RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvalnähtudest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NULIBRY 9,5 mg süstelahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 12,5 mg fosdenopteriinvesinikbromiiddihüdraati, mis vastab 9,5 mg fosdenopteriinile.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist 5 ml steriilse süsteveega sisaldab iga ml lahust 1,9 mg fosdenopteriini (1,9 mg/ml).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber.

Valge kuni kahvatukollane pulber.

Manustamiskõlbliku lahuse pH on vahemikus 5 kuni 7, viskoossusega 1,0 cSt ja osmolaarsusega vahemikus 260 kuni 320 mOsmol/kg

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

NULIBRY on näidustatud A-tüüpi molübdeeni kofaktori puudulikkusega patsientide raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

NULIBRY’d tuleb manustada ainult siis, kui patsiendil on kinnitatud geneetiline või oletatav A-tüüpi molübdeeni kofaktori puudulikkuse (molybdenum cofactor deficiency, MoCD) diagnoos. Patsiendid, kellel on oletatav A-tüüpi MoCD-diagnoos, peavad läbima geenitesti, et kinnitada A-tüüpi MoCD-d diagnoos. NULIBRY’ga ravimine tuleb katkestada, kui A-tüüpi MoCD-diagnoos ei ole geenitestidega kinnitatud.

Ravi NULIBRY’ga peab alustama ja haiglas jälgima kaasasündinud ainevahetushäirete ravis kogenud tervishoiutöötaja. NULIBRY on pikaajaliseks kasutamiseks ettenähtud alaline substraadi asendusravi.

Annustamine

Alla 1 aasta vanused lapsed (rasedusvanuse järgi) Alla ühe aasta vanustel patsientidel tiitritakse soovituslik NULIBRY annus vastavalt rasedusvanusele.

Alla 1 aasta vanustel patsientidel, kes on enneaegsed vastsündinud (rasedusvanus < 37 nädalat), on soovituslik NULIBRY algannus 0,40 mg/kg ööpäevas, manustatuna intravenoosselt üks kord

ööpäevas. Annust tuleb tiitrida sihtannuseni 0,90 mg/kg ööpäevas 3 kuu jooksul, nagu on näidatud Tabel 1 Alla 1-aastastel patsientidel, kes on enneaegsed vastsündinud (rasedusvanus ≥ 37 nädalat), on soovituslik NULIBRY algannus 0,55 mg/kg ööpäevas, manustatuna intravenoosselt üks kord ööpäevas. Annust tuleb tiitrida sihtannuseni 0,90 mg/kg ööpäevas 3 kuu jooksul, nagu on näidatud Tabel 1

Tabel 1 NULIBRY algannuse ja tiitrimise skeem alla üheaastastele patsientidele rasedusvanuse järgi Tiitrimisskeem (rasedusvanus 37 nädalat ja Algannus 0,40 mg/kg üks kord ööpäevas 0,55 mg/kg üks kord ööpäevas Annus 1. kuul 0,70 mg/kg üks kord ööpäevas 0,75 mg/kg üks kord ööpäevas

Annus 3. kuul 0,90 mg/kg üks kord ööpäevas 0,90 mg/kg üks kord ööpäevas

1 aasta vanused kuni alla 18 aasta vanused lapsed ja täiskasvanud NULIBRY soovitatav annus on 0,90 mg/kg (tegeliku kehakaalu põhjal), manustatuna intravenoosselt üks kord ööpäevas.

Vahelejäänud annus Kui annus jääb manustamata, tuleb vahelejäänud annus manustada niipea kui võimalik. Järgmine plaaniline annus tuleb manustada vähemalt 6 tundi pärast vahelejäänud annuse manustamist.

Manustamisviis

NULIBRY on mõeldud ainult intravenoosseks kasutamiseks.

NULIBRY on ette nähtud manustamiseks infusioonikiirusega 1,5 ml/min pärast 5 ml steriilse süsteveega manustamiskõlblikuks muutmist. Annused alla 2 ml võivad vajada süstlaga aeglast intravenoosset manustamist.

Ravimpreparaadi manustamiseelse manustamiskõlblikuks muutmise juhiseid lugege lõigust 6.6.

Kui tervishoiutöötaja peab seda sobilikuks, võib patsiendi hooldaja NULIBRY’d kodus manustada. Kui NULIBRY’d manustab hooldaja/patsient, peab hooldaja/patsient hoolikalt läbi lugema karbis sisalduva üksikasjaliku kasutusjuhendi NULIBRY ettevalmistamise, manustamise, säilitamise ja hävitamise kohta ja seda järgima.

Tervishoiutöötaja peab arvutama ja valmistama hooldajale/patsiendile igaks annuseks vajaliku NULIBRY koguse milliliitrites (ml) ja viaalide arvu, vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Valgustundlikkuse võimalus

Valgustundlikkus on potentsiaalne risk, mis põhineb in vitro ja in vivo loomkatsetel, vt lõik 5.3.

Fosdenopteriiniga ravitud patsiente või nende hooldajaid tuleb teavitada, et patsiendid peavad vältima või vähendama kokkupuudet otsese päikesevalguse ja kunstliku UV-valgusega (s.t UVA või UVB valgusraviga) ning et nad peavad kasutusele võtma ennetusmeetmed (nt kasutama laia spektri ja kõrge kaitsefaktoriga päikesekaitsekreemi ning kandma päikesekiirguse eest kaitsvaid rõivaid, mütsi ja päikeseprille). Hooldajaid/patsiente tuleb teavitada, et nad pöörduksid viivitamata arsti poole, kui patsiendil tekib lööve või kui nad märkavad valgustundlikkuse sümptomeid (punetus, põletustunne nahal, villid). Arst peab kaaluma päikesekaitsekreemide ja päikest varjava rõivastuse kasutamise tõttu patsiendile D-vitamiini toidulisandi määramist ja andma hooldajale/patsientidele sellekohast nõu. Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) viaali kohta, see tähendab põhimõtteliselt "naatriumivaba".

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilisi ravimite koostoimeid ei ole fosdenopteriiniga uuritud.

Metabolismipõhiste ja transporteritel põhinevate ravimite koostoimete tõenäosus fosdenopteriiniga on minimaalne ning teiste ravimite koosmanustamine ei mõjuta tõenäoliselt fosdenopteriini farmakokineetikat (vt lõik 5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Fosdenopteriini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed pole piisavad, et välistada reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3).

NULIBRY’d ei ole soovitav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas fosdenopteriin/metaboliidid erituvad rinnapiima.

Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine NULIBRY’ga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele. Fertiilsus

Fertiilsuse uuringuid ei ole fosdenopteriiniga läbi viidud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

NULIBRY ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Selles osas kirjeldatud ravimi kõrvaltoimeid hinnati 11 patsiendil, kellel oli A-tüüpi MoCD. Kõige sagedamini (> 20%) kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimeks olid seadme kasutamisega seotud tüsistused, mis on tingitud kateetrist, mitte fosdenopteriinist. Ükski patsient ei pidanud oma ravi kõrvaltoimete tõttu katkestama.

Kõrvalnähtude kokkuvõte tabelis Kõrvaltoimed on liigitatud MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabelis 2 on esitatud kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed, mida esines NULIBRY’ga ravitud patsientidel.

Tabel 2 SOC/PT ja esinemissageduse järgi teatatud kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Väga sage (≥ 1/10) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kateetriga seotud tüsistused Kaheksal kümnest NULIBRY'ga ravitud patsiendist tekkis vähemalt üks seadmega seotud kõrvaltoime. Rohkem kui ühel patsiendil teatati tüsistustest, mis olid seotud seadmega (7 patsienti), seadme dislokatsiooni ja kateetri paigalduskoha infektsiooniga seotud tüsistustega (kummalgi juhul 3 patsienti), kateetri paigalduskoha ekstravasatsiooni, kateetri paigalduskohas esineva valu, tsentraalveeni kateteriseerimise, eritisega kateetri paigalduskohast, seadme lekkimise, seadme oklusiooni, baktereemia, sepsise ja vaskulaarse seadme infektsiooniga (kõikidel juhtudel 2 patsienti).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

NULIBRY maksimaalset talutavat annust ei ole kindlaks määratud ja fosdenopteriini vastumürk ei ole teada. Juhul kui patsient saab NULIBRY’d ettenähtud annusest suurema annuse, on soovitatav sagedane eluliste näitajate ja kliinilise seisundi jälgimine vähemalt 8 tunni jooksul pärast annustamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, erinevad seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained; ATC kood: A16AX19 Toimemehhanism

A-tüüpi MoCD-ga patsientidel on mutatsioonid molübdeeni kofaktori sünteesi 1 (MOCS1) geenis, mis põhjustab vahepealse substraadi cPMP puuduliku MOCS1A/B-sõltuva sünteesi. Substraadi asendusravi NULIBRY’ga on eksogeenne cPMP allikas, mis muundatakse molübdeeniks. Seejärel muundatakse molübdopteriin molübdeeni kofaktoriks, mida on vaja aktiveerimaks molübdeenist sõltuvaid ensüüme, sealhulgas sulfitoksüdaasi (SOX), mis vähendab neurotoksiliste sulfiitide taset.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

NULIBRY ja rcPMP efektiivsust hinnati kombineeritud analüüsis 15 geneetiliselt kinnitatud A-tüüpi MoCD-ga patsiendil, kes said substraadi asendusravi NULIBRY ja/või rcPMP-ga, millel on fosdenopteriiniga sama aktiivne toime ja mida peetakse NULIBRY’ga terapeutiliselt samaväärseks. Kombineeritud analüüsi kaasatud 15 ravitud patsiendist 47% olid meespatsiendid, 73% olid valgenahalised ja 27% olid asiaadid; mediaanne rasedusvanus oli 39 nädalat (vahemik 35 kuni 41 nädalat). Mediaanne vanus geneetilise diagnoosimise ajal oli 15 patsiendil 4 päeva, hõlmates 6 sünnieelse diagnoosiga patsienti.

Üldine elulemus on esitatud tabelis 3.

Tabel 3 Üldine elulemus A-tüüpi MoCD-ga patsientidel, keda raviti NULIBRY või rcPMP-ga Surmajuhtumite arv (%) 2 (13,3%) Kaplani-Meieri elulemuse tõenäosus 1 aasta 93% 3 aastat 86%

Keskmine elulemus (kuudes) (mediaan; min, max) 73,2 (64,4; 0, 162) Lühendid: CI = usaldusintervall (confidence interval); rcPMP = rekombinantne Escherichia coli'st saadud cPMP. Üldise elulemuse analüüsi tulemusi võrreldi ravimata loomuliku haiguslooga kontrollrühmaga. Üldiselt oli NULIBRY’d saanud patsientide elulemus märkimisväärselt pikem võrreldes ravimata loomuliku haigusloo kontrollrühmaga.

Võrreldes ravimata loomuliku haigusloo rühmaga, olid NULIBRY’d saanud patsiendid tõenäolisemalt ambulatoorsed, toitusid suu kaudu, võtsid kaalus juurde, edenesid arengus ja saavutasid peaümbermõõdu, mis oli lähedasem vastavate eakaaslaste peaümbermõõdule. Neuroloogilised kahjustused, mis tekkisid enne ravi, sealhulgas emakasisesed, ei ole pöörduvad.

MoCD uriini biomarkerid Ravi NULIBRY’ga vähendas S-sulfotsüsteiini (S-sulfocysteine, SSC) kontsentratsiooni uriinis A-tüüpi MoCD-ga patsientidel ja vähenemine püsis pikaajalise ravi korral 48 kuu jooksul. Kreatiniini suhtes normaliseeritud uriini SSC taset kirjeldati kahel patsiendil, kelle keskmine väärtus oli 92,0 μmol/mmol. Pärast ravi NULIBRY’ga (n =15) olid kreatiniini suhtes normaliseeritud uriini SSC keskmised ± standardhälbed vahemikus 12,9 (±7,3) kuni 8,6 (±5,8) μmol/mmol alates 3. kuust kuni viimase visiidini.

Noorukid ja täiskasvanud

Andmed 12-aastaste kuni alla 18-aastaste noorukite ja täiskasvanute kohta on piiratud.

Erandlikud asjaolud

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada ravimpreparaadi kohta täielikku teavet. Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Fosdenopteriini farmakokineetika tervetel täiskasvanud uuringus osalejatel pärast fosdenopteriini ühekordset intravenoosset manustamist on kokkuvõtlikult esitatud tabelis 4. Fosdenopteriini plasmakontsentratsiooni ja aja kõvera alune pindala (AUC) ning maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) suurenesid annuste suurenemisega ligikaudu proportsionaalselt. max Tabel 4 Keskmised (standardhälve) farmakokineetilised parameetrid pärast ühe intravenoosse fosdenopteriini annuse manustamist tervetele isikutele Parameeter 0,075 mg/kg1 0,24 mg/kg1 0,68 mg/kg1 C (ng/mL) 285 (57) 873 (99) 2800 (567) max AUC (ng*h/ml) 523 (75) 1790 (213) 5960 (1820) 0-inf 1 0,075 mg/kg, 0,24 mg/kg ja 0,68 mg/kg annused on vastavalt 0,08, 0,27 ja 0,76 korda soovitatavast maksimaalsest annusest suuremad. Jaotumine Fosdenopteriini jaotusruumala (Vd) oli ligikaudu 300 ml/kg. Fosdenopteriini seonduvus plasmavalkudega oli vahemikus 6...12%. Biotransformatsioon

Fosdenopteriin metaboliseerub peamiselt mitteensümaatiliste lagunemisprotsesside kaudu endogeense cPMP inaktiivseks oksüdatsioonisaaduseks.

Ravimite võimaliku koostoime uurimine Ravimite koostoimete võimalikkust tsütokroom P450 (CYP) ja/või transporterite koostoimete põhjal uuriti mitmetes in vitro uuringutes.

Fosdenopteriin ei inhibeeri CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ega CYP3A4/5 isoensüüme, kui seda testiti in vitro inimese maksa mikrosoomides. Nende isoensüümide otsest ajast sõltuvat või metabolismist sõltuvat inhibeerimist esines vähe või üldse mitte ning poolest maksimaalsest inhibeerivast kontsentratsioonist (IC ) teatati väärtuses > 500 µM. Fosdenopteriin ei näidanud CYP1A2, CYP2B6 ega CYP3A4 indutseerimist. Kultiveeritud inimese hepatotsüütide ravi kuni 100 μM fosdenopteriiniga põhjustas CYP1A2, CYP2B6 või CYP3A4 mRNA ja ensüümi aktiivsuse taseme tõusu kas vähesel määral või üldse mitte. Fosdenopteriin ei inhibeeri väljavoolu ega omasta transportereid. P‐gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 (20 μM), OAT3, MATE1 ja MATE2‐K (20 μM) inhibeerimine oli 200 μM korral < 10%, samas kui cPMP näitas MATE2‐K (25%) ja OAT1 (33%) kerget inhibeerimist 200 μM korral. Fosdenopteriin ei ole P‐gp, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2 või MATE2‐K substraat ja võib olla nõrk MATE1 substraat.

Eliminatsioon

Fosdenopteriini keskmine kogu keha kliirens (CL) oli vahemikus 167 kuni 195 ml/h/kg. Fosdenopteriini keskmine poolväärtusaeg oli 1,2...1,7 tundi.

Fosdenopteriini renaalne kliirens moodustab ligikaudu 40% kogu keha kliirensist. Patsientide erirühmad

Fosdenopteriini farmakokineetika hindamiseks konkreetsetes patsiendirühmades rassi, vanuse või neeru- või maksakahjustuse olemasolu alusel ei ole uuringuid läbi viidud. Neeru- ja maksakahjustuse mõju fosdenopteriini farmakokineetikale ei ole teada.

Lapsed

Fosdenopteriini farmakokineetilised omadused lastel A-tüüpi MoCD-ga on sarnased tervete täiskasvanud isikutega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, noorloomadel korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Kantserogeensus

Fosdenopteriiniga ei ole kantserogeensusuuringuid läbi viidud.

Reproduktsiooni-ja arengutoksilisus

Fosdenopteriiniga ei ole reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringuid läbi viidud.

Fototoksilisus

Fosdenopteriin oli fototoksilise toimega in vitro ja in vivo uuringutes. Rottidel täheldati pärast UV- kiirgust nahareaktsioone (erüteem, turse, ketendus ja kärnad) ning oftalmilisi ja histopatoloogilisi muutusi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Askorbiinhape (E300) Mannitool (E421) Sahharoos Vesinikkloriidhape (E507) (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (E524) (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

2 aastat

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist

Manustamiskõlblikuks muudetud NULIBRY’d võib hoida toatemperatuuril (15 °C...25 °C) või külmkapis (2 °C...8 °C) kuni 4 tundi, kaasa arvatud infusiooniaeg. Ärge külmutage NULIBRY’d pärast manustamiskõlblikuks muutmist. Mitte loksutada.

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 4 tunni jooksul temperatuuril 2 °C…8 °C või 15 °C…25 °C.

Kui pakendi avamise/preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/lahjendamise meetodid ei välista

mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Avamata viaal

Hoida sügavkülmas temperatuuril –25 °C…–10 °C.

Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimusi pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml I tüüpi läbipaistev klaasviaal alumiiniumtihendi ja butüülkummist punnkorgiga.

Pakendis on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Iga viaal on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks ja kasutamata jäänud ravim tuleb nõuetekohaselt hävitada. Patsiendile tuleb anda steriilset süstevett, süstlaid, nõelaotsikuid ja alkoholiga immutatud lappe.

Manustamiskõlblikuks muutmine

Enne kasutamist tuleb NULIBRY muuta manustamiskõlblikuks 5 ml steriilse süsteveega. Manustamiskõlblikuks muudetud NULIBRY’d ei tohi loksutada ega kuumutada. Ettevalmistamisel tuleb kasutada aseptilist tehnikat ja järgida järgmisi juhiseid.

1. Määrata tuleb koguannus, vajalike viaalide arv ja manustamiskõlblikuks muudetud annuse kogumaht, lähtudes patsiendi kehakaalust ja määratud annusest. Annuse maht võib olla vahemikus 0,4 ml 2 kg kaaluvate enneaegsete vastsündinute puhul (0,40 mg/kg/päev) kuni 23,7 ml 50 kg kaaluvate täiskasvanute puhul (0,90 mg/kg/päev). Vt lõik 4.2. Manustamiskõlblikuks muudetavate viaalide arv määratakse patsiendi annuse jagamisel 9,5 mg-ga (ühe viaali sisu). Kui arvutuse tulemusel saadud viaalide arv on murdarv, ümardatakse see ülespoole järgmise täisarvuni. 2. Vajalik arv viaale tuleb sügavkülmikust eemaldada, et need jõuaksid toatemperatuurini (veeretades iga viaali ettevaatlikult 3–5 minutit käte vahel (mitte loksutada) või hoides seda ligikaudu 30 minutit toatemperatuuril).

3. Iga vajalik NULIBRY viaal tuleb muuta manustamiskõlblikuks 5 ml steriilse süsteveega. Viaali sisu muudetakse manustamiskõlblikuks, süstides 5 ml süstevett aeglaselt vastu viaali siseseina. Viaali tuleb õrnalt ja pidevalt segada, kuni pulber on täielikult lahustunud. Viaali ei tohi loksutada. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on NULIBRY manustamiskõlblikuks muudetud lahuse lõppkontsentratsioon 9,5 mg / 5 ml (1,9 mg/ml). Manustada tohib ainult soovitatud annusele vastava mahu.

4. Manustamiskõlblikuks muudetud NULIBRY on selge ja värvitu kuni kahvatukollane lahus. Enne manustamist tuleb NULIBRY’d visuaalselt kontrollida tahkete osakeste ja värvimuutuste suhtes. NULIBRY’d ei tohi kasutada, kui selles on osakesi või kui lahus on värvi muutnud.

5. Kogu manustamiskõlblikuks muudetud annus tuleb manustada.

Kui manustamiskõlblikuks muudetud NULIBRY on külmikus, laske sel enne manustamist soojeneda toatemperatuurini (veeretades iga viaali 3–5 minutit ettevaatlikult käte vahel (mitte loksutada) või hoides seda ligikaudu 30 minutit toatemperatuuril). Manustamine

NULIBRY on ette nähtud manustamiseks tervishoiutöötaja poolt. Kui tervishoiutöötaja peab seda sobilikuks, võib patsiendi hooldaja manustada NULIBRY’d kodus (vt lõik 4.2). Kui NULIBRYd võib manustada hooldaja/patsient, peab hooldaja/patsient lugema läbi üksikasjalikud juhised NULIBRY ettevalmistamiseks, manustamiseks, säilitamiseks ja kõrvaldamiseks.

NULIBRY on mõeldud ainult intravenoosseks kasutamiseks. NULIBRY’d tuleb manustada di(2-etüülheksüül)ftalaati (DEHP) mittesisaldava voolikuga, kasutades 0,2-mikronilist filtrit. NULIBRY’d ei tohi segada teiste ravimitega (pange tähele, et NULIBRY on muudetud manustamiskõlblikuks steriilse süsteveega). NULIBRY’d ei tohi manustada infusioonina koos teiste ravimitega.

NULIBRY manustatakse süstlapumba kaudu kiirusega 1,5 ml minutis.

Annused alla 2 ml võivad vajada süstlaga manustamist aeglase intravenoosse vajutusega.

NULIBRY tuleb manustada 4 tunni jooksul pärast manustamiskõlblikuks muutmist.

Ravimi ja selle abikomponentide hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmed, sealhulgas manustamiskõlblikuks muutmiseks ja manustamiseks kasutatud materjalid, tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Integral Pharma Solutions EU Limited 1 Windmill Lane Dublin 2 D02 F206 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1684/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. september 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Sciensus International B.V. Bijsterhuizen 3142 6604 LV Wijchen, Madalmaad

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne NULIBRY turuletoomist igas liikmesriigis peab ravimi müügiloa hoidja riikliku pädeva asutusega kokku leppima õppematerjali sisu ja vormi, sealhulgas kommunikatsioonivahendid, levitamisviisid ja kõik muud programmi aspektid.

Õppematerjali eesmärk on vähendada ravimi manustamisega seotud vigu.

Ravimi müügiloa hoidja peab tagama, et igas liikmesriigis, kus NULIBRY’d turustatakse, oleksid kõik patsiendid/hooldajad, kes eeldatavasti kasutavad NULIBRY’d kodustes tingimustes, varustatud järgmise õppematerjaliga, mida levitatakse tervishoiutöötaja kaudu.

• Kasutusjuhend
• Infusioonipäevik

Kasutusjuhend:

• oluline teave, mida patsient/hooldaja peab teadma enne NULIBRY ettevalmistamist ja manustamist;
• juhised ravimi manustamisaja pikkuse kohta;
• manustamiskõlblikuks muutmiseks kasutatava lahjendusvedeliku kirjeldus;
• manustamisaeg pärast manustamiskõlblikuks muutmist;
• etapiviisilised juhised (koos enamiku sammude visuaalidega ning kirjatüübi ja vaba ruumiga).

Infusioonipäevik:

• peab toimima ka arsti, patsiendi ja hooldaja vahelise suhtlusvahendina, et jälgida ohutust ja riskide minimeerimise lisameetmeid,
• on dokument, mis peab muu hulgas sisaldama järgmisi andmeid: hädaabikontaktide numbrid, o raviarsti määratud annus ja raviskeem, o andmed kodustes tingimustes hooldaja manustatud ravimi kohta, sealhulgas o kuupäevad, manustatud annused, kõrvaltoimed, ravimi manustamisega seotud vead ja manustamisega kaasnenud tüsistused.

E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS Erandlikel asjaoludel lubatud ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14 (8) rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid: Kirjeldus Kuupäev Nulibry ohutuse ja efektiivsuse piisava jälgimise tagamiseks A-tüüpi Igal aastal (koos iga-aastase molübdeeni kofaktori vaegusega (MoCD) patsientide ravis esitab kordushindamisega) müügiloa hoidja igal aastal uuendatud andmed Nulibry ohutust ja efektiivsust puudutava uue teabe kohta.

Müügiloa saamise järgne mittesekkuv ohutusuuring: Nulibry Igal aastal (koos iga-aastase pikaajalise ohutuse ja efektiivsuse edasiseks iseloomustamiseks peab kordushindamisega) müügiloa hoidja Nulibryga ravitud A-tüüpi molübdeeni kofaktori vaegusega (MoCD) patsientidega läbi viima prospektiivse vaatlusuuringu ja esitama selle tulemused.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NULIBRY 9,5 mg süstelahuse pulber fosdenopteriin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab fosdenopteriinhüdrobromiidi dihüdraati, mis vastab 9,5 mg fosdenopteriinile. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist 5 ml steriilse süsteveega sisaldab üks ml kontsentraati fosdenopteriin vesinikbromiiddihüdraati, mis vastab 1,9 mg fosdenopteriinile.

3. ABIAINED

Abiained: askorbiinhape, mannitool, sahharoos, vesinikkloriidhape, hüdroksiid. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida sügavkülmas temperatuuril –25 °C...–10 °C Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Integral Pharma Solutions EU Limited

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1684/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks nõutav.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

NULIBRY 9,5 mg süstelahuse pulber fosdenopteriin Intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne pärast manustamiskõlblikuks muutmist

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

9,5 mg

6. MUU