RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nexmezol 20 mg gastroresistentsed kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks gastroresistentne kõvakapsel sisaldab 20 mg esomeprasooli (naatriumsoolana).

INN Esomeprazolum

Teadaolevat toimet omavad abiained: Üks gastroresistentne kõvakapsel sisaldab 20,0...22,9 mg sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Gastroresistentne kõvakapsel (kapsel).

Läbipaistmatu heleroosa kapslikaan ja kapslikeha, nii kapslikaanel kui kapslikehal on musta tindiga märgistus („ES“ kapslikaanel/“20“ kapslikehal). Kapsli pikkus on ligikaudu 14 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Gastroösofageaalse reflukshaiguse vaevuste (kõrvetised ja maohappe tagasivoolusümptomid) lühiajaline ravi täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovitatav annus on 20 mg esomeprasooli (üks kapsel) ööpäevas. Sümptomite leevendamiseks võib osutuda vajalikuks võtta kapsleid 2...3 järjestikusel päeval. Ravi kestus on kuni kaks nädalat. Ravi tuleb lõpetada, kui sümptomid on täielikult taandunud.

Kui kahenädalase ravi järgselt sümptomid ei taandu, tuleb patsient suunata arsti vastuvõtule.

Patsientide erirühmad Neerukahjustusega patsiendid Annuse kohandamine neerufunktsiooni häirega patsientidel ei ole vajalik. Raske neerupuudulikkusega patsientide ravi osas on kogemus piiratud, seetõttu tuleb neil ravimit kasutada erilise ettevaatlikkusega (vt lõik 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid Annuse kohandamine kerge kuni mõõduka raskusega maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole vajalik. Siiski tuleb raske maksakahjustusega patsientidel enne Nexmezoliga ravi alustamist arstiga nõu pidada (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid (≥65-aastased)

Eakatel ei ole vaja annust kohandada.

Lapsed Puudub Nexmezoli asjakohane kasutus lastel alla 18 aasta gastroösofageaalse reflukshaiguse vaevuste (kõrvetised ja maohappe tagasivoolusümptomid) lühiajalise ravi näidustusel.

Manustamisviis Kapslid tuleb alla neelata tervelt, koos poole klaasitäe veega. Kapsleid ei tohi närida.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, asendatud bensimidasoolide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Esomeprasooli ei tohi manustada koos nelfinaviiriga (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine Patsiente tuleb teavitada, et nad võtaksid ühendust arstiga, kui:

• neil esineb tahtluseta märkimisväärne kehakaalu langus, korduv oksendamine, neelamisraskus, veriokse või veriroe ning kui kahtlustatakse või esineb teadaolev maohaavand, tuleb välistada selle pahaloomulisus, sest ravi esomeprasooliga võib leevendada sümptomeid ja diagnoosi edasi lükata;

• neil on varasemast teadaolev maohaavand või teostatud mao-sooletrakti kirurgiline operatsioon;

• nad on 4 või enam nädalat olnud pideval sümptomaatilisel ravil seedehäirete või kõrvetiste tõttu;

• neil on ikterus või raske maksahaigus;

• nad on üle 55-aastased ning nende sümptomid on alles tekkinud või muutunud.

Seedehäirete või kõrvetiste sümptomite tõttu pikaajalisel ravil olevad patsiendid peavad regulaarselt külastama oma arsti. Üle 55-aastased patsiendid, kes kasutavad igapäevaselt käsimüügis olevaid seedehäirete või kõrvetiste vastaseid ravimeid, peavad sellest oma apteekrit või arsti teavitama.

Patsiendid ei tohi Nexmezoli võtta pikaajalise profülaktilise ravimina. Ravi prootonpumba inhibiitoritega võib vähesel määral suurendada mao-seedetrakti infektsioonide tekkeriski, sh Salmonella ja Campylobacter poolt põhjustatud infektsioonid, ning haiglapatsientidel tõenäoliselt ka Clostridium difficile poolt põhjustatud infektsioonid (vt lõik 5.1).

Patsiendid peavad võtma ühendust oma arstiga, kui neil seisab ees endoskoopiline uuring või väljahingatava õhu uurea test.

Kombinatsioonid teiste ravimpreparaatidega Esomeprasooli kasutamine koos atasanaviiriga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Kui atasanaviiri ja prootonpumba inhibiitori kombinatsiooni kasutamine on vältimatu, on pidev kliiniline järelevalve soovitatav koos 100 mg ritonaviiriga manustatava atasanaviiri annuse suurendamisel 400 mg-ni.

20 mg esomeprasooli annust ei tohi ületada.

Esomeprasool on CYP2C19 inhibiitor. Esomeprasooliga ravi alustamisel või lõpetamisel tuleb tähelepanu pöörata võimalikele koostoimetele CYP2C19 vahendusel metaboliseeruvate ravimitega.

On täheldatud koostoimet klopidogreeli ja esomeprasooli vahel. Selle koostoime kliiniline tähendus on teadmata. Esomeprasooli ja klopidogreeli koosmanustamist tuleb vältida (vt lõik 4.5). Patsiendid ei tohi kasutada samaaegselt mõnda teist prootonpumba inhibiitorit või H -antagonisti. Häired laboratoorsete uuringute tegemisel Kromograniin A (CgA) suurenenud sisaldus võib häirida neuroendokriinsete kasvajate uuringuid. Selle vältimiseks tuleb ravi Nexmezoliga katkestada vähemalt 5 päeva enne CgA määramist (vt lõik 5.1). Kui CgA ja gastriini sisaldus ei ole pärast esmast mõõtmist referentsvahemikku langenud, tuleb mõõtmist korrata 14 päeva pärast prootonpumba inhibiitoriga ravi katkestamist.

Naha subakuutne erütematoosne luupus Prootonpumba inhibiitoreid seostatakse väga harva naha subakuutse erütematoosse luupuse juhtudega. Kahjustuste ilmnemisel, eelkõige päikese eest katmata nahapiirkondadel, ja kui kaasneb artralgia, peab patsient pöörduma viivitamatult tervishoiutöötaja poole, kes peab kaaluma Nexmezoli kasutamise katkestamist. Naha subakuutse erütematoosse luupuse teke pärast varasemat ravi prootonpumba inhibiitoriga võib suurendada naha erütematoosse luupuse tekke riski teiste prootonpumba inhibiitorite kasutamisel.

Rasked nahareaktsioonid Seoses esomeprasooli raviga on väga harva teatatud rasketest nahareaktsioonidest, mis võivad olla eluohtlikud või surmaga lõppevad nagu multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ja eosinofiilia ning süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) (vt lõik 4.8).

Patsientidele tuleb teavitada multiformse erüteemi/SJS/TEN/DRESS-i raskete nahareaktsiooni nähtudest ja sümptomitest ja mis tahes nähtude ilmnemisel tuleb viivitamatult pöörduda arsti poole. Ravi esomeprasooliga tuleb lõpetada kohe, kui tekivad raskete nahareaktsioonide nähud ja vajadusel tuleb osutada täiendavat arstiabi/hoolikat jälgimist. Kui patsiendil on tekkinud SJS, TEN või DRESS, ei tohi ravi uuesti alustada.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Sahharoos Ravim sisaldab sahharoosi. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, glükoosi-galaktoosi imendumishäire või sahharoosi-isomaltaasi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Esomeprasooli mõju teiste ravimpreparaatide farmakokineetikale Kuna esomeprasool on omeprasooli enantiomeer, on toodud andmed omeprasooli koostoimete kohta.

Proteaasi inhibiitorid On teatatud, et omeprasool omab koostoimeid mõnede proteaasi inhibiitoritega. Teatatud koostoimete kliiniline olulisus ja koostoimemehhanism ei ole alati teada. Omeprasooli ravi ajal tõusnud mao pH võib muuta proteaasi inhibiitorite imendumist. Teised võimalikud koostoimemehhanismid mõjuvad läbi CYP2C19 inhibeerimise. Omeprasooliga koosmanustamisel on teatatud atasanaviiri ja nelfinaviiri seerumi sisalduse vähenemisest, mistõttu koosmanustamine ei ole soovitav. Omeprasooli (40 mg üks kord ööpäevas) koosmanustamine 300 mg atasanaviiri/100 mg ritonaviiriga põhjustas tervetel vabatahtlikel ekspositsiooni märkimisväärse vähenemise atasanaviirile (ligikaudu 75% AUC, C ja C vähenemine). Atasanaviiri annuse suurendamine 400 mg-ni ei kompenseerinud omeprasooli mõju

atasanaviiri ekspositsioonile. Omeprasooli (20 mg üks kord ööpäevas) ja 400 mg atasanaviiri / 100 mg ritonaviiri koosmanustamine tervetele vabatahtlikele põhjustas atasanaviiri ekspositsiooni ligikaudu 30%-lise languse võrreldes ekspositsiooniga 300 mg atasanaviiri / 100 mg ritonaviiri üks kord ööpäevas manustamisel ilma omeprasooli 20 mg üks kord ööpäevas manustamiseta. Omeprasooli (40 mg üks kord ööpäevas) koosmanustamisel vähenes nelfinaviiri keskmine AUC, C ja C 36...39% võrra ja farmakoloogiliselt aktiivse metaboliidi M8 keskmine AUC, C ja C vähenes 75...92% võrra. Omeprasooli ja esomeprasooli sarnaste farmakodünaamiliste toimete ning farmakokineetiliste omaduste tõttu ei ole esomeprasooli ja atasanaviiri koosmanustamine soovitatav ning esomeprasooli ja nelfinaviiri koosmanustamine on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Sakvinaviiri (koos ritonaviiriga) manustamisel koos omeprasooliga (40 mg üks kord ööpäevas) tõusis sakvinaviiri seerumi tase (80...100%). Omeprasooli annusel 20 mg ööpäevas puudus toime darunaviiri (koos ritonaviiriga) ja amprenaviiri (koos ritonaviiriga) ekspositsioonile. Esomeprasooli ravi annuses 20 mg ööpäevas ei omanud mõju amprenaviiri (manustatuna koos ritonaviiriga ja ilma) ekspositsioonile. Omeprasooli annusel 40 mg üks kord ööpäevas puudus toime lopinaviiri (koos ritonaviiriga) ekspositsioonile.

Metotreksaat Mõnel patsiendil on PPI-ga koosmanustamisel teatatud metotreksaadisisalduse suurenemisest. Suure annuse metotreksaadi manustamisel tuleb kaaluda esomeprasooli ravi ajutist katkestamist.

Takroliimus Samaaegsel esomeprasooli kasutamisel on teatatud takroliimuse sisalduse suurenemisest seerumis. Hoolikalt tuleb jälgida takroliimusesisaldust seerumist, samuti neerufunktsiooni (kreatiniini kliirens) ja vajadusel takroliimuse annust kohandada.

pH-sõltuva imendumisega ravimid Maohappe pärssimine esomeprasooli ja teiste prootonpumba inhibiitorite ravi ajal võib vähendada või suurendada teiste mao pH tasemest sõltuva imendumisega ravimite imendumist. Esomeprasooli ravi ajal võib väheneda suukaudselt manustatavate ravimite, nagu ketokonasool, itrakonasool ja erlotiniib imendumine ning suureneda digoksiini imendumine.

Omeprasooli (20 mg ööpäevas) ja digoksiini samaaegne kasutamine tervetel patsientidel suurendas digoksiini biosaadavust 10% võrra (kuni 30% kahel inimesel kümnest). Harva on teatatud digoksiini toksilisest toimest. Siiski on esomeprasooli suurte annuste manustamisel eakatele patsientidele vajalik ettevaatus. Digoksiini ravi jälgimist tuleb tugevdada. CYP2C19 vahendusel metaboliseeritavad ravimpreparaadid Esomeprasool inhibeerib iseoensüümi CYP2C19, mis on olulisim esomeprasooli metaboliseeriv ensüüm. Seega esomeprasooli kombineerimisel teiste CYP2C19 kaudu metaboliseeritavate ravimitega, nagu varfariin, fenütoiin, tsitalopraam, imipramiin, klomipramiin, diasepaam jt, võib viimaste plasmakontsentratsioon suureneda ning tekkida vajadus nende annuste vähendamiseks. Klopidogreeli, mis on CYP2C19 vahendusel aktiivseks metaboliidiks muunduv eelravim, kasutamisel võib aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon langeda.

Varfariin Kliinilises uuringus, kus manustati 40 mg esomeprasooli samaaegselt varfariiniga, täheldati, et koagulatsiooniajad jäid lubatud vahemikku. Siiski on esomeprasooli kasutamisel samaaegselt varfariiniga turuletulekujärgselt üksikjuhtudel täheldatud kliiniliselt olulist INR-väärtuste tõusu. Soovitatav on varfariini või teiste kumariini derivaatidega samaaegselt esomeprasooliga ravi alustamisel ning lõpetamisel jälgida vastavaid näitajaid.

Klopidogreel Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringutes on ilmnenud farmakokineetiline/farmakodünaamiline koostoime klopidogreeli (300 mg algannuses/75 mg ööpäevases säilitusannuses) ja esomeprasooli (40

mg suukaudselt ööpäevas) vahel, mille tulemusel langes klopidogreeli aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon keskmiselt 40% võrra; sellest tulenevalt vähenes (ADP indutseeritud) trombotsüütide agregatsiooni maksimaalne pärssimine keskmiselt 14% võrra. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus, milles manustati klopidogreeli koos fikseeritud annuses esomeprasooli (20 mg) ja atsetüülsalitsüülhappega (81 mg), langes klopidogreeli aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon peaaegu 40% võrreldes ainult klopidogreeli saava rühmaga. Siiski oli (ADP indutseeritud) trombotsüütide agregatsiooni maksimaalse pärssimise tase võrdne klopidogreeli ja klopidogreel+kombinatsiooni (esomeprasool ja atsetüülsalitsüülhape) rühmades.

Vaatlus- ja kliinilistest uuringutest on saadud mittetäielikke andmeid selle farmakokineetilise/ farmakodünaamilise koostoime tähendusest olulisematele südame-veresoonkonna tüsistustele. Ennetava abinõuna tuleb vältida esomeprasooli ja klopidogreeli samaaegset kasutamist.

Fenütoiin 40 mg esomeprasooli samaaegne manustamine põhjustas epilepsiaga patsientidel fenütoiini miinimumkontsentratsiooni 13% suurenemise. Esomeprasooliga ravi alustamisel või lõpetamisel soovitatakse fenütoiini plasmakontsentratsioone jälgida.

Vorikonasool Omeprasool (40 mg üks kord ööpäevas) suurendas vorikonasooli (CYP2C19 substraat) C ja AUC näitajaid vastavalt 15% ning 41% võrra. Tsilostasool Omeprasool ja esomeprasool omavad CYP2C19 pärssivat toimet. Ristuvas uuringus tervetele vabatahtlikele annuses 40 mg manustatud omeprasool suurendas tsilostasooli C -i 18% ja AUC 26% ning ühel tema aktiivsel metaboliidil vastavalt 29% ja 69%. Tsisapriid Tervetel vabatahtlikel põhjustas samaaegne 40 mg esomeprasooli manustamine tsisapriidi plasmakontsentratsiooni-aja kõvera aluse pindala (AUC) 32% suurenemise ja eliminatsiooni poolväärtusaja (t ) 31% pikenemise, kuid ei põhjustanud tsisapriidi maksimaalse 1/2 plasmakontsentratsiooni olulist suurenemist. Ainult tsisapriidi manustamisel täheldati vähesel määral QTc-intervalli pikenemist, kuid tsisapriidi ja esomeprasooli kombinatsiooni puhul täiendavat pikenemist ei täheldatud. Diasepaam 30 mg esomeprasooli samaaegsel manustamisel vähenes CYP2C19 substraadi diasepaami kliirens 45%. Uuritud ravimpreparaadid, millel puuduvad kliiniliselt olulised koostoimed Amoksitsilliin ja kinidiin Esomeprasoolil ei ole täheldatud kliiniliselt olulist mõju amoksitsilliini ega kinidiini farmakokineetikale.

Naprokseen või rofekoksiib Esomeprasooli samaaegsel manustamisel kas naprokseeni või rofekoksiibiga ei leitud lühiajalistes uuringutes ühtegi kliiniliselt olulist farmakokineetilist koostoimet.

Teiste ravimite toime esomeprasooli farmakokineetikale

CYP2C19 ja/või CYP3A4 inhibeerivad ravimid Esomeprasool metaboliseeritakse CYP2C19 ja CYP3A4 vahendusel. Esomeprasooli ja CYP3A4 inhibiitori klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) samaaegsel manustamisel kahekordistus esomeprasooli AUC. Esomeprasooli ja CYP2C19/CYP3A4 kombineeritud inhibiitori samaaegsel manustamisel võib suurendada esomeprasooli ekspositsiooni enam kui kaks korda. CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor vorikonasool suurendas esomeprasooli AUC 280% võrra. Kummalgi juhul ei ole

esomeprasooli annuse vähendamine regulaarselt vajalik. Annuse kohandamist tuleb siiski kaaluda, kui patsiendil on raske maksakahjustus ning kui on näidustatud pikaajaline ravi.

CYP2C19 ja/või CYP3A4 indutseerivad ravimid CYP2C19 või CYP3A4 või mõlemate ensüümide teadaolevad indutseerijad (nt rifampitsiin ja liht- naistepuna) võivad esomeprasooli ainevahetust kiirendades langetada esomeprasooli sisaldust seerumis.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Keskmine hulk rasedate kohta saadud andmeid (300 kuni 1000 raseda andmed) näitab, et esomeprasool ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule.

Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Ettevaatusena on parem vältida Nexmezoli kasutamist raseduse ajal.

Imetamine Ei ole teada, kas esomeprasool eritub inimese rinnapiima. Andmed esomeprasooli toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Esomeprasooli ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus Loomkatsetes omeprasooli suukaudse ratseemilise seguga ei ilmne fertiilsust puudutavaid toimeid.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Esomeprasool mõjutab kergelt autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Aeg-ajalt võivad tekkida teatud kõrvaltoimed, nagu pearinglus ja nägemishäired (vt lõik 4.8). Kõrvaltoimete tekkimisel ei tohi patsiendid autot juhtida ega masinaid kasutada.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kliinilistes uuringutes (samuti turuletulekujärgselt) on kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoimed peavalu, kõhuvalu, kõhulahtisus ja iiveldus. Lisaks on ohutusprofiil erinevatel ravimvormidel, näidustustel, vanuse- ja patsiendirühmadel sarnane. Annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid ei ole täheldatud. Kõrvaltoimete loetelu tabelina Esomeprasooli kliiniliste uuringute programmis ja turuletulekujärgselt on täheldatud või kahtlustatud järgmisi kõrvaltoimeid. Kõrvaltoimed klassifitseeritakse vastavalt organsüsteemide klassidele ja esinemissageduste alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Väga Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata sage Vere ja Leukopeenia, Agranulotsütoos, lümfisüsteemi trombotsüto- pantsütopeenia häired peenia Immuun- Ülitundlikkus- süsteemi häired reaktsioonid, nt

Väga Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata sage Ainevahetus- ja Perifeerne Hüponatreemia Hüpomagne- toitumishäired turse seemia; raske Psühhiaatrilised Unetus Agiteeritus, Agressioon, häired segasus, hallutsinatsioonid Närvisüsteemi Peavalu Pearinglus, Maitsetundlik- häired paresteesia, kuse häired Silma Hägune kahjustused nägemine Kõrva ja Vertiigo labürindi kahjustused Respiratoorsed, Bronhospasm rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti Kõhuvalu, Suukuivus Stomatiit, Mikroskoopiline häired kõhukinnisus, gastrointesti- koliit Maksa ja Maksa- Hepatiit koos Maksa- sapiteede ensüümide ikterusega või puudulikkus, häired aktiivsuse ilma entsefalopaatia Naha ja Dermatiit, Alopeetsia, Multiformne Naha subakuutne nahaaluskoe sügelus, valgus- erüteem, Stevensi- erütematoosne kahjustused lööve, tundlikkus Johnsoni luupus (vt lõik 4.4) Lihaste, Artralgia, Lihasnõrkus luustiku ja müalgia sidekoe kahjustused

Väga Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata sage Neerude ja Interstitsiaalne kuseteede nefriit; samal ajal häired on mõnel Reproduktiivse Günekomastia süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired Üldine halb ja manustamis- enesetunne, koha suurenenud reaktsioonid higistamine Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Praeguseni on tahtliku üleannustamise kohta kogemusi väga vähe. 280 mg annusega seotult on kirjeldatud seedetrakti sümptomeid ja nõrkust. Ühekordseid 80 mg esomeprasooli annuseid on talutud sümptomiteta. Spetsiifilist antidooti ei teata. Esomeprasool seostub ulatuslikult plasmavalkudega ning ei ole seetõttu dialüüsitav. Ravi peab olema sümptomaatiline ning tuleb kasutada üldtoetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: maomahla happesusega seotud häirete raviks kasutatavad ained, prootonpumba inhibiitorid ATC-kood: A02BC05

Esomeprasool on omeprasooli S-isomeer, mis vähendab maohappesust spetsiifilise suunatud toimemehhanismiga. See on parietaalraku prootonpumba spetsiifiline inhibiitor. Nii omeprasooli R- kui ka S-isomeeri farmakodünaamiline aktiivsus on sarnane.

Toimemehhanism Esomeprasool on nõrk alus ning see kontsentreeritakse ja konverteeritakse aktiivseks vormiks parietaalraku sekretoorsete kanalikeste tugevalt happelises keskkonnas, kus ta inhibeerib ensüümi H+K+-ATPaasi (prootonpumpa) ning inhibeerib nii basaalset kui stimuleeritud happesekretsiooni.

Farmakodünaamilised toimed Pärast 20 ja 40 mg esomeprasooli suukaudset annustamist algab toime ühe tunni jooksul. 20 mg esomeprasooli korduval manustamisel üks kord ööpäevas viie päeva jooksul väheneb pärast pentagastriiniga stimuleerimist maksimaalne happesekretsioon 90% võrra, mõõdetuna viiendal päeval 6...7 tundi pärast annustamist.

Pärast 20 mg ja 40 mg esomeprasooli suukaudset annustamist 5 päeva jooksul püsis mao pH üle 4 keskmiselt 13 ja 17 tundi, vastavalt üle 24 tunni sümptomaatilistel gastroösofageaalse reflukshaigusega patsientidel. Osakaal patsientidest, kellel maosisene pH püsis üle 4 vähemalt 8, 12 või 16 tundi, oli 20 mg esomeprasooliga vastavalt 76%, 54% ja 24%. Vastavad osakaalud olid 40 mg

esomeprasooliga 97%, 92% ja 56%. Kasutades AUC-d plasmakontsentratsiooni surrogaatparameetrina, on näidatud seost happesekretsiooni pärssimise ja ekspositsiooni vahel.

Ravi jooksul antisekretoorsete ravimitega suureneb seerumis gastriinisisaldus vastusena happesekretsiooni vähenemisele. Ka CgA sisaldus suureneb maohappesuse vähenemise tagajärjel. CgA sisalduse suurenemine võib mõjutada neuroendokriinkasvajate uuringuid.

Olemasolevad avaldatud tõendid näitavad, et ravi prootonpumba inhibiitoritega tuleb lõpetada 5 päeva kuni 2 nädalat enne CgA sisalduse mõõtmist. See võimaldab PPI-ravi järel suurenenud CgA sisaldusel langeda referentsvahemikku.

Mõnedel esomeprasooli pikaajaliselt saavatel patsientidel on täheldatud ECL-rakkude hulga suurenemist, mis võib olla seotud seerumi gastriinitaseme suurenemisega.

Maohappesuse vähenemine mis tahes põhjusel, sealhulgas prootonpumba inhibiitorite tõttu, suurendab normaalselt soolestikus esinevate bakterite arvukust maos. Ravi prootonpumba inhibiitoritega võib vähesel määral suurendada seedetrakti infektsioonide, nagu Salmonella ja Campylobacter, ning hospitaliseeritud patsientidel tõenäoliselt ka Clostridium difficile infektsiooni tekkeriski.

Kliiniline efektiivsus On näidatud, et esomeprasool annuses 20 mg ravib efektiivselt sagedasi kõrvetisi patsientidel, kes võtsid ühe annuse iga 24 tunni järel 2 nädala jooksul. Kahes mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga pöördelises uuringus raviti 4 nädala jooksul 20 mg esomeprasooliga 234 isikut, kellel olid anamneesis sagedased kõrvetised. Happerefluksiga seotud sümptomeid (nt kõrvetised ja happe tagasivool) hinnati tagasiulatuvalt 24-tunnise perioodi jooksul. Mõlemas uuringus oli 20 mg esomeprasooli saanud rühm kõrvetiste täieliku taandumise esmase tulemusnäitaja (kõrvetiste puudumine viimase 7 päeva jooksul enne lõppvisiiti) osas märkimisväärselt parem kui kontrollrühm (33,9...41,6% vs 11,9...13,7% kontrollrühmas, p < 0,001). Teisene tulemusnäitaja ehk kõrvetiste täielik taandumine (patsiendi päeviku alusel kõrvetiste puudumine 7 järjestikusel päeval) oli statistiliselt oluliselt parem nii 1. nädalal (10,0...15,2% vs 0,9...2,4% kontrollrühmas, p = 0,014, p < 0,001) kui ka 2. nädalal (25,2...35,7% vs 3,4...9,0% kontrollrühmas, p < 0,001).

Ülejäänud teisesed tulemusnäitajad täiendasid esmast tulemusnäitajat, sh kõrvetiste leevenemine 1. ja 2. nädalal, kõrvetistevabade 24-tunniste päevade protsent 1. ja 2. nädalal, kõrvetiste keskmine raskus 1. ja 2. nädalal ning kõrvetiste esmase ja püsiva taandumise aeg 24 tunni jooksul ning öösel, võrreldes kontrollrühmaga. Ligikaudu 78% 20 mg esomeprasooli saanud isikutest teatas kõrvetiste esmasest leevenemisest esimesel ravinädalal võrreldes 52...58% kontrollrühmas. Kõrvetiste püsiva taandumise aeg (alates sellest, kui 7 järjestikust ilma kõrvetisteta päeva esmakordselt registreeriti) oli esomeprasooli 20 mg annuse puhul oluliselt lühem (39,7...48,7% 14. päeval vs 11,0...20,2% kontrollrühmas). Öiste kõrvetiste esmase leevenemise mediaanaeg oli 1 päev, mis on statistiliselt oluliselt erinev ühe uuringu kontrollrühmast (p = 0,048) ja ligineb olulisele erinevusele teises uuringus (p = 0,069). Ligikaudu 80% öödest olid kõrvetistevabad kõikidel uuringuperioodidel ning 90% öödest olid kõrvetistevabad kummagi kliinilise uuringu 2. nädalaks, võrreldes 72,4...78,3% kontrollrühmas. Uuringuarstide hinnangud kõrvetiste taandumisele sarnanesid uuritavate hinnangutele, näidates statistiliselt olulisi erinevusi esomeprasooli (34,7...41,8%) ja platseebo vahel (8,0...11,4%). Samuti leidsid uuringuarstid 2. nädala hindamisel, et esomeprasool on happe tagasivoolusümptomite ravimisel platseebost oluliselt efektiivsem (58,5...63,6% vs 28,3...37,4% kontrollrühmas). 2. nädala üldise hindamise käigus teatas seisundi paranemisest 78,0...80,7% patsientidest, kes võtsid 20 mg esomeprasooli, võrreldes 72,4...78,3% kontrollrühmas. Enamus hindas seda muutust tähtsa või väga tähtsana igapäevase eluga toimetulekul (79...86% 2. nädalal).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Esomeprasool on happetundlik ning seda manustatakse suukaudselt maohappekindla kattega graanulitena. In vivo konversioon R-isomeeriks on vähene. Esomeprasooli imendumine on kiire, kusjuures maksimaalne plasmakontsentratsioon tekib ligikaudu 1...2 tundi pärast annustamist. 40 mg üksikannuse absoluutne biosaadavus on 64%, suurenedes 89%-ni korduval üks kord ööpäevas manustamisel. 20 mg esomeprasooli korral on vastavad väärtused 50% ja 68%.

Toidu tarbimine aeglustab ja vähendab esomeprasooli imendumist, ehkki sellel puudub oluline mõju toimele, mida esomeprasool mao happesusele avaldab.

Jaotumine Näiv jaotusruumala tasakaaluolekus on tervetel uuritavatel ligikaudu 0,22 l/kg kehakaalu kohta. Esomeprasool seondub 97% ulatuses plasmavalkudega.

Biotransformatsioon Esomeprasool metaboliseeritakse täielikult tsütokroom P450 süsteemi (CYP) poolt. Suurem osa esomeprasooli metabolismist sõltub polümorfsest CYP2C19-st, mis vastutab esomeprasooli hüdroksü- ja desmetüülmetaboliitide moodustumise eest. Ülejäänu sõltub teisest spetsiifilisest isovormist, CYP3A4-st, mis vastutab esomeprasoolsulfooni, peamise plasmametaboliidi moodustumise eest.

Eritumine Alltoodud parameetrid peegeldavad peamiselt farmakokineetikat funktsionaalse CYP2C19 ensüümiga isikutel, kiiretel metaboliseerijatel.

Plasma kogukliirens on ligikaudu 17 l/h pärast ühekordset annust ja ligikaudu 9 l/h pärast korduvat manustamist. Plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on pärast korduvat üks kord ööpäevas manustamist ligikaudu 1,3 tundi. Üks kord ööpäevas manustamisel eemaldatakse esomeprasool plasmast annuste vahel täielikult ning puudub kalduvus kuhjuda. Esomeprasooli peamistel metaboliitidel puudub toime maohappe sekretsioonile. Peaaegu 80% esomeprasooli suukaudsest annusest eritatakse metaboliitidena uriiniga, ülejäänu roojaga. Uriinis leidub toimeainet muutumatul kujul vähem kui 1%.

Lineaarsus/mittelineaarsus Esomeprasooli farmakokineetikat on uuritud annustes kuni 40 mg kaks korda ööpäevas. Korduval esomeprasooli manustamisel plasmakontsentratsiooni/aja kõvera alune pindala suurenes. Suurenemine sõltub annusest ja korduvate annuste manustamisel suureneb AUC annustega võrreldes proportsionaalselt rohkem. See ajast ja annusest sõltuvus tuleneb esmasainevahetuse ning süsteemse kliirensi vähenemisest, mille arvatav põhjus on CYP2C19 ensüümi pärssimine esomeprasooli ja/või selle sulfoonmetaboliidi vahendusel. Patsientide erirühmad

Aeglased metaboliseerijad Ligikaudu 2,9 ±1,5% populatsioonist ei ole funktsionaalset CYP2C19 ensüümi ning neid nimetatakse aeglasteks metaboliseerijateks. Neil isikutel metaboliseeritakse esomeprasooli tõenäoliselt peamiselt CYP3A4 vahendusel katalüüsides. Pärast 40 mg esomeprasooli korduvat manustamist üks kord ööpäevas oli aeglastel metaboliseerijatel keskmine plasmakontsentratsiooni/aja kõvera alune pindala ligikaudu 100% suurem kui funktsionaalse CYP2C19 ensüümiga isikutel (kiired metaboliseerijad). Keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon suurenes ligikaudu 60%. Need leiud ei mõjuta esomeprasooli annustamist.

Sugu Pärast 40 mg esomeprasooli ühekordset annust oli plasmakontsentratsiooni/aja kõvera alune pindala naistel ligikaudu 30% suurem kui meestel. Korduval üks kord ööpäevas manustamisel soolist erinevust ei täheldatud. Need leiud ei mõjuta esomeprasooli annustamist.

Maksakahjustus

Esomeprasooli metabolism võib kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientidel olla kahjustatud. Maksafunktsiooni raske häire korral väheneb metabolismi kiirus, millest tingituna esomeprasooli plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala kahekordistub. Seetõttu ei tohi raske maksa funktsioonihäire korral ületada maksimaalset annust 20 mg. Esomeprasool ega tema peamised metaboliidid ei näita üks kord ööpäevas annustamisel kalduvust kuhjuda.

Neerukahjustus Neerufunktsiooni vähenemisega patsientidel ei ole uuringuid teostatud. Kuna neerud vastutavad esomeprasooli metaboliitide eritamise, aga mitte lähteaine eliminatsiooni eest, ei eeldata, et neerufunktsiooni häirega patsientidel esomeprasooli metabolism muutuks.

Eakad (≥65 aastat) Esomeprasooli metabolism eakatel (71…80-aastastel) ei ole märkimisväärselt muutunud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kliinilistes uuringutes mittetäheldatud kõrvaltoimed, mis ilmnesid loomkatsetes plasmakontsentratsioonide juures, mis olid sarnased kliinilistele plasmakontsentratsioonidele ja mis võivad omada kliinilist tähendust, olid järgmised: Ratseemilise seguga läbi viidud kartsinogeensuse uuringutes rottidel on näidatud ECL-rakkude 11 hüperplaasiat ja kartsinoidide teket maos. Sellised toimed maole on rottidel püsiva väljendunud hüpergastrineemia tagajärg, mis on sekundaarne maohappe tootmise vähenemisele ja mida täheldatakse pärast rottide pikaajalist ravi maohappe sekretsiooni pärssijatega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu: suhkrusfäärid (sahharoos ja maisitärklis), metüültsellulloos, talk, titaandioksiid (E171), glütseroolmonostrearaat 40-55, polüsorbaat 80, naatriumlaurüülsulfaat, metakrüülhappe-etüülakrülaadi kopolümeer, trietüültsitraat. Kapsli kest: karrageen, kaaliumkloriid, punane raudoksiid (E172), titaandioksiid (E171), hüpromelloos, trükitint (koostisosad šellak, kaaliumhüdroksiid ja must raudoksiid (E172)).

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Nexmezol on OPA/alumiinium/PE+kaltsiumoksiidi kuivatusaine/alumiinium/PE blistrites.

Pakendi suurused: 7 ja 14 gastroresistentset kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d Verovskova 57 Sl-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

1188125

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.02.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2026