ATC Kood: C02KX04

Toimeaine: matsitentaan

Tootja: Janssen - Cilag International

Artikli sisukord

Lehekülg 4 / 4

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Opsumit 10mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10mgmatsitentaani(macitentanum).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab ligikaudu 37mglaktoosi (monohüdraadina) ja ligikaudu 0,06mgsojaletsitiini (E322).

Abiainete täielik loetelu vtlõik6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett(tablett).

5,5mm ümmargused kaksikkumerad valged või valkjad õhukese polümeerikattega tabletid, mille mõlemal küljel on pimetrükk„10“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud

Opsumit on näidustatud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni pikaajaliseks raviks WHOIIvõiIIIfunktsionaalsesseklassi kuuluvatel täiskasvanud patsientidel mono-või kombinatsioonravina(vtlõik5.1).

Lapsed Opsumit on näidustatud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni pikaajaliseks raviks WHOIIvõiIIIfunktsionaalsesseklassi kuuluvatel alla 18-aastastel noorukitel ja lastel kehakaaluga ≥40kg mono-või kombinatsioonravina (vt lõik5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi võib alustada ja peab jälgima ainult pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravis kogenud arst.

Annustamine

Täiskasvanud ja alla 18-aastased noorukid ja lapsed kehakaaluga vähemalt 40kg Soovitatav annus on 10mg üks kord ööpäevas. Opsumiti tuleb võtta iga päev ligikaudu samal ajal.

Kui patsiendil jääb Opsumiti annus võtmata, tuleb patsiendile öelda, et ta võtaks selle sisse niipea kui võimalik ning jätkaks siis järgmise annusega tavapäraselettenähtud ajal. Patsiendile tuleb öelda, et ta ei võtaks korraga kahte annust, kui üks annus jäi vahele.

10mg õhukese polümeerikattega tablette on soovitatav kasutada ainult lastel kehakaaluga vähemalt 40kg. Lastele kehakaaluga alla 40kg on saadaval väiksema tugevusega 2,5mg dispergeeruvad tabletid. Palun vt Opsumiti dispergeeruvate tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet.

Patsientide erirühmad

Eakad Üle 65-aastastel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vtlõik5.2).

Maksakahjustus Farmakokineetiliste andmete põhjal ei ole kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel annuse kohandamine vajalik (vtlõigud4.4 ja5.2). Matsitentaani kasutamise kliinilised kogemused pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel, kellel on mõõdukas või raske maksakahjustus, siiski puuduvad. Ravi Opsumitiga ei tohi alustada raske maksakahjustusega või kliiniliselt olulise maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemisega patsientidel (rohkem kui 3korda üle normi ülemise piiri (>3xüle normi ülemise piiri); vtlõigud4.3ja4.4).

Neerukahjustus Farmakokineetiliste andmete põhjal ei ole neerukahjustusega patsientidel vaja annustkohandada. Matsitentaani kasutamise kliinilised kogemused pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel, kellel on raske neerukahjustus, puuduvad. Opsumiti kasutamine dialüüsi saavatel patsientidel ei ole soovitatav (vtlõigud4.4 ja5.2).

Lapsed Matsitentaani annustamine ja efektiivsus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes4.8, 5.1 ja5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Õhukese polümeerikattega tabletid ei ole osadeks murtavad ning tuleb alla neelata tervelt, koos veega. Neid võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

 Ülitundlikkus toimeaine, soja või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.  Rasedus (vtlõik4.6).  Rasestumisvõimelised naised, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vtlõigud4.4ja4.6).  Imetamine (vtlõik4.6).  Raske maksakahjustusega (tsirroosiga või ilma) patsiendid (vtlõik4.2).  Maksa aminotransferaaside (aspartaadi aminotransferaas(ASAT) ja/või alaniini aminotransferaas(ALAT) ravieelsed väärtused>3xüle normi ülemise piiri) (vtlõigud4.2ja4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

WHOstandardite alusel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni Ifunktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel ei ole matsitentaani kasu/riski suhetkindlaks tehtud.

Maksafunktsioon

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga ja endoteliini retseptori antagonistide(ERA) kasutamisega on seostatud maksa aminotransferaaside(ASAT, ALAT) aktiivsuse tõusu. Ravi Opsumitiga ei tohi alustada patsientidel, kellel on raske maksakahjustus või suurenenud aminotransferaaside aktiivsus (>3×üle normi ülemise piiri) (vtlõigud4.2ja4.3), ning ei ole soovitatav mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Enne ravi alustamist Opsumitiga tuleb teha maksaensüümide analüüsid.

Patsiente tuleb jälgida maksakahjustuse nähtude suhtes ja soovitatav on jälgida igakuiselt ALAT-i ja ASAT-i aktiivsust. Seletamatute, kliiniliselt oluliste aminotransferaaside aktiivsuse püsivate tõusude korral või kui nende tõusudega kaasnevad bilirubiinitaseme tõus>2×üle normi ülemise piiri või maksakahjustuse kliinilised sümptomid (ntkollatõbi), tuleb ravi Opsumitiga lõpetada.

Opsumitiga ravi uuesti alustamist võib kaaluda pärast maksaensüümide aktiivsuse normaliseerumist patsientidel, kellel ei ole tekkinud maksakahjustuse kliinilisi sümptomeid. Soovitatav on pidada nõu hepatoloogiga.

Hemoglobiini kontsentratsioon

Endoteliini retseptori antagonistide (ERA), sh matsitentaaniga on seostatud hemoglobiini kontsentratsioonide vähenemist (vtlõik4.8). Platseebokontrolliga uuringutes ei olnud matsitentaaniga seotud hemoglobiini kontsentratsiooni langused progresseeruvad, vaid stabiliseerusid pärast esimest 4kuni12ravinädalat ja püsisid pikaajalise ravi jooksul stabiilsed. Matsitentaani ja teiste ERA-de kasutamisel esines vererakkude ülekannet vajava aneemia juhtumeid. Raske aneemiaga patsientidel ei ole ravi alustamine Opsumitiga soovitatav. Enne ravi alustamist on soovitatav mõõta hemoglobiini kontsentratsioone ja korrata analüüse vastavalt kliinilisele näidustusele.

Pulmonaalne venooklusiivne haigus

Vasodilataatorite (põhiliselt prostatsükliinide) kasutamisel pulmonaalse venooklusiivse haigusega patsientidel on esinenud kopsuturse juhtumeid. Seega, kui pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel ilmnevad matsitentaani manustamisel kopsuturse nähud, tuleb kaaluda pulmonaalse venooklusiivse haiguse võimalikkust.

Kasutamine rasestumisvõimelistel naistel

Rasestumisvõimelistel naistel võib ravi Opsumitiga alustada vaid sel juhul, kui on kinnitatud raseduse puudumine, patsienti on nõustatud sobivate rasestumisvastaste vahendite suhtes ning ta kasutab efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vtlõigud4.3 ja4.6). Naised ei tohi rasestuda 1kuu jooksul pärast ravi lõpetamist Opsumitiga. Ravi ajal Opsumitiga on soovitatav teha igakuiseid rasedusteste, mis võimaldavad rasedust varakult avastada.

Kasutamine samaaegselt tugevate CYP3A4indutseerijatega

Tugevate CYP3A4indutseerijate samaaegne kasutamine võib vähendada matsitentaani efektiivsust. Matsitentaani kasutamist koos tugevate CYP3A4indutseerijatega (nt rifampitsiin, naistepuna, karbamasepiin ja fenütoiin) tuleb vältida (vtlõik4.5). Kasutamine samaaegselt tugevate CYP3A4inhibiitoritega

Matsitentaani manustamisel samaaegselt tugevate CYP3A4inhibiitoritega (ntitrakonasool, ketokonasool, vorikonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon, ritonaviir ja sakvinaviir) tuleb rakendada ettevaatust (vtlõik4.5).

Kasutamine samaaegselt mõõdukate topelt või kombineeritud CYP3A4 ja CYP2C9 inhibiitoritega

Matsitentaani manustamisel samaaegselt mõõdukate CYP3A4 ja CYP2C9 topeltinhibiitoritega (nt flukonasool ja amiodaroon) tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik4.5).

Samuti tuleb rakendada ettevaatust matsitentaani samaaegsel manustamisel nii mõõduka CYP3A4 inhibiitoriga (nt tsiprofloksatsiin, tsüklosporiin, diltiaseem, erütromütsiin, verapamiil) kui ka mõõduka CYP2C9 inhibiitoriga (nt mikonasool, piperiin) (vt lõik4.5).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel võib ravi ajal matsitentaaniga suureneda hüpotensiooni ja aneemia tekkimise risk. Seetõttu tuleb kaaluda vererõhu ja hemoglobiinitaseme jälgimist. Matsitentaani kasutamise kliinilised kogemused raske neerukahjustusega patsientidel, kellel on pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, puuduvad. Selle populatsiooni puhul tuleb olla ettevaatlik. Matsitentaani kasutamise kogemused dialüüsi saavatel patsientidel puuduvad, seetõttu ei ole Opsumiti soovitatav sellel populatsioonil kasutada (vtlõigud4.2 ja5.2).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Opsumit sisaldab laktoosi. Harvaesinevapärilikugalaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusegavõi glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendidei tohi seda ravimit kasutada.

Opsumit sisaldab sojaletsitiini. Kui patsient on allergiline sojale, ei tohi Opsumiti kasutada (vtlõik4.3).

Teised abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Invitrouuringud

Tsütokroom P450 CYP3A4 on peamine ensüüm, mis osaleb matsitentaani metabolismis ja selle aktiivse põhimetaboliidiaprotsitentaanimoodustumises, vähesel määral osalevad kaensüümid CYP2C8, CYP2C9 ja CYP2C19 (vtlõik5.2). Matsitentaanil ja selle aktiivsel metaboliidil puudub kliiniliselt oluline inhibeeriv või indutseeriv mõju tsütokroomP450 ensüümidele.

Matsitentaan ja selle aktiivne metaboliit ei inhibeeri kliiniliselt oluliste kontsentratsioonidejuures maksa ega neerude sissevoolu transportereid, sealhulgas orgaanilisi anioone transportivaid polüpeptiide (organic anion transporting polypeptides, OATP1B1 ja OATP1B3). Matsitentaan ja selle aktiivne metaboliit ei ole OATP1B1 ja OATP1B3 olulised substraadid, vaid sisenevad maksa passiivse difusiooni teel. Matsitentaan ja selle aktiivne metaboliit ei inhibeeri kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures maksa ega neerude väljavoolu pumpasid, sealhulgas multiravimresistentsust vahendavat valku (P-gp, multi-drug resistance protein,MDR-1) ja multiravim-ja toksiiniekstrusiooni transportereid(multidrug and toxin extrusion transporters, MATE1 ja MATE2-K). Matsitentaan ei ole P-gp/MDR-1 substraat.

Matsitentaan ja selle aktiivne metaboliit ei oma kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides koostoimet valkudega, mis osalevad maksa sapisoolade transpordis, st sapisoolade väljavoolu pumba(bile salt export pump, BSEP) ja naatriumist sõltuvat taurokolaati kaastransportiva polüpeptiidiga(sodium- dependent taurocholate co-transporting polypeptide,NTCP).

Invivouuringud

Tugevad CYP3A4 indutseerivad ained Samaaegne ravi rifampitsiini kui tugeva CYP3A4indutseeriva ainega annuses 600mg ööpäevas vähendas matsitentaani ekspositsiooni tasakaalukontsentratsioonil79%võrra, kuid ei mõjutanud selle aktiivse metaboliidi kontsentratsiooni. Tuleb võtta arvesse matsitentaani efektiivsuse vähenemist tugeva CYP3A4indutseeriva aine nagu rifampitsiini samaaegsel kasutamisel. Matsitentaani samaaegset kasutamist tugevatoimeliste CYP3A4indutseerivate ainetega tuleb vältida (vtlõik4.4).

Ketokonasool Ketokonasooli kui tugeva CYP3A4inhibiitori manustamisel annuses 400mg üks kord ööpäevas suurenes matsitentaani plasmakontsentratsioon ligikaudu kahekordselt. Füsioloogial põhinevat farmakokineetilist modelleerimist kasutades oli prognoositav suurenemine 200mg ketokonasooli kasutamisel kaks korda ööpäevas ligikaudu kolmekordne. Tuleb võtta arvesse sellise modelleerimisega seotud ebamäärasust.Matsitentaani aktiivse metaboliidi kontsentratsioon vähenes26%. Matsitentaani manustamisel samaaegselt tugevate CYP3A4inhibiitoritega tuleb rakendada ettevaatust(vtlõik4.4).

Varfariin Matsitentaani 10mg annuste korduv manustamine üks kord ööpäevas pärast 25mg varfariini ühekordset annust ei mõjutanud S-varfariini (CYP2C9 substraat) ega R-varfariini (CYP3A4 substraat) kontsentratsiooni. Matsitentaan ei mõjutanud varfariini farmakodünaamilist toimet rahvusvahelisele normaliseeritud suhtarvule(International Normalised Ratio, INR). Varfariin ei mõjutanud matsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi farmakokineetikat.

Sildenafiil Matsitentaani samaaegsel manustamisel annuses 10mg üks kord ööpäevas suurenes sildenafiili kontsentratsioon tasakaalukontsentratsiooni juures 20mg kolm korda ööpäevas manustamisel15%. Sildenafiil kui CYP3A4substraat ei mõjutanud matsitentaani farmakokineetikat, kuid matsitentaani aktiivse metaboliidi kontsentratsioon vähenes15%. Need muutused ei ole kliiniliselt olulised. Platseebokontrolligauuringus pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel tõestati matsitentaani efektiivsust ja ohutust kasutamisel koos sildenafiiliga.

TsüklosporiinA Samaaegne ravi tsüklosporiinA kui ühtaegu CYP3A4 ja OATPinhibiitoriga annuses 100mg kaks korda ööpäevas ei mõjutanud matsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi tasakaalukontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral. Hormonaalsed rasestumisvastased vahendid Matsitentaani kasutamineannuses10mg üks kord ööpäevas ei mõjutanud suukaudse rasestumisvastase vahendi (noretisteroon1mg ja etünüülöstradiool35µg) farmakokineetikat.

Rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraadist ravimid Matsitentaani kasutamine annuses 10mg üks kord ööpäevas ei mõjutanud BCRP substraadist ravimite (1mg riotsiguaati; 10mg rosuvastatiini) farmakokineetikat.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kasutamine rasestumisvõimelistel naistel/kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestumisvõimelistel naistel võib ravi Opsumitiga alustada vaid sel juhul, kui on kinnitatud raseduse puudumine, patsienti on nõustatud sobivate rasestumisvastaste vahendite suhtes ning ta kasutab efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vtlõigud4.3ja4.4). Naised ei tohi rasestuda 1kuu jooksul pärast ravi lõpetamist Opsumitiga. Ravi ajal Opsumitiga on soovitatav teha igakuiseid rasedusteste, mis võimaldavad rasedust varakult avastada.

Rasedus

Matsitentaani kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vtlõik5.3).Võimalik risk inimesele ei ole teada. Opsumit on vastunäidustatud raseduse ajal ja fertiilses eas naistele, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vtlõik4.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas matsitentaan eritub rinnapiima. Rottidel erituvad matsitentaan ja selle metaboliidid laktatsiooni ajal piima (vtlõik5.3). Riski imetatavatele imikutele ei saa välistada. Opsumit on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vtlõik4.3).

Meeste fertiilsus

Pärast isasloomade ravi matsitentaaniga täheldati munandite tuubulite atroofia tekkimist (vtlõik5.3). ERA-sid võtvatel patsientidel on täheldatud spermatosoidide hulga vähenemist. Sarnaselt teistele ERA-dele võib matsitentaanil olla kahjulik mõju meeste spermatogeneesile.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Matsitentaan mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Samas võivad tekkida kõrvaltoimed (nt peavalu, hüpotensioon), mis võivad mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed uuringus SERAPHIN olidnasofarüngiit(14%), peavalu(13,6%) ja aneemia(13,2%,vtlõik4.4).

Kõrvaltoimete tabel

Matsitentaani ohutust hinnati pikaajalises platseebokontrolligauuringus(uuring SERAPHIN) 742täiskasvanud patsiendilja noorukil, kellel oli sümptomaatiline pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon. Ravi keskmine kestus oli matsitentaani10mg rühmas 103,9nädalat ja platseeborühmas 85,3nädalat. Selles kliinilises uuringus matsitentaani kasutamisel esinenud kõrvaltoimed on esitatud alltoodud tabelis.Tabel sisaldab ka turuletulekujärgseid kõrvaltoimeid.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni<1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni<1/100), harv (≥1/10000 kuni<1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Nasofarüngiit Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Aneemia, hemoglobiinitaseme Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkusreaktsioonid (nt Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Vaskulaarsed häired Sage Hüpotensioon,2õhetus Respiratoorsed, rindkere ja Sage Ninakinnisus1 mediastiinumi häired Maksa ja sapiteede häired Sage Aminotransferaasi aktiivsuse Reproduktiivse süsteemi ja Sage Suurenenud emakaveritsus8 rinnanäärme häired Üldised häired ja Väga sage Turse, vedelikupeetus3 manustamiskoha reaktsioonid 1 Platseebokontrolliga uuringute koondandmete põhjal. 8 Hõlmab eelistermineid tugev menstruaalveritsus, ebanormaalne emakaveritsus, menstruaaltsükliväline veritsus, emaka/tupe veritsus, polümenorröa ja ebaregulaarne menstruatsioon. Esinemissagedus põhineb ravimit kasutanud naiste andmetel.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus 2ERA-de, sh matsitentaani kasutamisegaon seostatud hüpotensiooni. Pikaajalises topeltpimedas uuringus SERAPHIN esines pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel hüpotensiooni7,0% ja 4,4%patsientidest, kes kasutasid vastavalt 10mgmatsitentaani ja platseebot. See vastas 3,5juhule100patsiendiaasta kohta 10mg matsitentaani rühmas võrreldes 2,7juhuga 100patsiendiaastakohta platseeborühmas.

3ERA-de, sh matsitentaani kasutamisega on seostatud tursete/veepeetuse tekkimist. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientide pikaajalises topeltpimedas uuringus SERAPHIN esines turset kõrvaltoimena 10mgmatsitentaani ja platseeboga ravirühmades vastavalt21,9% ja20,5%. Idiopaatilise kopsufibroosiga täiskasvanud patsientide topeltpimedas uuringus esines perifeerset turset kõrvaltoimena matsitentaani ja platseebo ravirühmades vastavalt11,8% ja6,8%. Kahes topeltpimedas kliinilises uuringus süsteemse skleroosiga seotud sõrme-ja varbahaavanditega täiskasvanud patsientidelesines perifeerset turset kõrvaltoimena 10mg matsitentaani rühmades13,4% kuni16,1% ja platseeborühmades6,2% kuni4,5%.

Laboratoorsed kõrvalekalded

4Maksa aminotransferaasid

Topeltpimedas uuringus SERAPHIN oli pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel>3×üle normi ülemise piiri tõusnud aminotransferaaside (ALAT/ASAT) esinemissagedus 10mgmatsitentaani rühmas3,4% ja platseeborühmas4,5%. Tõuse >5×üle normi ülemise piiri esines 2,5% patsientidel 10mgmatsitentaani rühmas võrreldes 2%-ga platseeborühma patsientidel.

5Hemoglobiin

Topeltpimedas uuringus SERAPHIN seostati pulmonaalsearteriaalse hüpertensiooniga patsientidel 10mgmatsitentaani kasutamist hemoglobiinitaseme keskmise langusega1g/dl võrreldes platseeboga. Hemoglobiini kontsentratsiooni langusestalla 10g/dl võrreldes ravieelse tasemega teatati 8,7%patsientidest, keda raviti 10mgmatsitentaaniga, ja 3,4%platseeboga ravitud patsientidest.

6Vere valgelibled

Topeltpimedas uuringus SERAPHIN seostati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel 10mgmatsitentaani kasutamist leukotsüütide keskmise arvu vähenemisega0,7×109/l ravieelsest tasemest võrreldes selle mittemuutumisega platseeboga ravitud patsientidel.

7Trombotsüüdid

Topeltpimedas uuringus SERAPHIN seostati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel 10mgmatsitentaani kasutamist trombotsüütide keskmise arvu vähenemisega17×109/l võrreldes keskmise vähenemisega11×109/l platseeboga ravitud patsientidel.

Pikaajaline ohutus

Kesksestopeltpimedas uuringus SERAPHIN osalenud 742patsiendist 550jätkasid pikaajalises avatud jätku-uuringus. (Avatud kohordisoli182patsienti, kes jätkasid matsitentaani annusega 10mg, ning 368patsienti, kes said platseebot või 3mg matsitentaani ja viidi üle 10mg matsitentaanile.)

Nende 550patsiendi pikaajaline jälgimine ekspositsiooni mediaaniga3,3aastat ja maksimaalse ekspositsiooniga 10,9aastat näitas, et ohutusprofiil oli kooskõlas eespool kirjeldatud uuringuSERAPHIN topeltpimedasfaasis täheldatuga.

Lapsedja noorukid (vanuses ≥2aastatkuni vähem kui18aastat)

Matsitentaani ohutust hinnati IIIfaasi uuringus TOMORROW pulmonaalse arteriaalse hüpertensioonigalastel. Kokku 72patsienti vanuses ≥2aastat kuni vähem kui18aastatrandomiseeriti saama Opsumiti. Keskmine vanus uuringusse kaasamise ajal oli 10,5aastat (vahemik 2,1aastat kuni 17,9aastat). Ravi kestuse mediaan randomiseeritud uuringu Opsumiti harus oli 168,4nädalat (vahemik 12,9nädalat kuni 312,4nädalat). Selle laste-ja noorukiterühmaohutusprofiil oli üldiselt kooskõlas täiskasvanuteltäheldatuga. Lisaks eesolevastabelis kirjeldatud kõrvaltoimetele teatati lastel ja noorukitel järgmistest kõrvaltoimetest: ülemiste hingamisteede infektsioon(31,9%), riniit (8,3%) ja gastroenteriit (11,1%).

Veel 5Jaapani patsienti (vanuses ≥2aastat kuni vähem kui 18aastat) said ravi matsitentaaniga avatud IIIfaasi uuringus PAH3001. Vanuse mediaan uuringusse kaasamisel oli 9aastat (vahemikus 2aastat kuni 13aastat). Matsitentaaniga ravi kestuse mediaan oli selles uuringus 51,1nädalat (vahemikus 50,1nädalat kuni 52,6nädalat). Selle laste-ja noorukiterühma ohutusprofiil oli üldiselt kooskõlas sellega, mida täheldati uuringus TOMORROW.

Lapsed(vanuses ≥1kuu kuni vähem kui2aastat)

Uuringusse kaasati veel11patsienti vanuses ≥1kuu kuni vähem kui2aastat, kes said Opsumiti randomiseerimata:9patsienti uuringu TOMORROW avatud harust ja 2Jaapani patsienti uuringust PAH3001. Uuringus TOMORROW oli patsientide vanus kaasamise ajalvahemikus1,2aastat kuni 1,9aastat ning ravi kestuse mediaan oli37,1nädalat(vahemik7,0…72,9nädalat). Uuringus PAH3001 osalenud 2patsiendi vanused kaasamise ajal olid21kuud ja22kuudning ravi kestus oli vastavalt 52,7nädalat ja 51,6nädalat.

Selle lasterühmaohutusprofiil oli üldiselt kooskõlas täiskasvanutelja ≥2-aastastelkuni alla 18-aastastellastelja noorukitel täheldatuga, kuid olemasolevad kliinilised andmed on väga piiratud ega võimalda teha kindlaid järeldusi ravimi ohutuse kohta alla 2-aastaste laste populatsioonis.

Matsitentaani ohutus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud(vt lõik4.2).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetestteatadariikliku teavitamissüsteemi(vtVlisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Matsitentaani manustati terveteletäiskasvanuduuritavatele ühekordse annusena kuni 600mg. Kõrvaltoimetena täheldati peavalu, iiveldust ja oksendamist. Üleannustamise korral tuleb rakendada vastavalt vajadusele tavapäraseid toetavaid ravivõtteid. Kuna matsitentaan seondub tugevasti valkudega, ei ole dialüüs tõenäoliselt efektiivne.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hüpertensioonivastased ained, kopsu arteriaalse hüpertensiooni vastased ained, ATC-kood:C02KX04.

Toimemehhanism

Endoteliin (ET)-1 ja selle retseptorid (ET jaET ) vahendavad mitmesuguseid toimeid, näiteks vasokonstriktsiooni, fibroosi, proliferatsiooni, hüpertroofiat ja põletikku. Selliste haigusseisundite puhul nagu pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon on paikne ET-süsteem üles reguleeritud ja osaleb vaskulaarses hüpertroofias ja elundite kahjustustes. Matsitentaan on suukaudsel manustamisel aktiivne tugevatoimeline endoteliini retseptori antagonist, mis on aktiivne niiET kui kaET retseptori suhtes ja ligikaudu 100korda selektiivsemET kuiET suhtes invitro.Matsitentaanil on suur afiinsus ja see püsib kaua inimese kopsuarterite silelihasrakkude ET-retseptorites. See takistab teiseste sõnumikandesüsteemide aktiveerimist endoteliini vahendusel, mille tulemuseks on vasokonstriktsioon ja silelihasrakkude proliferatsioon. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Efektiivsus pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel

Mitmekeskuselises topeltpimedas platseebokontrolligaparalleelrühmadega juhupõhises IIIfaasi ravitulemuste uuringus (AC-055-302/SERAPHIN) osales 742sümptomaatilise pulmonaalse arteriaalse hüpertensioonigapatsienti, kes randomiseeriti kolme ravirühma (platseebo[n=250], 3mg[n=250] või 10mg[n=242] matsitentaani üks kord ööpäevas) hindamaks ravi pikaajalist mõju haigestumisele või suremusele.

Ravieelselt kasutas enamik kaasatud patsientidest(64%) stabiilses annuses spetsiaalset pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravimit –suukaudseid fosfodiesteraasi inhibiitoreid(61%) ja/või inhaleeritavaid/suukaudseid prostanoide(6%).

hüpertensiooni süvenemisena. Muu pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni süvenemise määratlemiseks on vajalik kõigi kolme järgmise komponendi olemasolu: 6minuti käimistesti vahemaa püsiv lühenemine vähemalt15% ravi algusega võrreldes; pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni sümptomite süvenemine (WHOfunktsionaalse klassi halvenemine või parempoolse südamepuudulikkuse süvenemine); ja uue pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi vajadus. Kõiki juhte kinnitas sõltumatu hindamiskomitee, kes oli määratud ravi suhtes pimendatud.

Kõikide patsientide elulemust jälgiti uuringu lõpuni. Uuring tunnistatilõppenuks esmaste tulemusnäitajate juhtude eelnevalt määratletud arvu saavutamisel. Ravi lõpu ja uuringu lõpetamise vahelisel perioodil võisid patsiendid saada avatult matsitentaani10mg või alternatiivset pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi. Topeltpimeda ravi üldine mediaanne kestus oli 115nädalat (kuni maksimaalselt 188nädalat matsitentaani kasutamist).

Kõikide patsientide keskmine vanus oli 46aastat (vanusevahemik 12…85aastat, sealhulgas 20patsienti alla 18-aastased, 706patsienti vanuses18…74aastat ning 16patsienti vanuses 75aastat ja vanemad) ja enamik uuritavatest olid europiidsest rassist(55%) ja naised(77%). WHO II,IIIjaIVfunktsionaalsesse klassi kuulus vastavalt ligikaudu 52%, 46% ja 2%patsientidest.

Kõige sagedam haigusepõhjus uuringu populatsioonis oli idiopaatiline või pärilik pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon(57%), millele järgnes sidekoehaigustest põhjustatud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon(31%), korrigeeritud lihtsa kaasasündinud südamehaigusega seotud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon(8%) ja muu etioloogiaga pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (ravimpreparaadid ja toksiinid[3%] ja HIV[1%]).

Tulemusnäitajad

10mg matsitentaaniga ravimise tulemusena vähenes kuni ravi lõpuni haigestumise-suremuse liittulemusnäitaja risk45% (riskitiheduste suhe[hazard ratio, HR]0,55; 97,5%usaldusvahemik:0,39 kuni0,76; logaritmilise astaktestip<0,0001) võrreldes platseeboga [joonis1 ja tabel1]. Ravitoime saavutati varakult ja püsis.

10mg matsitentaani efektiivsus esmase tulemusnäitaja suhtes oli ühesugune kõikides vanuse, soo, rahvuse, geograafilise piirkonna, etioloogia, monoteraapiana või koos muu pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviga ravimise ning WHOfunktsionaalsete klasside(I/IIjaIII/IV)järgi moodustatud alarühmades.

Joonis1 Esmase haigestumise/suremuse juhu tekkimise hindamine Kaplani-Meieri järgi uuringus SERAPHIN

Tabel1. Tulemusnäitajate kokkuvõte Juhtudega patsiendid Ravi võrdlus: Platseebo Riski Tulemusnäitaja (n=250) suhteline HRa d ja statistilised Matsitentaa Riski Logaritmilise andmed n 10mg absoluutne astaktesti p- Haigestumise- 45% 0,55 suremuse juhtb (24%; 61%) (0,39; 0,76) Surmc 36% 0,64 19 (7,6%) 14 (5,8%) 2% 0,20 n (%) (−42%; 71%) (0,29; 1,42) PAH süvenemine 93 (37,2%) 59 (24,4%) 13% n (%) 49% i.v./s.c. (27%;65%) <0,0001 prostanoidravi 6 (2,4%) 1 (0,4%) 2% alustamine n (%) aCoxi proportsionaalsete riskide mudeli põhjal bpatsientide %, kellel tekkis juht 36kuu jooksul=100×(1–KM hinnang) csurm kõikidel põhjustel kuni ravi lõpuni olenemata sellele eelnenud süvenemisest

Surmajuhtumite arv kõikidel põhjustel kuni ravi lõpuni oli 10mgmatsitentaani rühmas35 võrreldes 44-ga platseeborühmas (HR0,77; 97,5%usaldusvahemik:0,46kuni1,28).

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga seotud surma või haiglaravi vajaduse risk vähenes kuni ravi lõpuni (HR0,50; 97,5%usaldusvahemik:0,34 kuni0,75; logaritmilise astaktestip<0,0001) 10mgmatsitentaani rühmas50% (50juhtu) võrreldes platseeboga (84juhtu). 36.kuuks oli pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni tõttu haiglaravile võetud või pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga seotud põhjusel surnud 44,6% platseebot kasutanud patsientidest ja 29,4% 10mgmatsitentaani kasutanud patsientidest (riski absoluutne vähenemine=15,2%).

Sümptomitega seotud tulemusnäitajad

Teisese tulemusnäitajana hinnati füüsilist jõudlust. 10mgmatsitentaaniga ravi tulemusena pikenes 6.kuuks 6minutikäimistesti platseeboga korrigeeritud keskmine vahemaa 22meetrit (97,5%usaldusvahemik:3kuni41; p=0,0078). 6minutikäimistesti hindamisel funktsionaalse klassi järgi oli platseeboga korrigeeritud keskmine pikenemine ravi algusest 6.kuuni III/IVfunktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel37meetrit (97,5%usaldusvahemik:5kuni69) jaI/IIfunktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel12meetrit (97,5%usaldusvahemik:-8kuni33). Matsitentaaniga saavutatud 6minutikäimistesti vahemaa püsis kogu uuringu jooksul.

10mg matsitentaaniga ravi korral saavutati 6.kuuks 74%suurematõenäosusega WHOfunktsionaalse klassi paranemine võrreldes platseeboga (riskitiheduste suhe1,74; 97,5%usaldusvahemik:1,10 kuni2,74; p=0,0063).

10mgmatsitentaani parandas küsimustikuga SF-36hinnatud elukvaliteeti.

Hemodünaamikaga seotud tulemusnäitajad

Hemodünaamilisi parameetreid hinnati patsientide alamrühmas (platseebo[n=67], 10mgmatsitentaani[n=57]) pärast 6-kuulistravi. 10mgmatsitentaaniga ravitud patsientidel saavutati kopsude vaskulaarse resistentsuse mediaanne vähenemine36,5% (97,5%usaldusvahemik:21,7 kuni49,2%) ja südame indeksi suurenemine0,58l/min/m2 (97,5%usaldusvahemik:0,28 kuni0,93l/min/m2) võrreldes platseeboga.

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) pikaajalised andmed

Pikaajalised jälgimisandmed on saadud 242patsiendilt, keda raviti 10mg matsitentaaniga uuringu SERAPHIN topeltpimedas faasis;neist 182jätkasid matsitentaaniga avatud jätku-uuringus (SERAPHIN OL) (topeltpime/avatud kohort). Elulemuse Kaplani-Meieri hinnangud1, 2, 5, 7 ja 9aasta pärast olid vastavalt 95%, 89%, 73%, 63% ja 53%. Jälgimisperioodi mediaan oli 5,9aastat. Lapsed

Laste populatsioonis põhineb efektiivsus peamiselt ekstrapoleerimisel, mille aluseks on täiskasvanute efektiivsele annusevahemikule vastav ekspositsioon, arvestades haiguse sarnasust lastel ja täiskasvanutel, samutiallpool kirjeldatud IIIfaasi uuringu TOMORROW toetavatel efektiivsuse ja ohutuse andmetel.

Matsitentaani farmakokineetika, efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks sümptomaatilise pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga lastel viidi läbi üheharulise avatud jätkuperioodiga mitmekeskuseline avatud randomiseeritud IIIfaasi uuring (TOMORROW).

Esmane tulemusnäitaja oli farmakokineetika kirjeldus(vt lõik5.2).

Teisene kombineeritudpõhitulemusnäitaja oli aeg kuni esimese CEC (Clinical Events Committee, kliiniliste juhtudekomitee) poolt kinnitatud haiguse progressioonini, mis toimus randomiseerimise ja põhiperioodi lõpu (end of the core periood,EOCP) visiidi vahel, mida määratleti kui surma

(üldsuremus), kodade septostoomiat,Potts’ianastomoosi,kopsusiirdamise järjekorda lisamist, hospitaliseerimist pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni süvenemise tõttu või pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni kliinilistsüvenemist. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni kliinilist süvenemist määratleti kui: vajadust uue pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni spetsiifilise ravi või intravenoosse diureetikumravi võipideva hapniku manustamise järele või selle alustamist JA vähemalt ühte järgmistest: WHO funktsionaalse klassi halvenemine või sünkoobi uus esinemine või halvenemine või vähemalt kahe pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni sümptomi uus esinemine või halvenemine või parempoolse südamepuudulikkuse nähtude uus esinemine või halvenemine, mis ei allu suukaudsetele diureetikumidele.

Muudeteiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid aeg esimese CEC poolt kinnitatud hospitaliseerimiseni pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni tõttu, aeg CEC poolt kinnitatud surmani pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni tõttu ajavahemikul alatesrandomiseerimisest kuni EOCP-ni, aeg igal põhjusel surmani alates randomiseerimisest kuni EOCP-ni, WHOfunktsionaalse klassi muutusjaaju natriureetilise peptiidiN-terminaalse fragmendi (N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide, NT-proBNP) andmed.

Lapsedja noorukid (vanuses≥2aastatkuni vähem kui18aastat)

Kokku148patsienti vanuses≥2aastat kuni<18aastat randomiseeriti suhtega 1:1 saama kas matsitentaani või standardravi(Standard of Care,SoC). SoC hõlmas pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni mittespetsiifilist ravi ja/või kuni 2pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni spetsiifilist ravimit(sh teineERA), välja arvatud matsitentaan ja i.v./s.c. prostanoidid. Keskmine vanus oli 9,8aastat(vahemik2,1aastat kuni 17,9aastat), 35patsienti (23,6%) vanuses≥2 kuni<6aastat, 61(41,2%) vanuses≥6kuni<12aastat ja52(35,1%) vanuses≥12 kuni<18aastat. Enamik patsientidest olid europiidsest rassist(51,4%) janaissoost(59,5%). Patsientidel oli kas WHO I(25,0%), II(56,1%)või III(18,9%)funktsionaalne klass.

Kõige sagedam etioloogia uuringupopulatsioonis oli idiopaatiline pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon(48,0%), millele järgnesid kaasasündinud südamehaigusega seotud operatsioonijärgne pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon(28,4%), pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon koos kaasuva kaasasündinud südamehaigusega(17,6%), pärilik pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon(4,1%) ja sidekoehaigusega seotud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon(2,0%). Kaasuvate kaasasündinud südamehaiguste hulka kuulusid vaid tüüpiliselt väikesed kaasuvad defektid, nagu pre-ja posttrikuspidaalsed šundid, kodade vaheseina defekt, vatsakeste vaheseina defekt, avatud arterioosjuha, millest ühtegi ei peetud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni astet põhjustavaks. Keskmine ravi kestus randomiseeritud uuringus oli matsitentaani harus 183,4nädalat ja SoC harus 130,6nädalat.

Matsitentaani rühmas esines teisese põhitulemusnäitaja, CEC poolt kinnitatud haiguse progressiooni juhtusid(21juhtu/73patsienti,29%) vähem kui SoC harus(24juhtu/75patsienti,32%), absoluutse riski vähenemisega3%. Riskitiheduste suhe oli 0,828 (95%CI0,460;1,492; 2-poolne stratifitseeritud p-väärtus=0,567). Arvuline suundumus kasu suunas tulenes peamiselt pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni kliinilisest halvenemisest.

Muudteisese efektiivsuse analüüsid

Mõlemas rühmas täheldati võrdsel arvul esimese pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga seotud kinnitatud hospitaliseerimise juhtusid(matsitentaan 11 vs. SoC 11; kohandatudHR=0,912, 95%CI=[0,393; 2,118]). Mis puudutab aega CECpoolt kinnitatud surmani pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni tagajärjel ja üldsuremust, siis matsitentaani rühmas esines kokku7surmajuhtu(neist 6puhul oli CEC poolt kinnitatud põhjuseks pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon) ja SOC harus 6surmajuhtu(neist 4puhul oli CEC poolt kinnitatudpõhjuseks pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon).

WHO Ivõi IIfunktsionaalsesseklassikuuluvatepatsientideosakaal 12.nädalal oli matsitentaani harus arvuliselt suurem kui SoC harus (88,7% matsitentaani harus ja81,7% SoC harus) ja24.nädalal (90,0% matsitentaani harus ja82,5% SoC harus).

Ravi matsitentaaniga kippusvähendamaNT-proBNP (pmol/l)protsentuaalset algväärtust 12.nädalaks võrreldes SoC haruga (geomeetriline keskmine suhe: 0,72; 95%CI:0,49…1,05), kuid tulemused ei olnud statistiliselt olulised(2-poolne p-väärtus0,086). Mitteoluline suundumus oli 24.nädalal vähem väljendunud (geomeetriline keskmine suhe: 0,97;95%CI:0,66…1,43;2-poolnep-väärtus0,884).

Veel 5Jaapani patsienti (vanuses ≥2aastat kuni vähem kui 18aastat) said ravi matsitentaaniga uuringus PAH3001. PAH3001 oli mitmekeskuseline avatud üheharuline IIIfaasi uuring pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga Jaapani lastel ja noorukitel (vanuses ≥3kuud kuni <15aastat), milles hinnati matsitentaani farmakokineetikat ja efektiivsust. Vanuse mediaan uuringusse kaasamisel oli 9aastat (vahemikus 2aastat kuni 13aastat). NT-proBNP kordse muutuse mediaanalgväärtusest oli 12.nädalal 1,81 (vahemikus0,53…3,47) ja 24.nädalal1,26 (vahemikus0,52…1,90). PVRI (pulmonary vascular resistance index, kopsude vaskulaarse resistentsuse indeks) vähenemise mediaan algväärtusest oli 24.nädalal0,21WU/m2(Wood units per square meter, Woodi ühikut ruutmeetri kohta) (vahemikus vähenemine5ühiku võrra kuni suurenemine 2,84ühiku võrra).

≥2-aastastelt kuni alla 18-aastastelt patsientidelt saadud efektiivsustulemused olid sarnased täiskasvanud patsientidega.

Lapsed(vanuses≥1kuud kuni vähem kui2aastat)

Veel11patsienti vanuses≥1kuu kuni vähem kui2aastatkaasati saama matsitentaani ilma randomiseerimata:9patsienti uuringu TOMORROW avatud harust ja 2Jaapani patsienti uuringust PAH3001.

Uuringu alguses sai PDE5 inhibiitorit üks Jaapani patsient uuringusPAH3001. Mõlemad Jaapani patsiendid olid meessoostja nende vanused kaasamise ajal olid 21kuud ja22kuud. Mõlema patsiendi puhuloli juhtiv etioloogia operatsioonijärgne pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon.Algselt manustatud ööpäevane annus oli 2,5mg matsitentaani kuni patsiendi 2-aastaseks saamiseni. 24.nädalal täheldati NT-proBNP algväärtuse vähenemist-3,894pmol/lja-16,402pmol/l.PVRI vähenemine algväärtusest 24.nädalal oli 1patsiendil2,64WU/m2. Teisel patsiendil hinnatiPVRI vähenemistalgväärtusest 39.nädalalja see oli5,39WU/m2. Mõlemal patsiendil püsis Panama funktsionaalne klass stabiilsena kuni 52.nädalani, püsides nende ravieelses klassis, mis olid vastavalt IIja Ifunktsionaalne klass. Selles vanuserühmas ei kinnitatud ekspositsiooni vastavust täiskasvanud patsientidele(vt lõigud4.2 ja5.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Matsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi farmakokineetikat on dokumenteeritud peamiselt tervetel täiskasvanud uuritavatel. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel oli matsitentaani kontsentratsioon ligikaudu 1,2korda suurem kui tervetel uuritavatel. Matsitentaanist ligikaudu 5korda

väiksema tugevusega aktiivse metaboliidi kontsentratsioon patsientidel oliligikaudu 1,3korda suurem kui tervetel uuritavatel. Haiguse raskus ei mõjutanud matsitentaani farmakokineetikatpulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel.

Pärast korduvat manustamist on matsitentaani farmakokineetika annusega proportsionaalne kuni annuseni30mg (kaasa arvatud).

Imendumine

Matsitentaani maksimaalsed kontsentratsioonid vereplasmas saavutatakse ligikaudu 8…9tunni möödumiselõhukese polümeerikattega tablettide ja dispergeeruvate tablettidemanustamisest. Seejärel matsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi kontsentratsioonid vereplasmas aegamööda vähenevad ja nende eliminatsiooni poolväärtusaeg on vastavalt ligikaudu 16ja 48tundi.

Tervetel uuritavatel jääb matsitentaani ja selle aktiivsemetaboliidi kontsentratsioon toiduga manustamisel samaks, mistõttu matsitentaani võib võtta koos toiduga või ilma.

Jaotumine

Matsitentaan ja selle aktiivne metaboliit aprotsitentaan seonduvad hästi plasmavalkudega(>99%), eelkõige albumiiniga ja vähemal määral alfa-1-happe glükoproteiiniga. Matsitentaan ja selle aktiivne metaboliitaprotsitentaanjaotuvad hästi kudedesse, mida näitab matsitentaani ja aprotsitentaani vastavalt ligikaudu 50l ja 40l suurune jaotusruumala(Vss/F).

Biotransformatsioon

Matsitentaanil on neli esmast metabolismirada. Sulfamiidi oksüdatiivse depropülatsiooni tulemusena tekib farmakoloogiliselt aktiivne metaboliitaprotsitentaan. See reaktsioon sõltub tsütokroomP450 süsteemist, põhiliselt CYP3A4-st (ligikaudu99%) ja vähemal määral CYP2C8, CYP2C9 ja CYP2C19 osalemisest. Aktiivne metaboliit tsirkuleerib inimese vereplasmas ja võib mõjutada farmakoloogilist toimet. Muude metabolismiradadetulemusena tekivad farmakoloogilise aktiivsuseta produktid.Neist radadest omabCYP2C9 põhilist rolli, vähesel määral osalevad CYP2C8, CYP2C19 ja CYP3A4.

Eritumine

Matsitentaan eritub alles pärast ulatuslikku metabolismi. Põhiline eritumistee on uriiniga, millega väljub ligikaudu 50%annusest. Õhukese polümeerikattega tablettide jadispergeeruvate tablettide ravimvormide võrdlus

28tervel isikul läbi viidud uuringus tõestati matsitentaani 10mg õhukese polümeerikattega tablettide ja 4x2,5mg dispergeeruvate tablettide bioekvivalentsus.

Patsientide erirühmad

Vanusel, sool või rahvusel puudub kliiniliselt oluline mõju matsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi farmakokineetikale.

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel suurenes matsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi kontsentratsioon vastavalt1,3 ja1,6korda. Seda suurenemist ei loeta kliiniliselt oluliseks (vtlõigud4.2 ja4.4).

Maksakahjustus

Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega täiskasvanud uuritavatel vähenes matsitentaani kontsentratsioon vastavalt21%, 34% ja 6% ja aktiivse metaboliidi kontsentratsioon vastavalt20%, 25% ja 25%. Seda vähenemist ei loeta kliiniliselt oluliseks (vtlõigud4.2 ja4.4).

Lapsed (vanuses≥1kuu kuni vähem kui18aastat)

Matsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi aprotsitentaani farmakokineetikat kirjeldati 52lapsel vanuses ≥2aastat ning 11patsiendil vanuses ≥1kuu kuni vähem kui 2aastat.See hõlmab ka vastavalt 5ja 2neisse vanuserühmadesse kuuluvat Jaapani patsienti uuringust PAH3001.

Matsitentaani kehakaalupõhised annustamisskeemid tagasid 2-aastastel kuni alla 18-aastastel lastel ja noorukitel täheldatud/simuleeritud ekspositsioonid,mis olid võrreldavad ekspositsioonidega täiskasvanud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel ja tervetel isikutel, kes said 10mg üks kord ööpäevas.

Vanuserühmas ≥1kuu kuni vähem kui2aastat ei saavutatud matsitentaani ekspositsiooni, mis oleks võrreldav 10mg matsitentaani üks kord ööpäevas saavatel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanud patsientidel esineva ekspositsiooniga (vt lõik4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Koertel alandas matsitentaan vererõhku kontsentratsioonide puhul, mis sarnanesid inimese ravis esinevate kontsentratsioonidega. 17korda inimesel esinevast kontsentratsioonist suurema kontsentratsiooni korral täheldati pärast 4-kuni 39-nädalast ravi koronaararterite sisekesta paksenemist. Liikide erineva tundlikkuse ja ohutuspiiridetõttu ei peetaseda leidu inimese suhtes asjakohaseks.

Hiirtel, rottidel ja koertel täheldati pärast ravi matsitentaaniga maksa kaalu suurenemist ja hepatotsellulaarset hüpertroofiat. Need muutused olid suures osas pöörduvad ja neid loeti maksa mittekahjulikuks kohanemiseks metabolismi suurenenud nõuetega.

Hiirte kantserogeensuse uuringutes põhjustas matsitentaan kõikide annuste puhul minimaalset või kerget limaskesta hüperplaasiat ja põletikulist infiltratsiooni ninaõõne limaskestaaluses koes. 3-kuuliseshiirte toksilisuseuuringus ega rottide ja koerte uuringutes ninaõõnest leide ei olnud. Matsitentaaneiolnudgenotoksilinestandardsetes invitroja invivouuringutes. Matsitentaan ei olnud fototoksiline invivopärast ühekordset annust kontsentratsioonidel, mis ületasid kuni24-kordselt inimesel esinevaid kontsentratsioone. 2-aastasteskantserogeensuse uuringutes ei leitud kantserogeenset potentsiaali kontsentratsioonidel, mis ületasid rottidel ja hiirtel vastavalt18-ja 116-kordselt inimesel esinevaid kontsentratsioone.

Isaste rottide ja koerte korduvtoksilisuse uuringutes täheldati munandite tuubulite dilatatsiooni ohutuspiiriga vastavalt11,6 ja5,8. Tuubulite dilatatsioon oli täielikult pöörduv. Pärast 2-aastast ravi täheldati rottidel munandite tuubulite atroofiat inimesel esinevastkontsentratsioonist 4korda suurema kontsentratsiooni juures. Hüpospermatogeneesi täheldati rottide eluaegses kantserogeensuse uuringus ja koerte korduva annuse toksilisuseuuringutes kontsentratsioonidel, mille puhul ohutuspiiron rottidel9,7 ja koertel23. Rottide fertiilsuse ohutuspiiroli isastel rottidel18 ja emastel rottidel44. Hiirte munandites pärast kuni 2-aastast ravi leide ei täheldatud.

Matsitentaan oli küülikutele ja rottidele teratogeenne kõikide testitud annuste puhul. Mõlemal liigil esines südame-veresoonkonna ja alalõualuukaare fusiooni häireid.

Matsitentaani manustamine emastele rottidele alates hilisest tiinusest kuni laktatsioonini kontsentratsioonides, mis emasloomal ületasid 5-kordselt inimesel esinevaid kontsentratsioone,

põhjustas järglaste elulemuse vähenemist ja reproduktsioonivõime halvenemist pärast järglaste kokkupuudet matsitentaaniga emakasiseselt tiinuse lõppjärgus ja piima kaudu imetamisperioodil.

Noorte rottide ravi alates 4.sünnijärgsest päevast kuni114.päevani põhjustas kaaluiibe vähenemist, mille tagajärjeks olid teisesed mõjud arengule (munandite allalaskumise vähene hilinemine, pikkade luude pöörduv lühenemine, innatsükli pikenemine). Kontsentratsioonidel, mis ületasid 7-kordselt inimesel esinevaid kontsentratsioone, täheldati implantatsioonieelsete ja -järgsete kadude vähest suurenemist, järglaste keskmise arvu vähenemist ning munandite ja munandimanuste kaalu vähenemist. Kontsentratsioonidel, mis ületasid 3,8-kordselt inimesel esinevaid kontsentratsioone, täheldati munandite tuubulite atroofiat ja minimaalset mõju reproduktiivsuse parameetritele ja sperma morfoloogiale.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos (E460i) Naatriumtärklisglükolaat (A-tüüpi) Povidoon Magneesiumstearaat (E470b) Polüsorbaat80 (E433)

Tableti kate Polüvinüülalkohol (E1203) Titaandioksiid (E171) Talk (E553b) Sojaletsitiin (E322) Ksantaankummi (E415)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valged läbipaistmatud PVC/PE/PVdC/alumiiniumblistrid karbis, mis sisaldavad 15või 30õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/893/001 EU/1/13/893/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:20.detsember2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:23.august 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Opsumit 2,5mg dispergeeruvad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks dispergeeruv tablett sisaldab 2,5mgmatsitentaani (macitentanum).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks dispergeeruv tablett sisaldab ligikaudu 25mgisomalti.

Abiainete täielik loetelu vtlõik6.1.

3. RAVIMVORM

Dispergeeruv tablett.

Ümmargune(9mm) valgekuni peaaegu valge dispergeeruvtablett, mille ühelküljel on pimetrükk„2.5“ja teisel küljel on „Mn“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Opsumit on näidustatud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni pikaajaliseks raviks WHOIIvõiIIIfunktsionaalsesseklassi kuuluvatel 2-aastastel kuni alla 18-aastastel lastel ja noorukitel mono-või kombinatsioonravina (vt lõik5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi võib alustada ja peab jälgima ainult pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravis kogenud arst.

Annustamine Lapsed ja noorukid (vanuses≥2aastatkuni vähem kui18aastat) Opsumiti soovitatav ööpäevane annus põhineb kehakaalul (tabel1). Opsumiti tuleb võtta iga päev ligikaudu samal ajal.

Tabel1. Annustamisskeem vastavalt kehakaalule Kehakaal (kg) Ööpäevane annus Dispergeeruvate tablettide soovitatav arv ≥10 ja<20 5mg 2×2,5mg ≥20 ja<40 7,5mg 3×2,5mg ≥40 10mg 4×2,5mg*

*Opsumit on saadaval ka 10mg õhukese polümeerikattega tableti kujul. Opsumiti manustamisel on üks 10mg õhukese polümeerikattega tablett bioekvivalentne nelja 2,5mg dispergeeruva tabletiga. Seetõttusaab ühte õhukese polümeerikattega tabletti kasutada vahetu asendusena 2-aastastel ja vanematel lastel kehakaaluga vähemalt 40kg (vt lõik5.2). Palun vt Opsumiti õhukese polümeerikattega tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kui patsiendil jääb Opsumiti annus võtmata, tuleb see manustadaniipea kui võimalik ning jätkatasiis järgmise annusega tavapäraselettenähtud ajal. Patsientei tohi võttakorraga kahte annust, kui üks annus jäi vahele.

Patsientide erirühmad

Eakad Üle 65-aastastel patsientidel ei ole vaja annust kohandada(vtlõik5.2).

Maksakahjustus Farmakokineetiliste andmete põhjal ei ole kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel annuse kohandaminevajalik (vtlõigud4.4 ja5.2). Matsitentaani kasutamise kliinilised kogemused pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel, kellel on mõõdukas või raske maksakahjustus, siiski puuduvad. Ravi Opsumitiga ei tohi alustada raske maksakahjustusega või kliiniliselt olulise maksa aminotransferaasideaktiivsuse suurenemisega patsientidel (rohkem kui 3korda üle normi ülemise piiri (>3xüle normi ülemise piiri); vtlõigud4.3ja4.4).

Neerukahjustus Farmakokineetiliste andmete põhjal ei ole neerukahjustusega patsientidel vaja annust kohandada. Matsitentaani kasutamise kliinilised kogemused pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel, kellel on raske neerukahjustus, puuduvad. Opsumiti kasutamine dialüüsi saavatel patsientidel ei ole soovitatav (vtlõigud4.4 ja5.2).

Manustamisviis

Opsumiti tuleb võtta suukaudselt üks kord ööpäevas,koos toiduga või ilma.

Opsumitidispergeeruv tablett(dispergeeruvad tabletid) tuleb dispergeerida toatemperatuuril vedelikega ja selle (need) tohib sisse võtta ainult suukaudse suspensiooni kujul. Suukaudse suspensiooni ettevalmistamiseks ja manustamiseks tuleb kasutada kas lusikat või väikest klaasi. Tuleb veenduda, et sisse on võetud kogu ravimiannus. Kui ravimit ei manustata kohe, tuleb see hävitada ja valmistada ravimiuus annus. Enne ja pärast ravimi valmistamist tuleb hoolikalt pesta ja kuivatada käed (vt lõik6.6).

Ravimi manustamine lusikast Arsti poolt määratud dispergeeruva(te)tablet(t)i(de)ööpäevaneannus tuleb lisada lusikas olevale toatemperatuuril joogiveele, et moodustuks valge hägune vedelik. Vedelikku võib 1…3minutit ettevaatlikult noaotsaga segada, et kiirendada lahustumist. Ravim tuleb patsiendile manustada kas kohe või segada manustamise hõlbustamiseks väikese koguse õunapüree või jogurtiga.Seejärel tuleb lusikale lisada veel veidi vett, õunapüreed või jogurtit ning manustada patsiendile, et tagada kogu ravimiannusevõtmine. Suukaudse suspensiooni valmistamiseks võib joogivee asemel teise võimalusena kasutada apelsinimahla, õunamahla või rasvavabapiima.

Ravimi manustamine klaasist Arsti poolt määratud dispergeeruva(te)tablet(t)i(de)ööpäevane annus tuleb lisadaväikesesse klaasi, mis sisaldab väikest kogust (maksimaalselt100ml)toatemperatuuril joogivett, et moodustuks valge hägune vedelik. Vedelikku võib 1…2minutit ettevaatlikult lusikaga segada. Ravim tuleb kohe patsiendile manustada. Seejärel tuleb klaasi lisada veel veidi vett ja segada sama lusikaga, et kogu klaasi jäänud ravim seguneks veega. Kogu klaasi sisu tuleb manustada patsiendile, et tagada kogu ravimiannuse võtmine.

4.3 Vastunäidustused

 Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahesabiainete suhtes.

 Rasedus (vtlõik4.6).  Rasestumisvõimelised naised, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vtlõigud4.4ja4.6).  Imetamine (vtlõik4.6).  Raske maksakahjustusega (tsirroosiga või ilma) patsiendid (vtlõik4.2).  Maksa aminotransferaaside (aspartaadi aminotransferaas(ASAT) ja/või alaniini aminotransferaas(ALAT) ravieelsed väärtused>3xüle normi ülemise piiri) (vtlõigud4.2ja4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

WHOstandardite alusel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni Ifunktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel ei ole matsitentaani kasu/riski suhetkindlaks tehtud.

Maksafunktsioon

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga ja endoteliini retseptori antagonistide(ERA) kasutamisega on seostatud maksa aminotransferaaside(ASAT, ALAT) aktiivsusetõusu. Ravi Opsumitiga ei tohi alustada patsientidel, kellel on raske maksakahjustus või suurenenud aminotransferaaside aktiivsus (>3×üle normi ülemise piiri) (vtlõigud4.2ja4.3), ning ei ole soovitatav mõõduka maksakahjustusega patsientidel. Enne ravi alustamist Opsumitiga tuleb teha maksaensüümide analüüsid.

Patsiente tuleb jälgida maksakahjustuse nähtude suhtes ja soovitatav on jälgida igakuiselt ALAT-i ja ASAT-i aktiivsust. Seletamatute, kliiniliselt oluliste aminotransferaaside aktiivsusepüsivate tõusude korral või kui nende tõusudega kaasnevad bilirubiinitaseme tõus>2×üle normi ülemise piiri või maksakahjustuse kliinilised sümptomid (ntkollatõbi), tuleb ravi Opsumitiga lõpetada.

Opsumitigaraviuuesti alustamist võib kaaluda pärast maksaensüümide aktiivsusenormaliseerumist patsientidel, kellel ei ole tekkinud maksakahjustuse kliinilisi sümptomeid. Soovitatav on pidada nõu hepatoloogiga.

Hemoglobiini kontsentratsioon

Pulmonaalnevenooklusiivne haigus

jooksul pärast ravi lõpetamist Opsumitiga. Ravi ajal Opsumitiga on soovitatav teha igakuiseid rasedusteste, mis võimaldavad rasedust varakult avastada.

Kasutamine samaaegselt tugevate CYP3A4indutseerijatega

Kasutamine samaaegselt tugevate CYP3A4inhibiitoritega

Kasutamine samaaegselt mõõdukate topelt või kombineeritud CYP3A4 ja CYP2C9 inhibiitoritega

Matsitentaani manustamisel samaaegselt mõõdukate CYP3A4 ja CYP2C9 topeltinhibiitoritega (nt flukonasool ja amiodaroon) tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik4.5).

Neerukahjustus

Teadaolevat toimet omavad abiained

Opsumit dispergeeruvad tabletid sisaldavad isomalti.Harvaesineva päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Teised abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Invitrouuringud

Tsütokroom P450 CYP3A4 on peamine ensüüm, mis osaleb matsitentaani metabolismis ja selle aktiivse põhimetaboliidi aprotsitentaanimoodustumises, vähesel määral osalevad ka ensüümid CYP2C8, CYP2C9 ja CYP2C19 (vtlõik5.2). Matsitentaanil ja selle aktiivsel metaboliidil puudub kliiniliselt oluline inhibeeriv või indutseeriv mõju tsütokroomP450 ensüümidele.

Matsitentaan ja selle aktiivne metaboliit ei inhibeeri kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures maksa ega neerude väljavoolu pumpasid, sealhulgas multiravimresistentsust vahendavat valku (P-gp, multi-drug resistance protein,MDR-1) ja multiravim-ja toksiiniekstrusiooni transportereid(multidrug and toxin extrusion transporters, MATE1 ja MATE2-K). Matsitentaan ei ole P-gp/MDR-1 substraat.

Matsitentaan ja selle aktiivne metaboliit ei oma kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides koostoimet valkudega, mis osalevad maksa sapisoolade transpordis, st sapisoolade väljavoolu pumba(bile salt export pump, BSEP) ja naatriumistsõltuvat taurokolaati kaastransportiva polüpeptiidiga(sodium- dependent taurocholate co-transporting polypeptide,NTCP).

Invivouuringud

Tugevad CYP3A4 indutseerivad ained Samaaegne ravi rifampitsiini kui tugeva CYP3A4indutseeriva ainega annuses 600mg ööpäevas vähendas matsitentaani ekspositsioonitasakaalukontsentratsioonil79%võrra, kuid ei mõjutanud selle aktiivse metaboliidi kontsentratsiooni. Tuleb võtta arvesse matsitentaani efektiivsuse vähenemist tugeva CYP3A4indutseeriva aine nagu rifampitsiini samaaegsel kasutamisel. Matsitentaani samaaegset kasutamist tugevatoimeliste CYP3A4indutseerivate ainetega tuleb vältida (vtlõik4.4).

Flukonasool Füsioloogial põhinevat farmakokineetilist modelleerimist kasutades võib mõõduka CYP3A4 ja CYP2C9 topeltinhibiitori flukonasooli 400mg ööpäevaste annuste manustamisel matsitentaani kontsentratsioon suureneda ligikaudu 3,8korda. Samas puudusid kliiniliselt olulised muutused matsitentaani aktiivse metaboliidi ekspositsioonides. Tuleb arvestada teatud ebaselgusega sellise modelleerimise korral. Matsitentaani manustamisel samaaegselt mõõdukate CYP3A4 ja CYP2C9 topeltinhibiitoritega (nt flukonasool ja amiodaroon) tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik4.4). Samuti tuleb rakendada ettevaatust matsitentaani samaaegsel manustamisel nii mõõduka CYP3A4 inhibiitoriga (nt tsiprofloksatsiin, tsüklosporiin, diltiaseem, erütromütsiin, verapamiil) kui ka mõõduka CYP2C9 inhibiitoriga (nt mikonasool, piperiin) (vt lõik4.4).

Varfariin Matsitentaani 10mg annuste korduvmanustamine üks kord ööpäevas pärast 25mg varfariini ühekordset annust ei mõjutanud S-varfariini (CYP2C9 substraat) ega R-varfariini (CYP3A4 substraat) kontsentratsiooni. Matsitentaan ei mõjutanud varfariini farmakodünaamilist toimet rahvusvahelisele normaliseeritud suhtarvule(International Normalised Ratio, INR). Varfariin ei mõjutanud matsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi farmakokineetikat.

Sildenafiil Matsitentaani samaaegsel manustamisel annuses 10mg üks kord ööpäevas suurenes sildenafiili kontsentratsioon tasakaalukontsentratsiooni juures 20mg kolm korda ööpäevas manustamisel15% võrra. Sildenafiil kui CYP3A4substraat ei mõjutanud matsitentaani farmakokineetikat, kuid matsitentaani aktiivse metaboliidi kontsentratsioon vähenes15%. Need muutused ei ole kliiniliselt olulised. Platseebokontrolligauuringus pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanud patsientidel tõestati matsitentaani efektiivsust ja ohutust kasutamisel koos sildenafiiliga.

Hormonaalsed rasestumisvastased vahendid Matsitentaani kasutamineannuses10mg üks kord ööpäevas ei mõjutanud suukaudse rasestumisvastase vahendi (noretisteroon1mg ja etünüülöstradiool35µg) farmakokineetikat.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kasutamine rasestumisvõimelistel naistel/kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestumisvõimelistel naistel võib ravi Opsumitiga alustada vaid sel juhul, kui on kinnitatudraseduse puudumine, patsienti on nõustatud sobivate rasestumisvastaste vahendite suhtes ning takasutab efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vtlõigud4.3ja4.4). Naised ei tohi rasestuda 1kuu jooksul pärast ravi lõpetamist Opsumitiga. Ravi ajal Opsumitiga on soovitatav teha igakuiseid rasedusteste, mis võimaldavad rasedust varakult avastada.

Rasedus

Matsitentaani kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vtlõik5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Opsumit on vastunäidustatud raseduse ajal ja fertiilses eas naistele, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vtlõik4.3).

Imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Matsitentaan mõjutab kergelt jalgrattaga sõitmise, autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Samas võivad tekkida kõrvaltoimed (nt peavalu, hüpotensioon), mis võivad mõjutada jalgrattaga sõitmise, autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed uuringus SERAPHIN olid nasofarüngiit(14%), peavalu(13,6%) ja aneemia(13,2%,vtlõik4.4).

Kõrvaltoimete tabel

Matsitentaani ohutust hinnati pikaajalises platseebokontrolliga uuringus (uuring SERAPHIN) 742täiskasvanud patsiendil ja noorukil, kellel oli sümptomaatiline pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon. Ravi keskmine kestus oli matsitentaani10mg rühmas 103,9nädalat ja platseeborühmas 85,3nädalat. Selles kliinilises uuringus matsitentaani kasutamisel esinenud kõrvaltoimed on esitatud alltoodud tabelis. Tabel sisaldab ka turuletulekujärgseid kõrvaltoimeid.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

2ERA-de, sh matsitentaani kasutamisegaon seostatud hüpotensiooni. Pikaajalises topeltpimedas uuringus SERAPHIN esines pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel hüpotensiooni7,0% ja 4,4%patsientidest, kes kasutasid vastavalt 10mgmatsitentaani ja platseebot. See vastas 3,5juhule100patsiendiaasta kohta 10mg matsitentaani rühmas võrreldes 2,7juhuga 100patsiendiaasta kohta platseeborühmas.

3ERA-de, sh matsitentaani kasutamisega on seostatud tursete/veepeetuse tekkimist. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientide pikaajalises topeltpimedas uuringus SERAPHIN esines turset

kõrvaltoimena 10mgmatsitentaani ja platseeboga ravirühmades vastavalt21,9% ja20,5%. Idiopaatilise kopsufibroosiga täiskasvanud patsientide topeltpimedas uuringus esines perifeerset turset kõrvaltoimena matsitentaani ja platseebo ravirühmades vastavalt11,8% ja6,8%. Kahes topeltpimedas kliinilises uuringus süsteemse skleroosiga seotud sõrme-ja varbahaavanditega täiskasvanud patsientidelesines perifeerset turset kõrvaltoimena 10mg matsitentaani rühmades13,4% kuni16,1% ja platseeborühmades6,2% kuni4,5%.

Laboratoorsed kõrvalekalded

4Maksa aminotransferaasid

Topeltpimedas uuringus SERAPHIN oli pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanud patsientidel>3×üle normi ülemise piiri tõusnud aminotransferaaside (ALAT/ASAT) esinemissagedus 10mgmatsitentaani rühmas3,4% ja platseeborühmas4,5%. Tõuse >5×üle normi ülemise piiri esines 2,5% patsientidel 10mgmatsitentaani rühmas võrreldes 2%-ga platseeborühma patsientidel.

5Hemoglobiin

Topeltpimedas uuringus SERAPHIN seostati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanud patsientidel 10mgmatsitentaani kasutamist hemoglobiinitaseme keskmise langusega1g/dl võrreldes platseeboga. Hemoglobiini kontsentratsiooni langusestalla 10g/dl võrreldes ravieelse tasemega teatati 8,7%patsientidest, keda raviti 10mgmatsitentaaniga, ja 3,4%platseeboga ravitud patsientidest.

6Vere valgelibled

Topeltpimedas uuringus SERAPHIN seostati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanud patsientidel 10mgmatsitentaani kasutamist leukotsüütide keskmise arvu vähenemisega0,7×109/l ravieelsest tasemest võrreldes selle mittemuutumisega platseeboga ravitud patsientidel.

7Trombotsüüdid

Topeltpimedas uuringus SERAPHIN seostati pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanud patsientidel 10mgmatsitentaani kasutamist trombotsüütide keskmise arvu vähenemisega17×109/l võrreldes keskmise vähenemisega11×109/l platseeboga ravitud patsientidel.

Pikaajaline ohutus Keskses topeltpimedas uuringus SERAPHIN osalenud 742patsiendist 550jätkasid pikaajalises avatud jätku-uuringus. (Avatud kohordis oli 182patsienti, kes jätkasid matsitentaani annusega 10mg, ning 368patsienti, kes said platseebot või 3mg matsitentaani ja viidi üle 10mg matsitentaanile.)

Nende 550patsiendi pikaajaline jälgimine ekspositsiooni mediaaniga 3,3aastat ja maksimaalse ekspositsiooniga 10,9aastat näitas, et ohutusprofiil oli kooskõlas eespool kirjeldatud uuringuSERAPHIN topeltpimedas faasis täheldatuga.

Lapsed ja noorukid (vanuses≥2aastatkuni vähem kui18aastat)

Selle laste-ja noorukiterühmaohutusprofiil oli üldiselt kooskõlas täiskasvanuteltäheldatuga. Lisaks eesolevastabelis kirjeldatud kõrvaltoimetele teatati lastel ja noorukitel järgmistest kõrvaltoimetest: ülemiste hingamisteede infektsioon (31,9%), riniit (8,3%) ja gastroenteriit (11,1%).

Lapsed (vanuses≥1kuu kuni vähem kui2aastat)

Uuringusse kaasati veel 11patsienti vanuses ≥1kuu kuni vähem kui2aastat, kes said Opsumiti randomiseerimata: 9patsienti uuringu TOMORROW avatud harust ja 2Jaapani patsienti uuringust PAH3001. Uuringus TOMORROW oli patsientide vanus kaasamise ajal vahemikus 1,2aastat kuni 1,9aastat ning ravi kestuse mediaan oli 37,1nädalat (vahemik 7,0…72,9nädalat). Uuringus PAH3001 osalenud 2patsiendi vanused kaasamise ajal olid 21kuud ja 22kuudning ravi kestus oli vastavalt 52,7nädalat ja 51,6nädalat.

Selle lasterühmaohutusprofiil oli üldiselt kooskõlas täiskasvanutelja ≥2-aastastelkuni alla 18-aastastellastelja noorukitel täheldatuga, kuid olemasolevad kliinilised andmed on väga piiratud egavõimalda teha kindlaid järeldusi ravimi ohutuse kohta alla 2-aastaste laste populatsioonis.

Matsitentaani ohutus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud (vt lõik4.2).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

4.9 Üleannustamine

Matsitentaani manustati tervetele täiskasvanud uuritavatele ühekordse annusena kuni 600mg. Kõrvaltoimetena täheldati peavalu, iiveldust ja oksendamist. Üleannustamise korral tuleb rakendada vastavalt vajadusele tavapäraseid toetavaid ravivõtteid. Kuna matsitentaan seondub tugevasti valkudega, ei ole dialüüs tõenäoliselt efektiivne.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hüpertensioonivastased ained, kopsu arteriaalse hüpertensiooni vastased ained, ATC-kood:C02KX04.

Toimemehhanism

Endoteliin (ET)-1 ja selle retseptorid (ET jaET ) vahendavad mitmesuguseid toimeid, näiteks vasokonstriktsiooni, fibroosi, proliferatsiooni, hüpertroofiat ja põletikku. Selliste haigusseisundite puhul nagu pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon on paikne ET-süsteem üles reguleeritud ja osaleb vaskulaarses hüpertroofias ja elundite kahjustustes. Matsitentaan on suukaudsel manustamisel aktiivnetugevatoimeline endoteliini retseptori antagonist, mis on aktiivne niiET kui kaET retseptori suhtes ja ligikaudu 100korda selektiivsemET kuiET suhtes invitro.Matsitentaanil on suur afiinsus ja see püsib kaua inimese kopsuarterite silelihasrakkude ET-retseptorites. See takistab teiseste sõnumikandesüsteemide aktiveerimist endoteliini vahendusel, mille tulemuseks on vasokonstriktsioon ja silelihasrakkude proliferatsioon.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Efektiivsus pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel

Esmane tulemusnäitaja oli aeg esmakordse haigestumise või surmajuhuni, mis lõpetas topeltpimeda ravi ja mida määratleti surma või kodade septostoomia või kopsu siirdamise või intravenoosse(i.v.) või subkutaanse(s.c.) prostanoidravi alustamisena või mõne muu pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni süvenemisena. Muu pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni süvenemise määratlemiseks on vajalik kõigi kolme järgmise komponendi olemasolu: 6minuti käimistesti vahemaa püsiv lühenemine vähemalt15% ravi algusega võrreldes; pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni sümptomite süvenemine (WHOfunktsionaalse klassi halvenemine või parempoolse südamepuudulikkuse süvenemine); ja uue pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi vajadus. Kõiki juhtekinnitas sõltumatu hindamiskomitee, kes oli määratud ravi suhtes pimendatud.

Kõikide patsientide elulemust jälgitiuuringu lõpuni. Uuring tunnistati lõppenuks esmaste tulemusnäitajate juhtude eelnevalt määratletud arvu saavutamisel. Ravi lõpu ja uuringu lõpetamise vahelisel perioodil võisid patsiendid saada avatult matsitentaani10mg või alternatiivset pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi. Topeltpimeda ravi üldine mediaanne kestus oli 115nädalat (kuni maksimaalselt 188nädalat matsitentaani kasutamist).

Kõikide patsientide keskmine vanus oli 46aastat (vanusevahemik 12…85aastat, sealhulgas 20patsienti alla 18-aastased, 706patsienti vanuses 18…74aastat ning16patsienti vanuses 75aastat ja vanemad) ja enamik uuritavatest olid europiidsest rassist(55%) ja naised(77%). WHO II,IIIjaIVfunktsionaalsesse klassi kuulus vastavalt ligikaudu 52%, 46% ja 2%patsientidest.

Kõige sagedam haiguse põhjus uuringu populatsioonis oli idiopaatiline või pärilik pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon(57%), millele järgnes sidekoehaigustest põhjustatud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon(31%), korrigeeritud lihtsa kaasasündinud südamehaigusega seotud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon(8%) ja muu etioloogiaga pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (ravimpreparaadid ja toksiinid[3%] ja HIV[1%]). Tulemusnäitajad

10mg matsitentaaniga ravimise tulemusena vähenes kuniravi lõpuni haigestumise-suremuse liittulemusnäitaja risk45% (riskitiheduste suhe[hazard ratio, HR]0,55; 97,5%usaldusvahemik:0,39 kuni0,76; logaritmilise astaktestip<0,0001) võrreldes platseeboga [joonis1 ja tabel2]. Ravitoime saavutati varakult ja püsis.

Joonis1 Esmase haigestumise/suremuse juhutekkimise hindamine Kaplani-Meieri järgi uuringus SERAPHIN

Tabel2. Tulemusnäitajatekokkuvõte Juhtudega patsiendid Ravi võrdlus: Platseebo Riski Tulemusnäitaja (n=250) suhteline HRa d ja statistilised Matsitentaa Riski Logaritmilise andmed n 10mg absoluutne astaktesti p- Haigestumise- 45% 0,55 suremuse juhtb (24%; 61%) (0,39; 0,76) Surmc 36% 0,64 19 (7,6%) 14 (5,8%) 2% 0,20 n (%) (−42%; 71%) (0,29; 1,42) PAH süvenemine 93 (37,2%) 59 (24,4%) 13% n (%) 49% i.v./s.c. (27%; 65%) <0,0001 prostanoidravi 6 (2,4%) 1 (0,4%) 2% alustamine n (%) aCoxi proportsionaalsete riskide mudeli põhjal bpatsientide %, kellel tekkis juht 36kuu jooksul=100×(1–KM hinnang) csurm kõikidel põhjustel kuni ravi lõpuni olenemata sellele eelnenud süvenemisest

Surmajuhtumite arv kõikidel põhjustel kuni ravi lõpuni oli 10mgmatsitentaani rühmas35 võrreldes 44-ga platseeborühmas (HR0,77; 97,5%usaldusvahemik:0,46kuni1,28).

Sümptomitega seotud tulemusnäitajad

10mg matsitentaaniga ravi korral saavutati 6.kuuks 74%suurema tõenäosusega WHOfunktsionaalse klassi paranemine võrreldes platseeboga (riskitiheduste suhe1,74; 97,5%usaldusvahemik:1,10 kuni2,74; p=0,0063).

10mgmatsitentaani parandas küsimustikuga SF-36hinnatud elukvaliteeti.

Hemodünaamikaga seotud tulemusnäitajad

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) pikaajalised andmed

Pikaajalised jälgimisandmed on saadud 242patsiendilt, keda raviti 10mg matsitentaaniga uuringu SERAPHIN topeltpimedas faasis; neist 182jätkasid matsitentaaniga avatud jätku-uuringus (SERAPHIN OL) (topeltpime/avatud kohort). Elulemuse Kaplani-Meieri hinnangud 1, 2, 5, 7 ja 9aasta pärast olid vastavalt 95%, 89%, 73%, 63% ja 53%. Jälgimisperioodi mediaan oli 5,9aastat. Lapsed

Esmane tulemusnäitaja oli farmakokineetika kirjeldus(vt lõik5.2).

Teisene kombineeritud põhitulemusnäitaja oli aeg kuni esimese CEC (Clinical Events Committee, kliiniliste juhtudekomitee) poolt kinnitatud haiguse progressioonini, mis toimus randomiseerimise ja põhiperioodi lõpu (end of the core periood, EOCP) visiidi vahel, mida määratleti kui surma

(üldsuremus), kodade septostoomiat,Potts’i anastomoosi,kopsusiirdamise järjekorda lisamist, hospitaliseerimist pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni süvenemise tõttu või pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni kliinilistsüvenemist. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni kliinilist süvenemist määratleti kui: vajadust uue pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni spetsiifilise ravi või intravenoosse diureetikumravi või pideva hapniku manustamise järele või selle alustamist JA vähemalt ühte järgmistest: WHO funktsionaalse klassi halvenemine või sünkoobi uus esinemine või halvenemine või vähemalt kahe pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni sümptomi uus esinemine või halvenemine või parempoolse südamepuudulikkuse nähtude uus esinemine või halvenemine, mis ei allu suukaudsetele diureetikumidele.

Muudeteiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid aeg esimese CEC poolt kinnitatud hospitaliseerimiseni pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni tõttu, aeg CEC poolt kinnitatud surmani pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni tõttu ajavahemikul alates randomiseerimisest kuni EOCP-ni, aeg igal põhjusel surmani alates randomiseerimisest kuni EOCP-ni, WHO funktsionaalse klassi muutus jaaju natriureetilise peptiidi N-terminaalse fragmendi (N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide, NT-proBNP) andmed.

Lapsedja noorukid(vanuses≥2aastatkuni vähem kui18aastat)

Kokku 148patsienti vanuses ≥2aastat kuni <18aastat randomiseeriti suhtega 1:1 saama kas matsitentaani või standardravi (Standard of Care, SoC). SoC hõlmas pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni mittespetsiifilist ravi ja/või kuni 2pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni spetsiifilist ravimit (sh teine ERA), välja arvatud matsitentaan ja i.v./s.c. prostanoidid. Keskmine vanus oli 9,8aastat(vahemik 2,1aastat kuni 17,9aastat), 35patsienti (23,6%) vanuses ≥2 kuni <6aastat, 61(41,2%) vanuses ≥6kuni <12aastat ja 52(35,1%) vanuses ≥12 kuni <18aastat. Enamik patsientidest olid europiidsest rassist (51,4%) ja naissoost (59,5%). Patsientidel oli kas WHO I(25,0%), II(56,1%) või III(18,9%) funktsionaalne klass.

Kõige sagedam etioloogia uuringupopulatsioonis oli idiopaatiline pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon(48,0%), millele järgnesid kaasasündinud südamehaigusega seotud operatsioonijärgne pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (28,4%), pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon koos kaasuva kaasasündinud südamehaigusega(17,6%), pärilik pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon(4,1%) ja sidekoehaigusega seotud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon(2,0%). Kaasuvate kaasasündinud südamehaiguste hulka kuulusid vaid tüüpiliselt väikesed kaasuvad defektid, nagu pre-ja posttrikuspidaalsed šundid, kodade vaheseina defekt, vatsakeste vaheseina defekt, avatud arterioosjuha, millest ühtegi ei peetud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni astet põhjustavaks. Keskmine ravi kestus randomiseeritud uuringus oli matsitentaani harus 183,4nädalat ja SoC harus 130,6nädalat.

Matsitentaani rühmas esines teisese põhitulemusnäitaja, CEC poolt kinnitatud haiguse progressiooni juhtusid (21juhtu/73patsienti,29%) vähem kui SoC harus (24juhtu/75patsienti,32%), absoluutse riski vähenemisega 3%. Riskitiheduste suhe oli 0,828 (95%CI0,460;1,492; 2-poolne stratifitseeritud p-väärtus=0,567). Arvuline suundumus kasu suunas tulenes peamiselt pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni kliinilisest halvenemisest.

Muudteisese efektiivsuse analüüsid

Mõlemas rühmas täheldati võrdsel arvul esimese pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga seotud kinnitatud hospitaliseerimise juhtusid (matsitentaan 11 vs. SoC 11; kohandatud HR=0,912, 95%CI=[0,393; 2,118]). Mis puudutab aega CEC poolt kinnitatud surmani pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni tagajärjel ja üldsuremust, siis matsitentaani rühmas esines kokku 7surmajuhtu (neist 6puhul oli CEC poolt kinnitatud põhjuseks pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon) ja SOC harus 6surmajuhtu (neist 4puhul oli CEC poolt kinnitatud põhjuseks pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon).

WHO Ivõi IIfunktsionaalsesseklassikuuluvatepatsientideosakaal 12.nädalal oli matsitentaani harus arvuliselt suurem kui SoC harus (88,7% matsitentaani harus ja 81,7% SoC harus) ja 24.nädalal (90,0% matsitentaani harus ja 82,5% SoC harus).

Ravi matsitentaaniga kippusvähendamaNT-proBNP (pmol/l) protsentuaalset algväärtust 12.nädalaks võrreldes SoC haruga (geomeetriline keskmine suhe: 0,72; 95%CI:0,49…1,05), kuid tulemused ei olnud statistiliselt olulised (2-poolne p-väärtus0,086). Mitteoluline suundumus oli 24.nädalal vähem väljendunud (geomeetriline keskmine suhe: 0,97;95%CI:0,66…1,43;2-poolne p-väärtus0,884).

Veel 5Jaapani patsienti (vanuses ≥2aastat kuni vähem kui 18aastat) said ravi matsitentaaniga uuringus PAH3001. PAH3001 oli mitmekeskuseline avatud üheharuline IIIfaasi uuring pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga Jaapani lastel ja noorukitel (vanuses ≥3kuud kuni <15aastat), milles hinnati matsitentaani farmakokineetikat ja efektiivsust. Vanuse mediaan uuringusse kaasamisel oli 9aastat (vahemikus 2aastat kuni 13aastat). NT-proBNP kordse muutuse mediaanalgväärtusest oli 12.nädalal 1,81 (vahemikus 0,53…3,47) ja 24.nädalal 1,26 (vahemikus0,52…1,90). PVRI (pulmonary vascular resistance index, kopsude vaskulaarse resistentsuse indeks) vähenemise mediaan algväärtusest oli 24.nädalal0,21WU/m2(Wood units per square meter, Woodi ühikut ruutmeetri kohta) (vahemikus vähenemine5ühiku võrra kuni suurenemine 2,84ühiku võrra).

≥2-aastastelt kuni alla 18-aastastelt patsientidelt saadud efektiivsustulemused olid sarnased täiskasvanud patsientidega.

Lapsed (vanuses≥1kuu kuni vähem kui2aastat)

Veel 11patsienti vanuses ≥1kuu kuni vähem kui2aastatkaasati saama matsitentaani ilma randomiseerimata: 9patsienti uuringu TOMORROW avatud harust ja 2Jaapani patsienti uuringust PAH3001.

Uuringus TOMORROW osalenud 6patsienti said algselt ravi PDE5 inhibiitoriga. Uuringusse kaasamisel oli patsientide vanus vahemikus 1,2aastat kuni 1,9aastat. Patsientideloli kas WHO II(4) või I(5) funktsionaalne klass.Kõige sagedam etioloogia oli kaasasündinud südamehaigusega seotud pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (5patsienti), millele järgnes idiopaatiline pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (4patsienti). Algselt manustati matsitentaani ööpäevast annust 2,5mg, kuni patsient sai 2-aastaseks. Pärast jälgimisperioodi kestuse mediaaniga37,3nädalat ei olnud ühelgi patsiendil esinenud CEC poolt kinnitatud haiguse progressiooni juhtu, CEC poolt kinnitatud hospitaliseerimist pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni tõttu, CEC poolt kinnitatud surma pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni tagajärjel ega mis tahes põhjusega surmajuhtu. NT-proBNP vähenes 12.nädalaks 42,9%(n=6), 24.nädalaks 53,2%(n=5) ja 36.nädalaks 26,1% (n=6). Uuringu alguses sai PDE5 inhibiitorit üks Jaapani patsient uuringus PAH3001. Mõlemad Jaapani patsiendid olid meessoostja nende vanused kaasamise ajal olid 21kuud ja 22kuud. Mõlema patsiendi puhuloli juhtiv etioloogia operatsioonijärgne pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon. Algselt manustatud ööpäevane annus oli 2,5mg matsitentaani kuni patsiendi 2-aastaseks saamiseni. 24.nädalal täheldati NT-proBNP algväärtuse vähenemist -3,894pmol/l ja -16,402pmol/l.PVRI vähenemine algväärtusest 24.nädalal oli 1patsiendil 2,64WU/m2. Teisel patsiendil hinnati PVRI vähenemistalgväärtusest 39.nädalal ja see oli 5,39WU/m2. Mõlemal patsiendil püsis Panama funktsionaalne klass stabiilsena kuni 52.nädalani, püsides nende ravieelses klassis, mis olid vastavalt IIja Ifunktsionaalne klass.

Selles vanuserühmas ei kinnitatud ekspositsiooni vastavust täiskasvanud patsientidele (vt lõigud4.2 ja5.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Matsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi farmakokineetikat on dokumenteeritud peamiselt tervetel täiskasvanud uuritavatel. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensioonigatäiskasvanudpatsientidel oli matsitentaani kontsentratsioon ligikaudu 1,2korda suurem kui tervetel uuritavatel. Matsitentaanist

ligikaudu 5korda väiksema tugevusega aktiivse metaboliidi kontsentratsioon patsientidel oli ligikaudu 1,3korda suurem kui tervetel uuritavatel. Haiguse raskus ei mõjutanud matsitentaani farmakokineetikatpulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel.

Pärast korduvat manustamist on matsitentaani farmakokineetika annusega proportsionaalne kuni annuseni30mg (kaasa arvatud).

Imendumine

Matsitentaani maksimaalsed kontsentratsioonid vereplasmas saavutatakse ligikaudu 8…9tunni möödumisel õhukese polümeerikattega tablettide ja dispergeeruvate tablettide manustamisest. Seejärel matsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi kontsentratsioonid vereplasmas aegamööda vähenevad ja nende eliminatsiooni poolväärtusaeg on vastavalt ligikaudu 16ja 48tundi.

Tervetel täiskasvanud uuritavatel jääb matsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi kontsentratsioon toiduga manustamisel samaks, mistõttu matsitentaani võib võtta koos toiduga või ilma.

Jaotumine

Matsitentaan ja selle aktiivne metaboliit aprotsitentaanseonduvad hästi plasmavalkudega(>99%), eelkõige albumiiniga ja vähemal määral alfa-1-happe glükoproteiiniga. Matsitentaan ja selle aktiivne metaboliitaprotsitentaanjaotuvad hästi kudedesse, mida näitab matsitentaani ja aprotsitentaani vastavalt ligikaudu 50l ja 40l suurune jaotusruumala(Vss/F).

Biotransformatsioon

Matsitentaanil on neli esmast metabolismirada. Sulfamiidi oksüdatiivse depropülatsiooni tulemusena tekib farmakoloogiliselt aktiivne metaboliitaprotsitentaan. See reaktsioon sõltub tsütokroomP450 süsteemist, põhiliselt CYP3A4-st (ligikaudu99%) ja vähemal määral CYP2C8, CYP2C9 ja CYP2C19 osalemisest. Aktiivne metaboliit tsirkuleeribinimese vereplasmas ja võib mõjutada farmakoloogilist toimet. Muude metabolismiradadetulemusena tekivad farmakoloogilise aktiivsuseta produktid. Neist radadest omab CYP2C9 põhilist rolli, vähesel määral osalevad CYP2C8, CYP2C19 ja CYP3A4.

Eritumine

28tervel isikul läbi viidud uuringus tõestati matsitentaani 10mg õhukese polümeerikattega tablettide ja 4x2,5mg dispergeeruvate tablettide bioekvivalentsus.

Patsientide erirühmad

Sool või rahvusel puudub kliiniliselt olulinemõju matsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi farmakokineetikale.

Neerukahjustus

Maksakahjustus

Lapsed (vanuses≥1kuu kuni vähem kui18aasta)

Matsitentaani ja selle aktiivse metaboliidi aprotsitentaani farmakokineetikat kirjeldati 52lapsel vanuses ≥2aastat ning 11patsiendil vanuses ≥1kuu kuni vähem kui2aastat.See hõlmab ka vastavalt 5ja 2neisse vanuserühmadesse kuuluvat Jaapani patsienti uuringust PAH3001.

Matsitentaani kehakaalupõhised annustamisskeemid tagasid 2-aastastel kuni alla 18-aastastel lastel ja noorukitel täheldatud/simuleeritud ekspositsioonid, mis olid võrreldavad ekspositsioonidega täiskasvanud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel ja tervetel isikutel, kes said 10mg üks kord ööpäevas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Koertel alandas matsitentaan vererõhku kontsentratsioonide puhul, mis sarnanesid inimese ravis esinevate kontsentratsioonidega. 17korda inimesel esinevast kontsentratsioonist suurema kontsentratsiooni korral täheldati pärast 4-kuni 39-nädalast ravi koronaararterite sisekesta paksenemist.Liikide erineva tundlikkuse ja ohutuspiiridetõttu ei peetaseda leidu inimese suhtes asjakohaseks.

Hiirtel, rottidel ja koertel täheldati pärast ravi matsitentaaniga maksa kaalu suurenemist ja hepatotsellulaarset hüpertroofiat. Need muutused olid suuresosas pöörduvad ja neid loeti maksa mittekahjulikuks kohanemiseks metabolismi suurenenud nõuetega.

Hiirte kantserogeensuse uuringutes põhjustas matsitentaan kõikide annuste puhul minimaalset või kerget limaskesta hüperplaasiat ja põletikulist infiltratsiooni ninaõõne limaskestaaluses koes. 3-kuuliseshiirte toksilisuseuuringus ega rottide ja koerte uuringutes ninaõõnest leide ei olnud. Matsitentaanei olnudgenotoksilinestandardsetes invitroja invivouuringutes. Matsitentaan ei olnud fototoksiline invivopärast ühekordset annust kontsentratsioonidel, mis ületasid kuni24-kordselt inimesel esinevaid kontsentratsioone. 2-aastasteskantserogeensuse uuringutes ei leitud kantserogeenset potentsiaali kontsentratsioonidel, mis ületasid rottidel ja hiirtel vastavalt18-ja 116-kordselt inimesel esinevaid kontsentratsioone.

Isaste rottide ja koerte korduvtoksilisuse uuringutes täheldati munandite tuubulite dilatatsiooni ohutuspiiriga vastavalt11,6 ja5,8. Tuubulite dilatatsioon oli täielikult pöörduv. Pärast2-aastast ravi täheldati rottidel munandite tuubulite atroofiat inimesel esinevastkontsentratsioonist 4korda suurema kontsentratsiooni juures. Hüpospermatogeneesi täheldati rottide eluaegses kantserogeensuse uuringus ja koerte korduva annuse toksilisuseuuringutes kontsentratsioonidel, mille puhul ohutuspiiron rottidel9,7 ja koertel23. Rottide fertiilsuse ohutuspiiroli isastel rottidel18 ja emastel rottidel44. Hiirte munandites pärast kuni 2-aastast ravi leide ei täheldatud.

Matsitentaan oli küülikutele ja rottidele teratogeenne kõikide testitud annuste puhul. Mõlemal liigil esines südame-veresoonkonna ja alalõualuukaare fusiooni häireid.

Matsitentaani manustamine emastele rottidele alates hilisest tiinusest kuni laktatsioonini kontsentratsioonides, mis emasloomal ületasid 5-kordselt inimesel esinevaid kontsentratsioone,

põhjustas järglaste elulemuse vähenemist ja reproduktsioonivõime halvenemist pärast järglaste kokkupuudet matsitentaaniga emakasiseselt tiinuse lõppjärgus ja piima kaudu imetamisperioodil.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421) Isomalt (E953) Naatriumkroskarmelloos (E468) Magneesiumstearaat (E470b)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

30x1dispergeeruvat tabletti alumiinium/alumiinium perforeeritud üksikannuselistes blistrites, mis koosnevad külmvormitud alumiiniumkilestkoos integreeritud kuivatusainega ja alumiiniumist läbisurutavastkattefooliumist.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Suukaudse suspensiooni valmistamiseks tuleb lisada dispergeeruv tablett (dispergeeruvad tabletid) väheselekoguseletoatemperatuuril vedelikule kas lusikas või väikeses klaasis, et saadavedel ravim. Kui tablett on täielikult dispergeerunud, manustada saadud vedelik patsiendile (vt lõik4.2).

Enne ja pärast ravimi valmistamist peabhoolikaltpesemaja kuivatamakäed.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B2340 Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/893/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:20.detsember2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:23.august 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTIIKASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISEEEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vtIlisa:Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

 Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja tagab, et igas liikmesriigis, kus Opsumiti turustatakse, antakse kõigile patsientidele, kes eeldatavasti hakkavadOpsumiti kasutama,järgmine teabematerjal:

 patsiendikaart.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP BLISTRITELE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Opsumit 10mg õhukese polümeerikattega tabletid macitentanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10mgmatsitentaani.

3. ABIAINED

Sisaldab ka laktoosi ja sojaletsitiini (E322). Vt lisainfot pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

15õhukese polümeerikattega tabletti 30õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni30°C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/893/001 EU/1/13/893/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Opsumit 10mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP BLISTRITELE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Opsumit 2,5mg dispergeeruvad tabletid macitentanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks dispergeeruv tablett sisaldab 2,5mgmatsitentaani.

3. ABIAINED

Sisaldab ka isomalti. Vt lisainfot pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Dispergeeruv tablett

30x1dispergeeruvat tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/893/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Opsumit 2,5mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTERPAKENDIL VÕI -RIBAL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Opsumit 10mg tabletid macitentanum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Janssen-Cilag Int

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER, ANNETUSE KOODID JA TOOTEKOODID

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTERPAKENDIL VÕI -RIBAL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Opsumit 2,5mg dispergeeruvad tabletid macitentanum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Janssen-Cilag Int

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER, ANNETUSE KOODID JA TOOTEKOODID

5. MUU

Patsiendikaart

Lk 1 Lk 2

Patsiendikaart Rasedusest või tekkinud kõrvaltoimest ravi ajal Opsumitiga on See kaart sisaldab tähtsat ohutusalast teavet, millest peaksite olema teadlik ravi saamisel Opsumitiga. Kandke seda kaarti alati Raviasutus: _________________________________________ kaasas ja näidake seda igale teid ravivale arstile.

Lk 3 Lk 4

Rasedus Opsumit võib kahjustada loote arengut. Seetõttuei tohi te raseduse Enne Opsumitiga ravi alustamist ja ravi ajal üks kord kuus tuleb ajal Opsumiti võtta ega rasestuda ravi ajal Opsumitiga. Kui teil on teha rasedustest, isegi kui te arvate, et ei ole rase. pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, võib rasestumine pealegi teie haigussümptomeid oluliselt süvendada. Nagu teisedki samasse rühma kuuluvad ravimid, võib Opsumit Rasestumisvastased vahendid ja ravi ajal vereanalüüsi, et veenduda, et teie maks töötab Opsumiti kasutamise ajal peate kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Kui teil on küsimusi, pidage nõu oma arstiga. Lk 5 Lk 6 Häiretele maksa töös võivad viidata järgmised nähud: Nende nähtude tekkimisel pöörduge kohe arsti poole. Kui teil  iiveldus(tung oksendada) on oma ravi kohta küsimusi, pidage nõu oma arsti või  oksendamine apteekriga.  palavik (kõrge kehatemperatuur)  kõhuvalu  kollatõbi (naha või silmavalgete kollaseks muutumine)  uriini tumedaks värvumine  nahasügelus  letargia või kurnatus (ebatavaline väsimustunne)  gripilaadnesündroom (liigese-ja lihasevalu koos palavikuga)

Opsumit - Ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

3. RAVIMVORM

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

4.8 Kõrvaltoimed

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

5.2 Farmakokineetilised omadused

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

6.2 Sobimatus

6.3 Kõlblikkusaeg

6.4 Säilitamise eritingimused

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

7. MÜÜGILOA HOIDJA

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED