RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Onureg 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Onureg 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Onureg 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg asatsitidiini.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 3,61 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina).

Onureg 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg asatsitidiini.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5,42 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Onureg 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Roosa ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, 17,0 x 7,6 mm, ühel küljel pimetrükk „200“ ja teisel küljel „ONU“.

Onureg 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Pruun ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, 19,0 x 9,0 mm, ühel küljel pimetrükk „300“ ja teisel küljel „ONU“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Onureg on näidustatud ägeda müeloidse leukeemia säilitusraviks täiskasvanud patsientidel, kellel on pärast induktsioonravi (koos konsolideeriva raviga või ilma) saavutatud täielik remissioon või täielik remissioon koos verepildi mittetäieliku taastumisega ning kes ei vaja vereloome tüvirakkude siirdamist, sealhulgas need, kes on otsustanud sellest loobuda.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Onuregiga peab alustama ja jälgima kemoterapeutikumide kasutamise alal kogenud arst.

Esimese kahe ravitsükli ajal tuleb patsientidele 30 minutit enne iga Onuregi annust manustada antiemeetikumi. Kui iiveldust ja oksendamist ei ole esinenud, võib pärast teist tsüklit antiemeetilise profülaktika vahele jätta (vt lõik 4.4).

Annustamine

Soovitatav annus on 300 mg asatsitidiini suu kaudu üks kord ööpäevas. Iga korduv tsükkel koosneb 14-päevasest raviperioodist, millele järgneb 14-päevane ravivaba periood (28-päevane ravitsükkel). Ravi Onuregiga peab jätkama seni, kuni perifeerses veres või luuüdis ei ole rohkem kui 15% blaste või kuni vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni (vt annustamisskeemi muutmise juhiseid haiguse retsidiivi korral).

Ekspositsiooni, annuse ja raviskeemi erinevuste tõttu ei tohi Onuregi ja süstitavat asatsitidiini üksteisega asendada. Tervishoiutöötajatel on soovitatav kontrollida ravimi nime, annust ja manustamisteed.

Laboratoorsed analüüsid

Enne ravi alustamist tuleb teha hemogramm. Samuti on hemogramm soovitatav teha esimese kahe tsükli (56 päeva) kestel üle nädala, pärast annuse kohandamist järgmise kahe tsükli kestel üle nädala ning seejärel üks kord kuus enne iga järgmise ravitsükli alustamist (vt lõik 4.4).

Annustamisskeemi muutmine ägeda müeloidse leukeemia (ÄML) retsidiivi korral

Haiguse retsidiivi korral, kui perifeerses veres või luuüdis on 5% kuni 15% blaste, tuleb kliinilise hinnangu järgi kaaluda raviskeemi pikendamist korduvates 28-päevastes tsüklites 14 päeva asemel 21 päevani. Manustamisperioodi pikkus 28 päeva jooksul ei tohi ületada 21 päeva. Ravi Onuregiga tuleb katkestada kui perifeerses veres või luuüdis on rohkem kui 15% blaste või kui arst peab seda vajalikuks.

Annuse kohandamine kõrvaltoimete korral

Hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste kõrvaltoimete korral soovitatavad annuse muutmise juhised põhinevad kliinilistel ja laboratoorsetel leidudel (vt tabel 1).

Tabel 1. Annuse kohandamine hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste kõrvaltoimete korral Kriteeriumid* Soovitatav tegevus

4. astme neutropeenia või Esmane avaldumine

3. astme neutropeenia koos • Katkestada ravi Onuregiga. Kui neutrofiilide arv on taastunud palavikuga 2. või madalama astmeni, jätkata ravitsüklit sama annusega.

4. astme trombotsütopeenia Esmane avaldumine

või 3. astme • Katkestada ravi Onuregiga. Kui trombotsüütide arv on trombotsütopeenia koos taastunud 2. või madalama astmeni, jätkata ravitsüklit sama veritsusega annusega.

Kriteeriumid* Soovitatav tegevus 3. või kõrgema astme • Katkestada ravi Onuregiga. Kui toksilisus on taandunud 1. või iiveldus, oksendamine või madalama astmeni, jätkata ravitsüklit sama annusega. k õhulahtisus • Kasutada toetavat ravi, nt antiemeetikumid, ja ravida Muud 3. või kõrgema astme • Katkestada ravi Onuregiga ja rakendada toetavat ravi mittehematoloogilised vastavalt kohalikele soovitustele. Kui toksilisus on taandunud nähud 1. või madalama astmeni, jätkata ravitsüklit sama annusega. * 1. aste on kerge, 2. aste on keskmine, 3. aste on raske, 4. aste on eluohtlik. Toksilisuse raskusastmed vastavad USA Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete ühtse terminoloogia kriteeriumite versioonile 4.3 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE v4.3).

Vahelejäänud või hilinenud annused Kui Onuregi annus jääb vahele või see jääb tavapärasel ajal võtmata, tuleb annus võtta samal päeval niipea kui võimalik. Järgmine ettenähtud annus tuleb võtta järgmisel päeval tavalisel ajal. Ühel päeval ei tohi võtta kahte annust.

Kui annus on välja oksendatud, ei tohi samal päeval teist annust võtta. Selle asemel tuleb jätkata annuse manustamisega järgmisel päeval tavalisel ajal.

Patsientide erirühmad

Eakad Annuse kohandamise soovitusi üle 65 aasta vanustele patsientidele ei ole (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Onuregi võib kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidele manustada ilma algannust kohandamata (vt lõik 5.2). Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin (BIL) ≤ normivahemiku ülempiiri (upper limit of normal, ULN) ja aspartaadi aminotransferaas (ASAT) > ULN, või BIL 1...1,5 × ULN ja mis tahes ASAT-i väärtus) ei soovitata annust kohandada (vt lõik 5.2).

Mõõduka (BIL > 1,5...3 × ULN) ja raske (BIL > 3 × ULN) maksakahjustusega patsiente tuleb kõrvaltoimete suhtes sagedamini kontrollida ja annust vastavalt vajadusele kohandada (vt tabel 1).

Lapsed Onuregi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Onureg on suukaudne. Onuregi võib võtta koos toiduga või ilma. Tabletid tuleb alla neelata tervelt koos klaasitäie veega, iga päev umbes samal kellaajal. Tablette ei tohi poolitada, purustada, lahustada ega närida (vt lõik 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hematoloogiline toksilisus

Onuregiga ravimise ajal võib tekkida neutropeenia, trombotsütopeenia ja febriilne neutropeenia (esinemissagedused vt lõik 4.8). Hematoloogilise toksilisuse vähendamiseks võib olla vajalik Onuregiga ravi katkestamine, annuse vähendamine või ravi lõpetamine. Patsientidele tuleb öelda, et nad palavikuepisoodidest kiiresti teataksid. Väikese trombotsüütide arvuga patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid veritsuse varajastest sümptomitest. Patsiendi individuaalsete näitajate, ravivastuse ja kehtivate kliiniliste juhiste järgi tuleb tagada toetav ravi, näiteks antibiootikumid ja/või palavikuvastased ravimid infektsiooni/palaviku raviks ning neutropeenia korral GCSF (vt lõik 4.2, tabel 1).

Enne ravi alustamist tuleb teha hemogramm. Samuti on hemogramm soovitatav teha esimese kahe tsükli (56 päeva) kestel üle nädala, pärast annuse kohandamist järgmise kahe tsükli kestel üle nädala ning seejärel üks kord kuus enne iga järgmise ravitsükli alustamist.

Mõõduka (üldbilirubiin > 1,5...3 × ULN) ja raske (üldbilirubiin > 3 × ULN) maksakahjustusega patsiente tuleb kõrvaltoimete suhtes sagedamini kontrollida ja annust vastavalt vajadusele kohandada (vt lõik 4.2, tabel 1).

Diferentseerumissündroom

Suukaudset asatsitidiini saavatel patsientidel on teatatud diferentseerumissündroomi (nimetatakse ka retinoehappe sündroomiks) juhtudest. Diferentseerumissündroom võib olla surmaga lõppev ning selle sümptomid ja kliinilised leiud hõlmavad hingamispuudulikkust, kopsuinfiltraate, palavikku, löövet, kopsuödeemi, perifeerset ödeemi, kiiret kehakaalu tõusu, pleuraefusioone, perikardi efusioone, hüpotensiooni ja neerufunktsiooni häireid (vt lõik 4.8). Diferentseerumissündroomi sümptomite või nähtude esmakordsel ilmnemisel tuleb kaaluda ravi suure annusega intravenoossete kortikosteroididega ja hemodünaamilist jälgimist. Kaaluda tuleb suukaudse asatsitidiini ajutist katkestamist kuni sümptomite kadumiseni ning ravi jätkamisel tuleb olla ettevaatlik. Gastrointestinaalne toksilisus

Onuregiga ravitud patsientidel olid kõige sagedamad kõrvaltoimed seotud gastrointestinaalse toksilisusega (vt lõik 4.8). Onureg-ravi kahes esimeses tsüklis tuleb patsientidele manustada profülaktilisi antiemeetilisi preparaate (vt lõik 4.2). Kõhulahtisust tuleb ravida kohe sümptomite ilmnemisel. Gastrointestinaalse toksilisuse vähendamiseks võib olla vajalik Onureg-ravi katkestamine, annuse vähendamine või ravi lõpetamine (vt lõik 4.2).

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Mehed peavad ravi ajal ja kuni 3 kuud pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6). Laktoositalumatus

Onuregi tabletid sisaldavad laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vormikohaseid ravimite koostoimete uuringuid asatsitidiiniga ei ole läbi viidud.

Samaaegsel manustamisel teiste kasvajavastaste ravimitega on soovitatav olla ettevaatlik ja patsienti jälgida, sest ei saa välistada antagonistlikku, aditiivset või sünergilist farmakodünaamilist toimet. Need toimed võivad sõltuda annusest ning manustamise järjekorrast ja ajakavast.

Manustamine koos prootonpumba inhibiitoritega (omeprasool) mõjutas Onuregi ekspositsiooni minimaalselt. Seega ei ole Onuregi annuse muutmine vajalik manustamisel koos prootonpumba inhibiitoritega või muude pH modifikaatoritega.

Asatsitidiini in vitro uuringus inimese maksa fraktsioonidega leiti, et asatsitidiin ei metaboliseeru tsütokroom P450 isovormide (CYP-id) vahendusel. Seega peetakse koostoimeid CYP indutseerijate või inhibiitoritega ebatõenäoliseks (vt lõik 5.2). Asatsitidiini kliiniliselt oluline tsütokroom P450 substraatide metabolismi inhibeeriv või indutseeriv toime on ebatõenäoline (vt lõik 5.2). Kui Onuregi manustatakse koos P-glükoproteiini (P-gp) substraatide, rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP), orgaaniliste anioonide transportvalkude (organic anion transporters, OAT) OAT1 ja OAT3, orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide (organic anion transporting polypeptides, OATP) OATP1B1 ja OATP1B3 või orgaaniliste katioonide transportvalgu (organic cation transporter, OCT) OCT2-ga, ei ole raviainete kliiniliselt olulisi omavahelisi koostoimeid oodata. Asatsitidiin ei ole P-gp substraat, seega ei ole oodata koostoimeid P-gp indutseerijate ega inhibiitoriga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Meestel ei ole soovitatav ravi ajal last eostada ja nad peavad ravi ajal ja kuni 3 kuud pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

Rasedus

Onuregi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed hiirte ja rottidega on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele ja arengule (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Loomkatsete tulemuste ja toimemehhanismi põhjal ei ole Onureg soovitatav raseduse ajal (eelkõige esimesel trimestril, välja arvatud juhul, kui see on selgelt vajalik) ning fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid. Igal üksikjuhul tuleb kaaluda ravist saadavat kasu ja

võimalikku riski lootele. Kui patsient või tema partner rasestub Onuregi võtmise ajal, tuleb patsienti teavitada võimalikust riskist lootele. Imetamine

Ei ole teada, kas asatsitidiin või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Võimalike tõsiste kõrvaltoimete tõttu imetatavale lapsele on imetamine ravi ajal Onuregiga vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Puuduvad andmed asatsitidiini mõju kohta inimese fertiilsusele. Loomadel on dokumenteeritud asatsitidiini kõrvaltoimeid isasloomade fertiilsusele (vt lõik 5.3). Patsiendid, kes soovivad last saada, tuleb enne Onuregiga ravi alustamist suunata viljakusnõustaja juurde ja soovitada munarakkude või sperma krüokonserveerimist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Onureg mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Seoses Onuregi kasutamisega on teatatud väsimusest. Seega on soovitatav autojuhtimisel ja masinatega töötamisel olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on iiveldus (64,8%), oksendamine (59,7%), kõhulahtisus (50,4%), neutropeenia (44,5%), väsimus/asteenia (44,1%)5, kõhukinnisus (38,6%), trombotsütopeenia (33,5%), kõhuvalu (21,6%)4, hingamisteede infektsioon (17%)2, liigesevalu (13,6%), vähenenud söögiisu (12,7%), febriilne neutropeenia (11,9%), seljavalu (11,9%), leukopeenia (10,6%), jäsemevalu (10,6%) ja pneumoonia (10,2%)1.

Rasked kõrvaltoimed tekkisid 16,1%-l Onuregi saavatest patsientidest. Kõige sagedamini esinevad rasked kõrvaltoimed on febriilne neutropeenia (6,8%) ja pneumoonia (5,1%)1.

Ravi Onuregiga lõpetati kõrvaltoime tõttu püsivalt 6,8%-l patsientidest. Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed, mille tõttu oli vaja ravi püsivalt lõpetada, on iiveldus (2,1%), kõhulahtisus (1,7%) ja oksendamine (1,3%).

Ravi Onuregiga tuli kõrvaltoime tõttu ajutiselt katkestada 36,4%-l patsientidest. Kõrvaltoimed, mille tõttu oli vaja ravi ajutiselt katkestada, olid muu hulgas neutropeenia (19,9%), trombotsütopeenia (8,5%), iiveldus (5,5%), kõhulahtisus (4,2%), oksendamine (3,8%), pneumoonia (3,4%)1, leukopeenia (2,5%), febriilne neutropeenia (2,1%) ja kõhuvalu (2,1%)4. Kõrvaltoime tõttu tuli annust vähendada 14%-l Onuregi saanud patsientidest. Kõrvaltoimed, mille tõttu oli vaja annust vähendada, olid muu hulgas neutropeenia (5,5%), kõhulahtisus (3,4%), trombotsütopeenia (1,7%) ja iiveldus (1,7%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 2 on esitatud Onuregi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse kasutamise käigus teatatud kõrvaltoimed esinemissageduse kategooriate kaupa. Keskses III faasi uuringus sai Onuregi kokku 236 patsienti. Onuregi rühmas oli ravi kestuse mediaan 11,6 kuud (vahemik: 0,5...74,3 kuud).

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud

raskuse vähenemise järjekorras. Kõrvaltoimed on allolevas tabelis esitatud suurima täheldatud esinemissageduse järgi.

Tabel 2. Kõrvaltoimed Onuregi säilitusraviks saavatel ÄML-iga patsientidel Organsüsteemi klass Kõik esinemissageduseda Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata Teadmata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja Diferentseerumissündroom polüübid) Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Psühhiaatrilised häired Sage Seedetrakti häired Väga sage

Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage kahjustused Liigesevalu,

Organsüsteemi klass Kõik esinemissageduseda Üldised häired ja manustamiskoha Väga sage reaktsioonid Väsimus/asteenia5 Uuringud Sage a Kõik kõrvaltoimed, mida esines vähemalt 5,0% patsientidest Onuregi rühmas ja vähemalt 2,0% suurema esinemissagedusega kui platseeborühmas. 1 Rühmitatud terminite hulka kuuluvad pneumoonia, bronhopulmonaalne aspergilloos, kopsuinfektsioon, Pneumocystis jirovecii-pneumoonia, atüüpiline pneumoonia, bakteriaalne pneumoonia ja fungaalne pneumoonia. 2 Rühmitatud terminite hulka kuuluvad ülemiste hingamisteede infektsioon, hingamisteede infektsioon ja hingamisteede viirusinfektsioon. 3 Rühmitatud terminite hulka kuuluvad kuseteede infektsioon, kuseteede bakteriaalne infektsioon, Escherichia tekkene kuseteede infektsioon ja tsüstiit. 4 Rühmitatud terminite hulka kuuluvad kõhuvalu, ülakõhuvalu, ebamugavustunne kõhus ja mao-soolevalu. 5 Rühmitatud terminite hulka kuuluvad väsimus ja asteenia. 6 Kõrvaltoimed, millest vähemalt ühte peeti eluohtlikuks (kui kõrvaltoime tulemus oli surmlõpe, lisati see surmajuhtude hulka). Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hematoloogiline toksilisus Onuregiga ravitud patsientidel olid sageli teatatud kõrvaltoimed esmane või halvenev 3. või kõrgema astme neutropeenia (41,1%), trombotsütopeenia (22,5%) või febriilne neutropeenia (11,4%). Esimese kahe tsükli jooksul avaldus 3. või 4. astme neutropeenia, trombotsütopeenia või febriilne neutropeenia esmakordselt vastavalt 19,9%, 10,6% ja 1,7%-l Onuregiga ravitud patsientidest (vt lõik 4.2).

Gastrointestinaalne toksilisus Onuregiga ravitud patsientidel olid kõige sagedamad kõrvaltoimed seotud gastrointestinaalse toksilisusega. Onuregiga ravitud patsientidel teatati iiveldusest (64,8%), oksendamisest (59,7%) ja kõhulahtisusest (50,4%). Onuregiga ravitud patsientidest tekkis 3. või kõrgema astme kõhulahtisus 5,1%-l ning 3. või kõrgema astme oksendamine ja iiveldus vastavalt 3,0%-l ja 2,5%-l. Esimese kahe tsükli jooksul avaldus 3. või 4. astme iiveldus, oksendamine või kõhulahtisus esmakordselt vastavalt 1,7%, 3,0% ja 1,3%-l Onuregiga ravitud patsientidest (vt lõik 4.2). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb jälgida patsiendi verepilti ning rakendada vastavalt vajadusele ja kohalikele soovitustele toetavat ravi. Teadaolevalt ei ole Onuregi üleannustamisele spetsiifilist antidooti.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, antimetaboliidid, pürimidiini analoogid, ATC-kood: L01BC07

Toimemehhanism

Asatsitidiin on DNA metüültransferaasi inhibiitor ja epigeneetiline modifikaator. Pärast rakku haaramist ja ensümaatilist biotransformatsiooni nukleotiid-trifosfaatideks liitub asatsitidiin DNA ja RNA-ga. Asatsitidiini liitumine ÄML-i rakkude DNA-ga modifitseeris DNA metüültransferaasi inhibeerimise teel epigeneetilisi radu ja vähendas DNA metüleerimist. See põhjustas geeniekspressiooni muutusi, sealhulgas kasvaja supressiooni, immuunradu, rakutsüklit ja rakkude diferentseerumist reguleerivate geenide taasavaldumist. Asatsitidiini liitumine ÄML-i rakkude RNA-ga pärssis RNA metüültransferaasi, vähendas RNA metüleerimist, RNA stabiilsust ja valkude sünteesi. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Onuregi efektiivsust ja ohutust uuriti ühes mitmekeskuselises platseebokontrolliga III faasi uuringus QUAZAR AML-001 (CC-486-AML-001), mille ülesehitus oli topeltpime, randomiseeritud ja paralleelrühmadega ning kus hinnati Onuregi kui ÄML-iga patsientide säilitusravi võrreldes platseeboga. Uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli de novo ÄML, teisene ÄML eelnevalt diagnoositud müelodüsplastiliste sündroomide (MDS) korral või krooniline müelomonotsüütleukeemia; patsientide vanus oli ≥ 55 aastat ja nad olid pärast intensiivset induktsioonkeemiaravi (kas koos konsolideeriva raviga või ilma) 4 kuuga (+/- 7 päeva) saavutanud esimese täieliku remissiooni (complete remission, CR) või täieliku remissiooni koos verepildi mittetäieliku taastumisega (CRi). Randomiseerimise ajal ei olnud patsiendid vereloome tüvirakkude siirdamiseks sobilikud ning kaasati ainult patsiendid, kellel ei olnud tüvirakkude doonorit või kes olid otsustanud vereloome tüvirakkude siirdamisest loobuda.

Mõlema ravirühma patsiendid said vajaduse korral uuringuarsti äranägemisel parimat toetavat ravi. Parima toetava ravi hulka kuulusid muu hulgas, aga mitte ainult, erütrotsüütide ülekanded, trombotsüütide ülekanded, erütropoeesi stimuleerivad ained, antibiootiline, viirusevastane ja/või seenevastane ravi, GCSF, antiemeetiline ravi ja ravitoitmine.

Patsientidele, kes olid pärast intensiivse induktsioonravi lõpuleviimist (koos konsolideeriva raviga või ilma) saavutanud täieliku remissiooni või täieliku remissiooni koos verepildi mittetäieliku taastumisega, manustati iga 28-päevase tsükli 1. kuni 14. päevani üks kord ööpäevas Onuregi 300 mg (N = 236) või platseebot (N = 233). Haiguse retsidiivi korral (perifeerses veres või luuüdis 5% kuni 15% blaste) pikendati kliinilise otsuse põhjal korduvate 28-päevaste ravitsüklite annustamisperioodi 21 päevani. Ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni (perifeerses veres või luuüdis täheldati rohkem kui 15% blaste) või kuni vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni.

Onuregi ja platseebo ravirühmadesse randomiseeriti kokku 472 patsienti suhtega 1 : 1. Ravirühmade ravieelsed demograafilised ja ÄML-iga patsientide haigusega seotud näitajad tasakaalustati, nagu näidatud tabelis 3. Onuregi rühmas oli ravi kestuse mediaan 11,6 kuud (vahemik: 0,5...74,3 kuud) võrreldes 5,7 kuuga (vahemik: 0,7...68,5 kuud) platseeborühmas. ÄML-i retsidiivi tõttu pikendati annustamisperioodi (300 mg üks kord ööpäevas) 21 päevani kokku 51 patsiendil (21%), kes said Onuregi, ja 40 patsiendil (17%), kes said platseebot. III faasi uuringus ravi saanud 469 patsiendist olid 61% (285/469) 65 aasta vanused või vanemad ja 11% (51/469) 75 aasta vanused või vanemad. Nende ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud Onuregi ohutuses ega efektiivsuses mingeid üldisi erinevusi.

Tabel 3. Ravieelsed demograafilised ja haigusega seotud näitajad uuringus CC-486-AML-001 Parameeter (N = 238) (N = 234) Vanus (aastad) Mediaan (min, max) 68,0 (55, 86) 68,0 (55, 82) Vanusekategooria, n (%)

< 65 aastat 66 (27,7) 68 (29,1) ≥ 65 aastat < 75 aastat 144 (60,5) 142 (60,7) ≥ 75 aastat 28 (11,8) 24 (10,3) Sugu, n (%) Mees 118 (49,6) 127 (54,3)

Naine 120 (50,4) 107 (45,7) Rass, n (%) Valgenahalised 216 (90,8) 197 (84,2) Mustanahalised või afroameeriklased 2 (0,8) 6 (2,6)

Asiaadid 6 (2,5) 20 (8,5) Muu 12 (5,0) 11 (4,7) Kogumata/registreerimata 2 (0,8) 0 (0) Sooritusvõime ECOG järgi n (%) 0 116 (48,7) 111 (47,4)

1 101 (42,4) 106 (45,3) 2 21 (8,8) 15 (6,4) 3 0 (0) 2 (0,9) Tsütogeneetilise riski staatus diagnoosimisel, n (%)

Keskmine risk1 203 (85,3) 203 (86,6) Suur risk2 35 (14,7) 31 (13,2) Esialgne ÄML-i klassifikatsioon, n (%) Korduvate geneetiliste häiretega ÄML 39 (16,4) 46 (19,7)

Müelodüsplastiliste muutustega ÄML 49 (20,6) 42 (17,9) Raviga seotud müeloidsed kasvajad 2 (0,8) 0 (0) Teisiti täpsustamata ÄML 148 (62,2) 145 (62,0) Puudub 0 (0) 1 (0,4) ÄML-i tüüp, n (%)

Esmane (de novo) 213 (89,5) 216 (92,3) Teisene 25 (10,5) 18 (7,7) MRD staatus randomiseerimisel3, n (%) Negatiivne 133 (55,9) 111 (47,4)

Positiivne 103 (43,3) 116 (49,6) Puudub 2 (0,8) 7 (3,0) ÄML = äge müeloidne leukeemia, MDS = müelodüsplastiline sündroom, CMML = krooniline müelomonotsüütleukeemia, ECOG = Ida onkoloogiaalane koostöörühm (Eastern Cooperative Oncology Group), CR = morfoloogiliselt täielik remissioon (Morphologic Complete Remission), CRi = morfoloogiliselt täielik remissioon koos verepildi mittetäieliku taastumisega (Morphologic complete remission with incomplete blood count recovery) 1 Keskmine risk määratleti kui normaalne tsütogeneetika +8, t(9;11), või määratlemata muu.

2 Ebasoodne risk määratleti kui kompleks (≥ 3 anomaaliat): -5; 5q-; -7; 7q-; 11q23 - mitte t(9;11); inv(3); t(3;3); t(6;9); või t(9;22). Keskmise ja ebasoodsa riski määratluse allikas: „National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology for AML“. 3 MRD staatus luuüdis mõõdeti sõelumisperioodil voolutsütomeetrilisel analüüsil tundlikkustasemega 0,1%.

Pärast induktsioonravi sai enamik patsientidest konsolideerivat ravi nii Onuregi ravirühmas (78%) kui ka platseeborühmas (82%); rohkem kui 90% neist patsientidest kummaski ravirühmas said pärast induktsioonravi 1 või 2 tsüklit konsolideerivat ravi (tabel 4).

Tabel 4. Konsolideeriv ravi uuringus CC-486-AML-001 Parameeter Onureg Platseebo Said pärast induktsioonravi konsolideerivat ravi Jah, n (%) 186 (78,2) 192 (82,1)

1 tsükkel, n (%) 110 (46,2) 102 (43,6) 2 tsüklit, n (%) 70 (29,4) 77 (32,9) 3 tsüklit, n (%) 6 (2,5) 13 (5,6) Ei, n (%) 52 (21,8) 42 (17,9)

CR/CRi staatus randomiseerimisel CR, n (%) 183 (76,9) 177 (75,6) CRi, n (%) 50 (21,0) 44 (18,8) Mitte CR/CRi a, n (%) 5 (2,1) 11 (4,7)

Puudub, n (%) 0 (0) 2 (0,9) CR = täielik remissioon (Complete Remission), CRi = morfoloogiline CR koos verepildi mittetäieliku taastumisega (Morphologic CR with incomplete blood count recovery). a Neil patsientidel oli ravieelselt luuüdis vähem kui 5% blaste ning neutrofiilide absoluutarv < 1 x 109 ja trombotsüütide arv < 100 x 109. Onuregi efektiivsus ÄML-iga täiskasvanud patsientidel tõestati üldise elulemuse (overall survival, OS) ja retsidiivivaba elulemuse (relapse-free survival, RFS) põhjal.

Efektiivsustulemuste kokkuvõte on tabelis 5.

Tabel 5. CC-486-AML-001 efektiivsustulemused (ravikavatsuslik (intention to treat, ITT) populatsioon) Tulemusnäitajad Onureg Platseebo Üldine elulemus Üldise elulemuse juhud, n (%) 158 (66,4) 171 (73,1)

Üldise elulemuse mediaan kuudes (95% CI) 24,7 (18,7; 30,5) 14,8 (11,7; 17,6) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,69 (0,55; 0,86) p-väärtus 0,0009 Retsidiivivaba elulemus Juhud, n (%) 164 (68,9) 181 (77,4)

Retsidiivivaba elulemuse mediaan kuudes 10,2 (7,9; 12,9) 4,8 (4,6; 6,4) (95% CI) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0,65 (0,52; 0,81) p-väärtus 0,0001 Aeg retsidiivini Retsidiiv, n (%) 154 (64,7) 179 (76,5) Mediaanaeg retsidiivini kuudes (95% CI) 10,2 (8,3; 13,4) 4,9 (4,6; 6,4)

Tulemusnäitajad Onureg Platseebo Aeg ravi katkestamiseni Ravi katkestatud, n (%) 193 (81,1) 208 (88,9) Mediaanaeg ravi katkestamiseni, kuudes 11,4 (9,8; 13,6) 6,1 (5,1; 7,4) (95% CI)

Ravi katkestatud – haiguse retsidiiv, n (%) 143 (60,1) 180 (76,9) CI (confidence interval)= usaldusvahemik

Eelmääratletud alarühmade üldise elulemuse ja retsidiivivaba elulemuse analüüsid näitasid, et Onuregil oli demograafiliste näitajate ja haiguse järgi (sealhulgas tsütogeneetiline risk, eelnevalt saadud konsolideeriva ravi tsüklite arv ja CR/CRi staatus) jaotatud alarühmades ühtlane ravivastus. Kaplani-Meieri kõver kujutab üldise elulemuse (vt joonis 1) ja retsidiivivaba elulemuse (vt joonis 2) tulemusi.

Joonis 1. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver: Onureg versus platseebo (ITT-populatsioon)

Üldise elulemuse mediaan: 14,8

susoäneõt esumelulE 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 ONUREG Platseebo

Joonis 2. Retsidiivivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver: Onureg versus platseebo (ITT-populatsioon)

Mediaanne retsidiivivaba elulemus: 4,8

Patsientidel, kellel haiguse retsidiivi tõttu 300 mg annustamisperioodi 21 päevani pikendati, olid üldise elulemuse mediaan (22,8 kuud Onuregiga ja 14,6 kuud platseeboga) ning retsidiivivaba elulemuse mediaan (7,4 kuud Onuregiga ja 4,6 kuud platseeboga) võrreldavad uuringu üldtulemustega.

Nii minimaalse residuaalse haigusega patsientidel (MRD-positiivsed) kui ka MRD-negatiivsetel patsientidel tõestati Onureg-ravi soodne mõju üldisele elulemusele. Ravi soodne mõju üldisele elulemusele oli märgatavam MRD-positiivsetel patsientidel (HR = 0,69; 95% CI: 0,51; 0,93) kui MRD-negatiivsetel patsientidel (HR = 0,81; 95% CI: (0,59; 1,12).

Tervisega seotud elukvaliteet (Health Related Quality of Life, HRQoL) HRQoL-i hinnati kroonilise haiguse funktsionaalse hindamise väsimuse skaalal (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-fatigue scale, FACIT – fatigue scale) ning tervishoiuteenuste kasutamise indeksi viiemõõtmelisel ja kolmeastmelisel skaalal (Five Dimensions Three Levels (EQ-5D-3L) Health Utility Index) ja visuaalsel analoogskaalal (VAS). Ravieelselt oli patsientidel madal väsimustase ja hea HRQoL, mis olid üldiselt võrreldavad samas vanuses üldpopulatsiooniga. Onuregi kasutamisel püsis see HRQoL tase ajas nii ravieelsega kui ka platseeboga võrreldes. Nii aeg seisundi lõpliku halvenemiseni kui ka kliiniliselt olulise halvenemisega patsientide osakaal leiti Onuregi ja platseebo saajate vahel olevat sarnane. Üldiselt näitavad leiud, et Onuregi rühmas ja platseeborühmas oli tervisega seotud elukvaliteet sarnane ning kliiniliselt olulist halvenemist aja jooksul ei täheldatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Ekspositsioon oli üldiselt lineaarne ja süsteemne ekspositsioon suurenes annusega proportsionaalselt; täheldati suurt individuaalset varieeruvust. C -i ja AUC väärtuste geomeetrilised keskmised (variatsioonikordaja [%CV]) pärast ühekordse 300 mg annuse suukaudset manustamist olid vastavalt 145,1 ng/ml (63,7) ja 241,6 ng h/ml (64,5). Korduv annustamine soovitatava raviskeemi järgi ei põhjustanud raviaine kumulatsiooni. Asatsitidiini imendumine oli kiire, mediaanaeg T -ini oli 1 tund pärast annust. Keskmine biosaadavus suukaudsel manustamisel võrreldes subkutaanse (s.c.) manustamisega oli ligikaudu 11%. susoäneõt esumelulE 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 ONUREG Platseebo

Toidu mõju Toidu mõju Onuregi ekspositsioonile oli minimaalne. Seega võib Onuregi manustada nii koos toiduga kui ka ilma.

Jaotumine

Pärast suukaudset manustamist oli geomeetriline keskmine näiline jaotusruumala 70 kg inimese puhul 12,6 l/kg. Asatsitidiini seonduvus plasmavalkudega oli 6...12%.

Biotransformatsioon

In vitro andmete põhjal ei paista asatsitidiini metabolism toimuvat tsütokroom P450 isoensüümide (CYP-id) vahendusel. Asatsitidiin hüdrolüüsub spontaanselt ja deamineerub tsütidiini deaminaasi vahendusel.

Eritumine

Geomeetriline keskmine näiline kliirens oli 1242 l/h ja geomeetriline keskmine poolväärtusaeg ligikaudu 0,5 tundi. Pärast 14C-asatsitidiini intravenoosset manustamist viiele vähkkasvajaga patsiendile eritus uriiniga kumulatiivselt 85% radioaktiivsest annusest. Roojaga eritus kolme päeva jooksul < 1% manustatud radioaktiivsusest. Pärast 14C-asatsitidiini subkutaanset manustamist eritus uriiniga keskmiselt 50% radioaktiivsusest. Pärast subkutaanset või suukaudset manustamist leiti uriinist muutumatul kujul asatsitidiini annusega võrreldes < 2%. Pärast suukaudset manustamist ei ole roojaga eritumist mõõdetud.

Farmakodünaamilised toimed

Müeloidsete vähkkasvajatega, sealhulgas I/II faasi uuringutes osalenud ÄML-iga, patsientidel jäi veres DNA üldist metüleerumist vähendav asatsitidiini epigeneetiline regulatoorne toime püsima pikaajalise ekspositsiooni korral ööpäevasele annusele 300 mg, mida manustati 28-päevase tsükli jooksul 14 või 21 päeva. Asatsitidiini plasmakontsentratsiooni ja veres üldist DNA metüleerumist vähendava farmakodünaamilise toime vahel täheldati positiivset korrelatsiooni.

Patsientide erirühmad

Eakad 286 ÄML-iga patsiendi populatsiooni farmakokineetika analüüsis ei olnud vanusel (46...93 aastat) Onuregi farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju. Seepärast ei ole vaja Onuregi annust patsiendi vanuse tõttu muuta. Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole vormikohaseid uuringuid läbi viidud. Kuna asatsitidiin hüdrolüüsub spontaanselt ja deamineerub tsütidiini deaminaasi vahendusel, on maksakahjustuse kliiniliselt oluline mõju asatsitidiini farmakokineetikale ebatõenäoline. Populatsiooni farmakokineetika analüüsiga tehti kindlaks, et ASAT (8...155 U/l), ALAT (5...185 U/l) ja kerge maksakahjustus (BIL ≤ ULN ja ASAT > ULN, või BIL 1...1,5 × ULN ja mis tahes ASAT) ei avaldanud asatsitidiini farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju. Mõõduka kuni raske maksakahjustuse (BIL > 1,5 × ULN ja mis tahes ASAT) mõju asatsitidiini farmakokineetikale on teadmata.

Neerukahjustus Asatsitidiini farmakokineetikat võrreldi vähkkasvajaga patsientidel pärast selle subkutaanset manustamist annuses 75 mg/m2 ööpäevas (1. kuni 5. päevani) 6 patsiendile, kellel oli normaalne neerufunktsioon (CLcr > 80 ml/min), ja 6 patsiendile, kellel oli raske neerukahjustus (CLcr < 30 ml/min). Raske neerukahjustus suurendas asatsitidiini ekspositsiooni pärast ühekordset

subkutaanset manustamist ligikaudu 70% ja pärast mitut subkutaanset manustamist 41%. Ekspositsiooni suurenemine ei olnud korrelatsioonis kõrvalnähtude sagenemisega. Populatsiooni farmakokineetika analüüsiga tehti kindlaks, et pärast Onuregi 300 mg annuse manustamist kerge (CLcr ≥ 60...< 90 ml/min), mõõduka (CLcr ≥ 30...< 60 ml/min) ja raske (CLcr < 30 ml/min) neerukahjustusega patsientidele suurenes asatsitidiini AUC plasmas vastavalt 19%, 25% ja 38%. Raske neerukahjustuse mõju Onuregile oli sarnane eespool viidatud, süstitava asatsitidiiniga tehtud kliinilises neerukahjustuse uuringus täheldatule (~ 40% AUC suurenemine). Pärast suukaudset manustamist on asatsitidiini ekspositsioon (AUC) ligikaudu 75% väiksem võrreldes subkutaanse manustamisega saavutatava ekspositsiooniga; seetõttu peetakse ligikaudu 40%-list suurenemist pärast suukaudset manustamist siiski ohutuks ja talutavaks. Seega ei soovitata kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel Onuregi annust kohandada.

Rass/rahvus Rassi/rahvuse mõju Onuregi farmakokineetikale on teadmata.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Koertega tehtud 14-päevases suukaudse toksilisuse uuringus tekkis suremus annustega 8 ja 16 mg/m2 ööpäevas. Maksimaalne talutav annus (maximum tolerated dose, MTD) oli 4 mg/m2 ööpäevas. Ühe või kõigi annuste korral täheldati luuüdi hüpoplaasiaga seotud pantsütopeeniat, lümfoidrakkude hävimist, peen- ja jämesoole limaskesta krüptides näärmete suurenemist / valendike laienemist ja üksikrakkude nekroosi ja/või maksasagariku keskosa rakkude vakuolisatsiooni. MTD kasutamisel möödusid need nähud kolme nädala pärast kas osaliselt või täielikult. Närilistel, koertel ja ahvidel täheldati pärast võrreldavas annusevahemikus asatsitidiini parenteraalset manustamist suremust ja sarnast toksilist toimet sihtelunditele. Asatsitidiiniga tehtud korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Asatsitidiin kutsub in vitro nii bakterite kui ka imetaja rakusüsteemides esile geenimutatsioone ja kromosoomide kõrvalekaldeid. Asatsitidiini potentsiaalset kantserogeensust hinnati hiirtel ja rottidel. Asatsitidiin kutsus esile tuumorite teket emaste hiirte vereloomesüsteemis pärast intraperitoneaalset manustamist 3 korda nädalas 52 nädala jooksul. Hiirtel, kellele manustati asatsitidiini intraperitoneaalselt 50 nädala jooksul, suurenes lümforetikulaarse süsteemi, kopsude, rinnanäärme ja naha tuumorite esinemissagedus. Tumorigeensuse uuringus rottidega suurenes munandituumorite esinemissagedus.

Varase embrüotoksilisuse uuringutes hiirtega oli embrüo emakasiseste surmajuhtumite (resorptsiooni suurenemise) esinemissagedus 44% pärast asatsitidiini ühekordset intraperitoneaalset süsti organogeneesi ajal. Hiirtel, kellele manustati asatsitidiini kõva suulae sulgumise ajal või enne seda, avastati aju arenguhäireid. Rottidel asatsitidiin enne implantatsiooni manustamisel kõrvaltoimeid ei tekitanud, kuid organogeneesi ajal manustatuna oli see selgelt embrüotoksiline. Organogeneesi ajal tekkisid rottide loodetel järgmised häired: kesknärvisüsteemi anomaaliad (eksentsefaalia või entsefalotseele), jäsemete anomaaliad (mikromeelia, lampjalg, sündaktüülia, oligodaktüülia) vms (mikroftalmia, mikrognaatia, gastroskiis, ödeem ja roiete kõrvalekalded). Asatsitidiini manustamine isastele hiirtele enne nende paaritamist ravimata emaste hiirtega vähendas nende viljakust ja põhjustas järglaste kaotust edasise embrüonaalse ja sünnijärgse arengu käigus. Isaste rottide ravi tulemusena vähenes nende munandite ja munandimanuste kaal, vähenes spermatosoidide arv, vähenes tiinestumise sagedus ning suurenes paaritatud emasloomadel ebanormaalsete embrüote ja embrüote kaotuse sagedus (vt lõik 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Naatriumkroskarmelloos (E468) Magneesiumstearaat (E572) Mannitool (E421) Mikrokristalliline tselluloos ränidioksiidiga (E460, E551)

Onureg 200 mg tableti kate

Opadry II pink sisaldab: hüpromelloos (E464) titaandioksiid (E171) laktoosmonohüdraat polüetüleenglükool/makrogool (E1521) triatsetiin (E1518) punane raudoksiid (E172)

Onureg 300 mg tableti kate

Opadry II brown sisaldab: hüpromelloos (E464) titaandioksiid (E171) laktoosmonohüdraat polüetüleenglükool/makrogool (E1521) triatsetiin (E1518) punane raudoksiid (E172) kollane raudoksiid (E172) must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat. 6.4. Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Õhukese polümeerikattega tabletid on pakendatud läbisurutava alumiiniumfooliumiga nailon (OPA)/ polüvinüülkloriid (PVC) alumiinium blistritesse.

Pakendi suurus: 7 või 14 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Onureg on tsütotoksiline ravim. Õhukese polümeerikattega tablettidest pärineva pulbri sattumisel nahale tuleb nahapinda kohe põhjalikult seebi ja veega pesta. Limaskestadele sattumisel loputada piirkonda põhjalikult veega. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Onureg 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/21/1556/001 EU/1/21/1556/002

Onureg 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

EU/1/21/1556/003 EU/1/21/1556/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. juuni 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Celgene Distribution B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Holland

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Onureg 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid asatsitidiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg asatsitidiini.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisateabe saamiseks lugege pakendis olevat infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

7 õhukese polümeerikattega tabletti 14 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

Tablette ei tohi poolitada, purustada, lahustada ega närida.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline: käsitleda ettevaatusega.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1556/001 (Pakendi suurus 7 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/21/1556/002 (Pakendi suurus 14 õhukese polümeerikattega tabletti)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Onureg 200 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Onureg 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid asatsitidiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg asatsitidiini.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisateabe saamiseks lugege pakendis olevat infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

7 õhukese polümeerikattega tabletti 14 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

Tablette ei tohi poolitada, purustada, lahustada ega närida.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline: käsitleda ettevaatusega.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/21/1556/003 (Pakendi suurus 7 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/21/1556/004 (Pakendi suurus 14 õhukese polümeerikattega tabletti)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Onureg 300 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Onureg 200 mg tabletid asatsitidiin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bristol-Myers Squibb Pharma

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Onureg 300 mg tabletid asatsitidiin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bristol-Myers Squibb Pharma

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU