakaalu tõus on polütsüstilise munasarja sündroomi riskitegur (vt lõik 4.8).

Tütarlapsed/naissoost noorukid/rasestumisvõimelised naised/rasedus.

Orfiril’i tohi kasutada tütarlaste, naissoost noorukite, rasestumisvõimeliste naiste ja rasedate raviks, välja arvatud juhul, kui alternatiivsed raviviisid on ebaefektiivsed või ei ole talutavad, seoses selle kõrge teratogeensuspotentsiaali ja arenguhäirete tekkeohu tõttu vastsündinutel, kes üsasiseselt puutusid kokku valproaadiga. Kasu ja riski suhet tuleb hoolikalt uuesti kaaluda ravi regulaarselt üle vaadates, puberteedieas ja kiireloomuliselt, kui rasestumisvõimeline naine, kes saab ravi Orfiril’iga, planeerib rasedust või rasestub.

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit ja neid tuleb teavitada ohtudest, mis on seotud Orfiril’i kasutamisega raseduse ajal (vt lõik 4.6).

Arst peab tagama, et patsient saab kõikehõlmavat teavet ohtude kohta koos asjakohaste teabematerjalidega, nagu patsiendi teabevoldik, mis aitab kaasa ohtude mõistmisele.

Arst peab olema veendunud, et patsient mõistab järgnevat:

rasedusaegse kokkupuutega seotud riskide, eriti teratogeensusohu ja arenguhäirete tekkeohu, olemus ja suurus;

vajadus kasutada efektiivset rasestumisvastast vahendit;

vajadus ravi regulaarselt hinnata;

vajadus otsekohe arstiga nõu pidada arvatava rasestumise või raseduse kahtluse korral.

Kui naispatsient plaanib rasestuda, tuleb võimalusel teha kõik, et minna üle asjakohasele alternatiivsele ravile enne eostamist (vt lõik 4.6).

Ravi valproaadiga võib jätkata ainult pärast kasu ja riski suhte taashindamist arsti poolt, kellel on kogemusi epilepsia või bipolaarse häire ravis.

Mõju seroloogilistele testidele

Naatriumvalproaat metaboliseerub osaliselt ketokehadeks, mis võib anda eksekretsiooniuuringu valepositiivse ketokehade näidu ja mida tuleb diabeedi puhul ketoatsidoosi kahtluse korral jälgida.

HIV replikatsioon

Mõnedes in vitro uurimustes on näidatud, et naatriumvalproaat stimuleerib inimese immuundefitsiidi viiruse (HIV) replikatsiooni. Viimati mainitu kliiniline tähendus ei ole teada.

Suitsiidimõtted ja suitsiidaalne käitumine

Suitsiidimõtteid ja suitsiidaalset käitumist on esinenud erinevatel näidustustel antiepileptikume saavatel patsientidel. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute meta-analüüs näitas, et antiepileptikume kasutavate patsientide hulgas on suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise risk suurenenud. Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise tekkemehhanism naatriumvalproaati saavatel patsientidel ei ole teada, kuid olemasolevate andmete põhjal ei saa seda riski ka välistada.

Seega peaks patsiente suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise osas jälgima ja vajadusel rakendama vastavat ravi. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada, et suitsiidimõtete või suitsidaalse käitumise tekke korral peavad nad pöörduma arsti poole.

Teadaoleva või võimaliku mitokondriaalse haigusega patsiendid

Valproaat võib tekitada või süvendada mitokondriaalse DNA mutatsioonide ja kodeeritud POLG- tuumageeni põhjustatavaid mitokondriaalsete haiguste kliinilisi sümptomeid. Eelkõige on rohkem teatatud valproaadi põhjustatud ägedast maksapuudulikkusest ja maksaga seotud surmajuhtumitest patsientidel, kellel on mitokondriaalse ensüümi polümeraas-gamma (POLG) geeni mutatsioonidest tulenev pärilik neurometaboolne sündroom, näiteks Alpersi-Huttenlocheri sündroom.

POLG geeniga seotud häireid tuleb kahtlustada patsientidel, kelle perekonnas on esinenud või kellel esineb POLG geeniga seotud häirele viitavaid sümptomeid, näiteks ebaselge põhjusega entsefalopaatiat, refraktaarset (fokaalne, müoklooniline) epilepsiat, epileptilist staatust, arenguhäireid, psühhomotoorse arengu mahajäämusi, aksonaalset sensomotoorset neuropaatiat, müopaatiat, tserebellaarset ataksiat, oftalmopleegiat või migreeni koos oktsipitaalse auraga. POLG geeni mutatsioone tuleb uurida vastavalt selliste häirete diagnoosimise kehtivatele kliinilistele tavadele (vt lõik 4.3).

Valproehapet kasutavate karnitiin-palmitoüül-transferaasi II puudulikkusega patsiente tuleb hoiatada suurenenud rabdomüolüüsi tekkeohust.

Naatriumisisaldus

Orfiril 300 mg sisaldab 1,8 mmol (41,4 mg) naatriumi ühes tabletis. Orfiril 600 mg sisaldab 3,6 mmol (82,8 mg) naatriumi ühes tabletis.

Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Naatriumvalproaadi kombineerimisel teiste antiepileptikumidega tuleb silmas pidada, et võivad tekkida pöördefektid plasmakontsentratsioonide suhtes.

Valproehapet mõjutavad järgmised ravimid:

Ensüümiinduktsiooniga antiepileptikumid (fenobarbitaal, primidoon, fenütoiin ja karbamasepiin) suurendavad valproehappe eritumist ning nõrgendavad seetõttu preparaadi toimet. Fenütoiini või fenobarbitaali samaaegsel kasutamisel võib valproehappe metaboliitide sisaldus veres olla suurenenud. Ensüüme indutseerivate ravimitega kooskasutamine võib suurendada maksatoksilisuse ja hüperammoneemia tekkeohtu.

Annusest sõltuvalt suurendab felbamaat vaba valproehappe plasmasisaldust lineaarselt ligikaudu 18%.

Meflokviin suurendab valproehappe lagundamist ja võib suurendada ka hoogude sagedust. Seetõttu võib koosmanustamine viia epilepsiahoogude tekkele.

Valproehappe seerumisisaldust võib tõsta koosmanustamine tsimetidiini, fluoksetiini ja erütromütsiiniga. Siiski on teatatud ka juhtudest, kui valproehappe ja fluoksetiini koosmanustamisel on valproehappe kontsentratsioon seerumis vähenenud.

Karbapeneemidega koosmanustamisel on teatatud vere valproehappesisalduse vähenemisest - koosmanustamisel väheneb valproehappesisaldus 60…100% umbes kahe päeva jooksul. Sisalduse vähenemise kiire alguse ja ulatuse tõttu ei peeta karbapeneemide manustamist valproehappega stabiliseeritud patsientidele sobivaks ning seetõttu tuleb seda vältida (vt lõik 4.4).

Naatriumvalproaadi ja antikoagulantide (varfariin) või atsetüülsalitsüülhappe kooskasutamine võib suurendada veritsusohtu. Seetõttu on koosmanustamise korral soovitatav regulaarselt kontrollida verehüübivuse näitajaid. Atsetüülsalitsüülhape vähendab ka valproehappe seondumist plasmavalkudega. Seetõttu on soovitatav verehüübivuse regulaarne kontroll. Naatriumvalproaadi ja atsetüülsalitsüülhappe kooskasutamine on keelatud eriti imikutel ja väikelastel esineva palaviku ja valude puhul.

Rifampitsiin võib langetada valproaadi sisaldust veres vähendades niimoodi ravitoimet. Seetõttu võib olla vajalik valproaadi annuse kohandamine, kui samaaegselt kasutatakse rifampitsiini.

Samaaegne proteaasi inhibiitorite nagu lopinaviiri või ritonaviiri kasutamine vähendab valproaadi plasmakontsentratsiooni.

Samaaegne kolestüramiini kasutamine võib vähendada valproaadi plasmakontsentratsiooni.

Valproehape mõjutab järgmisi ravimeid:

Valproaadi poolt indutseeritud fenobarbitaali sisalduse tõus, mis võib manifesteeruda raskekujulise sedatsioonina, omab erilist kliinilist tähendust. Selle tekkel tuleb fenobarbitaali või primidooni annust

vähendada (primidoon metaboliseerub osaliselt fenobarbitaaliks). Seetõttu soovitatakse hoolikat jälgimist, eriti kombinatsioonravi esimese 15 päeva jooksul.

Valproehape võib põhjustada vaba (mitteseotud) fenütoiini taseme ajutist arvestatavat tõusu, kuid kooskasutamisel kogu fenütoiini tase langeb. Tavaliselt pole sellel mingit kliinilist tähendust, kuna vaba fenütoiini hulk jääb piisavaks. Kuid kõrvaltoimete risk, eriti ajukahjustuse oma, võib suureneda (vt lõik 4.8).

Valproehape võib tõsta karbamasepiin-10,11-epoksiidi taset toksilise tasemeni vaatamata sellele, et karbamasepiini tase püsib terapeutilises vahemikus. Näidustatud on kliiniline jälgimine, eriti kombineeritud ravi alustamisel; vajaduse korral tuleb annust kohandada.

Tervetel isikutel tõrjus valproaat diasepaami plasma albumiini seondumiskohalt välja ja inhibeeris selle biotransformatsiooni. Kombineeritud ravi korral võib seondumata diasepaami kontsentratsioon suureneda ning diasepaami vaba fraktsiooni vereplasma kliirens ja jaotusruumala väheneda (vastavalt 25% ja 20%). Kuid poolestusaeg ei muutu.

Valproaadi ja lorasepaami samaaegne manustamine tervetele isikutele vähendas lorasepaami vereplasma kliirensit kuni 40%.

Kooskasutamisel võib tõusta oluliselt nimodipiini tase, põhjuseks on siin metaboolne pärssimine.

Valproehape pärsib lamotrigiini ainevahetust. Seetõttu tuleb enne kooskasutamist lamotrigiini annust vähendada. Valproehapet sisaldavate ravimite kombineerimisel lamotrigiiniga suureneb nahareaktsioonide tekkimise risk.

Naatriumvalproaat suurendab etosuktsimiidi plasmasisaldust, suurendades kõrvaltoimete riski. Nende kahe ravimi kombineerimisel on soovitatav kontrollida etosuktsimiidi plasmasisaldusi.

Valproehape võib suurendada zidovudiini plasmakontsentratsiooni, mis toob kaasa toksiliste reaktsioonide riski suurenemise.

Valproehape võib suurendada felbamaadi plasmasisaldust ligikaudu 50% võrra. Samuti mõjustatakse teiste aktiivsete toimeainete (nt kodeiin) metabolismi ja seonduvust valkudega.

Valproehape võib vähendada olansapiini plasmakontsentratsiooni.

Valproehape võib suurendada rufinamiidi plasmakontsentratsiooni. See tõus sõltub valproehappe kontsentratsioonist. Eriline ettevaatus on vajalik lastel, kuna see toime on suurem selles vanusegrupis.

Valproehape võib suurendada propofooli taset veres. Valproehappega koosmanustamisel tuleb kaaluda propofooli annuse vähendamist.

Muud:

Barbituraatide, bensodiasepiinide (nt diasepaam, lorasepaam, klonasepaam), neuroleptikumide, antidepressantide või MAO inhibiitoritega kombineerimisel võib naatriumvalproaat potentseerida nende ravimite tsentraalset pärssivat toimet.

Mõningatel juhtudel võib valproehappe ja topiramaadi või atsetasoolamiidi kooskasutamisel tekkida hüperammoneemia koos entsefalopaatiaga või ilma. Nende kahe ravimiga ravitavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida hüperammoneemilise entsefalopaatia nähtude ja sümptomite suhtes.

Valproehappe ja kvetiapiini koosmanustamine võib suurendada neutropeenia ja leukopeenia tekkeriski.

Liitiumiga kombineerimisel tuleb regulaarselt jälgida mõlema aktiivse toimeaine plasmasisaldusi.

Klonasepaami ja valproehapet sisaldavate ravimite koosmanustamine põhjustas absaansi nendel patsientidel, kellel eelnevalt esinesid absaansi tüüpi krambid. Lastel võib tõusta vereseerumi fenütoiinitase klonasepaami ja valproehappe koosmanustamisel.

Naiste puhul, kes tarvitavad hormonaalseid kontratseptiive, pole suukaudsete kontratseptiivide plasmasisalduse langustendentsi täheldatud, kuna naatriumvalproaadil puudub ensüüme indutseeriv toime.

On võimalik, et potentsiaalselt hepatotoksilised ravimid, samuti alkohol võivad maksatoksilisust süvendada.

Skisoafektiivse häirega patsientidel tekkis valproehappe, sertraliini (antidepressant) ja risperidooni (neuroleptikum) koosmanustamisel katatoonia.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Orfiril’i ei tohi kasutada tütarlaste, naissoost noorukite, rasestumisvõimeliste naiste ja rasedate raviks, välja arvatud juhul, kui alternatiivsed raviviisid on ebaefektiivsed või ei ole talutavad. Ravi ajal peavad rasestumisvõimelised naised kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit. Kui naispatsient plaanib rasestuda, tuleb võimalusel teha kõik, et minna üle asjakohasele alternatiivsele ravile enne eostamist.

Valproaadiga seotud oht rasedusele

Valproaat nii monoravimina kui mitmikravi osana on seotud raseduspatoloogiate tekkega. Olemasolevad andmed viitavad, et kaasasündinud väärarendite risk valproaadi kasutamisel mitmikravi osana on suurem kui monoravi korral.

Kaasasündinud väärarendid

Metaanalüüsi (hõlmab nii patsiendiregistreid kui ka kohordiuuringuid) andmed näitavad, et kaasasündinud väärarendiga on 10,73% raseduse ajal valproaadi monoravi saanud epilepsiahaigete naiste lastest (95% usaldusvahemik: 8,16...13,29). See ületab suurte väärarendite tekke tõenäosust üldpopulatsioonis, kus see on ligikaudu 2%..3%. Risk sõltub annusest, kuid annusepiiri, millest väiksemate annuste korral ohtu ei ole, ei ole võimalik kindlaks teha.

Olemasolevad andmed näitavad väiksemate ja suuremate väärarendite tekkesageduse tõusu. Kõige sagedasemad väärarendid on neuraaltoru defektid, näo düsmorfism, huule- ja suulaelõhe, kraniostenoos, südame, neerude ja kuse-suguorganite defektid, käte-jalgade defektid (k.a kodarluu kahepoolne aplaasia) ja erinevate organsüsteemide mitmed anomaaliad.

Arenguhäired

Andmed näitavad, et üsasisene valproaadiga kokkupuude võib lastel põhjustada kõrvaltoimeid vaimses ja kehalises arengus. Risk on ilmselt annusest sõltuv, kuid annusepiiri, millest väiksemate annuste korral ohtu ei ole, ei ole võimalik kindlaks teha. Täpne riski gestatsiooniperiood ei ole teada ning riski kogu raseduse kestel ei saa välistada.

Uuringud on näidanud varase arengu aeglustumist, nt hilinenud kõne ja kõndimise algust, langenud intellektuaalset võimekust, kesist kõneoskust (rääkimine ja arusaamine) ning mäluhäireid 30%...40%-l eelkooliealistest lastest, kellel oli üsasisene kokkupuude valproaadiga.

Kooliealistel lastel (6-aastased), kellel oli üsasisene kokkupuude valproaadiga, oli intelligentsuskvoot (IQ) keskmiselt 7...10 punkti madalam, kui teiste epilepsiaravimitega kokku puutunud lastel. Ehkki kaasuvate

tegurite mõju ei saa välistada, on tõendeid, et valproaadiga kokku puutunud laste intellektikahjustuse risk võib olla ema IQ-st sõltumatu.

Pika-ajaliste tulemuste kohta on vähe andmeid.

Olemasolevad andmed näitavad, et võrreldes uuringu üldpopulatsiooniga on valproaadiga kokku puutunud lastel suurem risk autismispektri häirete (ligikaudu kolmekordne) ja lapseea autismi (ligikaudu viiekordne) tekkeks.

Piiratud hulgal andmed viitavad, et looteeas valproaadiga kokku puutunud lastel võib olla suurem tõenäosus aktiivsus- ja tähelepanuhäire tekkeks.

Tütarlapsed, naissoost noorukid ja rasestumisvõimelised naised (vt ülal ja lõik 4.4)

Kui naine planeerib rasedust

Lapseootel naise rasedusaegsed toonilis-kloonilised krambid ja epileptiline seisund koos hüpoksiga võivad olla eriti eluohtlikud rasedale ja lootele.

Rasestuda kavatsevatel või rasedatel naistel tuleb uuesti hinnata valproaadiga ravimise vajadust.

Kui naine kavatseb rasestuda, tuleb võimalusel teha kõik, et minna üle asjakohasele alternatiivsele ravile enne eostamist.

Ravi valproaadiga ei tohi katkestada enne kui epilepsia või bipolaarse häire ravis kogenud arst on hinnanud valproaadiga ravi kasu/riski suhet patsiendile. Kui kasu/riski suhte hoolika hinnangu alusel jätkatakse raseduse ajal ravi valproaadiga, on soovitatav:

Kasutada väikseimat efektiivset annust ja jagada valproaadi ööpäevane annus mitmeks väikseks annuseks, mida manustatakse päeva jooksul. Teiste ravimvormide asemel tuleb eelistada toimeainet prolongeeritult vabastavaid ravimvorme, et vältida järske kontsentratsioonitõuse vereplasmas.

Foolhappe täiendav manustamine enne rasestumist võib vähendada neuraaltoru defektide riski nagu kõikide raseduste puhul. Olemasolevad tõendid ei näita, et see hoiab ära sünnidefektid ja väärarendid, mis on tingitud kokkupuutest valproaadiga.

Rakendada spetsiaalset prenataalset monitooringut võimalike neuraaltoru defektide või teiste väärarendite kindlakstegemiseks.

Risk vastsündinule

Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse ajal, on väga harva teatatud hemorraagilise sündroomi juhtudest. Hemorraagilise sündroomiga kaasnevad trombotsütopeenia, hüpofibrinogeneemia ja/või hüübimisfaktorite sisalduse langus. Teatatud on ka afibrinogeneemiast, mis võib lõppeda surmaga. Seda sündroomi peab siiski eristama K-vitamiinist sõltuvate hüübimisfaktorite sisalduse langusest fenobarbitaali ja ensüümindutseerijate mõjul. Seetõttu peab vastsündinutel uurima trombotsüütide arvu, fibrinogeeni taset vereplasmas, hüübivusnäitajaid ja hüübimisfaktorite sisaldust.

Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse kolmandal trimestril, on teatatud hüpoglükeemia juhtudest.

Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse ajal, on teatatud hüpotüreoosi juhtudest.

Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse viimasel trimestril, võivad tekkida ärajätunähud (ennekõike nt rahutus, ärrituvus, ülierutatus, närvilisus, hüperkineesia, toonuse häired, treemor, krambid ja toitumishäired).

Imetamine

Valproaat eritub rinnapiima kontsentratsioonis mis moodustab 1%...10% kontsentratsioonist ema vereseerumis. Ravi saavate naiste rinnaga toidetavatel vastsündinutel ja imikutel on täheldatud hematoloogilisi häireid (vt lõik 4.8).

Tuleb otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada/mitte alustada ravi Orfiril’iga, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Valproaadiga ravitavatel naistel on teatatud amenorröast, hulgitsüstilistest munasarjadest ja testosteroonitaseme tõusust (vt lõik 4.8). Valproaat võib kahjustada ka meeste viljakust (vt lõik 4.8). Teatised viitavad, et fertiilsushäired on pöörduvad pärast ravi lõpetamist.

Toime reaktsioonikiirusele

Kui patsient kavatseb juhtida liiklusvahendit või tegelda teiste ohtlike tegevustega, tuleb arvestada, et toimed kesknärvisüsteemile (nagu unisus või segasus) võivad reaktsioonikiirust sel määral muuta, et patsiendi võime juhtida liiklusvahendit, käsitseda masinaid või sooritada kukkumis- või õnnetusjuhtumiohtlikke tegevusi on halvenenud olenemata sellest, milline see on ravitava seisundi tõttu. Selline toime on enam väljendunud suuremate annuste puhul ja valproehappe koosmanustamisel teiste kesknärvisüsteemi mõjutavate ravimitega, samuti alkoholiga.

Kõrvaltoimed

Sagedamini esinevateks kõrvaltoimeteks on naatriumvalproaadi puhul seedetrakti häired, mida esineb ligikaudu 20% patsientidest. Levinud kõrvaltoimeteks on kehakaalu tõus ja polütsüstilised munasarjad (≥1% - <10%). Raskeid (ja isegi surmaga lõppenud) maksakahjustuse juhte on täheldatud iseäranis lastel, keda on ravitud suurte annustega või kombineerimise korral teiste antiepileptikumidega.

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud esinemissageduse vähenemise järjekorras: väga sage (≥ 1/10)

sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) väga harv (< 1/10 000)

teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Harv;

Müelodüsplastiline sündroom.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage:

Trombotsütopeenia, leukopeenia.

Aeg-ajalt:

Verejooks.

Harv:

Makrotsüütiline aneemia, makrotsütoos.

Väga harv:

Luuüdikahjustus, fibrinogeeni ja/või hüübivusfaktori VIII kontsentratsiooni

 

langus, trombotsüütide agregatsiooni häired, pikenenud veritsusaeg,

 

lümfotsütopeenia, neutropeenia, pantsütopeenia, aneemia, vere punaliblede

 

aplaasia.

Teadmata

 

sagedusega:

Agranulotsütoos.

Immuunsüsteemi häired

 

Harv:

Erütematoosne luupus .

Väga harv:

Ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS-i sündroom).

 

On teatatud allergilistest reaktsioonidest (vt ka Naha ja nahaaluskoe kahjustused).

Teadmata

 

sagedusega:

Angioödeem.

Eosinofiilne pleuraefusioon.Valu, iiveldus, oksendamine.Kõhulahtisus, igemete haigus (põhiliselt igemete hüperplaasia), stomatiit. Pankreatiit, mõnikord surmaga lõppev (vt lõik 4.4), süljeerituse suurenemine.Kuulmiskadu (pöörduv või pöördumatu).Vaskuliit.Väga harv: Teadmata sagedusega:Psühhiaatrilised häired Sage:Harv:Närvisüsteemi häired Sage:Aeg-ajalt: Harv: Väga harv:Teadmata sagedusega:Harv:

Endokriinsüsteemi häired

Aeg-ajalt:

Hüperandrogenism (hirsutism, virilism, akne, mehetüüpi alopeetsia ja/või

 

androgeeni sisalduse suurenemine).

Harv:

Hüpotüreoidism.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage:Hüperammoneemia*, kehakaalu tõus (riskitegur polütsüstiliste munasarjade sündroomi tekkeks, vt lõik 4.4) või langus, isu tõus või langus Hüperinsulineemia, insuliinisarnast kasvufaktorit siduva proteiin I madal sisaldus, rasvumine

Hüponatreemia, antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom (SIADH).

On andmeid kilpnäärme funktsionaalsete näitajate muutuste kohta. Nimetatu kliiniline tähtsus on ebaselge.

Agressiivsus*, agiteeritus*, tähelepanuhäired*.

Ärrituvus, hallutsinatsioonid, segasus, ebatavaline käitumine*, psühhomotoorne hüperaktiivsus*, õppimishäired*.

Unisus, somnolentsus, treemor, paresteesiad, mäluhäired, nüstagm, pearinglus. Mööduv kooma, osadel juhtudel koos krampide sagenemisega.

Peavalu, hüperaktiivsus, spastilisus, ataksia, stuupor*, kognitiivsed häired. Entsefalopaatia*, ajuatroofiaga seotud dementsus (pöörduv pärast ravi lõpetamist), ekstrapüramidaalsed häired näiteks parkinsonistlik sündroom (mööduv).

Krambihoogude süvenemine, sedatsioon, letargia*.

Kõrva ja labürindi kahjustused

Väga harv:Kuulmislangus (pöörduv või pöördumatu), kõrvade kohisemine. Teadmata

sagedusega:

Vaskulaarsed häired

Harv:

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Teadmata

sagedusega:

Seedetrakti häired

Väga sage:

Sage:

Harv:

Maksa ja sapiteede häired

Sage:

Maksaensüümide aktiivsuse tõus.

Harv:

Raske maksakahjustus*, sealhulgas maksapuudulikkus (vt lõik 4.4).

Harv: Väga harv: Teadmata sagedusega:

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage:Juuste ajutine väljalangemine, juuste pleekimine ja lokkiminek, küünte ja küünelooži kahjustused

Eksanteem, multiformne erüteem. Stevensi-Johnsoni sündroom, Lyellʼi sündroom.

Hirsutism (nt polütsüstiliste munasarjade sündroomi tagajärjel).

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Harv:

Rabdomüolüüs (vt lõik 4.4).

Teadmata

 

sagedusega:

On teatatud luutiheduse vähenemisest, osteopeeniast, osteoporoosist ja

 

luumurdudest nendel patsientidel, kes saavad valproehappega pikaajalist ravi.

 

Naatriumvalproaadi toimemehhanism luukoe ainevahetusele ei ole teada.

Neerude ja kuseteede häired

Väga harv:

Fanconi sündroom (metaboolne atsidoos, fosfatuuria, aminoatsiduuria,

 

glükosuuria, pöörduv pärast ravi lõpetamist)., enurees lastel.

Teadmata

 

sagedusega:

Neerupuudulikkus, interstitsiaalne nefriit, neerufunktsiooni halvenemine.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Sage:

Amenorröa, polütsüstiliste munasarjade sündroom.

Harv:

Düsmenorröa, meeste viljatus*6.

Teadmata

 

sagedusega:

Ebanormaalne spermatogenees (spermatosoidide vähenenud arv ja/või liikuvus)*6.

Kaasasündinud, perekondlikud ja geneetilised häired

 

Kaasasündinud väärarendid ja arenguhäired (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Harv:

Hüpotermia, tursed.

Uuringud

 

Harv:

Hüübimisfaktorite langus (vähemalt ühe), kõrvalekalded koagulatsiooni testides

 

(nagu nt protrombiiniaja pikenemine, aktiveeritud osalise tromboplastiiniaja

 

pikenemine, trombiiniaja pikenemine, INR-i pikenemine, vt lõik 4.4 ja 4.6).

 

Biotiini/biotinidaasi puudulikkus.

  1. *1 Kui maksafunktsiooni näitajad on muutuseta, ei ole isoleeritud ja mõõdukalt väljendunud hüperammoneemia korral vaja ravi lõpetada. Hüperammoneemia korral koos neuroloogiliste sümptomitega võib olla vajalik ammoniaagi ja valproaadi vereplasma sisalduse jälgimine (vt lõik 4.4).
  2. *2 Neid kõrvaltoimeid on peamiselt täheldatud lastel.
  3. *3 Stuupori ja letargia juhtumid on vahel esinenud koos krampide esinemissageduse suurenemisega, mis möödub pärast annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Enamik nendest juhtudest ilmnesid kombineeritud ravi korral (eriti koos fenobarbitaali või topiramaadiga) või pärast kiiret annuse suurendamist.
  4. *4 Harvadel juhtudel on täheldatud tundmatu patogeneesiga entsefalopaatia teket lühikese aja jooksul pärast valproehapet sisaldava ravimi kasutamist; ravi katkestamisel entsefalopaatia lahenes. Mõnel taolisel juhul on kirjeldatud ammooniaagi taseme tõusu ja fenobarbitaaliga kombineerimisel fenobarbitaali taseme tõusu. Isoleeritud juhtudel, eriti suurte annuste korral või teiste antiepileptikumidega kombineerimisel on esinenud kroonilist entsefalopaatiat. Nimetatud juhtumitega kaasnesid neuroloogilised sümptomid ja kõrgemate kortikaalsete funktsioonide häire, mille etioloogia pole samuti selge.
  5. *5 Erilist tähelepanu tuleb pöörata järgmistele maksakahjustuste tunnustele: antiepileptilise toime nõrgenemine, mida iseloomustab epileptiliste hoogude taastumine või sagenemine, füüsiline nõrkus, isupuudus, iiveldus või korduv oksendamine, ebaselge põhjusega ülakõhuvalud, üldiste või lokaalsete tursete teke, loidus, teadvuse häired koos segasuse tekkega, erutus ja liikumishäired. Väga harvadel juhtudel on täheldatud ka sarnase kliinilise pildiga pankreaatilist kahjustust. Nimetatud kliiniliste tunnuste osas tuleb hoolikalt jälgida lapsi ja väikelapsi. Kui mainitud sümptomid on püsiva või raske iseloomuga, tuleb lisaks põhjalikule kliinilisele läbivaatusele korraldada ka vastavad laboratoorsed analüüsid (vt lõik 4.4).

*6 On viiteid, et see toime on pärast valproaadi kasutamise lõpetamist pöörduv (vt lõik 4.6).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Intoksikatsiooni hindamisel tuleb arvesse võtta hulgimürgistuse võimalust mitmete ravimite tarvitamise tulemusena (nt enesetapukatsete korral).

Referentsvahemikus (340...700 µmol/l) on valproehappe toksilisus väike. Väga harva on nii lastel kui ka täiskasvanutel esinenud ägedat valproehappe mürgistust vereseerumi sisaldusega üle 100 µg/ml. Kirjanduses on andmeid üksikute surmaga lõppenud mürgistuste kohta nii ägeda kui ka kroonilise üleannustamise tulemusena.

Üleannustamise sümptomid

Mürgistusega kaasnevaid sümptomeid iseloomustab segasus, sedatsioon või isegi kooma, müasteenia ja hüpo- või arefleksia. Eraldiseisvatel juhtudel on täheldatud ka hüpotensiooni, mioosi, südame- veresoonkonna ja hingamiselundkonna häireid, ajuturset, metaboolset atsidoosi, hüpokaltseemiat ja hüpernatreemiat. Täiskasvanutel ja lastel provotseerib kõrge plasmasisaldus ebaadekvaatseid neuroloogilisi reaktsioone ja muutusi käitumises.

Üleannustamise korral võib tekkida hüpernatreemia valproaadi ravimvormides sisalduv naatriumi tõttu.

Üleannustamise ravi

Spetsiifilist antidooti pole. Seetõttu peab ravi piirduma üldiste meetmete rakendamisega, eesmärgiga eemaldada aktiivne toimeaine organismist ja toetada elutähtsaid funktsioone. Suukaudse intoksikatsiooni korral tehakse 30 minuti jooksul pärast üleannustamist maoloputus ja manustatakse aktiivsütt. Sellisel juhul on vajalik intensiivne meditsiiniline jälgimine.

Abiks võib olla hemodialüüs või diureesi forsseerimine. Peritoneaaldialüüsi toime on nõrk.

Aktiivsöe hematogeense perfusiooni või täieliku plasmavahetuse ja vereülekande efektiivsuse kohta on kogemused olnud siiani ebapiisavad. Seetõttu on eriti laste puhul soovitatav statsionaarne intensiivravi ilma spetsiaalsete detoksifikatsioonitehnikate rakendamiseta, jälgides samal ajal siiski plasmasisaldusi.

Mõnedel juhtudel on edukalt kasutatud naloksooni.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Epilepsiavastased ained; Rasvhappe derivaadid. ATC-kood: N03AG01

Valproehape on antiepileptikum, millel puudub struktuurne sarnasus teiste antikonvulsantide aktiivsete koostisainetega. Valproehappe krambivastast efektiivsust on näidatud nii katseloomadel kui ka inimestel. Aktsepteeritavaks seletuseks on GABA-vahendatud inhibitsiooni suurenemine presünaptilise toime mõjul GABA metabolismile ja/või postsünaptiline toime närvirakkude membraanide ioonkanalitele.

Erinevate ravimite transportimisel osalevad transportvalgud eemaldavad ajust ravimeid ja võivad vähendada epilepsiaravimite kontsentratsiooni nende toimekohas. Nimetatud transportvalkude liigne ekspressioon võib viia resistentsusele ravimi suhtes ja status epilepticus’e või ravimresistentse epilepsia tekkele. Prekliinilistes ja in vitro uuringutes on näidatud, et valproehapet ei eemaldata ajust erinevate ravimite transportimisel osalevate transportvalkude poolt. Seetõttu on antud mehhanismiga resistentsuse teke valproehappe suhtes vähe tõenäoline.

Valproehappe lahustuvus vees on väike (1:800), naatriumvalproaadi lahustuvus vees on hea (1:0,4).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja biosaadavus

Suukaudse manustamise järel imenduvad valproehape ja selle naatriumisool maosooletraktist peaaegu täielikult ja nende biosaadavus on ligikaudu 100%.

Plasmasisaldus, seondumine plasmavalkudega, jaotuvus

Maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg sõltub ravimvormist. gastroresistentsete tablettide korral saabub maksimaalne plasmakontsentratsioon 2...8 tunniga.

Annuse ja plasmasisalduse vaheline seos on lineaarne. Otsene seos valproehappe plasmasisalduse ja efektiivsuse vahel puudub, ent referentsvahemikuks peetakse tavaliselt väärtusi 340...700 µmol/l. 700 µmol/l ületamisel võivad sageneda kõrvaltoimed. Ravi alustamisel säilitusannustega saabub stabiilne plasmakontsentratsioon 3...4 päevaga.

Jaotusruumala on vanusest sõltuv ning jääb tavaliselt 0,13...0,23 l/kg vahele (teismelistel 0,13...0,19 l/kg).

Plasmavalkudega (peamiselt albumiin) seondub kuni 90...95% valproehappest. Annuste suurendamisel seondumine valkudega väheneb. Plasmavalkudega seondumine on väiksem eakatel ja neeru- või maksafunktsiooni häirega patsientidel. Ühes uuringus täheldati vaba aktiivse toimeaine sisalduse tõusu (8,5 kuni enam kui 20%) oluliselt langenud neerufunktsiooniga patsientidel.

Raseduse korral kiireneb maksa- ja neerukliirens, samuti tõuseb kolmandal trimestril jaotusruumala, millega võib kaasneda plasmasisalduste vähenemine vaatamata sellele, et annus on sama. Lisaks on raseduse kestel täheldatud muutusi seondumises plasmavalkudega, mille tagajärjel tõusis vaba (terapeutiliselt aktiivse) valproehappe sisaldus.

Valproehape läbib platsentaarbarjääri ja eritub rinnapiima. Stabiilse kontsentratsiooni korral on kontsentratsioon rinnapiimas ligikaudu 10 korda väiksem kui plasmas.

Valproehappe kontsentratsioon seljaajuvedelikus on 10 korda väiksem kui plasmas.

Metabolism, eliminatsioon

Biotransformatsioon leiab aset glükuroniseerimise ning beeta-, oomega- ja oomega-1-oksüdatsiooni teel. Ligikaudu 20% manustatud annusest eritub uriini glükuroniidestrina. Esineb üle 20 metaboliidi, neist oomegaoksüdatsiooni teel tekkivaid peetakse hepatotoksilisteks. Alla 5% manustatud valproehappe annusest eritub uriiniga muutumatul kujul. Tähtsaimaks metaboliidiks on 3-ketovalproehape, millest 3...60% jõuab uriini.

Plasmakliirens, eliminatsiooni poolväärtusaeg

Tervetel inimestel on plasmakliirens 5...10 ml/min; kliirens tõuseb, kui manustatakse ensüümiindutseerivaid epilepsiavastaseid aineid (epileptikutel mõõdeti tulemuseks 12,7 ml/min). Monoteraapia korral on aktiivse toimeaine keskmiseks poolväärtusajaks 12...16 tundi, mis pikaajalise ravi käigus ei muutu.

Vastsündinutel ja väikelastel vanuses kuni 18 kuud jäävad plasma poolväärtusajad 10 ja 67 tunni vahele. Pikimaid poolväärtusaegu täheldati vahetult pärast sündi; pärast 2. elukuu täitumist lähenesid väärtused täiskasvanute omadele.

Maksahaigusega patsientidel on poolväärtusaeg pikenenud. Üleannustamisel on täheldatud poolväärtusaegu kestusega kuni 30 tundi.

Prekliinilised ohutusandmed

Krooniline toksilisus

Rottidel ja koertel läbiviidud kroonilise toksilisuse uuringute käigus on täheldatud testikulaarset atroofiat, vas deferens’i degeneratsiooni ja ebapiisavat spermatogeneesi, samuti muutusi kopsudes ja eesnäärmes. Nimetatud leidude kliiniline olulisus on ebaselge.

Valproehape on hiirtele, rottidele ja küülikutele teratogeenne. Mutageense potentsiaali uuringute käigus pole mutageenset toimet täheldatud. Rottidel ja hiirtel läbiviidud kartsinogeensete uuringute käigus täheldati isastel rottidel suurte annuste korral subkutaanse fibrosarkoomi esinemissageduse tõusu.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Kaltsiumbehenaat Mikrokristalne tselluloos Želatiin

Makrogool 6000

Metakrüülhappe-etüülakrülaadi kopolümeer (1:1) 30% Naatriumlaurüülsulfaat

Polüsorbaat 80

Kolloidne ränidioksiid, veevaba (metüleeritud) Talk

Titaandioksiid (E 171) Triatsetiin.

Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

Kõlblikkusaeg

5 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Orfiril 150 Polüetüleenkorgiga klaaspurk

Lapsekindla keeratava polüpropüleenkorgiga polüetüleenpurk. 50 gastroresistentset tabletti

100 gastroresistentset tabletti

Orfiril 300 Polüetüleenkorgiga klaaspurk.

Polüetüleenkorgiga polüpropüleenpurk.

Lapsekindla keeratava polüpropüleenkorgiga polüetüleenpurk. 50 gastroresistentset tabletti

100 gastroresistentset tabletti

Orfiril 600

Polüetüleenkorgiga polüpropüleenpurk.

Lapsekindla keeratava polüpropüleenkorgiga polüetüleenpurk. 50 gastroresistentset tabletti

100 gastroresistentset tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH Weg beim Jäger 214

22335 Hamburg Saksamaa

MÜÜGILOA NUMBRID

Orfiril 150: 208998

Orfiril 300: 209098

Orfiril 600: 209198

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 4. september 1998

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 9. oktoober 2012

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

oktoober 2016