RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ozawade 4,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ozawade 18 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Ozawade 4,5 mg õhukese polümeerikattega tablett Üks tablett sisaldab pitolisantvesinikkloriidi, mis vastab 4,45 mg pitolisandile.

Ozawade 18 mg õhukese polümeerikattega tablett Üks tablett sisaldab pitolisantvesinikkloriidi, mis vastab 17,8 mg pitolisandile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Ozawade 4,5 mg õhukese polümeerikattega tablett

Valge, ümmargune, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, läbimõõduga 3,7 mm, mille ühel küljel on märgistus „5”.

Ozawade 18 mg õhukese polümeerikattega tablett

Valge, ümmargune, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett läbimõõduga 7,5 mm, mille ühel küljel on märgistus „20”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ozawade on näidustatud ärkveloleku parandamiseks ja päevase liigunisuse vähendamiseks obstruktiivset uneapnoed põdevatel täiskasvanud patsientidel, kelle päevane liigunisus ei ole rahuldavalt ravitud või kes ei ole talunud obstruktiivse uneapnoe esmast ravi, näiteks pidev positiivne hingamisteede rõhk.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama obstruktiivse uneapnoe (obstructive sleep apnoea, OSA) ja kardiovaskulaarse riski ravis kogenud arst. OSA-haigust tuleb igal aastal uuesti hinnata.

Ozawade ei sobi OSA-ga patsientidel hingamisteede obstruktsiooni raviks. Patsientidel, kes ei talu esmast OSA-ravi, tuleb esmast OSA-ravi toetada või seda perioodiliselt uuesti alustada.

Annustamine

Pitolisanti tuleb kasutada väikseimas toimivas annuses olenevalt patsiendi individuaalsest ravivastusest ja taluvusest, järgides ülestiitrimise skeemi. Ööpäevast annust 18 mg ei tohi ületada.

• 1. nädal: algannus 4,5 mg (üks 4,5 mg tablett) ööpäevas.
• 2. nädal: annust võib suurendada 9 mg-ni (kaks 4,5 mg tabletti) ööpäevas.

• 3. nädal: annust võib suurendada 18 mg-ni (üks 18 mg tablett) ööpäevas või vähendada 4,5 mg- ni (üks 4,5 mg tablett) ööpäevas.

Arsti otsusel ja patsiendi ravivastuse alusel võib annust mis tahes ajal vähendada (kuni 4,5 mg-ni ööpäevas) või suurendada (kuni 18 või 36 mg-ni ööpäevas).

Ööpäevane koguannus tuleb sisse võtta korraga hommikusöögi ajal.

Raviefekti püsimine Kuna pikaajalise kasutamise kohta on andmed piiratud (vt lõik 5.1), peab arst raviefekti püsimist regulaarselt hindama.

Patsientide erirühmad

Eakad Andmed eakate kohta on piiratud. Seepärast tuleb eakate annuseid kohandada vastavalt ravivastusele ja taluvusele. Eakatel on sagedamini teatatud unetusest ja ravimi annust tuleb vastavalt kohandada (vt lõik 4.8).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel on maksimaalne ööpäevane annus 18 mg.

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass B) võib kaks nädalat pärast ravi algust ööpäevast annust suurendada, kuid mitte üle maksimaalse annuse 18 mg (vt lõik 5.2). Pitolisant on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (Child-Pugh’ klass C) (vt lõik 4.3).

Lapsed Ozawade kasutamine obstruktiivse uneapnoe (OSA) korral ei ole asjakohane.

CYP2D6 metaboliseerijate fenotüüp (kui on teada) Võrreldes CYP2D6 ulatuslike metaboliseerijatega täheldatakse CYP2D6 nõrkadel metaboliseerijatel suuremat süsteemset ekspositsiooni (kuni 3 korda) ja ülikiiretel CYP2D6 metaboliseerijatel madalamat (0,8 korda) ekspositsiooni. CYP2D6 ulatuslike ja keskmiste metaboliseerijate vahel süsteemses ekspositsioonis erinevusi ei täheldatud. Tiitrimisskeemis tuleb annuse suurendamisel arvestada suuremat ekspositsiooni CYP2D6 nõrkadel metaboliseerijatel ja teadaolevalt nõrga CYP2D6 metaboliseerija genotüübiga patsientide annuse kohandamisel tuleb arvestada individuaalset ravivastust ja taluvust (vt lõik 5.2). Lisaks ei saa praegu anda annustamissoovitust CYP2D6 ülikiiretele metaboliseerijatele, kes manustavad CYP3A indutseerijat, sest PK on selles alarühmas praegu teadmata. Manustamisviis

Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske maksakahjustus (Child-Pugh’ klass C).

Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Psühhiaatrilised häired

Pitolisanti tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on anamneesis psühhiaatrilised häired, näiteks suur ärevus ja raske depressioon, millega kaasneb suitsiidirisk. Pitolisandiga ravitud psühhiaatrilise anamneesiga patsientidel on teatatud enesetapumõtetest. Maksakahjustus

Pitolisanti tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kellel on kas neeru- või mõõdukas maksakahjustus (Child-Pugh’i klass B), ning annustamisskeeme tuleb kohandada lõigu 4.2 järgi.

Seedetrakti häired

Seoses pitolisandiga on teatatud maoga seotud kõrvaltoimetest, seepärast tuleb seda ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on happesusega seotud maohaigused (vt lõik 4.8) või kui ravimit manustatakse koos mao ärritusnähte põhjustavate ravimitega, näiteks kortikosteroidid või MSPVA-d (vt lõik 4.5).

Toitumishäired

Suure ülekaaluga või raske anoreksiaga patsientidele tuleb pitolisanti manustada ettevaatusega (vt lõik 4.8). Kui kehakaal märkimisväärselt muutub, peab arst ravi üle vaatama.

Südamehäired

Kahes spetsiaalses QT uuringus pikendasid pitolisandi supraterapeutilised annused (6...12 korda raviannusest suuremad ehk 108...216 mg) QTc intervalli vaid vähe kuni mõõdukalt (10...13 ms). Patsiente, kellel on südamehaigus, hüpertensioon, suuremate kardiovaskulaarsete sündmuste (major adverse cardiovascular events, MACE) risk, mida ravitakse samaaegselt QT-d pikendavate teiste ravimitega või mille puhul on teada repolarisatsioonihäirete riski suurenemine, või kellele manustatakse samaaegselt ravimeid, mis suurendavad oluliselt pitolisandi C -i ja AUC suhet (vt lõik 4.5), või raske neeru- või mõõduka maksakahjustusega patsiente (vt lõik 4.4), tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5). Epilepsia

Loommudelites on suurte annuste kasutamisel teatatud krampide tekkest (vt lõik 5.3). Kliinilistes uuringutes on teatatud ühest epilepsia ägenemise juhust epilepsiaga patsiendil. Raske epilepsiaga patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik.

Viljakas eas naised

Viljakas eas naised peavad ravi ajal ja vähemalt kuni 21 päeva pärast ravi lõppu (pitolisandi ja selle metaboliitide poolväärtusaegade alusel) kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Pitolisant võib vähendada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust. Seetõttu peavad hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavad naised kasutama alternatiivset tõhusat rasestumisvastast meetodit (vt lõike 4.5 ja 4.6).

Koostoimed teiste ravimitega

Vältida tuleb pitolisandi kombinatsiooni CYP3A4 substraatidega, millel on kitsas terapeutiline vahemik (vt lõik 4.5).

Ravimite kuritarvitamine, tagasilöögi efekt

Spetsiifilises uuringus ei andnud pitolisant kuritarvitamisele viitavat signaali või see oli praeguse terapeutilise annuse 36 mg ja annuse kuni 216 mg korral väga väike; järelikult on pitolisandi korral kuritarvitamise või meelelahutusliku ravimitarvitamise potentsiaal väga madal.

Kliinilistes uuringutes ei teatatud tagasilöögi fenomeni esinemisest. Siiski tuleb patsienti pärast ravi lõpetamist jälgida.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Antidepressandid

Pitolisandi efektiivsust võivad vähendada histamiin H -retseptoreid blokeerivate omadustega tri- või tetratsüklilised antidepressandid (nt imipramiin, klomipramiin, mirtasapiin), sest nad võivad vähendada ajus vabaneva endogeense histamiini toimet ja seetõttu tuleks kasutada alternatiivseid ravimeid. Antihistamiinid

Hematoentsefaalset barjääri läbivad antihistamiinid (H -retseptori antagonistid) (nt feniramiinmaleaat, kloorfeniramiin, difenhüdramiin, prometasiin, mepüramiin) võivad pitolisandi efektiivsust vähendada ja seetõttu tuleks kasutada alternatiivseid ravimeid. QT-intervalli pikendavad ained või ained, mis teadaolevalt suurendavad repolarisatsioonihäirete tekkeriski (nt haloperidool, risperidoon, erütromütsiin, klaritromütsiin, roksitromütsiin, loratadiin, sildenafiil)

Kombineerimist pitolisandiga tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).

Farmakokineetilised koostoimed

Isikutel, kes on CYP2D6 keskmised, ulatuslikud (normaalsed) või ülikiired metaboliseerijad, on pitolisandi biotransformatsiooni peamiseks ensüümiks CYP2D6, CYP3A-d kaasatakse vähemal määral. Isikutel, kes on CYP2D6 nõrgad metaboliseerijad või kes on CYP2D6 keskmised, ulatuslikud või ülikiired metaboliseerijad ja võtavad CYP3A indutseerijaid, osaleb pitolisandi biotransformatsioonis CYP3A olulisel määral ja CYP2D6 väiksemal määral.

Pitolisandi metabolismi mõjutavad ravimid

• CYP2D6 inhibiitorid

CYP2D6 inhibiitorid mõjutavad tõenäoliselt pitolisandi farmakokineetikat isikutel, kes on CYP2D6 keskmised metaboliseerijad, ulatuslikud metaboliseerijad või ülikiired metaboliseerijad ja kes ei kasuta CYP3A indutseerijaid, kuid mitte isikutel, kes on CYP2D6 nõrgad metaboliseerijad või keskmised, ulatuslikud metaboliseerijad või CYP2D6 ülikiired metaboliseerijad, kes manustavad CYP3A indutseerijaid . Kombinatsioonravi ajal võib osutuda vajalikuks annuse kohandamine olenevalt individuaalsest reaktsioonist ja taluvusest. Pitolisandi manustamine koos paroksetiiniga üksi või kombineeritult koos CYP3A4 inhibiitoritega suurendab oluliselt samas ulatuses pitolisandi keskmist C -i ja AUC suhet – vastavalt 1,5 ja 2 korda. Arvestades pitolisandi ekspositsiooni kahekordset suurenemist tuleb olla ettevaatlik selle manustamisel koos CYP2D6 inhibiitoritega (nt paroksetiin, fluoksetiin, venlafaksiin, duloksetiin, bupropioon, kinidiin, terbinafiin, tsinakaltseet) üksi või kombineeritult koos CYP3A4 inhibiitoritega (itrakonasool, ketokonasool).

• Ensüümide indutseerijad

CYP3A indutseerijad mõjutavad suure tõenäosusega pitolisandi farmakokineetikat CYP2D6 aeglastel metaboliseerijatel ja CYP2D6 ülikiiretel metaboliseerijatel ning nende mõju nendes populatsioonides pole praegu teada. Kui neid kahte toimeainet kombineeritakse, tuleb patsienti kliiniliselt jälgida ja

võimalik, et kombinatsioonravi ajaks ja indutseerijaga ravimise lõpetamise järgseks nädalaks ka annust kohandada. Pitolisandi manustamine koos korduvate rifampitsiini annustega vähendab oluliselt pitolisandi keskmist C -i ja AUC suhet – vastavalt 0,6- ja 0,5-kordselt. Seega tuleb olla ettevaatlik pitolisandi max manustamisel koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin). Kui kasutada pitolisanti koos liht-naistepuna (Hypericum perforatum) ürdiga, tuleb viimase tugeva CYP3A4 indutseeriva toime tõttu olla ettevaatlik.

• CYP3A4 inhibiitorid

In vitro biotransformatsiooni raja kohaselt võivad CYP3A4 inhibiitorid mõjutada pitolisandi farmakokineetikat, seda eriti isikutel, kes on aeglased CYP2D6-metaboliseerijad. Tervetel vabatahtlikel hinnati pitolisandi manustamist koos greibimahla ja itrakonasooliga. Nendest kombinatsioonidest ei ilmnenud kliiniliselt olulisi ravimitevahelisi farmakokineetilisi koostoimeid. Aeglastel CYP2D6-metaboliseerijatel võib pitolisandi koosmanustamine koos paroksetiiniga (tugev CYP2D6 inhibiitor), kombineeritud CYP3A4 inhibiitoriga, mõõdukalt suurendada ekspositsiooni, kui võrrelda ainult paroksetiini manustamisega, kinnitades CYP3A4 inhibeerimise väikest kliinilist mõju. Kuid, võttes aluseks biotransformatsiooni raja, tuleb olla ettevaatlik, kui pitolisanti koosmanustatakse nii CYP2D6 kui ka CYP3A4 inhibiitoritega, olenemata patsientide CYP2D6 fenotüübist, kuna kliirens väheneb märkimisväärselt ja ekspositsioon suureneb.

• Muu

Kliinilises korduvate annustega uuringus vähendab pitolisandi ja probenetsiidi kombinatsioon pitolisandi AUC-d umbes 0,7 korda. Põhimehhanism pole teada. Kombinatsioonravi ajal võib osutuda vajalikuks annuse kohandamine olenevalt individuaalsest vastusest ja taluvusest.

Ravimpreparaadid, mille metabolismi võib pitolisant mõjutada

• CYP3A4 ja CYP2B6 substraadid

Kliiniline induktsiooniuuring näitas, et pitolisant on nõrk CYP3A indutseerija (midasolaami ekspositsiooni 0,2-kordne vähenemine). Seepärast tuleb vältida pitolisandi kombineerimist CYP3A4 substraatidega, millel on kitsas terapeutiline vahemik (nt immunosupressandid, dotsetakseel, kinaasi inhibiitorid, tsisapriid, pimosiid, halofantriin) (vt lõik 4.4). Koos teiste CYP3A4, CYP2C (nt repagliniid, fenütoiin, varfariin), P-gp (nt dabigatraan, digoksiin) ja UGT (nt morfiin, paratsetamool, irinotekaan) substraatidega manustamisel tuleb ettevaatuse mõttes nende efektiivsust kliiniliselt jälgida. Pitolisant võib vähendada suukaudsete rasestumisvastaste vahendite ekspositsiooni ja tuleb kasutada täiendavat usaldusväärset rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.6).

• OCT1 substraadid

In vitro andmete põhjal võib pitolisant olla kliiniliselt oluline OCT1 inhibiitor ja OCT1 substraatidega (nt metformiin) võib esineda kliiniliselt olulist interaktsiooni. Kuigi selle toime kliinilist tähtsust ei ole välja selgitatud, on pitolisandi manustamisel koos OCT1 substraadiga (nt metformiin (bigunaiidid)) soovitatav ettevaatus (vt lõik 5.2).

• Muu

Tervetel vabatahtlikel hinnati terapeutilistes annustes pitolisandi kombinatsiooni modafiniili või naatriumoksübaadiga. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ravimite koostoimeid modafiniili ega naatriumoksübaadiga ei ilmnenud ja pitolisandi samaaegsel manustamisel koos nende OSA sümptomite tavapäraste ravimitega ei ole vajalik annuse kohandamine.

Pitolisant vähendab olansapiini ekspositsiooni 0,3 korda.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Viljakas eas naised

Viljakas eas naised peavad ravi ajal ja vähemalt kuni 21 päeva pärast ravi lõppu (pitolisandi ja selle metaboliitide poolväärtusaegade alusel) kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Pitolisant ja selle metaboliidid võivad vähendada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite tõhusust. Seetõttu peavad hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavad naised kasutama tõhusat alternatiivset rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.5). Rasedus

Pitolisandi kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal või need puuduvad. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust, sealhulgas teratogeensust. Rottidel on täheldatud, et pitolisant ja selle metaboliidid läbivad platsenta (vt lõik 5.3).

Pitolisanti ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui võimalik kasu on suurem kui võimalik risk lootele.

Imetamine

Loomkatsete andmed on näidanud, et pitolisant ja selle metaboliidid erituvad piima. Seetõttu on ravi ajal pitolisandiga rinnaga toitmine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Loomkatsetes täheldati mõju seemnerakkude parameetritele, mis ei mõjutanud oluliselt isasloomade sigivust ega ravitud emasloomadel elusloodete osakaalu vähenemist (vt lõik 5.3).

4.7 Toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele

Pitolisant mõjutab vähesel määral autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Ebanormaalse unisuse all kannatavatele patsientidele, kes võtavad pitolisanti, tuleb öelda, et nende ärkvelolekutase ei pruugi normaliseeruda. Päevase liigunisuse all kannatavatel patsientidel, sealhulgas neil, kes võtavad pitolisanti, tuleb unisusastet sageli uuesti hinnata ja vajaduse korral anda nõu, et nad väldiksid autojuhtimist või mis tahes muud potentsiaalselt ohtlikku tegevust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on peavalu 9,5%, unetus (kõik tüübid) 8,0%, ärevus 2,7%, iiveldus 2,3%, kõhuvalu 1,9% ja peapööritus 1,7%.

Kõrvaltoimete tabel

Pitolisandi kliinilistes uuringutes on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest, mis on loetletud MedDRA eelistermineid kasutades organsüsteemide klasside kaupa ja liigitatud sageduse järgi; sagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000); igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed nimetatud raskusastme vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja Vöötohatis infestatsioonid Ülemiste hingamisteede

Vere ja lümfisüsteemi Alaniinaminotransferaasi tõus häired Vere kolesteroolisisalduse tõus Ainevahetus- ja Alkoholitalumatus toitumishäired Söögiisu suurenemine Psühhiaatrilised häired Unetus (kõik tüübid) Segasus Närvisüsteemi häired Peavalu Une õöpäevarütmi häired Silma kahjustused Lau turse Kõrva ja labürindi Vertiigo Tinnitus kahjustused Südame häired Atrioventrikulaarse blokaadi Vaskulaarsed häired Kuumahood Respiratoorsed, rindkere ja Haigutamine mediastiinumi häired Köha Seedetrakti häired Iiveldus/oksendamine Kõhulahtisus

Naha ja nahaaluskoe Lööve kahjustused Hüperhidroos Lihaste, luustikuja sidekoe Ebamugavustunne jäsemes kahjustused Lihasspasmid Neerude ja kuseteede Pollakisuuria häired Üldised häired ja Valu ja ebamugavustunne manustamiskoha Asteenia reaktsioonid Püreksia

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Peavalu ja unetus OSA näidustuse kliiniliste uuringute käigus on teatatud peavalu ja unetuse episoode (9,5% ja 8,0%) sagedamini naistel (peavalu ja unetus) ja eakatel (unetus) patsientidel. Enamik nimetatud kõrvaltoimetest olid kerged kuni mõõdukad (vt lõik 4.2). Annust tuleb vastavalt kohandada.

Maohäired Kliiniliste uuringute ajal on 3,5%-l pitolisanti saanud patsientidest teatatud ülihappesusest tingitud maohäiretest. Naistel on täheldatud iivelduse suuremat esinemissagedust. Need toimed olid peamiselt kerged kuni mõõdukad. Kui maovaevused püsivad, võib alustada korrigeerivat ravi prootonpumba inhibiitoritega.

Madala / normaalse kehamassiindeksiga (KMI) (< 25) patsiendid Madala / normaalse KMI-ga patsientidel on sagedamini täheldatud peavalu, unetust, iiveldust ja ärevust. Annust tuleb vastavalt kohandada.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Pitolisandi üleannustamise sümptomid võivad olla peavalu, unetus, ärrituvus, iiveldus ja kõhuvalu.

Üleannustamise korral on soovitatav haiglaravi ja eluliste funktsioonide jälgimine. Antidooti ei ole kindlaks tehtud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised närvisüsteemi toimivad ained, ATC-kood: N07XX11.

Toimemehhanism

Pitolisant on suukaudne tugev selektiivne histamiin H -retseptorite antagonist/pöördagonist, mis suurendab aju histaminergiliste neuronite (peamine närviimpulsside juhtesüsteem, millel on ulatuslikud projektsioonid kogu ajus) aktiivsust histamiini autoretseptorite blokeerimise teel. Pitolisant reguleerib ka erinevaid neurotransmitterite süsteeme, suurendades atsetüülkoliini, noradrenaliini ja dopamiini vabanemist ajus. Kliiniline efektiivsus

Pitolisandi efektiivsust obstruktiivset uneapnoed (OSA) põdeva patsiendi päevase liigunisuse (Excessive Daytime Sleepiness, EDS) ravis on uuritud kahes keskses kliinilises uuringus: HAROSA I ja HAROSA II.

Uuringus HAROSA I uuriti pitolisandi efektiivsust ja ohutust obstruktiivse uneapnoe sündroomiga (OSA) patsientide liigse päevase unisuse ravis, keda raviti pideva positiivse hingamisteede rõhuga (Continuous Positive Airway Pressure, CPAP), kuid kes kaebasid siiski liigse päevase unisuse üle. See oli 12-nädalase topeltpimeda faasiga prospektiivne, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime uuring pitolisant versus platseebo. Analüüsiti 244 patsienti (183 pitolisanti, 61 platseebot), 83% mehed, keskmiselt 53-aastased, 12% üle 65 aastased. Patsientidel oli päevane liigunisus (Epworthi uneskaala [Epworth Sleepiness Scale, ESS] skoor suurem või võrdne 12) ja neile tehti nCPAP-ravi minimaalselt 3 kuud ning nad kaebasid endiselt päevase liigunisuse üle, hoolimata varem tehtud jõupingutustest tõhusa nCPAP-i saavutamiseks.

Esmane efektiivsuse muutuja oli Epworthi skaala skoori (ESS-i) muutus algväärtuse ja ravilõpu väärtuse vahel. Topeltpimedas faasis oli maksimaalne ettenähtud annus 18 mg 79,8%-l aktiivset ravi patsientidel ja 88,5%-l platseebogrupi patsientidel. Maksimaalne annus saavutatakse pärast kolmenädalast tiitrimist, alustades 4,5 mg-st.

12-nädalase topeltpimeda-ravi järel teatati ESS-i olulisest paranemisest pitolisandi kasutamisel võrreldes platseeboga (tabel 1).

Tabel 1. Efektiivsuse tulemuste ülevaade pärast 12 nädalat HAROSA I uuringus Parameetri Algväärtus Ravirühm (n) (tasemel Muutus platseebost P-väärtus d (tasemel V2) Platseebo (61) 14,6 (2,8) 12,1 (6,4) –2,75 -2,6[–3,9; – ESS (SD) P < 0,001 Pitolisant (183) 14,9 (2,7) 9 (4,8) –5,52 1,4]

Joonis 1 Muutused Epworthi unisuse skaala (ESS) skooris uuringus P09-08 Topeltpime faas – Ravikavatsuslik populatsioon (N = 244)

Uuringus HAROSA II uuriti pitolisandi efektiivsust ja ohutust päevase liigunisuse ravis obstruktiivse uneapnoe sündroomiga (OSA) patsientidel, kes keeldusid pidevast positiivse hingamisteede rõhu (CPAP) ravist. See oli 12-nädalase topeltpimeda faasiga prospektiivne, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime uuring, kus pitolisanti võrreldi platseeboga, millele järgnes 40-nädalane avatud pikendatud faas Analüüsiti 268 patsienti (201 pitolisanti, 67 platseebot), 75% mehed, keskmiselt 52-aastased, 12% üle 65-aastased. Patsientide Epworthi unisuse skaala [ESS] skoor oli suurem või võrdne 12-ga ning nad keeldusid nCPAP-ravist ja kaebasid endiselt päevase liigunisuse üle.

Esmane efektiivsuse muutuja oli Epworthi skaala skoori (ESS-i) algväärtuse ja ravilõpu vaheline muutus. Topeltpimedas faasis oli maksimaalne ettenähtud annus 18 mg 82,5%-l aktiivravi saanud patsientidel ja 86,6%-l platseebogrupi patsientidel.

12-nädalase topeltpimeda ravi järel teatati ESS-i märkimisväärsest paranemisest pitolisandi kasutamisel võrreldes platseeboga (ANCOVA mudel, mis kohandas ESS-i ja KMI V2 ja uuringukeskust juhusliku efektina) (tabel 2).

Tabel 2. Efektiivsuse tulemuste ülevaade pärast 12-nädalat HAROSA I uuringus Parameetrid Ravirühm (n) (tasemel Muutus platseebost P-väärtus Platseebo (67) 15,7 (3,6) 12,2 (6,1) –3,6 ESS (SD) Pitolisant P < 0,001 (201)

Joonis 2 Muutused Epworthi unisuse skaala (ESS) skooris uuringus P09-09 Topeltpime faas – Ravikavatsuslik populatsioon (N = 268)

Laiendatud analüüsis võrreldi ja kombineeriti kahte HAROSA uuringut, mis pitolisandiga näitasid peamiste parameetrite (ESS, OSleR test, Pichoti väsimusskaala ja CGI) märkimisväärset paranemist võrreldes platseeboga.

Tabel 3. Peamised efektiivsuse tulemused koondanalüüsis uuringutes HAROSA I -–HAROSA II OSleR-i katse (1) 1,18 –1,02, 1,35 P = 0,022 Pichoti väsimuse skaala (2) –1,27 –2,30; –0,23 P = 0,017 CGI (3) –0,63 –0,84; –0,47 P < 0,001

1) keskmine suhe pitolisant/platseebo

2) ravitoime

3) erinevus pitolisant-platseeboga

Avatud uuringu andmed Topeltpimedas 12-nädalases HAROSA I ja HAROSA II uuringus osalenud patsiendid said osaleda 40- nädalases avatud uuringus. Avatud faasi esmane eesmärk oli pitolisandi kuni 18 mg ööpäevas manustamise pikaajaline ohutus ja efektiivsus. Pimendatud, platseebokontrolliga uuringutega ei ole pitolisandi toime püsimist EDS-is OSA-ga patsientidel tõestatud. Uuringu HAROSA I puhul katkestas avatud uuringufaasis uuringus osalemise kokku 1,5% patsientidest efektiivsuse puudumise tõttu ja 4,0% patsientidest kõrvaltoimete tõttu. Uuringu HAROSA I puhul katkestas avatud uuringufaasis uuringus osalemise kokku 1,3% patsientidest efektiivsuse puudumise tõttu ja 2,5% patsientidest kõrvaltoimete tõttu.

HAROSA III oli prospektiivne, randomiseeritud, topeltpime (12 nädalat), platseebokontrolliga uuring 361 sündroomiga patsiendil (OSA). Uuringus osalejad kaebasid EDSi üle, kuigi neid raviti nCPAP- raviga, või neil oli EDS ja nad keeldusid nCPAP-ravist. Uuringus osalejad randomiseeriti randomiseeriti saama pitolisanti (n=242) või platseebot (n=119). Pitolisant tiitriti üles 9 mg-lt 18 mg- le ja seejärel sõltuvalt patsiendi ravivastusest see kas püsis stabiilsena või tiitriti edasi kuni 36 mg-ni või tiitriti alla 9 mg-ni. Uuringus osalejad olid stabiilse annuse faasis 9 nädalat. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli Epworthi unisuse skaala (ESS) skoori muutus ravi lõpus võrreldes algväärtusega. Pitolisandi (36 mg OD) puhul paranes ESS 14,5 punktilt 9,3 punktini, mis oli 14,0 punktilt 11,8

punktini platseeborühmas. Vahe oli 2,6 punkti (p<0,001). ESS-skoori alusel hinnatud EDS-i paranemine on sama suur kui teistes OSA-patsientidega läbi viidud uuringutes. NCPAP-iga patsientide ja nCPAP-ist keeldunud isikute ravivastuses erinevusi ei esinenud.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Ozawade’iga läbi viidud uuringute tulemused laste kõigi alarühmade kohta obstruktiivse uneapnoe (OSA) näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ekspositsiooni pitolisandile tervetel vabatahtlikel hinnati uuringutes, mis hõlmasid rohkem kui 200 osalejat, kes said pitolisanti kuni 216 mg üksikannusena ja kuni 28 päeva jooksul.

Imendumine Pitolisant imendub hästi ja kiiresti, kontsentratsiooni maksimum plasmas saabub ligikaudu kolm tundi pärast manustamist. Terapeutilise annusega (18 mg) tasakaalukontsentratsioonil (geomeetriline keskmine, CV%) on C ja AUC vastavalt 35,5 ng/ml (59,2%) ja 378 ng/h/ml (86,3%). Korduval manustamisel saavutatakse tasakaalukontsentratsioon pärast 5-6 manustamispäeva, selle tagajärjel suureneb seerumikontsentratsioon ligikaudu 2 korda. Isikutevaheline varieeruvus on üsna kõrge (Geom CV% 59,2 ja vastavalt 86,3 C ning AUC ); mõnel vabatahtlikul oli tähelepanuväärselt kõrge profiil (taluvuse probleemideta). Samaaegne toidu tarbimine ei mõjuta pitolisandi farmakokineetikat. Jaotumine Pitolisant seondub ulatuslikult seerumi valkudega (> 91,4-95,2%) ja jaotub erütrotsüütide ja plasma vahel ligikaudu võrdselt. Pitolisant on laialt levinud, näiv jaotusruumala on 5-10 l/kg. Biotransformatsioon Pitolisandi metabolismi inimesel on hästi kirjeldatud ja kujutab endast peamist elimineerimisviisi. Peamised mittekonjugeeritud metaboliidid on pitolisandi lõhustatud vormid, millest tekivad mitteaktiivsed peamised karboksüülhappe metaboliidid, nendest kolm on peamised ja viis on vähesemal määral erinevates kohtades hüdroksüülitud/N-oksiidi derivaadid, mida leidub uriinis ja seerumis. Kombineerides in vitro määratud ensüümide osakaalu massitasakaalu uuringus tuvastatud peamiste metaboliitide ekspositsiooniga, on CYP ensüümide hinnanguline üldine osalus pitolisandi metabolismis 60% CYP2D6 ja ~ 30% CYP3A4/3A5 korral, kui CYP2D6 fenotüüp on ekstensiivne metaboliseerija. Tuvastati mitu konjugeeritud metaboliiti, peamised (mitteaktiivsed) on pitolisandi karboksüülhappe metaboliidi kaks konjugaati glütsiiniga ja küllastumatu monohüdroksüpitolisandi ketoonmetaboliidi glükuroniid.

Inhibeerimine/indutseerimine Pitolisant ja selle peamised metaboliidid kontsentratsioonis kuni 13,3 µM, mis on märgatavalt suurem terapeutiliste annustega saavutatavast, ei pärsi oluliselt tsütokroomide CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 ega CYP3A4 ja uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaaside isovormide UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ja UGT2B7 aktiivsust maksa mikrosoomidel. Pitolisant on CYP2D6 mõõduka tugevusega inhibiitor (IC = 2,6 µM). In vitro andmete põhjal võivad nii terapeutilises kontsentratsioonis pitolisant kui ka selle peamised metaboliidid indutseerida CYP3A4 ja CYP2B6 ning ekstrapoleeritud andmete alusel ka CYP2C, UGT-sid ja P-glükoproteiini. CYP3A4 ja CYP2B6 mudeli substraate midasolaami ja bupropiooni kasutades viidi läbi kliiniline uuring pitolisandi toime hindamiseks ensüümidele CYP3A4 ja CYP2B6. Pitolisant ei mõjuta bupropiooni farmakokineetikat ega ole seetõttu CYP2B6 või CYP1A2 indutseerija ja seda tuleks kliiniliselt olulise kontsentratsiooni korral lugeda piiripealseks/nõrgaks indutseerijaks. In vitro uuringute andmed viitavad, et pitolisant ei ole inimese P-glükoproteiini ega rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraat ega inhibiitor. Pitolisant ei ole OATP1B1 ja OATP1B3 substraat. Kontrollitud kontsentratsioonides ei inhibeeri pitolisant oluliselt

OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ega MATE2K-d. Kontsentratsioonis 1,33 µM inhibeerib pitolisant rohkem kui 50% orgaaniliste katioonide transporteritest OCT1 (organic cation transporters 1), pitolisandi ekstrapoleeritud IC on 0,795 µM (vt lõik 4.5). Eritumine Pitolisandi poolväärtusaeg plasmas on 10-12 tundi. Eritumine toimub peamiselt uriiniga (ligikaudu 90%) farmakoloogiliselt inaktiivse mittekonjugeeritud ning glütsiiniga ja glükuroniidiga konjugeeritud metaboliitidena. Väike osa (2,3%) eraldus roojaga.

Lineaarsus/mittelineaarsus Ristuva uuringu üheannuseliste andmete analüüs näitab, et pitolisandi ekspositsioon suureneb proportsionaalselt pitolisandi annuste vahemikus 18 kuni 216 mg, kuid veidi rohkem kui annusega proportsionaalselt kliinilises annusevahemikus 4,5 kuni 18 mg.

Patsientide erirühmad Pitolisandi kliiniliselt oluliste farmakokineetiliste erinevuste esinemine ei ole tõenäoliselt seotud patsiendi sooga. Pitolisanti ei ole uuritud rasvunud patsientide populatsioonis, kelle KMI on > 40 kg/m2.

Kehakaal Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal eeldatakse, et 20 mg annuse puhul on C ja AUC mediaan 41,3 ng/ml (90% prognoosintervall [PI]: 5,6 kuni 111,1 ng/mL) ja 418 h.ng/ml τ,ss (90% PI: 40 kuni 1302 h.ng/ml) vastavalt 48 kuni 67 kg kehakaaluga patsientide puhul, võrreldes 23,6 ng/ml (90% PI 3,9 kuni 69,1 ng/ml) ja 272 h.ng/ml (90% PI: 33 kuni 1300 h.ng/ml) vastavalt 95 kuni 140 kg kehakaaluga patsientide puhul. Pärast pitolisandi tiitrimist on väiksema kehakaaluga patsientidel suurem tõenäosus jõuda madalama annuseni kui suurema kehakaaluga patsiendid. Eakad Pitolisandi farmakokineetika 68-80-aastastel patsientidel ei erine nooremate (18-45-aastaste) patsientide omast. Üle 80-aastastel patsientidel ilmnesid kineetikas väikesed, kliiniliselt ebaolulised muutused. Andmed eakate kohta on piiratud. Seetõttu tuleb eakate annuseid kohandada vastavalt nende neeru-/maksafunktsioonile (vt lõik 4.2 ja 4.4). Neerukahjustus Kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel (kroonilise neeruhaiguse rahvusvahelise klassifikatsiooni järgi 2. kuni 4. aste, st kreatiniini kliirens 15-89 ml/min) kaldusid C ja AUC olema 2,5 korda suuremad (vt lõik 4.2). Põhimehhanism pole teada. Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega (Child-Pugh A) patsientidel suurenes AUC 1,4 korda, samas kui C jäi muutumatuks võrreldes normaalsete tervete vabatahtlikega. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass B) oli AUC suurenenud 2,4 korda ja C jäi muutumatuks (vt lõik 4.2). Pitolisandi farmakokineetikat maksakahjustusega patsientidel max pärast korduvat manustamist ei ole veel hinnatud. Rass Kõik uuringud on läbi viidud peamiselt heledanahalistel (heledanahalised = 270; mustanahalised = 38; asiaadid = 20; muud = 3). Taotleja esitatud andmete põhjal näib ekspositsioon eri rasside vahel olevat sarnane. CYP2D6 fenotüübid ja CYP3A polümorfism Kokkupuude pitolisandiga oli suurem CYP2D6 nõrkadel metaboliseerijatel pärast ühekordset annust ja tasakaalukontsentratsiooni korral; C ja AUC olid 1. päeval ligikaudu 2,7 ja 3,2 korda suuremad ning 7. päeval 2,1 ja 2,4 korda suuremad. Seerumi pitolisandi poolväärtusaeg oli CYP2D6 aeglastel metaboliseerijatel pikem kui ulatuslikel metaboliseerijatel.

Isikutel, kes on CYP2D6 keskmised, ulatuslikud (normaalsed) või ülikiired metaboliseerijad ja kellel CYP2D6 on pitolisandi biotransformatsioonil peamiseks ensüümiks, kaasatakse CYP3A-d vähemal määral. On vähe tõenäoline, et CYP3A4 ja CYP3A5 geneetilised polümorfismid avaldavad olulist mõju pitolisandi farmakokineetikale. Nendel isikutel mõjutavad CYP2D6 inhibiitorid pitolisandi farmakokineetikat, mitte CYP3A inhibiitorid. Isikutel, kes on CYP2D6 ülikiired metaboliseerijad, võivad CYP3A indutseerijad viia pitolisandi veelgi kiiremale elimineerumisele ja vähendada ekspositsioone võrreldes teiste alarühmadega. Selle tulemuseks võivad olla terapeutilisest kontsentratsioonist väiksemad ekspositsioonid.

Isikutel, kes võtavad CYP3A indutseerijaid ja on CYP2D6 nõrgad metaboliseerijad või kes on CYP2D6 keskmised, ulatuslikud või ülikiired metaboliseerijad, osaleb CYP3A pitolisandi biotransformatsioonis olulisel määral ja CYP2D6 väiksemal määral. Ainult nendel tingimustel võivad CYP3A4 ja 3A5 geneetilised polümorfismid avaldada olulist mõju pitolisandi farmakokineetikale. Isikutel, kes on CYP2D6 halvad metaboliseerijad, mõjutavad CYP3A inhibiitorid ja indutseerijad pitolisandi ja CYP2D6 inhibiitorite farmakokineetikat palju väiksemal määral. Isikutel, kes võtavad CYP3A indutseerijaid ja kes on CYP2D6 keskmised, ulatuslikud või ülikiired metaboliseerijad, põhjustab CYP3A inhibiitor CYP3A osalemise vähenemist üldises ainevahetuses. Siiski on kokkupuude tõenäoliselt sarnane ekspositsiooniga isikutel, kes ei kasuta CYP3A indutseerijaid. Seega ei mõjuta selles alampopulatsioonis CYP3A inhibeerimine tõenäoliselt pitolisandi farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel on T -i ajal esinenud mööduvaid ja pöörduvaid krambiepisoode, mis võivad olla tingitud max metaboliidist, mida tekib suures koguses sellel liigil, kuid mitte inimestel. Ahvidel tekkisid suurimate annustega mööduvad kesknärvisüsteemiga seotud kliinilised nähud, sealhulgas oksendamine, treemor ja krambid. Suurimate annuste kasutamisel ilmnesid rottidel mõnedes organites (maks, kaksteistsõrmiksool, harknääre, neerupealised ja kopsud) vähesed histopatoloogilised muutused. Koertel blokeeris pitolisant terapeutilist kontsentratsiooni ületava IC juures hERG kanali ja põhjustas QTc vähese pikenemise. Prekliinilistes uuringutes tehti ravimi sõltuvus- ja kuritarvituspotentsiaali hindamiseks uuringud hiirtel, rottidel ja ahvidel. Ravimitolerantsuse, sõltuvuse ja isemanustamise uuringute põhjal ei saa siiski kindlaid järeldusi teha.

Pitolisant ei olnud genotoksiline ega kantserogeenne.

Pitolisandi teratogeenset toimet täheldati emasloomale toksiliste annuste juures (rottidel ja küülikutel teratogeensuse ohutuspiirid vastavalt 7,3 ja 2,6). Suurtes annustes kutsus pitolisant esile seemnerakkude morfoloogilised muutused ja vähendas nende motiilsust ilma olulise mõjuta isasrottide fertiilsusindeksile. Emasrottidel vähendas pitolisant elusloodete protsenti ja suurendas pesastumisjärgset tiinuste katkemise sagedust (ohutuspiir 2,3). See põhjustas sünnijärgse arengu peetumist (ohutuspiir 2,3). On täheldatud, et pitolisant ja selle metaboliidid läbivad loomadel platsentaarbarjääri ja erituvad rinnapiimaga.

Juveniilse toksilisuse uuringud Rottide juveniilse toksilisuse uuringud näitasid, et pitolisandi manustamine suurtes annustes põhjustas annusest sõltuvat suremust ja krambiepisoode, mille põhjus võib olla suur metaboliidi kogus, mis on omane rottidele, kuid mitte inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Mikrokristalliline tselluloos (E 460) Krospovidoon tüüp A (E 1202) Talk (E 553b) Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid (E 551)

Tableti kate

Polü(vinüülalkohol) (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 (E1521) Talk (E553b)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Pudel: 4 aastat. Blister: 3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pudel:

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel võltsimis- ja lastekindla, keeratava ja niiskust imavat ainet (silikageel) sisaldava polüpropüleenist korgiga.

Ozawade 4,5 mg Saadaval pakendites, milles on 1 pudel 30 tabletiga või 1 pudel 90 tabletiga.

Ozawade 18 mg Saadaval pakendites, milles on 1 pudel 30 tabletiga või 1 pudel 90 tabletiga.

Blister:

28, 30 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti OPA/Al/PVC//Al blistrites.

Ozawade 4,5 mg Saadaval pakendites, mis sisaldavad 2 blistrit 14 tabletiga või 2 blistrit 15 tabletiga.

Ozawade 18 mg

Saadaval pakendites, mis sisaldavad 2 blistrit 14 tabletiga; 2 blistrit 15 tabletiga või 6 blistrit 15 tabletiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bioprojet Pharma 115, rue d’Aboukir 75002 Paris Prantsusmaa Tel: +33 (0) 147 036 633 Faks: +33 (0) 147 036 630 E-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1546/001-009

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. juuli 2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26/03/2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVA(D) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Pudel:

Ozawade 18 mg Athena IPS ZI nr 2 de Prouvy-Rouvignies 1 rue de Nungesser 59121 Prouvy Prantsusmaa Ozawade 4,5 mg Patheon France 40 Boulevard de Champaret 38300 Bourgoin-Jallieu Prantsusmaa

Blister:

Patheon France 40 Boulevard de Champaret 38300 Bourgoin-Jallieu Prantsusmaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt Lisa I: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskava ja mis tahes järgmiste ajakohastatud riskijuhtimiskavade kohaselt.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;

• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (HPDE PUDEL)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ozawade 4,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid pitolisant

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks polümeerikattega tablett sisaldab pitolisantvesinikkloriidi, mis vastab 4,45 mg pitolisandile.

3. ABIAINETED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti 90 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS SELLE KOHTA, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST

VARJATUD JA KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. MUUD ERIHOIATUSED (VAJADUSE KORRAL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bioprojet Pharma 115, rue d’Aboukir 75002 Paris Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/21/1546/001 EU/1/21/1546/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Ozawade 4,5 mg

17. UNIKAALNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

2D-vöötkood, mis sisaldab unikaalset identifikaatorit.

18. UNIKAALNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (OPA/Al/PVC//Al BLISTER)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ozawade 4,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid pitolisant

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks polümeerikattega tablett sisaldab pitolisantvesinikkloriidi, mis vastab 4,45 mg pitolisandile.

3. ABIAINETED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS SELLE KOHTA, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST

VARJATUD JA KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. MUUD ERIHOIATUSED (VAJADUSE KORRAL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bioprojet Pharma 115, rue d’Aboukir 75002 Paris Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/21/1546/005 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/21/1546/006 30 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Ozawade 4,5 mg

17. UNIKAALNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

2D-vöötkood, mis sisaldab unikaalset identifikaatorit.

18. UNIKAALNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

ETIKETT (HPDE PUDEL)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Ozawade 4,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid pitolisant Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

30 tabletti 90 tabletti

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

(OPA/Al/PVC//Al BLISTER)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ozawade 4,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid pitolisant

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bioprojet Pharma

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND (HPDE PUDEL)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ozawade 18 mg õhukese polümeerikattega tabletid pitolisant

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks polümeerikattega tablett sisaldab pitolisantvesinikkloriidi, mis vastab 17,8 mg pitolisandile.

3. ABIAINETED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti 90 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS SELLE KOHTA, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST

VARJATUD JA KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. MUUD ERIHOIATUSED (VAJADUSE KORRAL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bioprojet Pharma 115, rue d’Aboukir 75002 Paris Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/21/1546/002 EU/1/21/1546/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Ozawade 18 mg

17. UNIKAALNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

2D-vöötkood, mis sisaldab unikaalset identifikaatorit.

18. UNIKAALNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISPAKEND (OPA/Al/PVC//Al BLISTER)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ozawade 18 mg õhukese polümeerikattega tabletid pitolisant

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks polümeerikattega tablett sisaldab pitolisantvesinikkloriidi, mis vastab 17,8 mg pitolisandile.

3. ABIAINETED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti 90 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS SELLE KOHTA, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST

VARJATUD JA KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. MUUD ERIHOIATUSED (VAJADUSE KORRAL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bioprojet Pharma 115, rue d’Aboukir 75002 Paris Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/21/1546/007 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/21/1546/008 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/21/1546/009 30 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Ozawade 18 mg

17. UNIKAALNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

2D-vöötkood, mis sisaldab unikaalset identifikaatorit.

18. UNIKAALNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

ETIKETT (HPDE PUDEL)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Ozawade 18 mg õhukese polümeerikattega tabletid pitolisant Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

30 tabletti 90 tabletti

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

(OPA/Al/PVC//Al BLISTER)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ozawade 18 mg õhukese polümeerikattega tabletid pitolisant

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bioprojet Pharma

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU