RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orkambi 100 mg/125 mg õhukese polümeerikattega tabletid Orkambi 200 mg/125 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Orkambi 100 mg/125 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg lumakaftoori (lumacaftorum) ja 125 mg ivakaftoori (ivacaftorum).

Orkambi 200 mg/125 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg lumakaftoori (lumacaftorum) ja 125 mg ivakaftoori (ivacaftorum).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Orkambi 100 mg/125 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Roosad, ovaalsed tabletid (mõõtmed 14 × 7,6 × 4,9 mm), ühele küljele trükitud musta tindiga „1V125”.

Orkambi 200 mg/125 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Roosad, ovaalsed tabletid (mõõtmed 14 × 8,4 × 6,8 mm), ühele küljele trükitud musta tindiga „2V125”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Orkambi tabletid on näidustatud tsüstilise fibroosi raviks 6-aastastele ja vanematele patsientidele, kes on tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatorgeeni mutatsiooni F508del suhtes homosügootsed (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Orkambit võib määrata ainult tsüstilise fibroosi ravis kogenud arst. Kui patsiendi genotüüp ei ole teada, tuleb enne ravi alustamist kasutada täpset ja valideeritud genotüübi määramise meetodit mutatsiooni F508del olemasolu kinnitamiseks tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatorgeeni (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) mõlemas alleelis.

Annustamine

Tabel 1. Annustamissoovitused 6-aastastele ja vanematele patsientidele

Vanus Tugevus 6 kuni lumakaftoor 100 mg / 2 tabletti 2 tabletti < 12 aastat ivakaftoor 125 mg 12 aastat ja lumakaftoor 200 mg / 2 tabletti 2 tabletti vanemad ivakaftoor 125 mg

Patsiendid võivad alustada ravi ükskõik millisel nädalapäeval.

Seda ravimit tuleb võtta koos rasvarikka toiduga. Vahetult enne või pärast annustamist tuleb süüa rasvarikas toidukord või eine (vt lõik 5.2).

Vahelejäänud annus Kui vahelejäänud annusest on möödunud vähem kui 6 tundi, tuleb ettenähtud annus võtta koos rasvarikka toiduga. Kui on möödunud rohkem kui 6 tundi, tuleb patsiendile anda juhis oodata järgmise ettenähtud annuseni. Ei tohi võtta kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

CYP3A inhibiitorite samaaegne kasutamine

CYP3A inhibiitorite manustamise alustamisel Orkambit kasutavatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Ravi alustamisel tuleb siiski tugevatoimelisi CYP3A inhibiitoreid kasutavatel patsientidel annust vähendada esimeseks ravinädalaks ühe tabletini ööpäevas, et võimaldada lumakaftoori toime algust tasakaalukontsentratsioonil. Pärast seda perioodi tuleb jätkata soovitatava ööpäevase annusega (vt tabel 2).

Tabel 2. Ravi alustamine tugevaid CYP3A inhibiitoreid võtvatel patsientidel

Vanus Tugevus 1. ravinädal Alates 2. Nädalast 6 kuni lumakaftoor 100 mg/ivakaftoor Alates 8. päevast ja < 12 aastat 125 mg 1 tablett edaspidi tuleb annustada 12 aastat ja lumakaftoor 200 mg/ivakaftoor ööpäevas soovitatav ööpäevane vanemad 125 mg annus

Kui ravi katkestatakse rohkem kui üheks nädalaks ja seda alustatakse siis uuesti tugevatoimeliste CYP3A inhibiitorite kasutamise ajal, tuleb annust vähendada ravi uuesti alustamise esimeseks nädalaks ühe tabletini ööpäevas (vt tabel 2). Pärast seda perioodi tuleb jätkata soovitatava ööpäevase annusega (vt lõik 4.5).

Erirühmad

Neerufunktsiooni kahjustus

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30 ml/min või vähem) või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide puhul on soovitatav olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Kerge maksafunktsiooni kahjustusega (Childi-Pugh’ klass A) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass B) on soovitatav vähendada annust. Ravimi kasutamisega raske maksafunktsiooni kahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsientidel kogemused puuduvad, kuid neil on eeldatav plasmakontsentratsioon kõrgem kui mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel. Seetõttu tuleb Orkambi vähendatud annuse kasutamisel raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel olla ettevaatlik, kaaludes eelnevalt sellega seotud riske ja kasu (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Annuse kohandamise kohta mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel vt tabel 3.

Tabel 3. Soovitused annuse kohandamiseks mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel

Vanus Tugevus Mõõdukas Raske 6 kuni lumakaftoor 100 mg / < 12 aastat ivakaftoor 125 mg 1 tablett 1 tablett 12 aastat ja lumakaftoor 200 mg / vanemad ivakaftoor 125 mg * Annustamisintervalli tuleb muuta olenevalt kliinilisest ravivastusest ja taluvusest; sagedust võib vähendada nii hommikuse kui ka õhtuse annuse puhul. Lapsed Orkambi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 1 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Patsientidele tuleb anda juhis neelata tabletid tervelt alla. Patsiendid ei tohi tablette närida, purustada ega lahustada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

CFTR-geeni mutatsiooni F508del suhtes heterotsügootsed tsüstilise fibroosiga patsiendid

Lumakaftoor/ivakaftoor ei ole efektiivne tsüstilise fibroosiga patsientidel, kellel on ühes alleelis mutatsioon F508del ja teises alleelis mutatsioon, mis põhjustab eeldatavalt CFTR-i produktsiooni vähesust või mittereageerimist ivakaftoorile in vitro (vt lõik 5.1).

CFTR-geeni väravamutatsiooniga (III klassi mutatsioon) tsüstilise fibroosiga patsiendid

Lumakaftoori/ivakaftoori kasutamist ei ole uuritud tsüstilise fibroosiga patsientidel, kellel on ühes alleelis CFTR-geeni väravamutatsioon ning teises alleelis mutatsioon F508del või see puudub. Kuna

ivakaftoori kontsentratsioon selle annustamisel koos lumakaftooriga väheneb olulisel määral, ei tohi neil patsientidel lumakaftoori/ivakaftoori kasutada.

Respiratoorsed kõrvaltoimed

Lumakaftoor-/ivakaftoorravi alustamisel esines respiratoorseid kõrvaltoimeid (nt ebamugavustunne rinnus, düspnoe, bronhospasm ja ebanormaalne hingamine) sagedamini. Tõsiseid respiratoorseid nähte ilmnes sagedamini patsientidel, kelle forsseeritud ekspiratoorse sekundimahu protsent eeldatavast (ppFEV ) on < 40; need nähud võivad viia ravi katkestamiseni. Kliinilised kogemused patsientidega, kelle ppFEV on < 40, on piiratud ning ravi algul on soovitatav neid patsiente täiendavalt jälgida (vt lõik 4.8). Mõnel patsiendil on täheldatud pärast ravi alustamist lumakaftoori/ivakaftooriga mööduvat FEV langust. Ravi alustamise kohta lumakaftoori/ivakaftooriga patsientidel kopsunähtude ägenemise ajal kogemused puuduvad ning ravi alustamine patsientidel kopsunähtude ägenemise ajal ei ole soovitatav. Toime vererõhule Mõnel lumakaftoori/ivakaftooriga ravitud patsiendil on täheldatud vererõhu tõusu. Ravi ajal tuleb kõikidel patsientidel vererõhku perioodiliselt jälgida (vt lõik 4.8). Transaminaaside aktiivsuse suurenemine ja maksakahjustus Tsüstilise fibroosiga patsientidel võib esineda maksafunktsiooni kõrvalekaldeid, sealhulgas kaugelearenenud maksahaigust. Kaugelearenenud maksahaigusega patsientidel on kirjeldatud maksafunktsiooni halvenemist. Tsüstilise fibroosiga patsientidel, kellel on maksatsirroos koos portaalhüpertensiooniga, on lumakaftoori/ivakaftoori kasutamisel kirjeldatud maksafunktsiooni dekompensatsiooni, k.a surmaga lõppenud maksapuudulikkust. Teiste CFTR-i modulaatoritega ravitud olemasoleva kaugelearenenud maksahaigusega ja ilma olemasoleva kaugelearenenud maksahaiguseta patsientidel on esinenud ravi esimese 6 kuu jooksul maksapuudulikkuse juhte, mille tõttu oli vajalik siirdamine.

Lumakaftoori/ivakaftoori kasutamisel kaugelearenenud maksahaigusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik ja kasutada seda ravi vaid sel juhul, kui selle eeldatav kasu ületab sellega seotud riske. Lumakaftoori/ivakaftoori kasutamisel neil patsientidel tuleb neid pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida ja annust vähendada (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2).

Tsüstilise fibroosiga patsientidel on esinenud ravi ajal lumakaftoori/ivakaftooriga sageli transaminaaside aktiivsuse suurenemist. Mõnel juhul on sellega kaasnenud samaaegne seerumi üldbilirubiini sisalduse suurenemine. Transaminaaside aktiivsuse suurenemist on täheldatud lastel sagedamini kui täiskasvanutel (vt lõik 4.8). Kuna seost maksakahjustusega ei saa välistada, on soovitatav teha enne ravi alustamist lumakaftoori/ivakaftooriga, esimesel raviaastal iga 3 kuu järel ja seejärel üks kord aastas maksafunktsiooni analüüse (ALAT, ASAT ja bilirubiin). Patsientidel, kellel on varem esinenud ALAT-i, ASAT-i või bilirubiini sisalduse suurenemist, tuleb kaaluda sagedamat jälgimist.

Kui patsiendil tekivad maksakahjustuse kliinilised nähud või sümptomid, tuleb ravi katkestada ja määrata kohe seerumi transaminaaside aktiivsus ja üldbilirubiini sisaldus. Annustamine tuleb katkestada, kui ALAT või ASAT on > 5 × üle normi ülempiiri või ALAT või ASAT > 3 × üle normi ülempiiri ja üldbilirubiin > 2 × üle normi ülempiiri ja/või on tekkinud kliiniline kollatõbi. Laborianalüüse tuleb hoolikalt jälgida kuni kõrvalekallete kadumiseni. Tuleb põhjalikult uurida võimalikke põhjusi ja patsiente hoolikalt jälgida kliinilise progresseerumise suhtes. Pärast lahenemist tuleb kaaluda ravi jätkamise kasu ja riski suhet (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2). Pärast ravi katkestamist ravi jätkavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Depressioon

Lumakaftoori/ivakaftooriga ravitud patsientidel on esinenud depressiooni (sealhulgas suitsiidimõtteid ja -katseid), mis tekib tavaliselt kolme kuu jooksul alates ravi alustamisest ning patsientidel, kellel on varem esinenud psühhiaatrilisi häireid (vt lõik 4.8). Mõnel juhul see sümptom pärast annuse vähendamist või ravi lõpetamist leevenes. Patsiente (ja hooldajaid) tuleb hoiatada, et patsiente on vaja jälgida depressiivse meeleolu, suitsiidimõtete, käitumises esinevate ebatavaliste muutuste, ärevuse või unetuse suhtes ning et nad peavad nende sümptomite tekkimisel kohe arstiga nõu pidama. Koostoime teiste ravimitega

CYP3A4 substraadid

Lumakaftoor on tugev CYP3A indutseerija. Manustamine samaaegselt tundlike CYP3A substraatide või kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A substraatidega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite (sh suukaudsed, süstitavad, transdermaalsed ja implanteeritavad) manustamisel samaaegselt Orkambiga ei saa neid pidada efektiivseks rasestumisvastaseks meetodiks (vt lõik 4.5).

Tugevad CYP3A4 indutseerivad ained

Ivakaftoor on CYP3A4 ja CYP3A5 substraat. Seetõttu ei ole tugevate CYP3A-d indutseerivate ainete (nt rifampitsiin, naistepuna [Hypericum perforatum]) samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõik 4.5).

Neerufunktsiooni kahjustus

Lumakaftoori/ivakaftoori kasutamisel raske neerufunktsiooni kahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kataraktid

Lumakaftoori/ivakaftoori või ivakaftoori monoteraapiat kasutanud lastel on esinenud silmaläätse mittekaasasündinud läbipaistmatust, mis nägemist ei mõjutanud. Kuigi mõnel juhul esines ka muid riskitegureid (näiteks kortikosteroidide kasutamine ja kiirituse saamine), ei saa võimalikku ivakaftooriga seotud riski välistada (vt lõik 5.3). Lastel on soovitatav teha ravi alustamisel lumakaftoori/ivakaftooriga ravieelne ja ravijärgne oftalmoloogiline läbivaatus.

Patsiendid pärast elundi siirdamist

Lumakaftoori/ivakaftoori kasutamist ei ole uuritud tsüstilise fibroosiga patsientidel, kellele on tehtud elundi siirdamine. Seepärast ei ole ravimi kasutamine patsientidel pärast elundi siirdamist soovitatav. Koostoimeid immunosupressantidega vt lõik 4.5. Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Plasmakontsentratsioonide ja näidustatud annuste põhjal loetakse koostoimete profiili kõikide tugevuste ja ravimvormide puhul samaks.

Lumakaftoor on tugev CYP3A indutseerija ja ivakaftoor on monoteraapiana kasutamisel nõrk CYP3A inhibiitor. Teiste ravimite samaaegsel kasutamisel võivad need lumakaftoori/ivakaftoori mõjutada ning ka lumakaftoor/ivakaftoor võivad teisi ravimeid mõjutada.

Muude ravimite võimalik toime lumakaftoorile/ivakaftoorile

CYP3A4 inhibiitorid Lumakaftoori/ivakaftoori manustamine samaaegselt itrakonasooliga, mis on tugev CYP3A inhibiitor, ei mõjutanud lumakaftoori kontsentratsiooni, kuid suurendas ivakaftoori kontsentratsiooni 4,3-kordselt. Lumakaftoori indutseeriva mõju tõttu CYP3A-le ei ületa ivakaftoori kontsentratsioon lõppkokkuvõttes tasakaalukontsentratsioonil seda selle manustamisel koos CYP3A inhibiitoriga, kui seda manustada lumakaftoorita annuses 150 mg iga 12 tunni järel, mis on ivakaftoori monoteraapia heakskiidetud annus.

CYP3A inhibiitorite manustamise alustamisel lumakaftoori/ivakaftoori kasutavatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Kuid lumakaftoori/ivakaftoori manustamise alustamisel tugevatoimelisi CYP3A inhibiitoreid kasutavatel patsientidel tuleb annust kohandada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kasutamisel koos mõõdukate või nõrkade CYP3A inhibiitoritega ei ole annuse kohandamine soovitatav.

CYP3A4 indutseerivad ained

Lumakaftoori/ivakaftoori samaaegne manustamine rifampitsiiniga, mis on tugevatoimeline CYP3A indutseerija, mõjutas lumakaftoori kontsentratsiooni minimaalselt, kuid vähendas ivakaftoori kontsentratsiooni (AUC) 57%. Seetõttu ei ole lumakaftoori/ivakaftoori manustamine samaaegselt tugevate CYP3A indutseerijatega soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kasutamisel koos mõõdukate või nõrkade CYP3A indutseerijatega ei ole annuse kohandamine soovitatav.

Lumakaftoori/ivakaftoori võimalik toime teistele ravimitele

CYP3A substraadid

Lumakaftoor on tugev CYP3A indutseerija. Ivakaftoor on monoteraapiana kasutamisel nõrk CYP3A inhibiitor. Lumakaftoori/ivakaftoori ravi kokkuvõtlik toime on eeldatavalt CYP3A tugev indutseerimine. Seetõttu võib lumakaftoori/ivakaftoori samaaegne kasutamine CYP3A substraatidega vähendada nende substraatide kontsentratsiooni (vt lõik 4.4).

P-gp substraadid

In vitro uuringute kohaselt võib lumakaftoor P-gp-d nii inhibeerida kui ka indutseerida. Peale selle näitas ivakaftoori monoteraapia kliiniline uuring, et ivakaftoor on P-gp nõrk inhibiitor. Seetõttu võib lumakaftoori/ivakaftoori samaaegne kasutamine P-gp substraatidega (nt digoksiin) muuta nende substraatide kontsentratsiooni. CYP2B6 ja CYP2C substraadid

Koostoimet CYP2B6 ja CYP2C substraatidega in vivo ei ole uuritud. In vitro uuringute kohaselt on lumakaftoor potentsiaalne CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ja CYP2C19 indutseerija; kuid on täheldatud ka CYP2C8 ja CYP2C9 inhibeerimist in vitro. Peale selle näitavad in vitro uuringud, et ivakaftoor võib inhibeerida CYP2C9-t. Seetõttu võib lumakaftoori/ivakaftoori samaaegne kasutamine muuta (s.t kas suurendada või vähendada) CYP2C8 ja CYP2C9 substraatide kontsentratsiooni, vähendada CYP2C19 substraatide kontsentratsiooni ja vähendada oluliselt CYP2B6 substraatide kontsentratsiooni.

Lumakaftoori/ivakaftoori potentsiaalne koostoime transporteritega

In vitro katsete kohaselt on lumakaftoor rinnavähi resistentsusvalgu (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) substraat. Orkambi manustamine samaaegselt rinnavähi resistentsusvalku inhibeerivate ravimitega võib suurendada lumakaftoori kontsentratsiooni vereplasmas. Lumakaftoor inhibeerib orgaaniliste anioonide transportereid (OAT) 1 ja 3. Lumakaftoor ja ivakaftoor on rinnavähi resistentsusvalgu inhibiitorid. Orkambi samaaegne manustamine ravimitega, mis on OAT1/3 ja rinnavähi resistentsusvalgu transpordi substraadid, võib suurendada nende ravimite plasmakontsentratsioone. Lumakaftoor ja ivakaftoor ei ole OATP1B1, OATP1B3 ja orgaaniliste katioonide transporterite (OCT) 1 ja 2 inhibiitorid. Ivakaftoor ei ole OAT1 ja OAT3 inhibiitor. Väljaselgitatud ja muud potentsiaalselt olulised ravimite koostoimed

Tabelis 4 on esitatud lumakaftoori/ivakaftoori väljaselgitatud või eeldatav toime teistele ravimitele või teiste ravimite toime lumakaftoorile/ivakaftoorile. Tabelis 4 esitatud teave tuleneb põhiliselt in vitro uuringutest. Tabelis 4 veerus „Kliiniline märkus“ esitatud soovitused põhinevad koostoimeuuringutel, kliinilisel asjakohasusel või eeldatavatel koostoimetel eritumisteid arvestades. Kliiniliselt kõige asjakohasemad koostoimed on esitatud esimesena.

Tabel 4. Väljaselgitatud ja muud potentsiaalselt olulised koostoimed – lumakaftoori/ivakaftoori annustamissoovitused kasutamiseks koos teiste ravimitega

Samaaegselt kasutatava ravimi rühm: Toimeaine nimetus Toime Kliiniline märkus Kliiniliselt kõige asjakohasemad samaaegselt kasutatavad ravimid Allergiaravimid: montelukast ↔ LUM, IVA

feksofenadiin ↔ LUM, IVA Antibiootikumid:

klaritromütsiin, ↔ LUM Kui lumakaftoori/ivakaftoori kasutavatel telitromütsiin ↑ IVA patsientidel alustatakse ravi klaritromütsiini

Samaaegselt kasutatava ravimi rühm: Toimeaine nimetus Toime Kliiniline märkus erütromütsiin ↔ LUM Samaaegsel manustamisel erütromütsiiniga Krambivastased ravimid: karbamasepiin, ↔ LUM fenobarbitaal, fenütoiin ↓ IVA Seenevastased ravimid: itrakonasool*, ↔ LUM Kui lumakaftoori/ivakaftoori kasutavatel ketokonasool, ↑ IVA patsientidel alustatakse ravi nende posakonasool, CYP3A inhibeerimise seenevastaste ravimitega, ei ole esitatud vorikonasool tõttu nende soovitusi lumakaftoori/ivakaftoori annuse

Samaaegselt kasutatava ravimi rühm: Toimeaine nimetus Toime Kliiniline märkus flukonasool ↔ LUM Samaaegsel manustamisel flukonasooliga ei Põletikuvastased ravimid: ibuprofeen ↔ LUM, IVA

Mükobakterivastased ravimid: rifabutiin, rifampitsiin*, ↔ LUM rifapentiin ↓ IVA

Samaaegselt kasutatava ravimi rühm: Toimeaine nimetus Toime Kliiniline märkus Bensodiasepiinid:

midasolaam, triasolaam ↔ LUM, IVA

Hormonaalsed rasestumisvastased vahendid: etünüülöstradiool, ↓ etünüülöstradiool, Hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite noretindroon ja teised noretindroon ja teised (sh suukaudsed, süstitavad, transdermaalsed progestogeenid progestogeenid ja implanteeritavad) manustamisel

Immunosupressandid: tsüklosporiin, ↔ LUM, IVA everoliimus, siroliimus, takroliimus (kasutatakse pärast elundi siirdamist) Prootonpumba inhibiitorid:

Samaaegselt kasutatava ravimi rühm: Toimeaine nimetus Toime Kliiniline märkus esomeprasool, ↓ esomeprasool, Soovitud kliinilise toime saavutamiseks lansoprasool, omeprasool lansoprasool, võidakse vajada nende prootonpumba Taimsed ravimid: naistepuna (Hypericum ↔ LUM Lumakaftoori/ivakaftoori samaaegne perforatum) ↓ IVA kasutamine naistepunaga ei ole soovitatav.

Teised kliiniliselt olulised samaaegselt kasutatavad ravimid Antiarütmikumid: digoksiin ↔ LUM, IVA Antikoagulandid:

dabigatraan ↔ LUM, IVA

varfariin ↔ LUM, IVA

Antidepressandid: tsitalopraam, ↔ LUM, IVA estsitalopraam, sertraliin

Samaaegselt kasutatava ravimi rühm: Toimeaine nimetus Toime Kliiniline märkus bupropioon ↔ LUM, IVA

Süsteemsed kortikosteroidid: metüülprednisoloon, ↔ LUM, IVA prednisoon H -blokaatorid: ranitidiin ↔ LUM, IVA Suukaudsed hüpoglükeemia ravimid:

repagliniid ↔ LUM, IVA Märkus: ↑ = suurenemine, ↓ = vähenemine, ↔ = muutusteta; LUM = lumakaftoor; IVA = ivakaftoor. * Kliiniliste koostoimeuuringute põhjal. Kõik muud näidatud koostoimed on eeldatavad.

Valepositiivsed tulemused tetrahüdrokannabinooli uriinitestis

Orkambit saavate patsientide puhul on teatatud valepositiivsetest tulemustest tetrahüdrokannabinooli uriinist määramise sõeltestides. Testi tulemuste kinnitamiseks tuleb kaaluda alternatiivse meetodi kasutamist.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Lumakaftoori/ivakaftoori kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Loomkatsed lumakaftoori ja ivakaftooriga ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet arengule ja reproduktiivsusele, kuid ivakaftoori kasutamisel täheldati toimeid ainult emasloomale toksiliste annuste korral (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida

lumakaftoori/ivakaftoori kasutamist raseduse ajal, välja arvatud, kui ema kliiniline seisund nõuab ravi lumakaftoori/ivakaftooriga. Imetamine

Piiratud andmed näitavad ivakaftoori ja lumakaftoori eritumist rinnapiima. Andmed lumakaftoori/ivakaftoori toimest vastsündinutele/imikutele on ebapiisavad. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/mitte ravi alustamine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Lumakaftoori ja/või ivakaftoori toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Lumakaftoor ei mõjutanud isastel ja emastel rottidel fertiilsuse ega reproduktsiooni indekseid. Ivakaftoor halvendas isastel ja emastel rottidel fertiilsuse ja reproduktsiooni indekseid (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ivakaftoor, mis on üks Orkambi toimeainetest, mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ivakaftoor võib põhjustada pearinglust (vt lõik 4.8).

Pearingluse tekkimisel Orkambi kasutamise ajal tuleb patsientidel soovitada mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid kuni sümptomite kadumiseni.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad kõrvaltoimed on düspnoe (14,0%), kõhulahtisus (11,0%) ja iiveldus (10,2%). Tõsised kõrvaltoimed olid muu hulgas maksa ja sapiteede nähud, nt transaminaaside aktiivsuse suurenemine (0,5%), kolestaatiline hepatiit (0,3%) ja hepaatiline entsefalopaatia (0,1%).

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 5 on esitatud lumakaftoori/ivakaftoori ning ivakaftoori monoteraapia kasutamisel kliinilistes uuringutes, müügiloa saamise järgsetes ohutusuuringutes ja spontaansete teatiste põhjal esinenud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 5. Kõrvaltoimed lumakaftoori/ivakaftooriga ja ainult ivakaftooriga ravitud patsientidel

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja väga sage nasofarüngiit* infestatsioonid sage ülemiste hingamisteede infektsioon, riniit Psühhiaatrilised häired teadmata depressioon Vaskulaarsed häired aeg-ajalt hüpertensioon Närvisüsteemi häired väga sage peavalu, pearinglus* Kõrva ja labürindi sage kõrva valu*, ebamugavustunne kõrvas*, kahjustused tinnitus*, kuulmekile hüpereemia*, Respiratoorsed, rindkere ja väga sage ninakinnisus, düspnoe, produktiivne köha, mediastiinumi häired röga erituse suurenemine

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Seedetrakti häired väga sage kõhuvalu*, ülakõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus Maksa ja sapiteede häired Naha ja nahaaluskoe sage lööve kahjustused Reproduktiivsüsteemi ja sage menstruatsioon ebaregulaarne, düsmenorröa, rinnanäärmete häired metrorraagia, mass rinnas* Uuringud väga sage bakterite sisaldumine rögas* * Kliinilistes uuringutes ivakaftoori monoteraapiaga täheldatud kõrvaltoimed ja esinemissagedused. † 1 patsient 738-st ‡ 2 patsienti 738-st 96-nädalasest ravimi asendamisega uuringust (809-105) saadud ohutusandmed olid kooskõlas III faasi uuringutest (uuringud 809-103 ja 809-104) saadud ohutusandmetega. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Maksa ja sapiteedega seotud kõrvaltoimed

Uuringutes 809-103 ja 809-104 oli transaminaaside (ALAT või ASAT) maksimaalse aktiivsuse > 8, > 5 ja > 3 × normi ülempiirist esinemissagedus lumakaftoori/ivakaftooriga ravitud patsientidel vastavalt 0,8%, 2,0%, ja 5,2% ning platseeboga ravitud patsientidel vastavalt 0,5%, 1,9% ja 5,1%. Transaminaasidega seotud kõrvatoimete esinemissagedus oli lumakaftoori/ivakaftooriga ravitud patsientidel 5,1% ja platseeboga ravitud patsientidel 4,6%. Seitsmel lumakaftoori/ivakaftoori kasutanud patsiendil olid maksaga seotud tõsised kõrvaltoimed koos transaminaaside aktiivsuse suurenemisega, sealhulgas 3 patsiendil oli samaaegne suurenenud üldbilirubiini sisaldus. Pärast lumakaftoor-/ivakaftoorravi katkestamist taastusid kõikidel patsientidel maksafunktsioonide analüüside ravieelsed näitajad või paranesid oluliselt (vt lõik 4.4).

7 patsiendist, kellel oli olemasolev tsirroos ja/või portaalhüpertensioon ja kes kasutasid platseebokontrolliga III faasi uuringutes lumakaftoori/ivakaftoori, täheldati ühel patsiendil maksafunktsiooni halvenemist koos ALAT-i, ASAT-i, bilirubiini sisalduse suurenemise ja hepaatilise entsefalopaatiaga. See seisund tekkis 5 päeva jooksul alates annustamise algusest ja kadus pärast lumakaftoori/ivakaftoori kasutamise lõpetamist (vt lõik 4.4).

Turuletulekujärgselt on tsüstilise fibroosiga patsientidel lumakaftoori/ivakaftoori kasutamisel kirjeldatud maksafunktsiooni dekompensatsiooni, sh siirdamist vajanud ja/või surmaga lõppenud maksapuudulikkust (vt lõik 4.4).

Respiratoorsed kõrvaltoimed

Uuringutes 809-103 ja 809-104 oli respiratoorsete kõrvaltoimete (nt ebamugavustunne rinnus, düspnoe, bronhospasm ja ebanormaalne hingamine) esinemissagedus lumakaftoori/ivakaftooriga ravitud patsientidel 26,3% võrreldes 17,0%-ga platseebot kasutanud patsientidel. Nende kõrvaltoimete esinemissagedus oli suurem patsientidel, kellel oli madalam ravieelne FEV . Ligikaudu 3/4 nähtudest algas esimesel ravinädalal ja enamikul patsientidest kadusid need nähud annustamist katkestamata.

Enamik kõrvaltoimetest olid kerge või mõõduka raskusastmega, mittetõsised ning ei põhjustanud ravi lõpetamist (vt lõik 4.4). 24-nädalases avatud IIIb faasi kliinilises uuringus (uuring 809-106) 46 patsiendil vanuses 12 aastat ja vanemad, kellel oli kaugelearenenud kopsuhaigus (ppFEV < 40) [keskmine ravieelne ppFEV 29,1 (vahemik: 18,3 kuni 42,0)], oli respiratoorsete kõrvaltoimete esinemissagedus 65,2%. 28 patsiendist koosnevas alarühmas, kellel alustati ravi lumakaftoori/ivakaftoori täisannusega (2 tabletti iga 12 tunni järel), oli nende esinemissagedus 71,4%, ning 18 patsiendil, kellel alustati ravi lumakaftoori/ivakaftoori vähendatud annusega (1 tablett iga 12 tunni järel kuni 2 nädala vältel ja seejärel suurendamine täisannuseni), oli nende esinemissagedus 55,6%. Lumakaftoori/ivakaftoori täisannusega ravi alustanud patsientidest ühel tekkis tõsine respiratoorne kõrvaltoime, kolmel patsiendil annust edaspidi vähendati ja kolm patsienti katkestasid ravi. Poole annusega ravi alustanud patsientidel tõsiseid respiratoorseid kõrvaltoimeid, annuse vähendamist ega ravi katkestamist ei esinenud (vt lõik 4.4). Menstruatsioonihäired

Uuringutes 809-103 ja 809-104 oli menstruatsioonihäirete (amenorröa, düsmenorröa, menorraagia, menstruatsioon ebaregulaarne, metrorraagia, oligomenorröa ja polümenorröa) esinemissagedus kokkuvõttes lumakaftoori/ivakaftooriga ravitud naispatsientidel 9,9% ja platseeboga ravitud naistel 1,7%. Neid menstruatsioonihäireid esines sagedamini hormonaalseid rasestumisvastaseid ravimeid kasutanud naiste alarühmas (25,0%) võrreldes patsientidega, kes hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid ei kasutanud (3,5%) (vt lõik 4.5). Enamik neist kõrvaltoimetest olid kerge või mõõduka raskusastmega ja mittetõsised. Lumakaftoori/ivakaftooriga ravitud patsientidel ligikaudu 2/3 neist kõrvaltoimetest kadus ja nende mediaanne kestus oli 10 päeva.

Vererõhu tõus

Uuringutes 809-103 ja 809-104 esines vererõhu tõusuga seotud kõrvaltoimeid (nt hüpertensioon, vererõhu tõus) 0,9%-l (7/738) lumakaftoori/ivakaftooriga ravitud patsientidest ning platseebot saanud patsientidel seda ei esinenud.

Lumakaftoori/ivakaftooriga ravitud patsientidel (algtasemel keskmine süstoolne vererõhk 114 mmHg ja diastoolne 69 mmHg) oli keskmise süstoolse ja diastoolse vererõhu maksimaalne tõus algtasemega võrreldes vastavalt 3,1 mmHg ja 1,8 mmHg. Platseebot saanud patsientidel (algtasemel keskmine süstoolne vererõhk 114 mmHg ja diastoolne 69 mmHg) oli keskmise süstoolse ja diastoolse vererõhu maksimaalne tõus algtasemega võrreldes vastavalt 0,9 mmHg ja 0,9 mmHg.

Patsientide osakaal, kellel esines süstoolset vererõhku > 140 mmHg või diastoolset vererõhku > 90 mmHg vähemalt kahel korral, oli lumakaftoori/ivakaftooriga ravitud patsientide seas vastavalt 3,4% ja 1,5% võrreldes 1,6%-ga ja 0,5%-ga platseebot saanud patsientidest (vt lõik 4.4). Lapsed

Lumakaftoori/ivakaftoori ohutusandmeid hinnati tsüstilise fibroosiga 46 patsiendil vanuses 1 aasta kuni nooremad kui 2 aastat (uuring 809-122), 60 lapsel vanuses 2 kuni 5 aastat (uuring 809-115), 161 patsiendil vanuses 6 kuni nooremad kui 12 aastat (uuringud 809-011 ja 809-109) ja 194 patsiendil vanuses 12 kuni 17 aastat, kes on mutatsiooni F508del suhtes homosügootsed ja kasutasid kliinilistes uuringutes lumakaftoori/ivakaftoori. 12- kuni 17-aastased patsiendid osalesid uuringutes 809-103 ja 809-104.

Nendel lastel on kokkuvõttes ohutusprofiil üldiselt täiskasvanud patsientide profiiliga sarnane. Mõningaid valitud kõrvaltoimeid esineb spetsiifiliselt laste rühmal.

Andmed pikaajalise ohutuse kohta kolmest 96-nädalasest jätku-uuringust 52, 57 ja 239 patsiendil, kes olid vastavalt 1-aastased ja vanemad (uuring 809-124), 2-aastased ja vanemad (uuring 809-116) ja 6-aastased ja vanemad (uuring 809-110) ning CFTR-geeni F508del-mutatsiooni suhtes

homosügootsed, olid üldiselt kooskõlas 24-nädalaste põhiuuringute andmetega. Põhiuuringutes osalenud patsiendid olid 1-aastased kuni alla 2 aasta vanused (uuring 809-122, uuringu 809-124 põhiuuring), 2 kuni 5 aasta vanused (uuring 809-115, uuringu 809-116 põhiuuring) ja 6-aastased kuni alla 12 aasta vanused (uuringud 809-011 ja 809-109, uuringu 809-110 põhiuuringud). 6- kuni noorematel kui 12-aastastel lastel esinenud valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Maksa- ja sapiteedega seotud kõrvaltoimed

24-nädalases III faasi avatud kliinilises uuringus esines 58 patsiendil vanuses 6 kuni vähem kui 12 aastat (uuring 809-011) maksimaalset transaminaaside (ALAT või ASAT) aktiivsuse suurenemist > 8, > 5 ja > 3 × normi ülempiirist 5,3%-l, 8,8%-l ja 19,3%-l. Mitte ühelgi patsiendil ei olnud üldbilirubiini sisaldus > 2 × normi ülempiirist.

Lumakaftoori/ivakaftoori annus jäi samaks või sellega õnnestus pärast ravi katkestamist uuesti alustada kõikidel patsientidel, kellel esines transaminaaside aktiivsuse suurenemist, välja arvatud ühel patsiendil, kes ravi lõpetas.

24-nädalases III faasi platseebokontrolliga kliinilises uuringus esines 204 patsiendil vanuses 6 kuni nooremad kui 12 aastat (uuring 809-109) maksimaalset transaminaaside (ALAT või ASAT) aktiivsuse suurenemist > 8, > 5 ja > 3 × normi ülempiirist 1,0%-l, 4,9%-l ja 12,6%-l lumakaftoori/ivakaftoori kasutanud patsientidest ja 2,0%-l, 3,0%-l ja 7,9%-l platseeboga ravitud patsientidest. Mitte ühelgi patsiendil ei olnud üldbilirubiini sisaldus > 2 × normi ülempiirist. Kaks patsienti lumakaftoori/ivakaftoori rühmast ja kaks patsienti platseeborühmast lõpetasid transaminaaside aktiivsuse suurenemise tõttu ravi.

Respiratoorsed kõrvaltoimed

24-nädalases III faasi avatud kliinilises uuringus esines 58 patsiendil vanuses 6 kuni nooremad kui 12 aastat (uuring 809-011) (ravieelne keskmine ppFEV oli 91,4) respiratoorseid kõrvalnähte 6,9%-l (4/58). 24-nädalases III faasi platseebokontrolliga kliinilises uuringus esines patsientidel vanuses 6 kuni nooremad kui 12 aastat (uuring 809-109) (ravieelne keskmine ppFEV oli 89,8) respiratoorseid kõrvalnähte 18,4%-l lumakaftoori/ivakaftoori kasutavatest patsientidest ja 12,9%-l platseebot kasutavatest patsientidest. Annusejärgsete spiromeetriliste hindamiste seerias täheldati ravi algul ppFEV langust. Absoluutne muutus annuse-eelsest tasemest 4 kuni 6 tunni möödumiseni annusest oli lumakaftoori/ivakaftoori kasutavatel patsientidel 1. päeval -7,7 ja 15. päeval -1,3. Annusejärgne langus kadus 16. nädalaks. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Lumakaftoori/ivakaftoori üleannustamise korral spetsiaalne antidoot puudub. Üleannustamise ravi on üldine toetav ravi, sealhulgas elutähtsate näitude ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimine.

Kõrvaltoimed, mida tekkis uuringu supraterapeutilise annuse perioodil sagedamini (≥ 5%) kui raviannuse perioodil, olid peavalu, generaliseerunud lööve ja transaminaaside aktiivsuse suurenemine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised hingamissüsteemi toimivad ained; ATC-kood: R07AX30

Toimemehhanism

CFTR-valk on mitme elundi pinna epiteelrakkudes sisalduv kloriidikanal. Mutatsioon F508del mõjutab CFTR-valku mitmel viisil, eelkõige põhjustades rakkude töötlemises ja edastamises defekti, mis vähendab CFTR-i kogust raku pinnal. Väikeses koguses raku pinnale jõudval F508del-CFTR-il on madal kanali avamise tõenäosus (defektne kanali väravafunktsioon). Lumakaftoor on CFTR-i korrigeerija, mis toimib otse F508del-CFTR-ile, et parandada sellel rakkude töötlemist ja edastamist, suurendades sellega funktsionaalsete CFTR-ide hulka raku pinnal. Ivakaftoor on CFTR-i võimendaja, mis hõlbustab kloriidi paremat transporti, võimendades CFTR-valgu kanali avamise tõenäosust (ehk väravafunktsiooni). Lumakaftoori ja ivakaftoori ühendatud toime tulemusena suureneb F508del-CFTR-i hulk ja paraneb funktsioon raku pinnal, mille tulemusena suureneb kloriidiioonide transport. Täpsed mehhanismid, mille kaudu lumakaftoor parandab rakkude F508del-CFTR-i poolt töötlemist ja edastamist ning ivakaftoor võimendab F508del-CFTR-i, ei ole teada.

Farmakodünaamilised toimed

Toimed higi kloriididesisaldusele

Muutusi higi kloriididesisalduses, kui lumakaftoori kasutati monoteraapiana või koos ivakaftooriga, hinnati topeltpimedas platseebokontrolliga II faasi kliinilises uuringus 18-aastastel ja vanematel tsüstilise fibroosiga patsientidel. Selles uuringus kasutas 10 patsienti (homosügootsed mutatsiooni F508del-CFTR suhtes) 28 päeva jooksul monoteraapiana 400 mg lumakaftoori iga 12 tunni järel, mille järel lisati ravile 250 mg ivakaftoori iga 12 tunni järel veel 28 päevaks, ning 25 patsienti (homosügootsed või heterotsügootsed mutatsiooni F508del suhtes) kasutas platseebot. Ravi erinevust monoteraapiana 400 mg lumakaftoori iga 12 tunni järel või platseebo kasutamise vahel hinnati higi kloriididetaseme keskmise muutusena ravieelselt tasemelt 28. päevani ning see oli statistiliselt oluline: -8,2 mmol/l (95% usaldusvahemik: -14; -2). Ravi erinevust 400 mg lumakaftoori / 250 mg ivakaftoori iga 12 tunni järel või platseebo kasutamise vahel hinnati higi kloriididetaseme keskmise muutusena ravieelselt tasemelt 56. päevani ning see oli statistiliselt oluline: -11 mmol/l (95% usaldusvahemik: -18, -4).

Uuringus 809-109 (vt „Kliiniline efektiivsus ja ohutus“) patsientidega vanuses 6 kuni nooremad kui 12 aastat, kes olid CFTR-geeni mutatsiooni F508del suhtes homosügootsed, oli higi kloriididesisalduse keskmise absoluutse muutuse erinevus ravi puhul (vähimruutude keskmine) 24. nädalal võrreldes platseeboga -24,9 mmol/l (nominaalne P < 0,0001). Higi kloriididesisalduse keskmise absoluutse muutuse erinevus ravi puhul (vähimruutude keskmine) 15. päeval ja 4. nädalal võrreldes platseeboga oli -20,8 mmol/l (95% usaldusvahemik: -23,4; -18,2; nominaalne P < 0,0001). FEV muutused Topeltpimedas platseebokontrolliga II faasi uuringus tsüstilise fibroosiga 18-aastastel ja vanematel patsientidel hinnati ka ppFEV muutusi ravivastusena lumakaftoori kasutamisele monoteraapiana või kombinatsioonis ivakaftooriga. Lumakaftoori 400 mg iga 12 tunni järel monoteraapiana kasutamise ja platseebo kasutamise vaheline erinevus hinnatuna ppFEV keskmise absoluutse muutusena oli ravieelselt tasemelt 28. päevani -4,6 protsendipunkti (95% usaldusvahemik: -9,6; 0,4), ravieelselt tasemelt 56. päevani 4,2 protsendipunkti (95% usaldusvahemik: –1,3; 9,7) ja 28. päevast 56. päevani (pärast ivakaftoori lisamist lumakaftoori monoteraapiale) 7,7 protsendipunkti (95% usaldusvahemik: 2,6; 12,8; statistiliselt oluline).

Südame löögisageduse vähenemine

24-nädalastes platseebokontrolliga III faasi uuringutes täheldati keskmise südame löögisageduse maksimaalset vähenemist 6 löögi võrra minutis algtasemega võrreldes 1. ja 15. päeval ligikaudu 4 kuni 6 tundi pärast annustamist. Pärast 15. päeva neis uuringutes südame löögisagedust pärast annustamist ei jälgitud. Alates 4. nädalast oli lumakaftoori/ivakaftooriga ravitud patsientidel keskmise annuse-eelse südame löögisageduse muutus algtasemega võrreldes 1 kuni 2 löögi võrra väiksem. Patsientide osakaal, kellel oli südame löögisagedus ravi ajal < 50 lööki minutis, oli 11% lumakaftoori/ivakaftoori kasutanud patsientidest võrreldes 4,9%-ga platseebot saanud patsientidest. Südame elektrofüsioloogia

Põhjalikus QT-intervalli kliinilises uuringus, milles hinnati annuseid 600 mg lumakaftoori üks kord ööpäevas / 250 mg ivakaftoori iga 12 tunni järel ja 1000 mg lumakaftoori üks kord ööpäevas / 450 mg ivakaftoori iga 12 tunni järel, olulisi muutusi QTc-intervallis ega vererõhus ei täheldatud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Uuringud CFTR-geeni mutatsiooni F508del suhtes homosügootsete tsüstilise fibroosiga 12-aastaste ja vanemate patsientidega

Lumakaftoori/ivakaftoori efektiivsust CFTR-geeni mutatsiooni F508del suhtes homosügootsetel tsüstilise fibroosiga patsientidel hinnati kahes randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga kliinilises uuringus 1108 kliiniliselt stabiilse tsüstilise fibroosiga patsiendil, kellest 737 patsienti randomiseeriti rühma, keda raviti lumakaftoori/ivakaftooriga. Mõlemas uuringus randomiseeriti patsiendid suhtega 1:1:1 rühmadesse, kellele manustati lumakaftoori 600 mg üks kord ööpäevas / ivakaftoori 250 mg iga 12 tunni järel, lumakaftoori 400 mg iga 12 tunni järel / ivakaftoori 250 mg iga 12 tunni järel või platseebot. Patsiendid võtsid uuringuravimit koos rasva sisaldava toiduga 24 nädala jooksul lisaks neile määratud tsüstilise fibroosi ravile (nt bronhodilataatorid, inhaleeritavad antibiootikumid, alfadornaas ja hüpertooniline lahus). Neis uuringutes osalenud patsientidel oli lubatud minna üle pimendatud jätku-uuringusse.

Uuringus 809-103 hinnati tsüstilise fibroosiga 549 patsienti, kes olid 12-aastased ja vanemad (keskmine vanus 25,1 aastat) ja kelle FEV protsent eeldatavast (ppFEV ) oli skriinimisel vahemikus 40...90 (ravieelne keskmine ppFEV 60,7 [vahemikus: 31,1...94,0]). Uuringus 809-104 hinnati 559 patsienti, kes olid 12-aastased ja vanemad (keskmine vanus 25,0 aastat) ja kelle ppFEV oli skriinimisel vahemikus 40...90 (ravieelne keskmine ppFEV 60,5 [vahemikus: 31,3...99,8]). Patsiendid, kellel olid isoleeritud sellised mikroorganismid nagu Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa või Mycobacterium abscessus või kellel oli olnud 3 või rohkem kõrvalekalletega maksafunktsiooni analüüsi (ALAT, ASAT, AP, GGT ≥ 3 korda üle normi ülempiiri või üldbilirubiin ≥ 2 korda üle normi ülempiiri), jäeti välja. Mõlemas uuringus oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja ppFEV absoluutne muutus ravieelsega võrreldes 24. nädalaks. Teised efektiivsuse näitajad olid ppFEV suhteline muutus ravieelsega võrreldes, KMI absoluutne muutus ravieelsega võrreldes, CFQ-R respiratoorse domeeni absoluutne muutus ravieelsega võrreldes, ppFEV suhtelise muutuse ≥ 5% ravieelsega võrreldes saavutanud patsientide osakaal 24. nädalaks ja kopsunähtude ägenemiste arv (sh haiglaravi või i.v. antibiootikumravi vajavad) 24. nädalaks. Mõlemas uuringus saavutati lumakaftoor-/ivakaftoorravi tulemusena ppFEV statistiliselt oluline paranemine (vt tabel 6). ppFEV keskmine paranemine algas kiiresti (15. päeval) ja püsis kogu 24-nädalase raviperioodi jooksul. Uuringute 809-103 ja 809-104 koondanalüüsi kohaselt oli 15. päevaks lumakaftoori 400 mg / ivakaftoori 250 mg iga 12 tunni järel kasutanud rühma ja platseeborühma vaheline ravi erinevus ppFEV keskmise absoluutse muutuse osas (95% usaldusvahemik) ravieelsega võrreldes 2,51 protsendipunkti (P < 0,0001). ppFEV paranemisi täheldati olenemata vanusest, haiguse raskusest, soost ja geograafilisest piirkonnast. Lumakaftoori/ivakaftoori III faasi uuringutes osales 81 patsienti, kellel oli ravieelne ppFEV < 40.

Ravi erinevus selles alarühmas oli võrreldav erinevusega patsientidel, kellel oli ppFEV ≥ 40. 24. nädalaks oli lumakaftoori 400 mg / ivakaftoori 250 mg iga 12 tunni järel kasutanud rühma ja platseeborühma vaheline ravi erinevus ppFEV keskmise absoluutse muutuse osas (95% usaldusvahemik) ravieelsega võrreldes uuringute 809-103 ja 809-104 koondanalüüsi kohaselt 3,39 protsendipunkti (P = 0,0382) patsientidel, kellel oli ppFEV < 40, ning 2,47 protsendipunkti (P < 0,0001) patsientidel, kellel oli ppFEV ≥ 40. Tabel 6. Uuringute 809-103 ja 809-104 esmaste ja põhiliste teiseste tulemusnäitajate kokkuvõte* Platseebo järel / IVA Platseebo järel / IVA Platseebo järel / IVA (n = 184) 250 mg iga (n = 187) 250 mg iga (n = 371) 250 mg iga ppFEV 1 Ravi 2,41 2,65 2,55 absoluut erinevus (P = 0,0003)† (P = 0,0011)† (P < 0,0001) ne muutus

24. nädal Rühmasis

aks ene -0,73 1,68 -0,02 2,63 -0,39 2,16 (protsen muutus (P = 0,2168) (P = 0,0051) (P = 0,9730) (P < 0,0001) (P < 0,3494) (P < 0,0001) dipunkti des) ppFEV Ravi 4,15 4,69 4,4 1 – – – suhteline erinevus (P = 0,0028) † (P = 0,0009)† (P < 0,0001) muutus Rühmasis -0,85 3,3 0,16 4,85 -0,34 4,1

24. nädal ene

(P = 0,3934) (P = 0,0011) (P = 0,8793) (P < 0,0001) (P = 0,6375) (P < 0,0001) aks (%) muutus KMI Ravi 0,13 0,36 0,24 absoluut erinevus (P = 0,1938) (P < 0,0001) † (P = 0,0004) ne muutus Rühmasis 0,19 0,32 0,07 0,43 0,13 0,37

24. nädal ene

(P = 0,0065) (P < 0,0001) (P = 0,2892) (P < 0,0001) (P = 0,0066) (P < 0,0001) aks muutus (kg/m2) CFQ-R Ravi 1,5 2,9 2,2 respirato erinevus (P = 0,3569) (P = 0,0736) (P = 0,0512) orse domeeni skoori absoluut Rühmasis ne 1,1 2,6 2,8 5,7 1,9 4,1 ene muutus (P = 0,3423) (P = 0,0295) (P = 0,0152) (P < 0,0001) (P = 0,0213) (P < 0,0001) muutus

24. nädal

aks (punktid es) Patsienti % 25% 32% 26% 41% 26% 37% de osakaal ppFEV 1 1,43 1,90 1,66 suhtelise Riskisuhe – – – muutuse ga

Platseebo järel / IVA Platseebo järel / IVA Platseebo järel / IVA (n = 184) 250 mg iga (n = 187) 250 mg iga (n = 371) 250 mg iga ≥ 5%

24. nädal

aks Nähtude Kopsunä arv htude (sagedus 112 (1,07) 73 (0,71) 139 (1,18) 79 (0,67) 251 (1,14) 152 (0,70) ägenemi 48 nädala ste arv kohta)

24. nädal

Sageduste 0,66 0,57 0,61 aks – – – suhe (P = 0,0169) (P = 0,0002) (P < 0,0001) * Mõlemas uuringus analüüsiti hierarhiliselt igas aktiivravi rühmas esmaseid ja teiseseid tulemusnäitajaid võrreldes platseeboga; igal sammul pidi olema statistiline olulisus P ≤ 0,0250 ja ka kõik eelmised analüüsid pidid vastama samale olulisuse tasemele. † Näitab hierarhilises analüüsis kinnitust leidnud statistilist olulisust. 24. nädalaks oli kopsunähtude ägenemisteta patsientide osakaal lumakaftoor-/ivakaftoorravi saanud patsientidel oluliselt suurem kui platseebot kasutanud patsientidel. Koondanalüüsis oli ägenemiste sageduste suhe 24. nädalaks lumakaftoori/ivakaftooriga (lumakaftoor 400 mg / ivakaftoor 250 mg iga 12 tunni järel; n = 369) ravitud uuringus osalejatel 0,61 (P < 0,0001), mis esindas 39% vähenemist platseeboga võrreldes. Nähtude esinemissagedus aastas, arvestatuna 48 nädala kohta, oli lumakaftoori/ivakaftoori rühmas 0,70 ja platseeborühmas 1,14. Ravi lumakaftoori/ivakaftooriga vähendas platseeboga võrreldes haiglaravi vajavate ägenemiste riski oluliselt, 61% (sageduste suhe = 0,39, P < 0,0001; nähtude sagedus 48 nädala kohta oli lumakaftoori/ivakaftoori rühmas 0,17 ja platseeborühmas 0,45) ja vähendas intravenoossete antibiootikumidega ravi vajavaid ägenemisi 56% (sageduste suhe = 0,44, P < 0,0001; nähtude sagedus 48 nädala kohta oli lumakaftoori/ivakaftoori rühmas 0,25 ja platseeborühmas 0,58). Neid tulemusi ei loetud üksikuuringute hierarhilises analüüsis statistiliselt olulisteks. Pikaajaline ohutuse ja efektiivsuse jätku-uuring Uuring 809-105 oli III faasi paralleelrühmadega mitmekeskuseline ravimi asendamise jätku-uuring tsüstilise fibroosiga patsientidel, milles osalesid uuringute 809-103 ja 809-104 12-aastased ja vanemad patsiendid. Selle jätku-uuringu eesmärk oli hinnata pikajaalise lumakaftoor-/ivakaftoorravi ohutust ja efektiivsust. 1108 patsiendist, kes said uuringus 809-103 või 809-104 ükskõik millist ravi, määrati annused 1029 (93%) patsiendile, kes said uuringus 809-105 veel kuni 96 nädalat aktiivravi (lumakaftoor 600 mg üks kord ööpäevas / ivakaftoor 250 mg iga 12 tunni järel või lumakaftoor 400 mg iga 12 tunni järel / ivakaftoor 250 mg iga 12 tunni järel) (s.t kokku kuni 120 nädalat). Selle jätku-uuringu esmane efektiivuse analüüs hõlmas andmeid kuni uuringu 809-105 72. nädalani koos sensitiivsuse analüüsiga, mis hõlmas andmeid kuni uuringu 809-105 96. nädalani. Lumakaftoori/ivakaftooriga uuringus 809-103 või 809-104 ravitud patsientidel püsis ravieelse taseme suhtes saavutatud toime ka täiendava 96 nädala jooksul uuringus 809-105. Patsientidel, kes viidi platseebo kasutamiselt üle aktiivravi saamisele, täheldati sarnaseid tulemusi, nagu olid saavutatud lumakaftoori/ivakaftooriga uuringus 809-103 või 809-104 ravitud patsientidel (vt tabel 6). Uuringu 809-105 tulemused on esitatud joonisel 1 ja tabelis 7.

Joonis 1. FEV protsendi eeldatavast absoluutne muutus ravieelsega võrreldes igal visiidil†

Ravi 15. 4. 8. 16. 24. Jätk. Jätk. Jätk. Jätk. Jätk. Jätk. Jätk. Jätk. Jätk. Jätk. algus nä- p. nädal nädal nädal 15. p. 8. nädal 16. nädal 24. nädal 36. nädal 48. nädal 60. nädal 72. nädal 84. nädal 96. nädal dal

† Uuringutest 809-103, 809-104 ja 809-105.

Tabel 7. Lumakaftoori/ivakaftoori pikaajaline toime uuringus 809-105*

Ravieelne ja Keskmin keskmine P-väärt Keskmi keskmine P-väärtu tulemusnäitaja e (SD) (95% CI) us ne (SD) (95% CI) s Ravieelne ppFEV ‡ 1 (14,7) (14,1) Ravieelse ppFEV absoluutne muutus (protsendipunktides) Jätku-uuringu (n = 134) (n = 273)

72. nädal 1,5 0,0254 0,5 0,2806

Jätku-uuringu (n = 75) 0,3495 (n = 147) 0,4231

96. nädal 0,8 0,5

Ravieelse ppFEV suhteline muutus (%) Jätku-uuringu (n = 134) (n = 273)

72. nädal 2,6 1,4

Jätku-uuringu (n = 75) 0,4415 (n = 147) 0,2372

96. nädal 1,1 1,2

esutuum estuulosba ,1VEFpp %59( enimksek edutuurmihäv )kimehavsudlasu

Ravieelne ja Keskmin keskmine P-väärt Keskmi keskmine P-väärtu tulemusnäitaja e (SD) (95% CI) us ne (SD) (95% CI) s

Ravieelne KMI 20,9 (2,8) 21,5 (kg/m2)‡ (3,0) Ravieelse KMI absoluutne muutus (kg/m2)

Jätku-uuringu (n = 145) < 0,000 (n = 289) < 0,0001

72. nädal 0,62 1 0,69

Jätku-uuringu (n = 80) < 0,000 (n = 155) < 0,0001

96. nädal 0,76 1 0,96

Ravieelne CFQ-R 70,4 68,3 respiratoorse (18,5) (18,0) domeeni skoor (punktides)‡ CFQ-R respiratoorse domeeni absoluutne muutus (punktides)

Jätku-uuringu (n = 135) 0,0124 (n = 269) < 0,0001

72. nädal 3,3 5,7

Jätku-uuringu (n = 81) 0,7665 (n = 165) 0,0018

96. nädal 0,5 3,5

Kopsunähtude ägenemiste (nähtude) arv ** † ***

Nähtude arv 0,69 0,65 patsiendiaasta kohta (95% usaldusvahemik) (esinemissagedus 48 nädala kohta) Haiglaravi vajanud 0,30 0,24 nähtude arv patsiendiaasta kohta (95% usaldusvahemik) (esinemissagedus 48 nädala kohta)

Ravieelne ja Keskmin keskmine P-väärt Keskmi keskmine P-väärtu tulemusnäitaja e (SD) (95% CI) us ne (SD) (95% CI) s Ravi intravenoossete 0,37 0,32 antibiootikumidega vajanud nähtude arv patsiendiaasta kohta (95% usaldusvahemik) (esinemissagedus 48 nädala kohta) *Selles uuringus osales 72 nädalat 82% patsientidest (421 tingimustele vastanud 516 patsiendist); 42% osales 96 nädalat. Enamik ravi katkestanud patsientidest katkestas ravi ohutusega mitteseotud põhjustel. ** Uuringutest 809-103 ja 809-104 ületoodud patsiendid (platseebo rühmast lumakaftoori/ivakaftoori rühma) said ravi kokku kuni 96 nädalat. Lumakaftoori 400 mg iga 12 tunni järel / ivakaftoori 250 mg iga 12 tunni järel manustatava annuse rühm vastas soovitatud annustamisviisile. *** Nähtude arv patsiendiaasta kohta annualiseeriti 48 nädala peale. † Uuringutest 809-103 ja 809-104 ületoodud patsiendid (lumakaftoori/ivakaftoori rühmast lumakaftoori/ivakaftoori rühma) said ravi kokku kuni 120 nädalat. Lumakaftoori 400 mg iga 12 tunni järel / ivakaftoori 250 mg iga 12 tunni järel manustatava annuse rühm vastas soovitatud annustamisviisile. ‡ Platseebolt lumakaftoori 400 mg iga 12 tunni järel / ivakaftoori 250 mg iga 12 tunni järel kasutamisele üleviidud rühma ravieelne tase oli uuringu 809-105 ravieelne tase. Lumakaftoori 400 mg iga 12 tunni järel / ivakaftoori 250 mg iga 12 tunni järel kasutanud rühma ravieelne tase oli uuringute 809-103 ja 809-104 ravieelne tase. Uuring CFTR-geeni mutatsiooni F508del suhtes heterosügootsete tsüstilise fibroosiga patsientidega Uuring 809-102 oli mitmekeskuseline, topeltpime, randomiseeritud, platseebokontrolliga II faasi uuring tsüstilise fibroosiga 125 patsiendil, kes olid 18-aastased või vanemad ja kellel oli ppFEV 40...90 (kaasa arvatud) ning ühes alleelis mutatsioon F508del ja teises alleelis mutatsioon, mis eeldatavalt põhjustab CFTR-i vähest produktsiooni või CFTR-i, mis ei reageeri ivakaftoorile in vitro. Patsientidele manustati lisaks neile määratud tsüstilise fibroosi ravile kas lumakaftoori/ivakaftoori (n = 62) või platseebot (n = 63). Esmane tulemusnäitaja oli kopsufunktsiooni paranemine, mida määrati ppFEV keskmise absoluutse muutusena 56. päevaks ravieelsega võrreldes. Ravi lumakaftoori/ivakaftooriga ei kutsunud tsüstilise fibroosiga patsientidel, kes olid CFTR-geeni mutatsiooni F508del suhtes heterotsügootsed (ravi erinevus 0,60 [P = 0,5978]), esile ppFEV olulist paranemist platseeboga võrreldes ega KMI ega kehamassi olulist paranemist (vt lõik 4.4). Lapsed Uuringud tsüstilise fibroosiga 6- kuni nooremate kui 12-aastaste patsientidega, kes on CFTR-geeni mutatsiooni F508del suhtes homosügootsed Uuring 809-109 oli 24-nädalane platseebokontrolliga III faasi kliiniline uuring tsüstilise fibroosiga 204 patsiendil vanuses 6 kuni nooremad kui 12 aastat (keskmine vanus 8,8 aastat). Uuringus 809-109 hinnati uuringus osalejaid, kellel oli kopsude tühjenemise indeks (lung clearance index, LCI ) algsel skriininguvisiidil ≥ 7,5 (keskmine ravieelne LCI 10,28 [vahemik: 6,55 kuni 16,38]) ja skriinimisel ppFEV ≥ 70 (keskmine ravieelne ppFEV 89,8 [vahemik: 48,6 kuni 119,6]). Patsientidele manustati 1 1 lisaks neile määratud tsüstilise fibroosi ravile kas lumakaftoori 200 mg / ivakaftoori 250 mg iga 12 tunni järel (n = 103) või platseebot (n = 101). Patsiendid, kellel oli 2 või rohkem maksafunktsiooni

analüüsi kõrvalekalletega (ALAT, ASAT, AP, GGT ≥ 3 korda normi ülempiirist) või ALAT või ASAT > 5 korda normi ülempiirist või üldbilirubiin > 2 korda normi ülempiirist, jäeti välja. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli LCI absoluutne muutus 24. nädalaks ravieelsega võrreldes. Põhilised teisesed tulemusnäitajad olid higi kloriididesisalduse keskmine absoluutne muutus 15. päevaks, 4. nädalaks ja 24. nädalaks (vt „Farmakodünaamilised toimed“), KMI absoluutne muutus 24. nädalaks ravieelsega võrreldes ja CFQ-R respiratoorse domeeni absoluutne muutus ravieelsega võrreldes 24. nädalaks. Need tulemused on esitatud allpool tabelis 8: Tabel 8. Uuringu 809-109 esmaste ja teiseste tulemusnäitajate kokkuvõte

Esmane tulemusnäitaja Kopsu tühjenemise indeksi -1,09 (LCI 2.5 ) absoluutne muutus (P < 0,0001) ravieelsega võrreldes

24. nädalaks Rühmasisene muutus -1,01 (P<0,0001)

Põhilised teisesed tulemusnäitajad* KMI absoluutne muutus

24. nädalaks (kg/m2) Ravi erinevus –

CFQ-R respiratoorse 2,5 domeeni skoori absoluutne (P = 0,0628) muutus 24. nädalaks 3,0 5,5 (punktides) (P = 0,0035) (P < 0,0001) * Uuringus olid põhilised teisesed ja muud teisesed tulemusnäitajad. Kliiniliselt olulise muu teisese tulemusnäitajana hinnati ka FEV protsenti eeldatavast. Lumakaftoori/ivakaftooriga ravitavatel patsientidel oli ravi erinevus ppFEV absoluutse muutuse osas 24. nädalaks ravieelsega võrreldes 2,4 (P = 0,0182). Uuringutes 809-011 ja 809-109 osalenud 6-aastased ja vanemad tsüstilise fibroosiga lapsed kaasati III faasi mitmekeskuselisse ravimi asendamise jätku-uuringusse (uuring 809-110). See jätku-uuring kavandati pikaajalise lumakaftoor-/ivakaftoorravi ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks. 262 patsiendist, kes said uuringus 809-011 või 809-109 ükskõik millist ravi, manustati 239-le (91%) jätku-uuringus aktiivravi annuseid (6- kuni nooremad kui 12-aastased patsiendid lumakaftoori 200 mg iga 12 tunni järel / ivakaftoori 250 mg iga 12 tunni järel; ≥ 12 aasta vanused patsiendid said lumakaftoori 400 mg iga 12 tunni järel / ivakaftoori 250 mg iga 12 tunni järel) veel kuni 96 nädala jooksul (s.t kokku kuni 120 nädalat) (vt lõik 4.8). Teisesed efektiivsusega seotud tulemused ja kopsunähtude ägenemise juhtude esinemissagedus patsiendiaasta kohta on esitatud tabelis 9.

Tabel 9. Lumakaftoori/ivakaftoori pikaajaline toime uuringus 809-110

Ravieelne ja (standardh (95% usaldusvah Keskmine keskmine tulemusnäitaja älve) emik) (SD) (95% usaldusvahemik) Ravieelne 10,26 LCI ‡** (2,24) 10,24 (2,42) 2.5 LCI absoluutne muutus ravieelsega võreldes 2.5 Jätku-uuringu -0,86 -0,85

96. nädal (-1,33; -0,38) (-1,25; -0,45)

Ravieelne KMI 16,55 16,56 (1,77) (kg/m2)‡ (1,96) KMI absoluutne muutus ravieelsega võreldes (kg/m2)

Jätku-uuringu 2,04

96. nädal (1,77; 2,31)

Ravieelne 77,1 78,5 CFQ-R‡ (15,5) (14,3) Respiratoorse domeeni skoor (punktides) CFQ-R respiratoorse domeeni skoori absoluutne muutus (punktides) Jätku-uuringu 6,6 7,4

96. nädal (3,1; 10,0) (4,8; 10,0)

Kopsunähtude ägenemiste (juhtude) arv (uuringu 809-109 FAS ja ROS)† Nähtude arv 0,30 0,45 patsiendiaasta (0,21; 0,43) (0,33; 0,61) kohta (95% usaldusvahemik)

*Uuringus 809-109 platseeboga ravitud uuringus osalejad (n = 96), kes viidi jätku-uuringus üle LUM/IVA-aktiivravile (P- L/I). Kummaski algses uuringus [uuring 809-011 (n = 49) või uuring 809-109 (n = 94)] LUM/IVA-ravi saanud uuringus osalejad jätkasid jätku-uuringus LUM/IVA-aktiivravi (L/I-L/I). ‡Mõlema rühma (P-L/I ja L/I-L/I) ravieelne tase oli uuringute 809-011 ja 809-109 (algse uuringu) ravieelne tase ja vastav n tähendab algse uuringu analüüsikogumit. ** LCI lisauuringus osales L/I-L/I rühmast 117 uuringus osalejat ja P-L/I rühmast 96 uuringus osalejat. †FAS = täielik analüüsikogum (n = 103) hõlmab uuringus osalejaid, kes said uuringutes 809-109 ja 809-110 L/I-ravi ja keda hinnati kumulatiivsel uuringuperioodil L/I suhtes; ROS = ravimi asendamisega kogum (n = 96) hõlmab uuringus osalejaid, kes said uuringus 809-109 platseebot ja uuringus 809-110 L/I-d ja keda hinnati uuringus 809-110 uuringuperioodi jooksul.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Orkambiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta tsüstilise fibroosi ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Lumakaftoori kontsentratsioon (AUC) on tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ligikaudu 2 korda suurem kui tsüstilise fibroosiga patsientidel. Ivakaftoori kontsentratsioon on tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja tsüstilise fibroosiga patsientidel sarnane. Pärast annustamist kaks korda ööpäevas saavutati lumakaftoori ja ivakaftoori tasakaalukontsentratsioonid plasmas tervetel uuringus osalejatel ligikaudu 7 ravipäevaga, lumakaftoori akumulatsiooni suhe oli ligikaudu 1,9. Ivakaftoori tasakaalukontsentratsioon on madalam kui kontsentratsioon 1. päeval lumakaftoori indutseeriva toime tõttu CYP3A-le (vt lõik 4.5).

Pärast lumakaftoori 400 mg iga 12 tunni järel / ivakaftoori 250 mg iga 12 tunni järel suukaudset manustamist täis kõhuga olid AUC ja C -i keskmised väärtused tasakaalukontsentratsioonil (± standardhälve) lumakaftooril vastavalt 198 (64,8) µg∙h/ml ja 25,0 (7,96) µg/ml ning ivakaftooril vastavalt 3,66 (2,25) µg∙h/ml ja 0,602 (0,304) µg/ml. Pärast ivakaftoori suukaudset manustamist monoteraapiana 150 mg iga 12 tunni järel täis kõhuga olid keskmine AUC ja C väärtus tasakaalukontsentratsioonil (± standardhälve) vastavalt 9,08 (3,20) µg∙h/ml ja 1,12 (0,319) µg/ml. Imendumine Pärast lumakaftoori korduvate suukaudsete annuste manustamist suurenes lumakaftoori kontsentratsioon üldjuhul annusega proportsionaalselt vahemikus 50 mg kuni 1000 mg iga 24 tunni jooksul. Lumakaftoori kontsentratsioon suurenes ligikaudu 2,0-kordselt selle manustamisel koos rasva sisaldava toiduga võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Lumakaftoori mediaanne T (vahemik) täis kõhuga on ligikaudu 4,0 (2,0; 9,0) tundi. Pärast ivakaftoori korduvate suukaudsete annuste manustamist koos lumakaftooriga suurenes ivakaftoori kontsentratsioon üldiselt annuse suurenedes 150 mg-lt iga 12 tunni järel 250 mg-ni iga 12 tunni järel. Ivakaftoori kontsentratsioon suurenes selle manustamisel tervetele vabatahtlikele koos lumakaftooriga ligikaudu 3-kordselt manustamisel koos rasva sisaldava toiduga. Seetõttu tuleb lumakaftoori/ivakaftoori manustada rasva sisaldava toiduga. Ivakaftoori mediaanne T (vahemik) täis kõhuga on ligikaudu 4,0 (2,0; 6,0) tundi. Jaotumine Lumakaftoor seondub ligikaudu 99% plasmavalkudega, eelkõige albumiiniga. Pärast suukaudset manustamist 400 mg iga 12 tunni järel tsüstilise fibroosiga patsientidele täis kõhuga olid tüüpilised hinnangulised kesksed ja perifeersed jaotusruumalad [variatsioonikordaja (coefficient of variation, CV) protsentides] vastavalt 23,5 l (48,7%) ja 33,3 l (30,5%).

Ivakaftoor seondub ligikaudu 99% plasmavalkudega, eelkõige alfa-1-happelise glükoproteiini ja albumiiniga. Pärast ivakaftoori suukaudset manustamist 250 mg iga 12 tunni järel koos lumakaftooriga olid tüüpilised hinnangulised kesksed ja perifeersed jaotusruumalad (CV) vastavalt 95,0 l (53,9%) ja 201 l (26,6%).

In vitro uuringute kohaselt on lumakaftoor rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat. Biotransformatsioon

Lumakaftoor ei metaboliseeru inimesel ulatuslikult, sest enamus lumakaftoorist eritub muutumatul kujul väljaheitega. In vitro ja in vivo andmete kohaselt metaboliseerub lumakaftoor põhiliselt oksüdatsiooni ja glükuronidatsiooni teel.

Ivakaftoor metaboliseerub inimestel ulatuslikult. In vitro ja in vivo andmete kohaselt metaboliseerib ivakaftoori eelkõige CYP3A. Ivakaftoori kaks põhilist metaboliiti inimestel on M1 ja M6. M1 toime moodustab ligikaudu kuuendiku ivakaftoori toimest ja seda loetakse farmakoloogiliselt aktiivseks. M6

toime moodustab vähem kui viiekümnendiku ivakaftoori toimest ja seda farmakoloogiliselt aktiivseks ei loeta.

Eritumine Pärast lumakaftoori suukaudset manustamist eritub suurem osa lumakaftoorist (51%) muutumatul kujul väljaheitega. Lumakaftoori eritus vähesel määral muutumatul kujul uriini kaudu. Lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 26 tundi. Lumakaftoori tüüpiline hinnanguline kliirens CL/F (CV) oli tsüstilise fibroosiga patsientidel 2,38 l/h (29,4%).

Pärast ivakaftoori monoteraapiana suukaudset manustamist eritub enamus ivakaftoorist (87,8%) pärast metaboliseerumist väljaheitega. Ivakaftoori eritus vähesel määral muutumatul kujul uriini kaudu. Tervetel uuringus osalejatel on ivakaftoori poolväärtusaeg selle manustamisel koos lumakaftooriga ligikaudu 9 tundi. Ivakaftoori tüüpiline CL/F (CV) manustamisel koos lumakaftooriga oli tsüstilise fibroosiga patsientidel hinnanguliselt 25,1 l/h (40,5%).

Erirühmad

Maksafunktsiooni kahjustus

Pärast lumakaftoori/ivakaftoori korduvate annuste manustamist 10 päeva jooksul oli mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega uuringus osalejatel (Childi-Pugh’ klass B, skoor 7...9) kontsentratsioon suurem (AUC ligikaudu 50% ja C ligikaudu 30%) kui samade demograafiliste andmetega 0-12h max tervetel uuringus osalejatel. Kerge maksafunktsiooni kahjustuse (Childi-Pugh’ klass A, skoor 5 kuni 6) mõju lumakaftoori farmakokineetikale selle manustamisel koos ivakaftooriga ei ole uuritud, kuid kontsentratsioon suureneb eeldatavalt vähem kui 50%. Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidega (Childi-Pugh’ klass C, skoor 10 kuni 15) ei ole uuringuid läbi viidud, kuid kontsentratsioon on eeldatavalt suurem kui mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

Neerufunktsiooni kahjustus

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole lumakaftoori/ivakaftoori farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Inimeste farmakokineetilises uuringus ainult lumakaftoori kasutamisel eritusid lumakaftoor ja selle metaboliidid minimaalselt uriiniga (uriiniga väljus ainult 8,6% kogu radioaktiivsusest ja 0,18% muutumatul kujul lähteainena). Inimeste farmakokineetilises uuringus ainult ivakaftoori kasutamisel eritusid ivakaftoor ja selle metaboliidid minimaalselt uriiniga (uriiniga väljus ainult 6,6% kogu radioaktiivsusest). Populatsiooni farmakokineetiline analüüs kerge ja mõõduka neerukahjustusega uuringus osalejatel suundumusi kliirensis ei näidanud (vt lõik 4.2). Eakad

Lumakaftoori/ivakaftoori ohutust ja efektiivsust 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole hinnatud. Sugu

Soo mõju lumakaftoori farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilise analüüsi abil, kasutades andmeid kliinilistest uuringutest, milles lumakaftoori kasutati koos ivakaftooriga. Tulemused ei näita lumakaftoori ja ivakaftoori farmakokineetilistes parameetrites meeste ja naiste vahelisi kliiniliselt olulisi erinevusi. Annuse kohandamine soost lähtuvalt ei ole vajalik.

Lapsed

Tabelis 10 esitatud (farmakokineetiliste) populatsioonianalüüside põhjal on täiskasvanutel ja lastel esinevad kontsentratsioonid sarnased.

Tabel 10. Lumakaftoori ja ivakaftoori keskmine kontsentratsioon (standardhälve) vanuserühmade järgi

Vanuserühm Annus Lumakaftoori keskmine (standardhälve) 6- kuni lumakaftoor 200 mg / 203 (57,4) 5,26 (3,08) < 12-aastased ivakaftoor 250 mg iga patsiendid 12 tunni järel 12- kuni lumakaftoor 400 mg / 241 (61,4) 3,90 (1,56) < 18-aastased ivakaftoor 250 mg iga patsiendid 12 tunni järel 18-aastased ja lumakaftoor 400 mg / 198 (64,8) 3,66 (2,25) vanemad patsiendid ivakaftoor 250 mg iga

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Lumakaftoor

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Spetsiaalseid uuringuid lumakaftoori potentsiaalse fototoksilisuse kohta ei ole läbi viidud; kuid kättesaadavate mittekliiniliste ja kliiniliste andmete põhjal fototoksilisust ei esine.

Ivakaftoor

Korduvtoksilisuse uuringutes täheldati toimeid ainult inimesele Orkambina manustamisel kasutatavatest maksimaalsetest kontsentratsioonidest tunduvalt suuremate kontsentratsioonide kasutamisel (hiirte, rottide ja koerte puhul vastavalt > 25-, > 45- ja > 35-kordsed), mis näitas nende vähest olulisust kliinilisel kasutamisel. Genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Farmakoloogiline ohutus

Ivakaftoor avaldas kontsentratsioonist sõltuvat inhibeerivat toimet hERG (inimese kloonitud hERG- geeni) järelvooludele, IC oli 5,5 μM, mis on võrreldav ivakaftoori C -iga (1,5 μM) lumakaftoori/ivakaftoori raviannuse korral. Koerte telemeetria uuringus ei täheldatud siiski QT- intervalli pikenemist ivakaftoori toimel ühekordsete annuste kuni 60 mg/kg kasutamisel ega EKG mõõtmistel koerte kuni 1-aastastes korduva annusega uuringutes annusetasemel 60 mg/kg ööpäevas (C 365 päeva pärast = 36,2 kuni 47,6 μM). Ivakaftoor kutsus koertel ühekordse suukaudse annuse max kuni 60 mg/kg kasutamisel esile vererõhu parameetrite annusest sõltuvat, kuid mööduvat suurenemist (vt lõik 5.1). Tiinus ja viljakus Ivakaftoor ei olnud teratogeenne suukaudsel annustamisel tiinetele rottidele ja küülikutele loote arengu organogeneesi etapil annustes, mis ületasid lumakaftoori/ivakaftoori raviannuse korral vastavalt ligikaudu 7 korda (ivakaftoori ja metaboliitide kontsentratsioon) ja 46 korda ivakaftoori kontsentratsiooni inimestel. Emasloomale toksilistes annustes põhjustas ivakaftoor rottidel loote kehamassi vähenemist, kaelalülide, hüpoplastiliste roiete ja laineliste roiete hälvete esinemissageduse tõusu ning rinnaku anomaaliaid, sealhulgas fusioone. Nende leidude tähtsus inimestele ei ole teada. Ivakaftoor kahjustas isastel ja emastel rottidel fertiilsuse ja reproduktsioonivõime indekseid annuses 200 mg/kg ööpäevas (millega saavutatud kontsentratsioonid olid vastavalt ligikaudu 11 ja 7 korda

suuremad, kui saavutatakse maksimaalse inimesele soovitatava Orkambi annuse ivakaftoori komponendiga, võttes aluseks ivakaftoori ja selle metaboliitide summeeritud AUC-d, mis on ekstrapoleeritud selle loomaliigi 6-kuulise korduvtoksilisuse uuringu 90. päeva kontsentratsioonidest annusel 150 mg/kg ööpäevas ja embrüo/loote arengu pilootuuringu 17. tiinusepäeva kontsentratsioonidest), kui emasloomadele manustati annuseid enne tiinust ja tiinuse algusjärgus. Annustel ≤ 100 mg/kg ööpäevas (millega saavutatud kontsentratsioonid olid vastavalt ligikaudu 8 ja 5 korda suuremad, kui saavutatakse maksimaalse inimesele soovitatava Orkambi annuse ivakaftoori komponendiga, võttes aluseks ivakaftoori ja selle metaboliitide summeeritud AUC-d, mis on ekstrapoleeritud selle loomaliigi 6-kuulise korduvtoksilisuse uuringu 90. päeva kontsentratsioonidest annusel 100 mg/kg ööpäevas ja embrüo/loote arengu uuringu 17. tiinusepäeva kontsentratsioonidest) toimeid isaste ja emaste rottidel fertiilsuse ja reproduktsioonivõime indeksitele ei täheldatud. Tiinetel rottidel ja küülikutel täheldati ivakaftoori edasikandumist läbi platsentaarbarjääri. Peri- ja postnataalne areng

Ivakaftoor ei põhjustanud tiinete rottide järeltulijatel arengudefekte suukaudsel manustamisel 100 mg/kg päevas tiinusest kuni poegimise ja võõrutamiseni (saadud kontsentratsioonid olid ligikaudu 4 korda suuremad, kui saavutatakse Orkambi komponendi ivakaftoori soovitatud maksimaalse annusega inimesel, võttes aluseks ivakaftoori ja selle metaboliitide summeeritud AUC-d). Suuremate annuste kui 100 mg/kg ööpäevas kasutamisel moodustasid elulemuse ja laktatsiooni indeksid vastavalt 92% ja 98% kontrollväärtustest, samuti vähenes järglaste kehakaal.

Loomade järglased

Noortel rottidel, kellele manustati ivakatoori annuseid, mis olid 0,32-kordsed inimesele soovitatavad maksimaalsed annused, lähtudes ivakaftoori ja selle metaboliitide süsteemsest kontsentratsioonist selle samaaegsel manustamisel lumakaftooriga Orkambina, täheldati katarakti. Katarakti ei täheldatud emaste rottide loodetel, keda oli ravitud loote arengu organogeneesi etapil, teataval määral piimaga enne võõrutamist ravimit saanud rotipoegadel ja ivakaftoori korduvtoksilisuse uuringutes. Nende leidude võimalik tähtsus inimestele ei ole teada.

Lumakaftoor ja ivakaftoor

Lumakaftoori ja ivakaftoori koos manustamisega läbiviidud korduvtoksilisuse uuringud ei näidanud kahjulikku toimet inimesele toksilisuse võimaliku lisandumise ja/või sünergia suhtes.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

mikrokristalliline tselluloos naatriumkroskarmelloos hüpromelloosatsetaatsuktsinaat povidoon (K30) naatriumlaurüülsulfaat magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate

polüvinüülalkohol titaandioksiid (E171) makrogool (3350) talk

karmiinpunane (E120) briljantsinise FCF alumiiniumlakk (E133) indigokarmiini alumiiniumlakk (E132) Trükitint

šellak must raudoksiid (E172) propüleenglükool kontsentreeritud ammoniaagilahus

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Orkambi 100 mg/125 mg õhukese polümeerikattega tabletid

3 aastat

Orkambi 200 mg/125 mg õhukese polümeerikattega tabletid

4 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüklorotrifluoroetüleenist (PCTFE) / polüvinüülkloriidist (PVC) blister paberalusega alumiiniumfooliumist kattega.

Orkambi 100 mg/125 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pakendis on 112 (4 pakendit, igas 28) õhukese polümeerikattega tabletti.

Orkambi 200 mg/125 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Mitmikpakend 112 (4 pakendit, igas 28) õhukese polümeerikattega tabletiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/15/1059/001 EU/1/15/1059/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. november 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. september 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orkambi 75 mg/94 mg graanulid kotikeses Orkambi 100 mg/125 mg graanulid kotikeses Orkambi 150 mg/125 mg graanulid kotikeses

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Orkambi 75 mg/94 mg graanulid kotikeses Üks kotike sisaldab 75 mg lumakaftoori (lumacaftorum) ja 94 mg ivakaftoori (ivacaftorum).

Orkambi 100 mg/125 mg graanulid kotikeses Üks kotike sisaldab 100 mg lumakaftoori (lumacaftorum) ja 125 mg ivakaftoori (ivacaftorum).

Orkambi 150 mg/188 mg graanulid kotikeses Üks kotike sisaldab 150 mg lumakaftoori (lumacaftorum) ja 188 mg ivakaftoori (ivacaftorum).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Graanulid

Valged kuni valkjad graanulid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Orkambi graanulid on näidustatud tsüstilise fibroosi raviks 1-aastastele ja vanematele patsientidele, kes on tsüstilise fibroosi transmembraanse regulaatorgeeni mutatsiooni F508del suhtes homosügootsed (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Orkambit võib määrata ainult tsüstilise fibroosi ravis kogenud arst. Kui patsiendi genotüüp ei ole teada, tuleb enne ravi alustamist kasutada täpset ja valideeritud genotüübi määramise meetodit mutatsiooni F508del olemasolu kinnitamiseks tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatorgeeni (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) mõlemas alleelis.

Annustamine

Tabel 1. Annustamissoovitused 2-aastastele ja vanematele patsientidele

Vanus Kehakaal Tugevus Annus 7 kg kuni < 9 kg 1 aasta kuni 9 kg kuni lumakaftoor 100 mg/ivakaftoor < 2 aastat < 14 kg 125 mg ≥ 14 kg 1 kotike 1 kotike < 14 kg 1 kotike 1 kotike 2 kuni 125 mg 5 aastat lumakaftoor 150 mg/ivakaftoor ≥ 14 kg 1 kotike 1 kotike 6-aastased Vt täpsemalt Orkambi tablettide ravimi omaduste kokkuvõttest ja vanemad Patsiendid võivad alustada ravi ükskõik millisel nädalapäeval. Seda ravimit tuleb võtta koos rasvarikka toiduga. Vahetult enne või pärast annustamist tuleb süüa rasvarikas toidukord või eine (vt lõik 5.2). Vahelejäänud annus Kui vahelejäänud annusest on möödunud vähem kui 6 tundi, tuleb ettenähtud annus võtta koos rasvarikka toiduga. Kui on möödunud rohkem kui 6 tundi, tuleb patsiendile anda juhis oodata järgmise ettenähtud annuseni. Ei tohi võtta kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. CYP3A inhibiitorite samaaegne kasutamine

CYP3A inhibiitorite manustamise alustamisel Orkambit kasutavatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Ravi alustamisel tuleb siiski tugevatoimelisi CYP3A inhibiitoreid kasutavatel patsientidel annust vähendada esimeseks ravinädalaks ühe kotikeseni üle päeva, et võimaldada lumakaftoori toime algust tasakaalukontsentratsioonil. Pärast seda perioodi tuleb jätkata soovitatava ööpäevase annusega (vt tabel 2).

Tabel 2. Ravi alustamine tugevaid CYP3A inhibiitoreid võtvatel patsientidel

Vanus Kehakaal Tugevus 1. ravinädal 7 kg kuni lumakaftoor 75 mg/ivakaftoor < 9 kg 94 mg 1 kuni 9 kg kuni lumakaftoor 100 mg/ivakaftoor < 2 aastat < 14 kg 125 mg 1 kotike üle ≥ 14 kg annustada < 14 kg ööpäevane 2 kuni 125 mg 5 aastat lumakaftoor 150 mg/ivakaftoor ≥ 14 kg 6-aastased Vt täpsemalt Orkambi tablettide ravimi omaduste kokkuvõttest ja vanemad

Kui ravi katkestatakse rohkem kui üheks nädalaks ja seda alustatakse siis uuesti tugevatoimeliste CYP3A inhibiitorite kasutamise ajal, tuleb annust vähendada ravi uuesti alustamise esimeseks nädalaks ühe kotikeseni üle päeva (vt tabel 2). Pärast seda perioodi tuleb jätkata soovitatava ööpäevase annusega (vt lõik 4.5). Erirühmad

Neerufunktsiooni kahjustus

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30 ml/min või vähem) või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide puhul on soovitatav olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Kerge maksafunktsiooni kahjustusega (Childi-Pugh’ klass A) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass B) on soovitatav vähendada annust.

Ravimi kasutamisega raske maksafunktsiooni kahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsientidel kogemused puuduvad, kuid neil on eeldatav plasmakontsentratsioon kõrgem kui mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel. Seetõttu tuleb Orkambi vähendatud annuse kasutamisel raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel olla ettevaatlik, kaaludes eelnevalt sellega seotud riske ja kasu (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Annuse kohandamise kohta mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel vt tabel 3.

Tabel 3. Soovitused annuse kohandamiseks mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel

Vanus Kehakaal Tugevus Mõõdukas Raske 7 kg kuni < 9 kg 1 kuni 9 kg kuni < 2 aastat < 14 kg ≥ 14 kg 150 mg/ivakaftoor kotike < 14 kg 100 mg/ivakaftoor 2 kuni 125 mg 5 aastat lumakaftoor ≥ 14 kg 150 mg/ivakaftoor * Annustamisintervalli tuleb muuta olenevalt kliinilisest ravivastusest ja taluvusest. Lapsed Orkambi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad. Manustamisviis Suukaudne.

Iga kotike on ainult ühekordseks kasutamiseks. Iga graanulitega kotikese kogu sisu tuleb segada ühe teelusikatäie (5 ml) vanusele sobiva pehme toidu või vedelikuga ning see segu täielikult ära tarbida. Pehmed toidud või vedelikud võivad olla näiteks puu- või köögiviljapüree, maitsestatud jogurt, õunakaste, vesi, piim, rinnapiim, imiku toidusegu või mahl. Toit või vedelik peab olema toatemperatuuril või madalamal temperatuuril. Pärast segamist on tõestatud toote stabiilsus ühe tunni jooksul, seetõttu tuleb see selle aja jooksul ära tarbida.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

CFTR-geeni mutatsiooni F508del suhtes heterotsügootsed tsüstilise fibroosiga patsiendid

Lumakaftoor/ivakaftoor ei ole efektiivne tsüstilise fibroosiga patsientidel, kellel on ühes alleelis mutatsioon F508del ja teises alleelis mutatsioon, mis põhjustab eeldatavalt CFTR-i produktsiooni vähesust või mittereageerimist ivakaftoorile in vitro (vt lõik 5.1).

CFTR-geeni väravamutatsiooniga (III klassi mutatsioon) tsüstilise fibroosiga patsiendid

Lumakaftoori/ivakaftoori kasutamist ei ole uuritud tsüstilise fibroosiga patsientidel, kellel on ühes alleelis CFTR-geeni väravamutatsioon ning teises alleelis mutatsioon F508del või see puudub. Kuna ivakaftoori kontsentratsioon selle annustamisel koos lumakaftooriga väheneb olulisel määral, ei tohi neil patsientidel lumakaftoori/ivakaftoori kasutada.

Respiratoorsed kõrvaltoimed

Lumakaftoor-/ivakaftoorravi alustamisel esines respiratoorseid kõrvaltoimeid (nt ebamugavustunne rinnus, düspnoe, bronhospasm ja ebanormaalne hingamine) sagedamini. Tõsiseid respiratoorseid nähte ilmnes sagedamini patsientidel, kelle forsseeritudekspiratoorse sekundimahu protsent eeldatavast (ppFEV ) on < 40; need nähud võivad viia ravi katkestamiseni. Kliinilised kogemused patsientidega, kelle ppFEV on < 40, on piiratud ning ravi algul on soovitatav neid patsiente täiendavalt jälgida (vt lõik 4.8). Mõnel patsiendil on täheldatud pärast ravi alustamist lumakaftoori/ivakaftooriga mööduvat FEV langust. Ravi alustamise kohta lumakaftoori/ivakaftooriga patsientidel kopsunähtude ägenemise ajal kogemused puuduvad ning ravi alustamine patsientidel kopsunähtude ägenemise ajal ei ole soovitatav. Toime vererõhule Mõnel lumakaftoori/ivakaftooriga ravitud patsiendil on täheldatud vererõhu tõusu. Ravi ajal tuleb kõikidel patsientidel vererõhku perioodiliselt jälgida (vt lõik 4.8). Transaminaaside aktiivsuse suurenemine ja maksakahjustus

Tsüstilise fibroosiga patsientidel võib esineda maksafunktsiooni kõrvalekaldeid, sealhulgas kaugelearenenud maksahaigust. Kaugelearenenud maksahaigusega patsientidel on kirjeldatud maksafunktsiooni halvenemist. Tsüstilise fibroosiga patsientidel, kellel on maksatsirroos koos portaalhüpertensiooniga, on lumakaftoori/ivakaftoori kasutamisel kirjeldatud maksafunktsiooni dekompensatsiooni, k.a surmaga lõppenud maksapuudulikkust. Teiste CFTR-i modulaatoritega ravitud olemasoleva kaugelearenenud maksahaigusega või ilma olemasoleva kaugelearenenud maksahaiguseta patsientidel on esinenud ravi esimese 6 kuu jooksul maksapuudulikkuse juhte, mille tõttu oli vajalik siirdamine.

Lumakaftoori/ivakaftoori kasutamisel kaugelearenenud maksahaigusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik ja kasutada seda ravi vaid sel juhul, kui selle eeldatav kasu ületab sellega seotud riske. Lumakaftoori/ivakaftoori kasutamisel neil patsientidel tuleb neid pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida ja annust vähendada (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2). Tsüstilise fibroosiga patsientidel on esinenud ravi ajal lumakaftoori/ivakaftooriga sageli transaminaaside aktiivsuse suurenemist. Mõnel juhul on sellega kaasnenud samaaegne seerumi üldbilirubiini sisalduse suurenemine. Transaminaaside aktiivsuse suurenemist on täheldatud lastel sagedamini kui täiskasvanutel. Eri vanuses laste kohortides täheldati 2- kuni 5-aastastel patsientidel transaminaaside aktiivsuse tõusu sagedamini kui 6- kuni noorematel kui 12-aastastel (vt lõik 4.8).

Kuna seost maksakahjustusega ei saa välistada, on soovitatav teha enne ravi alustamist lumakaftoori/ivakaftooriga, esimesel raviaastal iga 3 kuu järel ja seejärel üks kord aastas maksafunktsiooni analüüse (ALAT, ASAT ja bilirubiin). Patsientidel, kellel on varem esinenud ALAT-i, ASAT-i või bilirubiini sisalduse suurenemist, tuleb kaaluda sagedamat jälgimist.

Kui patsiendil tekivad maksakahjustuse kliinilised nähud või sümptomid, tuleb ravi katkestada ja määrata kohe seerumi transaminaaside aktiivsus ja üldbilirubiini sisaldus. Annustamine tuleb katkestada, kui ALAT või ASAT on > 5 × üle normi ülempiiri või ALAT või ASAT > 3 × üle normi ülempiiri ja üldbilirubiin > 2 × üle normi ülempiiri ja/või on tekkinud kliiniline kollatõbi. Laborianalüüse tuleb hoolikalt jälgida kuni kõrvalekallete kadumiseni. Tuleb põhjalikult uurida võimalikke põhjusi ja patsiente hoolikalt jälgida kliinilise progresseerumise suhtes. Pärast lahenemist tuleb kaaluda ravi jätkamise kasu ja riski suhet (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2). Pärast ravi katkestamist ravi jätkavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Depressioon

Lumafaktoori/ivakaftooriga ravitud patsientidel on esinenud depressiooni (sealhulgas suitsiidimõtteid ja -katseid), mis tekib tavaliselt kolme kuu jooksul alates ravi alustamisest ning patsientidel, kellel on varem esinenud psühhiaatrilisi häireid (vt lõik 4.8). Mõnel juhul see sümptom pärast annuse vähendamist või ravi lõpetamist leevenes. Patsiente (ja hooldajaid) tuleb hoiatada, et patsiente on vaja jälgida depressiivse meeleolu, suitsiidimõtete, käitumises esinevate ebatavaliste muutuste, ärevuse või unetuse suhtes ning et nad peavad nende sümptomite tekkimisel kohe arstiga nõu pidama.

Koostoime teiste ravimitega

CYP3A4 substraadid

Lumakaftoor on tugev CYP3A indutseerija. Manustamine samaaegselt tundlike CYP3A substraatide või kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A substraatidega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite (sh suukaudsed, süstitavad, transdermaalsed ja implanteeritavad) manustamisel samaaegselt Orkambiga ei saa neid pidada efektiivseks rasestumisvastaseks meetodiks (vt lõik 4.5).

Tugevad CYP3A4 indutseerivad ained

Ivakaftoor on CYP3A4 ja CYP3A5 substraat. Seetõttu ei ole tugevate CYP3A-d indutseerivate ainete (nt rifampitsiin, naistepuna [Hypericum perforatum]) samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõik 4.5).

Neerufunktsiooni kahjustus

Lumakaftoori/ivakaftoori kasutamisel raske neerufunktsiooni kahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kataraktid

Lumakaftoori/ivakaftoori või ivakaftoori monoteraapiat kasutanud lastel on esinenud silmaläätse mittekaasasündinud läbipaistmatust, mis nägemist ei mõjutanud. Kuigi mõnel juhul esines ka muid riskitegureid (näiteks kortikosteroidide kasutamine ja kiirituse saamine), ei saa võimalikku ivakaftooriga seotud riski välistada (vt lõik 5.3). Lastel on soovitatav teha ravi alustamisel lumakaftoori/ivakaftooriga ravieelne ja ravijärgne oftalmoloogiline läbivaatus. Patsiendid pärast elundi siirdamist

Lumakaftoori/ivakaftoori kasutamist ei ole uuritud tsüstilise fibroosiga patsientidel, kellele on tehtud elundi siirdamine. Seepärast ei ole ravimi kasutamine patsientidel pärast elundi siirdamist soovitatav. Koostoimeid immunosupressantidega vt lõik 4.5.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Plasmakontsentratsioonide ja näidustatud annuste põhjal loetakse koostoimete profiili kõikide tugevuste ja ravimvormide puhul samaks.

Lumakaftoor on tugev CYP3A indutseerija ja ivakaftoor on monoteraapiana kasutamisel nõrk CYP3A inhibiitor. Teiste ravimite samaaegsel kasutamisel võivad need lumakaftoori/ivakaftoori mõjutada ning ka lumakaftoor/ivakaftoor võivad teisi ravimeid mõjutada.

Muude ravimite võimalik toime lumakaftoorile/ivakaftoorile

CYP3A4 inhibiitorid

Lumakaftoori/ivakaftoori manustamine samaaegselt itrakonasooliga, mis on tugev CYP3A inhibiitor, ei mõjutanud lumakaftoori kontsentratsiooni, kuid suurendas ivakaftoori kontsentratsiooni 4,3-kordselt. Lumakaftoori indutseeriva mõju tõttu CYP3A-le ei ületa ivakaftoori kontsentratsioon lõppkokkuvõttes tasakaalukontsentratsioonil seda selle manustamisel koos CYP3A inhibiitoriga, kui seda manustada lumakaftoorita annuses 150 mg iga 12 tunni järel, mis on ivakaftoori monoteraapia heakskiidetud annus.

CYP3A inhibiitorite manustamise alustamisel lumakaftoori/ivakaftoori kasutavatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Kuid lumakaftoori/ivakaftoori manustamise alustamisel tugevatoimelisi CYP3A inhibiitoreid kasutavatel patsientidel tuleb annust kohandada (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kasutamisel koos mõõdukate või nõrkade CYP3A inhibiitoritega ei ole annuse kohandamine soovitatav.

CYP3A4 indutseerivad ained

Lumakaftoori/ivakaftoori samaaegne manustamine rifampitsiiniga, mis on tugevatoimeline CYP3A indutseerija, mõjutas lumakaftoori kontsentratsiooni minimaalselt, kuid vähendas ivakaftoori kontsentratsiooni (AUC) 57%. Seetõttu ei ole lumakaftoori/ivakaftoori manustamine samaaegselt tugevate CYP3A indutseerijatega soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kasutamisel koos mõõdukate või nõrkade CYP3A indutseerijatega ei ole annuse kohandamine soovitatav.

Lumakaftoori/ivakaftoori võimalik toime teistele ravimitele

CYP3A substraadid Lumakaftoor on tugev CYP3A indutseerija. Ivakaftoor on monoteraapiana kasutamisel nõrk CYP3A inhibiitor. Lumakaftoor-/ivakaftoorravi kokkuvõtlik toime on eeldatavalt CYP3A tugev indutseerimine. Seetõttu võib lumakaftoori/ivakaftoori samaaegne kasutamine CYP3A substraatidega vähendada nende substraatide kontsentratsiooni (vt lõik 4.4).

P-gp substraadid

In vitro uuringute kohaselt võib lumakaftoor P-gp-d nii inhibeerida kui ka indutseerida. Peale selle näitas ivakaftoori monoteraapia kliiniline uuring, et ivakaftoor on P-gp nõrk inhibiitor. Seetõttu võib lumakaftoori/ivakaftoori samaaegne kasutamine P-gp substraatidega (nt digoksiin) muuta nende substraatide kontsentratsiooni.

CYP2B6 ja CYP2C substraadid

Koostoimet CYP2B6 ja CYP2C substraatidega in vivo ei ole uuritud. In vitro uuringute kohaselt on lumakaftoor potentsiaalne CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ja CYP2C19 indutseerija; kuid on täheldatud ka CYP2C8 ja CYP2C9 inhibeerimist in vitro. Peale selle näitavad in vitro uuringud, et ivakaftoor võib inhibeerida CYP2C9-t. Seetõttu võib lumakaftoori/ivakaftoori samaaegne kasutamine muuta (s.t kas suurendada või vähendada) CYP2C8 ja CYP2C9 substraatide kontsentratsiooni, vähendada CYP2C19 substraatide kontsentratsiooni ja vähendada oluliselt CYP2B6 substraatide kontsentratsiooni.

Lumakaftoori/ivakaftoori potentsiaalne koostoime transporteritega

In vitro katsete kohaselt on lumakaftoor rinnavähi resistentsusvalgu (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) substraat. Orkambi manustamine samaaegselt rinnavähi resistentsusvalku inhibeerivate ravimitega võib suurendada lumakaftoori kontsentratsiooni vereplasmas. Lumakaftoor inhibeerib orgaaniliste anioonide transportereid (OAT) 1 ja 3. Lumakaftoor ja ivakaftoor on rinnavähi resistentsusvalgu inhibiitorid. Orkambi samaaegne manustamine ravimitega, mis on OAT1/3 ja rinnavähi resistentsusvalgu transpordi substraadid, võib suurendada nende ravimite plasmakontsentratsioone. Lumakaftoor ja ivakaftoor ei ole OATP1B1, OATP1B3 ja orgaaniliste katioonide transporterite (OCT) 1 ja 2 inhibiitorid. Ivakaftoor ei ole OAT1 ja OAT3 inhibiitor.

Väljaselgitatud ja muud potentsiaalselt olulised koostoimed

Tabelis 4 on esitatud lumakaftoori/ivakaftoori väljaselgitatud või eeldatav toime teistele ravimitele või teiste ravimite toime lumakaftoorile/ivakaftoorile. Tabelis 4 esitatud teave tuleneb põhiliselt in vitro uuringutest. Tabelis 4 veerus „Kliiniline märkus“ esitatud soovitused põhinevad koostoimeuuringutel, kliinilisel asjakohasusel või eeldatavatel koostoimetel eritumisteid arvestades. Kliiniliselt kõige asjakohasemad koostoimed on esitatud esimesena.

Tabel 4. Väljaselgitatud ja muud potentsiaalselt olulised koostoimed – lumakaftoori/ivakaftoori annustamissoovitused kasutamiseks koos teiste ravimitega

Samaaegselt kasutatava ravimi rühm: Toimeaine nimetus Toime Kliiniline märkus Kliiniliselt kõige asjakohasemad samaaegselt kasutatavad ravimid Allergiaravimid: montelukast ↔ LUM, IVA feksofenadiin ↔ LUM, IVA

Antibiootikumid: klaritromütsiin, ↔ LUM Kui lumakaftoori/ivakaftoori telitromütsiin ↑ IVA kasutavatel patsientidel alustatakse

Samaaegselt kasutatava ravimi rühm: Toimeaine nimetus Toime Kliiniline märkus erütromütsiin ↔ LUM Samaaegsel manustamisel Krambivastased ravimid: karbamasepiin, ↔ LUM fenobarbitaal, fenütoiin ↓ IVA Seenevastased ravimid: itrakonasool*, ketokonasool, ↔ LUM Kui lumakaftoori/ivakaftoori posakonasool, vorikonasool ↑ IVA kasutavatel patsientidel alustatakse

Samaaegselt kasutatava ravimi rühm: Toimeaine nimetus Toime Kliiniline märkus flukonasool ↔ LUM Samaaegsel manustamisel Põletikuvastased ravimid: ibuprofeen ↔ LUM, IVA Mükobakterivastased ravimid: rifabutiin, rifampitsiin*, ↔ LUM rifapentiin ↓ IVA

Samaaegselt kasutatava ravimi rühm: Toimeaine nimetus Toime Kliiniline märkus Bensodiasepiinid: midasolaam, triasolaam ↔ LUM, IVA

Hormonaalsed rasestumisvastased vahendid: etünüülöstradiool, ↓ etünüülöstradiool, Hormonaalsete rasestumisvastaste noretindroon ja teised noretindroon ja teised vahendite (sh suukaudsed, progestogeenid progestogeenid süstitavad, transdermaalsed ja

Immunosupressandid: tsüklosporiin, everoliimus, ↔ LUM, IVA siroliimus, takroliimus (kasutatakse pärast elundi siirdamist) Prootonpumba inhibiitorid: esomeprasool, lansoprasool, ↔ LUM, IVA omeprasool ↓ esomeprasool, lansoprasool, Soovitud kliinilise toime

Samaaegselt kasutatava ravimi rühm: Toimeaine nimetus Toime Kliiniline märkus Taimsed ravimid: naistepuna (Hypericum ↔ LUM Lumakaftoori/ivakaftoori perforatum) ↓ IVA samaaegne kasutamine Teised kliiniliselt olulised samaaegselt kasutatavad ravimid Antiarütmikumid: digoksiin ↔ LUM, IVA

Antikoagulandid: dabigatraan ↔ LUM, IVA

varfariin ↔ LUM, IVA Antidepressandid: tsitalopraam, estsitalopraam, ↔ LUM, IVA sertraliin

Samaaegselt kasutatava ravimi rühm: Toimeaine nimetus Toime Kliiniline märkus bupropioon ↔ LUM, IVA Süsteemsed kortikosteroidid:

metüülprednisoloon, ↔ LUM, IVA prednisoon H -blokaatorid: ranitidiin ↔ LUM, IVA

Suukaudsed hüpoglükeemiaravimid: repagliniid ↔ LUM, IVA

Märkus: ↑ = suurenemine, ↓ = vähenemine, ↔ = muutusteta; LUM = lumakaftoor; IVA = ivakaftoor. * Kliiniliste koostoimeuuringute põhjal. Kõik muud näidatud koostoimed on eeldatavad.

Valepositiivsed tulemused tetrahüdrokannabinooli uriinitestis

Orkambit saavate patsientide puhul on teatatud valepositiivsetest tulemustest tetrahüdrokannabinooli uriinist määramise sõeltestides. Testi tulemuste kinnitamiseks tuleb kaaluda alternatiivse meetodi kasutamist. Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Lumakaftoori/ivakaftoori kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Loomkatsed lumakaftoori ja ivakaftooriga ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet arengule ja reproduktiivsusele, kuid ivakaftoori kasutamisel täheldati toimeid ainult emasloomale toksiliste annuste korral (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida lumakaftoori/ivakaftoori kasutamist raseduse ajal, välja arvatud, kui ema kliiniline seisund nõuab ravi lumakaftoori/ivakaftooriga.

Imetamine

Piiratud andmed näitavad ivakaftoori ja lumakaftoori eritumist rinnapiima. Andmed lumakaftoori/ivakaftoori toimest vastsündinutele/imikutele on ebapiisavad. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/mitte alustamine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Lumakaftoori ja/või ivakaftoori toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Lumakaftoor ei mõjutanud isastel ja emastel rottidel fertiilsuse ega reproduktsiooni indekseid. Ivakaftoor halvendas isastel ja emastel rottidel fertiilsuse ja reproduktsiooni indekseid (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ivakaftoor, mis on üks Orkambi toimeainetest, mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ivakaftoor võib põhjustada pearinglust (vt lõik 4.8).

Pearingluse tekkimisel Orkambi kasutamise ajal tuleb patsientidel soovitada mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid kuni sümptomite kadumiseni.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad kõrvaltoimed on düspnoe (14,0%), kõhulahtisus (11,0%) ja iiveldus (10,2%).

Tõsised kõrvaltoimed olid muu hulgas maksa ja sapiteede nähud, nt transaminaaside aktiivsuse suurenemine (0,5%), kolestaatiline hepatiit (0,3%) ja hepaatiline entsefalopaatia (0,1%).

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 5 on esitatud lumakaftoori/ivakaftoori ning ivakaftoori monoteraapia kasutamisel kliinilistes uuringutes, müügiloa saamise järgsetes ohutusuuringutes ja spontaansete teatiste põhjal esinenud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 5. Kõrvaltoimed lumakaftoori/ivakaftooriga ja ainult ivakaftooriga ravitud patsientidel

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja väga sage nasofarüngiit* infestatsioonid sage ülemiste hingamisteede infektsioon, riniit Psühhiaatrilised häired teadmata depressioon

Vaskulaarsed häired aeg-ajalt hüpertensioon Närvisüsteemi häired väga sage peavalu, pearinglus*

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Kõrva ja labürindi sage kõrva valu*, ebamugavustunne kõrvas*, kahjustused tinnitus*, kuulmekile hüpereemia*, Respiratoorsed, rindkere ja väga sage ninakinnisus, düspnoe, produktiivne köha, mediastiinumi häired röga erituse suurenemine Seedetrakti häired väga sage kõhuvalu*, ülakõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus Maksa ja sapiteede häired Naha ja nahaaluskoe sage lööve kahjustused Reproduktiivsüsteemi ja sage menstruatsioon ebaregulaarne, düsmenorröa, rinnanäärmete häired metrorraagia, mass rinnas* Uuringud väga sage bakterite sisaldumine rögas* * Kliinilistes uuringutes ivakaftoori monoteraapiaga täheldatud kõrvaltoimed ja esinemissagedused. † 1 patsient 738-st ‡ 2 patsienti 738-st 96-nädalasest ravimi asendamisega uuringust (809-105) saadud ohutusandmed olid kooskõlas III faasi uuringutest (uuringud 809-103 ja 809-104) saadud ohutusandmetega. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Maksa ja sapiteedega seotud kõrvaltoimed

Uuringutes 809-103 ja 809-104 oli transaminaaside (ALAT või ASAT) maksimaalse aktiivsuse > 8, > 5 ja > 3 × normi ülempiirist esinemissagedus lumakaftoori/ivakaftooriga ravitud patsientidel vastavalt 0,8%, 2,0% ja 5,2% ning platseeboga ravitud patsientidel vastavalt 0,5%, 1,9% ja 5,1%. Transaminaasidega seotud kõrvatoimete esinemissagedus oli lumakaftoori/ivakaftooriga ravitud patsientidel 5,1% ja platseeboga ravitud patsientidel 4,6%. Seitsmel lumakaftoori/ivakaftoori kasutanud patsiendil olid maksaga seotud tõsised kõrvaltoimed koos transaminaaside aktiivsuse suurenemisega, sealhulgas 3 patsiendil oli samaaegne suurenenud üldbilirubiini sisaldus. Pärast lumakaftoor-/ivakaftoorravi katkestamist taastusid kõikidel patsientidel maksafunktsioonide analüüside ravieelsed näitajad või paranesid oluliselt (vt lõik 4.4).

7 patsiendist, kellel oli olemasolev tsirroos ja/või portaalhüpertensioon ja kes kasutasid platseebokontrolliga III faasi uuringutes lumakaftoori/ivakaftoori, täheldati ühel patsiendil maksafunktsiooni halvenemist koos ALAT-i, ASAT-i, bilirubiini sisalduse suurenemise ja hepaatilise entsefalopaatiaga. See seisund tekkis 5 päeva jooksul alates annustamise algusest ja kadus pärast lumakaftoori/ivakaftoori kasutamise lõpetamist (vt lõik 4.4).

Turuletulekujärgselt on tsüstilise fibroosiga patsientidel lumakaftoori/ivakaftoori kasutamisel kirjeldatud maksafunktsiooni dekompensatsiooni, sh siirdamist vajanud ja/või surmaga lõppenud maksapuudulikkust (vt lõik 4.4).

Respiratoorsed kõrvaltoimed

Uuringutes 809-103 ja 809-104 oli respiratoorsete kõrvaltoimete (nt ebamugavustunne rinnus, düspnoe, bronhospasm ja ebanormaalne hingamine) esinemissagedus lumakaftoori/ivakaftooriga ravitud patsientidel 26,3% võrreldes 17,0%-ga platseebot kasutanud patsientidel. Nende kõrvaltoimete esinemissagedus oli suurem patsientidel, kellel oli madalam ravieelne FEV . Ligikaudu 3/4 kõrvaltoimetest algas esimesel ravinädalal ja enamikul patsientidest kadusid need nähud annustamist katkestamata. Enamik kõrvaltoimetest olid kerge või mõõduka raskusastmega, mittetõsised ning ei põhjustanud ravi lõpetamist (vt lõik 4.4). 24-nädalases avatud IIIb faasi kliinilises uuringus (uuring 809-106) 46 patsiendil vanuses 12 aastat ja vanemad, kellel oli kaugelearenenud kopsuhaigus (ppFEV < 40) [keskmine ravieelne ppFEV 29,1 (vahemik: 18,3 kuni 42,0)], oli respiratoorsete kõrvaltoimete esinemissagedus 65,2%. 28 patsiendist koosnevas alarühmas, kellel alustati ravi lumakaftoori/ivakaftoori täisannusega (2 tabletti iga 12 tunni järel), oli nende esinemissagedus 71,4%, ning 18 patsiendil, kellel alustati ravi lumakaftoori/ivakaftoori vähendatud annusega (1 tablett iga 12 tunni järel kuni 2 nädala vältel ja seejärel suurendamine täisannuseni), oli nende esinemissagedus 55,6%. Lumakaftoori/ivakaftoori täisannusega ravi alustanud patsientidest ühel tekkis tõsine respiratoorne kõrvaltoime, kolmel patsiendil annust edaspidi vähendati ja kolm patsienti katkestasid ravi. Poole annusega ravi alustanud patsientidel tõsiseid respiratoorseid kõrvaltoimeid, annuse vähendamist ega ravi katkestamist ei esinenud (vt lõik 4.4). Menstruatsioonihäired Uuringutes 809-103 ja 809-104 oli menstruatsioonihäirete (amenorröa, düsmenorröa, menorraagia, menstruatsioon ebaregulaarne, metrorraagia, oligomenorröa ja polümenorröa) esinemissagedus kokkuvõttes lumakaftoori/ivakaftooriga ravitud naispatsientidel 9,9% ja platseeboga ravitud naistel 1,7%. Neid menstruatsioonihäireid esines sagedamini hormonaalseid rasestumisvastaseid ravimeid kasutanud naiste alarühmas (25,0%) võrreldes patsientidega, kes hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid ei kasutanud (3,5%) (vt lõik 4.5). Enamik neist kõrvaltoimetest olid kerge või mõõduka raskusastmega ja mittetõsised. Lumakaftoori/ivakaftooriga ravitud patsientidel ligikaudu 2/3 neist kõrvaltoimetest kadus ja nende mediaanne kestus oli 10 päeva.

Vererõhu tõus

Uuringutes 809-103 ja 809-104 esines vererõhu tõusuga seotud kõrvaltoimeid (nt hüpertensioon, vererõhu tõus) 0,9%-l (7/738) lumakaftoori/ivakaftooriga ravitud patsientidest ning platseebot saanud patsientidel seda ei esinenud. Lumakaftoori/ivakaftooriga ravitud patsientidel (algtasemel keskmine süstoolne vererõhk 114 mmHg ja diastoolne 69 mmHg) oli keskmise süstoolse ja diastoolse vererõhu maksimaalne tõus algtasemega võrreldes vastavalt 3,1 mmHg ja 1,8 mmHg. Platseebot saanud patsientidel (algtasemel keskmine süstoolne vererõhk 114 mmHg ja diastoolne 69 mmHg) oli keskmise süstoolse ja diastoolse vererõhu maksimaalne tõus algtasemega võrreldes vastavalt 0,9 mmHg ja 0,9 mmHg.

Patsientide osakaal, kellel esines süstoolset vererõhku > 140 mmHg või diastoolset vererõhku > 90 mmHg vähemalt kahel korral, oli lumakaftoori/ivakaftooriga ravitud patsientide seas vastavalt 3,4% ja 1,5% võrreldes 1,6%-ga ja 0,5%-ga platseebot saanud patsientidest (vt lõik 4.4).

Lapsed

Lumakaftoori/ivakaftoori ohutusandmeid hinnati tsüstilise fibroosiga 46 patsiendil vanuses 1 aasta kuni nooremad kui 2 aastat (uuring 809-122), 60 lapsel vanuses 2 kuni 5 aastat (uuring 809-115), 161 patsiendil vanuses 6 kuni vähem kui 12 aastat (uuringud 809-011 ja 809-109) ja 194 patsiendil vanuses 12 kuni 17 aastat, kes on mutatsiooni F508del suhtes homosügootsed ja kasutasid kliinilistes uuringutes lumakaftoori/ivakaftoori. 12- kuni 17-aastased patsiendid osalesid uuringutes 809-103 ja 809-104.

Nendel lastel on kokkuvõttes ohutusprofiil üldiselt täiskasvanud patsientide profiiliga sarnane. Mõningaid valitud kõrvaltoimeid esines spetsiifiliselt lapseeas. Andmed pikaajalise ohutuse kohta kolmest 96-nädalasest jätku-uuringust 52, 57 ja 239 patsiendil, kes olid vastavalt 1-aastased ja vanemad (uuring 809-124), 2-aastased ja vanemad (uuring 809-116) ja 6-aastased ja vanemad (uuring 809-110) ning CFTR-geeni F508del-mutatsiooni suhtes homosügootsed, olid üldiselt kooskõlas 24-nädalaste põhiuuringute andmetega. Põhiuuringutes osalenud patsiendid olid 1-aastased kuni alla 2 aasta vanused (uuring 809-122, uuringu 809-124 põhiuuring), 2 kuni 5 aasta vanused (uuring 809-115, uuringu 809-116 põhiuuring) ja 6-aastased kuni alla 12 aasta vanused (uuringud 809-011 ja 809-109, uuringu 809-110 põhiuuringud).

1- kuni noorematel kui 12-aastastel lastel esinenud valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Maksa- ja sapiteedega seotud kõrvaltoimed

24-nädalases III faasi avatud kliinilises uuringus esines 58 patsiendil vanuses 6 kuni nooremad kui 12 aastat (uuring 809-011) maksimaalset transaminaaside (ALAT või ASAT) aktiivsuse suurenemist > 8, > 5 ja > 3 × normi ülempiirist 5,3%-l, 8,8%-l ja 19,3%-l. Mitte ühelgi patsiendil ei olnud üldbilirubiini sisaldus > 2 × normi ülempiirist. Lumakaftoori/ivakaftoori annus jäi samaks või sellega õnnestus pärast ravi katkestamist uuesti alustada kõikidel patsientidel, kellel esines transaminaaside aktiivsuse suurenemist, välja arvatud ühel patsiendil, kes ravi lõpetas.

24-nädalases III faasi platseebokontrolliga kliinilises uuringus esines 204 patsiendil vanuses 6 kuni nooremad kui 12 aastat (uuring 809-109) maksimaalset transaminaaside (ALAT või ASAT) aktiivsuse suurenemist > 8, > 5 ja > 3 × normi ülempiirist 1,0%-l, 4,9%-l ja 12,6%-l lumakaftoori/ivakaftoori kasutanud patsientidest ja 2,0%-l, 3,0%-l ja 7,9%-l platseeboga ravitud patsientidest. Mitte ühelgi patsiendil ei olnud üldbilirubiini sisaldus > 2 × normi ülempiirist. Kaks patsienti lumakaftoori/ivakaftoori rühmast ja kaks patsienti platseeborühmast lõpetasid transaminaaside aktiivsuse suurenemise tõttu ravi.

24-nädalases avatud III faasi kliinilises uuringus esines 60 patsiendil vanuses 2 kuni 5 aastat (uuring 809-115) maksimaalset transaminaaside (ALAT või ASAT) aktiivsuse suurenemist > 8, > 5 ja > 3 × normi ülempiirist 8,3%-l (5/60), 11,7%-l (7/60) ja 15,0%-l (9/60). Mitte ühelgi patsiendil ei olnud üldbilirubiini sisaldus > 2 × normi ülempiirist. Kolm patsienti lõpetasid transaminaaside aktiivsuse suurenemise tõttu ravi lumakaftoori/ivakaftooriga.

24-nädalases III faasi kliinilises uuringus esines 46 patsiendil vanuses 1 kuni nooremad kui 2 aastat (uuring 809-122) maksimaalset transaminaaside (ALAT või ASAT) aktiivsuse suurenemist > 8, > 5 ja > 3 × normi ülempiirist 2,2%-l (1/46), 4,3%-l (2/46) ja 10,9%-l (5/46). Mitte ühelgi patsiendil ei olnud üldbilirubiini sisaldus > 2 × normi ülempiirist. Üks patsient lõpetas ravi lumakaftoori/ivakaftooriga transaminaaside aktiivsuse suurenemise tõttu.

Respiratoorsed kõrvaltoimed

24-nädalases III faasi avatud kliinilises uuringus esines 58 patsiendil vanuses 6 kuni vähem kui 12 aastat (uuring 809-011) (ravieelne keskmine ppFEV oli 91,4) respiratoorseid kõrvalnähte 6,9%-l (4/58). 24-nädalases III faasi platseebokontrolliga kliinilises uuringus esines patsientidel vanuses 6 kuni nooremad kui 12 aastat (uuring 809-109) (ravieelne keskmine ppFEV oli 89,8) respiratoorseid kõrvalnähte 18,4%-l lumakaftoori/ivakaftoori kasutavatest patsientidest ja 12,9%-l platseebot kasutavatest patsientidest. Annusejärgsete spiromeetriliste hindamiste seerias täheldati ravi algul ppFEV langust. Absoluutne muutus annuse-eelsest tasemest 4 kuni 6 tunni möödumiseni annusest oli lumakaftoori/ivakaftoori kasutavatel patsientidel 1. päeval -7,7 ja 15. päeval -1,3. Annusejärgne langus kadus 16. nädalaks.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Lumakaftoori/ivakaftoori üleannustamise korral spetsiaalne antidoot puudub. Üleannustamise ravi on üldine toetav ravi, sealhulgas elutähtsate näitude ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimine.

Kõrvaltoimed, mida tekkis uuringu supraterapeutilise annuse perioodil sagedamini (≥ 5%) kui raviannuse perioodil, olid peavalu, generaliseerunud lööve ja transaminaaside aktiivsuse suurenemine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised hingamissüsteemi toimivad ained; ATC-kood: R07AX30

Toimemehhanism

CFTR-valk on mitme elundi pinna epiteelrakkudes sisalduv kloriidikanal. Mutatsioon F508del mõjutab CFTR-valku mitmel viisil, eelkõige põhjustades rakkude töötlemises ja edastamises defekti, mis vähendab CFTR-i kogust raku pinnal. Väikeses koguses raku pinnale jõudval F508del-CFTR-il on madal kanali avamise tõenäosus (defektne kanali väravafunktsioon). Lumakaftoor on CFTR-i korrigeerija, mis toimib otse F508del-CFTR-ile, et parandada sellel rakkude töötlemist ja edastamist, suurendades sellega funktsionaalsete CFTR-ide hulka raku pinnal. Ivakaftoor on CFTR-i võimendaja, mis hõlbustab kloriidi paremat transporti, võimendades CFTR-valgu kanali avamise tõenäosust (ehk väravafunktsiooni). Lumakaftoori ja ivakaftoori ühendatud toime tulemusena suureneb F508del-CFTR-i hulk ja paraneb funktsioon raku pinnal, mille tulemusena suureneb kloriidiioonide transport. Täpsed mehhanismid, mille kaudu lumakaftoor parandab rakkude F508del-CFTR-i poolt töötlemist ja edastamist ning ivakaftoor võimendab F508del-CFTR-i, ei ole teada.

Farmakodünaamilised toimed

Toimed higi kloriididesisaldusele

Muutusi higi kloriididesisalduses, kui lumakaftoori kasutati monoteraapiana või koos ivakaftooriga, hinnati topeltpimedas platseebokontrolliga II faasi kliinilises uuringus 18-aastastel ja vanematel tsüstilise fibroosiga patsientidel. Selles uuringus kasutas 10 patsienti (homosügootsed mutatsiooni F508del-CFTR suhtes) 28 päeva jooksul monoteraapiana 400 mg lumakaftoori iga 12 tunni järel, mille järel lisati ravile 250 mg ivakaftoori iga 12 tunni järel veel 28 päevaks, ning 25 patsienti (homosügootsed või heterotsügootsed mutatsiooni F508del suhtes) kasutas platseebot. Ravi erinevust monoteraapiana 400 mg lumakaftoori iga 12 tunni järel või platseebo kasutamise vahel hinnati higi kloriididetaseme keskmise muutusena ravieelselt tasemelt 28. päevani ning see oli statistiliselt oluline: -8,2 mmol/l (95% usaldusvahemik: -14; -2). Ravi erinevust 400 mg lumakaftoori / 250 mg ivakaftoori iga 12 tunni järel või platseebo kasutamise vahel hinnati higi kloriididetaseme keskmise muutusena ravieelselt tasemelt 56. päevani ning see oli statistiliselt oluline: -11 mmol/l (95% usaldusvahemik: -18, -4). Uuringus 809-109 patsientidega vanuses 6 kuni nooremad kui 12 aastat, kes olid CFTR-geeni mutatsiooni F508del suhtes homosügootsed, oli higi kloriididesisalduse keskmise absoluutse muutuse erinevus ravi puhul (vähimruutude keskmine) 24. nädalal võrreldes platseeboga -24,9 mmol/l (nominaalne P < 0,0001). Higi kloriididesisalduse keskmise absoluutse muutuse erinevus ravi puhul

(vähimruutude keskmine) 15. päeval ja 4. nädalal võrreldes platseeboga oli -20,8 mmol/l (95% usaldusvahemik: -23,4, -18,2; nominaalne P < 0,0001). Uuringus 809-115 oli CFTR-geeni mutatsiooni F508del suhtes homosügootsetel 2- kuni 5-aastastel patsientidel higi kloriididesisalduse keskmise absoluutse muutuse rühmasisene erinevus ravieelsega võrreldes 24. nädalal -31,7 mmol/l (95% usaldusvahemik: -35,7, -27,6). Peale selle oli higi kloriididesisalduse keskmise absoluutse muutuse erinevuseks 24. nädalaga võrreldes 26. nädalal pärast 2-nädalast väljauhteperioodi (ravivastuse hindamiseks ravita perioodil) suurenemine 33,0 mmol/l (95% usaldusvahemik: 28,9, 37,1; nominaalne P < 0.0001), mis näitas ravieelse taseme taastumist pärast väljauhteperioodi. 24. nädalal oli 16%-l lastest vähenenud higi kloriididesisaldus alla 60 mmol/l ja mitte ühelgi alla 30 mmol/l.

Uuringus 809-122 vähendas ravi lumakaftoori/ivakaftooriga CFTR-geeni mutatsiooni F508del suhtes homosügootsetel 1- kuni noorematel kui 2-aastastel patsientidel higi kloriididesisaldust 4. nädalaks ning see püsis 24. nädalal. Higi kloriididesisalduse keskmine absoluutne muutus ravieelsega võrreldes 24. nädalaks oli -29,1(13,5) mmol/l (95% usaldusvahemik: - 34,8; -23,4). Peale selle oli higi kloriididesisalduse keskmine (standardhälve) absoluutne muutus 24. nädalaga võrreldes 26. nädalal pärast 2-nädalast väljauhteperioodi 27,3 (11,1) mmol/l (95% usaldusvahemik: 22,3; 32,3). See muutus näitab taandumist ravieelse taseme poole pärast ravi väljauhtumist.

FEV muutused Topeltpimedas platseebokontrolliga II faasi uuringus tsüstilise fibroosiga 18-aastastel ja vanematel patsientidel hinnati ka ppFEV muutusi ravivastusena lumakaftoori kasutamisele monoteraapiana või kombinatsioonis ivakaftooriga. Lumakaftoori 400 mg iga 12 tunni järel monoteraapiana kasutamise ja platseebo kasutamise vaheline erinevus hinnatuna ppFEV keskmise absoluutse muutusena oli ravieelselt tasemelt 28. päevani -4,6 protsendipunkti (95% usaldusvahemik: -9,6; 0,4), ravieelselt tasemelt 56. päevani 4,2 protsendipunkti (95% usaldusvahemik: –1,3; 9,7) ja 28. päevast 56. päevani (pärast ivakaftoori lisamist lumakaftoori monoteraapiale) 7,7 protsendipunkti (95% usaldusvahemik: 2,6; 12,8; statistiliselt oluline). Südame löögisageduse vähenemine 24-nädalastes platseebokontrolliga III faasi uuringutes täheldati keskmise südame löögisageduse maksimaalset vähenemist 6 löögi võrra minutis algtasemega võrreldes 1. ja 15. päeval ligikaudu 4 kuni 6 tundi pärast annustamist. Pärast 15. päeva neis uuringutes südame löögisagedust pärast annustamist ei jälgitud. Alates 4. nädalast oli lumakaftoori/ivakaftooriga ravitud patsientidel keskmise annuse-eelse südame löögisageduse muutus algtasemega võrreldes 1 kuni 2 löögi võrra väiksem. Patsientide osakaal, kellel oli südame löögisagedus ravi ajal < 50 lööki minutis, oli 11% lumakaftoori/ivakaftoori kasutanud patsientidest võrreldes 4,9%-ga platseebot saanud patsientidest. Südame elektrofüsioloogia

Põhjalikus QT-intervalli kliinilises uuringus, milles hinnati annuseid 600 mg lumakaftoori üks kord ööpäevas / 250 mg ivakaftoori iga 12 tunni järel ja 1000 mg lumakaftoori üks kord ööpäevas / 450 mg ivakaftoori iga 12 tunni järel, olulisi muutusi QTc-intervallis ega vererõhus ei täheldatud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Uuringud CFTR-geeni mutatsiooni F508del suhtes homosügootsete tsüstilise fibroosiga 12-aastaste ja vanemate patsientidega

Lumakaftoori/ivakaftoori efektiivsust CFTR-geeni mutatsiooni F508del suhtes homosügootsetel tsüstilise fibroosiga patsientidel hinnati kahes randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga kliinilises uuringus 1108 kliiniliselt stabiilse tsüstilise fibroosiga patsiendil, kellest 737 patsienti randomiseeriti rühma, keda raviti lumakaftoori/ivakaftooriga. Mõlemas uuringus randomiseeriti patsiendid suhtega 1:1:1 rühmadesse, kellele manustati lumakaftoori 600 mg üks kord ööpäevas /

ivakaftoori 250 mg iga 12 tunni järel, lumakaftoori 400 mg iga 12 tunni järel / ivakaftoori 250 mg iga 12 tunni järel või platseebot. Patsiendid võtsid uuringuravimit koos rasva sisaldava toiduga 24 nädala jooksul lisaks neile määratud tsüstilise fibroosi ravile (nt bronhodilataatorid, inhaleeritavad antibiootikumid, alfadornaas ja hüpertooniline lahus). Neis uuringutes osalenud patsientidel oli lubatud minna üle pimendatud jätku-uuringusse. Uuringus 809-103 hinnati tsüstilise fibroosiga 549 patsienti, kes olid 12-aastased ja vanemad (keskmine vanus 25,1 aastat) ja kelle FEV protsent eeldatavast (ppFEV ) oli skriinimisel vahemikus 40...90 (ravieelne keskmine ppFEV 60,7 [vahemikus: 31,1...94,0]). Uuringus 809-104 hinnati tsüstilise fibroosiga 559 patsienti, kes olid 12-aastased ja vanemad (keskmine vanus 25,0 aastat) ja kelle FEV protsent eeldatavast (ppFEV ) oli skriinimisel vahemikus 40...90 (ravieelne keskmine 1 1 ppFEV 60,5 [vahemikus: 31,3...99,8]). Patsiendid, kellel olid isoleeritud sellised mikroorganismid nagu Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa või Mycobacterium abscessus või kellel oli olnud 3 või rohkem kõrvalekalletega maksafunktsiooni analüüsi (ALAT, ASAT, AP, GGT ≥ 3 korda üle normi ülempiiri või üldbilirubiin ≥ 2 korda üle normi ülempiiri), jäeti välja. Mõlemas uuringus oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja ppFEV absoluutne muutus ravieelsega võrreldes 24. nädalaks. Teised efektiivsuse näitajad olid ppFEV suhteline muutus ravieelsega võrreldes, KMI absoluutne muutus ravieelsega võrreldes, CFQ-R respiratoorse domeeni absoluutne muutus ravieelsega võrreldes, ppFEV suhtelise muutuse ≥ 5% ravieelsega võrreldes saavutanud patsientide osakaal 24. nädalaks ja kopsunähtude ägenemiste arv (sh haiglaravi või i.v. antibiootikumravi vajavad) 24. nädalaks. Mõlemas uuringus saavutati lumakaftoor-/ivakaftoorravi tulemusena ppFEV statistiliselt oluline paranemine (vt tabel 6). ppFEV keskmine paranemine algas kiiresti (15. päeval) ja püsis kogu 24-nädalase raviperioodi jooksul. Uuringute 809-103 ja 809-104 koondanalüüsi kohaselt oli 15. päevaks lumakaftoori 400 mg / ivakaftoori 250 mg iga 12 tunni järel kasutanud rühma ja platseeborühma vaheline ravi erinevus ppFEV keskmise absoluutse muutuse osas (95% usaldusvahemik) ravieelsega võrreldes 2,51 protsendipunkti (P < 0,0001). ppFEV paranemisi täheldati olenemata vanusest, haiguse raskusest, soost ja geograafilisest piirkonnast. Lumakaftoori/ivakaftoori III faasi uuringutes osales 81 patsienti, kellel oli ravieelne ppFEV < 40. Ravi erinevus selles alarühmas oli võrreldav erinevusega patsientidel, kellel oli ppFEV ≥ 40. 24. nädalaks oli lumakaftoori 400 mg / ivakaftoori 250 mg iga 12 tunni järel kasutanud rühma ja platseeborühma vaheline ravi erinevus ppFEV keskmise absoluutse muutuse osas (95% usaldusvahemik) ravieelsega võrreldes uuringute 809-103 ja 809-104 koondanalüüsi kohaselt 3,39 protsendipunkti (P = 0,0382) patsientidel, kellel oli ppFEV < 40, ning 2,47 protsendipunkti (P < 0,0001) patsientidel, kellel oli ppFEV ≥ 40. Tabel 6. Uuringute 809-103 ja 809-104 esmaste ja põhiliste teiseste tulemusnäitajate kokkuvõte* Platseebo järel / IVA Platseebo järel / IVA Platseebo järel / IVA (n = 184) 250 mg iga (n = 187) 250 mg iga (n = 371) 250 mg iga ppFEV 1 Ravi 2,41 2,65 2,55 absoluu erinevus (P = 0,0003)† (P = 0,0011)† (P < 0,0001) tne muutus

24. näd Rühmasis

-0,73 1,68 -0,02 2,63 -0,39 2,16 alaks ene (P = 0,2168) (P = 0,0051) (P = 0,9730) (P < 0,0001) (P < 0,3494) (P < 0,0001) (protsen muutus dipunkt ides)

Platseebo järel / IVA Platseebo järel / IVA Platseebo järel / IVA (n = 184) 250 mg iga (n = 187) 250 mg iga (n = 371) 250 mg iga ppFEV Ravi 4,15 4,69 4,4 1 – – – suhtelin erinevus (P = 0,0028) † (P = 0,0009)† (P < 0,0001) e muutus Rühmasis -0,85 3,3 0,16 4,85 -0,34 4,1

24. näd ene

(P = 0,3934) (P = 0,0011) (P = 0,8793) (P < 0,0001) (P = 0,6375) (P < 0,0001) alaks muutus (%) KMI Ravi 0,13 0,36 0,24 absoluu erinevus (P = 0,1938) (P < 0,0001) † (P = 0,0004) tne muutus Rühmasis 0,19 0,32 0,07 0,43 0,13 0,37

24. näd ene

(P = 0,0065) (P < 0,0001) (P = 0,2892) (P < 0,0001) (P = 0,0066) (P < 0,0001) alaks muutus (kg/m2) CFQ-R Ravi 1,5 2,9 2,2 respirat erinevus (P = 0,3569) (P = 0,0736) (P = 0,0512) oorse domeen i skoori absoluu Rühmasis tne 1,1 2,6 2,8 5,7 1,9 4,1 ene muutus (P = 0,3423) (P = 0,0295) (P = 0,0152) (P < 0,0001) (P = 0,0213) (P < 0,0001) muutus

24. näd

alaks (punkti des) Patsient % 25% 32% 26% 41% 26% 37% ide osakaal ppFEV suhtelis e muutus Riskisuhe – – – ega ≥ 5%

24. näd

alaks Nähtude Kopsun arv ähtude (sagedus 112 (1,07) 73 (0,71) 139 (1,18) 79 (0,67) 251 (1,14) 152 (0,70) ägenemi 48 nädala ste arv kohta)

24. näd

Sageduste 0,66 0,57 0,61 alaks – – – suhe (P = 0,0169) (P = 0,0002) (P < 0,0001) *Mõlemas uuringus analüüsiti hierarhiliselt igas aktiivravi rühmas esmaseid ja teiseseid tulemusnäitajaid võrreldes platseeboga; igal sammul pidi olema statistiline olulisus P ≤ 0,0250 ja ka kõik eelmised analüüsid pidid vastama samale olulisuse tasemele. †Näitab hierarhilises analüüsis kinnitust leidnud statistilist olulisust.

24. nädalaks oli kopsunähtude ägenemisteta patsientide osakaal lumakaftoor-/ivakaftoorravi saanud patsientidel oluliselt suurem kui platseebot kasutanud patsientidel. Koondanalüüsis oli ägenemiste sageduste suhe 24. nädalaks lumakaftoori/ivakaftooriga (lumakaftoor 400 mg / ivakaftoor 250 mg iga 12 tunni järel; n = 369) ravitud uuringus osalejatel 0,61 (P < 0,0001), mis esindas 39% vähenemist platseeboga võrreldes. Nähtude esinemissagedus aastas, arvestatuna 48 nädala kohta, oli lumakaftoori/ivakaftoori rühmas 0,70 ja platseeborühmas 1,14. Ravi lumakaftoori/ivakaftooriga vähendas platseeboga võrreldes haiglaravi vajavate ägenemiste riski oluliselt, 61% (sageduste suhe = 0,39, P < 0,0001; nähtude sagedus 48 nädala kohta oli lumakaftoori/ivakaftoori rühmas 0,17 ja platseeborühmas 0,45) ja vähendas intravenoossete antibiootikumidega ravi vajavaid ägenemisi 56% (sageduste suhe = 0,44, P < 0,0001; nähtude sagedus 48 nädala kohta oli lumakaftoori/ivakaftoori rühmas 0,25 ja platseeborühmas 0,58). Neid tulemusi ei loetud üksikuuringute hierarhilises analüüsis statistiliselt olulisteks. Pikaajaline ohutuse ja efektiivsuse jätku-uuring

Uuring 809-105 oli III faasi paralleelrühmadega mitmekeskuseline ravimi asendamise jätku-uuring tsüstilise fibroosiga patsientidel, milles osalesid uuringute 809-103 ja 809-104 12-aastased ja vanemad patsiendid. Selle jätku-uuringu eesmärk oli hinnata pikajaalise lumakaftoor-/ivakaftoorravi ohutust ja efektiivsust. 1108 patsiendist, kes said uuringus 809-103 või 809-104 ükskõik millist ravi, määrati annused 1029 (93%) patsiendile, kes said uuringus 809-105 veel kuni 96 nädalat aktiivravi (lumakaftoor 600 mg üks kord ööpäevas / ivakaftoor 250 mg iga 12 tunni järel või lumakaftoor 400 mg iga 12 tunni järel / ivakaftoor 250 mg iga 12 tunni järel) (s.t kokku kuni 120 nädalat). Selle jätku-uuringu esmane efektiivuse analüüs hõlmas andmeid kuni uuringu 809-105 72. nädalani koos sensitiivsuse analüüsiga, mis hõlmas andmeid kuni uuringu 809-105 96. nädalani.

Lumakaftoori/ivakaftooriga uuringus 809-103 või 809-104 ravitud patsientidel püsis ravieelse taseme suhtes saavutatud toime ka täiendava 96 nädala jooksul uuringus 809-105. Patsientidel, kes viidi platseebo kasutamiselt üle aktiivravi saamisele, täheldati sarnaseid tulemusi, nagu olid saavutatud lumakaftoori/ivakaftooriga uuringus 809-103 või 809-104 ravitud patsientidel (vt tabel 6). Uuringu 809-105 tulemused on esitatud joonisel 1 ja tabelis 7.

Joonis 1. FEV protsendi eeldatavast absoluutne muutus ravieelsega võrreldes igal visiidil†

Ravi 15. 4. 8. 16. 24. Jätk. Jätk. Jätk. Jätk. Jätk. Jätk. Jätk. Jätk. Jätk. Jätk. algus nä- p. nädal nädal nädal 15. p. 8. nädal 16. nädal 24. nädal 36. nädal 48. nädal 60. nädal 72. nädal 84. nädal 96. nädal dal

† Uuringutest 809-103, 809-104 ja 809-105.

esutuum estuulosba ,1VEFpp %59( enimksek edutuurmihäv )kimehavsudlasu

Tabel 7. Lumakaftoori/ivakaftoori pikaajaline toime uuringus 809-105*

ivakaftoori 250 mg iga 12 tunni järel (n = 369)† Ravieelne ja Vähimruut tulemusnäitaj ude Vähimruutude a Keskmine keskmine Keskmi keskmine P-väärt Ravieelne 60,2 60,5 ppFEV ‡ (14,7) (14,1) Ravieelse ppFEV absoluutne muutus (protsendipunktides) Jätku-uuringu (n = 134) (n = 273)

72. nädal 1,5 0,0254 0,5 0,2806

Jätku-uuringu (n = 75) (n = 147)

96. nädal 0,8 0,3495 0,5 0,4231

Ravieelse ppFEV suhteline muutus (%) Jätku-uuringu (n = 134) (n = 273)

72. nädal 2,6 0,0332 1,4 0,1074

Jätku-uuringu (n = 75) (n = 147)

96. nädal 1,1 0,4415 1,2 0,2372

Ravieelne 20,9 (2,8) 21,5 KMI (kg/m2)‡ (3,0) Ravieelse KMI absoluutne muutus (kg/m2) Jätku-uuringu (n = 145) (n = 289)

72. nädal 0,62 < 0,0001 0,69 < 0,000

Jätku-uuringu (n = 80) (n = 155)

96. nädal 0,76 < 0,0001 0,96 < 0,000

Ravieelne 70,4 68,3 CFQ-R (18,5) (18,0) respiratoorse domeeni skoor (punktides)‡

CFQ-R respiratoorse domeeni absoluutne muutus (punktides) Jätku-uuringu (n = 135) 0,0124 (n = 269) < 0,000

72. nädal 3,3 5,7 1

Jätku-uuringu (n = 81) 0,7665 (n = 165) 0,0018

96. nädal 0,5 3,5

Kopsunähtude ägenemiste (nähtude) arv **†*** Nähtude arv 0,69 0,65 patsiendiaasta (0,56; 0,85) (0,56; 0,75) kohta (95% usaldusvahemi k) (esinemissage dus 48 nädala kohta) Haiglaravi 0,30 0,24 vajanud (0,22; 0,40) (0,19; 0,29) nähtude arv patsiendiaasta kohta (95% usaldusvahemi k) (esinemissage dus 48 nädala kohta) Ravi 0,37 0,32 intravenoosset (0,29; 0,49) (0,26; 0,38) e antibiootikumi dega vajanud nähtude arv patsiendiaasta kohta (95% usaldusvahemi k) (esinemissage dus 48 nädala kohta) *Selles uuringus osales 72 nädalat 82% patsientidest (421 tingimustele vastanud 516 patsiendist); 42% osales 96 nädalat. Enamik ravi katkestanud patsientidest katkestas ravi ohutusega mitteseotud põhjustel. ** Uuringutest 809-103 ja 809-104 ületoodud patsiendid (platseebo rühmast lumakaftoori/ivakaftoori rühma) said ravi kokku kuni 96 nädalat. Lumakaftoori 400 mg iga 12 tunni järel / ivakaftoori 250 mg iga 12 tunni järel manustatava annuse rühm vastas soovitatud annustamisviisile. *** Nähtude arv patsiendiaasta kohta annualiseeriti 48 nädala peale. † Uuringutest 809-103 ja 809-104 ületoodud patsiendid (lumakaftoori/ivakaftoori rühmast lumakaftoori/ivakaftoori rühma) said ravi kokku kuni 120 nädalat. Lumakaftoori 400 mg iga 12 tunni järel / ivakaftoori 250 mg iga 12 tunni järel manustatava annuse rühm vastas soovitatud annustamisviisile. ‡ Platseebolt lumakaftoori 400 mg iga 12 tunni järel / ivakaftoori 250 mg iga 12 tunni järel kasutamisele üleviidud rühma ravieelne tase oli uuringu 809-105 ravieelne tase. Lumakaftoori 400 mg iga 12 tunni järel / ivakaftoori 250 mg iga 12 tunni järel kasutanud rühma ravieelne tase oli uuringute 809-103 ja 809-104 ravieelne tase. Uuring CFTR-geeni mutatsiooni F508del suhtes heterotsügootsete tsüstilise fibroosiga patsientidega Uuring 809-102 oli mitmekeskuseline, topeltpime, randomiseeritud, platseebokontrolliga II faasi uuring tsüstilise fibroosiga 125 patsiendil, kes olid 18-aastased või vanemad ja kellel oli ppFEV 40...90 (kaasa arvatud) ning ühes alleelis mutatsioon F508del ja teises alleelis mutatsioon, mis eeldatavalt põhjustab CFTR-i vähest produktsiooni või CFTR-i, mis ei reageeri ivakaftoorile in vitro.

Patsientidele manustati lisaks neile määratud tsüstilise fibroosi ravile kas lumakaftoori/ivakaftoori (n = 62) või platseebot (n = 63). Esmane tulemusnäitaja oli kopsufunktsiooni paranemine, mida määrati ppFEV keskmise absoluutse muutusena 56. päevaks ravieelsega võrreldes. Ravi lumakaftoori/ivakaftooriga ei kutsunud tsüstilise fibroosiga patsientidel, kes olid CFTR-geeni mutatsiooni F508del suhtes heterotsügootsed (ravi erinevus 0,60 [P = 0,5978]), esile ppFEV olulist paranemist platseeboga võrreldes ega KMI ega kehamassi olulist paranemist (vt lõik 4.4). Lapsed Uuringud tsüstilise fibroosiga 6- kuni nooremate kui 12-aastaste patsientidega, kes on CFTR-geeni mutatsiooni F508del suhtes homosügootsed Uuring 809-109 oli 24-nädalane platseebokontrolliga III faasi kliiniline uuring tsüstilise fibroosiga 204 patsiendil vanuses 6 kuni nooremad kui 12 aastat (keskmine vanus 8,8 aastat). Uuringus 809-109 hinnati uuringus osalejaid, kellel oli kopsude tühjenemise indeks (lung clearance index, LCI ) algsel skriininguvisiidil ≥ 7,5 (keskmine ravieelne LCI 10,28 [vahemik: 6,55 kuni 16,38]) ja skriinimisel ppFEV ≥ 70 (keskmine ravieelne ppFEV 89,8 [vahemik: 48,6 kuni 119,6]). Patsientidele manustati 1 1 lisaks neile määratud tsüstilise fibroosi ravile kas lumakaftoori 200 mg / ivakaftoori 250 mg iga 12 tunni järel (n = 103) või platseebot (n = 101). Patsiendid, kellel oli 2 või rohkem maksafunktsiooni analüüsi kõrvalekalletega (ALAT, ASAT, AP, GGT ≥ 3 korda normi ülempiirist) või ALAT või ASAT > 5 korda normi ülempiirist või üldbilirubiin > 2 korda normi ülempiirist, jäeti välja. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli LCI absoluutne muutus 24. nädalaks ravieelsega võrreldes. Põhilised teisesed tulemusnäitajad olid higi kloriididesisalduse keskmine absoluutne muutus 15. päevaks, 4. nädalaks ja 24. nädalaks (vt „Farmakodünaamilised toimed“), KMI absoluutne muutus 24. nädalaks ravieelsega võrreldes ja CFQ-R respiratoorse domeeni absoluutne muutus ravieelsega võrreldes 24. nädalaks. Need tulemused on esitatud allpool tabelis 8: Tabel 8. Uuringu 809-109 esmaste ja teiseste tulemusnäitajate kokkuvõte Esmane tulemusnäitaja Kopsu tühjenemise indeksi -1,09 (LCI 2.5 ) absoluutne muutus (P < 0,0001) ravieelsega võrreldes

24. nädalaks Rühmasisene muutus -1,01 (P<0,0001)

Põhilised teisesed tulemusnäitajad* KMI absoluutne muutus

24. nädalaks (kg/m2) Ravi erinevus –

CFQ-R respiratoorse 2,5 domeeni skoori absoluutne (P = 0,0628) muutus 24. nädalaks 3,0 5,5 (punktides) (P = 0,0035) (P < 0,0001) * Uuringus olid põhilised teisesed ja muud teisesed tulemusnäitajad. Kliiniliselt olulise muu teisese tulemusnäitajana hinnati ka FEV protsenti eeldatavast. Lumakaftoori/ivakaftooriga ravitavatel patsientidel oli ravi erinevus ppFEV absoluutse muutuse osas 24. nädalaks ravieelsega võrreldes 2,4 (P = 0,0182).

Uuringutes 809-011 ja 809-109 osalenud 6-aastased ja vanemad tsüstilise fibroosiga lapsed kaasati III faasi mitmekeskuselisse ravimi asendamise jätku-uuringusse (uuring 809-110). See jätku-uuring kavandati pikaajalise lumakaftoor-/ivakaftoorravi ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks. 262 patsiendist, kes said uuringus 809-011 või 809-109 ükskõik millist ravi, manustati 239-le (91%) jätku-uuringus aktiivravi annuseid (6- kuni nooremad kui 12-aastased patsiendid lumakaftoori 200 mg iga 12 tunni järel / ivakaftoori 250 mg iga 12 tunni järel; ≥ 12 aasta vanused patsiendid said lumakaftoori 400 mg iga 12 tunni järel / ivakaftoori 250 mg iga 12 tunni järel) veel kuni 96 nädala jooksul (s.t kokku kuni 120 nädalat) (vt lõik 4.8). Teisesed efektiivsusega seotud tulemused ja kopsunähtude ägenemise juhtude esinemissagedus patsiendiaasta kohta on esitatud tabelis 9. Tabel 9. Lumakaftoori/ivakaftoori pikaajaline toime uuringus 809-110

Ravieelne ja (standard (95% usaldusv Keskmine (95% usaldusvahemi tulemusnäitaja hälve) ahemik) (SD) k) Ravieelne LCI ‡** 2.5 (2,24) 10,24 (2,42) Jätku-uuringu -0,86 -0,85

96. nädal (-1,33; -0,38) (-1,25; -0,45)

Ravieelne KMI 16,55 16,56 (1,77) (kg/m2)‡ (1,96) KMI absoluutne muutus ravieelsega võreldes (kg/m2)

Jätku-uuringu 2,04 1,78

96. nädal (1,77; 2,31)

Ravieelne CFQ-R‡ 77,1 78,5 Respiratoorse (15,5) (14,3) domeeni skoor (punktides)

Ravieelne ja (standard (95% usaldusv Keskmine (95% usaldusvahemi tulemusnäitaja hälve) ahemik) (SD) k) CFQ-R respiratoorse domeeni skoori absoluutne muutus (punktides) Jätku-uuringu 6,6 7,4

96. nädal (3,1; 10,0) (4,8; 10,0)

Kopsunähtude ägenemiste (juhtude) arv (uuringu 809-109 FAS ja ROS)† Nähtude arv 0,30 0,45 patsiendiaasta kohta (0,21; 0,43) (0,33: 0,61) (95% usaldusvahemik)

*Uuringus 809-109 platseeboga ravitud uuringus osalejad (n = 96), kes viidi jätku-uuringus üle LUM/IVA-aktiivravile (P- L/I). Kummaski algses uuringus [uuring 809-011 (n = 49) või uuring 809-109 (n = 94)] LUM/IVA-ravi saanud uuringus osalejad jätkasid jätku-uuringus LUM/IVA-aktiivravi (L/I-L/I). ‡Mõlema rühma (P-L/I ja L/I-L/I) ravieelne tase oli uuringute 809-011 ja 809-109 (algse uuringu) ravieelne tase ja vastav n tähendab algse uuringu analüüsikogumit. ** LCI lisauuringus osales L/I-L/I rühmast 117 uuringus osalejat ja P-L/I rühmast 96 uuringus osalejat. †FAS = täielik analüüsikogum (n = 103) hõlmab uuringus osalejaid, kes said uuringutes 809-109 ja 809-110 L/I-ravi ja keda hinnati kumulatiivsel uuringuperioodil L/I suhtes; ROS = ravimi asendamisega kogum (n = 96) hõlmab uuringus osalejaid, kes said uuringus 809-109 platseebot ja uuringus 809-110 L/I-d ja keda hinnati uuringus 809-110 uuringuperioodi jooksul. Uuring 809-115: ohutuse ja talutavuse uuring tsüstilise fibroosiga 2- kuni 5-aastastel lastel, kes on CFTR-geeni mutatsiooni F508del suhtes homosügootsed

Uuringus 809-115 hinnati 60 patsienti, kes olid skriinimise ajal vanuses 2 kuni 5 aastat (keskmine vanus algtasemel 3,7 aastat). Patsientidele manustati olenevalt nende kehakaalust toiduga segatud graanuleid iga 12 tunni järel, graanulite annuses lumakaftoor 100 mg/ivakaftoor 125 mg patsientidele kehakaaluga alla 14 kg (n = 19) või lumakaftoor 150 mg/ivakaftoor 188 mg patsientidele kehakaaluga 14 kg või rohkem (n = 41), 24 nädala jooksul lisaks neile määratud tsüstilise fibroosi ravile. Ravita ajal toime hindamiseks tegid patsiendid pärast 2-nädalast väljauhteperioodi ohutuse järelkontrolli visiidi.

Teisesteks tulemusnäitajateks olid higi kloriididesisalduse absoluutne muutus ravieelsega võrreldes 24. nädalaks ja higi kloriididesisalduse absoluutne muutus 26. nädalaks 24. nädalaga võrreldes (vt „Farmakodünaamilised toimed”) ja tabelis 10 loetletud tulemusnäitajad.

Tabel 10. Uuringu 809-115 teiseste tulemusnäitajate kokkuvõte

Teisesed tulemusnäitajad* LUM/IVA Kehamassiindeksi (KMI) absoluutne n = 57 muutus ravieelsega võrreldes 0,27 Vanusele vastava KMI z-skoori absoluutne n = 57 muutus 0,29 Kehakaalu (kg) absoluutne muutus n = 57 ravieelsega võrreldes 1,4 Vanusele vastava kehakaalu z-skoori n = 57 absoluutne muutus 0,26

Kehapikkuse (cm) absoluutne muutus n = 57 ravieelsega võrreldes 3,6 Vanusele vastava kehapikkuse z-skoori n = 57 absoluutne muutus 0,09 Väljaheite elastaas-1 (FE-1) sisalduse n = 35 (µg/g) absoluutne muutus ravieelsega 52,6 võrreldes** 95% usaldusvahemik: 22,5; 82,7; P = 0,0012 LCI n = 17 2,5 Märkus: P-väärtused tabelis on nominaalsed. * Loetletud tulemusnäitajate puhul on absoluutne muutus keskmine absoluutne muutus ravieelsega võrreldes 24. nädalaks. ** Kõigil patsientidel oli ravieelselt pankrease puudulikkus. Kolmel 48 patsiendist, kellel oli väljaheite elastaas-1 ravieelne väärtus < 100 µg/g, saavutati 24. nädalaks tase ≥ 200 µg/g. Kuus aastat kestnud registripõhises kohordi vaatlusuuringus 809-128 leiti kasvuga seotud tulemustes (KMI, kehakaalu, pikkuse protsentiilid) järjepidevaid suundumusi.

Uuring 809-122: ohutuse ja talutavuse uuring tsüstilise fibroosiga lastel vanuses 1 kuni vähem kui 2 aastat, kes on CFTR-geeni mutatsiooni F508del suhtes homosügootsed

Uuringu 809-122 B-osas hinnati esmase tulemusnäitajana ohutust ja talutavust 46 patsiendil 24 nädala jooksul (keskmine vanus ravi algul 18,1 kuud). Teiseste tulemusnäitajatena hinnati farmakokineetikat ja higi kloriididesisalduse absoluutset muutust 24. nädalal (vt “Farmakodünaamilised toimed”). Võttes arvesse patsientide kehakaalu skriinimise ajal, manustati neile lisaks neile määratud tsüstilise fibroosi ravile 24 nädala jooksul iga 12 tunni järel toiduga segatud graanuleid annuses 75 mg lumakaftoori/94 mg ivakaftoori graanuleid (patsientidele kehakaaluga 7 kg kuni < 9 kg) või 100 mg lumakaftoori/125 mg ivakaftoori graanuleid (patsientidele kehakaaluga 9 kg kuni < 14 kg) või 150 mg lumakaftoori/188 mg ivakaftoori graanuleid (patsientidele kehakaaluga ≥14 kg). Ravimivaba perioodi mõju hindamiseks tulid patsiendid pärast 2-nädalast väljauhteperioodi ohutuse järelkontrolli visiidile.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Orkambiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta tsüstilise fibroosi ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Lumakaftoori kontsentratsioon (AUC) on tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ligikaudu 2 korda suurem kui tsüstilise fibroosiga patsientidel. Ivakaftoori kontsentratsioon on tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja tsüstilise fibroosiga patsientidel sarnane. Pärast annustamist kaks korda ööpäevas saavutati lumakaftoori ja ivakaftoori tasakaalukontsentratsioonid plasmas tervetel uuringus osalejatel ligikaudu 7 ravipäevaga, lumakaftoori akumulatsiooni suhe oli ligikaudu 1,9. Ivakaftoori tasakaalukontsentratsioon on madalam kui kontsentratsioon 1. päeval lumakaftoori indutseeriva toime tõttu CYP3A-le (vt lõik 4.5). Pärast lumakaftoori 400 mg iga 12 tunni järel / ivakaftoori 250 mg iga 12 tunni järel suukaudset manustamist täis kõhuga olid AUC ja C -i keskmised väärtused tasakaalukontsentratsioonil (± standardhälve) lumakaftooril vastavalt 198 (64,8) µg∙h/ml ja 25,0 (7,96) µg/ml ning ivakaftooril vastavalt 3,66 (2,25) µg∙h/ml ja 0,602 (0,304) µg/ml. Pärast ivakaftoori suukaudset manustamist monoteraapiana 150 mg iga 12 tunni järel täis kõhuga olid keskmine AUC ja C väärtus tasakaalukontsentratsioonil (± standardhälve) vastavalt 9,08 (3,20) µg∙h/ml ja 1,12 (0,319) µg/ml. Imendumine Pärast lumakaftoori korduvate suukaudsete annuste manustamist suurenes lumakaftoori kontsentratsioon üldjuhul annusega proportsionaalselt vahemikus 50 mg kuni 1000 mg iga 24 tunni jooksul. Lumakaftoori kontsentratsioon suurenes ligikaudu 2,0-kordselt selle manustamisel koos rasva sisaldava toiduga võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Lumakaftoori mediaanne T (vahemik) täis kõhuga on ligikaudu 4,0 (2,0; 9,0) tundi. Pärast ivakaftoori korduvate suukaudsete annuste manustamist koos lumakaftooriga suurenes ivakaftoori kontsentratsioon üldiselt annuse suurenedes 150 mg-lt iga 12 tunni järel 250 mg-ni iga 12 tunni järel. Ivakaftoori kontsentratsioon suurenes selle manustamisel tervetele vabatahtlikele koos lumakaftooriga ligikaudu 3-kordselt manustamisel koos rasva sisaldava toiduga. Seetõttu tuleb lumakaftoori/ivakaftoori manustada rasva sisaldava toiduga. Ivakaftoori mediaanne T (vahemik) täis kõhuga on ligikaudu 4,0 (2,0; 6,0) tundi. Jaotumine

Lumakaftoor seondub ligikaudu 99% plasmavalkudega, eelkõige albumiiniga. Pärast suukaudset manustamist 400 mg iga 12 tunni järel tsüstilise fibroosiga patsientidele täis kõhuga olid tüüpilised hinnangulised kesksed ja perifeersed jaotusruumalad (variatsioonikordaja (coefficient of variation, CV)) vastavalt 23,5 l (48,7%) ja 33,3 l (30,5%).

Ivakaftoor seondub ligikaudu 99% plasmavalkudega, eelkõige alfa-1-happelise glükoproteiini ja albumiiniga. Pärast ivakaftoori suukaudset manustamist 250 mg iga 12 tunni järel koos lumakaftooriga olid tüüpilised hinnangulised kesksed ja perifeersed jaotusruumalad (CV) vastavalt 95,0 l (53,9%) ja 201 l (26,6%).

In vitro uuringute kohaselt on lumakaftoor rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat.

Biotransformatsioon Lumakaftoor ei metaboliseeru inimesel ulatuslikult, sest enamus lumakaftoorist eritub muutumatul kujul väljaheitega. In vitro ja in vivo andmete kohaselt metaboliseerub lumakaftoor põhiliselt oksüdatsiooni ja glükuronidatsiooni teel.

Ivakaftoor metaboliseerub inimestel ulatuslikult. In vitro ja in vivo andmete kohaselt metaboliseerib ivakaftoori eelkõige CYP3A. Ivakaftoori kaks põhilist metaboliiti inimestel on M1 ja M6. M1 toime moodustab ligikaudu kuuendiku ivakaftoori toimest ja seda loetakse farmakoloogiliselt aktiivseks. M6 toime moodustab vähem kui viiekümnendiku ivakaftoori toimest ja seda farmakoloogiliselt aktiivseks ei loeta.

Eritumine

Pärast lumakaftoori suukaudset manustamist eritub suurem osa lumakaftoorist (51%) muutumatul kujul väljaheitega. Lumakaftoori eritus vähesel määral muutumatul kujul uriini kaudu. Lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 26 tundi. Lumakaftoori tüüpiline hinnanguline kliirens CL/F (CV) oli tsüstilise fibroosiga patsientidel 2,38 l/h (29,4%). Pärast ivakaftoori monoteraapiana suukaudset manustamist eritub enamus ivakaftoorist (87,8%) pärast metaboliseerumist väljaheitega. Ivakaftoori eritus vähesel määral muutumatul kujul uriini kaudu. Tervetel uuringus osalejatel on ivakaftoori poolväärtusaeg selle manustamisel koos lumakaftooriga ligikaudu 9 tundi. Ivakaftoori tüüpiline CL/F (CV) manustamisel koos lumakaftooriga oli tsüstilise fibroosiga patsientidel hinnanguliselt 25,1 l/h (40,5%).

Erirühmad

Maksafunktsiooni kahjustus

Pärast lumakaftoori/ivakaftoori korduvate annuste manustamist 10 päeva jooksul oli mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega uuringus osalejatel (Childi-Pugh’ klass B, skoor 7...9) kontsentratsioon suurem (AUC ligikaudu 50% ja C ligikaudu 30%) kui samade demograafiliste andmetega 0-12h max tervetel uuringus osalejatel. Kerge maksafunktsiooni kahjustuse (Childi-Pugh’ klass A, skoor 5 kuni 6) mõju lumakaftoori farmakokineetikale selle manustamisel koos ivakaftooriga ei ole uuritud, kuid kontsentratsioon suureneb eeldatavalt vähem kui 50%. Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidega (Childi-Pugh’ klass C, skoor 10 kuni 15) ei ole uuringuid läbi viidud, kuid kontsentratsioon on eeldatavalt suurem kui mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

Neerufunktsiooni kahjustus

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole lumakaftoori/ivakaftoori farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Inimeste farmakokineetilises uuringus ainult lumakaftoori kasutamisel eritusid lumakaftoor ja selle metaboliidid minimaalselt uriiniga (uriiniga väljus ainult 8,6% kogu radioaktiivsusest ja 0,18% muutumatul kujul lähteainena). Inimeste farmakokineetilises uuringus ainult ivakaftoori kasutamisel eritusid ivakaftoor ja selle metaboliidid minimaalselt uriiniga (uriiniga väljus ainult 6,6% kogu radioaktiivsusest). Populatsiooni farmakokineetiline analüüs kerge ja mõõduka neerukahjustusega uuringus osalejatel suundumusi kliirensis ei näidanud (vt lõik 4.2). Eakad

Lumakaftoori/ivakaftoori ohutust ja efektiivsust 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole hinnatud.

Sugu Soo mõju lumakaftoori farmakokineetikale hinnati populatsiooni farmakokineetilise analüüsi abil, kasutades andmeid kliinilistest uuringutest, milles lumakaftoori kasutati koos ivakaftooriga. Tulemused ei näita lumakaftoori ja ivakaftoori farmakokineetilistes parameetrites meeste ja naiste vahelisi kliiniliselt olulisi erinevusi. Annuse kohandamine soost lähtuvalt ei ole vajalik.

Lapsed

Allpool tabelis 11 esitatud farmakokineetilise populatsioonide analüüsi põhjal on täiskasvanutel ja lastel esinevad kontsentratsioonid sarnased.

Tabel 11. Lumakaftoori ja ivakaftoori keskmine kontsentratsioon (standardhälve) vanuserühmade järgi Vanuserühm Kehakaal Annus (standardhälve) (standardhälve) 1 aasta kuni < 2 aasta vanused patsiendid 2- kuni 5-aastased lumakaftoori 180 (45,5) 5,92 (4,61) patsiendid 100 mg / 6- kuni < 12-aastased lumakaftoor 203 (57,4) 5,26 (3,08) patsiendid 200 mg / 12- kuni < lumakaftoor 241 (61,4) 3,90 (1,56) 18-aastased 400 mg / patsiendid - ivakaftoor 18-aastased ja - lumakaftoor 198 64,8) 3,66 (2,25) vanemad patsiendid N = 55 400 mg /

Märkus. Kontsentratsioonid alla 18-aastastel patsientidel on populatsiooni FK analüüsidest. Kontsentratsioonid täiskasvanud patsientidel on mittekompartmentaalsetest analüüsidest.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Lumakaftoor

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Spetsiaalseid uuringuid lumakaftoori potentsiaalse fototoksilisuse kohta ei ole läbi viidud; kuid kättesaadavate mittekliiniliste ja kliiniliste andmete põhjal fototoksilisust ei esine.

Ivakaftoor

Korduvtoksilisuse uuringutes täheldati toimeid ainult inimesele Orkambina manustamisel kasutatavatest maksimaalsetest kontsentratsioonidest tunduvalt suuremate kontsentratsioonide kasutamisel (hiirte, rottide ja koerte puhul vastavalt > 25-, > 45- ja > 35-kordsed), mis näitas nende vähest olulisust kliinilisel kasutamisel. Genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Farmakoloogiline ohutus

Ivakaftoor avaldas kontsentratsioonist sõltuvat inhibeerivat toimet hERG (inimese kloonitud hERG- geeni) järelvooludele, IC oli 5,5 μM, mis on võrreldav ivakaftoori C -iga (1,5 μM) lumakaftoori/ivakaftoori raviannuse korral. Koerte telemeetria uuringus ei täheldatud siiski QT- intervalli pikenemist ivakaftoori toimel ühekordsete annuste kuni 60 mg/kg kasutamisel ega EKG mõõtmistel koerte kuni 1-aastastes korduva annusega uuringutes annusetasemel 60 mg/kg ööpäevas (C 365 päeva pärast = 36,2 kuni 47,6 μM). Ivakaftoor kutsus koertel ühekordse suukaudse annuse max kuni 60 mg/kg kasutamisel esile vererõhu parameetrite annusest sõltuvat, kuid mööduvat suurenemist (vt lõik 5.1). Tiinus ja viljakus Ivakaftoor ei olnud teratogeenne suukaudsel annustamisel tiinetele rottidele ja küülikutele loote arengu organogeneesi etapil annustes, mis ületasid lumakaftoori/ivakaftoori raviannuse korral vastavalt ligikaudu 7 korda (ivakaftoori ja metaboliitide kontsentratsioon) ja 46 korda ivakaftoori kontsentratsiooni inimestel. Emasloomale toksilistes annustes põhjustas ivakaftoor rottidel loote kehamassi vähenemist, kaelalülide, hüpoplastiliste roiete ja laineliste roiete hälvete esinemissageduse tõusu ning rinnaku anomaaliaid, sealhulgas fusioone. Nende leidude tähtsus inimestele ei ole teada. Ivakaftoor kahjustas isastel ja emastel rottidel fertiilsuse ja reproduktsioonivõime indekseid annuses 200 mg/kg ööpäevas (millega saavutatud kontsentratsioonid olid vastavalt ligikaudu 11 ja 7 korda suuremad, kui saavutatakse maksimaalse inimesele soovitatava Orkambi annuse ivakaftoori komponendiga, võttes aluseks ivakaftoori ja selle metaboliitide summeeritud AUC-d, mis on ekstrapoleeritud selle loomaliigi 6-kuulise korduvtoksilisuse uuringu 90. päeva kontsentratsioonidest annusel 150 mg/kg ööpäevas ja embrüo/loote arengu pilootuuringu 17. tiinusepäeva kontsentratsioonidest), kui emasloomadele manustati annuseid enne tiinust ja tiinuse algusjärgus. Annustel ≤ 100 mg/kg ööpäevas (millega saavutatud kontsentratsioonid olid vastavalt ligikaudu 8 ja 5 korda suuremad, kui saavutatakse maksimaalse inimesele soovitatava Orkambi annuse ivakaftoori komponendiga, võttes aluseks ivakaftoori ja selle metaboliitide summeeritud AUC-d, mis on ekstrapoleeritud selle loomaliigi 6-kuulise korduvtoksilisuse uuringu 90. päeva kontsentratsioonidest annusel 100 mg/kg ööpäevas ja embrüo/loote arengu uuringu 17. tiinusepäeva kontsentratsioonidest) toimeid isaste ja emaste rottidel fertiilsuse ja reproduktsioonivõime indeksitele

ei täheldatud. Tiinetel rottidel ja küülikutel täheldati ivakaftoori edasikandumist läbi platsentaarbarjääri. Peri- ja postnataalne areng

Ivakaftoor ei põhjustanud tiinete rottide järeltulijatel arengudefekte suukaudsel manustamisel 100 mg/kg päevas tiinusest kuni poegimise ja võõrutamiseni (saadud kontsentratsioonid olid ligikaudu 4 korda suuremad, kui saavutatakse Orkambi komponendi ivakaftoori soovitatud maksimaalse annusega inimesel, võttes aluseks ivakaftoori ja selle metaboliitide summeeritud AUC-d). Suuremate annuste kui 100 mg/kg ööpäevas kasutamisel moodustasid elulemuse ja laktatsiooni indeksid vastavalt 92% ja 98% kontrollväärtustest, samuti vähenes järglaste kehakaal.

Loomade järglased

Noortel rottidel, kellele manustati ivakatoori annuseid, mis olid 0,32-kordsed inimesele soovitatavad maksimaalsed annused, lähtudes ivakaftoori ja selle metaboliitide süsteemsest kontsentratsioonist selle samaaegsel manustamisel lumakaftooriga Orkambina, täheldati katarakti. Katarakti ei täheldatud emaste rottide loodetel, keda oli ravitud loote arengu organogeneesi etapil, teataval määral piimaga enne võõrutamist ravimit saanud rotipoegadel ja ivakaftoori korduvtoksilisuse uuringutes. Nende leidude võimalik tähtsus inimestele ei ole teada.

Lumakaftoor ja ivakaftoor

Lumakaftoori ja ivakaftoori koos manustamisega läbiviidud korduvtoksilisuse uuringud ei näidanud kahjulikku toimet inimesele toksilisuse võimaliku lisandumise ja/või sünergia suhtes.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Hüpromelloosatsetaatsuktsinaat Povidoon (K30) Naatriumlaurüülsulfaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

Pärast segamist on tõestatud segu stabiilsust ühe tunni jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Orkambi graanulid on pakitud laminaatfooliumist [biaksiaalse orientatsiooniga polüetüleen/tereftalaat/polüetüleen/foolium/polüetüleen (BOPET/PE/foolium/PE)] kotikesse.

Pakendis on 56 (4 voldikpakendit, igas voldikpakendis 14 kotikest) kotikest.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/15/1059/006 EU/1/15/1059/007 EU/1/15/1059/008

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. november 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17. september 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Iirimaa

Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Craigavon North Ireland BT63 5UA Ühendkuningriik

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orkambi 100 mg/125 mg õhukese polümeerikattega tabletid lumacaftorum/ivacaftorum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 100 mg lumakaftoori ja 125 mg ivakaftoori.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

112 õhukese polümeerikattega tabletti (4 pakendit, igas 28 tabletti)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/15/1059/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Orkambi 100 mg/125 mg tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SISEPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orkambi 100 mg/125 mg õhukese polümeerikattega tabletid lumacaftorum/ivacaftorum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 100 mg lumakaftoori ja 125 mg ivakaftoori.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

E T K N R L P

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/15/1059/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orkambi 100 mg/125 mg tabletid lumacaftorum/ivacaftorum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Hommikul

Õhtul

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND – MITMIKPAKEND – SINISE RAAMIGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orkambi 200 mg/125 mg õhukese polümeerikattega tabletid lumacaftorum/ivacaftorum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 200 mg lumakaftoori ja 125 mg ivakaftoori.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Mitmikpakend: 112 (4 pakendit, igas 28 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/15/1059/001 112 õhukese polümeerikattega tabletti (4 pakendit, igas 28 tabletti)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Orkambi 200 mg/125 mg tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI SISEPAKEND

SINISE RAAMITA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orkambi 200 mg/125 mg õhukese polümeerikattega tabletid lumacaftorum/ivacaftorum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 200 mg lumakaftoori ja 125 mg ivakaftoori.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 õhukese polümeerikattega tabletti

Mitmikpakendi osa, eraldi ei müüda.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

E T K N R L P

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/15/1059/001 112 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orkambi 200 mg/125 mg tabletid lumacaftorum/ivacaftorum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Hommikul

Õhtul

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKESE VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orkambi 100 mg/125 mg graanulid kotikeses lumacaftorum/ivacaftorum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks graanulite kotike sisaldab 100 mg lumakaftoori ja 125 mg ivakaftoori.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Graanulid

56 kotikest

4 voldikpakendit, igas voldikpakendis 14 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

Avamiseks tõstke siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/15/1059/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Orkambi 100 mg/125 mg graanulid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKESE VOLDIKPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orkambi 100 mg/125 mg graanulid kotikeses lumacaftorum/ivacaftorum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks graanulite kotike sisaldab 100 mg lumakaftoori ja 125 mg ivakaftoori.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Graanulid

14 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Kasutusjuhised

Segage kogu kotikese sisu 5 ml vanusega sobiva pehme toidu või vedelikuga, mis on toatemperatuuril või madalamal temperatuuril. Tarvitage see täielikult ära. Kasutage ühe tunni jooksul pärast segamist, vahetult enne või pärast rasva sisaldava eine või suupiste söömist.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

Hommikul Õhtul

Enne uue voldikpakendiga alustamist kasutage alati kõigi 7 päeva annused ära.

E T K N R L P

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/15/1059/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKESED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Orkambi 100 mg/125 mg graanulid lumacaftorum/ivacaftorum

Suukaudne

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKESE VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orkambi 150 mg/188 mg graanulid kotikeses lumacaftorum/ivacaftorum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks graanulite kotike sisaldab 150 mg lumakaftoori ja 188 mg ivakaftoori.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Graanulid

56 kotikest

4 voldikpakendit, igas voldikpakendis 14 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

Avamiseks tõstke siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/15/1059/007

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Orkambi 150 mg/188 mg graanulid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKESE VOLDIKPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orkambi 150 mg/188 mg graanulid kotikeses lumacaftorum/ivacaftorum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks graanulite kotike sisaldab 150 mg lumakaftoori ja 188 mg ivakaftoori.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Graanulid

14 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Kasutusjuhised

Segage kogu kotikese sisu 5 ml vanusega sobiva pehme toidu või vedelikuga, mis on toatemperatuuril või madalamal temperatuuril. Tarvitage see täielikult ära. Kasutage ühe tunni jooksul pärast segamist, vahetult enne või pärast rasva sisaldava eine või suupiste söömist.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

Hommikul Õhtul

Enne uue voldikpakendiga alustamist kasutage alati kõigi 7 päeva annused ära.

E T K N R L P

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/15/1059/007

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKESED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Orkambi 150 mg/188 mg graanulid lumacaftorum/ivacaftorum

Suukaudne

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKESE VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orkambi 75 mg/94 mg graanulid kotikeses lumacaftorum/ivacaftorum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks graanulite kotike sisaldab 75 mg lumakaftoori ja 94 mg ivakaftoori.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Graanulid

56 kotikest

4 voldikpakendit, igas voldikpakendis 14 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

Avamiseks tõstke siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/15/1059/008

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Orkambi 75 mg/94 mg graanulid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKESE VOLDIKPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orkambi 75 mg/94 mg graanulid kotikeses lumacaftorum/ivacaftorum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks graanulite kotike sisaldab 75 mg lumakaftoori ja 94 mg ivakaftoori.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Graanulid

14 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Kasutusjuhised

Segage kogu kotikese sisu 5 ml vanusega sobiva pehme toidu või vedelikuga, mis on toatemperatuuril või sellest madalamal temperatuuril. Tarvitage see täielikult ära. Kasutage ühe tunni jooksul pärast segamist, vahetult enne või pärast rasva sisaldava eine või suupiste söömist.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne

Hommikul

Õhtul

Enne uue voldikpakendiga alustamist kasutage alati kõigi 7 päeva annused ära.

E T K N R L P

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/15/1059/008

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKESED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Orkambi 75 mg/94 mg graanulid lumacaftorum/ivacaftorum

Suukaudne

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU