RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut

ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ondexxya 200 mg infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 200 mg alfaandeksaneeti*.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks ml lahust 10 mg alfaandeksaneeti.

*Alfaandeksaneeti toodetakse hiina hamstri munasarjarakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine Ondexxya üks viaal sisaldab 2 mg polüsorbaat 80.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber

Valge kuni valkjas lüofiliseeritud pulber

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Xa faktori (FXa) otsese inhibiitoriga (apiksabaan või rivaroksabaan) ravi saavad täiskasvanud patsiendid, kui eluohtliku või ravile allumatu veritsuse tõttu on vaja nende ravimite antikoaguleeriv toime neutraliseerida.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ainult haiglas kasutamiseks.

Annustamine Alfaandeksaneet manustatakse intravenoosse boolussüstena, mille optimaalne manustamiskiirus on ligikaudu 30 mg/min 15 minuti jooksul (väike annus) või 30 minuti jooksul (suur annus), millele järgneb 120-minutiline püsiinfusioon annuses 4 mg/min (väike annus) või 8 mg/min (suur annus) (vt tabel 1). Alfaandeksaneedi annustamine põhineb FK/FD modelleerimisel ja simulatsioonil (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Tabel 1. Manustamisskeemid

Väike annus manustamiskiirusega 5 Suur annus manustamiskiirusega 9 Apiksabaani toime neutraliseerimine Ondexxya soovitatav manustamisskeem põhineb nii antikoagulatsiooni neutraliseerimise hetkel võetaval apiksabaani annusel kui ka apiksabaani viimase annuse võtmisest möödunud ajal (vt tabel 2). Kui antikoagulandi viimase annuse tugevus või intervall viimase annuse ja verejooksuepisoodi vahel on teadmata, ei ole soovitust annustamise kohta võimalik anda. Ravi alustamise kliiniline otsus peab põhinema ravieelselt mõõdetud hüübimisfaktori Xa vastase aktiivsuse tasemel (kui selle taseme kohta on saadaval piisavalt asjakohased andmed). Tabel 2. Kokkuvõte apiksabaani toime neutraliseerimiseks vajalikest annustest FXa Viimane inhibiitor annus < 8 tundi ≥ 8 tundi Apiksabaan ≤ 5 mg Väike annus Rivaroksabaani toime neutraliseerimine Ondexxya soovitatav manustamisskeem põhineb nii antikoagulatsiooni neutraliseerimise hetkel võetaval rivaroksabaani annusel kui ka rivaroksabaani viimase annuse võtmisest möödunud ajal (vt tabel 3). Kui antikoagulandi viimase annuse tugevus või intervall viimase annuse ja verejooksuepisoodi vahel on teadmata, ei ole soovitust annustamise kohta võimalik anda. Ravi alustamise kliiniline otsus peab põhinema ravieelselt mõõdetud hüübimisfaktori Xa vastase aktiivsuse tasemel (kui selle taseme kohta on saadaval piisavalt asjakohased andmed). Tabel 3. Kokkuvõte rivaroksabaani toime neutraliseerimiseks vajalikest annustest FXa Viimane inhibiitor annus < 8 tundi ≥ 8 tundi

Rivaroksabaan ≤ 10 mg Väike annus

Antitrombootilise ravi taasalustamine Pärast Ondexxya manustamist ja suure verejooksu lakkamist tuleb patsiendi põhihaigusest tingitud trombide ennetamiseks kaaluda antitrombootilise ravi taasalustamist. Kui patsient on kliiniliselt stabiilses seisundis ja verejooks on peatatud, võib antitrombootilist ravi taasalustada pärast Ondexxya-ravi niipea kui see on meditsiiniliselt näidustatud. Aega, mille jooksul on oodata antitrombootilise raviga saavutatava antikoagulatsiooni normaalse taseme saabumist, ei ole veel

kindlaks tehtud. Raviotsuse langetamiseks tuleb võrrelda antikoagulantravist saadavat kasu ja verejooksu kordumise riski (vt lõik 4.4).

Erirühmad Eakad patsiendid (≥ 65-aastased): eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus: neerukahjustuse mõju alfaandeksaneedi ekspositsioonile ei ole hinnatud. Olemasolevate kliirensiandmete põhjal ei ole annuse kohandamine soovitatav.

Maksakahjustus: alfaandeksaneedi olemasolevate kliirensiandmete põhjal ei ole annuse kohandamine soovitatav. Maksakahjustusega patsientidel ei ole ravimi ohutust ja efektiivsust uuritud (vt lõik 5.2).

Lapsed: alfaandeksaneedi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Intravenoosseks kasutamiseks Pärast seda, kui vajaliku arvu Ondexxya viaalide sisu on manustamiskõlblikuks muudetud, kantakse manustamiskõlblikuks muudetud lahus (10 mg/ml) üle sobivasse tühja, polüolefiinist või polüvinüülkloriidist intravenoosse lahuse kotti. Lahust enne manustamist rohkem ei lahjendata (vt lõik 6.6). Lahus infundeeritakse intravenoosselt, kasutades 0,2- või 0,22-mikroniliste avadega infusioonisüsteemisisest, polüeetersulfoonist või samaväärsest materjalist väikese valgusiduvusega filtrit.

Ondexxyat manustatakse i.v. boolussüstena, optimaalse manustamiskiirusega ligikaudu 30 mg/min 15 minuti jooksul (väike annus) või 30 minuti jooksul (suur annus), millele järgneb 120-minutiline püsiinfusioon annuses 4 mg/min (väike annus) või 8 mg/min (suur annus) (vt tabel 1).

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes koostisosade suhtes.

Teadaolev allergiline reaktsioon hamstri valkude suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kasutuspiirangud Kliiniline efektiivsus põhineb FXa-vastase toime neutraliseerimisel tervetel vabatahtlikel ja hemostaatilise efektiivsuse saavutamisel verejooksuga patsientidel, kellele manustati apiksabaani või rivaroksabaani. Haigestumuse või suremuse vähenemisel põhinevat kliinilist kasu ei ole tõestatud (vt lõik 5.1). Alfaandeksaneet ei sobi kasutamiseks erakorralise operatsiooni premedikatsiooniks. Kasutamine edoksabaani või enoksapariini toime neutraliseerimiseks ei ole soovitatav, kuna andmed puuduvad. Alfaandeksaneet ei neutraliseeri muude kui FXa inhibiitorite toimet (vt lõik 5.1).

Ravi jälgimine peab põhinema peamiselt kliinilistel parameetritel, mis tõendavad asjakohast ravivastust (nt hemostaasi saavutamine), efektiivsuse puudumist (nt verejooksu taasteke) ja kõrvalnähtude esinemist (nt tromboemboolia juhud). Alfaandeksaneetravi jälgimine ei tohi põhineda FXa-vastasel aktiivsusel. FXa-vastase aktiivsuse kaubanduslikud testid ei sobi FXa-vastase aktiivsuse mõõtmiseks pärast alfaandeksaneedi manustamist, sest nende testide tulemusel saadakse ekslikult FXa-vastase aktiivsuse suurenenud väärtused, põhjustades seega alfaandeksaneedi pöördaktiivsuse olulist alahindamist.

Annusealased soovitused tuginevad tervete vabatahtlike andmete modelleerimisele. Verejooksuga patsientidelt saadud andmed on piiratud ja valideerimine ei ole veel õnnestunud. Andmete põhjal võib

eeldada, et suuremas annuses alfaandeksaneeti saavatel patsientidel ja rivaroksabaaniga ravitavatel

patsientidel on tromboosi tekkerisk suurem. Kliinilistesse uuringutesse on olnud kaasatud ka intrakraniaalse verejooksuga (Glasgow kooma skaala

(Glasgow Coma Scale, GCS) skoor > 7 ja hematoomi maht ≤ 60 ml) patsiendid. Raskema intrakraniaalse verejooksuga patsientidel ei ole ravi alfaandeksaneediga uuritud.

Tromboosid/embooliad Alfaandeksaneediga ravi järgselt on teatatud tõsistest arteriaalse ja venoosse trombemboolia juhtudest, mis hõlmab sagedasi teateid varajasest avaldumisest (72 tunni jooksul) pärast manustamist. Insuldi, müokardiinfarkti või südamepuudulikkuse anamneesiga patsientidel võib olla suurem risk trombootiliste tüsistuste tekkeks (vt lõigud 4.8 ja 5.1). FXa inhibiitoritega ravitavatel patsientidel on põhihaigused, mis soodustavad trombide teket. FXa inhibiitorite ravitoime neutraliseerimise tagajärjel tekib patsientidel risk põhihaigusest tingitud trombide tekkeks. Lisaks sellele on tõestatud alfaandeksaneedi sõltumatu koagulatsiooni soodustav toime, mida vahendab koefaktori raja inhibiitori (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) inhibeerimine, mis võib tekitada täiendava tromboosiriski. Selle toime kestus verejooksuga patsientidel ei ole teada. Laboratoorsed parameetrid, näiteks FXa-vastane toime, endogeenne trombide tekke potentsiaal (ETP) ja tromboosi markerid, ei pruugi olla usaldusväärsed. Riski vähendamiseks tuleb kaaluda antikoagulantravi taasalustamist pärast Ondexxya-ravi lõpetamist niipea kui see on meditsiiniliselt asjakohane (vt lõik 4.2). Kuigi trombootilistest tüsistustest ei teatatud, täheldati tervetel vabatahtlikel pärast alfaandeksaneedi

manustamist koagulatsioonimarkerite (F1+2, TAT ja D-dimeer) hulga annusest olenevat suurenemist ja TFPI annusest sõltuvaid vähenemisi. Uuringutesse 14-505 ja 18-513 kaasatud patsientidel neid markereid ei hinnatud, kuid täheldati trombemboolia juhte (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Seetõttu on tungivalt soovitatav jälgida patsiente tromboosi/emboolia nähtude ja sümptomite osas ning jälgimist tuleb alustada varakult pärast ravi.

Alfaandeksaneedi kasutamine koos muude toetusmeetmetega Alfaandeksaneeti võib kasutada koos standardsete meditsiiniliselt sobivate hemostaasi toetusmeetmetega.

Alfaandeksaneedi ohutust ei ole hinnatud patsientidel, kes said seitsme päeva jooksul enne verejooksu protrombiini kompleksi kontsentraate, rekombinantset VIIa faktorit või täisverepreparaate, kuna need patsiendid jäeti kliinilistest uuringutest välja. Koagulatsiooni soodustavaid faktoreid (nt 3 või 4 faktoriga protrombiinikompleksi kontsentraat (prothrombin complex concentrate, PCC) / aktiveeritud PCC, rekombinantne VIIa faktor, värskelt külmutatud plasma) ja täisverd võib kasutada ainult äärmisel vajadusel, kuna puuduvad andmed nende raviviiside kombineerimise kohta. Koostoime hepariiniga

Alfaandeksaneedi kasutamist enne hepariniseerimist, nt operatsiooni või protseduuride ajal, tuleb vältida, sest alfaandeksaneet põhjustab hepariini toime kadumist. Alfaandeksaneedi kasutamist hepariini või madalmolekulaarse hepariini antidoodina ei ole hinnatud ja sellel otstarbel ei soovitata ravimit kasutada (vt lõik 4.5).

Infusioonireaktsioonid Kerge või mõõduka infusioonireaktsiooni korral võib piisata hoolikast jälgimisest. Mõõdukate sümptomite tekkimisel võib kaaluda infundeerimise lühiajalist katkestamist või aeglustamist ning jätkata infusiooniga pärast sümptomite taandumist. Võib manustada difenhüdramiini. Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Teadaolevat toimet omav abiaine Ravim sisaldab 2 mg polüsorbaat 80 ühes viaalis. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Alfaandeksaneedi koostoimeid ei ole uuritud.

In vitro andmed viitavad alfaandeksaneedi ja hepariini-antitrombiin III (ATIII) kompleksi koostoimele ja hepariini antikoagulatiivse toime neutraliseerimisele. Alfaandeksaneedi kasutamisel registreerimata näidustusel enne operatsiooni, operatsiooni ajal või protseduuride puhul, mis nõuavad heparinisatsiooni, on teatatud hepariini toime kadumisest (vt lõik 4.4). Alfaandeksaneedi kasutamist hepariini või madalmolekulaarse hepariini antidoodina ei ole hinnatud ja sellel otstarbel ei soovitata ravimit kasutada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Alfaandeksaneedi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsete põhjal ei saa välistada kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Alfaandeksaneeti ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine Ei ole teada, kas alfaandeksaneet eritub rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada alfaandeksaneediga ravi ajal.

Fertiilsus Alfaandeksaneedi toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Alfaandeksaneet ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Tervetel vabatahtlikel kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid kerged või mõõdukad infusioonireaktsioonid, mis hõlmasid selliseid sümptomeid nagu õhetus, kuumatunne, köha, düsgeusia ja düspnoe, mis avaldusid mõne minuti kuni mõne tunni möödumisel infusioonist. Tervete uuritavate seas esines naistel rohkem kõrvaltoimeid (peamiselt infusioonireaktsioonid) kui meestel.

Kliinilistes uuringutes, sealhulgas ägeda suure verejooksuga ja FXa inhibiitoriga (apiksabaan või rivaroksabaan) ravi saavatel patsientidel olid kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed püreksia (8,8%), isheemiline insult (6,7%) ja müokardiinfarkt (4,6%).

Kõrvaltoimete koondtabel

Tabelis 4 on esitatud kliinilistes uuringutes alfaandeksaneediga ravitud verejooksuga patsientidel esinenud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on rühmitatud organsüsteemi klasside järgi ning esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 4. Verejooksuga patsientidel kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimete loend

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Närvisüsteemi häired Isheemiline insultb Transitoorne isheemiline atakk Südame häired Müokardiinfarktc Südameseiskus

Vaskulaarsed häired Süvaveeni tromboos Arteriaalne embooliad Respiratoorsed, rindkere ja Kopsuarteri trombemboolia mediastiinumi häired Üldised häired ja Püreksia manustamiskoha reaktsioonid Vigastus, mürgistus ja Infusiooniga seotud protseduuri tüsistused reaktsioonida

aTeatatud nähud/sümptomid (jõuetus, külmavärinad, hüpertensioon, hapniku desaturatsioon, erutus ja segasus) olid mööduvad ja kerge kuni mõõduka raskusega. bIsheemiline insult hõlmab järgmisi eelistermineid: tserebrovaskulaarne juhtum, väikeaju insult ja ajuinfarkt. cMüokardiinfarkt hõlmab järgmist eelisterminit: äge müokardiinfarkt. dArteriaalne emboolia hõlmab järgmisi eelistermineid: niudearteri oklusioon, neeruinfarkt ja reiearteri emboolia.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Trombootilised tüsistused Kliinilistes uuringutes on täheldatud arteriaalse ja venoosse tromboosi juhtusid, sealhulgas isheemilist insulti, müokardiinfarkti, kopsuarteri trombembooliat, süvaveeni tromboosi, süsteemset arteriaalset embooliat ja transitoorset isheemilist atakki, mille puhul on sageli teatatud varajasest avaldumisest (72 tunni jooksul) pärast ravi alfaandeksaneediga (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

FXa inhibiitori toime neutraliseerimisega kaasneb patsientidele nende põhihaigusega seotud tromboosirisk. Lisaks võib alfaandeksaneedi FXa vastase aktiivsuse neutraliseerimisest sõltumatu koagulatsiooni soodustav toime suurendada ravijärgset tromboosiriski. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Alfaandeksaneedi üleannustamise kliinilised kogemused puuduvad. Kliinilistes uuringutes ei ole annust piiravat toksilisust täheldatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kõik teised raviained, antidoodid. ATC-kood: V03AB38

Toimemehhanism Alfaandeksaneet on inimese FXa valgu rekombinantne ravimvorm, mille FXa ensümaatiline toime on modifitseerimise käigus kõrvaldatud. Aktiivses seondumiskohas asendati seriin alaniiniga, mistõttu molekul ei suuda protrombiini lõhustada ega aktiveerida; lisaks eemaldati γ-karboksüglutaamhappe (Gla) domeen, millega kõrvaldati valgu suutlikkus moodustada protrombinaasi kompleksi ning sellest lähtuvalt ka antikoaguleeriv toime.

Alfaandeksaneet on spetsiifiliselt FXa inhibiitoreid neutraliseeriv aine. Toimemehhanism hõlmab FXa inhibiitori sidumist ja sekvestreerimist. Peale selle on täheldatud alfaandeksaneedi seondumist koefaktori raja inhibiitoriga (TFPI) ja selle inhibeerimist. TFPI aktiivsuse inhibeerimine võib suurendada koefaktori poolt trombiini moodustamise algatamist, mis kutsub esile koagulatsiooni soodustava toime.

Farmakodünaamilised toimed Alfaandeksaneedi toime hindamisel saab lähtuda farmakodünaamiliste markerite, sh olemasoleva FXa inhibiitori vaba fraktsiooni ning trombiini moodustumise taastumise kaudu. Peale selle tõestati, et alfaandeksaneet inhibeerib TFPI aktiivsust.

FXa-vastase aktiivsuse testid ei sobi Fxa-vastase aktiivsuse mõõtmiseks pärast alfaandeksaneedi manustamist. Alfaandeksaneedi ja FXa inhibiitori pöörduva seondumise tõttu põhjustab nendes testides praegu kasutatav proovi suur lahjendus inhibiitori dissotsieerumist alfaandeksaneedist, mis põhjustab ekslikult FXa aktiivsuse suurenenud väärtuste määramist, põhjustades seega alfaandeksaneedi pöördaktiivsuse olulist alahindamist.

Tervetel tehtud prospektiivsetes randomiseeritud, platseebokontrolliga annuse leidmise uuringutes määrati kindlaks FXa-vastase aktiivsuse neutraliseerimiseks ning FXa inhibiitorite (apiksabaan või rivaroksabaan) kasutamisel trombiini tekke taastamiseks nõutav alfaandeksaneedi annus ja manustamisskeem modifitseeritud testidega, mida kaubanduslikult ei turustata.

Tugevaim FXa-vastase toime neutraliseerimine saavutati kahe minuti möödumisel boolussüste tegemisest. Alfaandeksaneedi boolussüste ning sellele järgnenud püsiinfusiooni tulemusel jäi FXa-vastase toime langus kestma. FXa-vastane toime saavutas platseebo taseme ning tugevnes üle selle ligikaudu kaks tundi pärast boolussüste või infusiooni lõpetamist, olenevalt annusest.

Kui alfaandeksaneeti manustati boolussüstena, millele järgnes püsiinfusioon, vähenes seondumata FXa inhibiitorite kogus kiiresti (kahe minuti jooksul boolussüste lõpetamisest), püsis kogu infundeerimise ajal väiksena ning seejärel taastus aja jooksul, saavutades maksimaalse toime ligikaudu kaks tundi pärast infusiooni lõppu.

Trombiini moodustumise taastumine pärast manustamist sõltus annusest ja raviskeemist ega korreleerunud FXa-vastase toimega kauem kui ligikaudu neli tundi (vt „Trombiini moodustumise taastumine” allpool).

Alfaandeksaneedi boolusannuse manustamise järgselt tervetele isikutele kestis TFPI aktiivsuse täielik inhibeerimine plasmas 2 minutist 14,5 tunnini ja selle ravieelne tase taastus 3 päeva jooksul. Koefaktori (TF) poolt algatatud trombiini moodustumine suurenes kohe üle ravieelse taseme (enne antikogulatsiooni) ja püsis kõrgenenuna > 20 tundi erinevalt platseebost. TFPI inhibeerimise koagulatsiooni soodustava toime tõenäosust toetavad D-dimeeride, TAT ja F1+2 järjestikused ja püsivad langused. Immunogeensus Ravimivastaseid antikehi (anti-drug antibodies, ADA) tuvastati harva. ADA mõju kohta farmakokineetikale, efektiivsusele või ohutusele tõendeid ei leitud. Kuid andmeid on endiselt piiratud hulgal.

Populatsiooni farmakokineetiline/farmakodünaamiline (FK/FD) modelleerimine ja simulatsioon FK/FD modelleerimine ja simulatsioonid tuginevad alfaandeksaneedi ja FXa inhibiitori farmakokineetika vastastikusel mõjul ja biomarkerite vahelistel seostel, siin FXa-vastane toime, TFPI-vastane toime ja ETP. Ei ole täit kindlust antikoagulandi apiksabaani või rivaroksabaani erineva mõju, TFPI-vastasest toimest sõltuva pöördtoime kestuse ja püsiinfusiooni vajaduse suhtes. Simulatsioonide täpsus verejooksupatsientidel on väiksem kui tervetel vabatahtlikel suure indiviididevahelise varieeruvuse tõttu.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Alfaandeksaneedi efektiivsust ja ohutust on hinnatud järgmistes uuringutes: 1) randomiseeritud, platseebokontrolliga II faasi annuse leidmise uuringud tervetel vabatahtlikel, kellele manustati antikoaguleeriva toime neutraliseerimiseks nõutavate annuste väljaselgitamiseks FXa inhibiitoreid;

2) kaks III faasi uuringut, üks neist apiksabaani ja teine rivaroksabaaniga, väikese ja suure annusega

raviskeemide efektiivsuse kinnitamiseks; 3) globaalne mitmekeskuseline, avatud IIIb/IV faasi prospektiivne uuring (ANNEXA-4), kus hinnatakse ägeda raske verejooksuga patsiente, kes vajavad FXa-ga seotud antikoaguleeriva toime erakorralist neutraliseerimist; ning 4) randomiseeritud avatud IV faasi uuring (ANNEXA-I) ägeda intrakraniaalse verejooksuga patsientidel.

Antikoaguleeriva toime neutraliseerimine tervetel 50…75-aastastel uuritavatel (uuringud 14-503 ja 14-504) Randomiseeritud, platseebokontrolliga prospektiivses uuringus manustati tervetele uuritavatele (mediaanvanus 56,5 aastat), kes said apiksabaani annuses 5 mg kaks korda ööpäevas, alfaandeksaneeti (n = 24) 400 mg intravenoosse boolussüstena, millele järgnes kohe 120 minutit kestev intravenoosne infusioon annuses 4 mg/min (480 mg), või platseebot (n = 8).

Sarnases uuringus manustati uuritavatele (mediaanvanus 57 aastat), kes said rivaroksabaani annuses 20 mg ööpäevas, alfaandeksaneeti (n = 26) 800 mg intravenoosse boolussüstena, millele järgnes kohe 120 minutit kestev intravenoosne infusioon annuses 8 mg/min (960 mg), või platseebot (n = 13).

FXa-vastase toime vähenemine Nii uuringu 14-503 (apiksabaan) kui ka uuringu 14-504 (rivaroksabaan) esmane tulemusnäitaja oli FXa-vastase toime protsentuaalne muutus alates ravieelsetest näitajatest kuni infusioonijärgse nadiirini.

Uuringus 14-503 apiksabaanravi saanud uuritavatel oli FXa-vastase toime protsentuaalne muutus [± standardhälve (SD)] alfaandeksaneedi rühmas -92,34% (± 2,809%) ja platseeborühmas -32,70% (± 5,578%) (p < 0,0001), kusjuures viimane kajastas antikoagulandi loomuomast kliirensit.

Uuringus 14-504 rivaroksabaanravi saanud uuritavatel oli FXa-vastase toime protsentuaalne muutus (± SD) alfaandeksaneedi rühmas -96,72% (± 1,838%) ja platseeborühmas -44,75% (± 11,749%) (p < 0,0001), kusjuures viimane kajastas antikoagulandi loomuomast kliirensit.

FXa-vastase toime ajaline kulg enne ja pärast alfaandeksaneedi manustamist on toodud joonisel 1. FXa-vastase toime vähenemine korreleerub trombiini moodustumise taastumisega. Uuringutest 14-503 ja 14-504 kogutud koondandmete alusel oli trombiini moodustumise normaliseerumisele viitav FXa-vastase toime piirmäär (määratletud kui keskmine endogeense trombiini potentsiaal  standardhälve) hinnanguliselt 44,2 ng/ml ( normaalse endogeense trombiini potentsiaali üks standardhälve).

Joonis 1. FXa-vastase toime muutus (ng/ml) tervetel uuritavatel, kes said

antikoagulantravi apiksabaani (A) või rivaroksabaaniga (B) (A) Boolussüste lõpp Infusiooni lõpp

)lm /g n ( e m io t e n a ts a v a- X F (B) Boolussüste lõpp Infusiooni lõpp )lm ONDEXXYA 800 mg boolussüste + 960 mg 2-tunnise /g infusioonina (n = 26) n e ( m io t e n a ts a v a- X F Trombiini moodustumise taastumine Lisaks suurendas ravi alfaandeksaneediga nii uuringus 14-503 kui ka uuringus 14-504 trombiini moodustumist apiksabaani või rivaroksabaaniga antikoagulantravi saavatel tervetel uuritavatel statistiliselt olulisel määral võrreldes uuritavatega, kellele manustati platseebot (p < 0,0001). Trombiini moodustumise taastumine normaalvahemiku piiresse (määratletud kui üks standardhälve ravieelsetest näitajatest) kahe minuti jooksul ja selle püsimine 20 tunni jooksul saavutati apiksabaaniga ravi saanud uuringus osalejatel ainuüksi alfaandeksaneedi väikese annuse boolussüstega ning alfaandeksaneedi väikese annuse boolussüste ja infusiooni kombinatsiooniga. Rivaroksabaaniga ravi

saanud uuringus osalejatel andis alfaandeksaneedi suure annuse (boolussüste pluss infusioon)

manustamine tulemuseks trombiini moodustumise suurenemise üle kahe standardhälbe. Neis uuringutes ei hinnatud kliiniliselt suures annuses alfaandeksaneedi manustamist apiksabaaniga ravitud uuringus osalejatele ega hinnatud väikeses annuses alfaandeksaneedi manustamist rivaroksabaaniga ravitud uuringus osalejatele. Vabade FXa inhibiitorite kontsentratsiooni muutus nadiiris võrreldes algnäitajatega Apiksabaani ja rivaroksabaani keskmised seondumata kontsentratsioonid pärast alfaandeksaneedi boolussüstet olid vastavalt < 3,5 ng/ml ja 4 ng/ml ning need püsisid kogu püsiinfusiooni kestel.

FXa inhibiitorite antikoaguleeriva toime neutraliseerimine ägeda raske verejooksuga patsientidel (uuring 14-505) Rahvusvahelises ühe ravirühmaga avatud IIIb/IV faasi prospektiivses uuringus 14-505 (ANNEXA-4) manustati alfaandeksaneeti 477-le FXa inhibiitoreid saavale ägeda olulise veritsusega patsiendile, kellest 419 said ravi apiksabaani ja rivaroksabaaniga. Kaks esmast kaastulemusnäitajat olid: a) FXa-vastase toime protsentuaalne muutus ravieelsetest näitajatest nadiirini ajavahemikus viis minutit pärast boolussüste lõpetamist kuni infusiooni lõpuni; b) hea või ülihea hemostaasi efektiivsus (võrreldes halva ja puuduvaga) 12 tunni jooksul pärast infusiooni, lähtuvalt sõltumatu tulemusnäitajate hindamiskomisjoni hinnangust.

Ligikaudu pooled patsientidest olid meessoost ja keskmine iga oli 77,9 aastat. Enamik patsiente olid saanud eelnevalt kas apiksabaani (245/477; 51,4%) või rivaroksabaani (174/477; 36,5%) või edoksabaani (36/477; 7,5%) või enoksapariini (22/477; 4,6%) ja neil esines kas intrakraniaalne verejooks (329/477; 69%) või seedetrakti verejooks (109/477; 22,9%). 381 patsienti 477-st (79,9%) raviti alfaandeksaneeti väikese annusega, samas kui 96 patsienti 477-st (20,1%) said ravimit suures annuses, nagu lõigus 4.2 ette nähtud.

FXa-vastase toime muutus ravi algusest kuni madalaima tasemeni Uuringusse kaasatud 477 patsiendist 347 kohta (73%) olid efektiivsuse hindamiseks väärtuslikud andmed, sest neile annustati kinnitatud olulise veritsuse korral alfaandeksaneeti ja nende ravieelne hüübimisfaktori Xa aktiivsus oli üle 75 ng/ml. Nende patsientide hulgas oli apiksabaani võtvatel patsientidel FXa-vastase toime mediaan ravieelselt 147 ng/ml ja rivaroksabaani võtvatel patsientidel 214 ng/ml. Hüübimisfaktori Xa vastase toime osas oli ravi algusest kuni nadiirini apiksabaani puhul hüübimisfaktori Xa vastase toime mediaanne (95% usaldusvahemik) vähenemine -93,3% (-94,2%; -92,5%) ja rivaroksabaani korral -94,1% (-95,1%; -93,0%).

Hemostaatiline efektiivsus Hemostaatiline efektiivsus hinnati heaks või väga heaks 79%-l 169 patsiendist, kes kasutasid apiksabaani, ja 80%-l 127-st patsiendist, kes kasutasid rivaroksabaani.

Uuringu 14-505 analüüs näitas, et muutus FXa-vastases toimes (surrogaat) ei olnud hemostaatilise efektiivsuse saavutamise prediktiivne näitaja.

TFPI-vastane toime Olulise veritsusega patsientidel registreeriti kohene ja püsiv (ligikaudu 3 päeva pärast infusiooni) hüübimist soodustav TFPI-vastane toime, mis on kooskõlas ka tervete vabatahtlikega tehtud vastavate uuringute tulemustega (14-503, 14-504, 16-508, 19-514).

Surmajuhtumid Ohutuspopulatsioonis osalenutest (N = 419) 75 patsienti (18%) surid. Suremuse määr oli intrakraniaalse verejooksuga patsientidel 19,0% (55/289), seedetrakti verejooksuga patsientidel 14,7% (14/95) ja muud tüüpi verejooksuga patsientidel 17,1% (6/35). Kardiovaskulaarsed surma põhjused (n = 36) olid muu hulgas hemorraagiline insult (n = 6), isheemiline insult (n = 10), kardiaalne äkksurm (sh tunnistajateta juhud) (n = 6), südame mehaaniline häire / pumbafunktsiooni puudulikkus (n = 4), müokardiinfarkt (n = 2), verejooks, v.a hemorraagiline insult (n = 2), ja muud kardiovaskulaarsed põhjused (n = 6). Mittekardiovaskulaarsed surma põhjused (n = 39) olid muu hulgas infektsioon/sepsis

(n = 11), hingamispuudulikkus (n = 6), õnnetusjuhtum/trauma (n = 2), vähkkasvaja (n = 2) ja muud

mittevaskulaarsed põhjused (n = 18). Keskmine aeg surmani oli 15 päeva pärast ravi. Kõik surmajuhtumid toimusid enne 44. päeva.

Trombemboolilised tüsistused Uuringus 14-505 tekkis 45 patsiendil 419-st (11%) üks või mitu järgmist trombemboolilist tüsistust: tserebrovaskulaarne häire (19/45; 42%), süvaveeni tromboos (11/45; 24%), müokardiinfarkt, sealhulgas äge müokardiinfarkt ja müokardi isheemia (9/45; 20%), kopsuarteri trombemboolia (5/45; 11%) ja transitoorne isheemiline atakk (1/45; 2%). Mediaanaeg esimese trombemboolilise tüsistuse tekkeni oli 10 päeva. Kokku 38%-l patsientidest, kellel trombemboolia nähud tekkisid (17/45), tekkis trombemboolia näht esimesel kolmel päeval. Kokku 419 uuringus osalejast, keda raviti alfaandeksaneediga, said 266 profülaktilise meetmena 30 päeva jooksul pärast ravi vähemalt ühe antikoagulandi annuse kliinilise hinnangu alusel. Hemostaatiline efektiivsus ja FXa-vastase aktiivsuse neutraliseerimine intrakraniaalse verejooksuga patsientidel (uuring 18-513) Uuring 18-513 (ANNEXA-I) oli randomiseeritud avatud IV faasi uuring esmase efektiivsuse ja ohutuse tulemusnäitajate pimehindamisega, et kindlaks teha alfaandeksaneedi efektiivsus ja ohutus võrreldes tavaraviga ägeda intrakraniaalse verejooksuga patsientidel, kelle hematoomi maht on ≥ 0,5 kuni ≤ 60 ml, 6 tunni jooksul sümptomite ilmnemisest kuni ravieelse piltdiagnostika uuringuni ja 15 tunni jooksul pärast suukaudse FXa inhibiitori manustamist.

Esmane tulemusnäitaja oli hinnata alfaandeksaneedi toimet võrreldes tavaraviga efektiivse hemostaasi määrale, mida hinnati 12 tundi pärast randomiseerimist ja määratleti kui järgmiste näitajate koondtulemust: hematoomi mahu ≤ 35% suurenemine võrreldes ravieelsega JA ravieelse NIHSS skoori muutus vähem kui 7 punkti võrra NING päästeravi mittesaamine 3...12 tunni jooksul pärast randomiseerimist. Teisene tulemusnäitaja oli FXa-vastase aktiivsuse protsentuaalne muutus ravi algusest kuni madalaima tasemeni esimese 2 tunni jooksul pärast randomiseerimist.

Uuringus ANNEXA-I randomiseeriti sobivad patsiendid vahekorras 1 : 1 saama alfaandeksaneeti või tavaravi. Kokku kaasati uuringusse 530 patsienti, kellest 320 (60,4%) olid saanud apiksabaani ja 154 (29,1%) rivaroksabaani. Need patsiendid moodustasid laiendatud populatsiooni ohutus- ja sensitiivsusanalüüsideks. Efektiivsust hinnati vaheanalüüsi põhjal, mis hõlmas 452 patsienti (esmane efektiivsuspopulatsioon), kellest 275 (60,8%) olid saanud apiksabaani ja 129 (28,5%) rivaroksabaani. Laiendatud populatsioonis oli vanuse mediaan 80 aastat, 52,3% olid meessoost ja 93,3% patsientidest europiidsest rassist. Kõige sagedam FXa inhibiitorite kasutamise näidustus oli kodade virvendusarütmia (84,0%).

Kokku 76,8% ja 21,2% alfaandeksaneedi rühma patsientidest said vastavalt väikese- ja suureannuselist raviskeemi. Tavaravi rühmas said 87,6% patsientidest raviks PCC-d, 10,3% patsientidest hemostaatilist ravi ei saanud (lubatud oli trombotsüütide või erütrotsüütide massi ülekanne) ning 0,9% patsientidest said muud ravi.

Kõige sagedam verejooks oli intratserebraalne verejooks (91,7%), enamik verejookse olid spontaansed (86,9%) ja hematoomi mahu ravieelne mediaan (IQR) oli 9,9 (3,6; 24,5) ml. Sümptomite tekkest kuni ravini kulunud aja mediaan oli 4,1 tundi.

Hemostaatiline efektiivsus Esmases efektiivsuspopulatsioonis oli alfaandeksaneet statistiliselt parem tavaravist efektiivse hemostaasi saavutamisel 12 tunni möödudes ägeda intrakraniaalse verejooksuga patsientidel, kes said otsese toimega suukaudset FXa inhibiitorit (67,0% vs. 53,1%, erinevus 13,4% [95% CI 4,6%; 22,2%], p = 0,0032). FXa-vastase toime muutus ravi algusest kuni madalaima tasemeni Esmases efektiivsuspopulatsioonis oli alfaandeksaneet statistiliselt parem tavaravist FXa-vastase aktiivsuse vähendamisel ravi algusest kuni madalaima tasemeni esimese 2 tunni jooksul pärast randomiseerimist ägeda intrakraniaalse verejooksuga patsientidel, kes said otsese toimega suukaudset

FXa inhibiitorit (vähenemise mediaan −94,4% vs. −27,5%, p < 0,0001). FXa-vastase aktiivsuse raviaegse madalaima taseme mediaan oli 5,1 ng/ml alfaandeksaneedi rühmas ja 80,9 ng/ml tavaravi rühmas. FXa-vastase toime ravi algusest kuni madalaima tasemeni vähenemise mediaan (95% CI) oli −94,1% (-95,1%; -93,3%) vs. −20,8% (-28,4%; -13,9%) eelnevalt apiksabaani saanud patsientidel ja −96,4% (-97,3%; -94,9%) vs. −46,8% (-60,6%; -35,5%) eelnevalt rivaroksabaani saanud patsientidel vastavalt alfaandeksaneedi ja tavaravi rühmas.

Trombootilised tüsistused Uuringus ANNEXA-I teatati kinnitatud trombootilistest tüsistustest 30 päeva jooksul pärast randomiseerimist 26 patsiendil (10,9%) alfaandeksaneedi rühmas ja 13 patsiendil (5,6%) tavaravi rühmas.

Võttes arvesse haiguste anamneesi, leiti, et alfaandeksaneedi rühma patsientidel, kellel oli eelnevalt olnud insult või müokardiinfarkt või anamneesis südamepuudulikkus, oli arvuliselt suurem trombootiliste tüsistuste määr võrreldes patsientidega, kellel neid haigusi anamneesis ei olnud. 73-st eelnevalt insulti või müokardiinfarkti põdenud patsiendist 10-l (13,7%) tekkis trombootiline tüsistus, neid haigusi mittepõdenud patsientidel tekkis see 16 patsiendil 166-st (9,6%). 40-st südamepuudulikkuse anamneesiga patsiendist 8-l (20,0%) tekkis trombootiline tüsistus, südamepuudulikkuse anamneesita patsientidel tekkis see 18 patsiendil 199-st (9,0%) (vt lõik 4.4). Selliseid arvulisi suurenemisi ei täheldatud vastavates alarühmades tavaravi rühmas.

Alfaandeksaneedi rühma ja tavaravi rühma patsientidel esines vastavalt üks või enam järgmistkinnitatud trombootilist tüsistust: isheemiline insult (6,7% vs. 1,3%), müokardiinfarkt (4,6% vs. 1,3%), kopsuarteri trombemboolia (0,4% vs. 2,6%), süsteemne arteriaalne emboolia (1,3% vs. 0,4%) ja süvaveeni tromboos (0,4% vs. 0,9%). Trombootilise tüsistuse tekkimiseni kulunud aja mediaan oli 3 ja 14 päeva vastavalt alfaandeksaneedi ja tavaravi rühmas. Alfaandeksaneedi rühmas tekkis 14 patsiendil trombootiline tüsistus esimese 3 päeva jooksul võrreldes 1 patsiendiga tavaravi rühmas. Kõik trombootilised tüsistused, mis tekkisid esimese 5 ravijärgse päeva jooksul, olid arteriaalsed tüsistused. Ükski tüsistusega patsient ei olnud saanud enne trombootilise tüsistuse tekkimist ühtegi antikoagulandi annust. Surmaga lõppenud kinnitatud trombootilistest tüsistustest teatati 6 patsiendil (2,5%) alfaandeksaneedi rühmas ja 2 patsiendil (0,9%) tavaravi rühmas.

Kokku 182 patsienti (76,2%) alfaandeksaneedi rühmas ja 168 patsienti (72,4%) tavaravi rühmas alustasid uuesti ravi mis tahes antikoagulandiga 30 päeva jooksul pärast randomiseerimist kliinilise hinnangu põhjal. Suremus Kokku 67 patsienti (28,0%) alfaandeksaneedi rühmas ja 61 patsienti (26,3%) tavaravi rühmas suri enne 30 päeva möödumist randomiseerimisest. Haiglaravi ajal suri kokku 54 patsienti (22,6%) alfaandeksaneedi rühmas ja 51 patsienti (22,0%) tavaravi rühmas. Verejooksuga seotud surmajuhtudest 72 tunni jooksul pärast randomiseerimist teatati 12 patsiendi (5,0%) puhul alfaandeksaneedi rühmas ja 16 patsiendi (6,9%) puhul tavaravi rühmas.

Funktsionaalsed tulemused NIHSS skoori muutus algväärtusest kuni 72 tunni möödumiseni randomiseerimisest oli arvuliselt parem alfaandeksaneedi rühmas tavaravi rühmaga võrreldes; erinevus -1,2 (95% CI -2,3%; -0,2%) keskmise kohta 72 tunni jooksul. Toime neuroloogilise seisundi halvenemisele (NIHSS skoori suurenemine ≥ 4 või GCS skoori vähenemine ≥ 2 24 tundi pärast randomiseerimist), mRS skoorile ja GCS skooridele oli sarnane mõlema ravirühma vahel. Funktsionaalse sõltumatuse (mRS 0...3) šansside suhe 30. päeval alfaandeksaneedi ja tavaravi võrdluses oli 1,23 (95% CI 0,78; 1,92); GCS skoori erinevus 0,1 (95% CI -0,4; 0,6) keskmise kohta 72 tunni jooksul.

Laboratoorsed tromboosimarkerid Pärast alfaandeksaneedi manustamist täheldati koagulatsioonimarkerite (F1+2, TAT ja D-dimeerid) hulga annussõltuvat suurenemist 223 tervel vabatahtlikul, kellele manustati hüübimisfaktori Xa inhibiitoreid ja keda raviti alfaandeksaneediga; neil tervetel vabatahtlikel trombemboolia nähte ei

esinenud. Uuringutesse 14-505 ja 18-513 kaasatud patsientidel F1+2, TAT-d ja D-dimeere ei hinnatud

ja nende asjakohasus verejooksuga patsientidel ei ole teada. Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada alfaandeksaneediga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta FXa inhibiitoritega seotud verejooksude ravi ja ennetamise korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Tingimuslik heakskiit Ravimpreparaat on saanud müügiloa tingimusliku heakskiidu alusel. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid. Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Uuringutes, kus alfaandeksaneeti hinnati tervetel uuringus osalejatel otseste FXa inhibiitorite juuresolekul, täheldati annusega proportsionaalset farmakokineetikat kogu kavandatud raviannuse vahemikus, mida hinnati nii C kui ka kõveraaluse pindala (area under the curve, AUC) suhtes. Verejooksupatsientidel ei ole alfaandeksaneedi farmakokineetikat uuritud teostatavusega seotud põhjustel. Tabel 5. Alfaandeksaneedi 400 ja 800 mg boolussüsti farmakokineetilised parameetrid Farmakokineetika parameeter AUC (h*g/ml) 0-∞ [43,8; 94,9] [57,5; 209] C (g/ml) max [40,3; 98,5] [50,2; 191] Kliirens (l/h) T (h) 1/2 [2,59; 6,39] [2,47; 6,52] Vss (l) Allikas: uuring 19-514 Esitatud andmed on geomeetrilised keskmised [min, max] Farmakokineetika patsientide erirühmades Eakad Uuringus, kus alfaandeksaneedi farmakokineetikat võrreldi apiksabaani saanud eakatel (65...69-aastased) ja noorematel (26...42-aastased) tervetel uuritavatel, ei erinenud alfaandeksaneedi farmakokineetika eakatel statistiliselt olulisel määral noorematel uuritavatel täheldatust. Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole alfaandeksaneedi farmakokineetikat uuritud. Olemasolevate farmakokineetika andmete põhjal on alfaandeksaneedi neerudekaudne kliirens vähene või puudub, mistõttu ei ole neerukahjustusega patsientidel annuse kohandamine vajalik. Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole alfaandeksaneedi farmakokineetikat uuritud. Valgupõhised ravimid ei eritu teadaolevalt sapi ja/ega väljaheitega. Seetõttu ei peeta maksakahjustusega patsientidel annuse kohandamist vajalikuks.

Sugu Populatsiooni farmakokineetika andmeil ei avalda sugu kliiniliselt olulist toimet alfaandeksaneedi farmakokineetikale.

Lapsed Lastel ei ole alfaandeksaneedi farmakokineetikat uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottide ja ahvidega läbi viidud kuni kahenädalased farmakoloogilise ohutuse ja korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Alfaandeksaneedi mutageensuse ja kartsinogeensuse hindamiseks ei ole uuringuid tehtud. Valkude toimemehhanismi ja omaduste põhjal ei ole kartsinogeenseid ega genotoksilisi toimeid oodata.

Alfaandeksaneediga ei ole reproduktsiooni ega arengut uurivaid loomkatseid läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Trometamool Tris-vesinikkloriid Arginiinvesinikkloriid Sahharoos Mannitool Polüsorbaat 80

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Viaal (avamata) 5 aastat temperatuuril 2 °C...8 °C.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaat Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus originaalviaalis on tõestatud 16 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C. Vajadusel võib manustamiskõlblikuks muudetud ravimit pärast i.v. lahuse kotti üleviimist hoida toatemperatuuril veel kuni kaheksa tundi. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe pärast manustamiskõlblikuks muutmist ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle kasutuseelse säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Mitte lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pulber punnkorgiga (butüülkummist) suletud 20 ml viaalis (I tüüpi klaasist).

Pakendis on neli või viis viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Manustamiskõlblikuks muutmine

Enne manustamiskõlblikuks muutmist peavad käepärast olema järgmised vahendid.

• Vajalik arv viaale (vt lõik 4.2).
• Sama arv 20 ml (või suuremaid) süstlaid lahustiga, millele on kinnitatud 20 G (või väiksema läbimõõduga, nt 21 G) nõel.
• Alkoholiga immutatud tampoonid.
• Suur (vähemalt 50 ml) steriilne süstal. Kui manustamiseks kasutatakse perfuusorit, tuleb manustamiskõlblikuks muudetud lahuse lõppmaht mitme süstla vahel ära jagada.
• Polüolefiinist või polüvinüülkloriidist intravenoosse lahuse kotid (vähemalt 150 ml), kuhu lisatakse manustamiskõlblikuks muudetud lahuse lõppmaht (kui lahus manustatakse intravenoosset kotti kasutades).
• Süstevesi.

• 0,2- või 0,22-mikroniliste avadega infusioonisüsteemisisene polüeetersulfoonist või samaväärsest materjalist väikese valgusiduvusega filter.

Alfaandeksaneeti ei ole vaja enne manustamiskõlblikuks muutmist ega manustamist toatemperatuurini soojendada. Manustamiskõlblikuks muutmisel tuleb kasutada aseptilist meetodit.

Iga viaali sisu manustamiskõlblikuks muutmisel tuleb järgida alltoodud juhiseid.

1. Eemaldage igalt viaalilt selle kate. 2. Puhastage iga viaali kummist punnkorki alkoholiga immutatud tampooniga. 3. Kasutades vähemalt 20 ml süstalt ja 20 G (või väiksema läbimõõduga, nt 21 G) nõela, tõmmake süstlasse 20 ml süstevett. 4. Sisestage süstlanõel läbi kummist punnkorgi keskosa. 5. Vajutage kolbi aeglaselt allapoole ja süstige 20 ml süstevett viaali; vahu tekke minimeerimiseks suunake veejuga vastu viaali seina. 6. Keerutage iga viaali õrnalt kuni pulbri täieliku lahustumiseni. ÄRGE LOKSUTAGE viaale, kuna see võib põhjustada vahu teket. Iga viaali sisu lahustamiseks kulub ligikaudu kolm kuni viis minutit. 7. Manustamiskõlblikuks muudetud lahust tuleb enne manustamist kontrollida tahkete osakeste ja/või värvimuutuse osas. Kui täheldate nähtavaid osakesi või värvimuutust, ärge lahust kasutage. 8. Vajaliku annuse efektiivseima manustamiskõlblikuks muutmise ja vigade minimeerimise tagamiseks süstige igasse vajaminevasse viaali kõigepealt 20 ml süstevett ning alles seejärel jätkake järgmise etapiga. 9. Toatemperatuuril hoitud lahus tuleb ära kasutada kaheksa tunni jooksul pärast manustamiskõlblikuks muutmist.

Perfuusoriga manustamine

1. Kui nõutava arvu viaalide sisu on manustamiskõlblikuks muudetud, tõmmatakse

manustamiskõlblikuks muudetud lahus igast viaalist suurde (vähemalt 50 ml) süstlasse, millel on 20 G (või väiksema läbimõõduga, nt 21 G) nõel. 2. Boolussüsted ja infusioon valmistatakse ette eraldi suure mahuga süstaldes. 3. Lisamahu tõttu tuleb suured boolus- ja infusiooniannused jaotada mitme süstla vahel (mõlemale, nii boolussüstele kui ka infusioonile tuleb võtta kaks süstalt). 4. Ennetamaks soovimatut õhu ülekannet tuleb süstlanõela hoida suunaga ülespoole ning vältida süstla käestpanekut erinevatest viaalidest ravimi väljatõmbamise vahel.

5. Manustamiseks ettevalmistamiseks kinnitage lisavarustus (st pikendusvoolikud, 0,2 või 0,22 mikroniliste avadega infusioonisüsteemisisene polüeetersulfoonist või samaväärsest materjalist väikese valgusiduvusega filter, perfuusor). 6. Manustage manustamiskõlblikuks muudetud lahus sobival kiirusel. 7. Kõik kasutatud süstlad, nõelad ja viaalid, kaasaarvatud manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kasutamata jäägid, tuleb ära visata.

Intravenoossete kottide abil manustamine

1. Kui nõutava arvu viaalide sisu on manustamiskõlblikuks muudetud, tõmmake

manustamiskõlblikuks muudetud lahus igast viaalist suurde (vähemalt 50 ml) süstlasse, millel on 20 G (või väiksema läbimõõduga, nt 21 G) nõel. 2. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus kandke süstlast sobivasse intravenoosse lahuse kotti. 3. Kogu boolussüsteks ja infundeerimiseks nõutava koguse viimiseks polüolefiinist või polüvinüülkloriidist intravenoosse lahuse kottidesse korrake vajadusel 1. ja 2. etappi. 4. Õige manustamiskiiruse tagamiseks on boolussüste lahus ja infusioonilahus soovitatav panna kahte eraldi kotti. Ehkki boolussüste lahuse ja infusioonilahuse manustamiseks on lubatud kasutada ka ühte polüolefiinist või polüvinüülkloriidist intravenoosse lahuse kotti, peab boolussüstelt infusioonile üleminekul tagama õige infusioonikiiruse kasutamise. 5. Manustamiseks ettevalmistamiseks kinnitage lisavarustus (st pikendusvoolikud, 0,2- või 0,22-mikroniliste avadega infusioonisüsteemisisene polüeetersulfoonist või samaväärsest materjalist väikese valgusiduvusega filter, infusioonipump). 6. Manustage manustamiskõlblikuks muudetud lahus sobival kiirusel.

Hävitamine Kõik kasutatud süstlad, nõelad ja viaalid, kaasaarvatud manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kasutamata jäägid, tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1345/001 4 viaali EU/1/18/1345/002 5 viaali

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. aprill 2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 04. aprill 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Lonza Biologics Porrino, S.L. C/ La Relba s/n Porrino Pontevedra 36410 Hispaania

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Alexion Pharma International Operations Limited Alexion Dublin Manufacturing Facility College Business and Technology Park Blanchardstown Rd North Dublin D15 R925 Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud määruse (EÜ) nr 507/2006 artiklis 9, mille kohaselt peab müügiloa hoidja esitama ohutusaruanded iga 6 kuu järel.

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

Tingimusliku müügiloaga ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14-a rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Tähtaeg

SOB 1: Et täiendavalt iseloomustada Ondexxya ohutust, annustamise piisavust ja Kliinilise uuringu farmakodünaamilist koostoimet Ondexxya ja enoksapariini vahel pärast infusiooni, lõplik aruanne peab müügiloa hoidja esitama eelnevalt rivaroksabaani või apiksabaaniga ravitud esitada 2026. a tervete vabatahtlikega läbi viidud I faasi randomiseeritud ühepoolselt pimendatud detsembriks platseebokontrolliga uuringu tulemused. SOB 2: Võttes arvesse I faasi ühepoolse pimendatud platseebokontrolliga uuringu Uuringu protokoll tulemusi, peab müügiloa hoidja kokkulepitud protokolli alusel läbi viima esitada 3 kuu randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilise uuringu, et hinnata Ondexxya jooksul peale hemostaatilist toimet ja trombembooliliste sündmuste riski patsientidel, keda ravitakse SOB 1 täitmist otsese faktor Xa (FXa) inhibiitoriga (apiksabaan või rivaroksabaan) ja kellel on vaja antikoagulatsiooni neutraliseerimine eluohtliku või kontrollimatu verejooksu tõttu. Kliinilise uuringu

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ondexxya 200 mg infusioonilahuse pulber alfaandeksaneet

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks viaal sisaldab 200 mg alfaandeksaneeti.

3. ABIAINED

Abiained: trometamool, tris-vesinikkloriid, arginiinvesinikkloriid, sahharoos, mannitool, polüsorbaat 80

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse pulber 4 viaali, igas 200 mg 5 viaali, igas 200 mg

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1345/001 4 viaali EU/1/18/1345/002 5 viaali

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Ondexxya 200 mg infusioonilahuse pulber alfaandeksaneet Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

200 mg

6. MUU

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Ainult ühekordseks kasutamiseks. AstraZeneca AB