RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ordspono 2 mg infusioonilahuse kontsentraat

Ordspono 80 mg infusioonilahuse kontsentraat

Ordspono 320 mg infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Ordspono 2 mg infusioonilahuse kontsentraat

Üks üheannuseline viaal sisaldab 2 mg odronekstamabi 1 ml-s kontsentratsiooniga 2 mg/ml.

Ordspono 80 mg infusioonilahuse kontsentraat

Üks üheannuseline viaal sisaldab 80 mg odronekstamabi 4 ml-s kontsentratsiooniga 20 mg/ml.

Ordspono 320 mg infusioonilahuse kontsentraat

Üks üheannuseline viaal sisaldab 320 mg odronekstamabi 16 ml-s kontsentratsiooniga 20 mg/ml.

Odronekstamab on rekombinantne inimese immunoglobuliini (Ig)G4-põhine bispetsiifiline antikeha, mis seondub CD20 ja CD3-ga. Odronekstamabi toodetakse rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja (CHO) rakkude sususpensiooni kultuuris.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Odronekstamabi 2 mg viaal sisaldab 1 mg polüsorbaat 80 ühes 1 ml viaalis, mis vastab 1 mg/ml.

Odronekstamabi 80 mg viaal sisaldab 4 mg polüsorbaat 80 ühes 4 ml viaalis, mis vastab 1 mg/ml.

Odronekstamabi 320 mg viaal sisaldab 16 mg polüsorbaat 80 ühes 16 ml viaalis, mis vastab 1 mg/ml.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Selge kuni veidi läbipaistmatu, värvitu kuni kahvatukollane lahus, mille pH on 5,8 ja osmolaalsus kontsentratsiooniga 2 mg/ml (2 mg) vahemikus 276…414 mmol/kg ja kontsentratsiooniga 20 mg/ml (80 mg ja 320 mg) vahemikus 291…437 mmol/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ordspono monoteraapiana on näidustatud retsidiveerunud või refraktaarse follikulaarse lümfoomi raviks täiskasvanud patsientidel pärast kahte või enamat süsteemset ravi.

Ordspono monoteraapiana on näidustatud retsidiveerunud või refraktaarse difuusse B-suurrakklümfoomi raviks täiskasvanud patsientidel pärast kahte või enamat süsteemset ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ordsponot tohib manustada ainult vähihaigete diagnoosimise ja ravimise kogemusega tervishoiutöötaja järelevalve all, kellel on juurdepääs asjakohasele meditsiinilisele abile tsütokiinide vabanemise sündroomiga (cytokine release syndrome, CRS) seotud raskete reaktsioonide raviks (vt lõik 4.4). Enne Ordspono manustamist peab 1. tsükliks olema saadaval vähemalt üks totsilizumabi annus CRS-i korral kasutamiseks. Totsilizumabi lisaannus peab olema kättesaadav 8 tunni jooksul pärast eelmise totsilizumabi annuse kasutamist.

Annustamine

Profülaktika, eel- ja järelravimid retsidiveerunud või refraktaarse follikulaarse lümfoomiga (relapsed or refractory follicular lymphoma, r/r FL) või retsidiveerunud või refraktaarse difuusse B-suurrakklümfoomiga (relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma, r/r DLBCL) patsientide raviks

Ordspono tuleb manustada hästi hüdreeritud patsientidele.

Iga annuse manustamiseks peab 1. ja 2. tsükli 1. ja 8. päeval manustama eelravimeid ning 1. tsükli 3., 10. ja 17. päeval ning 2. tsükli 2. päeval järelravimeid, nagu on kirjeldatud tabelis 1, et vähendada tsütokiinide vabanemise sündroomi (CRS) või infusiooniga seotud reaktsioonide (infusion-related reactions, IRR) riski (vt lõik 4.4). Eelravimite manustamist võib jätkata pärast 2. tsükli 8. päeva, kuni annus muutub talutavaks ilma CRS-i või IRR-i tekkimiseta. Lisaks soovitatakse profülaktikat infektsiooniriski (vt lõik 4.4), tuumori lüüsi sündroomi (TLS) ja kortikosteroididest põhjustatud seedetrakti kõrvaltoimete vähendamiseks.

Tabel 1. Eel- ja järelravimid r/r FL-i või r/r DLBCL-iga patsientidele Ravitsükkel Ravim Annus Manustamine vastavalt ja päev Ordspono infusioonile

1. tsükkel: Deksametasoon 10 mg

1., 2., 8., 9., suukaudselt või samaväärne

15. ja Jätta vahele 2., 9. ja 16. 12 kuni 24 tundi enne

Kortikosteroid

16. päev päeval, kui infusioone infusiooni

Kortikosteroid Deksametasoon 20 mg 1 kuni 3 tundi enne infusiooni Antihistamiin Difenhüdramiinvesinikkloriid 30 kuni 60 minutit enne Antipüreetikum Paratsetamool 650 mg kuni 30 kuni 60 minutit enne

1. tsükkel: Kortikosteroid Deksametasoon 10 mg 24 tundi pärast infusiooni

3., 10. ja suukaudselt või samaväärne

17. päev

2. tsükkel: Kortikosteroid Deksametasoon 10 mg 12 kuni 24 tundi enne

1. päev suukaudselt või samaväärne infusiooni

Kortikosteroid Deksametasoon 20 mg 1 kuni 3 tundi enne infusiooni Antihistamiin Difenhüdramiinvesinikkloriid 30 kuni 60 minutit enne Antipüreetikum Paratsetamool 650 mg kuni 30 kuni 60 minutit enne

2. tsükkel: Kortikosteroid Deksametasoon 10 mg 24 tundi pärast infusiooni

2. päev suukaudselt või samaväärne

2. tsükkel: Kortikosteroid Deksametasoon 10 mg* 1 kuni 3 tundi enne infusiooni

8. päev intravenoosselt

Antihistamiin Difenhüdramiinvesinikkloriid 30 kuni 60 minutit enne Antipüreetikum Paratsetamool 650 mg kuni 30 kuni 60 minutit enne *Kui tsütokiinide vabanemise sündroom (CRS) või infusiooniga seotud reaktsioon (IRR) tekib 2. tsükli 1. päeva annusega, manustage järgmise annuse puhul 20 mg deksametasooni intravenoosselt, kuni annus muutub talutavaks ilma CRS-i või IRR-i tekkimiseta.

Soovitatav annus

Ordspono soovitatav annus on toodud tabelis 2. 1. kuni 4. tsüklini on ravitsükli kestus 21 päeva. Iga annus tuleb manustada ainult siis, kui eelmine annus on talutav. Annuste puhul, mis ei ole talutavad, vt tabeleid 4, 5 ja 6. Ordsponot tuleb manustada kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Tabel 2. Soovitatav annus Ravipäev Ordspono annus Infusiooni kestus

1. tsükkela 1. päev 0,2 mg Manustage Ordsponot

(Astmeline 2. päev 0,5 mg 4-tunnise infusioonina. annustamine) 8. päev 2 mg

Säilitusravi Alustage 160 mg 320 mg Manustage Ordsponot (iga 2 nädala 1 nädal pärast 1-tunnise infusioonina iga järel) 4. tsükli lõppu kahe nädala järel kuni

Säilitusravi Kui patsiendil 160 mg 320 mg Manustage Ordsponot (iga 4 nädala esineb 9 kuu 1-tunnise infusioonina iga järel) jooksul täielik 4 nädala järel kuni haiguse r/r FL = retsidiveerunud või refraktaarne follikulaarne lümfoom; r/r DLBCL = retsidiveerunud või refraktaarne difuusne B-suurrakklümfoom a 1. kuni 4. tsüklini on ravitsükkel 21 päeva. Soovitused Ordsponoga ravi uuesti alustamiseks pärast annuse hilinemist r/r FL-i või r/r DLBCL-iga patsientidel

Tabelis 3 on toodud soovitused ravi uuesti alustamiseks pärast annuse hilinemist. Soovitusi ravi uuesti alustamiseks pärast annuse hilinemist CRS-i tõttu vt tabel 4 või pärast annuse hilinemist IRR-i või TLS-i tõttu vt tabel 6.

Tabel 3. Soovitused Ordsponoga ravi uuesti alustamiseks pärast annuse hilinemist Tsükkel Päev Viimane Aeg alates Tegevus järgmise annuse puhul 1 1 0,2 mg Rohkem kui Alustage uuesti annusest 0,2 mg 2 0,5 mg Vähem kui Manustage järgmine plaaniline 8 ja 9 2 mg Vähem kui Manustage järgmine plaaniline 15 ja 16 10 mg Vähem kui Manustage järgmine plaaniline 2 kuni 4 1, 8, 15 • r/r FL: Vähem kui Manustage järgmine plaaniline

Säilitusravi Iga • r/r FL: Vähem kui Manustage järgmine plaaniline 2 nädala 160 mg 7 nädalat annusa järel • r/r DLBCL: 7 kuni Manustage annus 10 mg (1. tsükli VÕI 320 mg 10 nädalat 16. päev), seejärel jätkake Iga 4 nädala kavandatud raviplaaniga. järel pärast Rohkem kui Alustage uuesti annusest 0,2 mg ravivastuse 10 nädalat (1. tsükli 1. päev) püsimist 9 kuu jooksul MÄRKUS: Manustage eel- ja järelravimeid vastavalt tabelile 1. r/r FL = retsidiveerunud või refraktaarne follikulaarne lümfoom; r/r DLBCL = retsidiveerunud või refraktaarne difuusne B-suurrakklümfoom a Vastavalt tabelile 2 jätkake raviplaaniga ilma annuseid vahele jätmata. Kõrvaltoimete ravi r/r FL-i või r/r DLBCL-iga patsientide ravis

Tsütokiinide vabanemise sündroom

Tsütokiinide vabanemise sündroom (CRS) tuleb tuvastada kliinilise avaldumise põhjal (vt lõik 4.4). Tuleb hinnata ja ravida muid palaviku, hüpoksia ja hüpotensiooni põhjuseid. Kui kahtlustatakse CRS-i, tuleb peatada ravi Ordsponoga kuni CRS-i lahenemiseni. CRS-i tuleb ravida vastavalt tabelis 4 toodud soovitustele. CRS-i korral tuleb rakendada toetavat ravi, mis võib raske või eluohtliku CRS-i korral hõlmata intensiivravi.

Kui tekib 1., 2. või 3. astme CRS, tuleb enne Ordspono järgmist annust manustada eelravimeid ning patsiente sagedamini jälgida. Lisateavet eelravimite kohta vt tabel 1.

Tabel 4. Soovitused tsütokiinide vabanemise sündroomi raviks Tasea Sümptomid Tegevused 1. tase Palavik ≥ 38 °C • Peatage Ordspono infusioon.

2. tase Palavik ≥ 38 °C koos: • Peatage Ordspono infusioon ja manustage

hüpotensiooniga, mis ei deksametasoonib ja/või totsilizumabic. vaja vasopressoreid • Jätkake, kui CRS-i kliinilised sümptomid taanduvad.d ja/või • Ordspono järgmise annuse manustamisel jälgige hüpoksiaga, mis vajab sagedamini ja kaaluge hospitaliseerimist. madala pealevooluga hapnikkue ninakanüüli kaudu või vabavooluna

Tasea Sümptomid Tegevused

3. tase Palavik ≥ 38 °C koos: • Peatage Ordspono infusioon, manustage

Hüpotensioon, mis vajab deksametasoonif ja/või totsilizumabic ning tagage vasopressorit toetav ravi, mis võib hõlmata intensiivravi. (vasopressiiniga või ilma) • CRS-i kliiniliste sümptomite taandumisel tuleb ja/või Ordspono järgmine annus manustada vähemalt 5 päeva hüpoksia, mis vajab kõrge pärast eelmist annust järgmiselt: pealevooluga hapnikkue • Hospitaliseerige Ordspono järgmise annuse ninakanüüli, näomaski, manustamiseks. reservuaarkotiga maski või Venturi maski kaudu 4. tase Palavik ≥ 38 °C koos: • Lõpetage jäädavalt ravi Ordsponoga. hüpotensiooniga, mis vajab • Ravige CRS-i, manustades deksametasoonif ja/või mitut vasopressorit (välja totsilizumabic ning tagades toetava ravi, mis võib arvatud vasopressiin) hõlmata intensiivravi. ja/või hüpoksiaga, mis vajab Kui CRS on deksametasooni ja totsilizumabi suhtes positiivse rõhuga hapniku refraktaarne: manustamist (nt CPAP, kaaluge alternatiivset tsütokiinidevastast ravi ja/või BiPAP, intubatsioon ja alternatiivset immunosupressantravi. mehaaniline ventilatsioon). a Põhineb Ameerika siirdamise ja rakuravi ühingu (American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) CRS-i liigitamise konsensusel (Lee et al., 2019). b Deksametasooni tuleb manustada 10...20 mg ööpäevas intravenoosselt (või samaväärselt). c Totsilizumab 8 mg/kg intravenoosselt 1 tunni jooksul (mitte üle 800 mg annuse kohta), nagu on CRS raviks vajalik. d Kui annus hilineb, vt tabelist 3 teavet Ordsponoga ravi uuesti alustamise kohta pärast annuse hilinemisi. e Madala pealevooluga hapnik on määratletud hapnikuna, mida manustatakse <6 l/minutis; kõrge pealevooluga hapnik on määratletud hapnikuna, mida manustatakse ≥6 l/minutis. f Deksametasooni tuleb manustada 10...20 mg iga 6 tunni järel. Neurotoksilisus Neurotoksilisuse (sh ICANS-i) esimese nähu ilmnemisel kaaluda neuroloogilist hindamist ning välistada muud neuroloogiliste sümptomite põhjused. Tagada toetav ravi, mis võib hõlmata ka intensiivravi.

Tabelis 5 on esitatud soovitused ICANS-i raviks. Tabel 6 sisaldab lisaks muudele kõrvaltoimetele soovitusi muu neurotoksilisuse raviks peale ICANS-i.

Tabel 5. Soovitused ICANS-i raviks Astea, b Avaldunud sümptomidb Tegevused

1. aste ICE skoorc 7...9 Katkestada Ordspono manustamine kuni

2. aste ICE skoorc 3...6 Katkestada Ordspono kasutamine kuni

3. aste ICE skoorc 0...2 Lõpetada ravi Ordsponoga alatiseks.

Astea, b Avaldunud sümptomidb Tegevused 4. aste ICE skoorc 0 Lõpetada ravi Ordsponoga alatiseks.

a ICANS-i aste Ameerika Siirdamise ja Rakuravi Instituudi (American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) kokkulepitud ICANS-i astmete põhjal. b ICANS-i aste määratakse kõige raskema nähu järgi (ICE skoor, teadvusetase, krambihood, motoorsed leiud, koljusisese rõhu tõus / ajuturse), millel ei ole muud põhjust. c Kui patsient on äratatav ja talle saab teha ICE hindamise, tuleb tal hinnata: orientatsiooni (aasta, kuu, linna, haigla teadmist = 4 punkti); nimetamist (nimetada 3 eset, nt osutada kellale, pliiatsile, nööbile = 3 punkti); käskluste järgimist (nt „näita mulle 2 sõrme“ või „sule silmad ja siruta keel välja“ = 1 punkt); ja tähelepanuvõimet (loendada 100-st kümne kaupa allapoole = 1 punkt). Kui patsient ei ole äratatav ja tal ei saa ICE hindamist teha (4. astme ICANS) = 0 punkti. d Teavet Ordspono manustamise taasalustamise kohta pärast annuse edasilükkamist vt tabel 3. e Totsilizumab 8 mg/kg intravenoosselt 1 tunni jooksul (mitte rohkem kui 800 mg/annus). f Kortikosteroidide kasutamisel CRS-i ja/või neurotoksilisuse raviks on soovitatav kasutada vastavalt kliinilisele näidustusele profülaktilist seenevastast ravi. g Näiteks metüülprednisoloon 1000 mg ööpäevas intravenoosselt 3 päeva jooksul, seejärel kiiresti annust vähendada.

Muud kõrvaltoimed

Tabel 6. Annuse muutmine teiste kõrvaltoimete korral Kõrvaltoime Raskus Ordspono annuse muutmine Infusiooniga seotud 2. tase Katkestage ja ravige nõuetekohaselt. Jätkake reaktsioonid 50% väiksema infusioonikiirusega ja Infektsioonid 1. kuni 4. aste Aktiivse infektsiooniga patsientidel peatage Neurotoksilisus, välja 2b. ja 3. aste Katkestada ravi Ordsponoga kuni arvatud ICANS neurotoksilisuse sümptomite paranemiseni Tuumori lüüsi sündroom 3. ja 4. aste Katkestada Ordspono manustamine ja ravida Neutropeenia Neutrofiilide Peatage ajutiselt Ordspono manustamine, kuni Trombotsütopeenia Trombotsüütide Peatage ajutiselt Ordspono manustamine, kuni Muud kõrvaltoimed Muu 3. astme Peatage ajutiselt Ordspono manustamine kuni Kõrvaltoimete raskusastet hinnati uuringus 1333 USA Riikliku Vähiinstituudi ühtse kõrvaltoimete terminoloogia kriteeriumite (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events NCI CTCAE) versiooni 4.03 järgi ja uuringus 1625 versiooni 5.0 järgi.

Kõrvaltoime Raskus Ordspono annuse muutmine a Annuse hilinemise korral vt tabelist 3 soovitusi Ordsponoga ravi uuesti alustamise kohta pärast annuse hilinemisi. b Enne Ordsponoga ravi katkestamise otsustamist tuleb võtta arvesse neurotoksilisuse tüüpi.

Eripopulatsioonid Eakad Eakatel patsientidel ei ole esitatud soovitusi annuse kohandamiseks (vt lõik 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid Neerukahjustusega patsientidel ei ole esitatud soovitusi annuse kohandamiseks (vt lõik 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole esitatud soovitusi annuse kohandamiseks. Ordsponot ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin >3 kuni 10 x ULN ja mis tahes ASAT). Raske maksakahjustusega patsientidele ei saa anda annuse soovitusi (vt lõik 5.2).

Lapsed Ordspono ohutus ja efektiivsus alla 18- aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ordspono on mõeldud ainult intravenoosseks kasutamiseks pärast lahjendamist.

• Ordspono esimene tsükkel manustatakse 4-tunnise infusioonina. Kui 2. tsükli 1. päeval on Ordspono talutav, võib kõikide järgnevate annuste infusiooniaega vähendada 1 tunnini. Vt tabel 2.
• Ordsponot tuleb manustada intravenoosse infusioonina spetsiaalse infusiooniliini kaudu.
• Ordsponot ei tohi manustada intravenoosse süste või boolusena.
• Teavet eel- ja järelravimite kohta vt tabelist 1.
• Mittetalutavate annuste korral vt ravijuhiseid tabelitest 4, 5 ja 6.

Ordsponot tuleb lahjendada aseptilist tehnikat kasutades. Ordspono lahjendamise juhised enne manustamist vt lõik 6.6. Kokkusobivaid voolikumaterjale on kirjeldatud ka lõigus 6.6. Soovitatav on kasutada 0,2-mikronilist või 5-mikronilist polüeetersulfoonist (PES) filtrit.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida. Kui lõigus 6.6 soovitatud juhtudel kasutatakse (inim)albumiinilahust, tuleb täieliku jälgitavuse tagamiseks selgelt märkida nimi ja partii number.

Tsütokiinide vabanemise sündroom (CRS) ja infusiooniga seotud reaktsioonid (IRR)

Ordspono võib põhjustada tsütokiinide vabanemise sündroomi (CRS), mis võib olla raske või eluohtlik (vt lõik 4.8).

CRS-i kliinilised nähud ja sümptomid olid muu hulgas palavik, hüpotensioon, hüpoksia, tahhükardia, külmavärinad, düspnoe ja peavalu. CRS-i juhtumid esinesid peamiselt 1. tsüklis. CRS-iga patsientidel on täheldatud maksaensüümide mööduvat tõusu. CRS-i jälgimise ja ravi juhised vt lõigud 4.2 ja 4.8. CRS-i riski vähendamiseks tuleb ravi alustada vastavalt Ordspono astmelise annustamise skeemile, manustada eelravimeid ja pärast Ordspono manustamist jälgida patsiente võimaliku CRS-i suhtes. CRS-i riski vähendamiseks kehtestati astmelise annustamise skeem ja eelravimid ning seda tuleb järgida (vt lõik 4.2).

CRS-i jälgimine ja ravi Patsiente tuleb jälgida seoses CRS-i nähtude ja sümptomite tekkimise võimalusega Ordspono manustamise ajal ja selle järel, et neid saaks kohe ravida, ning juhendada, et nad pärast iga Ordspono annuse manustamist astmelise annustamisskeemi järgi ja pärast esimest täisannust püsiksid vähemalt 24 tundi kvalifitseeritud tervishoiuasutuse läheduses. Esimese CRS-i tunnuse tekkimisel tuleb patsiente kohe hinnata hospitaliseerimisvajaduse suhtes, ravida vastavalt tabelis 4 toodud juhistele ning tagada toetav ravi; peatage Ordspono manustamine ajutiselt või jäädavalt olenevalt raskusastmest. Patsiente tuleb nõustada, et nad otsiksid kohest arstiabi igal hetkel, kui ilmnevad CRS-i tunnused või sümptomid.

Patsiente, kellel tekib CRS (või teised teadvust häirivad kõrvaltoimed), tuleb hinnata ja soovitada neil mitte autot juhtida ning hoiduda raskete või potentsiaalselt ohtlike masinate käsitsemisest kuni kõrvaltoimete lahenemiseni (vt lõik 4.7).

Mõned infusiooniga seotud reaktsioonide (IRR) ilmingud võivad olla kliiniliselt eristamatud CRS-i ilmingutest. IRR-i puhul aeglustage infusiooni kiirust või peatage Ordspono manustamine ajutiselt või jäädavalt olenevalt reaktsiooni raskusastmest (vt lõik 4.2).

Tõsised infektsioonid

Ordspono võib põhjustada tõsiseid või surmaga lõppevaid infektsioone (vt lõik 4.8).

Tõsiste infektsioonide jälgimine ja ravi Patsiente tuleb enne ravi ja ravi ajal Ordsponoga jälgida võimalike bakteriaalsete, seen- ja uute või reaktiveeruvate viirusinfektsioonide tekke suhtes ning ravida sobivalt. Ordsponot ei tohi manustada aktiivse infektsiooni olemasolul. Ordspono kasutamist tuleb ettevaatusega kaaluda patsientidel, kellel on anamneesis korduvad või kroonilised infektsioonid. Manustage vajadusel profülaktilisi antimikroobseid aineid.

Pneumocystis jirovecii pneumoonia (PJP) profülaktiline ravi on soovitatav kõigile patsientidele. Profülaktilist ravi soovitatakse patsientidele, kellel on anamneesis herpesviiruse ja tsütomegaloviiruse (CMV) infektsioonid. Positiivse B-hepatiidi pinnaantigeeni, B-hepatiidi tuumavastase antikeha ja/või mõõdetava viiruskoormusega patsientidele on soovitatav viirusvastane ravi. Vastavalt juhistele tuleb kaaluda intravenoosse immunoglobuliini (IVIG) manustamist. Ravi ajal Ordsponoga on teatatud febriilsest neutropeeniast. Febriilse neutropeenia korral tuleb patsienti hinnata infektsiooni suhtes ja ravida kohalike ravijuhiste järgi antibiootikumide, vedelikravi ja muu toetava raviga.

Peatage ajutiselt Ordspono manustamine või kaaluge Ordspono manustamise jäädavat peatamist olenevalt raskusastmest (vt lõik 4.2).

Neurotoksilisus

Pärast ravi Ordsponoga on täheldatud neurotoksilisust, nagu immuun-efektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), afaasia ja entsefalopaatia, mis võivad olla rasked.

Neurotoksilisuse jälgimine ja ravi Patsiente tuleb neurotoksilisuse nähtude ja sümptomite suhtes jälgida ja hinnata ning tagada toetav ravi; lähtuvalt raskusastmest tuleb ravi Ordsponoga katkestada või jäädavalt lõpetada (vt lõik 4.2). Patsientidele tuleb öelda, et nad otsiksid neurotoksilisuse nähtude või sümptomite tekkides arstiabi.

Tuumori lüüsi sündroom (TLS)

Ordsponot saavatel patsientidel on teatatud tuumori lüüsi sündroomist (TLS) (vt lõik 4.8). Tuumori lüüsi sündroomi risk on suurem patsientidel, kellel on suur kasvajakoormus, kiiresti kasvav tuumor või neerufunktsiooni häired. Suurema TLS-i riskiga patsiente tuleb enne Ordspono manustamist piisavalt hüdreerida ja manustada profülaktilisi antihüperurikeemilisi aineid (nt allopurinool või rasburikaas).

TLS-i jälgimine ja ravi Patsiente tuleb jälgida TLS-i nähtude ja sümptomite suhtes, sealhulgas biokeemiliste analüüside abil, ning mis tahes hälbeid tuleb kohe ravida.

Pneumoniit / interstitsiaalne kopsuhaigus (ILD)

Ordsponot kasutavatel patsientidel on esinenud pneumoniiti / interstitsiaalset kopsuhaigust, mis võib olla eluohtlik või surmaga lõppeda, ja seda tuleb arvesse võtta respiratoorsete sümptomite korral, kui neid põhjustav patogeen puudub.

Kasvaja ägenemine

Ordsponot saavatel patsientidel on teatatud kasvaja ägenemisest (vt lõik 4.8). See võib avalduda lokaalse valu ja tursena. Ordsponoga ravitavaid patsiente tuleb jälgida ja hinnata kasvaja ägenemise suhtes kriitilistes kehapiirkondades.

Patsiendikaart

Patsiendikaardil on kirjas CRS-i ja neurotoksilisuse (sh ICANS-i) tavalised nähud ja sümptomid ning juhised selle kohta, millal patsient peab kiiresti arsti poole pöörduma. Väljakirjutaja peab patsiendiga arutama Ordspono raviga kaasnevaid riske. Patsientidele tuleb anda patsiendikaart ning juhendada neid seda alati kaasas kandma ja näitama seda kõigile tervishoiuteenuste osutajatele.

Immuniseerimine

Elusvaktsiine ja/või elus-nõrgestatud vaktsiine ei tohi manustada samaaegselt Ordsponoga. Hiljuti elusvaktsiine saanud patsientidega ei ole uuringuid läbi viidud. Abiained

Ravim sisaldab polüsorbaat 80, mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Ordsponoga ravi alustamine põhjustab tsütokiinide mööduvat tõusu, mis võib pärssida CYP450 ensüümide aktiivsust. Suurim risk selleks on 1. tsükli ajal patsientidel, kes saavad samaaegselt CYP450 substraate, eriti neid, millel on kitsas terapeutiline indeks (nt varfariin, tsüklosporiin või teofülliin). Ordsponoga ravi alustamisel patsientidel, keda ravitakse kitsa terapeutilise indeksiga CYP450 substraatidega, tuleb kaaluda terapeutilist jälgimist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / rasestumisvastased vahendid Rasestumisvõimelised naised peavad Ordsponoga ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast viimast annust kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Ordspono kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Odronekstamabiga ei ole läbi viidud loomade reproduktiiv- ega arengutoksilisuse uuringuid. Inimese immunoglobuliin G (IgG) läbib teadaolevalt platsentat; seetõttu on odronekstamabil võime emalt arenevale lootele üle kanduda. Toimemehhanismi põhjal võib odronekstamab põhjustada lootele kahju, sealhulgas B-rakulist lümfotsütopeeniat, kui seda manustatakse rasedale naisele (vt lõik 5.1). Ordspono ei ole soovitatav raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Puuduvad andmed odronekstamabi olemasolu kohta rinnapiimas, odronekstamabi mõju kohta rinnaga toidetavale imikule või piima tootmisele. On teada, et inimese IgG-d võivad erituda rinnapiima. Naistele tuleb soovitada Ordsponoga ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast viimast annust mitte imetada, kuna rinnaga toidetaval lapsel on võimalik risk tõsiste kõrvaltoimete tekkeks.

Fertiilsus

Puuduvad inimuuringute andmed odronekstamabi mõju kohta fertiilsusele. Loomkatsed ei näita kahjulikke toimeid meeste või naiste reproduktiivelunditele ega viljakusparameetritele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ordspono mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsiente, kellel tekib CRS (või teised teadvust häirivad kõrvaltoimed), tuleb hinnata ja soovitada neil mitte autot juhtida ning hoiduda raskete või potentsiaalselt ohtlike masinate käsitsemisest kuni kõrvaltoimete lahenemiseni.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid tsütokiinide vabanemise sündroom (54%), neutropeenia (41%), püreksia (39%), aneemia (38%), trombotsütopeenia (27%), kõhulahtisus (24%) ja COVID-19 (22%). Kõige sagedamad rasked (NCI CTCAE ≥ 3. astme) kõrvaltoimed olid neutropeenia (34%), aneemia (19%), trombotsütopeenia (13%), lümfopeenia (12%), kopsupõletik (10%), leukopeenia (9%), COVID‐19 (8%), hüpokaleemia (6%) ja hüperglükeemia (5%).

Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed olid tsütokiinide vabanemise sündroom (14%), kopsupõletik (9%), COVID‐19 (9%) ja püreksia (6%).

Ordspono infusiooni katkestamise sagedus kõrvaltoime tõttu oli 16%. Kõrvaltoime tõttu ravi katkestamise sagedus oli 14%. Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mille tõttu ravi katkestati, olid COVID-19 (2,4%), pneumoonia (1,3%), ja entsefalopaatia (0,8%).

Kõrvaltoimete tabel

Kui ei ole teisiti öeldud, põhinevad kõrvaltoimete esinemissagedused kõigi põhjustega kõrvaltoimete esinemissagedustel, mis on tuvastatud koondohutusena 372 patsiendiga populatsioonis, kes said odronekstamabi ainsa ravimina kahes avatud mitmekeskuselises uuringus (uuring 1333 ja

uuring 1625), sealhulgas 153 patsienti r/r FL-iga ja 219 patsienti r/r DLBCL-iga. Odronekstamabi mediaanne ekspositsioon oli 20,4 nädalat (vahemik: 0,4 kuni 195,7 nädalat) (vt lõik 5.1). Arendamisfaasis kasutati kahte erinevat astmelist skeemi. Astmelist skeemi muudeti tsütokiinide vabanemise sündroomi (CRS) riski leevendamiseks pärast seda, kui uuringusse kaasati 175 patsienti (74 r/r FL-iga ja 101 r/r DLBCL-iga). CRS-i ja infusiooniga seotud reaktsioonide (IRR) andmed on esitatud 197 patsiendil (79 r/r FL-iga ja 118 r/r DLBCL-iga patsiendil), kes said soovitatud astmelist annustamisskeemi.

Kõrvaltoimed on toodud allolevas tabelis 7 MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooriate järgi. Esinemissageduse kategooriad on määratletud kui väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud sageduse vähenemise järjekorras organsüsteemi klasside ja eelisterminite kaupa.

Tabel 7. Kõrvaltoimed Ordsponoga ravitud patsientidel Organsüsteemi klass Kõik astmed 3. või 4. aste eelistatud termin

Infektsioonid ja infestatsioonid COVID‐19 infektsioona Väga sage Sage

Kopsupõletikb Väga sage Väga sage Tsütomegaloviiruse infektsioonc Väga sage Sage

Ülemiste hingamisteede infektsioond Väga sage Aeg-ajalt Kuseteede infektsioon Väga sage Sage Herpesviiruse infektsioone Väga sage Sage

Hingamisteede infektsioonf Sage Sage Seeninfektsioong Sage Aeg-ajalt

Sinusiit Sage Aeg-ajalt Sepsish Sage Sage Baktereemia Sage Sage

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Kasvaja ägeneminei Sage Aeg-ajalt Vere ja lümfisüsteemi häired

Aneemia Väga sage Väga sage Neutropeenia Väga sage Väga sage

Trombotsütopeenia Väga sage Väga sage Leukopeenia Väga sage Sage Lümfopeenia Väga sage Väga sage

Febriilne neutropeenia Sage Sage Immuunsüsteemi häired

Tsütokiinide vabanemise sündroomj Väga sage Sage Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpokaleemia Väga sage Sage

Vähenenud söögiisu Väga sage Aeg-ajalt

Hüperglükeemia Väga sage Sage Hüponatreemia Väga sage Sage Hüpofosfateemia Väga sage Sage

Hüpomagneseemia Sage Ei ole teatatud Hüpoalbumineemia Sage Aeg-ajalt

Tuumori lüüsi sündroom Aeg-ajalt Aeg-ajalt Psühhiaatrilised häired Unetus Väga sage Aeg-ajalt

Vaimse seisundi muutusedk Sage Sage Närvisüsteemi häired Peavalu Väga sage Aeg-ajalt

Perifeerne neuropaatia Sage Aeg-ajalt Afaasial Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Neurotoksilisus Aeg-ajalt Aeg-ajalt Immuun-efektorrakkudega seotud Aeg-ajalt Ei ole teatatud neurotoksilisuse sündroomm Südame häired

Tahhükardia Sage Sage Vaskulaarsed häired Hüpotensioon Väga sage Sage

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Köha Väga sage Ei ole teatatud

Düspnoe Väga sage Aeg-ajalt Interstitsiaalne kopsuhaigus Sage Sage Seedetrakti häired

Kõhulahtisus Väga sage Sage Iiveldus Väga sage Aeg-ajalt Kõhuvalun Väga sage Sage

Kõhukinnisus Väga sage Ei ole teatatud Oksendamine Väga sage Aeg-ajalt

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööveo Väga sage Sage

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihaste ja luustiku valu Väga sage Sage Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Püreksia Väga sage Sage Väsimusp Väga sage Sage Turseq Väga sage Sage

Uuringud Alaniini aminotransferaasi tõus Väga sage Sage

Aspartaadi aminotransferaasi tõus Väga sage Sage Gamma-glutamüültransferaasi tõus Sage Sage Vere bilirubiinisisalduse suurenemine Sage Sage

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Infusiooniga seotud reaktsioonj Väga sage Sage

Kõrvaltoimed hinnati uuringu 1333 puhul USA Riikliku Vähiinstituudi ühtse kõrvaltoimete terminoloogia kriteeriumite (NCI-CTCAE) versiooni 4.03 ja uuringu 1625 puhul versiooni 5.0 põhjal. CRS liigitati Ameerika siirdamise ja rakuravi ühingu (ASTCT) konsensuskriteeriumite alusel (Lee et al., 2019). a Hõlmab COVID‐19 ja COVID‐19 kopsupõletikku. b Hõlmab bakteriaalset, seen- ja viiruspneumooniat, sealhulgas CMV-d ja PJP-d. c Hõlmab CMV infektsioone, reaktivatsioone ja vireemiat. d Hõlmab nasofarüngiiti, ülemiste hingamisteede infektsioone ja ülemiste hingamisteede viirusinfektsioone. e Hõlmab herpesviirusinfektsiooni ja vöötohatist. f Hõlmab bakteriaalseid ja viirusinfektsioone. g Hõlmab süsteemseid, limaskesta ja naha seeninfektsioone. h Hõlmab bakteriaalset sepsist, pseudomonase põhjustatud sepsist, sepsist ja septilist šokki. i Kasvaja ägenemine hõlmab kasvaja ägenemist, kasvaja valu ja vähivalu. j CRS-i ja IRR-i juhtumitest teatati uurija äranägemisel, lähtudes infusiooni algusest nende tekkimiseni kulunud ajast. Nende juhtumite andmed on esitatud patsientide kohta, keda raviti soovitatud astmelise annustamisskeemiga (N = 197). k Hõlmab vaimse seisundi muutusi, kognitiivseid häireid, entsefalopaatiat, unisust, segasusseisundit, tähelepanuhäireid ja desorientatsiooni. l Hõlmab afaasiat ja düsartriat. m Immuun-efektorrakkudega seotud entsefalopaatia (ICE) skoori määramine ei olnud süstemaatiline. n Hõlmab kõhu distensiooni, ebamugavustunnet kõhus, kõhuvalu, alakõhuvalu ja ülakõhuvalu. o Hõlmab dermatiiti, erüteemi, makulopapuloosset löövet, sügelevat löövet ja toksilist nahalöövet. p Hõlmab asteeniat, väsimust, halba enesetunnet ja letargiat. q Hõlmab lokaalset turset, generaliseerunud turset ja kopsuturset. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Tsütokiinide vabanemise sündroom (CRS)

Soovitatud astmelise annustamisskeemiga ravitud r/r FL-iga patsientidel oli CRS-i määr 58%, sealhulgas 1. astme CRS (47%), 2. astme CRS (10%) ja 3. astme CRS (1,3%). Korduvat CRS-i esines 32% r/r FL-iga patsientidest. Soovitatud astmelise annustamisskeemiga ravitud r/r DLBCL-iga patsientidel oli CRS-i määr 52%, sealhulgas 1. astme CRS (35%), 2. astme CRS (16%) ja 3. astme CRS (0,8%). Korduvat CRS-i esines 20% r/r DLBCL-iga patsientidest.

Soovitatud astmelise annustamisskeemiga ravitud r/r FL-i või r/r DLBCL-iga (kombineeritud) patsientidest esines 24%-l CRS pärast 1. tsükli 1. või 2. päeva, 29%-l esines CRS pärast 1. tsükli 8. või 9. päeva ja 26%-l esines CRS pärast 1. tsükli 15. või 16. päeva. Alates 2. tsüklist esines 22%-l patsientidest CRS. Alates 3. tsüklist esines 4,6%-l patsientidest CRS. Ordspono jätkuva annustamisega vähenes CRS-i esinemissagedus ja raskusaste. CRS-iga patsientidest esines 96%-l esimene CRS-i juhtum annuse astmelise suurendamise ajal või esimese 80 mg annuse r/r FL-i või 160 mg annuse r/r DLBCL-i korral; 3,7%-l esines esimene CRS-i juhtum pärast nende teist 80 mg annust r/r FL -i või 160 mg annust r/r DLBCL-i korral.

Mediaanaeg CRS-i tekkimiseni alates infusiooni lõpust oli 19,8 tundi (vahemik: -3,4 tundi kuni 9 päeva) kõikide annuste puhul patsientide kombineeritud rühmas, keda raviti soovitatud astmelise

annustamisskeemiga. Mediaanaeg CRS-i tekkimiseni alates infusiooni lõpust oli 1. tsükli 1. või 2. päeval 6 tundi (vahemik: –2,4 tundi kuni 4 päeva), 1. tsükli 8. või 9. päeval 22 tundi (vahemik: 3,7 tundi kuni 5 päeva) ja 1. tsükli 15. või 16. päeval 22 tundi (vahemik: -3,4 tundi kuni 9 päeva). Ajutine maksaensüümide aktiivsuse tõus (ALAT või ASAT > 3 × ULN) esines samaaegselt CRS-iga 6,5% CRS-iga patsientidest. Üks patsient (0,5%) lõpetas ravi CRS-i tõttu. 99% CRS-i juhtumitest lahenes ja CRS-i mediaankestus oli 2 päeva (vahemik: 1 kuni 10 päeva).

24% patsientidest, keda raviti soovitatud astmelise annustamisskeemiga, sai CRS-i raviks totsilizumabi, 26% sai kortikosteroide ja 13% sai nii totsilizumabi kui ka kortikosteroide.

CRS-i tõttu hospitaliseeriti 14% soovitatud astmelise annustamisskeemiga ravitud patsientidest ja hospitaliseerimise mediaankestus oli 2,0 päeva (vahemik: 1,0 kuni 9,0 päeva).

Tõsised infektsioonid

Ordsponot saanud 153 r/r FL-iga patsiendil esines tõsiseid infektsioone 44%-l, 3. astme infektsioone 27%-l ja 4. astme infektsioone 2,6%-l patsientidest. Infektsioone, mis lõppesid surmaga 90 päeva jooksul pärast viimast annust, esines 8%-l (13/153) patsientidest ja nendest infektsioonidest olid 62% (8/13) tingitud COVID-19 infektsioonist. Kõige sagedasemad 3. astme või kõrgemad tõsised infektsioonid olid COVID‐19 (9%), kopsupõletik (8%), COVID‐19 kopsupõletik (7%), tsütomegaloviiruse infektsioon (3,3%), kuseteede infektsioon (2,6%), sepsis (2,6%) ja tsütomegaloviiruse infektsiooni reaktivatsioon (2,0%).

Ordspono saanud 219 r/r DLBCL-iga patsiendil esines tõsiseid infektsioone 33%-l, 3. astme infektsioone 20%-l ja 4. astme infektsioone 0,9%-l patsientidest. Infektsioonid, mis lõppesid surmaga 90 päeva jooksul pärast viimast annust, esines 9%-l (19/219) patsientidest ja nendest infektsioonidest olid 42% (8/19) tingitud COVID-19 infektsioonist. Kõige sagedasemad 3. astme või kõrgemad tõsised infektsioonid olid kopsupõletik (10%), COVID-19 (6%), Pneumocystis jirovecii kopsupõletik (3,7%), sepsis (3,2%) ja COVID-19 kopsupõletik (2,7%).

Neurotoksilisus

Ordsponot saanud r/r FL-i või r/r DLBCL-iga 372 patsiendi seas kõige sagedamini avaldunud mis tahes raskusastme neurotoksilised toimed olid peavalu (13%), pearinglus (8%), ärevus (4,3%) segasusseisund (3,5%) ja entsefalopaatia (3%). 3. või 4. astme neuroloogilised kõrvaltoimed tekkisid 7%-l patsientidest. ICANS-i juhust (2. aste) teatati ühel patsiendil (0,3%).

Tuumori lüüsi sündroom Ordsponot saanud r/r FL-i või r/r DLBCL-iga 372 patsiendi seas teatati TLS-ist 0,5%-l patsientidest (N = 2); mõlemad olid 3. astme juhud. TLS algas vastavalt 2. ja 7. päeval ning mõlemad juhud lahenesid 2 päeva jooksul.

Kasvaja ägenemine

Ordsponot saanud r/r FL-i või r/r DLBCL-iga 372 patsiendi seas teatati kasvaja ägenemisest 3,5%-l patsientidest (N = 13); 3. astme juhte esines 0,8%-l. Avaldumise mediaanaeg oli 3 päeva (vahemik 1...8 päeva) ning mediaankestus oli 3 päeva (vahemik 1...70 päeva).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ordsponoga ravitavatel patsientidel on teatatud üleannustamisest annusega, mis ületab soovitatava annuse rohkem kui kaks korda. Mõnedel neist patsientidest tekkisid sümptomid, mis on kooskõlas Ordspono kasutamise teadaolevate riskidega (vt lõik 4.8). Üleannustamise korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida kõrvaltoimete tunnuste või sümptomite suhtes ning alustada sobivat sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained; teised monoklonaalsed antikehad ja antikeha- ravimi konjugaadid, ATC-kood: L01FX34

Toimemehhanism

Odronekstamab on inimese IgG4-põhine bispetsiifiline antikeha, mis seondub normaalsete ja maliigsete B- rakkude pinnaantigeeniga CD20 ning T-raku retseptorkompleksiga seotud antigeeniga CD3. Odronekstamabi samaaegne seondumine mõlemaga põhjustab T- raku ja CD20-ekspresseeriva raku vahel sünapsi moodustumist, mille tulemuseks on T-rakkude aktivatsioon ja polüklonaalse tsütotoksilise T-rakulise vastuse tekitamine, mille tagajärjel toimub sihtmärkrakkude, sh maliigsete B- rakkude, ümbersuunatud lüüsimine.

Farmakodünaamilised toimed

Ringlevate B-rakkude arv

Pärast odronekstamabi soovitatud annuste manustamist vähenes ringlevate B-rakkude mediaanarv määramatu tasemeni (<1 rakk/mikroliiter) 4. nädalaks (2. tsükli 1. päev, pärast esimest 80 mg annust r/r FL-i või 160 mg annust r/r DLBCL -i korral) patsientidel, kellel oli ravieelselt tuvastatav arv B-rakke. B-rakkude vaegus püsis, kui patsiendid jätkasid ravi.

Tsütokiinide kontsentratsioon

Mõõdeti tsütokiinide (IL‐2, IL‐6, IL‐10, TNF‐α ja IFN‐γ) kontsentratsioone seerumis. Ringlevate tsütokiinide taseme mööduvat tõusu täheldati annustega 0,2 mg ja kõrgem. Pärast odronekstamabi soovitatud astmelise annustamisskeemi manustamist täheldati süsteemsete tsütokiinide kontsentratsioonide suurimat tõusu 24 tunni jooksul pärast igat intravenoosset infusiooni 1. tsüklis, mida tavaliselt täheldati esimese kahe nädala jooksul. Tõusnud tsütokiinide kontsentratsioonid taastusid üldiselt ravieelsele tasemele enne järgmist infusiooni astmelise annustamisskeemi ajal (1. tsükkel). Järgnevate annuste järel täheldati piiratud tsütokiinide vabanemist. Immunogeensus

Uuringutes 1625 ja 1333 tuvastati ravi ajal 1,5% (6/400) patsientidest odronekstamabi-vastaseid antikehi (ADA). Neutraliseerivaid antikehi ei täheldatud. Puuduvad tõendid ADA mõju kohta farmakokineetikale või ohutusele, kuid andmeid on endiselt piiratud hulgal.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ägenenud või refraktaarne follikulaarne lümfoom (r/r FL) Ordspono efektiivsust hinnati 128 r/r FL-iga patsiendil (vastavalt WHO 2017. aasta klassifikatsioonile) avatud, mitmekeskuselises, randomiseerimata, mitme kohordiga uuringus: uuring 1625. Uuring hõlmas histoloogiliselt kinnitatud 1. kuni 3a. astme follikulaarse lümfoomiga täiskasvanud patsiente, kelle haigus ägenes või muutus refraktaarseks pärast vähemalt 2 eelnevat süsteemset ravi, sealhulgas ravi CD20-vastase antikeha ja alküüliva ainega. See uuring hõlmas patsiente, kellel oli piisav luuüdi ja elundite funktsioon. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli kesknärvisüsteemi (KNS) haaratus või varasem allogeenne tüvirakkude siirdamine.

Pärast 1. tsükli astmelist annustamist raviti patsiente Ordspono annusega 80 mg nädalas kuni 4. tsükli lõpuni, millele järgnes annus 160 mg iga 2 nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Patsiendid, kes säilitasid täieliku ravivastuse (complete response, CR) 9 kuu jooksul, viidi säilitusannuselt 160 mg iga 2 nädala järel üle annusele 160 mg iga 4 nädala järel.

Uuringusse 1625 kaasatud 128 r/r FL-iga patsiendi hulgas oli mediaanvanus 61 aastat (vahemik: 22 kuni 84), 38% olid 65-aastased või vanemad, 53% olid mehed, 62% olid valgest rassist, 27% olid asiaadid, 51% oli üldseisund Ida onkoloogiaalase koostöörühma (Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS) järgi skooriga 0 ja 48% ECOG PS skooriga 1. Varasemate ravikuuride mediaanarv oli 3 (vahemik: 2 kuni 13), 72% patsientidest oli haigus, mis oli viimase raviliini suhtes refraktaarne, 74% olid varasemas raviliinis CD20-vastase antikeha suhtes refraktaarsed ja 42% olid mis tahes raviliinis topeltrefraktaarsed (CD20-vastase antikeha ja alküülivate ainete suhtes). 14% patsientidest oli eelnevalt saanud PI3K inhibiitorit, 13% oli eelnevalt saanud lenalidomiidi kombinatsioonis rituksimabiga, 26%‐l oli follikulaarse lümfoomi rahvusvahelise prognostilise indeksi (Follicular Lymphoma International Prognostic Index, FLIPI) skoor 2 (vahepealne) ja 58%‐l oli FLIPI skoor 3 kuni 5 (kõrge), 14%‐l oli suure kasvajamassiga haigus, 49%‐l esines haiguse progresseerumine 24 kuu jooksul (POD24) ja 30%‐l esines eelnev hematopoeeetiline tüvirakkude siirdamine (hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

Efektiivsus määrati objektiivse ravivastuse määra (objective response rate, ORR) esmase efektiivsuse tulemusnäitaja ja ravivastuse kestuse teisese tulemusnäitaja (duration of response, DOR) põhjal, mida hindas sõltumatu keskne hindamiskomitee (independent central review committee, IRC) 2014. aasta Lugano kriteeriumite alusel (vt tabel 8).

Tabel 8. Efektiivsuse tulemused r/r FL-iga patsientidel uuringus 1625 Efektiivsuse tulemusnäitajad Objektiivse ravivastuse määr % (n) 80% (103) (95% CI) (73, 87) Täieliku ravivastuse (CR) määr, % (n) 73% (94) (95% CI) (65, 81) Osalise ravivastuse (PR) määr, % (n) 7% (9) (95% CI) (3,3, 13) Ravivastuse kestus (DOR)a N = 103 Sündmusega patsiendid, % (n) 42% (43) Mediaan, kuudes (95% CI) 23 (18, NE) Täieliku ravivastuse kestus (DOCR)b N = 94 Sündmusega patsiendid, % (n) 38% (36) Mediaan, kuudes (95% CI) 25 CI = usaldusintervall (confidence interval); NE = pole hinnatav (not estimable). a DOR on määratletud kui aeg dokumenteeritud osalise vastuse (partial response, PR) või täieliku vastuse (CR) esmasest tekkest kuni patsiendil sündmuse esinemiseni

Efektiivsuse tulemusnäitajad (dokumenteeritud haiguse progresseerumine või surm mis tahes põhjusel, olenevalt sellest, kumb toimub varem). b DOCR on määratletud kui aeg dokumenteeritud täieliku vastuse (CR) esmasest tekkest kuni sündmuse esinemiseni (dokumenteeritud haiguse progresseerumine või surm mis tahes põhjusel, olenevalt sellest, kumb toimub varem) patsiendil. Esimene ravivastuse hindamine toimus 12. nädalal. Mediaanaeg esimese ravivastuse tekkeni oli 2,7 kuud (vahemik: 1,8 kuni 7,9 kuud) ja mediaanaeg esimese täieliku ravivastuse tekkeni oli 2,7 kuud (vahemik: 2,3 kuni 7,9 kuud). Mediaanne DOR-i järelkontrolli aeg oli 17,6 kuud (95% CI: 14,8, 29 kuud).

Ägenenud või refraktaarne difuusne B-suurrakklümfoom (r/r DLBCL)

Ordspono efektiivsust hinnati 187 r/r DLBCL-iga patsiendil (2017. aasta WHO klassifikatsiooni põhjal) kahes avatud, mitmekeskuselises, randomiseerimata, mitme kohordiga uuringus: uuring 1625 (n = 127) ja uuring 1333 (n = 60). Mõlemad uuringud hõlmasid täiskasvanud patsiente, kellel oli r/r DLBCL pärast vähemalt 2 eelnevat süsteemset ravi, sealhulgas CD20-vastast antikeha ja alküülivat ainet. Uuringusse 1333 kaasati patsiendid, kelle haigus progresseerus pärast CAR-T-ravi. Mõlemasse uuringusse kaasati patsiendid, kellel luuüdi ja elundite funktsioon oli piisav. Mõlemad uuringud välistasid patsiendid, kellel oli kesknärvisüsteemi (KNS) haaratus või varasem allogeenne tüvirakkude siirdamine.

Pärast 1. tsükli astmelist annustamist raviti patsiente Ordspono annusega 160 mg nädalas kuni 4. tsükli lõpuni, millele järgnes annus 320 mg iga 2 nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Patsiendid, kes säilitasid täieliku ravivastuse 9 kuu jooksul, viidi annuselt 320 mg iga 2 nädala järel üle annusele 320 mg iga 4 nädala järel.

Uuring 1625: r/r DLBCL ilma varasema CAR-T ravita Uuringus 1625 oli 127 r/r DLBCL patsiendi mediaanvanus 67 aastat (vahemik: 24 kuni 88), 57% olid 65-aastased või vanemad, 60% olid mehed, 48% olid valgest rassist, 42% olid asiaadid, 32% ECOG PS skoor oli 0 ja 68% ECOG PS skoor oli 1. Varasemate ravikuuride mediaanarv oli 2 (vahemik: 2 kuni 8). Diagnoos oli de novo DLBCL 76%-l, DLBCL teke indolentsest lümfoomist 19%-l ja Richteri transformatsioon 6%-l. Nendest patsientidest 87%-l oli haigus refraktaarne viimase raviliini suhtes, 55%-l oli esmane refraktaarne haigus, 91%-l oli teisiti täpsustamata DLBCL, 9%-l oli kõrge astme B‐rakuline lümfoom kahe- või kolmekordse geenimutatsiooniga (MYC koos BCL2 ja/või BCL6 mutatsiooniga), 56%-l oli rahvusvaheline prognostiline indeks (International Prognostic Index, IPI) 3 (kõrge-keskmine) kuni 5 (kõrge), 44%-l oli aktiveerunud B-raku laadne (activated B-cell-like, ABC) DLBCL / mittegerminaalse tuuma B-raku laadne (non-germinal centre B-cell-like, none-GCB) DLBCL, 78% olid varasemas raviliinis CD20-vastase antikeha suhtes refraktaarsed, 65% olid topeltrefraktaarsed (CD20-vastase antikeha ja alküülivate ainete suhtes) mis tahes raviliinis, ja 17%-l oli eelnev HSCT. Efektiivsus määrati objektiivse ravivastuse määra (ORR) esmase efektiivsuse tulemusnäitaja ja ravivastuse kestuse teisese tulemusnäitaja (DOR) põhjal, mida hindas sõltumatu keskne hindamiskomitee (IRC) 2014. aasta Lugano kriteeriumite alusel (vt tabel 9).

Tabel 9. Efektiivsuse tulemused r/r DLBCL-iga patsientidel uuringus 1625 Efektiivsuse tulemusnäitajad Ordspono Objektiivse ravivastuse määr (ORR), 52% (66) % (n) (43, 61) (95% CI) Täieliku ravivastuse (CR) määr, % (n) 31% (40) (95% CI) (24, 40)

Efektiivsuse tulemusnäitajad Ordspono Osalise ravivastuse (PR) määr, % (n) 20% (26) (95% CI) (14, 29) Ravivastuse kestus (DOR)a N = 66 Sündmusega patsiendid, % (n) 61% (40) Mediaan, kuudes (95% CI) 11 (5, 25) Täieliku ravivastuse kestus (DOCR)b N = 40 Sündmusega patsiendid, % (n) 50% (20) Mediaan, kuudes (95% CI) 18 (10, NE) CI = usaldusintervall; K-M = Kaplan-Meier; NE = pole hinnatav. a DOR on määratletud kui aeg dokumenteeritud osalise vastuse (PR) või täieliku vastuse (CR) esmasest tekkest kuni patsiendil sündmuse esinemiseni (dokumenteeritud haiguse progresseerumine või surm mis tahes põhjusel, olenevalt sellest, kumb toimub varem). b DOCR on määratletud kui aeg dokumenteeritud täieliku vastuse (CR) esmasest tekkest kuni patsiendil sündmuse esinemiseni (dokumenteeritud haiguse progresseerumine või surm mis tahes põhjusel, olenevalt sellest, kumb toimub varem).

Esimene ravivastuse hindamine toimus 12. nädalal. Mediaanaeg esimese ravivastuse tekkeni oli 2,6 kuud (vahemik: 0,8 kuni 6,4 kuud) ja mediaanaeg esimese täieliku ravivastuse tekkeni oli 2,6 kuud (vahemik: 1,4 kuni 8,1 kuud).

DOR-i mediaanne järelkontrolli aeg oli 30 kuud (95% CI: 14,7; 32,2 kuud).

Uuring 1333: r/r DLBCL pärast CAR-T ravi

Uuringus 1333 oli 60 r/r DLBCL-iga patsienti, kellel esines haiguse ägenemine või kes olid CAR-T-ravi suhtes refraktaarsed, mediaanvanus oli 63 aastat (vahemik: 27 kuni 82), 45% olid 65-aastased või vanemad, 65% olid mehed, 77% olid valgest rassist, 3,3% olid mustanahalised, 8% olid asiaadid, 23% ECOG PS skoor oli 0 ja 77% ECOG PS skoor oli 1. Varasemate süsteemsete ravikuuride mediaanarv oli 3 (vahemik: 2 kuni 9) ja 72% olid CAR‐T suhtes refraktaarsed mis tahes raviliini puhul.

Efektiivsus määrati kindlaks objektiivse ravivastuse määra (ORR) esmase efektiivsuse tulemusnäitaja ja ravivastuse kestuse teisese tulemusnäitaja (DOR) põhjal, mida hindas sõltumatu keskne hindamiskomitee (IRC) 2014. aasta Lugano kriteeriumite alusel (vt tabel 10).

Tabel 10. Efektiivsuse tulemused r/r DLBCL-iga patsientidel uuringus 1333 Efektiivsuse tulemusnäitajad Ordspono Objektiivse ravivastuse määr (ORR), % (n) 48% (29) (95% CI) (35, 62) Täielik ravivastus (CR), % (n) 32% (19) (95% CI) (20, 45) Osaline ravivastus (PR), % (n) 17% (10) (95% CI) (8, 29) Ravivastuse kestus (DOR)a N = 29 Sündmusega patsiendid, % (n) 38% (11) Mediaan, kuudes (95% CI) 15 (3, NE) CI = usaldusintervall; K-M = Kaplan-Meier; NE = pole hinnatav. a DOR on määratletud kui aeg dokumenteeritud osalise vastuse (PR) või täieliku vastuse (CR) esmasest tekkest kuni patsiendil sündmuse esinemiseni (dokumenteeritud haiguse progresseerumine või surm mis tahes põhjusel, olenevalt sellest, kumb toimub varem).

DOR-i mediaanne järelkontrolli aeg oli 15 kuud (95% CI: 4,3, 16,3 kuud).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Ordsponoga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta küpsete B-rakkude pahaloomuliste kasvajate ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2). Tingimustega müügiluba

Ravimpreparaadil on tingimustega müügiluba. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid. Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Odronekstamabi farmakokineetikat iseloomustati B-rakulise mitte-Hodgini lümfoomiga (B-cell non-Hodgkin lymphoma, B‐NHL) patsientidel pärast intravenoosset infusiooni annusevahemikus 0,03 mg...320 mg. Astmelise annustamise perioodil on odronekstamabi jaotumine kontsentratsioonist ja ajast sõltuv. Kuna annused suurenevad ravi jätkamisel ≥80 mg-ni, muutub odronekstamabi farmakokineetiline profiil tasakaalukontsentratsioonil lineaarseks ja annusest sõltuvaks. Ekspositsiooniparameetrid olid ≥80 mg annuste juures ligikaudu annusest sõltuvad (vt tabel 11). Farmakokineetika oli sarnane hinnatud B‐NHL-iga patsientide populatsioonides.

Tabel 11. Odronekstamabi soovitatava annuse eeldatavad ekspositsiooniparameetrid Follikulaarne lümfoom 80 mg nädalas 44,7 (18,4; 71,4) 28,8 (8,55; 47,9) 238 (88,1; 389) (12. nädal, 4. tsükkel, 15. päev) 160 mg iga 2 nädala järel 67,9 (29,8; 105) 32,6 (6,95; 55,6) 600 (216; 954) (tasakaaluolek, 24. kuni

26. nädal)

Difuusne B-suurrakklümfoom 160 mg nädalas 98,2 (49,2; 151) 66,9 (27,6; 103) 544 (254; 825) (12. nädal, 4. tsükkel, 15. päev) 320 mg iga 2 nädala järel 147 (82,2; 223) 77,9 (35,2; 126) 1380 (672; 2090) (tasakaaluolek, 24. kuni

26. nädal)

a Väärtused on mediaanväärtused ning 5. ja 95. protsentiil 507 B-NHL-iga patsiendiga simulatsioonist. b AUCτ täpsustatud annustamisintervalli jaoks. Jaotumine Odronekstamabi jaotusruumala hinnanguline geomeetriline keskmine (CV%) tasakaalukontsentratsioonil (Vd ) on 9,34 l (CV% 48,5). Biotransformatsioon Odronekstamab metaboliseeritakse eeldatavasti väikesteks peptiidideks kataboolsete radade kaudu. Eritumine

Odronekstamabi eritumist vahendavad kaks paralleelset protsessi: lineaarne, mitteküllastuv kataboolne protsess ja mittelineaarne, küllastuv sihtmärk-vahendatud rada, milles väiksemate annuste korral on kliirens suurem.

Pärast viimase 160 mg annuse manustamist iga 2 nädala järel tasakaalukontsentratsioonil oli madalama kvantifitseerimispiiri (lower limit of quantification, LLOQ, 0,00313 mg/L) saavutamiseni kulunud aeg 19 nädalat ja mediaansest C -ist 1%-ni jõudmiseks kulunud aeg 160 mg annusega iga 2 nädala järel oli 12 nädalat. Pärast viimase 320 mg annuse manustamist iga 2 nädala järel tasakaalukontsentratsioonil oli LLOQ (0,00313 mg/l) saavutamiseni kulunud aeg 24 nädalat ja mediaansest C -ist 1%-ni jõudmiseks kulunud aeg 320 mg annusega iga 2 nädala järel oli 16 nädalat. Eripopulatsioonid Odronekstamabi ekspositsioonis ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi vanuse (22 kuni 89 aastat; N = 507), soo, rassi [valged (N = 316), asiaadid (N = 129) või mustad (N = 7)], kehakaalu, neerukahjustuse või kerge kuni mõõduka maksakahjustuse põhjal.

Neerukahjustusega patsiendid

Odronekstamabi populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas, et kreatiniini kliirens (CrCL) ei mõjuta odronekstamabi farmakokineetikat. Normaalse neerufunktsiooniga ja kerge (N = 178; CrCL ≥60 kuni <90 ml/min), mõõduka (N = 110; CrCL ≥30 kuni <60 ml/min) ja raske (N = 4; CrCL ≥15 kuni < 30 ml/min) neerukahjustusega patsientidel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi odronekstamabi ekspositsioonis.

Maksakahjustusega patsiendid

Normaalse maksafunktsiooniga ja kerge (N = 78; üldbilirubiin >ULN kuni 1,5 x ULN või ASAT >ULN) ja mõõduka (N = 5; üldbilirubiin >1,5 kuni 3 x ULN ja mis tahes ASAT) maksakahjustusega patsientidel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi odronekstamabi ekspositsioonis. Raske (üldbilirubiin >3 kuni 10 x ULN ja mis tahes ASAT) maksakahjustuse mõju odronekstamabi farmakokineetikale ei ole teada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Odronekstamabiga ei ole läbi viidud kantserogeensuse ega genotoksilisuse uuringuid.

Odronekstamabi võimalike mõjude hindamiseks fertiilsusele ei ole läbi viidud spetsiifilisi uuringuid. 16-nädalases korduvate annuste toksikoloogia uuringus jaava makaakidel ei täheldatud kõrvaltoimeid meeste ega naiste reproduktiivorganitele, sperma analüüsile ega menstruaaltsüklile. Odronekstamabiga ei ole läbi viidud arengutoksilisuse uuringuid loomadel. Toimemehhanismi põhjal võib odronekstamab põhjustada lootel B-rakulist lümfotsütopeeniat, mis võib olla lootele kahjulik, ja mööduvat CRS-i, mis võib olla kahjulik raseduse säilitamisele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Histidiinmonovesinikkloriidmonohüdraat Sahharoos Polüsorbaat 80 (E433) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

3 aastat

Lahjendatud lahus

Lahjendatud Ordspono infusioonilahuse keemiline ja füüsikaline stabiilsus on tõestatud järgmiselt:

• külmkapis (2°C...8°C) kõigi annuste puhul kuni 24 tundi.
• toatemperatuuril (20°C...25°C) kuni 6 tundi 0,2 mg annuse puhul koos (inimese) albumiiniga.
• toatemperatuuril (20°C...25°C) kuni 12 tundi 0,5 mg või suurema annuse puhul.

Kui säilitamise aeg ületab neid piire, visake lahjendatud infusioonilahus ära.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

2 mg infusioonilahuse kontsentraat

1 ml infusioonilahuse kontsentraati turustatakse 2 ml I tüüpi läbipaistvast klaasist viaalis, millel on kattega hall klorobutüülist punnkork ja alumiiniumist kattekork koos tumesinise eemaldatava nupuga ning mis sisaldab 2 mg odronekstamabi.

Pakendis on üks viaal.

80 mg infusioonilahuse kontsentraat

4 ml infusioonilahuse kontsentraati turustatakse 10 ml I tüüpi läbipaistvast klaasist viaalis, millel on kattega hall klorobutüülist punnkork ja alumiiniumist kattekork koos helerohelise eemaldatava nupuga ning mis sisaldab 80 mg odronekstamabi.

Pakendis on üks viaal.

320 mg infusioonilahuse kontsentraat

16 ml infusioonilahuse kontsentraati turustatakse 20 ml I tüüpi läbipaistvast klaasist viaalis, millel on kattega hall klorobutüülist punnkork ja alumiiniumist kattekork koos valge eemaldatava nupuga ning mis sisaldab 320 mg odronekstamabi. Pakendis on üks viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Üldised ettevaatusabinõud

Kogu selle ravimi käsitsemise ajal tuleb järgida nõuetekohast aseptilist tehnikat. Ordspono ei sisalda säilitusaineid ja on ette nähtud ainult ühekordse annuse manustamiseks. Hävitage viaali jäänud kasutamata lahus. Mitte raputada.

Juhised lahjendamiseks

Enne manustamist kontrollige lahust visuaalselt tahkete osakeste ja värvimuutuste suhtes. Ordspono on selge kuni kergelt läbipaistmatu, värvitu kuni kahvatukollane lahus. Hävitage viaal, kui lahus on hägune, värvi muutnud või sisaldab tahkeid osakesi.

0,2 mg annuse ettevalmistamine

• Valmistage ette albumiini (inimese) süstelahus 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidis 100 ml intravenoosses kotis [polüvinüülkloriid (PVC) või polüolefiin (PO)] vastavalt alltoodud tabelile 12. MÄRKUS: Albumiin (inimese) on vajalik ainult 0,2 mg annuse manustamiseks, et vältida odronekstamabi adsorptsiooni intravenoossele filtrile. Albumiini (inimese) kasutamisel vt jaotist „Jälgitavus” lõigus 4.4.
• Albumiini (inimese) lõplik kontsentratsioon peaks olema 0,04%.

Tabel 12. 0,2 mg annuse jaoks vajalike albumiini (inimese) kontsentratsioonide ja mahtude näited Albumiini (inimese) Albumiini (inimese) maht 100 ml kontsentratsioona naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusele a Albumiin (inimese): kasutage kohapeal saadaolevat kontsentratsiooni. Näited hõlmavad muu hulgas järgmisi tugevusi: 5%, 20% või 25%.

• Segage albumiini (inimese) ja naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust ettevaatlikult pöörates. Mitte raputada.
• Võtke üks viaal 2 mg Ordsponoga.
• Tõmmake 0,1 ml 2 mg Ordsponot viaalist 1 ml süstlaga ja lisage ettevalmistatud 100 ml

intravenoossesse kotti.

• Segage lahjendatud lahust õrnalt pöörates. Mitte raputada.

0,5 mg annuse ettevalmistamine

• Võtke 50 ml intravenoosne kott (PVC või PO), mis sisaldab 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust.
• Võtke üks viaal 2 mg Ordsponoga.
• Tõmmake 0,25 ml 2 mg Ordsponot viaalist 1 ml süstlaga ja lisage 50 ml intravenoossesse kotti.
• Segage lahjendatud lahust õrnalt pöörates. Mitte raputada.

1 mg või suurema annuse ettevalmistamine

• Võtke 50 või 100 ml intravenoosne kott (PVC või PO), mis sisaldab naatriumkloriidi 9 mg/ml

(0,9%) süstelahust.

• Võtke vajalik arv viaale ja tõmmake välja sobiv kogus Ordsponot. − Kavandatud annuse spetsiifilist mahtu vt tabelist 13. − Annuse muutmise spetsiifilist mahtu vt tabelist 14 (vt lõik 4.2).
• Lisage intravenoossesse kotti sobiv kogus Ordsponot.
• Segage lahjendatud lahust õrnalt pöörates. Mitte raputada.

Manustamiseelne lahjendamine: kokkuvõtlikud tabelid

Tabel 13. Ordspono mahud infusioonikotile lisamiseks (tavaannused) Ordspono annus Ordspono Viaali Ordspono albumiini Naatrium- (mg) kogus viaali kontsent- kogumaht (inimese) kloriidi 0,2 2 2 0,1 Jah 100 0,5 2 2 0,25 Ei 50 2 2 2 1 Ei 50 või 100 10 2 2 5 Ei 50 või 100 80 80 20 4 Ei 50 või 100 160 80 20 8 Ei 50 või 100 320 320 20 16 Ei 50 või 100 Tabel 14. Muud Ordspono mahud infusioonikotile lisamiseks annuse muutmiseks Ordspono annus Ordspono Viaali Ordspono albumiini Naatrium- (mg) kogus viaali kontsent- kogumaht (inimese) kloriidi 1 2 2 0,5 Ei 50 või 100 5 2 2 2,5 Ei 50 või 100 40 80 20 2 Ei 50 või 100

Lahjendatud lahuse säilitamistingimusi infusioonikottides vt lõik 6.3.

Manustamisviis

Ordspono on ette nähtud intravenoosseks manustamiseks ainult pärast lahjendamist. Ordspono lahjendamisel tuleb kasutada aseptilist tehnikat.

• Ordspono esimene tsükkel manustatakse 4-tunnise infusioonina. Kui Ordspono on 2. tsükli 1. päeval talutav, võib kõigi järgnevate annuste infusiooniaega lühendada 1 tunnini.
• Ordsponot ei tohi manustada intravenoosse süsti ega boolusena.
• Eel- ja järelravimid vt tabel 1.

• Annuste kohta, mida patsient ei talu, vt juhised tabelites 4, 5 ja 6.

Kui Ordspono on vastavalt ülaltoodud juhistele lahjendatud, manustage seda järgmiselt.

• Ühendage ettevalmistatud intravenoosne infusioonikott, mis sisaldab lõplikku Ordspono lahust, polüvinüülkloriidi (PVC) ja polüetüleeniga (PE) vooderdatud PVC-st või polüuretaanist (PU) valmistatud intravenoosse voolikuga. Soovitatav on kasutada 0,2-mikronilist või 5-mikronilist polüeetersulfooni (PES) filtrit.
• Eeltäitke Ordsponoga intravenoosse vooliku lõpuni.
• Ärge segage Ordsponot teiste ravimitega ega manustage samaaegselt teisi ravimeid sama intravenoosse vooliku kaudu.
• Pärast Ordspono infusiooni lõppu loputage infusioonivoolikut piisava koguse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, et tagada kogu infusioonikoti sisu manustamine.

Hävitamine

Ravimite sattumist keskkonda tuleks minimeerida. Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka.

Süstalde ja muude meditsiiniliste teravate esemete kasutamisel ja kõrvaldamisel tuleb rangelt järgida järgmisi punkte.

• Nõelu ja süstlaid ei tohi kunagi korduvalt kasutada.
• Asetage kõik kasutatud nõelad ja süstlad teravate esemete konteinerisse (torkekindel ühekordselt kasutatav mahuti).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Regeneron Ireland Designated Activity Company (DAC) One Warrington Place Dublin 2 D02 HH27 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1843/001 EU/1/24/1843/002 EU/1/24/1843/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. august 2024 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03. juuli 2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 81 Columbia Turnpike Rensselaer, NY 12144 Ameerika Ühendriigid

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Regeneron Ireland DAC Raheen Business Park Limerick Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud määruse (EÜ) nr 507/2006 artiklis 9, mille kohaselt peab müügiloa hoidja esitama ohutusaruanded iga 6 kuu järel.

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja tagab, et igas liikmesriigis, kus Ordsponot turustatakse, on kõikidel eeldatavasti Ordsponot kasutavatel patsientidel/hooldajatel juurdepääs patsiendikaardile, mis teavitab ja selgitab patsientidele tsütokiinide vabanemise sündroomi (CRS) ja neurotoksilisuse, sealhulgas immuun- efektorrakkudega seotud neurotoksilisuse sündroomi (ICANS) riske. Patsiendikaart sisaldab ka olulist teavet patsienti ravivatele tervishoiutöötajatele, et patsient saab Ordsponot, mis võib põhjustada CRS-i ja neurotoksilisust, sealhulgas ICANS-i.

• Patsiendikaart peab sisaldama järgmist põhiteavet:

CRS-i ja neurotoksilisuse, sealhulgas ICANS-i peamiste tunnuste ja sümptomite kirjeldus o Meeletuletus, et pärast Ordspono esimese täisannuse saamist ja astmelise o annustamisskeemi ajal pärast iga annuse manustamist peavad patsiendid jääma vähemalt 24 tunniks kvalifitseeritud tervishoiuasutuse lähedusse. Kirjeldus selle kohta, millal otsida kiirelt arstiabi või erakorralist abi, juhul kui ilmnevad o CRS-i või neurotoksilisuse, sealhulgas ICANS-i tunnused ja sümptomid Raviarsti kontaktandmed o E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS Tingimusliku müügiloaga ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14a(4) rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid: Kirjeldus Kuupäev Täiendavate tõendite esitamiseks odronekstamabi efektiivsuse ja ohutuse kohta November retsidiveerunud või refraktaarse difuusse B‐suurrakklümfoomi ravis esitab müügiloa 2028 hoidja III faasi randomiseeritud avatud uuringu R1979‐HM‐2299 tulemused, milles hinnatakse odronekstamabi efektiivsust ja ohutust võrreldes tavaraviga retsidiveerunud või refraktaarse agressiivse B‐rakulise mitte-Hodgkini lümfoomiga uuringus osalejatel Täiendavate tõendite esitamiseks odronekstamabi efektiivsuse ja ohutuse kohta September retsidiveerunud või refraktaarse follikulaarse lümfoomi ravis esitab müügiloa hoidja 2031 III faasi randomiseeritud avatud uuringu R1979-ONC-22102 tulemused, milles hinnatakse odronekstamabi ja lenalidomiidi kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust võrreldes rituksimabi ja lenalidomiidi kombinatsiooniga retsidiveeruva või refraktaarse follikulaarse lümfoomi ja marginaaltsooni lümfoomiga uuringus osalejatel.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ordspono 2 mg infusioonilahuse kontsentraat odronekstamab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 2 mg odronekstamabi 1 ml-s kontsentratsiooniga 2 mg/ml.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, histidiinmonovesinikkloriidmonohüdraat, sahharoos, polüsorbaat 80, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

infusioonilahuse kontsentraat 2 mg/1 ml

1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosseks kasutamiseks pärast lahjendamist

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ärge raputage viaali

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Regeneron Ireland DAC One Warrington Place Dublin 2, D02 HH27, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1843/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Ordspono 2 mg infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat) odronekstamab intravenoosselt pärast lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

2 mg/1 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ordspono 80 mg infusioonilahuse kontsentraat odronekstamab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 80 mg odronekstamabi 4 ml-s kontsentratsiooniga 20 mg/ml.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, histidiinmonovesinikkloriidmonohüdraat, sahharoos, polüsorbaat 80, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

infusioonilahuse kontsentraat

80 mg/4 ml

1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosseks kasutamiseks pärast lahjendamist

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ärge raputage viaali

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Regeneron Ireland DAC One Warrington Place Dublin 2, D02 HH27, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1843/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Ordspono 80 mg infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat) odronekstamab intravenoosselt pärast lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

80 mg/4 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ordspono 320 mg infusioonilahuse kontsentraat odronekstamab

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 320 mg odronekstamabi 16 ml-s kontsentratsiooniga 20 mg/ml.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, histidiinmonovesinikkloriidmonohüdraat, sahharoos, polüsorbaat 80, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

infusioonilahuse kontsentraat

320 mg/16 ml

1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosseks kasutamiseks pärast lahjendamist

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ärge raputage viaali

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Regeneron Ireland DAC One Warrington Place Dublin 2, D02 HH27, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1843/003

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Ordspono 320 mg infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat) odronekstamab intravenoosselt pärast lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

320 mg/16 ml

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA PAKENDI VAHELEHENA PAPPKARPI PAKITUD PABERVOLDIKUS

6. MUU

Pakendi vaheleht

Need leheküljed on tahtlikult tühjaks jäetud. Trükitud pakendi infoleht on karbis.