Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Nootropil, 800 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks Nootropil 800 mg tablett sisaldab 800 mg piratsetaami.
INN. Piracetamum
Teadaolevat toimet omav abiaine: sisaldab ligikaudu 46 mg naatriumi 24 g piratsetaami kohta.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Nootropil 800 mg õhukese polümeerikattega tablett: valge piklik poolitusjoone ja märgistusega ’N/N’ õhukese polümeerikattega tablett.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Täiendava ravimina kortikaalse müokloonuse korral.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Kortikaalse müokloonuse ravi Ravi tuleks alustada annuses 7,2 g ööpäevas, suurendades annust 4,8 g võrra ööpäevas iga 3 või 4 päeva järel, kuni maksimaalselt 24 grammini ööpäevas, manustades ravimit 2 või 3 korda päevas. Teisi antimüokloonilisi ravimeid tuleks edasi manustada samas annuses. Olenevalt saavutatud kliinilisest tulemusest tuleks teiste ravimite annust võimalusel vähendada. Ravi piratsetaamiga peaks jätkuma, kuni püsib esialgne tserebraalne patoloogia. Ägeda haigusjuhtumiga patsientidel võib aja jooksul toimuda iseeneslik areng paranemise suunas ja iga 6 kuu järel peaks proovima annust vähendada või ravi lõpetada. Selleks tuleks piratsetaami annust vähendada 1,2 g võrra iga kahe päeva järel (iga kolme või nelja päeva järel Lance ja Adamsi sündroomi korral, et vältida uut retsidiivi või võõrutuskrampe).
Lapsed Piratsetaami ohutus ja efektiivsus müokloonia ravis lastel ei ole tõestatud.
Eakad Vanemaealistel, kellel on häiritud neerufunktsioon, tuleb kasutada individuaalselt kohandatud annust (vt lõik ’Neerukahjustusega patsiendid’). Pikemaajalise ravi korral eakatel patsientidel tuleb kontrollida regulaarselt kreatiniini kliirensit, et vajadusel kohandada annust.
Neerukahjustusega patsiendid
Ööpäevane annus sõltub neerufunktsioonist. Kohandada annust vastavalt järgnevale tabelile. Tabeli kasutamiseks tuleb arvestada patsientide kreatiniini kliirensit (CL ) ml/min seerumi kreatiniini (mg/dl) järgi, kasutades järgnevat valemit: CL = [140 – vanus (aastates)] x kaal (kg) (x 0,85 naistel) 72 x seerumi kreatiniin (mg/dl) cr Grupp Kreatiniini kliirens Annused ja sagedus Normaalne >80 Tavaline annus jagatuna 2...4 annuseks Kerge 50...79 2/3 tavaannusest, 2 või 3 annusena Keskmine 30...49 1/3 tavaannusest, 2 annusena Raske <30 1/6 tavaannusest ühekordse annusena Terminaalne neeruhaigus – Vastunäidustatud
Maksakahjustusega patsiendid Ainult maksakahjustuse korral ei ole vaja annuseid korrigeerida. Maksa- ja neerukahjustusega patsientidel on vajalik annuse kohandamine (vt lõik ’Neerukahjustusega patsiendid’).
Manustamisviis
Nootropili võtmine ei sõltu söögiaegadest. Tablett võtta sisse vedelikuga. Ööpäevane annus on soovitatav jagada 2...3 manustamiskorrale.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Piratsetaam on vastunäidustatud aju hemorraagiaga ja terminaalse neeruhaigusega patsientidel. Piratsetaami ei tohi kasutada patsientidel, kellel on Huntingtoni tõbi.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Toime trombotsüütide agregatsioonile Piratsetaami toime tõttu trombotsüütide agregatsioonile (vt lõik 5.1) tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on raske hemorraagia, oht verejooksule (nt gastrointestinaalne haavand), häiritud hemostaas, anamneesis tserebro-vaskulaarne atakk ja kellel on planeeritud suur operatsioon (k.a stomatoloogiline operatsioon) ning kes kasutavad antikoagulante või trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivaid ravimeid (s.h väikeses annuses aspiriin).
Neerukahjustus Piratsetaam eritub neerude kaudu ning seda tuleb arvesse võtta neerukahjustuse korral (vt lõik 4.2). Eakad Pikaajalise ravi korral vanemaealistel tuleb regulaarselt kontrollida kreatiniini kliirensit ja kohandada annuseid vastavalt vajadusele (vt lõik 4.2).
Ravi lõpetamine Müokloonusega patsientidel tuleb vältida ravi järsku lõpetamist, kuna see võib esile kutsuda äkilist retsidiivi või võõrutuskrampe.
Nootropil sisaldab naatriumi Ravim sisaldab 46 mg naatriumi maksimaalses ööpäevases annuses (24 g piratsetaami), mis on võrdne 2,3%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Farmakokineetilised koostoimed Piratsetaami farmakokineetikat mõjutavate koostoimete tõenäosus on madal, kuna umbes 90% piratsetaami annusest eritub muutumatul kujul uriiniga.
Piratsetaam ei inhibeeri in vitro inimese maksa tsütokroomi P450 isovorme CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 4A9/11 kontsentratsioonis 142, 426 ja 1422 µg/ml.
CYP 2A6 (21%) ja 3A4/5 (11%) minimaalne inhibeeriv toime on leitud kontsentratsiooni 1422 µg/ml juures. Nende kahe CYP isovormi Ki väärtused on ilmselt suuremad kontsentratsiooni juures üle 1422 µg/ml. Seetõttu on piratsetaami metaboolne koostoime teiste ravimitega ebatõenäoline.
Kilpnäärme hormoonid On teatatud juhtumist, kui samaaegsel kilpnäärme hormoonide (T +T ) ekstrakti kasutamisel täheldati segasust, ärrituvust ja unehäireid. Atsenokumarool Ühes avaldatud ühepoolse pimemenetlusega uuringus, milles osalesid retsidiveeruva raske veenitromboosiga patsiendid, ei mõjutanud 9,6 g/ööpäevas piratsetaami atsenokumarooli annuse suurust, mis on vajalikud INR jõudmiseks vahemikku 2,5...3,5; kuid võrreldes ainult atsenokumarooli kasutamisega vähendas piratsetaami lisamine annuses 9,6 g/ööpäevas oluliselt trombotsüütide agregatsiooni, β-tromboglobuliini vabanemist, fibrinogeeni ja von Willebrandi faktorite (VIII : C; VIII : vW : Ag; VIII : vW : RCo) sisaldust ning täisvere ja plasma viskoossust.
Epilepsiaravimid Piratsetaam annuses 20 g/ööpäevas enam kui 4 nädala jooksul ei muutnud epilepsiaravimite (karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitoon, valproaat) sisaldust seerumis patsientidel, kes said ravi stabiilses annuses.
Alkohol Alkoholi samaaegne manustamine ei mõjutanud piratsetaami sisaldust seerumis ja alkoholi sisaldusele ei avaldanud mõju suu kaudu manustatud piratsetaam annuses 1,6 g.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Piratsetaami kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsetes ei ole tõestatud otsest või kaudset kahjustavat toimet rasedusele, embrüonaalsele/üsasisesele arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Piratsetaam läbib platsentaarbarjääri. Ravimi sisaldus looteveres on umbes 70...90% ravimi sisaldusest ema veres. Piratsetaami ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik.
Imetamine Piratsetaam eritub rinnapiima. Piratsetaami ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal või tuleb rinnaga toitmine katkestada piratsetaam-ravi ajaks. Rinnaga toitmise või piratsetaam-ravi katkestamine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Patsient peab arvesse võtma, et piratsetaamil võivad esineda kõrvaltoimed, mis võivad mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
a. Ohutusalane kokkuvõte
Topeltpimeda menetlusega platseebokontrolliga kliinilised või farmakokliinilised uuringud, mille kohta on olemas kvantifitseeritud ohutusandmed (eraldati UCB dokumentide andmebaasist 1997. a juunis), hõlmavad üle 3000 isiku, kes said piratsetaami sõltumata näidustusest, ravimvormist, ööpäevasest annusest ja populatsiooninäitajatest.
b. Kõrvaltoimete loetelu tabelina Järgnevas tabelis on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kaupa kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgselt täheldatud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Turuletulekujärgsed andmed on ebapiisavad andmaks hinnangut nende esinemissagedusele ravitavas populatsioonis.
Vere ja lümfisüsteemi häired Teadmata: hemorraagiline häire
Immuunsüsteemi häired Teadmata: anafülaktiline reaktsioon, ülitundlikkus
Psühhiaatrilised häired Sage: närvilisus Aeg-ajalt: depressioon Teadmata: ärritus, rahutus, segasus, hallutsinatsioonid
Närvisüsteemi häired Sage: hüperkineesia Aeg-ajalt: somnolentsus Teadmata: ataksia, tasakaaluhäired, epilepsia süvenemine, peavalu, insomnia
Kõrva ja labürindi kahjustused Teadmata: vertiigo
Seedetrakti häired Teadmata: kõhuvalu, ülakõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine
Naha ja nahaaluskoe kahjustused Teadmata: angioneurootiline ödeem, dermatiit, punetus, urtikaaria
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt: asteenia
Uuringud Sage: kehakaalu tõus Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Sümptomid Ei ole registreeritud ühtegi ülalloetlemata kõrvaltoimet, mis oleks seotud piratsetaami üleannustamisega. Suurim manustatud annus, millest on teatatud, oli 75 g piratsetaami suukaudselt ja mille korral esines patsiendil verine diarröa kõhuvaluga, mis oli suure tõenäosusega tingitud väga suurest sorbitooli annusest
manustatud ravimvormis.
Üleannustamise ravi Ägeda ja olulise üleannustamise korral on vajalik mao tühjendamine kas maoloputuse või oksendamise esilekutsumise abil, piratsetaamil puudub spetsiifiline antidoot. Üleannustamise ravi on peamiselt sümptomaatiline, kuhu võib kuuluda ka hemodialüüs. Piratsetaam on dialüüsitav 50...60% ulatuses.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: teised psühhostimulaatorid ja nootroopikumid, ATC-kood: N06BX03 Piratsetaam on pürrolidoon (2-okso-1-pürrolidiin-atsetamiid), gamma-aminovõihappe (GABA) tsükliline derivaat.
Toimemehhanism Olemasolevate andmete põhjal saab oletada, et piratsetaami peamine toimemehhanism ei ole raku- ega organspetsiifiline. Piratsetaam seondub annusest sõltuval viisil rakumembraanimudelites fosfolipiidide polaarse osaga, indutseerides membraani lamellaarse struktuuri taastumist, mida iseloomustab mobiilsete ravimi-fosfolipiidi komplekside teke. Selle tulemusena muutub rakumembraan tõenäoliselt stabiilsemaks, võimaldades membraanil ja transmembraansetel proteiinidel säilitada või taastada kolmemõõtmelist struktuuri või pakkida ennast kokku, mis on nende funktsioneerimiseks esmase tähtsusega. Piratsetaam toimib nii neuronitesse kui veresoontesse.
Toime neuronitesse Loomadel tugevdab piratsetaam erinevaid neurotransmissiooni liike, peamiselt tänu retseptorite tiheduse ja aktiivsuse postsünaptilisele moduleerimisele.
Toime veresoontesse Piratsetaami hemoreoloogiline toime trombotsüütidesse, erütrotsüütidesse ja veresoonte seintesse avaldub läbi erütrotsüütide deformeeritavuse suurendamise ja trombotsüütide agregatsiooni, erütrotsüütide veresoonte seintele adheseerumise ja kapillaarse vasospasmi vähendamise.
Toime punalibledele Sirprakulise aneemia korral parandab piratsetaam erütrotsüütide membraanide deformeeruvust, vähendab vere viskoossust ja hoiab ära trombide tekkimist.
Toime trombotsüütidele Tervete vabatahtlikega ja Raynaud’ sündroomiga patsientidega tehtud avatud uuringutes seostati piratsetaami annuse suurendamist kuni 12 grammini annusest sõltuva trombotsüütide funktsiooni vähenemisega võrreldes ravieelsete väärtustega (ADP-ga indutseeritud agregatsioonitest, kollageeni, epinefriini ja βTG vabanemine), kusjuures trombotsüütide hulk oluliselt ei muutunud. Nendes uuringutes pikendas piratsetaam veritsusaega.
Toime veresoontele Loomkatsetes inhibeeris piratsetaam vasospasmi ja omas erinevate spasmogeensete ainete suhtes vastupidist toimet. Piratsetaamil puudus täielikult vasodilateeriv toime ja ta ei indutseerinud „vargus”- fenomeni, „low- reflow” ega „no-reflow” fenomeni ega hüpotensiivset toimet. Tervetel vabatahtlikel vähendas piratsetaam erütrotsüütide adhesiooni veresoonte endoteeli külge ja avaldas ka otsest stimuleerivat toimet prostatsükliinide sünteesile kahjustumata endoteelis.
Toime hüübimisfaktoritele Tervetel vabatahtlikel vähendas piratsetaam annuses 9,6 g fibrinogeeni ja von Willebrandi faktorite (VIII :
C; VIII R :AG; VIII R : vW) sisaldust 30...40% ja pikendas veritsusaega võrreldes ravieelsega. Nii primaarse kui sekundaarse Raynaud' sündroomiga patsientidel vähendas piratsetaam annuses 8 g ööpäevas manustatuna 6 kuu vältel võrreldes ravieelsega fibrinogeeni ja von Willebrandi faktorite (VIII : C; VIII R :AG; VIII R : vW (RCF)) sisaldust 30...40%, vähendas plasma viskoossust ja pikendas veritsusaega. Teises tervete vabatahtlikega tehtud uuringus ei täheldatud statistiliselt olulisi erinevusi piratsetaami (kuni 12 g kaks korda ööpäevas) ja platseebot saanute hüübimisnäitajate ja veritsusaegade osas.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Piratsetaami farmakokineetiline profiil on lineaarne ja ajast sõltumatu, ja indiviididevaheline varieeruvus on suure annustevahemiku puhul väike. See on vastavuses piratsetaami hea permeaabluse, hea lahustuvuse ja vähese metaboliseerumisega. Piratsetaami poolväärtusaeg plasmas on 5 tundi. See on ühesugune tervete vabatahtlike ja patsientide puhul. See on pikenenud eakatel (peamiselt seoses renaalse kliirensi vähenemisega) ja neerukahjustusega patsientidel. Tasakaalukontsentratsioon vereplasmas saavutatakse 3- päevase manustamise jooksul.
Imendumine Suukaudse manustamise järgselt imendub piratsetaam kiiresti ja ulatuslikult. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse tühja kõhuga isikutel umbes üks tund pärast manustamist. Piratsetaami suukaudsete vormide absoluutne biosaadavus on peaaegu 100%. Toit ei mõjuta piratsetaami imendumise ulatust, aga see vähendab C -i 17% ja pikendab T -i 1...1,5 tunnini. Ühekordse 3,2 g suukaudse annuse manustamise ja korduva manustamise (3,2 g kolm korda ööpäevas) maksimaalsed kontsentratsioonid on vastavalt 84 µg/ml ja 115 µg/ml. Jaotumine Piratsetaam ei seondu plasmavalkudega ja selle jaotusruumala on ligikaudu 0,6 l/kg. Pärast veenisisest manustamist on piratsetaami leitud liikvorist, mis näitab, et see läbib hematoentsefaalbarjääri. Liikvoris saavutati T umbes 5 tunniga pärast manustamist ja poolväärtusaeg oli umbes 8,5 tundi. Loomade ajus max saavutati piratsetaami kõrgeimad kontsentratsioonid ajukoores (frontaal-, parietaal- ja kuklasagaras), väikeaju koores ja basaalganglionides. Piratsetaam jaotub kõigisse kudedesse, v.a rasvkude, läbib platsentaarbarjääri ja tungib läbi isoleeritud erütrotsüütide membraanist. Biotransformatsioon Teadaolevalt ei metaboliseeri inimorganism piratsetaami. Metabolismi puudumist toetavad pikk poolväärtusaeg plasmas anuuriliste patsientide puhul ja toimeaine suuremahuline tuvastatavus uriinis. Eritumine Piratsetaami poolväärtusaeg täiskasvanutel on suukaudse manustamise järgselt umbes 5 tundi. Organismi totaalne kliirens on 80...90 ml/min. Eritumine toimub peamiselt uriini kaudu, mis moodustab 80...100% annusest. Piratsetaam eritub glomerulaarfiltratsiooni teel.
Lineaarsus Annuste vahemikus 0,8...12 g on piratsetaami farmakokineetika lineaarne. Farmakokineetilised näitajad, nagu poolväärtusaeg ja kliirens, ei sõltu annusest ja ravi kestusest.
Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Sugu Bioekvivalentsuse uuringus, milles võrreldi 2,4 g toimeainet sisaldavaid preparaate, oli naistel (n=6) C ja AUC ligikaudu 30% kõrgem kui meestel (n=6). Kehakaaluga kohandatud kliirensid olid siiski sarnased. Rass Ametlikke farmakokineetilisi uuringuid rassi mõjude kohta ei ole tehtud. Kaukaasia ja aasia rassi haaravate läbilõikeuuringute andmetel on nendel rassidel piratsetaami farmakokineetika sarnane. Kuna piratsetaam eritub peamiselt neerude kaudu ja kreatiniini kliirensi osas ei ole olulisi rassilisi erinevusi, siis ei ole oodata suuri rassist sõltuvaid farmakokineetilisi erinevusi.
Eakad Eakatel on piratsetaami poolväärtusaeg pikenenud ja see on seotud neerufunktsiooni langusega kõnealuses populatsioonis (vt lõik 4.2).
Lapsed Lastega ei ole ametlikke farmakokineetika uuringuid tehtud.
Neerukahjustus Piratsetaami kliirens on sõltuvuses kreatiniini kliirensist. Seetõttu on neerukahjustusega patsientidel soovitatav piratsetaami ööpäevast annust kohandada vastavalt kreatiniini kliirensile (vt lõik 4.2). Anuurilistel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on piratsetaami poolväärtusaeg pikenenud kuni 59 tunnini. Tavapärase 4-tunnise dialüüsi käigus eritus järkjärguliselt 50...60% piratsetaamist.
Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju piratsetaami farmakokineetikale ei ole uuritud. Kuna 80...100% piratsetaami annusest eritub muutumatul kujul uriiniga, ei ole ootuspärane, et isoleeritud maksakahjustus avaldaks olulist mõju piratsetaami eliminatsioonile.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Prekliinilised andmed näitavad, et piratsetaam on vähetoksiline. Uuringutes üksikute annustega ei esinenud ühtegi pöördumatut toksilisust pärast suukaudset annust 10 g/kg hiirtel, rottidel ja koertel. Korduvate annuste andmise järel kroonilise toksilisuse uuringutes hiirtel (kuni 4,8 g/kg/ööpäevas) ja rottidel (kuni 2,4 g/kg/ööpäevas) ei avastatud ühtegi toksilisuse sihtorganit. Koertel, kellele manustati 1...10 g/kg/ööpäevas piratsetaami suu kaudu ühe aasta vältel, esinesid kerged seedetrakti häired (oksendamine, muutused väljaheite konsistentsis, suurenenud veetarbimine). In vitro ja in vivo uuringud ei tõestanud genotoksilisust ega kartsinogeensust.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Sisu: makrogool 6000, kolloidne veevaba ränidioksiid, magneesiumstearaat, naatriumkroskarmelloos. Õhuke polümeerikate: hüpromelloos, titaandioksiid (E171), makrogool 400, makrogool 6000.
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
4 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25 C, originaalpakendis.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
PVC/alumiinium blisterpakend, 30, 60 või 90 tabletti pakendis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Erinõuded puuduvad.
7. TEISESE MÜÜGILOA HOIDJA
UAB Ideal Trade Links Kerupės g. 17, Zapyškis LT-53422 Kauno r. Leedu
8. TEISESE MÜÜGILOA NUMBER
1005620
9. TEISESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV
19.05.2020
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
mai 2020