Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Nolpaza 40 mg gastroresistentsed tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks gastroresistentne tablett sisaldab 40 mg pantoprasooli (pantoprasoolnaatriumseskvihüdraadina).
INN. Pantoprazolum
Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 36 mg sorbitooli.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Gastroresistentne tablett. Pruunikaskollane, ovaalne, kergelt kaksikkumer tablett.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Täiskasvanud ja noorukid alates 12 aasta vanusest
- Refluksösofagiit.
Täiskasvanud
- Helicobacter pylori (H. pylori) eradikatsioon kombineerituna sobiva antibiootikumraviga, patsientidel, kellel on H. pylori´ga seotud haavandid.
- Mao- ja kaksteistsõrmikuhaavand.
- Zollingeri-Ellisoni sündroom ja teised maohappe hüpersekretsiooniga seotud seisundid.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Täiskasvanud ja noorukid alates 12 aasta vanusest Refluksösofagiit Üks tablett Nolpazat ööpäevas. Üksikjuhtudel võib annust kahekordistada (kaks Nolpaza tabletti ööpäevas), eriti juhtudel, kui muu ravi ei ole aidanud. Refluksösofagiidi korral piisab tavaliselt 4- nädalasest ravist. Kui see ei ole piisav, siis saavutatakse paranemine tavaliselt järgneva 4 nädala jooksul.
Täiskasvanud H. pylori eradikatsioon koos kahe sobiva antibiootikumiga Mao- ja kaksteistsõrmikuhaavandi korral, mille puhul on kindlaks tehtud H. pylori infektsioon, tuleb mikroorganismi hävitamiseks kasutada kombineeritud ravi. Mikroobide resistentsuse ning antibakteriaalsete ainete kasutamise ja väljakirjutamise osas tuleb lähtuda kohalikest kehtivatest juhistest (nt riiklikud ravijuhised). Sõltuvalt individuaalsest ravimresistentsusest võib H. pylori
hävitamiseks kasutada järgnevaid raviskeeme.
a) Üks Nolpaza tablett 2 korda ööpäevas + 1000 mg amoksitsilliini 2 korda ööpäevas + 500 mg klaritromütsiini 2 korda ööpäevas
b) Üks Nolpaza tablett 2 korda ööpäevas + 400…500 mg metronidasooli (või 500 mg tinidasooli) 2 korda ööpäevas + 250…500 mg klaritromütsiini 2 korda ööpäevas
c) Üks Nolpaza tablett 2 korda ööpäevas + 1000 mg amoksitsilliini 2 korda ööpäevas + 400…500 mg metronidasooli (või 500 mg tinidasooli) 2 korda ööpäevas . Kombineeritud ravi korral H. pylori hävitamiseks võetakse teine Nolpaza tablett 1 tund enne õhtusööki. Tavaliselt on kombineeritud ravi kestuseks 7 päeva ning vajadusel võib seda pikendada täiendavalt 7 päevaks, et ravi kogukestuseks on kuni kaks nädalat. Kui haavandi paranemise saavutamiseks on vaja jätkata ravi pantoprasooliga, siis tuleb annuse valikul juhinduda mao- ja kaksteistsõrmikuhaavandi raviks soovitatavatest annustest.
Kui kombineeritud ravi ei ole vajalik, nt patsiendi H. pylori test on negatiivne, siis kehtivad Nolpaza monoteraapia korral järgmised juhised: Maohaavandi ravi Üks Nolpaza tablett ööpäevas. Üksikjuhtudel võib annust kahekordistada (kaks Nolpaza tabletti ööpäevas), eriti juhtudel, kui muu ravi ei ole aidanud. Maohaavandi korral piisab tavaliselt 4-nädalasest ravist. Kui see ei ole piisav, siis saavutatakse paranemine tavaliselt veel pärast 4-nädalast ravi.
Kaksteistsõrmikuhaavandi ravi Üks Nolpaza tablett ööpäevas. Üksikjuhtudel võib annust kahekordistada (kaks Nolpaza tabletti ööpäevas), eriti juhtudel, kui muu ravi ei ole aidanud. Kaksteistsõrmikuhaavandi korral piisab tavaliselt 2-nädalasest ravist. Kui 2- nädalane ravi ei ole piisav, siis saavutatakse paranemine tavaliselt veel pärast 2-nädalast ravi.
Zollingeri-Ellisoni sündroom ja teised maohappe hüpersekretsiooniga seotud seisundid Zollingeri-Ellisoni sündroomi ja teiste maohappe patoloogilise hüpersekretsiooniga seotud seisundite pikaajaliseks raviks peaksid patsiendid alustama ravi annusega 80 mg ööpäevas (kaks Nolpaza 40 mg tabletti). Seejärel võib maohappe sekretsiooni mõõtmistulemuste alusel annust titreerida üles või alla vastavalt vajadusele. 80 mg ööpäevas ületavate annuste korral peab annuse jagama kaheks ning manustama kahe üksikannusena. Ajutiselt võib annuse suurendada kuni 160 mg pantoprasoolini ööpäevas, kuid seda ei tohi teha kauem kui adekvaatseks happesekretsiooni kontrolliks vaja on. Ravi kestvus Zollingeri-Ellisoni sündroomi ja teiste maohappe patoloogilise hüpersekretsiooniga seotud seisundite korral ei ole piiratud ning seda peab kohandama vastavalt kliinilistele vajadustele.
Patsientide erirühmad
Eakad Eakatel ei ole vaja annuseid kohandada.
Maksakahjustus Raske maksakahjustusega patsientidel ei tohi ületada annust 20 mg pantoprasooli ööpäevas (1 pantoprasool 20 mg tablett). Nolpaza tablette ei tohi kasutada H. pylori eradikatsiooni kombineeritud raviks patsientidel, kellel esineb mõõdukas kuni raske maksafunktsiooni häire, kuna käesoleval hetkel puuduvad kliinilised andmed Nolpaza kasutamise efektiivsuse ja ohutuse kohta kombineeritud ravis nendel patsientidel (vt lõik 4.4).
Neerukahjustus Neerufunktsiooni häirega patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada. Nolpaza tablette ei tohi kasutada H. pylori eradikatsiooni kombineeritud raviks patsientidel, kellel esineb neerufunktsiooni häire, kuna käesoleval hetkel puuduvad kliinilised andmed Nolpaza kasutamise efektiivsuse ja ohutuse kohta kombineeritud ravis nendel patsientidel.
Lapsed Alla 12-aastased lapsed Ohutus- ja efektiivsusandmete vähesuse tõttu selles vanusegrupis ei soovitata Nolpaza tablette alla 12- aastastel lastel kasutada.
Manustamisviis
Tablette ei tohi närida ega purustada ning need tuleb sisse võtta tervelt koos veega 1 tund enne sööki.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine, asendatud bensimidasoolide, sorbitooli või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Maksakahjustus Raske maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi ajal pantoprasooliga regulaarselt kontrollida maksaensüümide aktiivsust, seda eriti pikaajalise ravi korral. Maksaensüümide aktiivsuse tõusu korral tuleb ravi katkestada (vt lõik 4.2). Kombineeritud ravi Kombineeritud ravi korral tuleb järgida samaaegselt kasutatavate ravimpreparaatide omaduste kokkuvõtetes sisalduvat informatsiooni.
Seedetrakti pahaloomuline haigus Sümptomaatiline vastus pantoprasoolile võib maskeerida seedetrakti pahaloomulise haiguse sümptomeid ja võib põhjustada diagnoosi hilinemist. Mistahes alarmeerivate sümptomite (nt märkimisväärne planeerimata kehakaalu langus, korduv oksendamine, düsfaagia, veriokse, aneemia või veriroe) või maohaavandi või selle kahtluse esinemisel tuleb välistada pahaloomulise haiguse võimalus. Kui sümptomid püsivad vaatamata adekvaatsele ravile, tuleb kaaluda täiendavate uuringute vajadust.
Samaaegne kasutamine koos HIV proteaasi inhibiitoritega Pantoprasooli samaaegne kasutamine koos HIV proteaasi inhibiitoritega, mille imendumine on sõltuv maosisese pH happelisusest, nagu näiteks atasanaviir, ei ole soovitatav biosaadavuse märkimisväärse vähenemise tõttu (vt lõik 4.5).
Mõju B -vitamiini imendumisele Zollingeri-Ellissoni sündroomiga ja teiste maohappe patoloogilise hüpersekretsiooniga seotud seisunditega patsientidel, kus on vajalik pikaajaline ravi, võib pantoprasool, nagu kõik happeid blokeerivad ravimid, vähendada B -vitamiini (tsüanokobalamiin) imendumist, tingituna hüpo- või aklorhüüdriast. Seda tuleb arvestada patsientidel, kelle organismis B -vitamiini varud on vähenenud või kellel on riskifaktorid B -vitamiini imendumise vähenemiseks pikaajalise ravi korral või kellel esinevad vastavad kliinilised sümptomid. Pikaaegne ravi Pikaajalise ravi korral, eriti juhul kui raviperiood ületab ühte aastat, peavad patsiendid olema regulaarse järelevalve all. Bakterite poolt põhjustatud seedetrakti infektsioonid
Ravi Nolpazaga võib veidi suurendada bakterite (nagu Salmonella, Campylobacter ja C.difficile) poolt põhjustatud seedetrakti infektsioonide tekkeriski.
Hüpomagneseemia Patsientidel, kes on saanud ravi prootonpumba inhibiitoritega (PPI-d), nagu pantoprasool, vähemalt kolm kuud ja enamikul juhtudel aasta, on harva täheldatud rasket hüpomagneseemiat. Võivad esineda tõsised hüpomagneseemia ilmingud, nagu väsimus, tetaania, deliirium, krambid, pearinglus ja ventrikulaarne arütmia, kuid need võivad alata hiilivalt ja tähelepanuta jääda. Hüpomagneseemia võib põhjustada hüpokaltseemiat ja/või hüpokaleemiat (vt lõik 4.8). Pärast magneesiumi asendamist ja PPI ravi lõpetamist hüpomagneseemia (ja hüpomagneseemiaga seotud hüpokaltseemia ja/või hüpokaleemia) nähud enamikul patsientidel paranesid. Patsientidel, kes eeldatavasti vajavad pikaajalist ravi või kes võtavad PPI-sid koos digoksiiniga või ravimitega, mis võivad põhjustada hüpomagneseemiat (nagu diureetikumid), peaksid meditsiinitöötajad kaaluma magneesiumi taseme mõõtmist enne PPI ravi alustamist ja perioodiliselt ravi kestel.
Luumurrud Prootonpumba inhibiitorid, eriti kui neid kasutatakse suurtes annustes ja pikema perioodi jooksul (> 1 aasta), võivad vähesel määral tõsta riski puusa, randme ja lülisamba murdude tekkeks, peamiselt eakatel või teiste teadaolevate riskifaktorite olemasolul. Vaatlusuuringud näitavad, et prootonpumba inhibiitorid võivad suurendada üldist riski luumurdude tekkeks 10…40%. Osa sellest kasvust võib olla tingitud teiste riskifaktorite tõttu. Patsientidel, kellel on risk osteoporoosi tekkeks, peaksid saama ravi vastavalt kliinilistele ravijuhistele ja nad peaksid saama piisaval hulgal D vitamiini ja kaltsiumi. Rasked naha kõrvaltoimed Pantoprasooli kasutamisega seoses on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), sealhulgas multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ning ravimireaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või surmaga lõppevad ning mille esinemissagedus on teadmata (vt lõik 4.8). Ravimi määramisel tuleb patsiente teavitada nahareaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning neid tuleb tähelepanelikult jälgida. Kui tekivad neile reaktsioonidele viitavad nähud ja sümptomid, tuleb pantoprasooli kasutamine kohe lõpetada ja kaaluda mõnda teist ravi.
Naha subakuutne erütematoosne luupus Prootonpumba inhibiitoreid seostatakse väga harva naha subakuutse erütematoosse luupuse juhtudega. Kahjustuste ilmnemisel, eelkõige päikese eest katmata nahapiirkondadel, ja kui kaasneb artralgia, peab patsient pöörduma viivitamata tervishoiutöötaja poole, kes peab kaaluma Nolpaza kasutamise katkestamist. Naha subakuutse erütematoosse luupuse teke pärast varasemat ravi prootonpumba inhibiitoriga võib suurendada naha erütematoosse luupuse tekke riski teiste prootonpumba inhibiitorite kasutamisel.
Häired laboratoorsete uuringute tegemisel Kromograniin A (CgA) suurenenud sisaldus võib mõjutada neuroendokriinkasvajate uuringuid. Selle häire vältimiseks tuleb ravi Nolpazaga lõpetada vähemalt 5 päeva enne CgA määramist (vt lõik 5.1). Kui CgA ja gastriini sisaldus ei ole pärast esmast mõõtmist referentsvahemikku langenud, tuleb mõõtmist korrata 14 päeva pärast prootonpumba inhibiitoriga ravi lõpetamist.
Nolpaza sisaldab sorbitooli ja naatriumi Ravim sisaldab 36 mg sorbitooli ühes tabletis. Tuleb arvestada sorbitooli (või fruktoosi) sisaldavate ravimite ja toiduga saadava sorbitooli (või fruktoosi) samaaegsel kasutamisel tekkiva liittoimega. Suukaudsetes ravimites sisalduv sorbitool võib mõjutada teiste samaaegselt suu kaudu manustatavate ravimite biosaadavust.
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Ravimid pH-st sõltuva imendumise farmakokineetikaga Maohappe sekretsiooni tugeva ja pikaajalise pärssimise tõttu võib pantoprasool takistada teiste ravimite imendumist, mille puhul suukaudsel biosaadavusel on mao pH oluline faktor, näiteks mõned asooli- tüüpi seenevastased preparaadid, nagu ketokonasool, itrakonasool, posakonasool ning teised ravimid, nagu erlotiniib.
HIV proteaasi inhibiitorid Pantoprasooli samaaegne kasutamine koos HIV proteaasi inhibiitoritega, mille imendumine on sõltuv maosisese pH happelisusest, näiteks atasanaviir, ei ole soovitatav biosaadavuse märkimisväärse vähenemise tõttu (vt lõik 4.4). Kui HIV proteaasi inhibiitori ja prootonpumba inhibiitori samaaegne kasutamine on vältimatu, on soovitatav patsienti kliiniliselt hoolikalt jälgida (näiteks viiruskoormust). Pantoprasooli annus ei tohi ületada 20 mg ööpäevas. Vajalik võib olla HIV proteaasi inhibiitori annuse kohandamine.
Kumariini-tüüpi antikoagulandid (fenprokumoon või varfariin) Samaaegne pantoprasooli manustamine koos fenprokumooni või varfariiniga ei mõjutanud varfariini, fenprokumooni farmakokineetikat ega rahvusvahelist standardsuhet (International Normalised Ratio, INR). Ent on teatatud INR-i ja protrombiiniaja tõusust patsientidel, kes saavad PPI-ga samaaegselt ravi varfariini või fenprokumooniga. INR ja protrombiiniaja tõus võib põhjustada veritsusi ja isegi surma. Patsiendid, keda ravitakse pantoprasooli ja fenprokumooni või varfariiniga, võivad vajada monitoorimist protrombiiniaja ja INR-i tõusu suhtes. Metotreksaat Suures annuses metotreksaadi (nt 300 mg) ja prootonpumba inhibiitorite samaaegsel kasutamisel on teatatud metotreksaadi sisalduse suurenemisest mõnedel patsientidel. Seetõttu olukordades, kus kasutatakse suures annuses metotreksaati, näiteks pahaloomuliste kasvajate ja psoriaasi puhul, võib kaaluda pantoprasooli kasutamise ajutist katkestamist.
Muud koostoimeuuringud Pantoprasool metaboliseeritakse ulatuslikult maksas tsütokroom P450 ensüümsüsteemi poolt. Peamiseks metabolismiteeks on demetüleerimine CYP2C19 poolt ning teiseks metabolismiteeks on oksüdeerimine CYP3A4 poolt.
Koostoimeuuringutes nimetatud ensüümsüsteemi poolt metaboliseeritavate ravimitega (nt karbamasepiin, diasepaam, glibenklamiid, nifedipiin ning levonorgestreeli ja etünüülöstradiooli sisaldavad suukaudsed rasestumisvastased preparaadid) ei täheldatud kliiniliselt olulisi koostoimeid.
Ei saa välistada koostoimet pantoprasooli ja teiste ravimite või ühendite vahel, mis metaboliseeruvad sama ensüümsüsteemi kaudu.
Muude koostoimeuuringute tulemused näitavad, et pantoprasool ei mõjuta CYP1A2 (näiteks kofeiin, teofülliin), CYP2C9 (näiteks piroksikaam, diklofenak, naprokseen), CYP2D6 (näiteks metoprolool) ega CYP2E1 (näiteks etanool) poolt metaboliseeritavate ravimite metabolismi ega p-glükoproteiini poolt vahendatud digoksiini imendumist.
Koostoimeid samaaegselt manustatud antatsiididega ei ole täheldatud.
Läbi on viidud ka koostoime uuringud pantoprasooli ja samaaegselt kasutatavate antibiootikumidega (klaritromütsiin, metronidasool, amoksitsilliin). Kliiniliselt olulisi koostoimeid nimetatud uuringutes ei täheldatud.
Ravimid, mis indutseerivad või inhibeerivad CYP2C19 CYP2C19 inhibiitorid, nagu näiteks fluvoksamiin, võivad suurendada pantoprasooli süsteemset
ekspositsiooni. Annuse vähendamine võib olla vajalik patsientidel, kes saavad pikaajalist ravi pantoprasooli suurte annustega või maksakahjustusega patsientidel. Ensüümi indutseerijad, mis mõjutavad CYP2C19 ja CYP3A4, nagu näiteks rifampitsiin ja naistepuna (Hypericum perforatum) võivad vähendada nende ensüümsüsteemide kaudu metaboliseeruvate PPI-de plasmakontsentratsiooni.
Ravimi mõju laborianalüüsidele Pantoprasooli kasutanud patsientidelt on saadud mõningate tetrahüdrokannabinooli (THC) suhtes skriinimise uriinianalüüsidega valepositiivseid tulemusi. Positiivsete tulemuste kontrollimiseks tuleb kaaluda mõnda teist kinnitavat meetodit.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus Keskmine hulk rasedate andmeid (300 kuni 1000 raseda andmed) näitab, et pantoprasool ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on soovitatav Nolpaza kasutamist raseduse ajal vältida.
Imetamine Loomkatsetes on leitud, et pantoprasool eritub piima. Andmed pantoprasooli eritumisest inimese rinnapiima on puudulikud, kuid on teateid pantoprasooli eritumisest inimese rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Seetõttu otsus, kas jätkata/lõpetada rinnaga toitmine või jätkata/lõpetada ravi Nolpazaga, tuleb langetada võttes arvesse rinnaga toitmisest saadavat kasu lapsele ning Nolpaza ravist saadavat kasu emale. Fertiilsus Loomkatsetes ei täheldatud pantoprasooli manustamisel fertiilsuse häireid (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Pantoprasool ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ravi ajal võivad tekkida sellised kõrvaltoimed, nagu pearinglus ja nägemishäired (vt lõik 4.8). Nende kõrvaltoimete tekkel tuleb hoiduda autojuhtimisest või masinatega töötamisest.
4.8 Kõrvaltoimed
Ravimi kõrvaltoimeid võib eeldada ligikaudu 5% patsientidest.
Pantoprasooliga esinenud kõrvaltoimed on toodud alljärgnevas tabelis järgmise esinemissageduse klassifikatsiooni kohaselt:
- väga sage (≥ 1/10),
- sage (≥ 1/100 kuni < 1/10),
- aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100),
- harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000),
- väga harv (< 1/10 000),
- teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Ravimi turuletulekujärgse kogemuse käigus registreeritud kõrvaltoimete puhul ei ole võimalik hinnata nende esinemissagedust, seetõttu on nende puhul kasutatud terminit „teadmata“.
Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina
Tabel 1. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud pantoprasooli kõrvaltoimed Sagedus Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Organ- süsteemi klass Vere ja Agranulotsütoos Trombotsüto- lümfisüsteemi peenia; häired leukopeenia; Immuunsüsteemi Ülitundlikkus (sh häired anafülaktilised Ainevahetus- ja Hüperlipideemiad Hüponatreemia, toitumishäired ja vere hüpomagneseemia Psühhiaatrilised Unehäired Depressioon (ja Desorientatsioon Hallutsinatsioon; häired kõik ägenemised) (ja kõik segasus (eelkõige Närvisüsteemi Peavalu; Maitsetundlikkuse Paresteesia häired pearinglus muutused Silma kahjustused Nägemishäired/ Seedetrakti häired Maopõhja Kõhulahtisus; Mikroskoopiline näärmete iiveldus/ koliit polüübid (hea-oksendamine; loomulised) kõhupuhitus ja Maksa ja sapiteede Maksaensüümide Bilirubiinisisalduse Maksarakkude häired aktiivsuse suurenemine kahjustus; kollatõbi; Naha ja Lööve/eksanteem/ Nõgestõbi; Stevensi-Johnsoni nahaaluskoe eruptsioon; angioödeem sündroom; Lyelli kahjustused nahasügelus sündroom (TEN); Lihaste, luustiku ja Puusa-, randme- ja Liigesvalu; Lihasspasm2 sidekoe kahjustused lülisambamurrud lihasvalu
Neerude ja Tubulo- kuseteede häired interstitsiaalne nefriit Reproduktiivse Günekomastia süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Asteenia; jõuetus Kehatemperatuuri manustamiskoha ja halb enesetunne tõus; perifeersed reaktsioonid tursed 1 Hüpokaltseemia ja/või hüpokaleemia võivad olla seotud hüpomagneseemia tekkega (vt lõik 4.4). 2 Lihasspasmid elektrolüütide tasakaalu häirumise tagajärjel. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Sümptomid Üleannustamise sümptomid inimesel ei ole teada. Annuseid kuni 240 mg, mis manustati veenisiseselt 2 minuti jooksul, taluti hästi.
Ravi Kuna pantoprasool seondub ulatuslikult plasmavalkudega, siis ei ole ta kergesti dialüüsitav. Üleannustamise korral, kui esinevad mürgistuse kliinilised sümptomid, tuleb rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi. Spetsiifilisi ravisoovitusi ei ole.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: prootonpumba inhibiitorid; ATC-kood: A02BC02
Toimemehhanism Pantoprasool on substitueeritud bensimidasool, mis pärsib maos soolhappe sekretsiooni, blokeerides spetsiifiliselt mao parietaalrakkude prootonpumbad.
Pantoprasool konverteeritakse mao parietaalrakkude happelises keskkonnas aktiivseks vormiks, kus ta pärsib ensüümi H+, K+ -ATPaasi, st mao soolhappe produktsiooni viimast etappi. Inhibeeriv toime sõltub annusest ning mõjutab nii basaal- kui stimuleeritud sekretsiooni. Enamikul patsientidel saavutatakse sümptomite taandumine 2 nädala jooksul. Sarnaselt teistele prootonpumba inhibiitoritele ja H -retseptorite inhibiitoritele põhjustab ravi pantoprasooliga mao happesuse vähenemise ja seeläbi suurendab gastriinisisaldust proportsionaalselt happesuse langusega. Gastriinisisalduse tõus on pöörduv. Kuna pantoprasool seondub ensüümiga raku retseptoritasemest distaalselt, võib ta inhibeerida soolhappe sekretsiooni sõltumatult teiste ainete (atsetüülkoliin, histamiin, gastriin) stimulatsioonist. Toime on ühesugune nii ravimi suukaudsel kui ka intravenoossel manustamisel. Farmakodünaamilised toimed Pantoprasooli kasutamisel suureneb tühja kõhu gastriinisisaldus. Lühiajalisel kasutamisel ei ületa see enamusel juhtudel normaalset taset. Pikaajalisel kasutamisel gastriinisisaldus enamikul juhtudel kahekordistub. Liigset suurenemist esineb ainult üksikjuhtudel. Selle tulemusena võib pikaaegse ravi korral üksikjuhtudel vähesel kuni mõõdukal määral suureneda spetsiifiliste endokriinrakkude (ECL) arv
maos (lihtne kuni adenomatoosne hüperplaasia). Senini inimestel läbi viidud uuringutes ei ole täheldatud loomkatsetes leitud kartsinoidi-eelseid seisundeid (atüüpiline hüperplaasia) ega mao kartsinoide (vt lõik 5.3).
Antisekretoorsete ravimitega ravi ajal suureneb seerumi gastriini sisaldus vastusena happesekretsiooni vähenemisele. Ka CgA sisaldus suureneb maohappesuse vähenemise tagajärjel. CgA suurenenud sisaldus võib mõjutada neuroendokriinkasvajate uuringuid. Olemasolevad avaldatud tõendid näitavad, et prootonpumba inhibiitorite manustamine tuleb lõpetada 5 päeva kuni 2 nädalat enne CgA mõõtmist. See võimaldab PPI-ravi järel suurenenud CgA sisaldusel langeda referentsvahemikku.
Vastavalt loomkatsete tulemustele ei saa üle ühe aasta kestva pantoprasooli ravi korral täielikult välistada mõju kilpnäärme endokriinsetele parameetritele.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Pantoprasool imendub kiiresti ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas kujuneb isegi ühekordse 40 mg suukaudse annuse manustamise järgselt. Maksimaalne plasmakontsentratsioon 2...3 mikrogrammi/ml saavutatakse 2,5 tunniga ja need väärtused jäävad konstantseks ka korduval manustamisel. Farmakokineetika on ühesugune nii ühekordse kui korduva manustamise järgselt. Annusevahemikus 10…80 mg on pantoprasooli farmakokineetika lineaarne nii suukaudse kui veenisisese manustamise järgselt. Tableti manustamisel leiti absoluutne biosaadavus olevat ligikaudu 77%. Samaaegne söömine ei mõjuta kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC), maksimaalset plasmakontsentratsiooni ja seeläbi biosaadavust. Manustamisel koos toiduga suureneb üksnes nende saabumise aja varieeruvus. Jaotumine Pantoprasooli seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 98%. Jaotusruumala on ligikaudu 0,15 l/kg.
Biotransformatsioon Toimeaine metaboliseeritakse peaaegu täielikult maksas. Peamiseks metabolismiteeks on demetüleerimine CYP2C19 poolt, millele järgneb konjugeerimine sulfaadiga, ning teiseks metabolismiteeks on oksüdeerimine CYP3A4 poolt.
Eritumine Terminaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 1 tund ja kliirens ligikaudu 0,1 l/h/kg..Üksikjuhtudel on täheldatud eliminatsiooniaja pikenemist. Pantoprasooli spetsiifilise seondumise tõttu parietaalraku prootonpumbaga ei ole eliminatsiooni poolväärtusaeg korrelatsioonis ravimi toime (soolhappe sekretsiooni pärssimine) kestusega, mis on märksa pikem. Pantoprasooli metaboliidid erituvad peamiselt (ligikaudu 80%) neerude kaudu ning ülejäänud osa eritub väljaheitega. Peamine metaboliit on nii seerumis kui uriinis desmetüülpantoprasool, mis konjugeeritakse sulfaadiga. Põhimetaboliidi poolväärtusaeg (ligikaudu 1,5 tundi) ei ole oluliselt pikem kui pantoprasoolil endal.
Erirühmad
Neerukahjustus Neerufunktsiooni kahjustusega (sealhulgas dialüüsravi saavad patsiendid) patsientidel ei ole annuse vähendamine vajalik. Sarnaselt tervete isikutega on pantoprasooli poolväärtusaeg lühike. Pantoprasool on dialüüsitav ainult väga vähesel määral. Kuigi põhimetaboliidi poolväärtusaeg on mõõdukalt pikenenud (2...3 tundi), on eritumine siiski kiire ja seega ravimi kumuleerumist ei toimu.
Maksakahjustus Kuigi maksatsirroosi korral (klass A ja B Child’i järgi) on ravimi poolväärtusaeg pikenenud 7...9 tunnini ja AUC suurenenud 5...7 korda, on ravimi maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas tervete isikutega võrreldes suurenenud ainult 1,5 korda.
Eakad Eakatel vabatahtlikel täheldati noorematega võrreldes AUC ja C vähest tõusu, millel ei ole samuti kliinilist tähtsust. Aeglased metaboliseerijad Ligikaudu 3% euroopa elanikkonnast puudub funktsioneeriv CYP2C19 ensüüm, mistõttu neid nimetatakse aeglasteks metaboliseerijateks. Nimetatud indiviididel katalüüsib pantoprasooli metabolismi ilmselt CYP3A4. Pärast 40 mg pantoprasooli ühekordset manustamist oli keskmine kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) aeglastel metaboliseerijatel ligikaudu 6 korda suurem kui funktsioneeriva CYP2C19 ensüümiga indiviididel (kiired metaboliseerijad). Keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon oli aeglastel metaboliseerijatel ligikaudu 60% võrra kõrgem. See aga ei nõua pantoprasooli annustamise muutmist.
Lapsed 20 mg või 40 mg pantoprasooli ühekordse suukaudse manustamise järel lastele vanuses 5...16 aastat olid AUC ja C väärtused täiskasvanutega samas suurusjärgus. max 0,8 mg/kg või 1,6 mg/kg pantoprasooli manustamisel ühekordse intravenoosse annusena lastele vanuses 2...16 aastat ei täheldatud olulist seost pantoprasooli kliirensi ning vanuse või kehakaalu vahel. AUC ja jaotusruumala olid vastavuses täiskasvanutel saadud andmetega.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
Rottidel teostatud kaheaastases kartsinogeensusuuringus leiti neuroendokriinseid kasvajaid. Lisaks sellele leiti rottidel eesmaos skvamoosrakulisi papilloome. Bensimidasoolide mehhanismi, mis viib maokartsinoidide tekkeni, on hoolikalt uuritud ning nende alusel on võimalik järeldada, et tegemist on sekundaarse reaktsiooniga gastriinitaseme massiivsele kõrgenemisele, mis tekib rottidel pikaajalise ravi käigus suurte annustega. Närilistel teostatud kaheaastastes uuringutes täheldati maksakasvajate esinemissageduse tõusu rottidel ja emastel hiirtel ning seda tõlgendati kui pantoprasooli intensiivse metabolismi tagajärge maksas.
Rottidel, kellele manustati ravimit suurimates annustes (200 mg/kg) täheldati kilpnäärmekasvajate vähest sagenemist. Nende kasvajate esinemist seostatakse pantoprasooli poolt põhjustatud türoksiini katabolismi muutustega roti maksas. Kuna inimesel kasutatavad terapeutilised annused on väikesed, ei ole põhjust oodata kahjulikke toimeid kilpnäärmele.
Peri-postnataalses rottide reproduktsiooni uuringus, mille eesmärk oli hinnata luude arengut, täheldati järglastel toksilisuse tunnuseid (suremus, väiksem keskmine kehamass, väiksem keskmine kaaluiive ja luude kasvu vähenemine) kontsentratsioonidel (C ), mis ületasid ligikaudu 2 korda inimestel saavutatavaid kliinilisi kontsentratsioone. Taastumisfaasi lõpuks olid luude parameetrid kõigil rühmadel sarnased ja ka kehamasside vähenemise suundumus hakkas pärast ravimivaba taastumisperioodi tagasi pöörama. Suremuse suurenemist täheldati ainult võõrutamiseelsetel rotipoegadel (kuni 21 päeva vanused), mis vastab hinnanguliselt kuni 2-aastastele väikelastele. Selle leiu olulisus laste suhtes ei ole selge. Varasemas peri-postnataalses uuringus rottidel veidi väiksemate annustega ei leitud kõrvaltoimeid annusega 3 mg/kg, võrreldes selle uuringu väikese annusega 5 mg/kg. Uuringutest ei ole ilmnenud andmeid teratogeensete toimete või toime kohta fertiilsusele. Rottidel uuriti ravimi platsenta läbimist ning leiti, et see suureneb gestatsiooniaja kasvades. Selle tagajärjel suureneb pantoprasooli kontsentratsioon loote veres vahetult enne sündi.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu Mannitool Krospovidoon (tüüp A, tüüp B) Naatriumkarbonaat Sorbitool (E420) Kaltsiumstearaat
Tableti kate Hüpromelloos Povidoon (K25) Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Propüleenglükool Metakrüülhappe-etüülakrülaat-kopolümeer Naatriumlaurüülsulfaat Polüsorbaat 80 Makrogool 6000 Talk
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
5 aastat
HDPE purk Kõlblikkusaeg pärast purgi esmast avamist on 3 kuud.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Blisterpakend: Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Purk: Hoida pakend tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Blisterpakend (OPA/Al/PVC ja alumiiniumfoolium) kartongkarbis. Karbis on 7, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50 x 1, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 100 x 1, 112 või 140 gastroresistentset tabletti.
HDPE purgid keeratava PP korgiga, millesse on lisatud niiskuseemaldaja silikageeliga. Purgis on 100 või 250 gastroresistentset tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia
8. MÜÜGILOA NUMBER
549707
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.06.2007 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23.11.2010
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Detsember 2024