Näidustus: - Pankrease metastaatilise adenokartsinoomi esmavaliku ravi koos oksaliplatiini, 5-fluorouratsiili (5-FU) ja leukovoriiniga (LV). - Pankrease metastaatilise adenokartsinoomi ravi koos 5-FU ja LV-ga täiskasvanud patsientidel, kelle haigus on gemtsitabiinipõhise ravi foonil progresseerunud.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

ONIVYDE pegylated liposomal 4,3 mg/ml infusioonidispersiooni kontsentraat Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on ONIVYDE pegylated liposomal ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on ONIVYDE pegylated liposomal ja kuidas see toimib

ONIVYDE pegylated liposomal on vähivastane ravim, mis sisaldab toimeainet irinotekaani. See toimeaine asub väikestes lipiidi(rasva)osakestes, mida nimetatakse liposoomideks.

Irinotekaan kuulub vähiravimite rühma nimega topoisomeraasi inhibiitorid. See blokeerib ensüümi nimega topoisomeraas I, mis osaleb rakkude DNA jagunemisel. See takistab vähirakkude paljunemist ja kasvamist ning põhjustab lõpuks vähirakkude surma.

Eeldatakse, et need liposoomid kogunevad kasvajas ja vabastavad ravimit pikema aja jooksul, võimaldades ravimil niimoodi kauem toimida.

Milleks ONIVYDE pegylated liposomal’i kasutatakse ONIVYDE pegylated liposomal’i kasutatakse pankrease metastaatilise vähiga (pankreasevähk, mis on juba levinud muudesse kehapiirkondadesse) täiskasvanud patsientidel, kelle vähki ei ole eelnevalt ravitud või kelle varasem vähiraviskeem sisaldas ravimit nimega gemtsitabiin.

Patsientidel, kelle vähki ei ole eelnevalt ravitud, kasutatakse ONIVYDE pegylated liposomal’i koos teiste vähiravimitega, mille nimetused on oksaliplatiin, 5-fluorouratsiil ja leukovoriin.

Patsientidel, kes on eelnevalt ravi saanud gemtsitabiiniga, kasutatakse ONIVYDE pegylated liposomal’i koos teiste vähiravimite 5-fluorouratsiili ja leukovoriiniga.

Kui teil on mis tahes küsimusi ONIVYDE pegylated liposomal’i toimimise või selle kohta, miks see ravim teile määratud on, pidage nõu oma arstiga.

2. Mida on vaja teada enne ONIVYDE pegylated liposomal’i kasutamist

Järgige hoolikalt kõiki arsti juhiseid. Arsti juhised võivad erineda selles infolehes toodud üldisest teabest.

ONIVYDE pegylated liposomal’i ei tohi kasutada

• kui teil on anamneesis raske allergia irinotekaani või selle ravimi mis tahes koostisosa(de) (loetletud lõigus 6) suhtes;
• kui imetate last.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne ONIVYDE pegylated liposomal’i võtmist pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega:

• kui teil on kunagi olnud mis tahes maksaprobleeme või ikterust;
• kui teil on kunagi olnud kopsuhaigust või kui olete kunagi saanud ravimeid (kolooniaid stimuleerivaid faktoreid) vererakkude arvu suurendamiseks või saanud kiiritusravi;
• kui võtate muid ravimeid (vt lõiku „Muud ravimid ja ONIVYDE pegylated liposomal“);
• kui plaanite lasta end vaktsineerida, kuna paljusid vaktsiine ei tohi kemoteraapia ajal manustada;
• kui olete naatriumi tarbimist piiraval dieedil, kuna see ravim sisaldab naatriumi.

ONIVYDE pegylated liposomal’iga ravi ajal teatage viivitamatult oma arstile või meditsiiniõele:

• kui teil tekib äkitselt hingeldus, õhetus, peavalu, nahalööve või nõgestõbi (sügelev lööve äkitselt tekkinud punaste kupladega nahal), sügelus, silmade ümbruse turse, pigistustunne rindkeres või kõris infusiooni ajal või vahetult pärast infusiooni;
• kui teil tekib palavik, külmavärinad või muud infektsiooni sümptomid;
• kui teil tekib sageda vedela roojamisega kõhulahtisus, mida 12...24-tunnise raviga kontrolli alla ei õnnestu saada (vt teavet altpoolt);
• kui teil tekib hingeldus või köha
• kui teil tekivad verehüüvete nähud ja sümptomid nagu äkiline valu ja turse jalas või käes, äkki tekkiv köhahoog, valu rinnus või hingamisraskused.

Mida teha kõhulahtisuse korral

Kohe pärast esimese vedela väljaheite täheldamist alustage suure koguse rehüdreerivate vedelike (nt vee, soodavee, gaseeritud jookide, supi) tarbimist, et vältida organismi liigset vedeliku- ja soolakadu. Pöörduge viivitamatult oma arsti poole, kes määrab teile sobiva ravi. Arst võib anda teile ravi koduseks alustamiseks loperamiidi sisaldavat ravimit, kuid seda ei tohi üle 48 tunni järjest kasutada. Kui vedel väljaheide püsib, võtke ühendust arstiga.

Vereanalüüsid ja meditsiinilised uuringud

Enne ONIVYDE pegylated liposomal’iga ravi alustamist teeb arst teile kõige paremini sobiva algannuse leidmiseks vereanalüüse (või muid meditsiinilisi uuringuid). Ravi ajal peab vereanalüüse (või muid uuringuid) tegema, et arst saaks teie vererakkude taset jälgida ja teie ravivastust hinnata. Arstil võib osutuda vajalikuks ka annuse kohandamine või ravi katkestamine.

Lapsed ja noorukid

ONIVYDE pegylated liposomal’i ei soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel ja noorukitel.

Muud ravimid ja ONIVYDE pegylated liposomal

Teatage oma arstile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Eriti oluline on arstile öelda, kui teile on varem mis tahes kujul antud irinotekaani. ONIVYDE pegylated liposomal’i ei tohi kasutada teiste irinotekaani sisaldavate ravimite asemel, kuna liposoomidesse kapseldunult toimib see vaba vormiga võrreldes erinevalt.

Öelge oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele kui te juba saate keemiaravi ja/või kiiritusravi või seentevastast ravimit flutsütosiini. Lisaks on eriti oluline öelda oma arstile, kui võtate ka mis tahes järgmisi ravimeid, kuna need vähendavad irinotekaani taset organismis:

• fenütoiin, fenobarbitaal või karbamasepiin (kasutatakse krampide (epilepsia) ja kukkumiste raviks);
• rifampitsiin ja rifabutiin (kasutatakse tuberkuloosi raviks);
• naistepuna (ravimtaim, mida kasutatakse depressiooni ja meeleolu languse raviks).

Eriti oluline on öelda oma arstile, kui võtate ka mis tahes järgmisi ravimeid, kuna need suurendavad irinotekaani taset organismis:

• ketokonasool, itrakonasool või vorikonasool (kasutatakse seeninfektsioonide raviks);
• klaritromütsiin (antibiootikum, mida kasutatakse bakteriaalsete infektsioonide raviks);
• indinaviir, lopinaviir, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, atasanaviir (HIV-infektsiooni vastased ravimid);
• regorafeniib (kasutatakse teatud tüüpi vähi raviks);
• telapreviir (maksahaiguse C-hepatiidi ravim);
• nefasodoon (kasutatakse depressiooni ja meeleolu languse raviks);
• gemfibrosiil (kasutatakse vere suure rasvasisalduse (hüperlipideemia) raviks).

ONIVYDE pegylated liposomal koos toidu ja joogiga

Ärge sööge ONIVYDE pegylated liposomal’iga ravi ajal greipe ega jooge greibimahla, kuna see võib suurendada irinotekaani taset organismis.

Rasedus, imetamine ja viljakus

Raseduse ajal ei tohi teile ONIVYDE pegylated liposomal’i manustada, kuna see võib loodet kahjustada. Teavitage oma arsti, kui olete rase või arvate, et võite olla rase. Kui kavatsete rasestuda, pidage nõu oma arstiga. Kui teile antakse ONIVYDE pegylated liposomal’i, tohite rinnaga toita alles üks kuu pärast viimase annuse võtmist.

Enne selle ravimi kasutamist rääkige arstiga selle ravimiga kaasnevast võimalikust riskist ja võimalustest, kuidas säilitada teie võimet saada lapsi.

Ravi ajal ONIVYDE pegylated liposomal’iga ja seitsme kuu jooksul pärast ravi peate valima omale sobiva efektiivse rasestumisvastase meetodi, et vältida selle ajaperioodi ajal rasestumist. Mehed peavad ONIVYDE pegylated liposomal’iga ravi ajal ja 4 kuud pärast ravi kasutama kondoome. Teatage oma arstile, kui imetate last. Imetamise ajal ei tohi teile ONIVYDE pegylated liposomal’i manustada, kuna see võib lapsele kahjulik olla.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

ONIVYDE pegylated liposomal võib mõjutada teie autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet (kuna ONIVYDE pegylated liposomal’i kasutamise ajal võib tekkida unisus, peapööritus ja väsimus). Kui tunnete unisust, peapööritust või väsimust, peate vältima autojuhtimist, masinatega töötamist ja muid täit tähelepanu nõudvaid tegevusi.

ONIVYDE pegylated liposomal sisaldab naatriumi

Ravim sisaldab 33,1 mg naatriumi (söögisoola peamine koostisosa) viaalis. See on võrdne 1,65%-ga naatriumi maksimaalsest soovitatud ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel.

3. Kuidas ONIVYDE pegylated liposomal’i kasutada

ONIVYDE pegylated liposomal’i tohivad manustada ainult vähivastaste ravimite manustamise vallas koolitatud tervishoiutöötajad. Järgige hoolikalt kõiki arsti või meditsiiniõe antud juhiseid. Teie arst otsustab, millist annust saama hakkate. ONIVYDE pegylated liposomal’i manustatakse tilkinfusioonina veeni, manustamiseks kulub üldjuhul vähemalt 90 minutit ja ravim manustatakse ühe annusena. Kui teie vähki ei ole eelnevalt ravitud, manustatakse teile pärast ONIVYDE pegylated liposomal’i saamist veel kolme ravimit – oksaliplatiini, leukovoriini ja 5-fluorouratsiili. Kui teie vähki on eelnevalt ravitud gemtsitabiiniga, manustatakse teile pärast ONIVYDE pegylated liposomal’i saamist veel kahte ravimit – leukovoriini ja 5-fluorouratsiili. Ravi korratakse iga kahe nädala järel.

Teatud juhtudel võivad olla vajalikud väiksemad annused või pikemad annustamisintervallid.

Te võite saada eelravi iivelduse ja oksendamise vastu. Kui teil on varasematel ONIVYDE pegylated liposomal’i ravikordadel tekkinud higistamine, kõhukrambid ja liigne süljeeritus koos varatekkelise sageda ja vedela kõhulahtisusega, võidakse teile enne ONIVYDE pegylated liposomal’i manustada muid ravimeid, et selliseid sümptomeid järgmiste ravitsüklite ajal ära hoida või vähendada.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Oluline on olla teadlik sellest, millised need kõrvaltoimed olla võivad.

Arst võib teile kõrvaltoimete raviks määrata ka muid ravimeid.

Kui täheldate midagi järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest, rääkige viivitamatult oma arsti või meditsiiniõega:

• nahaalune turse (angioödeem) ja/või võimaliku anafülaktilise/anafülaktoidse reaktsiooni sümptomid nagu äkitselt tekkiv hingeldus, õhetus, iiveldus, peavalu, nahalööve või nõgestõbi (sügelev lööve äkitselt tekkinud punaste kupladega nahal), sügelus, silmade ümbruse turse, pigistustunne rindkeres või kõris infusiooni ajal või vahetult pärast infusiooni. Rasked allergilised reaktsioonid võivad olla eluohtlikud. Vajalik võib olla infusiooni lõpetamine ja teie kõrvaltoimete ravimine või jälgimine;
• palavik, külmavärinad ja infektsiooni sümptomid (kuna need võivad vajada viivitamatut ravi);
• püsiv raskekujuline kõhulahtisus (vedel roe ja sagedane roojamine) – vt lõik 2.

Tekkida võivad järgmised muud kõrvaltoimed:

Väga sage (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st) Muutused vereanalüüsides

• Valgete vereliblede madal tase (neutropeenia ja leukopeenia), punaste vereliblede madal tase (aneemia)
• Vereliistakute madal tase (trombotsütopeenia)
• Soolade madal tase (nt kaalium, magneesium)

Seedetrakt ja soolestik

• Kõhulahtisus (pehme või vedel roe ja sagedane roojamine)
• Iiveldus ja oksendamine
• Kõhu- või kõhupiirkonna valu
• Valu suus

• Seedetrakti limaskesta tundlikkus ja turse

Üldine

• Kaalulangus
• Söögiisu kadumine
• Kehavedelike kadu (dehüdratsioon)
• Väsimus ja üldine nõrkus
• Ebatavaline vedelike kogunemine, mis põhjustab mõjutatud kudede turset (ödeemi)
• Palavik

• Ebatavaline juuste väljalangemine

Närvisüsteem

• Pearinglus
• Närvikahjustus kätes ja jalgades põhjustades valu või tuimust, põletustunnet ja surinat (perifeerne neuropaatia)
• Paresteesia, tuimuse-, surina-, torkimisetunne
• Halb maitse suus

Sage (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st) Muutused vereanalüüsides

• Immuunsüsteemi suhtes olulise valgete vereliblede alamtüübi, lümfotsüütide, madal tase (lümfopeenia)
• Madal veresuhkru sisaldus (hüpoglükeemia)
• Ebatavaliselt madal albumiini (organismi olulisimaid valke) sisaldus veres
• Maksaensüümide (alaniini aminotransferaasi või aspartaadi aminotransferaasi) aktiivsuse tõus laboratoorsetes vereanalüüsides
• Alkaalse fosfataasi (valk, mis osaleb erinevates kehaosades toimuvate spetsiifilistes keemilistes protsessides) sisalduse tõus. Kõrge alkaalse fosfataasi sisaldus teie veres võib viidata maksa- või luuhäiretele
• Bilirubiini (oranžikaskollane pigment, punaste vereliblede tavapärase lagunemise jääkprodukt) taseme suurenemine muudes maksafunktsiooniga seotud laboratoorsetes analüüsides
• Teatud vere hüübimissüsteemi talitlusega seotud laboratoorsete mõõteväärtuste suurenemine (rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu suurenemine)
• Vere kreatiniinisisalduse suurenemine; see viitab neerude talitluse häirele

Seedetrakt ja soolestik

• Mao ja soole põletik (gastroenteriit)
• Sooltepõletik (koliit), sooltepõletik, millest tekib kõhulahtisus (enterokoliit), gaasid, puhitustunne kõhus
• Seedehäired
• Kõhukinnisus
• Maohappe tagasivool söögitorru (gastroösofageaalne reflukshaigus)
• Neelamisraskused (düsfaagia)
• Hemorroidid
• Suukuivus

Üldine

• Külmavärinad
• Magamatus
• Ebatavaline reaktsioon infusioonile, mis põhjustab sümptomeid, nagu hingeldust, õhetust, peavalu või pitsitustunnet rinnus või kõris
• Kiire südamelöögisagedus
• Hägune nägemine
• Peavalu

• Sügelus
• Nahakuivus
• Nahakoorumine
• Käte- jalgade sündroom – peopesade ja/või jalataldade punetus, turse ja/või valu
• Tumedamad piirkonnad nahal (hüperpigmentatsioon)

Närvisüsteem

• Kolinergiline sündroom, millega kaasnevad higistamine, süljeeritus ja kõhukrambid
• Toksilisus, mis põhjustab neuroloogilisi häireid
• Ebameeldiv või ebatavaline tunne puudutamisel
• Värisemine

Infektsioonid

• Infektsioonid, näiteks suupiirkonna seeninfektsioonid (suukandidiaas), palavik koos valgete vereliblede madala tasemega (palavikuga neutropeenia), ravimi veeni manustamisega seotud infektsioonid
• Kogu keha põletiku potentsiaalselt eluohtlik tüsistus (septiline šokk)
• Kopsupõletik (pneumoonia)
• Kuseteede põletik

Veresooned

• Madal vererõhk (hüpotensioon)
• Verehüübe teke süvaveenis (süvaveenitromboos) või kopsude peamiste arterite või nende harude ummistumine (kopsuemboolia) või verehüübest tingitud ummistus mujal vereringes (emboolia)

Kopsud ja hingamisteed

• Häälepuue, kähe hääl või liigne hingeldus
• Õhupuudus
• Nina- ja kurgupõletik
• Luksumine
• Ninaverejooks

Neerud

• Äkitselt tekkivad probleemid neerude talitlusega, mis võivad viia neerutalitluse kiire languse või neerupuudulikkuseni

Lihased

• Lihasnõrkus, lihasvalu, ebatavalised lihaste kontraktsioonid

Aeg-ajalt (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st) Muutused vereanalüüsides

• Kõikide vereliblede madal tase (pantsütopeenia)
• Hemolüütiline aneemia, punaste vereliblede liigne lagunemine
• Monotsüütide taseme suurenemine (valgete vereliblede alamtüüp)
• Südamekahjustusele viitava valgu, troponiin I taseme suurenemine
• Valkude koguhulga taseme langus, valgutaseme langus veres on seotud neeru- või maksafunktsiooniga või alatoitumisega
• Kreatiniinikliirensi vähenemine, kreatiniinitaseme langus näitab, et neerud ei tööta korralikult
• Liigne valgusisaldus uriinis
• Soolade tasakaaluhäired veres
• Kloriidide madal tase veres (hüpokloreemia)
• Kusihappe kõrge sisaldus veres, mis põhjustab erinevaid sümptomeid, eriti valulikku liigesepõletikku (podagra)
• Kõrge veresuhkru sisaldus (hüperglükeemia)
• Rauapuudus veres

Seedetrakt ja soolestik

• Söögitorupõletik
• Pärasoole (jämesoole lõpposa) limaskesta põletik
• Maost väljaviiva soolestiku osa blokaad (kaksteistsõrmiksoole obstruktsioon)
• Lihaste kontraktsiooni häired söögitorus (toru, mis suundub suust makku)
• Soolestiku liikumise vähenemine (paralüütiline iileus)
• Roojamise üle kontrolli vähenemine (roojapidamatus), päraku pisar, raskused roojamisel (valu, venitustunne või roojamise takistus)
• Vere lekkimine pärasoolde (hemototseesia)
• Rektaalne veritsus

• Valulikud suuhaavandid (aftoossed haavandid), ebatavaline ja ebameeldiv tunne suus, tuimuse, kõdituse, torkimise tunne suus, suunurkade põletik (lõhed suunurkades), kudede hävimine või kulumine (suuhaavandid)
• Keele häired
• Hambakaaries, igemete häired, hammaste tundlikkuse suurenemine, raskekujuline igemepõletik
• Maohaavand, mao limaskesta põletik (gastriit)
• Röhitsemine (eruktatsioon)
• Divertikuliit (soolestikku mõjutav haigus)

Üldine

• Allergiline reaktsioon toimeaine või abiainete suhtes
• Silmaärritus, nägemisteravuse langus, konjunktiviit, punetus ja ebamugavustunne silmas
• Vertiigo, pöörlemise tunne
• Üldine halb enesetunne
• Üldise füüsilise seisundi halvenemine
• Kehaosadel esinevad punetavad, valulikud ja turses piirkonnad (põletik)
• Ühe või mitme organi samaaegne puudulikkus
• Temperatuuri tundlikkuse häired, kehatemperatuur alla 35 °C (hüpotermia)
• Huulte ja näoturse
• Gripilaadsed sümptomid nagu kõrge palavik, kähe kurk, tilkuv nina, köha ja külmavärinad
• Ebaõige toitumine
• Vedeliku kogunemine kasvaja ümbrusesse
• Liigne higistamine
• Külmatunne jäsemetes

• Villid (turses punetavad kühmud)
• Toksilisus põhjustab küünte häireid, küüneplaadi värvi muutus
• Nahalööve, nahapunetus (erüteem), nahakuivus, tundlik nahk
• Mädaste villilaadsete kolletega lööve (pustulaarne lööve)
• Vedelikuga täidetud villidega nahapõletik (bulloosne dermatiit)
• Eksfoliatiivne generaliseerunud dermatiit, naha kihistumine või mahakoorumine
• Petehhiad, väiksed veretäpid naha all ja telangiektaasia, väikeste kapillaarsete veresoonte paistmine läbi naha
• Põletikuline haigus, mis põhjustab punetavaid, soomuselisi laike nahal (psoriaas)
• Tupekuivus

Närvisüsteem

• Krambihood
• Ajuverejooks, peaaju verd varustava veresoone takistus ja äkiline aju verevarustuse häire (isheemiline insult), mööduv peaaju verevarustuse häire (transitoorne isheemiline atakk)
• Lõhnataju kadumine (anosmia), keele maitsetundlikkuse häire (ageusia)
• Tasakaalu või pearingluse häire
• Liigne unisus
• Puudutuse, valu ja temperatuuri tundlikkuse kadu
• Kognitiivse funktsiooni ja oskuste vähenemine (intellektuaalne võimetus) ja ebatavaline energia ja vaimuteravuse langus (letargia)
• Asjade meeldejätmise võime vähenemine
• Äkiline, mööduv teadvuse kaotamise tunne (presünkoop) ja minestamine (sünkoop)
• Segadusetunne
• Neuroos (vaimne ärevus koos kõrge ärevusega) ja depressioon

Infektsioonid

• Organismi süsteemne põletik, mida põhjustab sapipõie ja sapiteede põletik (biliaarne sepsis)
• Infektsioonist põhjustatud palavik
• Bakteriaalne infektsioon, mida põhjustab patogeen Clostridium difficile
• Limaskesta infektsioon (kehaõõnsuste limaskesta infektsioon)
• Furunkul (paise), juuksefollikulite bakteriaalne infektsioon
• Häälepaelte infektsioon (larüngiit)
• Sinusiit, siinuste põletik
• Hambapõletik

• Suu seeninfektsioon
• Herpes simplex, suu (nt külmavillid) või suguelundite viirusinfektsioon
• Häbeme ja vagiina seeninfektsioon
• Pärasoole abtsess, turses mädane piirkond pärasooles

Kopsud ja hingamisteed

• Hapniku keha kudedele kättesaadavuse langus või kudede ja organite hapnikuga varustatuse suurenemine
• Köha
• Ninapõletik
• Kopsu või kopsuosa kollaps (atelektaas)
• Kopsupõletik (pneumoniit, interstitsiaalne kopsuhaigus)

• Valu, mittekardiaalne rinnavalu, valu kaenlaaluses piirkonnas, liigesevalu, seljavalu, luuvalu, valu jäsemetes, valu ja põletik mitmetes liigestes (polüartriit), valu suus ja kurgus (orofarüngeaalne valu)
• Rinnavalu
• Suuvalu (oraalne paresteesia)
• Igeme valu
• Valulik urineerimine

Süda ja veresooned

• Rinnaangiin – valu rinnus, lõualuus ja seljas, mille kutsub esile füüsiline pingutus ja verevooluhäired südamesse
• Südameinfarkt
• Tugevad südamelöögid, mis võivad olla kiired või ebaregulaarsed
• Südamerütmi mõjutavad häired südame elektrilises aktiivsuses (QT-intervalli pikenemine elektrokardiogrammil)
• Kõrge vererõhk (hüpertensioon)
• Veenide põletik (flebiit)
• Vere kogunemine naha alla (hematoom)

• Sapiteede põletik, mida tavaliselt põhjustavad bakterid (kolangiit)
• Maksapõletik reaktsioonina teatud ainetele
• Sapivoolu vähenemine maksast maksablokaadi tõttu (kolestaas)
• Hepaatiline tsütolüüs, maksapõletik koos transaminaaside (keemilised ühendid veres, mis näitavad, kuidas maks funktsioneerib) aktiivsuse suurenemisega

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas ONIVYDE pegylated liposomal’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja viaalil pärast „Kõlblik kuni:”. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult.

Pärast kontsentraadi 5% glükoosi või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega infusiooniks lahjendamist tuleb dispersioon ära kasutada võimalikult kiiresti, kuid seda võib säilitada toatemperatuuril (15–25 °C) kuni 6 tundi. Lahjendatud infusioonidispersiooni võib enne kasutamist

hoida külmkapis (2–8 °C) kuni 24 tundi. Seda tuleb hoida valguse eest kaitstult ja seda ei tohi lasta külmuda. Ärge visake seda ravimit kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida ONIVYDE pegylated liposomal sisaldab

• Toimeaine on irinotekaan. Üks 10 ml viaal kontsentraati sisaldab 43 mg irinotekaani (irinotekaansahharoosoktasulfaadi soolana pegüleeritud liposomaalses ravimvormis).
• Teised koostisosad on: 1,2-distearoüül-sn-glütsero-3-fosfokoliin (DSPC); kolesterool, N-(karbonüül-metoksüpolüetüleenglükool-2000)-1,2-distearoüül-sn-glütsero-3-fosfoetanoolamii n (MPEG-2000-DSPE); sahharoosoktasulfaat; 2-[4-(2-hüdroksüetüül)piperasiin-1-üül]etaansulfoonhape (HEPES-puhver); naatriumkloriid ja süstevesi. ONIVYDE pegylated liposomal sisaldab naatriumi, kui olete naatriumi tarbimist piiraval dieedil vt lõiku 2.

Kuidas ONIVYDE pegylated liposomal välja näeb ja pakendi sisu

ONIVYDE pegylated liposomal’i tarnitakse valge kuni kollaka läbipaistmatu isotoonilise liposomaalse dispersioonina klaasviaalis.

Iga pakend sisaldab üht viaali 10 ml kontsentraadiga.

Müügiloa hoidja Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Prantsusmaa

Tootja Ipsen Pharma Biotech Parc d’Activités du Plateau de Signes Chemin Départemental 402 83870 Signes France

Les Laboratoires Servier Industrie 905 Route de Saran 45520 Gidy Prantsusmaa Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva S.A. Servier Benelux N.V. UAB “SERVIER PHARMA” Tél/Tel: +32 (0)2 529 43 11 Tel: +370 (5) 2 63 86 28

България Luxembourg/Luxemburg Сервие Медикал ЕООД S.A. Servier Benelux N.V. Тел.: +359 2 921 57 00 Tél/Tel: +32 (0)2 529 43 11

Česká republika Magyarország Servier s.r.o. Servier Hungaria Kft. Tel: +420 222 118 111 Tel.: +36 1 238 7799 Danmark Malta Servier Danmark A/S V.J. Salomone Pharma Ltd Tlf.: +45 36 44 22 60 Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland Nederland Servier Deutschland GmbH Servier Nederland Farma B.V. Tel: +49 (0)89 57095 01 Tel: + 31 (0)71 5246700

Eesti Norge Servier Laboratories OÜ Servier Danmark A/S Tel:+ 372 664 5040 Tlf: +45 36 44 22 60

Eλλάδα Österreich ΣΕΡΒΙΕ ΕΛΛΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΠΕ Servier Austria GmbH Τηλ: + 30 210 939 1000 Tel: +43 (1) 524 39 99

España Polska Laboratorios Servier S.L. Servier Polska Sp. z o.o. Tel: + 34 91 748 96 30 Tel.: + 48 (0) 22 594 90 00

France Portugal Les Laboratoires Servier Servier Portugal, Lda Tél: + 33 (0)1 55 72 60 00 Tel: + 351 21 312 20 00

Hrvatska România Servier Pharma, d. o. o. Servier Pharma SRL Tel: + 385 (0)1 3016 222 Tel: + 4 021 528 52 80

Ireland Slovenija Servier Laboratories (Ireland) Ltd. Servier Pharma d. o. o. Tel: + 353 (0)1 663 8110 Tel: + 386 (0)1 563 48 11

Ísland Slovenská republika Servier Laboratories Servier Slovensko spol. s r.o. c/o Icepharma hf Tel: + 421 2 5920 41 11 Sími: + 354 540 8000 Italia Suomi/Finland Servier Italia S.p.A. Servier Finland Oy Tel: + 39 (06) 669081 Puh/Tel: +358 (0)9 279 80 80

Κύπρος Sverige CA Papaellinas Ltd. Servier Sverige AB Τηλ: + 357 22 741 741 Tel: +46 (0)8 522 508 00

Latvija SIA Servier Latvia Tel: + 371 67502039

Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

ONIVYDE pegylated liposomal’i ettevalmistamine ja manustamine

• ONIVYDE pegylated liposomal tarnitakse steriilse liposomaalse dispersioonina kontsentratsiooniga 4,3 mg/ml ja seda tuleb enne manustamist lahjendada, kasutades mitte suuremat kui 21G mõõduga nõela. Lahjendage 5% glükoosi või naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, et valmistada ette sobiva annusega 500 ml lõpliku mahuni lahjendatud ONIVYDE pegylated liposomal’i dispersioon. Segage lahjendatud dispersiooni ettevaatlikult ümber pöörates.
• Pankrease metastaatilise adenokartsinoomi esmavaliku ravis tuleb ONIVYDE pegylated liposomal’i manustada enne oksaliplatiini, millele järgneb leukovoriin ja seejärel 5- fluorouratsiil.
• Pankrease metastaatilise adenokartsinoomi ravis patsientidel, kelle haigus on progresseerunud gemtsitabiinil põhineva raviga, tuleb ONIVYDE pegylated liposomal’i manustada enne leukovoriini, millele järgneb seejärel 5-fluorouratsiili.
• ONIVYDE pegylated liposomal’i ei tohi manustada boolussüstina ega lahjendamata dispersioonina.
• Infusiooni ettevalmistamisel tuleb järgida aseptilist tehnikat. ONIVYDE pegylated liposomal on ainult ühekordseks kasutamiseks.
• Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleks lahjendatud ravimpreparaati kasutada võimalikult kiiresti. Lahjendatud infusioonidispersiooni võib enne kasutamist säilitada toatemperatuuril (15–25 °C) kuni 6 tundi või külmkapis (2–8 ºC) kuni 24 tundi. Seda tuleb hoida valguse eest kaitstult ja seda ei tohi lasta külmda.
• Tuleb olla hoolikas, et vältida ekstravasatsiooni, samuti tuleb infusioonikohta jälgida põletiku sümptomite ilmnemise suhtes. Ekstravasatsiooni korral soovitatakse piirkonda loputada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse ja/või steriilse veega ning asetada piirkonnale jääd.

ONIVYDE pegylated liposomal käsitsemine ja kõrvaldamine

• ONIVYDE pegylated liposomal on tsütotoksiline ravimpreparaat ja selle käsitsemisel tuleb olla ettevaatlik. ONIVYDE pegylated liposomal’i käsitsemise ja manustamise ajal soovitatakse kasutada kaitsekindaid, -prille ja -riietust. Dispersiooni kokkupuutel nahaga tuleb nahka viivitamatult ja põhjalikult pesta seebi ning veega. Dispersiooni kokkupuutel limaskestadega tuleb limaskesti põhjalikult veega loputada. Rasedad töötajad ei tohi ravimpreparaadi tsütotoksilisuse tõttu ONIVYDE pegylated liposomal’i käsitseda.
• Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ONIVYDE pegylated liposomal 4,3 mg/ml infusioonidispersiooni kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 10 ml viaal kontsentraati sisaldab 43 mg irinotekaani veevaba alust (irinotekaansahharosofaadi soolana pegüleeritud liposomaalses ravimvormis).

Üks ml kontsentraati sisaldab 4,3 mg irinotekaani veevaba alust (irinotekaansahharosofaadi soolana pegüleeritud liposomaalses ravimvormis).

Teadaolevat toimet omav abiaine:

üks ml kontsentraati sisaldab 0,144 mmol (3,31 mg) naatriumit. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonidispersiooni kontsentraat. Valge kuni kollakas läbipaistmatu isotooniline liposomaalne dispersioon. Kontsentraadi pH on 7,2 ja osmolaalsus 295 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

• Pankrease metastaatilise adenokartsinoomi esmavaliku ravi koos oksaliplatiini, 5-fluorouratsiili (5-FU) ja leukovoriiniga (LV).
• Pankrease metastaatilise adenokartsinoomi ravi koos 5-FU ja LV-ga täiskasvanud patsientidel, kelle haigus on gemtsitabiinipõhise ravi foonil progresseerunud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

ONIVYDE pegylated liposomal’i tohivad patsientidele välja kirjutada ja manustada vaid tervishoiutöötajad, kellel on vähivastaste ravimite kasutamise kogemus. ONIVYDE pegylated liposomal’i ei ole ekvivalentne mitteliposomaalsete irinotekaani ravimvormidega ja neid ei tohi üksteisega asendada.

Annustamine ONIVYDE pegylated liposomal’i ei tohi manustada ainsa ravimina ning ravi tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või kui patsient ravimit enam ei talu.

ONIVYDE pegylated liposomal koos oksaliplatiini, 5-fluorouratsiili ja leukovoriiniga:

ONIVYDE pegylated liposomal’i, oksaliplatiini, LV-d ja 5-FU-d tuleb manustada üksteise järel. ONIVYDE pegylated liposomal’i soovituslik annus ja annustamisskeem on 50 mg/m2 intravenoosselt 90 minuti jooksul, millele järgneb oksaliplatiin 60 mg/m2 intravenoosselt 120 minuti jooksul, millele järgneb LV 400 mg/m2 intravenoosselt 30 minuti jooksul, millele järgneb 5-FU 2400 mg/m2 intravenoosselt 46 tunni jooksul. Seda raviskeemi tuleb manustada iga 2 nädala järel.

Talumatuse korral võib ravi oksaliplatiiniga katkestada ning jätkata ravi ONIVYDE pegylated liposomal’i + 5-FU/LV kombinatsiooniga.

ONIVYDE pegylated liposomal’i soovitatav algannus patsientidel, kes on teadaolevalt homosügootsed UGT1A1*28 alleeli suhtes, ei muutu ning jääb 50 mg/m2 manustatuna intravenoosselt 90 minuti jooksul (vt lõigud 5.1 ja 5.2). ONIVYDE pegylated liposomal koos 5-fluorouratsiili ja leukovoriiniga:

ONIVYDE pegylated liposomal’i, leukovoriini ja 5-fluorouratsiili tuleb manustada üksteise järel. ONIVYDE pegylated liposomal’i soovituslik annus ja annustamisskeem on 70 mg/m2 intravenoosselt 90 minuti jooksul, millele järgneb LV 400 mg/m2 intravenoosselt 30 minuti jooksul, millele järgneb 5-FU 2400 mg/m2 intravenoosselt 46 tunni jooksul, manustatuna iga 2 nädala järel. ONIVYDE pegylated liposomal’i vähendatud algannust 50 mg/m2 tuleb kaaluda patsientidel, kes on teadaolevalt homosügootsed UGT1A1*28 alleeli suhtes (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Kui seda talutakse, tuleb järgmiste tsüklite ajal kaaluda ONIVYDE pegylated liposomal’i annuse suurendamist annuseni 70 mg/m2.

Premedikatsioon Patsientidele soovitatakse manustada premedikatsioonina deksametasooni (või ekvivalentset kortikosteroidi) standardannustes koos 5-HT antagonisti (või muu antiemeetikumiga) vähemalt 30 minutit enne ONIVYDE pegylated liposomal’i infusiooni. Annuse reguleerimine Kõik annuse muudatused peavad põhinema halvimal varasemal toksilisusel. LV annus ei vaja reguleerimist.

ONIVYDE pegylated liposomal koos oksaliplatiini, 5-fluorouratsiili ja leukovoriiniga:

Tabel 1. ONIVYDE pegylated liposomal + oksaliplatiini/5-FU/LV annuse soovituslik muutmine

Toksilisuse aste (väärtus) NCI CTCAE† järgi ONIVYDE pegylated liposomal/oksaliplatiin /5-FU kohandamine

Hematoloogiline toksilisus

Neutropeenia Uut ravitsüklit ei tohi alustada enne, kui neutrofiilide absoluutarv on

3. aste või 4. Vähendada ONIVYDE pegylated liposomal’i

aste (< 1000/mm3) või Esimene annust 80%-ni algannusest. neutropeeniline palavik esinemiskord Vähendada oksaliplatiini ja 5-FU annust 20%

Toksilisuse aste (väärtus) NCI CTCAE† järgi ONIVYDE pegylated liposomal/oksaliplatiin /5-FU kohandamine

Trombotsütopeenia Uut ravitsüklit ei tohi alustada enne, kui trombotsüütide arv on Leukopeenia ≥ 100 000 trombotsüüti / mm3 kohta (100x109/l). Mittehematoloogilised toksilisused*

Kõhulahtisus Uut ravitsüklit ei tohi alustada enne kõhulahtisuse lahenemist ≤ 1.

2. aste Uut ravitsüklit ei tohi alustada enne kõhulahtisuse lahenemist ≤ 1.

3. või 4. aste Vähendada ONIVYDE pegylated

Kõik teised toksilisused* Vähendada ONIVYDE pegylated 3. või 4. aste liposomal’i annust 80%-ni algannusest. 3. ja kõrgema astme Uut ravitsüklit ei tohi alustada enne iivelduse/oksendamise lahenemist iiveldus/oksendamine ≤ 1. astmeni või ravieelse tasemeni. Käe-jala sündroom: 3. või Esimene esinemiskord Lõpetada ravi 4 aste

Toksilisuse aste (väärtus) NCI CTCAE† järgi ONIVYDE pegylated liposomal/oksaliplatiin /5-FU kohandamine

Mistahes neurotserebellaarne toksilisus või kõrgema kui

2. astme kardiaalne

toksilisus Anafülaktiline reaktsioon Esimene esinemiskord Lõpetada ravi Interstitsiaalne kopsuhaigus * Välja on jäetud asteenia ja anoreksia; † NCI CTCAE = USA riikliku vähiinstituudi kõrvaltoimete üldised terminoloogilised kriteeriumid, kehtiv versioon Patsientidel, kes on teadaolevalt homosügoodid UGT1A1*28 suhtes, tuleb ravi ONIVYDE pegylated liposomal’iga alustada sama annusega, samuti kohalduvad samad annuse vähendamise nõuded.

ONIVYDE pegylated liposomal koos 5-fluorouratsiili ja leukovoriiniga:

Patsientide korral, kes alustavad ravi 50 mg/m2 ONIVYDE pegylated liposomal’iga ega suurenda annust 70 mg/m2-ni, soovitatakse annust esimene kord vähendada 43 mg/m2-ni ja teine kord 35 mg/m2-ni. Patsiendid, kelle annust peab veelgi vähendama, peavad ravi lõpetama.

Patsientidel, kes on teadaolevalt homosügoodid UGT1A1*28 suhtes ja kellel ei teki ravi esimese tsükli ajal ravimiga seotud toksilisust (vähendatud annusega 50 mg/m2), võib individuaalse patsiendi ravitaluvust arvestades järgmiste tsüklite ajal ONIVYDE pegylated liposomal’i annust suurendada kuni 70 mg/m2-ni.

Tabel 2. ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV annuse soovituslik muutmine 3.–4. astme toksilisuse korral patsientidel, kes pole homosügoodid UGT1A1*28 suhtes

Toksilisuse aste (väärtus) ONIVYDE pegylated liposomal /5-FU reguleerimine NCI CTCAE1 järgi (patsientidel, kes pole homosügoodid UGT1A1*28 suhtes)

Neutropeenia Uut ravitsüklit ei tohi alustada enne, kui neutrofiilide absoluutarv on

3. aste või 4. Vähendada ONIVYDE pegylated liposomal’i

aste (< 1000/mm3) või Esimene annust 50 mg/m2-ni neutropeeniline palavik esinemiskord Vähendada 5-FU annust 25%

Toksilisuse aste (väärtus) ONIVYDE pegylated liposomal /5-FU reguleerimine NCI CTCAE1 järgi (patsientidel, kes pole homosügoodid UGT1A1*28 suhtes)

Trombotsütopeenia Uut ravitsüklit ei tohi alustada enne, kui trombotsüütide arv on Leukopeenia Annuse muutmine leukopeenia ja trombotsütopeenia korral põhineb

Kõhulahtisus Uut ravitsüklit ei tohi alustada enne kõhulahtisuse lahenemist ≤ 1.

2. aste Uut ravitsüklit ei tohi alustada enne kõhulahtisuse lahenemist ≤ 1.

3. või 4. aste Vähendada ONIVYDE pegylated liposomal’i

Iiveldus/oksendamine Uut ravitsüklit ei tohi alustada enne iivelduse/oksendamise lahenemist

3. või 4. aste Optimeerida antiemeetilist ravi

(antiemeetilise ravi Esimene esinemiskord Vähendada ONIVYDE pegylated foonil) liposomal’i annust 50 mg/m2-ni Maksa-, neeru-, Uut ravitsüklit ei tohi alustada enne kõrvaltoime lahenemist ≤ 1. hingamisteede või astmeni. muu2 toksilisus

3. või 4. aste Vähendada ONIVYDE pegylated

Anafülaktiline reaktsioon

Toksilisuse aste (väärtus) ONIVYDE pegylated liposomal /5-FU reguleerimine NCI CTCAE1 järgi (patsientidel, kes pole homosügoodid UGT1A1*28 suhtes)

Interstitsiaalne Esimene esinemiskord Lõpetada ravi kopsuhaigus 1 NCI CTCAE = USA riikliku vähiinstituudi kõrvaltoimete üldised terminoloogilised kriteeriumid, kehtiv versioon 2 Välja on jäetud asteenia ja anoreksia; asteenia ja 3. astme anoreksia korral ei ole annuse reguleerimine vajalik. Tabel 3. ONIVYDE pegylated liposomal +5-FU/LV annuse soovituslik muutmine 3.–4. astme toksilisuse korral patsientidel, kes on homosügoodid UGT1A1*28 suhtes

Toksilisuse aste (väärtus) NCI CTCAE1 järgi Kõrvaltoimed2 3. aste või 4. aste Anafülaktiline reaktsioon Interstitsiaalne Esimene esinemiskord Lõpetada ravi kopsuhaigus 1 NCI CTCAE = USA riikliku vähiinstituudi kõrvaltoimete üldised terminoloogilised kriteeriumid, kehtiv versioon 2 Välja on jäetud asteenia ja anoreksia; asteenia ja 3. astme anoreksia korral ei ole annuse reguleerimine vajalik. 3 Kui järgmiste tsüklite ajal on ravimitaluvus hea ja ONIVYDE pegylated liposomal’i annust suurendatakse kuni 70 mg/m2-ni, tuleb soovituslike annuste kohandamisel järgida tabelit 2. Patsientide erirühmad Maksapuudulikkus ONIVYDE pegylated liposomal’iga ei ole läbi viidud spetsiaalset maksapuudulikkuse hindamise uuringut. ONIVYDE pegylated liposomal’i kasutamist tuleb vältida patsientidel, kelle bilirubiini tase on > 2,0 mg/dl või kelle aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) ja alaniini aminotransferaasi (ALAT) väärtused on > 2,5 korda üle normi ülempiiri (ULN) või > 5 korda üle normi ülempiiri, kui patsiendil on maksametastaasid (vt lõik 4.4). Neerupuudulikkus ONIVYDE pegylated liposomal’iga ei ole läbi viidud spetsiaalset neerupuudulikkuse hindamise uuringut. Kerge kuni keskmise neerupuudulikkusega patsientidel pole annuse reguleerimine vajalik (vt lõik 4.4 ja 5.2). ONIVYDE pegylated liposomal’i ei soovitata kasutada raske neerupuudulikkusega (CLcr < 30 ml/min) patsientidel.

Eakad patsiendid Nelikümmend üheksa protsenti (49,6%) NAPOLI-3 ja nelikümmend üks protsenti (41%) NAPOLI-1 uuringutes ONIVYDE pegylated liposomal’iga ravitud patsientidest olid ≥ 65 aasta vanused. Annuse reguleerimine pole vajalik. Lapsed ONIVYDE pegylated liposomal’i ohutus ja efektiivsus ≤ 18-aastastel lastel ja noorukitel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

ONIVYDE pegylated liposomal on mõeldud intravenoosseks kasutamiseks. Kontsentraati tuleb enne manustamist lahjendada ja ravim tuleb manustada ühe intravenoosse infusioonina 90 minuti jooksul. Lisateavet vt lõik 6.6.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid ONIVYDE pegylated liposomal on tsütotoksiline ravimpreparaat. ONIVYDE pegylated liposomal käsitsemise ja manustamise ajal soovitatakse kasutada kaitsekindaid, -prille ja -riietust. Rasedad töötajad ei tohi ONIVYDE pegylated liposomal’i käsitseda.

4.3 Vastunäidustused

Anamneesis raske ülitundlikkus irinotekaani või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

Rinnaga toitmine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

ONIVYDE pegylated liposomal on irinotekaani liposomaalne ravimvorm, mille farmakokineetilised omadused erinevad mitteliposomaalse irinotekaani omadest. Annuste kontsentratsioon ja tugevus on mitteliposomaalsete irinotekaanide omast erinev. ONIVYDE pegylated liposomal ei ole ekvivalentne teiste mitteliposomaalsete irinotekaani ravimvormidega ja neid ei tohi üksteisega asendada.

Mitteliposomaalse irinotekaaniga varem kokku puutunud piiratud arvul patsientidel ei ole ONIVYDE pegylated liposomal’i eelist näidatud. Müelosupressioon/neutropeenia

Ravi ajal ONIVYDE pegylated liposomal’iga tuleb jälgida täielikku verepilti. Patsiendid peavad olema teadlikud neutropeenia ohust ja palaviku tekkimise tähendusest. Febriilse neutropeenia (kehatemperatuuriga > 38 °C ja neutrofiilide arvuga ≤ 1000 rakku/mm³) korral vajab patsient kohest haiglaravi intravenoossete laia toimespektriga antibiootikumidega. ONIVYDE pegylated liposomal’iga ravitud pankrease metastaatilise adenokartsinoomiga patsientidel on täheldatud neutropeenilise palavikuga sepsist, millele järgneb septiline šokk ja surmlõpe. Raskete hematoloogiliste kõrvaltoimetega patsientidel soovitatakse annust vähendada või ravi katkestada (vt lõik 4.2). Raske luuüdipuudulikkusega patsiente ei tohi ONIVYDE pegylated liposomal’iga ravida. Varasem kõhupiirkonna kiiritusravi suurendab raske neutropeenia ja febriilse neutropeenia riski pärast ravi ONIVYDE pegylated liposomal’iga. Varem kõhupiirkonna kiiritusravi saanud patsientide verepilti soovitatakse hoolikalt jälgida ja kaaluda tuleb müeloidsete kasvufaktorite kasutamist. Ettevaatlik tuleb olla patsientidega, kes saavad ONIVYDE pegylated liposomal’i kiiritusravi ajal.

Bilirubiini puuduliku glükuronisatsiooni, näiteks Gilberti sündroomiga patsientidel võib ONIVYDE pegylated liposomal’iga ravi ajal olla suurem müelosupressiooni risk. Immunosuppressiivne toime ja vaktsiinid

Elusvaktsiinide või nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamine patsientidel, kelle immuunsüsteem on kemoterapeutiliste ravimite, sealhulgas ONIVYDE pegylated liposomal’i kasutamise tagajärjel nõrgestatud, võib viia tõsise või surmaga lõppeva infektsioonini; seetõttu tuleb vältida elusvaktsiinidega vaktsineerimist. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiine tohib manustada; samas võib organismi reaktsioon sellistele vaktsiinidele olla nõrgem.

Koostoimed tugevate CYP3A4 indutseerijatega

ONIVYDE pegylated liposomal’i ei tohi manustada koos tugevate CYP3A4-ensüümi indutseerijate, nagu antikonvulsantide (fenütoiin, fenobarbitaal või karbamasepiin), rifampiini, rifabutiini ja naistepunaga, kui on võimalik kasutada alternatiivset ravi. Sobivat algannust selliseid antikonvulsante või muid tugevaid indutseerijaid võtvatel patsientidel ei ole kindlaks määratud. Kaaluda tuleb nende ravimite asendamist mitteensüümindutseerivate ravimitega vähemalt 2 nädalat enne ONIVYDE pegylated liposomal’iga ravi alustamist (vt lõik 4.5).

Koostoimed tugevate CYP3A4 inhibiitorite või tugevate UGT1A1 inhibiitoritega

ONIVYDE pegylated liposomal’i ei tohi manustada koos tugevate CYP3A4-ensüümi inhibiitoritega (nt greibimahl, klaritromütsiin, indinaviir, itrakonasool, lopinaviir, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telapreviir, vorikonasool). Tugevate CYP3A4 inhibiitorite manustamine tuleb lõpetada vähemalt 1 nädal enne ONIVYDE pegylated liposomal’iga ravi alustamist. ONIVYDE pegylated liposomal’i ei tohi manustada koos tugevate UGT1A inhibiitoritega (nt atasanaviir, gemfibrosiil, indinaviir), kui on võimalik kasutada alternatiivset ravi.

Kõhulahtisus

ONIVYDE pegylated liposomal võib põhjustada rasket ja eluohtlikku kõhulahtisust. ONIVYDE pegylated liposomal’i ei tohi manustada sooleobstruktsiooniga ja kroonilise põletikulise soolehaigusega patsientidele. Kõhulahtisus võib olla varane (teke ≤ 24 tundi pärast ONIVYDE pegylated liposomal’iga ravi alustamist) või hiline (> 24 tundi) (vt lõik 4.8). Kui see pole vastunäidustatud, tuleb varatekkelise kõhulahtisusega või kolinergiliste sümptomitega patsientidel kasutada profülaktilist või terapeutilist atropiini. Patsiente tuleb teavitada hilistekkelise kõhulahtisuse riskist, mis võib olla organismi nõrgestav ja harvadel juhtudel eluohtlik, kuna püsiv vedel või vesine roe võib viia dehüdratsiooni, elektrolüütide tasakaaluhäire, koliidi, seedetrakti haavandumise, infektsiooni või sepsiseni. Kohe pärast esimest vedelat väljaheidet peab patsient alustama suure koguse elektrolüüte sisaldava vedeliku joomist. Hilise kõhulahtisuse ravi alustamiseks peab patsientidel vajadusel olema kättesaadav loperamiid (või samaväärne ravim). Ravi loperamiidiga tuleb alustada kohe, kui tekib esimene halvasti formeerunud või vedel väljaheide või kui roojamine muutub tavapärasest sagedamaks (maksimaalselt 16 mg ööpäevas). Loperamiidi tuleb manustada seni, kuni patsiendil ei ole vähemalt 12 tundi esinenud kõhulahtisust. Raske kõhulahtisuse vältimiseks katkestada laktoosi sisaldavate toodete tarbimine, säilitada hüdratsioon ja järgida madala rasvasisaldusega dieeti. Kui kõhulahtisus püsib pärast seda, kui patsient on 24 tundi loperamiidi saanud, tuleb kaaluda toetavat ravi suukaudse antibiootikumiga (nt fluorokinolooniga 7 päeva jooksul). Paralüütilise iileuse riski tõttu ei tohi loperamiidi kasutada enam kui 48 tundi järjest. Kui kõhulahtisus püsib üle 48 tunni, lõpetage loperamiidi manustamine, jälgige elektrolüütide taset ja manustage elektrolüüte sisaldavaid vedelikke ning jätkake toetava antibiootikumraviga, kuni kaasuvad sümptomid lahenevad. Uut ravitsüklit ei tohi alustada enne kuni kõhulahtisus laheneb ≤ 1. astmeni (ravieelse roojamissagedusega võrreldes enam kui 2...3 roojamiskorda päevas). 3. või 4. astme kõhulahtisusele järgnevat ONIVYDE pegylated liposomal’i annust tuleb vähendada (vt lõik 4.2).

Kolinergilised reaktsioonid Varatekkelise kõhulahtisusega võivad kaasneda kolinergilised sümptomid, nagu riniit, suurenenud süljeeritus, õhetus, diaforees, bradükardia, mioos ja hüperperistaltika. Kolinergiliste sümptomite korral tuleb kasutada atropiini.

Ülitundlikkusreaktsioon sealhulgas ägeda infusioonireaktsiooniga seotud reaktsioonid

ONIVYDE pegylated liposomal’iga ravitud patsientidel teatati infusiooniga seotud reaktsioonidest, mis olid peamiselt lööve, urtikaaria, periorbitaalne turse või sügelus. Uued kõrvaltoimed (kõik 1. või 2. astme omad) tekkisid üldjuhul ONIVYDE pegylated liposomal’iga ravi ajal varakult ja ainult 2 patsiendil 10-st tekkisid kõrvaltoimed pärast viiendat annust. Võivad tekkida ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas äge infusioonireaktsioon, anafülaktiline/anafülaktoidne reaktsioon ja angioödeem. Raske ülitundlikkusreaktsiooni tekkel tuleb ravi ONIVYDE pegylated liposomal’iga katkestada (vt lõik 4.2).

Varasem Whipple’i operatsioon

Varasema Whipple’i operatsiooniga patsientidel on suurem tõsiste infektsioonide tekke risk pärast ONIVYDE pegylated liposomal’iga ravi koos 5-FU ja leukovoriiniga. Patsiente tuleb jälgida infektsiooni sümptomite suhtes.

Vaskulaarsed häired

ONIVYDE pegylated liposomal’i on seostatud trombembooliliste juhtudega nagu kopsuemboolia, venoosne tromboos ja arteriaalne trombemboolia. Koguda tuleb põhjalik meditsiiniline anamnees, et tuvastada patsiendid, kellel esineb lisaks kasvajale ka teisi riskifaktoreid. Patsiente tuleb teavitada trombemboolia nähtudest ja sümptomitest ning nõustada neid koheselt ühendust võtma oma arsti või meditsiiniõega, kui mõni nendest sümptomitest ilmneb.

Kopsutoksilisus

Mitteliposomaalset irinotekaani saavatel patsientidel on tekkinud surmaga lõppenud interstitsiaalse kopsuhaiguse laadseid kõrvaltoimeid. NAPOLI-3 uuringus teatati pneumoniidi tekkest 0,3%-l ONIVYDE pegylated liposomal’i ja oksaliplatiini/5-FU/LV kombinatsiooni saavatest patsientidest. Riskitegurid on muu hulgas varasem kopsuhaigus, pneumotoksiliste ravimite või kolooniaid stimuleerivate faktorite kasutamine või varasem kiiritusravi. Riskiteguritega patsiente tuleb enne ONIVYDE pegylated liposomal’iga ravi alustamist ja ravi ajal hingamisteede sümptomite suhtes hoolikalt jälgida. Väikesel protsendil irinotekaani kliinilisse uuringusse värvatud patsientidest täheldati retikulonodulaarse mustri tekkimist rindkere röntgenülesvõttel. Uue või progresseeruva düspnoe, köha või palaviku korral tuleb ravi ONIVYDE pegylated liposomal’iga katkestada kuni diagnostilise hindamiseni. ONIVYDE pegylated liposomal’i manustamine tuleb katkestada patsientidel, kellel on kinnitatud interstitsiaalse kopsuhaiguse diagnoos (vt lõik 4.2). Maksakahjustus

Hüperbilirubineemiaga patsientidel oli SN-38 kogukontsentratsioon kõrgem (vt lõik 5.2) ja seega ka neutropeenia risk suurem. Patsientidel, kelle bilirubiin kokku on 1,0-2,0 mg/dl tuleb regulaarselt teha täisverepilt. Ettevaatlik peab olema selliste patsientide ravimisel, kellel on maksapuudulikkus (bilirubiin > 2 korda üle normi ülempiiri [ULN]; transaminaasid > 5 korda üle normi ülempiiri). Ettevaatus on vajalik, kui ONIVYDE pegylated liposomal’i manustatakse kombinatsioonis teiste hepatotoksiliste ravimitega, eriti patsientidel, kellel on eelnev maksapuudulikkus.

Alakaalulised patsiendid (kehamassiindeks < 18,5 kg/m2)

NAPOLI-1 kliinilises uuringus tekkis 5 alakaalulisel patsiendil 8-st 3. või 4. astme kõrvaltoime, mis oli enamasti müelosupressioon, samas kui 7 patsienti 8-st vajasid annuse muutmist, nagu annuse edasilükkamine, annuse vähendamine või manustamise katkestamine. Ettevaatlik tuleb olla, kui kasutada ONIVYDE pegylated liposomal’i patsientidel kehamassiindeksiga < 18,5 kg/m2. Abiained

Ravim sisaldab 33,1 mg naatriumi viaalis, mis on võrdne 1,65%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teave eri ravimite ja ONIVYDE pegylated liposomal’i koostoimetest on saadud mitteliposomaalse irinotekaani kohta avaldatud teaduslikust kirjandusest.

Koostoimed, mis mõjutavad ONIVYDE pegylated liposomal’i kasutamist

Tugevad CYP3A4 indutseerijad Patsientidel, kes saavad samal ajal mitteliposomaalset irinotekaani ja CYP3A4-ensüümi indutseerivaid antikonvulsante fenütoiini, fenobarbitaali või karbamasepiini, on oluliselt väiksem ekspositsioon irinotekaanile (kõveraalune pindala (AUC) on 12% väiksem naistepuna korral ja 57–79% väiksem fenütoiini, fenobarbitaali või karbamasepiini korral) ning SN-38 (kõveraalune pindala (AUC) on 42% väiksem naistepuna korral ja 36–92% väiksem fenütoiini, fenobarbitaali või karbamasepiini korral). Seega võib ONIVYDE pegylated liposomal’i manustamine koos CYP3A4 indutseerijatega vähendada ONIVYDE pegylated liposomal’i süsteemset ekspositsiooni.

Tugevad CYP3A4 inhibiitorid ja UGT1A1 inhibiitorid Patsientidel, kes saavad samal ajal mitteliposomaalset irinotekaani ja ketokonasooli, mis on CYP3A4 ja UGT1A1 inhibiitor, on SN-38 ekspositsioon 109% võrra suurem. Seega võib ONIVYDE pegylated liposomal’i manustamine koos teiste CYP3A4 inhibiitoritega (nt greibimahl, klaritromütsiin, indinaviir, itrakonasool, lopinaviir, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telapreviir, vorikonasool) suurendada ONIVYDE pegylated liposomal’i süsteemset ekspositsiooni. Mitteliposomaalse irinotekaani ja ketokonasooli koostoimete alusel võib ONIVYDE pegylated liposomal’i manustamine koos teiste UGT1A1 inhibiitoritega (nt atasanaviir, gemfibrosiil, indinaviir, regorafeniib) samuti suurendada ONIVYDE pegylated liposomal’i süsteemset ekspositsiooni.

ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV koosmanustamine ei mõjuta populatsiooni farmakokineetika analüüsi alusel ONIVYDE pegylated liposomal’i farmakokineetikat. Antineoplastilised ravimid (sh flutsütosiin, mis on 5-fluorouratsiili eelravim) Irinotekaani kõrvaltoimeid nagu müelosupressioon, võib süvendada teiste sama kõrvaltoimete profiiliga antineoplastiliste ravimite kasutamine.

ONIVYDE pegylated liposomal’i koostoimed teiste ravimitega pole teada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestumisvõimelised naised peavad ONIVYDE pegylated liposomal’iga ravi ajal ja 7 kuud pärast ravi kasutama efektiivset kontratseptsiooni. Mehed peavad ONIVYDE pegylated liposomal’iga ravi ajal ja 4 kuud pärast ravi kasutama kondoome.

Rasedus

ONIVYDE pegylated liposomal’i kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole piisavalt andmeid. ONIVYDE pegylated liposomal võib rasedatele manustamisel loodet kahjustada, kuna irinotekaani peamine koostisosa on loomadel tõestatult embrüotoksiline ja teratogeenne (vt lõik 5.3). Seega irinotekaani loomuuringute tulemuste ja toimemehhanismi alusel ei tohi pegylated liposomal’i raseduse ajal kasutada, kui see pole selgelt hädavajalik. Kui ONIVYDE pegylated liposomal’i kasutatakse raseduse ajal või kui patsient ravi ajal rasestub, tuleb patsienti teavitada võimalikust ohust lootele. Imetamine

Ei ole teada, kas ONIVYDE pegylated liposomal või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Imetatavatel imikutel tekkida võivate ONIVYDE pegylated liposomal’i tõsiste kõrvaltoimete tõttu on ONIVYDE pegylated liposomal vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3). Patsiendid tohivad rinnaga toita alles üks kuu pärast viimase annuse võtmist.

Fertiilsus

ONIVYDE pegylated liposomal’i mõju kohta inimeste fertiilsusele ei ole andmeid. On näidatud, et mitu korda päevas manustamisel põhjustab mitteliposomaalne irinotekaan isas- ja emasloomadel reproduktiivorganite atroofiat (vt lõik 5.3). Enne ONIVYDE pegylated liposomal’i manustamise alustamist nõustage patsienti sugurakkude säilitamise osas.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

ONIVYDE pegylated liposomal mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ravi ajal peavad patsiendid olema autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

ONIVYDE pegylated liposomal koos oksaliplatiini, 5-fluorouratsiili ja leukovoriiniga (NALIRIFOX): Järgmistest kõrvaltoimetest, mis on seotud ONIVYDE pegylated liposomal’i manustamisega, teatati 370 patsiendil, kes said ravi koos oksaliplatiini/5-FU/LV kombinatsiooniga ning, kes ei olnud eelnevalt saanud keemiaravi pankrease metastaatilise adenokartsinoomi raviks. Kõige sagedamateks kõrvaltoimeteks (esinemissagedusega ≥ 20%) olid kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, söögiisu langus, väsimus, asteenia, neutropeenia, neutrofiilide arvu vähenemine ja aneemia. Kõige sagedamateks tõsisteks kõrvaltoimeteks (≥ 5% 3. või 4 aste) olid kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, söögiisu langus, väsimus, asteenia, neutropeenia, neutrofiilide arvu vähenemine, aneemia ja hüpokaleemia. Kõige sagedamateks tõsisteks kõrvaltoimeteks (≥ 2%) olid kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine ja dehüdratsioon. Ravi püsiva katkestamiseni viinud kõrvaltoimed ONIVYDE pegylated liposomal’i kasutamisel esinesid 9,5%-l patsientidest; kõige sagedam katkestamiseni viinud kõrvaltoime oli neutropeenia. ONIVYDE pegylated liposomal’i annuse vähendamine kõrvaltoimete tekke tõttu (hoolimata põhjuse hindamisest), oli vajalik 52,4%-l patsientidest; kõige sagedamateks kõrvaltoimeteks (≥ 5%), mille tõttu oli vajalik annuse vähendamine, olid kõhulahtisus, iiveldus, neutropeenia ja neutrofiilide arvu vähenemine. Ravi ONIVYDE pegylated liposomal’iga katkestati kõrvaltoimete tõttu (hoolimata põhjuse hindamisest) 1,9%-l patsientidest; kõige sagedamateks kõrvaltoimeteks, mille tõttu oli vajalik ravi katkestamine, olid ülitundlikkuse ja infusiooniga seotud reaktsioonid, mis esinesid 0,5%-l patsientidest.

ONIVYDE pegylated liposomal koos 5-fluorouratsiili ja leukovoriiniga: Järgmistest kõrvaltoimetest, mis on seotud ONIVYDE pegylated liposomal’i manustamisega, teatati 264 pankrease metastaatilise adenokartsinoomiga patsiendil, keda raviti gemtsitabiinipõhise ravi järgsel haiguse progresseerumisel. ONIVYDE pegylated liposomal+5FU/LV sagedaimad kõrvaltoimed (esinemissagedusega ≥ 20%) olid järgmised: kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, söögiisu langus, neutropeenia, väsimus, asteenia, aneemia, stomatiit ja püreksia. ONIVYDE pegylated liposomal’iga ravi sagedaimad tõsised kõrvaltoimed (≥ 2%) olid kõhulahtisus, oksendamine, febriilne neutropeenia, iiveldus, püreksia, sepsis, dehüdratsioon, septiline šokk, kopsupõletik, äge neerupuudulikkus ja trombotsütopeenia. Ravi püsiva katkestamiseni viinud kõrvaltoimete esinemissagedus ONIVYDE pegylated liposomal’i+5-FU/LV rühmas oli 11%. Ravi katkestamiseni viinud kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed ONIVYDE pegylated liposomal’i+5-FU/LV rühmas olid infektsioon ja kõhulahtisus. Kõrvaltoimete tabel

Selles lõigus kirjeldatud kõrvaltoimed pärinevad ONIVYDE pegylated liposomal’i kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgsete kogemuste andmetest. ONIVYDE pegylated liposomal’iga ravi ajal tekkida võivad kõrvaltoimed on kokku võetud allpool ja esitatud organsüsteemi klassi ning sageduskategooria alusel (tabel 4). Igas organsüsteemi klassis ja sageduskategoorias on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kõrvaltoimete sageduskategooriad on järgmised: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) * ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 4. Teatatud kõrvaltoimed ONIVYDE pegylated liposomal’iga ravi saanu patsientidel

Organsüsteemi klass (uuringus NAPOLI-3) (uuringus NAPOLI-1 ja Esinemissagedus* turuletulekujärgsete kogemuste Infektsioonid ja infestatsioonid Sage infektsioon, nasofarüngiit Aeg-ajalt difficile infektsioon, konjunktiviit, Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Aeg-ajalt Peritumoraalne turse Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Sage Aeg-ajalt Pantsütopeenia, hemolüütiline aneemia Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus Ülitundlikkus Teadmata Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage Hüpokaleemia, söögiisu vähenemine, Sage hüpofosfateemia, hüpomagneseemia, Hypophosphataemia Aeg-ajalt hüpokloreemia, podagra, Psühhiaatrilised häired Sage Unetus Aeg-ajalt Närvisüsteemi häired Väga sage Sage kolinergiline sündroom, peavalu, maitsetundlikkuse häired Aeg-ajalt hüpoesteesia, intellektuaalne võimetus, Silma kahjustused Sage Hägune nägemine Aeg-ajalt Silmaärritus, nägemisteravuse langus Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Vertiigo Südame häired Sage Tahhükardia Hüpotensioon Aeg-ajalt Vaskulaarsed häired Sage Hüpotensioon, trombemboolilised juhud Aeg-ajalt Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage Aeg-ajalt hüperoksia, ninapõletik, atelektaas, (sealhulgas pneumoniit) Seedetrakti häired Väga sage Sage Aeg-ajalt

Maksa ja sapiteede häired Sage Hüperbilirubineemia Hüpoalbumineemia Aeg-ajalt Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Alopeetsia Alopeetsia Sage erütrodüsesteesia sündroom, lööve, naha Aeg-ajalt küünetoksilisus, paapul, petehhiad, Teadmata Erüteem Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage Lihasnõrkus, müalgia, lihasspasmid Aeg-ajalt Neerude ja kuseteede häired Sage Äge neerukahjustus Äge neerupuudulikkus Aeg-ajalt Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt Vulvovaginaalne kuivus Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Asteenia, limaskesta põletik Sage Püreksia, turse, külmavärinad Infusiooniga seotud reaktsioon, turse Aeg-ajalt haigus, mittekardiaalne rinnavalu, Uuringud Väga sage Kehakaalu langus Kehakaalu langus Sage Aeg-ajalt kreatiniini kliirensi vähenemine, QT-

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage Infusiooniga seotud reaktsioon * Harva esinevaid juhte NAPOLI-1 uuringust ei saa väikese valimi tõttu hinnata.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Müelosupressioon ONIVYDE pegylated liposomal koos oksaliplatiini, 5-fluorouratsiili ja leukovoriiniga: Fataalseteks juhtudeks olid febriilne neutropeenia või pantsütopeenia, millest mõlemad esinesid 0,3%- l NALIRIFOX’i saanud patsientidest.

ONIVYDE pegylated liposomal koos 5-fluorouratsiili ja leukovoriiniga: Müelosupressioon (neutropeenia/leukopeenia, trombotsütopeenia ja aneemia) oli sagedam ONIVYDE pegylated liposomal’i+5-FU/LV ravirühmas võrreldes 5-FU/LV kontrollrühmaga.

Neutropeenia/leukopeenia

ONIVYDE pegylated liposomal koos oksaliplatiini, 5-fluorouratsiili ja leukovoriiniga: 3. või 4.astme leukopeenia esines 0,8%-l NALIRIFOX’i saanud patsientidest. NAPOLI-3 uuringus, kus ONIVYDE pegylated liposomal’i+oksaliplatiini/5-FU/LV (NALIRIFOX) kombinatsiooni võrreldi gemtsitabiini ja nab-paklitakseeli (Gem+NabP) kombinatsiooniga, näitasid ohutusandmed neutropeenia kõrgemat esinemissagedust Gem+NabP rühmas. 3. või 4. astme neutropeeniat, neutrofiilide arvu vähenemist ja febriilset neutropeeniat esines vastavalt 14,1%-l, 9,7%- l ja 1,9%-l NALIRIFOX’i saanud patsientidest.

ONIVYDE pegylated liposomal koos 5-fluorouratsiili ja leukovoriiniga: Neutropeenia/leukopeenia oli kõige olulisem täheldatud hematoloogiline toksilisus. 3. astme või raskem neutropeenia esines sagedamini ONIVYDE pegylated liposomal’i+5-FU/LV-ga ravitud patsientidel (27,4%) võrreldes 5-FU/LV-ga ravitud patsientidega (1,5%). Neutropeeniline palavik/sepsis tekkis sagedamini ONIVYDE pegylated liposomal’i+5-FU/LV kombinatsioonrühmas [4 patsiendil (3,4%)] võrreldes 5-FU/LV kontrollrühmaga [1 patsiendil (0,7%)]. Mediaanaeg väikseimate väärtusteni ≥ 3. astme neutropeenia korral on 23 päeva (vahemikus 8...104 päeva) pärast ONIVYDE pegylated liposomal’i esimest annust.

Trombotsütopeenia

ONIVYDE pegylated liposomal koos oksaliplatiini, 5-fluorouratsiili ja leukovoriiniga: 3. või 4.astme trombotsütopeenia esines 0,5%-l NALIRIFOX’i saanud patsientidest.

ONIVYDE pegylated liposomal koos 5-fluorouratsiili ja leukovoriiniga: 3. astme või raskem trombotsütopeenia esines 2,6% ONIVYDE pegylated liposomal’i+5-FU/LV-ga ravitud patsientidest ja 0% 5-FU/LV-ga ravitud patsientidest. Aneemia

ONIVYDE pegylated liposomal koos oksaliplatiini, 5-fluorouratsiili ja leukovoriiniga: 3. või 4. astme aneemia esines 7,3%-l NALIRIFOX’i saanud patsientidest.

ONIVYDE pegylated liposomal koos 5-fluorouratsiili ja leukovoriiniga: 3. astme või raskem aneemia esines 10,3% ONIVYDE pegylated liposomal’i+5-FU/LV-ga ravitud patsientidest ja 6,7% 5-FU/LV-ga ravitud patsientidest.

Äge neerupuudulikkus

ONIVYDE pegylated liposomal koos oksaliplatiini, 5-fluorouratsiili ja leukovoriiniga:

NAPOLI-3 uuringus esines 0,3%-l patsientidest 3. või 4. astme neerukahjustus, 0,5%-l patsientidest 1. kuni 4. astme neerupuudulikkus, millest 0,3% oli 3. või 4. astmega; äge 1. kuni 4. astme neerupuudulikkus esines 1,1%-l patsientidest, selle hulgast 0,8% oli 3. või 4. astme neerupuudulikkus NALIRIFOX’i saanud patsientidel. 1,4%-l 1. kuni 4. astme patsientidest ilmnes vere kreatiniini sisalduse suurenemine, millest 0,3% oli 3. või 4. astmega; 0,3%-l 1. või 2. astme patsientidest, kes said ravi NALIRIFOX’iga ilmnes renaalse kreatiniini kliirensi vähenemine. NALIRIFOX’i rühmas esines üks neerupuudulikkuse juht (0,3%), mis lõppes fataalselt. ONIVYDE pegylated liposomal koos 5-fluorouratsiili ja leukovoriiniga: NAPOLI-1 uuringus täheldati neerupuudulikkuse ja ägeda neerupuudulikkuse teket, tavaliselt patsientidel, kelle vedelikumaht iivelduse/oksendamise ja/või kõhulahtisuse tagajärjel väheneb. Ägedast neerupuudulikkusest teatati 6 patsiendil 117-st (5,1%) ONIVYDE pegylated liposomal’i+5-FU/LV rühmas.

Kõhulahtisus ja seotud kõrvaltoimed ONIVYDE pegylated liposomal koos oksaliplatiini, 5-fluorouratsiili ja leukovoriiniga: NAPOLI-3 uuringus näitasid ohutusandmed NALIRIFOX’i rühmas kõikide astmete ja 3. või 4. astme kõhulahtisuse kõrgemat esinemissagedust. NALIRIFOX’i rühmas ilmnes 1. kuni 4. astme kõhulahtisust 64,3%-l patsientidest ja 3. või 4. astme kõhulahtisust 19,5%-l patsientidest. NALIRIFOX’i saanud patsientidel teatati kolinergiliste reaktsioonide ilmingutest nagu riniit, rinorröa, sülje hüpersekretsioon, nahaõhetus ja pisaravoolu suurenemine.

ONIVYDE pegylated liposomal koos 5-fluorouratsiili ja leukovoriiniga: NAPOLI-1 uuringus esines 3. või 4. astme kõhulahtisus 12,8%-l patsientidest, kes said ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV-d. Hilistekkelise kõhulahtisusega patsientidel oli mediaanaeg hilistekkelise kõhulahtisuseni 8 päeva ONIVYDE pegylated liposomal’i eelmise annuse manustamiskorrast. Esineda võib varatekkeline kõhulahtisus, mis tekib tavaliselt ≤ 24 tundi pärast annuse manustamist ja on tavaliselt mööduv. Varatekkelise kõhulahtisusega võivad kaasneda ka kolinergilised sümptomid, mis võivad muu hulgas olla riniit, suurenenud süljeeritus, õhetus, diaforees, bradükardia, mioos ja hüperperistaltika, mis võib põhjustada kõhukrampe. Varatekkeline kõhulahtisus esines 29,9%-l ja kolinergilised sündmused 3,4%-l patsientidest, kes said ONIVYDE pegylated liposomal+5-FU/LV-d.

Infusioonireaktsioon ONIVYDE pegylated liposomal koos oksaliplatiini, 5-fluorouratsiili ja leukovoriiniga: NAPOLI-3 uuringus esines infusiooniga seotud reaktsioon 1,4%-l NALIRIFOX’i saanud patsientidest. Kõik reaktsioonid olid kerged kuni mõõdukad (1. ja 2. aste).

ONIVYDE pegylated liposomal koos 5-fluorouratsiili ja leukovoriiniga: NAPOLI-1 uuringus teatati sagedast infusioonireaktsioonist 6,8%-l patsientidest ONIVYDE pegylated liposomal’i+5-FU/LV rühmas. Teised erirühmad

Eakad

Üldjoontes ei teatatud ühestki olulisest kliinilisest erinevusest ravimi ohutuses ≥ 65-aastaste ja < 65-aastaste patsientide vahel.

ONIVYDE pegylated liposomal koos oksaliplatiini, 5-fluorouratsiili ja leukovoriiniga: NAPOLI-3 uuringus oli mediaanvanuseks 65-aastat (vahemikus 20 kuni 85), 50,1% patsientidest olid vähemalt 65-aastased ja 6,9% patsientidest 75-aastased ja vanemad. Ohutusandmed vanuserühmade kaupa vastasid NALIRIFOX’i rühma kogupopulatsiooni andmetele.

ONIVYDE pegylated liposomal koos 5-fluorouratsiili ja leukovoriiniga: NAPOLI-1 uuringus täheldati ≥ 65-aastaste ja < 65-aastaste ONIVYDE pegylated liposomal’i+5-FU/LV-ga ravitud patsientide vahel sagedasemat ravi katkestamist (vastavalt 14,8%

vs 7,9%) ja mõnel juhul kõrvaltoimed ei lahenenud. 3. ja kõrgema astme ning tõsised erakorralist ravi vajavad kõrvaltoimed esinesid sagedamini < 65-aastastel patsientidel (84,1% ja 50,8%) võrreldes ≥ 65-aastaste patsientidega (68,5% ja 44,4%). Vastupidiselt esines tõsiseid kõrvaltoimeid, annuse edasilükkamist, annuse vähendamist ja ravi katkestamist sagedamini > 75-aastastel patsientidel (n = 12), võrreldes ≤ 75-aastaste patsientidega (n = 105), kes said ravi ONIVYDE pegylated liposomal’i+5-FU/LV-ga pankrease adenokartsinoomi uuringus. Aasia päritolu populatsioonid

NAPOLI-1 uuringus täheldati valgenahaliste patsientidega võrreldes Aasia päritolu patsientidel väiksemat kõhulahtisuse esinemissagedust [14 valgenahalisel patsiendil 73-st (19,2%) oli ≥ 3. astme kõhulahtisus ja 1 Aasia päritolu patsiendil 33-st (3,3%) oli ≥ 3. astme kõhulahtisus], kuid suuremat neutropeenia esinemissagedust ja raskusastet. ONIVYDE pegylated liposomal’i+5-FU/LV-d saavatest patsientidest oli ≥ 3. astme neutropeenia esinemissagedus suurem Aasia päritolu patsientidel [18/33 (55%)] võrreldes europiidse rassi esindajatega [13/73 (18%)]. Neutropeenilisest palavikust / neutropeenilisest sepsisest teatati 6% Aasia päritolu patsientidel võrreldes 1% europiidse rassi esindajatega. See on kooskõlas populatsiooni farmakokineetika analüüsiga, mis näitas Aasia päritolu patsientidel valgenahalistega võrreldes väiksemat ekspositsiooni irinotekaanile ja suuremat ekspositsiooni selle aktiivsele metaboliidile SN-38.

Maksakahjustusega patsiendid

Iganädalase annustamisskeemi alusel manustatava mitteliposomaalse irinotekaani kliinilistes uuringutes oli patsientidel, kelle seerumi kogubilirubiini algväärtus oli tagasihoidlikult suurenenud (1,0 kuni 2,0 mg/dl), oluliselt suurem tõenäosus 3. või 4. astme neutropeenia tekkeks esimese tsükli ajal võrreldes patsientidega, kelle bilirubiinitase oli alla 1,0 mg/dl.

UGT1A1 alleeliga patsiendid

Isikutel, kes on UGT1A1*28 alleeli suhtes 7/7 homosügootsed, on mitteliposomaalse irinotekaani manustamise järel suurem risk neutropeenia tekkeks. Nendel patsientidel [2/7 (28,6%)] oli NAPOLI-1 uuringus ≥ 3. astme neutropeenia esinemissagedus sarnane UGT1A1*28 alleeli suhtes mittehomosügootsete, ONIVYDE pegylated liposomal’i algannusena 70 mg/m2 saanud patsientide [30/110 (27,3%)], omaga (vt lõik 5.1). Seda leidu ei hinnatud NAPOLI-3 uuringus.

Alakaalulised patsiendid (kehamassiindeks < 18,5 kg/m2)

NAPOLI-1 uuringus tekkis 5 alakaalulisel patsiendil 8-st 3. või 4. astme kõrvaltoime, mis oli enamasti müelosupressioon, samas kui 7 patsienti 8-st vajasid annuse muutmist, nagu annuse edasilükkamine, annuse vähendamine või manustamise katkestamine (vt lõik 4.4). Seda leidu ei hinnatud NAPOLI-3 uuringus. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes manustati ONIVYDE pegylated liposomal’i annustes kuni 210 mg/m2 eri tüüpi vähkidega patsientidele. Kõrvaltoimed neil patsientidel olid sarnased soovitusliku annuse ja annustamisskeemi korral teatatutega.

Mitteliposomaalse irinotekaaniga on teatatud üleannustamise juhtudest annustega, mis on kuni ligikaudu kaks korda suuremad irinotekaani soovituslikust terapeutilisest annusest, mis võib olla surmav. Kõige olulisemad teatatud kõrvaltoimed olid raske neutropeenia ja raske kõhulahtisus.

ONIVYDE pegylated liposomal üleannustamise vastu pole teadaolevat antidooti. Rakendada tuleb maksimaalset toetavat ravi, et vältida kõhulahtisusest tingitud dehüdratsiooni ja ravida võimalikke infektsioosseid tüsistusi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Topoisomeraas 1 (top1) inhibiitorid. ATC-kood: L01CE02.

Toimemehhanism

ONIVYDE pegylated liposomal’i toimeaine on irinotekaan (topoisomeraas I inhibiitor), mis on kapseldatud lipiidsesse kahekihilisse vesiiklisse või liposoomi.

Irinotekaan on kamptotetsiini derivaat. Kamptotetsiinid toimivad ensüümi DNA topoisomeraas I spetsiifiliste inhibiitoritena. Irinotekaan ja selle aktiivne metaboliit SN-38 moodustavad pöörduvalt sidemeid topoisomeraas I-DNA kompleksiga ja indutseerivad üheahelalisi DNA kahjustusi, mis blokeerivad DNA replikatsioonikahvli ja määravad tsütotoksilisuse. Irinotekaan metaboliseerub karboksüülesteraasi teel SN-38-ks. SN-38 on irinotekaanist ligikaudu 1000 korda tugevam topoisomeraas I inhibiitor, mis saadakse inimese ja näriliste kasvajate puhastatud rakuliinidest.

Farmakodünaamilised toimed

Loommudelites on näidatud, et ONIVYDE pegylated liposomal suurendab irinotekaani plasmakontsentratsiooni ja pikendab ekspositsiooni aktiivsele metaboliidile SN-38 kasvaja piirkonnas.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

NAPOLI-3:

ONIVYDE pegylated liposomal’i ohutust ja efektiivsust koos oksaliplatiini, 5-fluorouratsiili ja leukovoriiniga (NALIRIFOX) uuriti rahvusvahelises randomiseeritud mitmekeskuselises avatud aktiivse kontrolliga kliinilises uuringus NAPOLI-3, millesse oli kaasatud 770 pankrease metastaatilise adenokartsinoomiga patsienti, kes ei olnud varem saanud keemiaravi metastaaside raviks. Randomiseerimine oli stratifitseeritud regioonide, maksa metastaaside ja ECOG sooritusvõime staatuse järgi. Patsiendid randomiseeriti (1:1) saama ühte järgmistest raviskeemidest: NALIRIFOX: ONIVYDE pegylated liposomal’i 50 mg/m2 intravenoosselt 90 minuti jooksul, millele järgneb oksaliplatiin 60 mg/m2 intravenoosselt 120 minuti jooksul, millele järgneb leukovoriin 400 mg/m2 intravenoosselt 30 minuti jooksul, millele järgneb 5-FU 2400 mg/m2 intravenoosselt 46 tunni jooksul, manustatuna iga 2 nädala järel.

Gem+NabP: Nab-paklitakseel 125 mg/m2 intravenoosselt 35 minuti jooksul, millele järgneb gemtsitabiin 1000 mg/m2 intravenoosselt 30 minuti jooksul iga 28-päevase ravitsükli 1., 8. ja 15.päeval.

UGT1A1*28 alleeli suhtes homosügootsetele patsientidel alustati ravi ONIVYDE pegylated liposomal’iga samas annuses (50 mg/m2 ONIVYDE pegylated liposomal’i) ja jälgiti hoolikalt ohutust.

Ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni vastavalt RECIST v 1.1 juhiste järgi või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni. Kasvaja seisundit hinnati uurija poolt ravi alustamisel ning seejärel iga 8 nädala järel vastavalt RECIST v 1.1 juhistele.

Peamisteks efektiivsuse tulemusnäitajateks olid üldine elumus (Overall Survival, OS), progressioonivaba elumus (Progression-Free Survival, PFS) ja objektiivne ravivastuse määr (Objective Response rate, ORR). Patsientide demograafiliste näitajate ja omaduste algväärtused olid: mediaanvanus 65-aastat (vahemikus 20...85); 50% vanuses 65-aastat või vanemad; 56% meessoost, 83% valgenahalised, 5% Aasia päritolu, 3% mustanahalised või afroameerika päritolu; ECOG sooritusvõime staatus oli 43%-l patsientidest 0, 57%-l 1; 87%-l esinesid maksametastaasid.

NAPOLI-3 uuringus täheldati statistiliselt olulist paranemist üldises elumuses (OS) ja progressioonivabas elumuses (PFS) NALIRIFOX’i ravirühmas võrreldes Gem+NabP ravirühmaga vastavalt statistilise analüüsi plaani originaalandmete definitsioonile. Lõppanalüüsis oli mediaan OS 11,1 kuud (95% CI: 10,0; 12,1; HR 0,84 (95% CI: 0,71; 0,99); p=0,04) NALIRIFOX’i ravirühmas ja 9,2 kuud (95% CI: 8,3; 10,6) Gem+NabP ravirühmas. Täiendatud OS-i analüüsi tulemused on esitatud tabelis 5 ja joonisel 1 (OS).

Tabel 5: Efektiivsuse tulemused kliinilisest uuringust NAPOLI-3

Täiendatud üldine elulemus, lõpp = 03. oktoober 2023 Surmade arv, n (%) 328 (85,6) 345 (89,1) Üldise elulemuse mediaan (kuud) 11,1 9,2 (95% CI) (10,0; 12,1) (8,3; 10,6) Riskitiheduste suhe (95% CI) * 0,85 (0,73; 0,99) Progressioonivaba elulemus, lõpp = 23. juuli 2022** Surm või progressioon, n (%) 249 (65) 259 (67) Progressioonivaba elulemuse mediaan (kuud) (95% CI) (6,0; 7,7) (5,3; 5,8) Riskitiheduste suhe (95% CI) * 0,70 (0,59; 0,84) p-väärtus † 0,0001 Objektiivne ravivastuse määr, lõpp = 23. juuli 2022 ORR (95% CI) 41,8 (36,8; 46,9) 36,2 (31,4; 41,2) CR, n (%) 1 (0,3) 1 (0,3) PR, n (%) 159 (41,5) 139 (35,9) NALIRIFOX= ONIVYDE pegylated liposomal +oksaliplatiin/5-fluorouratsiil/leukovoriin; Gem+NabP=gemtsitabiin+nab-paklitakseel; * Põhineb stratifitseeritud Cox proportsionaalselt riskimudelil, mille aluseks on ECOG sooritusvõime staatuse algväärtus, regioon (Põhja- Ameerika, Ida-Aasia või ülejäänud maailm) ja maksametastaasid ** Patsiente tsenseeriti, kui alustati täiendavat vähivastast ravi või kui patsient võttis tagasi nõusoleku uuringus osalemiseks või katkestas ravi fluorouratsiiliga või kui kaks järjestikust kasvaja hindamist oli vahele jäänud ja sellele järgnes progresseerumine või surm † Põhineb stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil. Lühendid: CR=täielik ravivastus, PR=osaline ravivastus; CI=usaldusvahemik

Joonis 1: Kaplani-Meieri täiendatud üldise elulemuse (OS) kõver (lõpp = 3. oktoober 2023) NAPOLI-3 kliinilises uuringus

NAPOLI-1

ONIVYDE pegylated liposomal’i ohutust ja efektiivsust uuriti rahvusvahelises randomiseeritud avatud kontrolliga kliinilises uuringus (NAPOLI–1), milles uuriti kaht raviskeemi pankrease metastaatilise adenokartsinoomiga patsientidel, kellel oli dokumenteeritud haiguse progressioon pärast ravi gemtsitabiiniga või gemtsitabiini sisaldava raviskeemiga. Uuringu eesmärk oli hinnata ONIVYDE pegylated liposomal’i monoteraapia või ONIVYDE pegylated liposomal’i+5-FU/LV kliinilist efektiivsust ja ohutust, võrreldes 5-FU/LV aktiivse kontrollrühmaga.

ONIVYDE pegylated liposomal’i+5-FU/LV rühma randomiseeritud patsiendid said ONIVYDE pegylated liposomal’i annuses 70 mg/m2 intravenoosse infusioonina 90 minuti jooksul, millele järgnes LV 400 mg/m2 intravenoosselt 30 minuti jooksul, millele järgnes 5-FU 2400 mg/m2 intravenoosselt 46 tunni jooksul, manustatuna iga 2 nädala järel. UGT1A1*28 alleeli suhtes homosügootsetele patsientidele manustati väiksem ONIVYDE pegylated liposomal’i algannus (vt lõik 4.2). 5-FU/LV randomiseeritud patsiendid said leukovoriini 200 mg/m2 intravenoosselt 30 minuti jooksul, millele järgnes 5-FU 2000 mg/m2 intravenoosselt 24 tunni jooksul, manustatuna 6-nädalase tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval. ONIVYDE pegylated liposomal’i monoteraapia rühma randomiseeritud patsiendid said 100 mg/m2 intravenoosse infusioonina 90 minuti jooksul iga 3 nädala järel.

Pankrease metastaatilise adenokartsinoomiga patsientide olulisimad kliinilised uuringus NAPOLI-1 osalemise sobivuskriteeriumid olid Karnofsky suutlikustest (Karnofsky Performance Status (KPS)) ≥ 70, normaalne bilirubiini tase, transaminaasi tasemed ≤ 2,5 korda normi ülempiirist või ≤ 5 korda normi ülempiirist maksametastaasidega patsientidel ning albumiini tase ≥ 3,0 g/dl. Kokku randomiseeriti 417 patsienti ONIVYDE pegylated liposomal’i+5-FU/LV rühma (N = 117), ONIVYDE pegylated liposomal’i monoteraapia rühma (N = 151) ja 5-FU/LV rühma (N = 149). Patsientide demograafilised andmed ja haiguse näitajad uuringu alguses olid uuringurühmade vahel hästi tasakaalustatud.

Ravikavatsuslikus populatsioonis (kõik randomiseeritud patsiendid) oli mediaanvanus 63 aastat (vahemikus 31...87 aastat), 57% patsientidest olid meessoost, 61% patsientidest olid valgenahalised ja 33% patsientidest olid Aasia päritolu. Albumiini keskmine algväärtus oli 3,6 g/dl ja KPS-i algväärtus oli 90–100 55% patsientidest. Haiguse näitajad hõlmasid maksametastaase 68% patsientidel

ja kopsumetastaase 31% patsientidel; 12% patsientidest ei olnud varem saanud metastaasivastast ravi, 56% patsientidest olid varem saanud 1 skeemi järgi metastaasivastast ravi, 32% patsientidest olid varem saanud 2 või enama skeemi järgi metastaasivastast ravi. Patsiendid said ravi kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni. Esmane tulemusnäitaja oli üldine elumus (Overall Survival, OS). Lisatulemusnäitajad olid muu hulgas progressioonivaba elumus (Progression Free Survival, PFS) ja objektiivne ravivastuse määr (Objective Response Rate, ORR). Tulemused on toodud tabelis 6. Üldist elumust on kujutatud joonisel 2.

Tabel 6. Efektiivsuse tulemused kliinilisest uuringust NAPOLI-1

Üldine elumus1 Surmajuhtude arv, n (%) 75 (64) 80 (67)

Üldise elulemuse mediaan (kuud) 6,1 4,2

(95% CI) (4,8; 8,9) (3,3; 5,3)

Riskide suhe (95% CI)3 0,67 (0,49-0,92)

p-väärtus4 0,0122

Progressioonivaba elumus1,2

Surm või progressioon, n (%) 83 (71) 92 (77)

Progressioonivaba elumuse mediaan (kuud) (95% CI) (2,7; 4,2) (1,4; 1,8) Riskide suhe (95% CI)3 0,56 (0,41-0,75)

p-väärtus4 0,0001

Objektiivne ravivastuse määr2

N 19 1 ORR (%) 16,2 0,8

Määra 95% CI5 9,6; 22,9 0,0; 2,5

Määrade erinevus (95% CI)5 15,4 (8,5; 22,3)

p-väärtus6 < 0,0001

1 Mediaan on elumuse mediaanaja Kaplani-Meieri hinnang. 2 RECIST-i suuniste v 1.1 järgi 3 Coxi mudeli analüüs 4 Stratifitseerimata logaritmiline astaktest

5 Põhineb hinnangulisel normaalväärtusel 6 Fisheri täpne test

Lühendid: 5-FU/LV = 5-fluorouratsiil/leukovoriin; CI = usaldusvahemik

Joonis 2. Kaplani-Meieri üldise elulemuse (OS) kõver NAPOLI-1 kliinilises uuringus

Mitteliposomaalse irinotekaaniga varem kokku puutunud piiratud arvul patsientidel ei ole ONIVYDE pegylated liposomal’i eelist näidatud. Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama ONIVYDE pegylated liposomal’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta pankrease vähi ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Irinotekaani kapseldumine liposoomidesse pikendab ringlusaega ja piirab jaotumist võrreldes mitteliposomaalse irinotekaaniga.

Kogu irinotekaani ja kogu SN-38 farmakokineetikat plasmas hinnati vähiga patsientidel, kes said ONIVYDE pegylated liposomal’i kas ainsa ravimina või osana kombinatsioonkemoteraapiast annustes 35 ja 155 mg/m2 1058-l vähipatsiendil kasutades populatsiooni farmakokineetilist analüüsi. Kogu irinotekaani ja SN-38 analüütide farmakokineetilised parameetrid pärast ONIVYDE pegylated liposomal’i 70 mg/m2 manustamist monoteraapiana või 50 mg/m2 osana keemiaravi kombinatsioonist ja NALIRIFOX’i raviskeemist (ONIVYDE pegylated liposomal/oksaliplatiin/5-FU/LV) on esitatud tabelis 7.

Tabel 7. Kogu irinotekaani ja kogu SN-38 geomeetrilise keskmise kokkuvõte Alg- Statistika AUC t AUC annus C SS 1/2 C SS kirjeldus max [ööpäevas∙ [öö- max [ööpäevas∙n (mg/m2) [µg/ml] [ng/ml] N 360 360 360 360 360 Geomeetriline 25,1 37,8 1,93 2,09 12,1 50* keskmine Geomeetriline 18,5 73,6 14 42,1 46,6 CV (%)

N 116 116 116 116 116 Geomeetriline 29,0 46,6 1,91 2,50 14,5 70** keskmine Geomeetriline 17,6 60,3 8,4 57,3 45,0 CV (%) AUC : plasmakontsentratsiooni kõvera alune pindala tasakaalukontsentratsioonil 2 nädala jooksul SS t : terminaalne poolväärtusaeg 1/2 C = maksimaalne plasmakontsentratsioon max CV = variatsiooni koefitsent * ONIVYDE pegylated liposomal/oksaliplatiin/5-FU/leukovoriin (NAPOLI-3) ** ONIVYDE pegylated liposomal/5-FU/leukovoriin (NAPOLI-1) Jaotumine Liposomaalse irinotekaani otsene mõõtmine näitab, et 95% irinotekaanist jääb ringluse ajal liposoomidesse kapseldunuks. Mitteliposomaalse irinotekaani jaotusruumala on suur (138 l/m2). ONIVYDE pegylated liposomal’i jaotusruumala on 4l (saadud populatsiooni farmakokineetilise analüüsi käigus), mis viitab, et ONIVYDE pegylated liposomal’i jaotumine on suuresti piiratud vaskulaarse vedelikuruumiga. ONIVYDE pegylated liposomal’i seondumine plasmavalkudega on ebaoluline (< 0,44% kogu irinotekaanist ONIVYDE pegylated liposomal’is). Mitteliposomaalse irinotekaani seondumine plasmavalkudega on mõõdukas (30% kuni 68%) ja SN-38 seondub inimese plasmavalkudega tugevalt (ligikaudu 95%). Biotransformatsioon

Liposoomikapslist vabanenud irinotekaani metaboolne rada on sarnane mitteliposomaalse irinotekaani korral teatatuga. Irinotekaani metaboolset muundumist aktiivseks metaboliidiks SN-38 vahendavad karboksüülesteraasi ensüümid. In vitro uuringud viitavad, et irinotekaan, SN-38 ja teine metaboliit aminopentaankarboksüülhape (APC) ei inhibeeri tsütokroom P-450 isosüüme. Järgmisena konjugeerub SN-38 peamiselt ensüümi UDP-glükuronosüültransferaas 1A1 (UGT1A1) kaudu, moodustades glükuroniidi metaboliidi. UGT1A1 aktiivsus on väiksem ensüümi aktiivsust vähendavate geneetiliste polümorfismidega, näiteks UGT1A1*28 polümorfismiga inimestel. Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei esinenud märkimisväärset seost UGT1A1*28 polümorfismi (7/7 homotsügootset (8%) vs 7/7 mittehomosügootset) ja SN-38 kliirensi vahel. Eritumine

ONIVYDE pegylated liposomal’i ja mitteliposomaalse irinotekaani jaotuvust inimestel ei ole veel täielikult kindlaks tehtud. Mitteliposomaalse irinotekaani uriiniga eritumise määr on 11–20%, SN-38 korral < 1% ja SN-38 glükuroniidi korral 3%. Irinotekaani ja selle metaboliitide (SN-38 ja SN-38 glükuroniid) kumulatiivne sapiga ja uriiniga eritumise määr 48-tunnisel perioodil pärast mitte-liposomaalse irinotekaani manustamist kahele patsiendile oli vahemikus ligikaudu 25% (100 mg/m2) kuni 50% (300 mg/m2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole läbi viidud spetsiaalset farmakokineetika uuringut. Kreatiniini kliirens ei olnud oluline kovariaat SN-38 kliirensile. Raske neerukahjustusega (CLcr < 30 ml/min) patsientide kohta ei olnud piisavalt andmeid, et hinnata selle mõju farmakokineetikale (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole läbi viidud spetsiaalset farmakokineetika uuringut. Populatsiooni farmakokineetika analüüsis seostati bilirubiinisisalduse suurenemist madalama SN-38 kliirensiga. Bilirubiini kontsentratsioon 1,14 mg/dl (95 protsentiili üldisest populatsioonist) põhjustas 32%-list SN-38 AUC suurenemist võrreldes bilirubiini kontsentratsiooni mediaaniga 0,44 mg/dl (mudelis hinnatud 1055 patsiendist, oli bilirubiini kontsentratsioon ≥ 1,14 mg/dl 54-l patsiendil). Patsientide kohta, kellel oli bilirubiini kontsentratsioon >2,8 mg/dl, andmed puuduvad. ALAT/ASAT suurenenud kontsentratsioon ei mõjutanud kogu SN-38 kontsentratsiooni. Normi ülempiiri üle 2 korra ületava kogubilirubiiniga patsientide kohta pole andmeid saadaval. Teised erirühmad

Vanus ja sugu Populatsiooni farmakokineetika analüüs 20...87-aastastel patsientidel, kellest 11% eelmistes uuringutes ja 6,9% NAPOLI-3 uuringus olid ≥ 75-aastased, viitab, et vanusel ei ole kliiniliselt olulist mõju irinotekaani ja SN-38 ekspositsioonile.

Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis leiti, et sugu on oluline kovariaat irinotekaani AUC suurenemisel 28% võrra ja kliiniliselt olulise tähtsusega SN-38 AUC suurenemisel 32% võrra naissoost patsientidel, kui seda ei ole kohandatud mõne teise kovariaadi suhtes.

Rahvuskuuluvus Populatsiooni farmakokineetiline analüüs viitab, et Aasia päritolu patsientidel oli irinotekaani AUC 32% väiksem omades kliinilist tähtsust kui teistest rahvustest osalejatel.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

NAPOLI-3:

Ekspositsiooni- ohutuse analüüsis, mis keskendus NAPOLI-3 uuringusse kaasatud 360-lt osalejalt saadud andmetele, kes said ravi ONIVYDE pegylated liposomal’iga kombinatsioonis 5-FU, LV ja oksaliplatiiniga, näis nii irinotekaani kui ka SN-30 suurenenud ekspositsioonide korral suurenevat 3. ja kõrgema astme kõhulahtisuse või 3. ja kõrgema astme neutropeenia esinemise tõenäosus. Leiti, et ekspositsiooni-efektiivsuse suhe ei olnud statistiliselt oluline.

NAPOLI-1:

353 patsiendi ühendanalüüsis oli kõrgem plasma SN-38 C suurema tõenäosusega seotud neutropeenia tekkega ja kõrgem plasma kogu irinotekaani C suurema tõenäosusega seotud kõhulahtisuse tekkega. NAPOLI-1 kliinilises uuringus oli kogu irinotekaani ja SN-38 kõrgem plasmakontsentratsioon ONIVYDE pegylated liposomal’i+5-FU/LV ravirühma patsientidel seotud pikema üldise elumuse (OS) ja progressioonivaba elumuse (PFS) ning suurema objektiivse ravivastuse määraga (ORR).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ühekordse ja korduvtoksilisuse uuringutes hiirtel, rottidel ja koertel olid toksilisuse sihtorganid seedetrakt ning hematoloogiline süsteem. Toimete raskusaste oli annusega seotud ja toimed olid pöörduvad. Tase, mille juures rottidel ja koertel ei ilmnenud kõrvaltoimeid (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) pärast ONIVYDE pegylated liposomal’i 90-minutilist intravenoosset infusiooni kord iga 3 nädala järel 18 nädala jooksul, oli 155 mg/m2. Koertel tehtud ohutuse farmakokineetilistes uuringutes ei olnud ONIVYDE pegylated liposomal’i mõju kardiovaskulaarsetele, hemodünaamilistele, elektrokardiograafilistele ega respiratoorsetele parameetritele annustes kuni 18 mg/kg või 360 mg/m2. Rottidel tehtud korduvate annuste toksilisuse uuringutes ei täheldatud kesknärvisüsteemi toksilisusele viitavaid leide.

Genotoksilisus ja kantserogeenne potentsiaal

Genotoksilisuse uuringuid ONIVYDE pegylated liposomal’iga pole teostatud. Mitteliposomaalne irinotekaan ja SN-38 olid genotoksilised in vitro kromosomaalse aberratsiooni testis CHO-rakkudel ja in vivo mikrotuumade testis hiirtel. Teistes irinotekaani uuringutes ei ole neil aga Amesi testi alusel mutageenset potentsiaali olnud. Kantserogeensuse uuringuid ONIVYDE pegylated liposomal’iga pole teostatud. Mitteliposomaalse irinotekaani korral ei teatatud 13 nädala jooksul kord nädalas maksimaalse annusega 150 mg/m² ravitud rottidel 91 ravijärgse nädala jooksul ühestki raviga seotud kasvajast. Neis tingimustes oli annus olulises lineaarses seoses emakasarve endomeetriumi stromaalsete polüüpide ja endomeetriumi stromaalsete sarkoomide kombineeritud esinemissagedusega. Toimemehhanismi tõttu peetakse irinotekaani potentsiaalseks kantserogeeniks.

Reproduktiivne toksilisus

Reproduktiivsuse ja arengutoksilisuse uuringuid ONIVYDE pegylated liposomal’iga pole teostatud. Mitteliposomaalne irinotekaan oli rottidel ja küülikutel inimese terapeutilisest vahemikust väiksematel annustel teratogeenne. Rottidel täheldati fertiilsuse langust ravitud loomade poegadel, kellel esines väliseid väärarendeid. Fertiilsuse langust ei täheldatud morfoloogiliselt normaalsetel poegadel. Tiinetel rottidel vähenes platsenta kaal ja loodete eluvõimelisus ning suurenesid poegade käitumishälbed. Mitteliposomaalne irinotekaan tekitas isasloomade reproduktiivelundite atroofiat nii rottidel kui ka koertel pärast mitu korda ööpäevas vastavalt 20 mg/kg ja 0,4 mg/kg suuruse annuse manustamist. Need toimed olid pärast ravi lõpetamist taaspöörduvad.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Liposoome moodustavad lipiidid 1,2-distearoüül-sn-glütsero-3-fosfokoliin (DSPC) Kolesterool N-(karbonüül-metoksüpolüetüleenglükool-2000)-1,2-distearoüül-sn-glütsero-3-fosfoetanoolamiin (MPEG-2000-DSPE)

Muud abiained Sahharoosoktasulfaat 2-[4-(2-hüdroksüetüül)piperasiin-1-üül] etaansulfoonhape (HEPES-puhver) Naatriumkloriid Süstevesi

6.2 Sobimatus

ONIVYDE pegylated liposomal’i ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 3 aastat.

Pärast lahjendamist Infusioonidispersiooni kasutusaegne keemilis- füüsikaline stabiilsus on tõestatud 6 tunni jooksul temperatuuril 15–25 °C või kuni 24 tunni jooksul külmkapis (2–8 ºC).

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml kontsentraati sisaldav I tüüpi klaasviaal halli klorobutüülkorgi ja alumiiniumümbrisega ning eemaldatava kattega. Igas pakendis on üks viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

ONIVYDE pegylated liposomal on tsütotoksiline ravimpreparaat ja selle käsitsemisel tuleb olla ettevaatlik. ONIVYDE pegylated liposomal’i käsitsemise ja manustamise ajal soovitatakse kasutada kaitsekindaid, -prille ja -riietust. Dispersiooni kokkupuutel nahaga tuleb nahka viivitamatult ja põhjalikult pesta seebi ning veega. Dispersiooni kokkupuutel limaskestadega tuleb limaskesti põhjalikult veega loputada. Rasedad töötajad ei tohi ravimpreparaadi tsütotoksilisuse tõttu ONIVYDE pegylated liposomal’i käsitseda.

Dispersiooni ettevalmistamine ja manustamine

ONIVYDE pegylated liposomal tarnitakse steriilse liposomaalse dispersioonina kontsentratsiooniga 4,3 mg/ml ja seda tuleb enne manustamist lahjendada, kasutades mitte suuremat kui 21G mõõduga nõela. Lahjendage 5% glükoosi süstelahusega või naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, et valmistada ette sobiva annusega 500 ml lõpliku mahuni lahjendatud ONIVYDE pegylated liposomal’i dispersioon. Segage lahjendatud dispersiooni ettevaatlikult ümber pöörates. Lahjendatud dispersioon on läbipaistev kuni kergelt valge kuni kergelt küütlev ja selles ei ole nähtavaid osakesi.

Pankrease metastaatilise adenokartsinoomiga täiskasvanud patsientide esmavaliku ravis, tuleb ONIVYDE pegylated liposomal manustada enne oksaliplatiini, millele järgneb LV, millele omakorda järgneb 5-FU. Pankrease metastaatilise adenokartsinoomiga täiskasvanud patsientidel, kellel on haigus gemtsitabiinipõhise ravi järgselt progresseerunud, tuleb ONIVYDE pegylated liposomal’i manustada enne LV-d ja seejärel 5-FU-d. ONIVYDE pegylated liposomal’i ei tohi manustada boolussüstina ega lahjendamata dispersioonina. Infusiooni ettevalmistamisel tuleb järgida aseptilist tehnikat. ONIVYDE pegylated liposomal on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Tuleb olla hoolikas, et vältida ekstravasatsiooni, samuti tuleb infusioonikohta jälgida põletiku sümptomite ilmnemise suhtes. Ekstravasatsiooni korral soovitatakse piirkonda loputada naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse ja/või steriilse veega ning asetada piirkonnale jääd.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1130/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14 oktoober 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. juuli 2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress Ipsen Pharma Biotech Parc d’Activités du Plateau de Signes Chemin Départemental 402 83870 Signes France Les Laboratoires Servier Industrie 905 Route de Saran 45520 Gidy Prantsusmaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

onivyde pegylated liposomal 4,3 mg/ml infusioonidispersiooni kontsentraat irinotekaan

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks 10 ml viaal kontsentraati sisaldab 43 mg irinotekaani (irinotekaansahharosofaadi soolana pegüleeritud liposomaalses ravimvormis).

3. ABIAINED

Abiained DSPC Kolesterool MPEG-2000-DSPE Sahharoosoktasulfaat HEPES-puhver Naatriumkloriid Süstevesi Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonidispersiooni kontsentraat. 43 mg / 10 ml 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosseks kasutamiseks pärast lahjendamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

onivyde pegüleeritud liposomaalne (irinotekaan) ei ole ekvivalentne mitteliposomaalsete irinotekaani ravimvormidega. Neid ei tohi üksteisega asendada.

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Tsütotoksiline: käsitseda ettevaatlikult ja hävitamisel järgida erinõudeid.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1130/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

onivyde pegylated liposomal 4,3 mg/ml infusioonidispersiooni kontsentraat irinotekaan Intravenoosseks kasutamiseks pärast lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

43 mg / 10 ml

6. MUU