RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nezglyal 13,7 mg/ml suukaudne suspensioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks milliliiter suukaudset suspensiooni sisaldab 13,7 mg leriglitasooni (vesinikkloriidina). Üks pudel (100 ml) sisaldab 1370 mg leriglitasooni (vesinikkloriidina).

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks milliliiter sisaldab 80 mg sorbitooli (E 420). Üks milliliiter sisaldab 2 mg naatriumi. Üks milliliiter sisaldab 1 mg naatriumbensoaati (E 211).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne suspensioon

Valge, homogeenne suspensioon.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Nezglyal on näidustatud tserebraalse adrenoleukodüstroofia raviks adrenoleukodüstroofiaga poistel vanuses 2…12 aastat, kellel on gadoliiniumi (Gd) mittevõimendavad (st Gd-negatiivsed) kahjustused aju magnetresonantstomograafia uuringus, neuroloogilise funktsionaalse skooriga 0 või 1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Nezglyali ravi peab alustama ja jälgima neurodegeneratiivsete haiguste ravis kogenud arst.

Annustamine

Nezglyali manustatakse üks kord ööpäevas. Soovitatavad annused põhinevad pikkusel ja kehakaalul, nagu on näidatud allpool tabelis 1 (2…5-aastased lapsed) ja tabelis 2 (6…12-aastased lapsed).

Tabel 1. Soovitatavad annused milliliitrites lastele vanuses 2 kuni 5 aastat

Pikkus (cm) 9…10 11…13 14…16 17…20 21…26 27…32 33…41 81…86 2 2,5 2,5 2,5 3 3 3,5 87…92 2 2,5 2,5 3 3 3,5 3,5 93…99 2,5 2,5 3 3 3 3,5 4

Pikkus (cm) 9…10 11…13 14…16 17…20 21…26 27…32 33…41 100…106 2,5 2,5 3 3 3,5 3,5 4 107…113 2,5 3 3 3,5 3,5 4 4 114…121 3 3 3 3,5 4 4 4,5

122…131 3 3 3,5 3,5 4 4,5 4,5

Tabel 2. Soovitatavad annused milliliitrites lastele vanuses 6 kuni 12 aastat

Pikkus (cm) 16…20 21…26 27…35 36…46 47…61 62…80 81…106 107…113 3,5 4 4 4,5 5 5,5 6 114…121 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 122….129 4 4,5 4,5 5 5,5 6,5 7

130…138 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7,5 139…148 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5 149…158 4,5 5 5,5 6 6,5 7,5 8 159…170 5 5,5 6 6,5 7 8 8,5

Laste annuse kohandamine Laste kasvu on soovitatav kontrollida iga kuue kuu tagant, et annust kohandada, jälgides pikkust ja kaalu.

Annuse muutmine maksafunktsiooni muutuste korral Enne ravi alustamist ja ravi ajal tuleb patsiente jälgida maksaensüümide aktiivsuse suurenemise suhtes, kohandades annust vastavalt tabelis 3 esitatud soovitustele. Patsientidele tuleb teha enne ravi alustamist vastavad maksafunktsiooni testid ja neid ka ravi ajal regulaarselt jälgida (vt lõik 4.4).

Tabel 3. Nezglyali annuse manustamise soovitatav lõpetamine

Kõrvaltoime Raskusaste Soovitatavad annuse muutused

Maksaensüümide aktiivsuse of normal, ULN), mis on suurenemine (vt lõigud 4.4 ja kinnitatud kahe mõõtmisega. 4.8) Teine mõõtmine tuleks teha Vahelejäänud annus Kui annus jääb vahele, tuleb patsientidele öelda, et nad ei võtaks kahekordset annust ja võtaksid järgmise annuse ettenähtud ajal. Erirühmad Maksafunktsiooni langus Maksafunktsiooni langusega patsientide kohta andmed puuduvad, seetõttu ei ole selle ravimi ohutust ja efektiivsust neil patsientidel kindlaks tehtud. Kerge, mõõduka ja raske maksafunktsiooni

langusega (Childi-Pugh' klassifikatsiooni grupid A, B või C) patsientidel ei ole soovitatav kasutada (vt lõik funktsiooni langus 4.4). Neerude funktsiooni langus Neerude funktsiooni langusega patsientide kohta andmed puuduvad. Renaalne eritumine mängib muutumatul kujul leriglitasooni kliirensis väikest rolli ja kerge neerude funktsiooni langusega patsientidel on leriglitasooni või aktiivse metaboliidi M3 kliiniliselt oluline akumuleerumine ebatõenäoline. Kerge neerude funktsiooni langusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) = 60…89 ml/min) ei ole annuse kohandamine vajalik. Siiski ei ole soovitatav kasutada mõõduka kuni raske neerude funktsiooni langusega patsientidel (GFR < 60 ml/min).

Lapsed (< 2‑aastased lapsed)

Ohutus ja efektiivsus alla 2‑aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Suspensiooni manustatakse üks kord ööpäevas samal kellaajal, eelistatavalt pärast hommikusööki. Enne iga annuse manustamist tuleb pudelit umbes 30 sekundit korralikult loksutada.

Suspensiooni manustamiseks tuleb kasutada kaasasolevat gradueeritud suusüstalt, et mõõta patsiendile ettenähtud annusele vastav suspensiooni maht.

Ravimi käsitsemise kohta vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Ülitundlikkus tiasolidiindioonide suhtes.

Südamepuudulikkus või südamepuudulikkuse anamnees (NYHA staadiumid I kuni IV) (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ödeem/vedelikupeetus ja südamepuudulikkus

Ödeemi esinemise juhtumeid täheldati lastel väga sageli (vt lõik 4.8). Lastel esinesid tüüpiliselt näo- või periorbitaalne ödeem.

Ödeem võib alata nelja nädala jooksul pärast ravi, enamikul patsientidest tekib see 24 nädala jooksul. Diureetikume ei soovitata ödeemi raviks, kuna need võivad dekompenseerida elektrolüütide tasakaalu patsientidel, kes saavad adrenoleukodüstroofiaga (ALD) seotud neerupealiste puudulikkuse tõttu kortikosteroidhormoonasendusravi.

Turse ei stabiliseeru ega kao annuse vähendamisel. Püsiva või raske ödeemi korral võib kaaluda ravi lõpetamist, kui ödeemi ei taluta. Patsiente tuleb teavitada perifeerse või näo ödeemi tekkimise võimalusest.

Leriglitasooni kasutamise kohta südamepuudulikkusega või südamehaiguste anamneesiga patsientidel ja südamepuudulikkuse riskiteguritega patsientidel andmed puuduvad (vt lõik 5.1). Leriglitasooni kasutamine südamepuudulikkusega või südamehaiguste anamneesiga patsientidel on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Patsiente tuleb jälgida vedelikupeetuse nähtude ja sümptomite suhtes (pärast ravi alustamist on soovitatav hinnata jugulaarveeni rõhku ja uurida hepatomegaalia suhtes) ja südamepuudulikkuse (NYHA staadiumid I kuni IV) või vedelikupeetusega seotud kehakaalu tõusu suhtes; eriti patsientidel, kellel esinevad südamepuudulikkuse riskifaktorid (NYHA staadiumid I kuni IV), nt hüpertensioon, koronaarhaigus, klapihaigus, perekonnaanamnees (vt lõik 4.8). Leriglitasooni manustamine tuleb lõpetada, kui tekib kliiniliselt oluline südameseisundi halvenemine. Patsiendid, kellele tehakse vereloome tüvirakkude siirdamine (Haematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT)

Leriglitasooniga ravi tuleb lõpetada vähemalt viis päeva enne HSCT protseduuride alustamist, mis on defineeritud kui müeloablatiivse ettevalmistava ravimpreparaadi esimese manustamise päev. Ravi katkestamise ajastuse peab kinnitama raviarst planeeritud ettevalmistava raviskeemi põhjal.

Maksafunktsiooni jälgimine

Enne ravi alustamist tuleb kõigil patsientidel kontrollida maksaensüümide aktiivsust. Ravi ei tohi alustada patsientidel, kellel on enne ravi maksaensüümide aktiivsus tõusnud (aspartaataminotransferaas (ASAT) või ALAT > 2 korda üle normi ülemise piiri), üldbilirubiin > 1,5 korda üle normi ülemise piiri (välja arvatud Gilberti sündroomi korral) või kellel esinevad muud maksahaiguse tunnused.

Pärast ravi alustamist on soovitatav perioodiliselt jälgida maksaensüümide aktiivsust; esimese kuue kuu jooksul kord kvartalis ja seejärel iga kuue kuu järel. Kui ravi ajal tõuseb ALAT tase kolm korda üle normi ülemise piiri, tuleb maksaensüümide taset 3…5 päeva pärast aktiivsuse esimese suurenemise mõõtmist uuesti hinnata. Kui ALAT tase püsib > 3 korra normi ülempiirist, tuleb ravi katkestada. Ravi võib jätkata pärast normaliseerumist, jätkates maksaensüümide aktiivsuse jälgimist (vt lõik 4.2).

Kehakaalu tõus

Leriglitasooniga ravi ajal esineb lastel väga sageli kehakaalu tõusu (vt lõik 4.8).

Pikaajaline ohutus lastel

Leriglitasooni kasutamise kogemus lastel on piiratud. Selle populatsiooni pikaajalise ohutuse andmed ei ole saadaval. Leriglitasooni võimalik mõju luude mineraalsele tihedusele ja kasvule lastel ei ole teada. Laste ravimisel tuleb kaaluda asjakohast kliinilist jälgimist. Kusepõievähk

2. tüüpi diabeedi ravis on pioglitasooni kasutamisel teatatud kusepõievähi suurenenud riskist. Leriglitasooni korral ei ole põie pahaloomulistest kasvajatest teatatud, kuid pikaajalise ohutuse andmed on piiratud.

Patsiente tuleb teavitada, et nad pöörduksid viivitamatult arsti poole, kui ravi ajal tekib makroskoopiline hematuuria või muud sümptomid, näiteks düsuuria või vältimatu urineerimisvajadus.

Luumurdude oht

Kuigi kliinilistes uuringutes ei ole leriglitasooni kasutamisel luumurdudest seni teatatud, on luumurrud proliferaator-aktiveeritud retseptor-gamma (PPARγ) agonistide tunnustatud klassi kõrvaltoime, mis on tingitud mõjust luu ainevahetusele. Patsiente, kellel on suurenenud luumurrurisk, tuleb asjakohaselt jälgida.

1. ja 2. tüüpi suhkurtõbi

Ohutus ja efektiivsus 1. või 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Leriglitasooni ei tohi kasutada patsientidel, kes saavad glükoosisisaldust langetavat ravi, kuna see suurendab hüpoglükeemia riski. Diabeetikutel on tiasolidiindioone seostatud diabeetilise maakuli turse uue tekke või süvenemisega, millega sageli kaasneb nägemisteravuse langus ja perifeerne turse. Kui patsiendid teatavad nägemisteravuse häiretest, peaksid tervishoiutöötajad olema valvsad maakuli turse võimaluse suhtes; kaaluda tuleks suunamist sobiva silmaarsti juurde. Teadaolevat toimet omavad abiained

Sorbitool (E420) Ravim sisaldab 8000 mg sorbitooli 100 ml kohta, mis vastab 80 mg/ml. Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta ja neile ei tohi seda ravimit anda. Tuleb arvestada sorbitooli (või fruktoosi) sisaldavate ravimite ja toiduga saadava sorbitooli (või fruktoosi) samaaegsel kasutamisel tekkiva liittoimega. Suukaudsetes ravimites sisalduv sorbitool võib mõjutada teiste samaaegselt suu kaudu manustatavate ravimite biosaadavust.

Naatrium Ravim sisaldab 2 mg naatriumi milliliitri kohta, mis on samaväärne 0,10% Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) soovitatavast naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Naatriumbensoaat (E 211) Ravim sisaldab 100 mg naatriumbensoaati 100 ml kohta, mis vastab 1 mg/ml.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Leriglitasooni mõjutavad koostoimed

Leriglitasooniga ei ole seni kliinilisi ravimite koostoimeuuringuid läbi viidud.

Leriglitasoon metaboliseerub peamiselt tsütokroom P450 (CYP2C8 ja CYP3A4) vahendusel ning on P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat.

CYP2C8 ja CYP3A inhibiitorid Leriglitasooni samaaegne kasutamine tugevate ja mõõdukate CYP2C8 inhibiitoritega (nt gemfibrosiil) või CYP3A tugevate ja mõõdukate inhibiitoritega (nt itrakonasool, ketokonasool, klaritromütsiin, ritonaviir, verapamiil) ei ole soovitatav. Eriti ettevaatlik tuleb olla juhul, kui leriglitasooniga üheaegselt manustatakse nii CYP2C8 kui ka 3A4 inhibiitoreid. CYP2C8 ja CYP3A indutseerijad Leriglitasooni samaaegne kasutamine CYP2C8 ja/või CYP3A indutseerijatega (nt karbamasepiin, rifampitsiin, fenütoiin, fenobarbitaal) ei ole soovitatav.

Koostoimed transporteritega Leriglitasooni samaaegsel manustamisel P-gp või BCRP inhibiitoritega ei ole oodata mõju imendumisele, kuna absoluutne suukaudne biosaadavus on kõrge. P-gp ja BCRP inhibiitorid eeldatavasti ei suurenda oluliselt leriglitasooni taset ajus.

Leriglitasooni mõju teistele ravimitele

Koostoimed transporteritega BCRP inhibeerimise potentsiaal soolestiku tasandil ei ole teada. Samaaegselt manustatavad ravimid, mis on nende transporterite substraadid (muu hulgas lapatiniib, metotreksaat, rosuvastatiin,

topotekaan, sulfasalasiin), võivad suurendada nende plasmakontsentratsiooni ja neid tuleb võtta ettevaatusega. Koostoimed glükoosisisaldust langetavate ravimpreparaatidega

Leriglitasooniga ei ole seni läbi viidud ühtegi diabeedivastaste ravimite koostoimeuuringut. Leriglitasoon suurendab insuliinitundlikkust ja seetõttu võib samaaegne kasutamine glükoosisisaldust langetavate ravimitega (nt metformiin, insuliin, gliklasiid või glibenklamiid) suurendada hüpoglükeemia riski.

Leriglitasooni ei tohi kasutada patsientidel, kes võtavad veresuhkrut langetavaid ravimeid. Kui samaaegset kasutamist peetakse vältimatuks, tuleb patsiente hoolikalt jälgida hüpoglükeemia nähtude ja sümptomite suhtes.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ei kohaldata.

Imetamine

Ei kohaldata.

Fertiilsus

Leriglitasooni toime kohta inimeste fertiilsusele andmed puuduvad. Rottidel ei täheldatud mõju isasloomade viljakusele; emasloomade viljakusele siiski täheldati mõju (elusembrüote vähenenud arv) (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Leriglitasooni mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pärast leriglitasooni manustamist võib esineda suurenenud pisaravool ja silmalau ödeem/turse, mis võib põhjustada nägemishäireid (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Leriglitasooni üldine ohutusprofiil põhineb kliinilistest uuringutest saadud andmetel ja täiendavast kliinilisest kogemusest ALD-ga lastel.

Lastel (2…12-aastastel) olid leriglitasooniga ravi ajal kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed kehakaalu tõus (8,7%), silmalaugude ödeem (8,7%), leukopeenia (8,7%) ja neutropeenia (8,7%) (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Leriglitasooni ohutust ALD-ga lastel hinnati avatud II faasi uuringus MT-2-02, milles osales 23 patsienti vanuses 2 kuni 12 aastat. Keskmine (standardhälve) ravi kestus oli 76,2 (48,91) nädalat ja mediaanväärtus 57,9 (min, max 5,4, 192,1) (vt lõik 5.1).

Lastel (2…12-aastased) esinenud kõrvaltoimed on loetletud tabelis 4. Kõrvaltoimed on liigitatud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduse järgi, mis põhineb järgmisel esinemissageduse jaotusel: väga

sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskuse vähenemise järjekorras. Tabel 4. Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus

Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia Sage Ainevahetus- ja toitumishäired Kehakaal suurenenud Sage Närvisüsteemi häired Peavalu Sage

Südame häired Aju natriureetilise peptiidi N-terminaalse Sage Naha ja nahaaluskoe Öine higistamine Sage kahjustused Üldised häired ja Ödeem* Väga sage manustamiskoha reaktsioonid * Ödeem hõlmab perifeerset ödeemi, näo turset ja silmalaugude ödeemi.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Aneemia Leriglitasooniga ravitud patsientidel on laboratoorsetes analüüsides teatatud aneemiast (sh aneemiast ja rauavaegusaneemiast) (4,3% lastel (2…12-aastased)). Mõnedel patsientidel olid laboratoorsed leiud kooskõlas makrotsütaarsete muutustega (nt suurenenud keskmine korpuskulaarne maht või vähenenud keskmine rakkude hemoglobiini kontsentratsioon). Enamikku juhtumeid kirjeldati esimese 48 nädala jooksul pärast ravi alustamist. Need kõrvaltoimed olid kerged ja asümptomaatilised.

Kehakaalu tõus Kehakaalu tõusust teatati 8,7% leriglitasooniga ravitud lastel (2…12-aastased). Enamikust kõrvaltoimetest teatati ravi alustamise esimese 24 nädala jooksul ja need olid kerged.

Ödeem ja silmalau ödeem Leriglitasooniga ravitud patsientidel (17,4% lastest (2…12-aastased)) on teatatud ödeemidest (sh ödeemid ja silmalaugude ödeem). Enamikust kõrvaltoimetest teatati ravi alustamise esimese 24 nädala jooksul ning need olid lastel kerged ja täiskasvanutel kerged või mõõdukad.

Lapsed Leriglitasooni kasutamise kohta alla 2-aastastel patsientidel andmed puuduvad.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral on soovitatav patsienti jälgida EKG, glükoosi ja vererõhu mõõtmisega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, erinevad seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, ATC-kood: A16AX23

Toimemehhanism

Leriglitasoon on selektiivne peroksisoomi proliferaator-aktiveeritud gammaretseptori (PPARγ) agonist. Leriglitasoon vähendab neuroinflammatsiooni tuumafaktor kappa B (nuclear factor kappa B, NF-κB) vahendatud inflammatoorse signaalimise inhibeerimise teel, kaitseb neuroneid ja astrotsüüte ning vähendab mikrogliia aktivatsiooni cALD-i in vitro mudelites. See vähendab ka oksüdatiivset stressi ja soodustab mitokondrite funktsiooni neuraalsetes rakutüüpides. Leriglitasoon vähendab monotsüütide adhesiooni endoteelirakkudele in vitro mudelites, mis on seotud hematoentsefaalbarjääriga. cALD-iga seotud neuroinflammatsiooni in vivo mudelis põhjustab leriglitasoon kliiniliste sümptomite annusest sõltuvat vähenemist. Müelinisatsiooni kaitsvat ja taastavat toimet on näidatud nii in vitro kui ka in vivo mudelites.

Kliiniline efektiivsus

Leriglitasooni efektiivsust näidustuste kohases populatsioonis hinnati kahes kliinilises uuringus: avatud uuringus tserebraalse adrenoleukodüstroofiaga (Cerebral Adrenoleukodystrophy, cALD) meessoost lapspatsientidel (MT-2-02; N = 23) Uuring MT-2-02

Uuring MT-2-02 oli avatud uuring 2…12-aastastel poistel, kellel oli cALD, et hinnata leriglitasooni (13,7 mg/ml) mõju haiguse progresseerumisele enne HSCT-i. Leriglitasooni manustati üks kord ööpäevas suu kaudu, algannused määrati vanuse ja kaalu põhjal ning seejärel kohandati neid farmakokineetiliste tulemuste põhjal, et saavutada sihtkontsentratsioon (170 μg·h/ml). Ravi jätkati kuni 96. nädalani, välja arvatud juhul, kui see lõpetati varem HSCT tõttu. Kokku kaasati 23 patsienti järgmise vanuselise jaotusega: seitse patsienti vanuses 2…5 aastat ja 16 patsienti vanuses 6…12 aastat; 23 patsiendi keskmine vanus oli 7,7 aastat (standardhälve 2,93); lähtemuutujad on esitatud allolevates tabelites. Patsiendid määrati uuringu eelselt ühte kahest populatsioonist: need, kellel olid Gd-negatiivsed ajukahjustused (populatsioon 1 – gadoliiniumi mittevõimendavad [Gd- negatiivne]; n = 9) või need, kellel olid Gd-positiivsed ajukahjustused (populatsioon 2 – gadoliiniumi võimendavad [Gd-positiivne]; n = 14). Uuringu eelselt oli neuroloogilise funktsiooni skoor (NFS) kogu populatsioonis vahemikus 0 kuni 1 ja oluline funktsionaalne puue (major functional disability, MFD) oli kogu populatsioonis 0. Kolm patsienti 2. populatsioonist katkestasid uuringus osalemise enne 24. nädalat ja seetõttu jäeti nad hinnatavast populatsioonist välja, kuna nad ei suutnud esitada minimaalselt nõutavaid andmeid haiguse peatumise hindamiseks. Selle tulemusena koosnes hinnatav kogum 20 patsiendist, sealhulgas üheksa patsienti 1. populatsioonist ja 11 patsienti 2. populatsioonist.

Uuringu käigus tehti 23 patsiendist 14-le HSCT või geenteraapia (GT) (populatsioon 1, n = 3; populatsioon 2, n = 11).

Efektiivsust hinnati kuni 96. nädalani või kuni HSCT-ile eelnevale visiidile, olenevalt sellest, kumb toimus varem.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kellel 96. nädalal või HSCT-ile eelneval visiidil haigus kliiniliselt ja radioloogiliselt peatus, lähtudes 10% haiguse peatumise määrast

loomulikus kulus. Kliiniliselt ja radioloogiliselt peatunud haigust („peatunud haigus“) hinnati eelnevalt määratletud kriteeriumide alusel, mis on defineeritud kui kõik järgmised:

• neuroloogilise funktsiooni skoori (NFS) muutus algtasemest ≤ 5 punkti;
• olulise funktsionaalse puude (MFD) puudumine;
• MRT-l kahjustuse progresseerumise tunnuseid ei ole, sh: populatsioonis 1 ei täheldatud konversiooni gadoliiniumi võimendavateks (Gd+) kahjustusteks (gadoliiniumi intensiivsuse skoor (GIS) = 0); püsivate Gd+ kahjustuste kadumine 2. populatsioonis, mis on defineeritud kui GIS-skoori muutus 1-lt, 2-lt või 3-lt 0-le, kusjuures püsivad Gd+ kahjustused on defineeritud kui kahjustused, mis esinevad ≥ 2 järjestikusel MRT-uuringul vähemalt kuue kuu jooksul; keskse näidu põhjal ei täheldatud kummaski populatsioonis T2/FLAIR kahjustuste olulist kasvu võrreldes eelmise MRT-uuringuga. Teisesed tulemusnäitajad olid muu hulgas püsiv muutus NFS-i osas algtasemega võrreldes;

muutus Loesi skoori osas algtasemega võrreldes ja muutus GIS-i osas algtasemega võrreldes.

96. nädalal ehk HSCT-le eelneval visiidil vastas 20-st hinnatavast osalejast haiguse peatumise definitsioonile seitse (35%; 95% CI: 15,4, 100%) ja esmane tulemusnäitaja saavutati. Esmase tulemusnäitaja andmed 1. populatsiooni kohordi kohta 96. nädalal ja enne HSCT-d toimunud visiidil on kokku võetud tabelis 5.

Tabel 5. MT-2-02 uuring. Esmased tulemusnäitajad 1. populatsiooni kohordi kohta

Esmane tulemusnäitaja (96. nädal või visiit enne 95% CI HSCT-d) Peatunud haigus 6 (66,7%) 29,9%–100% Peatunud haiguse komponendid: 1 – NFS-i muutus ≤ 5 2 – MFD-vaba 9 (100%) 66,4%...100% 3 – Kahjustuse progresseerumise puudumine 3a – Gd-negatiivne (GIS = 0) 3b – Märkimisväärse kasvu puudumine Neuroloogilise funktsiooni 15 valdkonna hindamiseks kasutati NFS-i püsivat muutust algväärtusest; kuus neist valdkondadest hindavad kõige raskemaid sümptomeid, mida kokku võetakse kui MFD-d. 1. populatsioonis oli NFS-i mediaanväärtus algtasemel 0 ja väärtus jäi 0-ks ka 96. nädalal ja HSCT-le eelneval visiidil. Ühelgi patsiendil ei täheldatud uuringu jooksul NFS-i muutust üle 1 punkti, sh neil, kelle järelkontroll kestis kauem kui 96 nädalat. Ühelgi isikul ei esinenud MFD-d ja ükski isik ei surnud leriglitasooniga ravi ajal, sealhulgas need, kelle järelkontroll kestis kauem kui 96 nädalat. Kahjustuskoormuse suurenemise hindamiseks aja jooksul kasutati Loesi skoori muutust algtasemega võrreldes. 1. populatsioonis oli Loesi skoori algtaseme mediaanväärtus 2,0. Patsientidel, kes jätkasid raviga kuni 96. nädalani, jäi see stabiilseks (mediaanmuutus võrreldes algtasemega 0), samas kui patsientidel, kellele tehti HSCT, oli HSCT-le eelneval visiidil mediaanmuutus 2. Gd võimendumise muutuste hindamiseks kasutati GIS-i muutust algväärtusest. 1. populatsioonis püsis kuuel patsiendil üheksast (66,7%) 96. nädalal GIS = 0. Kolmel patsiendil, kellel kolded progresseerusid Gd-ga kontrasteeruvateks, oli GIS-i väärtus HSCT-le eelneval visiidil 1.

Erandlikud asjaolud

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada ravimpreparaadi kohta täielikku teavet. Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist inimestele imendub leriglitasoon kiiresti ja selle absoluutne biosaadavus on pärast leriglitasooni vaba vormi ühekordset suukaudset annust 163,93 mg (+ 91 μg vaba vormi radioaktiivselt märgistatud ühendi intravenoosset manustamist) 91,1%. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse kolm tundi pärast manustamist. Leriglitasooni vaba vormi annuste vahemikus 27,32 kuni 245,9 mg täheldati plasmakontsentratsiooni proportsionaalset suurenemist. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 4…5 päeva pärast annustamist. Korduval manustamisel on akumulatsioonitegur 1,7…1,8.

Jaotumine

Leriglitasoon seondub inimese plasmavalkudega 96,4% ulatuses ja vere ja plasma suhe on 0,6. Jaotusruumala on 35,3 l. Leriglitasoon tuvastati vabatahtlike inimeste tserebrospinaalvedelikus kaheksandal päeval neli tundi pärast viimast leriglitasoonvesinikkloriidi annust vastavalt 188 ng/ml ja 332 ng/ml. See vastab ligikaudu 2%-le leriglitasooni koguplasmakontsentratsioonist. M3 läbib hematoentsefaalbarjääri vaid väga piiratud ulatuses.

Biotransformatsioon

Leriglitasoon metaboliseerub maksas peamiselt CYP2C8 ja CYP3A4 vahendusel.

M3 on leriglitasooni peamine metaboliit ja see moodustub alkoholi dehüdrogeenimise funktsiooni kaudu. Vabatahtlikel uuritavatel moodustab leriglitasoon 60…65% kogu ravimiga seotud materjalist plasmas (2…24 h) ja peamine metaboliit M3 30…35%. Leriglitasoon ja M3 on P- glükoproteiini ja BCRP substraadid.

Eritumine

Pärast ühekordset [14C]-märgistatud 163,93 mg leriglitasooni annust eritub radioaktiivsus peamiselt uriiniga (77%) ja vähemal määral roojaga (24%). Uriiniga eritus leriglitasoon oksüdeeritud metaboliitide ja glükuroniidi konjugaatidena ning ainult jääkkogused muutumatul kujul leriglitasooni või aktiivse metaboliidi M3-na. Roojaga eritus leriglitasoon peamiselt sulfaaditud metaboliidina. Pärast 180 mg leriglitasoonvesinikkloriidi ühekordset suukaudset manustamist + 100 μg 14C- leriglitasoonvesinikkloriidi intravenoosset manustamist on hinnanguline sapiga eritumine väljaheitega 21,3% kogu radioaktiivsusest ning ainult väike kogus eritub muutumatul kujul 14C-leriglitasooni või 14C-M3-na. Leriglitasooni ja M3 eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 22 tundi. Inimestel on mõõdetud kliirens 0,976 l/h.

Erirühmad

Eakad Andmed puuduvad.

Maksafunktsiooni langus Andmed puuduvad.

Neerude funktsiooni langus Kerge, mõõduka ja raske neerude funktsiooni langusega patsientide kohta andmed puuduvad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ohutusfarmakoloogia ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Hiirtel, rottidel ja koertel, kellele manustati leriglitasooni vastavalt kuni kolme, kuue ja üheksa kuu jooksul, olid kordusannuse toksikoloogilised vaatlused tüüpilised PPARγ liigsele aktivatsioonile. Nimelt näitasid uuringud punaste vereliblede arvu vähenemist, südame kaalu suurenemist, ning rasvade ladestumise ja infiltratsiooni suurenemist. Lisaks leiti rottidel läbi viidud kroonilise toksilisuse uuringus ühel isasel, kellele manustati suur annus, isoleeritud nahaalune pahaloomuline sarkoom. Kroonilise toksilisuse uuringus rottidel oli NOAEL-i (mitteteadaoleva kahjuliku toime taseme) juures seondumata leriglitasooni ja selle metaboliidi M3 kombineeritud süsteemne ekspositsioon sarnane patsientidel oodatavaga.

Kartsinogeensus

Kaheaastastes kartsinogeensusuuringutes rottidel ja hiirtel ei leitud kummalgi testitud liigil kartsinogeenset potentsiaali.

Kaheaastases kartsinogeensusuuringus Sprague Dawley (Crl:CD[SD]) rottidel, keda raviti leriglitasooniga, ei täheldatud raviga seotud neoplastilisi leide. Maksimaalsete lastel testitud annuste korral olid arvutatud ohutuspiirid meestel ja naistel vastavalt 0,63 ja 1,50, mis põhinesid seondumata leriglitasooni ja M3 kombineeritud ekspositsioonil.

Kaheaastases hiirte kartsinogeensusuuringus CD-1 (ICR) – (Crl:CD1[ICR]) leriglitasooniga ravitud hiirtel ei täheldatud raviga seotud neoplastilisi leide. Maksimaalsete lastel testitud annuste korral olid arvutatud ohutuspiirid meestel ja naistel vastavalt 37,5 ja 21,5, mis põhinesid seondumata leriglitasooni ja M3 kombineeritud ekspositsioonil.

Reproduktiiv- ja arengutoksilisus

Embrüofetaalse arengu toksilisuse uuringud viidi läbi tiinetel rottidel ja küülikutel ning need näitasid loote kehakaalu langust maksimaalsete testitud annuste korral (vastavalt 3,07 ja 4,40 korda üle kliinilise sihtekspositsiooni lastel, mis põhines kombineeritud ekspositsioonil seondumata leriglitasoonile ja M3-le). Teratogeenset toimet ei täheldatud. Maksimaalsete testitud annuste korral olid emasloomade viljakusele ja varajasele embrüonaalsele arengule esinenud kõrvaltoimed elusembrüote vähenenud arv (10,8 embrüot võrreldes 14,3-ga võrdlusrühmades), mis olid tingitud kollaskehade keskmise arvu vähenemisest ning implantatsioonieelsete ja -järgsete kaotuste ulatuse suurenemisest. Nende toimete ohutusvaru hinnati 2,7-kordseks kliinilisest sihtekspositsioonist lastel, mis põhineb seondumata leriglitasooni ja selle metaboliidi M3 kombineeritud süsteemsel ekspositsioonil. Ühegi hinnatud annuse korral ei täheldatud meeste fertiilsusele ega isasloomade vahendatud toimeid varajasele embrüonaalsele arengule. Juveniilne toksilisus

Noorte rottide uuringus, kus rottidele manustati ravimit 22. päevast kuni 91. elupäevani (mis vastab inimestel teisest eluaastast täiskasvanueani), olid täheldatud toksikoloogilised toimed sarnased täiskasvanud rottidega (NOAEL 25 mg/kg/ööpäevas, 2,19-kordne laste sihtekspositsioon, mis põhineb kombineeritud süsteemsel ekspositsioonil seondumata leriglitasoonile ja selle metaboliidile M3), välja arvatud kerged mõjud luu mineraalsele tihedusele. Selle efekti jaoks puudub ohutusvaru. Kliinilist olulisust ei saa välistada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sorbitool (E 420) Mikrokristalliline tselluloos (E 460) Naatriumkarmelloos (E 466) Naatriumsahhariin (E 954) Naatriumbensoaat (E 211) Naatriumtsitraat (E 331) Sidrunhappemonohüdraat (E 330) Maasika lõhna- ja maitseaine Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

Pärast esmast avamist

Kuni 66 päeva temperatuuril alla 25 °C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

100 ml III klassi hüdrolüütilisest klaasist merevaikkollane pudel valge polüetüleenist lapsekindla korgiga, pakendatud koos 12 ml polüetüleenist süstlaga suukaudseks annustamiseks skaalajaotise vahemikega 0,5 ml.

Pakendi suurus on üks pudel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Käsitlemine

Ettekirjutatud annuse täpseks mõõtmiseks on kaasas 12 ml süstal suukaudseks annustamiseks. Soovitatav on, et tervishoiutöötaja juhendaks patsienti või hooldajat suusüstla kasutamisel, et tagada õige koguse manustamine.

Enne iga manustamist tuleb pudelit ligikaudu 30 sekundi jooksul hoolikalt loksutada.

Pudel tuleb asetada stabiilsele horisontaalpinnale ja sellelt tuleb eemaldada kork. Pakendis olev suukaudse annustamise süstal tuleb sisestada pudeli suudmesse ja kasutada määratud annuse välja tõmbamiseks. Seejärel tuleb suusüstla sisu manustada patsiendile otse suhu.

Pärast patsiendi ööpäevase annuse võtmist tuleb pudel sulgeda ning süstal suukaudseks annustamiseks pesta puhta veega ja kuivatada paberrätikuga. Pudelit ja süstalt suukaudseks annustamiseks tuleb seejärel hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Jäätmekäitlus Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Minoryx Therapeutics S.L. Av Ernest Lluch, 32, TCM3 08302 Mataró, Barcelona Hispaania Tel: +34 93 544 14 66 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2060/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Delpharm Huningue S.A.S. 26, Rue de la Chapelle 68330 Huningue Prantsusmaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima

vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

Erandlikel asjaoludel lubatud ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14 (8) rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Müügiloa saamise järgne mittesekkuv ohutusuuring (PASS): leriglitasooni Iga-aastased manustamise tõttu tekkiva tõsise vedelikupeetuse esinemissageduse täiendavaks aruanded iseloomustamiseks ja pikaajalise ohutuse, sh ohutus luudele, hindamiseks (hõlmab iga- 2…12-aastastel adrenoleukodüstroofiaga (ALD) poistel, kellel on gadoliiniumi (Gd) aastast mittevõimendavad (st Gd-negatiivsed) kahjustused aju magnetresonantstomograafia ümberhindami (MRT) uuringus, neuroloogilise funktsionaalse skooriga (NFS) 0 või 1. st) Leriglitasooni efektiivsuse täiendavaks hindamiseks 2…12-aastastel Iga-aastaselt adrenoleukodüstroofiaga (ALD) poistel, kellel on gadoliiniumi (Gd) (hõlmab iga- mittevõimendavad (st Gd-negatiivsed) kahjustused aju magnetresonantstomograafia aastast (MRT) uuringus, neuroloogilise funktsionaalse skooriga (NFS) 0 või 1, viib müügiloa ümberhindami hoidja läbi patsientide registri andmetel põhineva mitmerahvuselise st) mitmekeskuselise mittesekkuva uuringu eesmärgiga koguda kokkulepitud uuringuplaani kohaselt pikaajaliselt reaalelu efektiivsusandmeid leriglitasooni kohta. Leriglitasooniga ravi ohutuse ja efektiivsuse piisava jälgimise tagamiseks Iga-aastaselt 2…12-aastaste adrenoleukodüstroofiaga (ALD) poistel, kellel on gadoliiniumi (Gd) (hõlmab iga- mittevõimendavad (st Gd-negatiivsed) kahjustused aju magnetresonantstomograafia aastast (MRT) uuringus, neuroloogilise funktsionaalse skooriga (NFS) 0 või 1, esitab ümberhindami müügiloa hoidja igal aastal uue teabe leriglitasooni ohutuse ja efektiivsuse kohta. st)

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nezglyal 13,7 mg/ml suukaudne suspensioon leriglitasoon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml sisaldab 13,7 mg leriglitasooni (vesinikkloriidina). Üks pudel (100 ml) sisaldab 1370 mg leriglitasooni (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab ka sorbitooli (E 420), naatriumi ja naatriumbensoaati (E 211). Lisateabe saamiseks vaadake infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudne suspensioon 1 × 100 ml pudel 1 × 12 ml süstal suukaudseks annustamiseks

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne kasutamist korralikult loksutada 30 sekundi jooksul. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Pärast esmast avamist: kuni 66 päeva temperatuuril alla 25 °C.

Esmase avamise kuupäev: ____/_____/_____

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Minoryx Therapeutics S.L. Av Ernest Lluch, 32, TCM3 08302 Mataró, Barcelona Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2060/001

13. PARTII NUMBER, ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Nezglyal

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PUDELI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nezglyal 13,7 mg/ml suukaudne suspensioon leriglitasoon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml sisaldab 13,7 mg leriglitasooni (vesinikkloriidina). Üks pudel (100 ml) sisaldab 1370 mg leriglitasooni (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

Sisaldab ka E 211, E 420 ja naatriumi. Lisateabe saamiseks vaadake infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudne suspensioon. 100 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne. Enne kasutamist korralikult loksutada 30 sekundi jooksul. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Pärast esmast avamist: kuni 66 päeva temperatuuril alla 25 °C. Esmase avamise kuupäev: ____/_____/_____

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Minoryx Therapeutics S.L. Av Ernest Lluch, 32, TCM3 08302 Mataró, Barcelona Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2060/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Nezglyal

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED