Methotrexate ebewe 100 mgml - infusioonilahuse kontsentraat (100mg 1ml)

ATC Kood: L01BA01
Toimeaine: metotreksaat
Tootja: Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Artikli sisukord

METHOTREXATE EBEWE 100 MGML
infusioonilahuse kontsentraat (100mg 1ml)


Pakendi infoleht: teave kasutajale

Methotrexate Ebewe 100 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat

Metotreksaat

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

  • Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
  • Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
  • Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

  1. Mis ravim on Methotrexate Ebewe ja milleks seda kasutatakse
  2. Mida on vaja teada enne Methotrexate Ebewe kasutamist
  3. Kuidas Methotrexate Ebewet kasutada
  4. Võimalikud kõrvaltoimed
  5. Kuidas Methotrexate Ebewet säilitada
  6. Pakendi sisu ja muu teave
  7. Mis ravim on Methotrexate Ebewe ja milleks seda kasutatakse

Methotrexate Ebewe toimeaine on metotreksaat. Metotreksaat on rakumürk, mida kasutatakse tavaliselt kasvajarakkude hävitamiseks.

Methotrexate Ebewega ravitakse järgmisi kasvajaid:

  • äge lümfoidne leukeemia (vere ja luuüdi haigus, mida iseloomustab lümfotsüütide (teatud vere valgeliblede) vohamine),
  • rinnanäärmevähk,
  • osteosarkoom (luukoe pahaloomuline kasvaja).

Teie arst võib teile selgitada, kuidas Methotrexate Ebewe teie haiguse vastu aitab.

Mida on vaja teada enne Methotrexate Ebewe kasutamist Ärge kasutage Methotrexate Ebewet:

  • kui olete metotreksaadi või Methotrexate Ebewe mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
  • kui teil on raske neeruhaigus (arst määrab haiguse raskusastme);
  • kui teil on raske maksahaigus (arst määrab haiguse raskusastme);
  • kui teil on vereloomehäire;
  • kui te tarbite suurtes kogustes alkoholi;
  • kui teil on tõsine infektsioon, nt tuberkuloos või HIV;
  • kui teil on suu ja neelu limaskesta haavandid või haavandid maos ja soolestikus;
  • kui te olete rase või imetate last (vt lõik „Rasedus, imetamine ja viljakus”).

Ravi ajal Methotrexate Ebewega ei tohi teid vaktsineerida elusvaktsiinidega (nt kollapalaviku vastu).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Methotrexate Ebewe kasutamist pidage nõu oma arstiga

  • kui teil on inaktiivne pikaldase kuluga infektsioon (nt tuberkuloos, B või Chepatiit, vöötohatis (herpes zoster));
  • kui teil on või on olnud maksa või neeruhaigus;
  • kui teil on kopsufunktsiooni häire; kui see tekib ravi ajal, teatage sellest oma arstile;
  • kui teil on haiguslik vedeliku kogunemine kõhuõõnde või kopsu ja rindkere vahelisse ruumi (astsiit, pleuraefusioon);
  • kui teil on vedelikuvaegus või seda põhjustav seisund (oksendamine, kõhulahtisus, stomatiit);
  • kui te olete diabeetik ja peate endale insuliini süstima.

Metotreksaadi kasutamisega seoses on reumatoloogilise haigusega patsientidel teatatud ägedast kopsuverejooksust.

Kui teil on pärast kiiritusravi olnud nahaprobleeme (kiirgusdermatiit) ja päikesepõletust, võivad need metotreksaatravi ajal uuesti avalduda (kiiritusjärgse tagasilöögi fenomen).

Vähi raviks metotreksaati saavatel patsientidel on teatatud kõrvaltoimena tekkinud ajukahjustusest (entsefalopaatia/leukoentsefalopaatia).

Lapsed ja noorukid

Alla 3-aastastel lastel ei tohi Methotrexate Ebewet kasutada.

Eakad

Metotreksaadiga ravitavaid eakaid tuleb arstil jälgida eriti hoolikalt, et võimalikud kõrvaltoimed kiiresti avastada.

Ettevaatusabinõud ravi ajal metotreksaadiga

Enne Methotrexate Ebewe kasutamist peate olema veendunud, et te ei ole rase, sest ravim võib olla lapsele kahjulik.

Metotreksaat mõjutab ajutiselt seemnerakkude teket ja munarakkude valmimist. Metotreksaat võib põhjustada raseduse katkemist ja raskeid sünnidefekte. Peate partneriga vältima lapse eostamist metotreksaadi kasutamise ajal ja vähemalt 6 kuu vältel pärast metotreksaatravi lõpetamist. Vt ka lõik „Rasedus, imetamine ja viljakus“.

Naha ja limaskestade kokkupuudet metotreksaadiga tuleb vältida. Kui see siiski juhtub, tuleb ravimiga kokkupuutunud kohti rohke veega loputada.

Ravi ajal Methotrexate Ebewega võivad teie nahk või silmad muutuda äärmiselt tundlikuks päikese- või muu valguse suhtes. Seetõttu peab vältima päikesevalgust ja solaariumi.

Soovitatavad lisauuringud ja ettevaatusabinõud

Isegi väikestes annustes metotreksaadi manustamisel võivad tekkida tõsised kõrvaltoimed. Nende õigeaegseks diagnoosimiseks peab arst teid uurima ja määrama laboratoorseid proove.

Enne ravi alustamist

Enne ravi alustamist võtab arst vereproovid ja samuti kontrollib, et teie maks ja neerud töötavad korralikult. Teile võidakse teha ka rindkere röntgenuuring.

Ravi ajal ja pärast seda võidakse teha ka täiendavaid analüüse (alguses iga nädal, siis iga kahe nädala tagant, seejärel olenevalt sellest, kui hästi te ravi talute). Kui te saate ravimit pikka aega, võidakse lisaks ülalnimetatud uuringutele kontrollida ka teie suuõõnt ja kurku ning võtta luuüdiproovi (biopsia). Kui annust suurendatakse, võib olla vaja teid sagedamini kontrollida.

Ärge jätke kokkulepitud vereproovi ega teisi uuringuid vahele!

Muud ravimid ja Methotrexate Ebewe

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Eriti oluline on rääkida arstile, kui te kasutate:

  • teisi reumatoidartriidi või psoriaasi ravimeid, nt leflunomiid, sulfasalasiin (kasutatakse ka haavandilise koliidi korral), valuvaigisteid (sealhulgas metamisool), aspiriini, fenüülbutasooni või amidopüriini;
  • asatiopriini (kasutatakse siirdatud elundi äratõukereaktsiooni ärahoidmiseks);
  • retinoide (kasutatakse nahahaiguste raviks);
  • antikonvulsante (krambivastased ravimid);
  • vähiravimeid leukeemia vastu;
  • barbituraate (uinutid);
  • trankvillisaatoreid (rahustid);
  • suukaudseid rasestumisvastaseid ravimeid;
  • probenetsiidi (podagra ravim);
  • antibiootikume;
  • pürimetamiini (kasutatakse malaaria ennetamiseks ja raviks);
  • foolhapet sisaldavaid vitamiinpreparaate;
  • prootonpumba inhibiitoreid (kasutatakse raskekujuliste kõrvetiste või haavandtõve raviks);
  • teofülliini (kasutatakse astma raviks);
  • merkaptopuriini (kasutatakse kroonilise soolehaiguse raviks);
  • teile on kavas teha üldnarkoosis operatsioon;
  • kolestüramiini (suure kolesteroolisisalduse raviks);
  • teisi vähivastaseid tsütostaatilisi ravimeid;
  • kui te saate ravi ajal kiiritusravi.

Methotrexate Ebewe koos toidu, joogi ja alkoholiga

Ravi ajal Methotrexate Ebewega ei tohi tarbida alkoholi ning peab vältima kohvi, kofeiini sisaldavate karastusjookide ja musta tee joomist suurtes kogustes.

Rasedus, imetamine ja viljakus

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Rasedus

Ärge kasutage Methotrexate Ebewet raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui arst on selle teile välja kirjutanud vähi raviks. Metotreksaat võib põhjustada sünnidefekte, kahjustada veel sündimata last või põhjustada raseduse katkemist. Seda seostatakse kolju, näopiirkonna, südame ja veresoonte, aju ja jäsemete väärarengutega. Seetõttu on väga tähtis, et metotreksaati ei antaks rasedatele ega naistele, kes kavatsevad rasestuda, välja arvatud juhul, kui seda kasutatakse vähi raviks.

Mitteonkoloogilistel näidustustel tuleb viljakas eas naistel enne ravi alustamist välistada rasedus, näiteks rasedustesti abil.

Ärge kasutage Methotrexate Ebewet, kui te kavatsete rasestuda. Te ei tohi rasestuda ravi ajal metotreksaadiga ja vähemalt 6 kuu vältel pärast ravi lõpetamist. Seetõttu peate kogu selle perioodi vältel kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit (vt ka lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“).

Kui te ravi ajal siiski rasestute või arvate, et võite olla rase, rääkige sellest võimalikult kiiresti oma arstile. Kui te rasestute ravi ajal, räägib arst teiega ravi võimalikest kahjulikest toimetest lapsele.

Kui soovite rasestuda, pidage nõu oma arstiga, kes võib teid enne ravi kavandatavat algust suunata spetsialisti konsultatsioonile.

Imetamine

Ärge imetage ravi ajal. Kui teie arst peab ravi metotreksaadiga imetamise ajal absoluutselt vajalikuks, peate lõpetama rinnaga toitmise.

Viljakus

Metotreksaat võib ravi ajal ja lühikest aega pärast ravi vähendada ka teie rasestumis- või eostamisvõimet.

Kui te soovite rasestuda, pidage nõu arstiga. Ta võib teid suunata spetsialisti konsultatsioonile.

Mehe viljakus

Olemasolevate tõendite kohaselt ei ole juhul, kui meespartner on kasutanud metotreksaati annuses vähem kui 30 mg nädalas, väärarengute või raseduse katkemise risk suurem. Sellegipoolest ei saa seda riski täielikult välistada ning suuremate metotreksaadi annuste kasutamise kohta andmed puuduvad.

Metotreksaadil võib olla genotoksiline toime. See tähendab, et ravim võib põhjustada geenimutatsioone. Metotreksaat võib kahjustada seemnerakkude teket, mis võib põhjustada sünnidefekte.

Metotreksaatravi ajal ja vähemalt 6 kuu vältel pärast ravi lõpetamist ei ole soovitatav eostada last ega olla spermadoonoriks. Kuna vähiraviks kasutatakse metotreksaati tavaliselt suuremates annustes ning see võib põhjustada viljatust ja geenimutatsioone, on meespatsientidel, kes kasutavad metotreksaati suuremas annuses kui 30 mg nädalas, soovitatav kaaluda enne ravi alustamist sperma säilitamise võimalusi (vt ka lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“).

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Ravi ajal Methotrexate Ebewega võivad tekkida väsimus ja pearinglus, mis võivad avalduda tugevamalt, kui te olete tarvitanud alkoholi. Kui tunnete end väsinuna või teil on pearinglus, siis ärge juhtige autot ega käsitsege masinaid.

Methotrexate Ebewe sisaldab naatriumi

See ravim sisaldab 0,43 mmol (9,7 mg) naatriumi ühes ml kontsentraadis.

Sellega tuleb arvestada piiratud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

Kuidas Methotrexate Ebewet kasutada

Methotrexate Ebewet manustab teile tervishoiutöötaja. Ravimit ei tohi ise manustada.

Ravimi annus sõltub ravitavast haigusest, teie seisundist, vanusest, kehakaalust või keha pindalast ja neerude seisundist.

Kui teie neerud ei tööta korralikult, võib teie arst vähendada ravimi annust.

Kui teie maks on haige, eriti alkoholitarbimise tõttu, võib arst loobuda teie ravist Methotrexate Ebewega või teeb seda äärmise ettevaatusega.

Ravi vältel võetakse teilt vereproove, mille alusel arst kontrollib teie vererakkude arvu ning neerude ja maksa tööd. On tähtis, et te ei jäta ühtki vereproovi vahele.

Kui teile tundub, et Methotrexate Ebewe toime on liiga tugev või liiga nõrk, rääkige sellest oma arstiga.

Kui te kasutate Methotrexate Ebewet rohkem kui ette nähtud

Järgige oma raviarsti antud soovitusi annuse kohta. Ärge muutke ise annust.

Kui te kahtlustate, et teie (või keegi teine) on kasutanud Methotrexate Ebewet ettenähtust suuremas annuses, peate otsekohe võtma ühendust arsti või lähima haiglaga erakorralise meditsiini osakonnaga. Arst otsustab vajalike ravimeetmete üle, sõltuvalt mürgistuse tõsidusest.

Metotreksaadi üleannustamine võib põhjustada raskeid mürgistusnähte. Üleannustamise sümptomid võivad olla kergelt tekkivad verevalumid või verejooks, ebatavaline nõrkus, suuõõne haavandid, iiveldus, oksendamine, mustjas või verine väljaheide, veriköha või kohvipaksutaoline okse ja uriini koguse vähenemine. Vt ka lõik 4.

Haiglasse või arsti juurde minnes võtke kaasa oma ravimi pakend. Üleannustamise korral on vastumürgiks kaltsiumfolinaat.

Kui te unustate Methotrexate Ebewet kasutada

Kasutage seda kohe, kui see meenub, kui möödas ei ole üle kahe päeva. Ent kui vahele on jäänud rohkem kui kaks päeva, pidage nõu oma arstiga. Ärge manustage kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral kasutamata.

Kui te lõpetate Methotrexate Ebewe kasutamise

Ärge katkestage või lõpetage ravi Methotrexate Ebewega ilma sellest arstiga eelnevalt rääkimata. Tõsiste kõrvaltoimete kahtluse korral võtke koheselt ühendust oma arstiga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka Methotrexate Ebewe põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Rääkige viivitamatult oma arstile kui teil tekib järsku hingamisraskus, heliline (vilistav) hingamine, silmalaugude, näo või huulte turse, lööve või sügelus (eriti kogu kehal), sest need võivad olla raske allergilise reaktsiooni tundemärgid.

Võtke kohe arstiga ühendust ka siis, kui teil tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest:

  • kopsudega seotud vaevused (sümptomid võivad olla üldine haigestumine, kuiv, ärritav köha, hingeldus, hingeldus rahuolekus, valu rindkeres või palavik);
  • sellised sümptomid nagu palavik, kurguvalu, haavandid suus, üldine halb enesetunne ja tugev kurnatus; ninaverejooks või väikesed punased täpid nahal, sest need võivad viidata sellele, et teie luuüdi talitlus on häiritud;
  • raskekujuline naha irdumine või villide teke;
  • ebatavaline verejooks (sh veriokse) või verevalumite teke;
  • raskekujuline kõhulahtisus;
  • mustjas või tume väljaheide;
  • veri uriinis või väljaheites;
  • kollane nahavärvus (kollatõbi);
  • valu või raskus urineerimisel;
  • janu ja/või sage urineerimine;
  • tõmblused (krambid);
  • teadvusekaotus;
  • hägune nägemine või nägemishäired;
  • oksendamine ja lihasfunktsiooni kadumine (näiteks liikumisvõimetus), sest need võivad olla meningiidi (ajukelmepõletik) sümptomid.

Teatatud on samuti järgmistest kõrvaltoimetest:

Väga sage: võib esineda enam kui 1 kasutajal 10-st

Sage: võib esineda kuni 1 kasutajal 10-st

Aeg-ajalt: võib esineda kuni 1 kasutajal 100-st

Harv: võib esineda kuni 1 kasutajal 1000-st

Väga harv: võib esineda kuni 1 kasutajal 10 000-st

Teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.

Väga sage

Söögiisu kaotus, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, suu ja neelu põletik ning haavandid, maksaensüümide aktiivsuse tõus (tuvastatakse vereprooviga, mida määrab arst).

Sage

Vererakkude ja trombotsüütide arvu muutused (tuvastatakse analüüsidega, mida määrab arst), peavalu, väsimus, unisus, kõhulahtisus, leetritele sarnane lööve (üksikult), punetus, sügelus, kopsuvaevused (sümptomiteks võivad olla haiglane enesetunne, kuiv ärritusköha, hingeldus, õhupuudus rahuolekus, valu rindkeres või palavik).

Aeg-ajalt

Pööritustunne, segasus, depressioon, tõmblused (krambid), kopsukahjustus, nagu fibroos (sidekoestumine), seedetrakti haavandid ja verejooks, maksahäired (tuvastatakse uuringutega, mida

määrab arst), nt rasvdegeneratsioon, fibroos (sidekoestumine), tsirroos (maksa kootumine ja normaalse struktuuri kadu), diabeet, valgusisalduse vähenemine veres (tuvastatakse vereprooviga, mida määrab arst) ja teised muutused veres, teatud tüüpi vähk, mida nimetatakse lümfoomiks*, nõgestõbi (üksikult), valgustundlikkus, naha tumenemine, raskekujuline naha irdumine või villid, juuste väljalangemine, reumaatiliste sõlmede arvu suurenemine (koekühmud), vöötohatis, valulik psoriaas, veresoonte põletik (vaskuliit), villikogumid, mis meenutavad herpesviiruse põhjustatud nahakahjustust, lihas- või liigesvalu, luude haprus, kusepõie põletik ja haavandid (võimalik veri uriinis), valulik urineerimine, tõsised allergilised reaktsioonid, tupepõletik ja -haavandid.

Harv

Põletik südant ümbritsevas koes, vedelik südame ümbruses, tõsine nägemishäire, meeleolu muutused, madal vererõhk, veenides ja arterites tekkinud verehüüvetest tingitud tüsistused, kurguvalu, hingamisraskus, astmataolised sümptomid, seedetrakti põletik, must või tõrvataoline väljaheide (veriroe), igemepõletik, seedehäire, küünte värvuse muutus, küünte irdumine, akne, punased või violetsed täpid, verevalumid, nahapõletik, luumurd, neerupuudulikkus, uriini vähesus või puudus, ebanormaalselt kõrge jääkainete sisaldus veres, vere punaliblede arvu vähenemine, naha kollasus (ikterus), janu ja/või sage urineerimine, muutused menstruaaltsüklis, vähenenud spermaproduktsioon.

Väga harv

Rasked infektsioonid (veremürgistus), näärmete turse, unetus, valu, lihasnõrkus, torkiv tunne, maitsetundlikkuse muutus (metallimaitse), teadvuse kadu, paralüüsi või oksendamist põhjustav aju ümbritseva koe põletik (meningiit), silmade punetus, silma võrkkesta kahjustus, bakteriaalne ja seennakkusest tingitud kopsupõletik, vedelik kopsus, veriokse, lümfoproliferatiivsed häired (vere valgeliblede vohamine), immuunsüsteemi häired, külmavillid, valk uriinis (tuvastatakse uuringuga, mida määrab arst), suguiha kadumine, erektsioonihäire, küünevalli põletik, seedetrakti tõsine kahjustus, tõsine äge või krooniline maksakahjustus, paised, seennakkus, naha veresoonte kahjustus, kühmud kaenla all või kubemes, eritis tupest, viljatus, meestel rinnanäärmete suurenemine, rakkude lagunemisel kiiresti tekkiv suur kaaliumi- ja teiste ainete sisaldus veres, mis võib kahjustada maksa ja neerusid (tuumorilahustussündroom).

Teadmata

Lõualuu kahjustused (mis on tekkinud vere valgeliblede vohamise tõttu).

* Täheldatud on üksikuid lümfoomijuhte, mis taandusid pärast ravi lõpetamist metotreksaadiga. Hiljutine uuring ei tõendanud, et ravi metotreksaadiga suurendaks lümfoomide esinemissagedust.

Kõrvaltoimete ilmnemine ja raskusaste oleneb annuse suurusest ning manustamissagedusest. Kuna rasked kõrvaltoimed võivad siiski tekkida ka väiksemate annuste korral, jälgib arst teid sageli ja regulaarsete ajavahemike tagant.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

Kuidas Methotrexate Ebewet säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida temperatuuril kuni 25 ºC.

Hoida viaale originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt raviasutuse standardprotseduurile tsütotoksiliste ainete käsitsemise kohta ja vastavuses kohalike seadustega.

Pakendi sisu ja muu teave

Mida Methotrexate Ebewe sisaldab

  • Toimeaine on metotreksaat. Üks ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 100 mg metotreksaati.
  • Abiained on naatriumhüdroksiid ja süstevesi.

Kuidas Methotrexate Ebewe välja näeb ja pakendi sisu

Methotrexate Ebewe on selge tumekollane lahus.

Pakendi suurused:

Üksikpakendid, mis sisaldavad 1 viaali (500 mg/5 ml, 1000 mg/10 ml, 5000 mg/50 ml) Multipakendid, mis sisaldavad 5 viaali (500 mg/5 ml, 1000 mg/10 ml, 5000 mg/50 ml)

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

Tootja

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG

Mondseestrasse 11

A-4866 Unterach

Austria

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: Sandoz d.d. Eesti filiaal

Pärnu mnt 105 11312 Tallinn Tel 6652400

Infoleht on viimati uuendatud novembris 2018.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Metotreksaat parenteraalseks manustamiseks ei sisalda antibakteriaalseid säilitusaineid. Kasutamata lahus tuleb seetõttu hävitada.

Parenteraalseid metotreksaadi preparaate võib valmistada järgmiste intravenoossete infusioonilahustega: 0,9% naatriumkloriidi, 5% glükoosi, 10% glükoosi ja ringer-laktaadi lahust. Teisi ravimeid ei tohi segada metotreksaadiga samas mahutis.

Metotreksaadi 100 mg/ml infusioonilahus on intravenoosseks manustamiseks.

Metotreksaadi 100 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat ei sobi intratekaalseks, intramuskulaarseks või intraarteriaalseks manustamiseks, sest selle tarvis peaks seda äärmiselt tugevasti lahjendama. Nimetatud manustamisviiside jaoks peab kasutama madalama kontsentratsiooniga preparaati.

Keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

Tsütostaatikumide käsitsemine

Tsütostaatikume võivad käsitseda ainult spetsiaalse koolituse saanud töötajad ning ainult selleks ettenähtud spetsiaalses kohas. Tööpinnad peavad olema kaetud imava paberiga plastikalusel, mis tuleb pärast kasutamist hävitada.

Et vältida võimalikku kokkupuudet naha või silmadega, peab kandma kaitsekindaid ja –prille.

Metotreksaat ei tekita nahale sattudes ville ega kahjusta seetõttu nahka. Sellele vaatamata tuleb metotreksaadi kokkupuutel nahaga seda otsekohe veega loputada. Mööduvat kipitust võib leevendada lahja kreemiga. Suuremate metotreksaadi koguste imendumise kahtluse korral (sõltumata imendumisteest) peab rakendama ravi leukovoriiniga.

Rasedad ei tohi tsütostaatikume käsitseda.

Jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt raviasutuse standardprotseduuridele tsütotoksiliste ainete hävitamise kohta ja vastavuses kohalike seadustega

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Methotrexate Ebewe 100 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 100 mg metotreksaati.

Üks viaal 5 ml kontsentraadiga sisaldab 500 mg metotreksaati. Üks viaal 10 ml kontsentraadiga sisaldab 1000 mg metotreksaati. Üks viaal 50 ml kontsentraadiga sisaldab 5000 mg metotreksaati.

INN. Methotrexatum

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks milliliiter kontsentraati sisaldab 0,43 mmol (9,7 mg) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge tumekollane lahus.

KLIINILISED ANDMED

.Näidustused

Erinevate pahaloomuliste kasvajate ravi, nt äge lümfoidne leukeemia, rinnanäärmevähk ja osteosarkoom.

.Annustamine ja manustamisviis

Ravi metotreksaadiga võib alustada tsütostaatilises ravis märkimisväärselt kogenud arst või see peab toimuma temaga konsulteerides.

Methotrexate Ebewe 100 mg/ml manustatakse intravenoosselt.

Methotrexate Ebewe 100 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat ei sobi intratekaalseks, intramuskulaarseks ega intraarteriaalseks manustamiseks, sest vajalik oleks äärmiselt suur lahjendus. Sel eesmärgil peab kasutama madalama kontsentratsiooniga preparaati.

Suureannuseline ravi

Teatud uudismoodustiste raviks võib metotreksaati manustada väga suures annuses (>1 g). Metotreksaadi suurte annustega on monoteraapiana või kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega edukalt ravitud järgmisi haigusseisundeid: äge lümfoidne leukeemia, osteogeenne sarkoom ja teatud soliidtuumorid. Suureannuselist ravi manustatakse tavaliselt 24-tunnise infusioonina.

  1. Annus arvutatakse tavaliselt m2 kehapinna kohta.
  2. Metotreksaadi manustamisel üle 500 mg/m2 kehapinna kohta on vajalik kaltsiumfolinaat-kaitse ning seda peab kaaluma metotreksaadi manustamisel annuses 100...500 mg/m.

Reeglina on kaltsiumfolinaadi esimene annus 15 mg (6...12 mg/m), manustatuna 12...24 tundi (hiljemalt 24 tundi) pärast metotreksaadi infusiooni algust. Sama annust manustatakse iga 6 tunni järel 72 tunni vältel. Pärast mitme annuse parenteraalset manustamist võib üle minna suukaudsele ravile. 48 tundi pärast metotreksaadi infusiooni algust peab mõõtma metotreksaadi jääknivood organismis. Kui metotreksaadi jääknivoo on >0,5 µmol/l, võib olla vajalik kaitsva raviskeemi intensiivistamine. Lisaks kaltsiumfolinaadi manustamisele peab tagama metotreksaadi kiire eritumise alljärgnevate meetmetega:

  • rohke uriinitekke alalhoidmine (piisav hüdratsioon),
  • uriini leelistamine (nt 8,4% naatriumbikarbonaadiga).

Peab jälgima neerutalitlust, mõõtes igapäevaselt seerumi kreatiniini sisaldust.

Üksikasjalikuma informatsiooni saamiseks lugege kaltsiumfolinaadi ravimi omaduste kokkuvõtet. Leukopeenia nähtude ilmnedes on soovitatav metotreksaadi manustamine ajutiselt katkestada.

Alljärgnevad skeemid on esitatud ainult näitena.

Äge lümfoidne leukeemia

–3,3 mg/m2 kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega üks kord ööpäevas 4...6 nädalat.

2,5 mg/kg iga kahe nädala järel.

  1. –30 mg/m2 nädalas säilitusravina.
  2. –Suureannuseline raviskeem vahemikus 1...12 mg/m2 (i.v 1...6 tundi), korratuna iga 1...3 nädala järel.
  3. –20 mg/m2 kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega üks kord nädalas.

Lastel:

  1. –Remissiooni kinnistamiseks ja säilitusraviks on kasutatud annuseid kuni 8000 mg/m2 i.v koos järgneva leukovoriini manustamisega. Säilitusraviks kasutatakse suukaudset manustamist annuses kuni 20 mg/m2 nädalas koos intravenoosse manustamise ja intratekaalse kesknärvisüsteemi (KNS) profülaktikaga (vt allpool).

Täiskasvanutel:

Tavapärane on säilitusravi metotreksaadiga koos järgneva POMP kombinatsiooniga ja intratekaalse KNS profülaktikaga (vt allpool). Taastekke korral võib proovida suureannuselist ravi metotreksaadiga.

Rinnanäärmevähk

  1. –40 mg/m2 i.v kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega 1. päeval või 1. ja 3. päeval või 1. ja 8. päeval või 3 korda aastas.

Metotreksaat moodustab osa CMF raviskeemist, milles metotreksaati manustatakse tavaliselt 40 mg i.v 1. ja 8. päeval. Ravi korratakse 3-nädalaste intervallidega.

Osteosarkoom

  1. Efektiivne on kombineeritud keemiaravi mitme tsütostaatikumiga. Lisaks metotreksaadile koos kaltsiumfolinaat-kaitsega, võib manustada doksorubitsiini, tsisplatiini ning bleomütsiini, tsüklofosfamiidi ja daktinomütsiini (BCD) kombinatsiooni. Suureannuselise metotreksaatravi algannus on 12 g/m. Kui sellest annusest ei piisa, et saavutada maksimaalset kontsentratsiooni seerumis 10–3 mol/l infusiooni lõpuks, võib järgnevates ravitsüklites annust suurendada kuni 15 g/m. Kui patsient oksendab või ei talu suukaudset ravi, manustatakse kaltsiumfolinaati i.v. või i.m.

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientidel peab metotreksaati kasutama ettevaatlikult. Annust peab kohandama alljärgnevalt:

Kreatiniini kliirens (ml/min)

Manustatava annuse %

> 50

100%

20...50

50%

< 20

Metotreksaati ei tohi manustada

 

2/16

Maksakahjustusega patsiendid

Olemasoleva või eelnevalt põetud tõsise maksahaigusega patsientidele tohib metotreksaati manustada väga ettevaatlikult või üldse mitte, eriti kui maksahaiguse põhjuseks on alkohol. Metotreksaat on vastunäidustatud, kui bilirubiin on > 5 mg/dl (85,5 µmol/l).

Eakad

Peab kaaluma annuse vähendamist seoses maksa ja neerutalitluse ning folaadivarude ealise langusega.

.Vastunäidustused

.Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

  • Ülitundlikkus metotreksaadi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
  • Raske maksakahjustus [bilirubiin > 5 mg/dl (85,5 µmol/l)].
  • Alkoholi kuritarvitamine.
  • Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 20 ml/min või kreatiniin seerumis > 2 mg/dl (vt ka lõigud 4.2 ja 4.4).
  • Olemasolevad vere düskraasiad, nt luuüdi hüpoplaasia, leukopeenia, trombotsütopeenia või märkimisväärne aneemia.
  • Tõsised, ägedad või kroonilised infektsioonid, nt tuberkuloos ja HIV.
  • Stomatiit, suu limaskesta haavandid või teadaolev äge haavandtõbi.
  • Rasedus, imetamine (vt lõik 4.6).
  • Samaaegne vaktsineerimine elusvaktsiinidega.

Ravi saavaid patsiente peab asjakohaselt jälgima, et võimalikult ruttu avastada ja hinnata toksilisi mõjusid ja kõrvaltoimeid. Seega võib metotreksaati manustada ainult arst, kellel on teadmised ja kogemused ravis antimetaboliitidega, või peab ravi toimuma tema järelvalve all. Raskete või isegi fataalsete toksilisusreaktsioonide võimaluse tõttu peab arst patsienti põhjalikult teavitama kaasuvatest riskidest (sealhulgas toksilisusele viitavad varased märgid ja sümptomid) ja soovitatavatest ohutusmeetmetest. Patsiente tuleb teavitada arstiga nõu pidamise edasilükkamatust vajadusest, kui peaksid ilmnema mürgistussümptomid, samuti sellele järgnevast mürgistussümptomite jälgimise vajadusest (sealhulgas regulaarsete laboratoorsete analüüside tegemisest). Annused üle 20 mg nädalas võivad olla seotud toksilisuse märkimisväärse suurenemisega ja eriti pärssida luuüdi.

Fertiilsus

On leitud, et metotreksaat põhjustab inimestel ravi ajal ja lühikest aega pärast ravi lõpetamist fertiilsuse vähenemist, oligospermiat, menstruatsioonihäireid ja amenorröad, kahjustades manustamisperioodi ajal spermatogeneesi ja ovogeneesi. Ravi lõpetamisel need toimed arvatavasti taanduvad.

Teratogeensus – risk reproduktiivsusele

Metotreksaat põhjustab inimestel embrüotoksilisust, aborte ja loote väärarenguid. Seetõttu tuleb rasestumisvõimeliste naispatsientidega arutada võimalikke riske seoses toimega reproduktiivsusele, raseduse katkemisega ja kaasasündinud väärarengutega (vt lõik 4.6). Mitteonkoloogiliste näidustuste korral tuleb enne ravi alustamist ravimiga Methotrexate Ebewe 100 mg/ml kinnitada raseduse puudumine. Suguküpsed naised peavad ravi ajal ja vähemalt 6 kuu vältel pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Nõuanded meestele rasestumisvastaste meetmete kohta on lõigus 4.6.

Naha ja limaskestade kokkupuudet metotreksaadiga tuleb vältida. Kui see siiski juhtub, tuleb ravimiga kokkupuutunud kohti rohke veega loputada.

Soovitatavad uuringud ja ettevaatusabinõud

Enne ravi alustamist või taasalustamist pärast puhkeperioodi

Täielik vereanalüüs koos diferentseeritud verepildi ja trombotsüütide arvu määramisega, maksaensüümid, bilirubiin, seerumi albumiin, neerufunktsiooni proovid ja rindkere röntgenuuring. Kliinilise näidustuse korral tuberkuloosi ja hepatiidi proovid.

Ravi vältel (esimesel kahel nädalal üks kord nädalas, järgmisel kuul iga kahe nädala tagant; hiljem, olenevalt leukotsüütide arvust ja patsiendi stabiilsusest vähemalt üks kord kuus järgmisel kuuel ravikuul ning seejärel vähemalt iga 3 kuu järel):

Annust suurendades peab samuti kaaluma sagedasemat kontrollimist. Eriti just eakaid patsiente tuleb toksilisuse varaste tunnuste suhtes sagedamini kontrollida.

Suu ja neelupiirkonna uuring limaskesta muutuste suhtes.

  • Täielik vereanalüüs koos diferentseeritud verepildi ja trombotsüütide arvuga. Metotreksaadist põhjustatud vereloome supressioon võib tekkida äkki ja näiliselt ohutute annuste korral. Valgeliblede või trombotsüütide arvu järsu vähenemise korral on näidustatud ravi viivitamatu katkestamine ja sobiva toetava ravi alustamine. Patsiente tuleb teavitada teatama kõikidest infektsioonile viitavatest nähtudest ja sümptomitest. Samaaegselt hematotoksilisi ravimeid (nt leflunomiid) kasutavatel patsientidel tuleb hoolikalt jälgida vererakkude ja trombotsüütide arvu. Pikaajalise ravi korral metotreksaadiga tuleb võtta luuüdi biopsiaid.

Maksafunktsiooni analüüsid. Erilist tähelepanu tuleb pöörata maksakahjustuse ilmnemisele. Ravi ei tohi alustada või tuleb see katkestada, kui ilmnevad kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides või maksabiopsias, või kui need tekivad ravi ajal. Need kõrvalekalded peaksid kahe nädala jooksul taanduma ning seejärel võib arst otsustada ravi taasalustada.

Patsientidel on esinenud transaminaaside sisalduse ajutist suurenemist kaks kuni kolm korda üle normväärtuse ülapiiri sagedusega 13%...20 %. Maksaensüümide sisalduse püsiv suurenemine ja/või seerumi albumiinisisalduse vähenemine võivad viidata raskele hepatotoksilisusele.

Ensüümdiagnostika ei võimalda usaldusväärselt prognoosida hepatotoksiliste toimete tõttu tekkivaid morfoloogilisi muutusi, s.t et ka transaminaaside normaalse sisalduse korral võib maksafibroos olla vaid histoloogiliselt kindlaks tehtav, või veelgi harvem võib olla tekkinud ka maksatsirroos. Maksaensüümide sisalduse püsiva suurenemise korral tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist.

Metotreksaadi võimaliku toksilise toime tõttu maksale ei tohi ravi ajal metotreksaadiga kasutada teisi hepatotoksilisi ravimeid, välja arvatud, kui see on tingimata vajalik, ning tuleb hoiduda alkoholi tarvitamisest või vähendada seda miinimumini (vt lõik 4.5). Samal ajal teisi hepatotoksilisi ravimeid (nt leflunomiid) kasutavatel patsientidel tuleb maksaensüüme hoolikalt jälgida. Sama tuleb arvestada ka hematotoksiliste ravimite samaaegsel kasutamisel.

Insuliinsõltuva diabetes mellitus’ega patsientide puhul tuleb olla eriti ettevaatlik, sest on teatatud maksatsirroosi üksikjuhtudest metotreksaatravi ajal ilma transaminaaside sisalduse mööduva suurenemiseta.

Neerufunktsiooni tuleb jälgida neerufunktsiooni laboratoorsete näitajate ja uriinianalüüsi vahendusel.

Kui seerumi kreatiniinisisaldus on suurenenud, tuleb annust vähendada. Kui seerumi kreatiniinisisaldus on üle 2 mg/dl, ei tohi metotreksaati kasutada. Metotreksaat elimineerub põhiliselt renaalselt, mistõttu võib neerukahjustuse korral eeldada ravimi sisalduse tõusu seerumis, mis võib tekitada raskeid kõrvaltoimeid. Suured metotreksaadi annused võivad põhjustada metotreksaadi või selle metaboliitide sadestumist neerutuubulites ja sellega veelgi

suurendada neerukahjustuse riski. Suurte metotreksaadi annuste manustamisel soovitatakse vältida sadestumist uriini aluseliseks muutmisega suure diureesi tagamiseks.

Kui neerufunktsioon võib olla kahjustatud (nt eakatel), on vajalik sagedasem kontroll. See kehtib eriti siis, kui samaaegselt kasutatakse ravimeid, mis mõjutavad metotreksaadi eliminatsiooni, põhjustavad neerukahjustust (nt mittesteroidsed põletikuvastased ravimid) või mis võivad kahjustada vereloomet. Riskitegurite olemasolul, nagu neerufunktsiooni kahjustus (ka piiripealne), ei ole samaaegne mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamine soovitatav. Dehüdratsioon võib samuti suurendada metotreksaadi toksilisust.

Respiratoorne süsteem

Patsienti tuleb küsitleda võimalike kopsufunktsiooni häirete kohta, vajaduse korral teha kopsufunktsiooni uuringud. Tekkida võib äge või krooniline interstitsiaalne pneumoonia, sageli koos eosinofiiliaga, ning teatatud on surmajuhtudest. Tüüpilised sümptomid on düspnoe, köha (eriti kuiv, mitteproduktiivne köha), valu rindkeres ja palavik – igal järelkontrolli visiidil tuleb patsienti nende sümptomite suhtes jälgida. Patsiente tuleb teavitada pneumoniidi riskist ja nõustada püsiva köha või hingelduse tekkides kohe arstiga ühendust võtta.

Peale selle on metotreksaadi kasutamisel reumatoloogilistel ja sellega seotud näidustustel teatatud kopsualveoolide verejooksu juhtudest. See võib olla seotud vaskuliidi ja muude kaasuvate haigustega. Kopsualveoolide verejooksu kahtlusel peab diagnoosi kinnitamiseks kohe tegema uuringud.

Hingamisteede sümptomitega patsientidel tuleb ravi metotreksaadiga lõpetada ning infektsiooni ja tuumorite välistamiseks teha põhjalikud uuringud (sealhulgas rindkere röntgenuuring). Kui kahtlustatakse metotreksaadist tingitud kopsuhaigust, tuleb alustada ravi kortikosteroididega ja ravi metotreksaadiga ei tohi uuesti alustada.

Metotreksaadist tingitud kopsuhaigused ei ole iga kord olnud täielikult pöörduvad.

Hingamisteede sümptomid nõuavad kiiret diagnoosimist ja metotreksaatravi katkestamist. Metotreksaadist tingitud kopsuhaigused, nagu pneumoniit, võivad ägedal kujul avalduda mis tahes ajal ravi kestel, ei ole iga kord olnud täielikult pöörduvad ja juba on teateid nende ilmnemise kohta iga annuse (sealhulgas väike annus 7,5 mg nädalas) kasutamisel.

Ravi ajal metotreksaadiga võivad tekkida oportunistlikud infektsioonid, sealhulgas Pneumocystis carinii põhjustatud pneumoonia, mille kulg võib lõppeda surmaga. Kui patsiendil tekivad hingamisteede sümptomid, tuleb arvestada võimalusega, et tegemist võib olla Pneumocystis carinii põhjustatud pneumooniaga.

Eriline ettevaatus on vajalik kahjustatud kopsufunktsiooniga patsientide puhul.

Eriti ettevaatlik tuleb olla patsientidega, kellel on mitteaktiivsed kroonilised infektsioonid (nt vöötohatis, tuberkuloos, B- või C-hepatiit), sest need võivad ägeneda.

  • Metotreksaat võib oma toime tõttu immuunsüsteemile kahjustada vaktsineerimistulemust ning mõjutada immunoloogiliste analüüside tulemusi. Ravi ajal metotreksaadiga ei tohi vaktsineerida elusvaktsiinidega.

Metotreksaati väikestes annustes manustavatel patsientidel võib tekkida pahaloomuline lümfoom, mispuhul tuleb ravi katkestada. Kui lümfoom ei ilmuta spontaanse regressiooni märke, peab alustama tsütotoksilist ravi.

Patoloogiline vedeliku kogunemine kehaõõntesse („kolmas ruum”), nt astsiit või pleuraefusioon, pikendab metotreksaadi eritumise poolväärtusaega.

Enne ravi alustamist metotreksaadiga tuleb pleuraefusioon ja astsiit dreneerida.

Dehüdreerumist põhjustavad seisundid, nagu oksendamine, diarröa, stomatiit, võivad ravimi kontsentratsiooni suurenemise tõttu metotreksaadi toksilist toimet tugevdada. Sellisel juhul tuleb ravi metotreksaadiga katkestada kuni sümptomite taandumiseni.

Tähtis on, et patsiendid, kellel võib metotreksaadi kontsentratsioon veres ettenähtust suurem olla, tehtaks kindlaks 48 tunni jooksul alates ravi alustamisest, sest hiljem võib metotreksaadi toksiline toime olla pöördumatu.

Diarröa ja haavandiline stomatiit võivad olla toksilisuse ilmingud ning vajavad ravi katkestamist, vastasel juhul võib tekkida hemorraagiline enteriit ja surm sooleperforatsiooni tõttu. Kui tekib veriokse, mustjas väljaheide või veriroe, tuleb ravi katkestada.

Vitamiinipreparaadid või teised tooted, mis sisaldavad foolhapet, foliinhapet või nende derivaate võivad vähendada metotreksaadi efektiivsust.

Alla 3-aastastel lastel ei soovitata kasutada ebapiisavate andmete tõttu efektiivsuse ja ohutuse kohta selles populatsioonis (vt lõik 4.2).

Toksilisus nahale. Fototoksilisuse ohu tõttu peavad patsiendid vältima päikesevalgust ja solaariumi. Kiirgusdermatiit ja päikesepõletus võivad ravi ajal metotreksaadiga taas avalduda (kiiritusjärgse tagasilöögi fenomen). Psoriaasikolded võivad metotreksaatravi ajal UV-kiirguse toimel ägeneda.

Suureannuseline ravi. Suureannuselise ravi korral peab samaaegselt manustama foliinhapet. Metotreksaadi kontsentratsioon seerumis on oluline indikaator näitamaks, kui kaua tuleb foliinhappe ravi jätkata. 48 tundi pärast metotreksaadi infusiooni algust peab mõõtma metotreksaadi jääknivood organismis. Kui metotreksaadi jääknivoo on <0,5 µmol/l, ei ole edasine foliinhappe manustamine vajalik.

Metotreksaadiga ravitavatel onkoloogilistel patsientidel on teatatud entsefalopaatia/leukoentsefalopaatia juhtudest.

See ravim sisaldab 0,43 mmol (9,7 mg) naatriumi ühes milliliitris kontsentraadis. Seda tuleb arvestada piiratud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

.Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metotreksaati kasutatakse tavaliselt kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega. Kombineeritud keemiaravis samasuguse farmakoloogilise toimega ravimitega on ootuspärane aditiivne toksilisus, eriti luuüdi pärssimine, neerude, seedetrakti ja kopsude toksilisus (vt lõik 4.4).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d)

Loomkatsetes on mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) sh salitsüülhape põhjustanud metotreksaadi tubulaarse sekretsiooni vähenemist ja sellega seonduvat toksilisuse tõusu. Kui metotreksaati manustatakse suurtes annustes, võib olenevalt kõrvaltoimete raskusest osutuda vajalikuks MSPVA-de kasutamine katkestada.

Hepatotoksilised/hematotoksilised ravimid ja alkohol

Metotreksaadi hepatotoksilise toime tõenäosus suureneb regulaarsel alkoholi tarvitamisel ja teiste hepatotoksiliste ravimite kaasuval manustamisel.

Patsiente, kes ravi ajal metotreksaadiga võtavad samaaegselt teisi potentsiaalselt hepatotoksilisi ja hematotoksilisi ravimeid (nt leflunomiid, asatiopriin, retinoidid, sulfasalasiin), peab hoolikalt jälgima võimaliku suurenenud hepatotoksilisuse tõttu. Ravi ajal metotreksaadiga ei tohi alkoholi tarbida.

Teiste hematotoksiliste ravimite (nt metamisool) manustamine suurendab metotreksaadi raskete hematotoksiliste toimete tõenäosust.

Koostoimed farmakokineetiliste omaduste tõttu

Peate olema teadlik metotreksaadi farmakokineetilisest koostoimest antikonvulsiivsete ravimitega (metotreksaadi sisalduse langus veres) ja 5-fluororuratsiiliga (5-fluorouratsiili poolväärtusaja pikenemine).

Salitsülaadid, fenüülbutasoon, fenütoiin, barbituraadid, trankvillisaatorid, suukaudsed kontratseptiivid, tetratsükliinid, amidopüriini derivaadid, sulfoonamiidid ja p-aminobensoehape tõrjuvad metotreksaadi välja sidemest seerumi albumiiniga, mistõttu suureneb biosaadavus (kaudne annuse suurenemine).

Probenetsiid ja nõrgad orgaanilised happed võivad samuti vähendada metotreksaadi tubulaarset sekretsiooni ning põhjustada seega samuti annuse kaudset suurenemist.

Antibiootikumid, nt penitsilliinid, glükopeptiidid, sulfoonamiidid, tsiprofloksatsiin ja tsefalotiin, võivad üksikjuhtudel vähendada metotreksaadi renaalset kliirensit; seega võib metotreksaadi sisaldus seerumis suureneda, millega võib kaasneda hematoloogilise ja gastrointestinaalse toksilisuse avaldumine.

Suukaudsed antibiootikumid nt tetratsükliinid, klooramfenikool ja mitte-imenduvad laia spektriga antibiootikumid võivad vähendada metotreksaadi intestinaalset imendumist või mõjutada enterohepaatilist tsirkulatsiooni soole mikrofloora inhibeerimise või bakteriaalse metabolismi alla surumise teel.

Luuüdi mõjutavad ravimid

Eelneva või kaasuva ravi korral ainetega, mis võivad kõrvaltoimena kahjustada luuüdi (nt sulfoonamiidid, trimetoprim/sulfametoksasool, klooramfenikool, pürimetamiin), peab arvestama väljendunud hemotopoeetiliste häirete ohuga ravi ajal metotreksaadiga.

Foolhape

Folaadipuudust põhjustavate ravimite (nt sulfoonamiidid, trimetoprim/sulfametoksasool) samaaegne manustamine võib suurendada metotreksaadi toksilisust. Seetõttu peab foolhappepuudusega patsientidega olema eriti ettevaatlik. Teisalt võivad samaaegselt manustatud foliinhapet sisaldavad ravimid või vitamiinipreparaadid, mis sisaldavad foolhapet või nende derivaate, mõjutada metotreksaadi efektiivsust.

Reumavastased ained

Metotreksaadi manustamisel koos teiste põhiravimitega (nt kullaühendid, penitsillamiin, hüdroksüklorokiin, sulfasalasiin, asatiopriin, tsüklosporiin) ei ole metotreksaadi toksilisuse tõus üldiselt ootuspärane.

Kuigi metotreksaadi ja sulfasalasiini kombinatsioon võib suurendada metotreksaadi efektiivsust sulfasalasiini foolhappe sünteesi pärssiva toime tõttu ja seega suurendada kõrvaltoimete tekkimise riski, täheldati seda mitmes uuringus ainult üksikutel patsientidel.

Prootonpumba inhibiitorid

Samaaegne manustamine prootonpumba inhibiitorite, nt omeprasooli või pantoprasooliga võib tekitada koostoimeid. Metotreksaadi ja omeprasooli samaaegne manustamine on viinud metotreksaadi renaalse eliminatsiooni aeglustumisele. Kasutatuna kombinatsioonis pantoprasooliga on ühel juhul teatatud metaboliit 7-hüdroksümetotreksaadi renaalse eliminatsiooni aeglustumisest koos müalgia ja külmavärinatega.

Teofülliin ja kofeiin

Metotreksaat võib vähendada teofülliini kliirensit. Seetõttu tuleb samaaegsel ravil metotreksaadiga kontrollida teofülliini sisaldust veres.

Ravi ajal metotreksaadiga peab vältima kofeiini või teofülliini sisaldavate jookide (kohv, kofeiini sisaldavad joogid, must tee) rohket tarbimist, sest metotreksaadi efektiivsus võib langeda, tingituna metotreksaadi ja metüülksantiini võimalikust koostoimest adenosiinretseptoritel.

Kombinatsioonravi metotreksaadi ja leflunomiidiga võib suurendada pantsütopeenia ohtu. Metotreksaat kutsub esile merkaptopuriinide sisalduse tõusu vereplasmas. Seetõttu võib samaaegse ravi korral osutuda vajalikuks annuse kohandamine.

Ortopeedilise kirurgia korral, kui infektsiooni tekkeoht on suur, peab metotreksaadi kasutamisel kombinatsioonis immuunmodulaatoritega olema ettevaatlik.

Dilämmastikoksiidi kasutamine tugevdab metotreksaadi toimet folaadi metabolismile, suurendades omakorda toksilisuse, näiteks raske prognoosimatu müelosupressiooni, stomatiidi ja neurotoksilisuse riski intratekaalsel manustamisel. Ehkki seda toimet on võimalik vähendada kaltsiumfolinaadi manustamisega, tuleb metotreksaadi ja dilämmastikoksiidi samaaegset kasutamist vältida.

Kolestüramiin võib enterohepaatilist tsirkulatsiooni takistades suurendada metotreksaadi mitterenaalset eritumist.

Teiste tsütostaatiliste ainetega kombineerimisel tuleb arvestada metotreksaadi kliirensi aeglustumisega.

Metotreksaatravi ajal tehtav kiiritusravi võib suurendada pehmete kudede või luunekroosi riski.

Metotreksaat võib põhjustada valevastuseid vaktsineerimisel ja analüüsitulemustes (immunoloogilised protseduurid immuunvastuse salvestamiseks) võimaliku toime tõttu immuunsüsteemile. Ravi ajal metotreksaadiga ei tohi vaktsineerida elusvaktsiinidega (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

.Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Mitteonkoloogilistel näidustustel on metotreksaat raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui metotreksaatravi ajal või kuni 6 kuu vältel pärast ravi lõpetamist tekib rasedus, tuleb tagada meditsiiniline nõustamine seoses metotreksaatravi kahjulike toimete riskiga lapsele ja teha ultraheliuuringud, et kinnitada loote normaalset arengut. Katseloomadel tehtud uuringud on tõendanud metotreksaadi reproduktiivtoksilisust, eriti tiinuse esimesel trimestril (vt lõik 5.3). On

tõendatud, et metotreksaat on inimestel teratogeenne, põhjustades teadaolevalt loote surma, raseduse katkemist ja/või kaasasündinud väärarenguid (nt kolju ja näopiirkonna, südame-veresoonkonna, kesknärvisüsteemi ja jäsemete väärarengud).

Metotreksaat on inimesele tugevalt teratogeenne ning suurendab iseenesliku abordi, üsasisese kasvupeetuse ja kaasasündinud väärarengute riski, kui seda manustatakse raseduse ajal.

  • Iseeneslik abort tekkis 42,5%l naistest, kes kasutasid raseduse ajal väikeses annuses (vähem kui 30 mg nädalas) metotreksaati, ning 22,5%l naistest, kes kasutasid samal näidustusel muid ravimeid kui metotreksaati.
  • Raseduse ajal väikeses annuses (vähem kui 30 mg nädalas) metotreksaati kasutanud naiste seas esines 6,6%l elussündidest olulisi sünnidefekte, võrreldes 4%ga elussündidest naistel, kes kasutasid samal näidustusel muid ravimeid kui metotreksaati.

Metotreksaadi rasedusaegse kasutamise kohta suuremas annuses kui 30 mg nädalas ei ole piisavalt andmeid, kuid arvatavalt suurendab see iseenesliku abordi ja kaasasündinud väärarengute riski, eriti onkoloogilistel näidustustel tavapäraselt kasutatavate annuste korral.

Kui metotreksaadi kasutamine lõpetati enne viljastumist, on teatatud normaalse kuluga rasedustest. Kui metotreksaati kasutatakse onkoloogilistel näidustustel, ei tohi seda manustada raseduse ajal, eriti raseduse esimesel trimestril. Igal üksikjuhtumil tuleb hinnata, kas ravi kasulikkus on suurem kui võimalik risk lootele. Kui ravimit kasutatakse raseduse ajal või kui patsient metotreksaatravi ajal rasestub, tuleb teda teavitada võimalikest riskidest lootele.

Rasestumisvõimelised naised/ rasestumisvastased meetmed naistel

Naised ei tohi metotreksaatravi ajal rasestuda ning peavad metotreksaatravi ajal ja vähemalt 6 kuu vältel pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.4). Enne ravi alustamist tuleb rasestumisvõimelisi naisi teavitada metotreksaadiga seostatavast väärarengute riskist ja usaldusväärsete meetoditega, näiteks rasedustesti abil tuleb välistada rasedus. Ravi ajal tuleb rasedustesti vastavalt kliinilisele vajadusele (nt kui rasestumisvastast meetodit ei ole mõnda aega kasutatud) korrata. Rasestumisvõimelisi naisi tuleb nõustada seoses raseduse vältimise ja planeerimisega.

Rasestumisvastased meetmed meestel

Ei ole teada, kas metotreksaat satub seemnerakkudesse. Katseloomadel tehtud uuringud on tõendanud metotreksaadi genotoksilist toimet ning seetõttu ei saa täielikult välistada riski, et metotreksaat avaldab genotoksilist toimet seemnerakkudele. Piiratud kliiniliste tõendite kohaselt ei ole juhul, kui meespartner on kasutanud väikeses annuses metotreksaati (vähem kui 30 mg nädalas), väärarengute või raseduse katkemise risk suurem. Suuremate annuste kasutamise kohta ei ole piisavalt andmeid, et hinnata väärarengute või raseduse katkemise riski pärast meespartneri kokkupuudet.

Ettevaatusabinõuna on seksuaalselt aktiivsetel meespatsientidel või nende naissoost partneritel soovitatav kasutada metotreksaatravi ajal ja vähemalt 6 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist usaldusväärset rasestumisvastast meetodit. Mehed ei tohi metotreksaatravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist olla spermadoonoriks.

Imetamine

Metotreksaat imendub rinnapiima ja võib põhjustada toksilisuse nähte imikul, seega on ravi vastunäidustatud imetamisperioodil (vt lõik 4.3). Kui ravi on vajalik imetamisperioodil, tuleb imetamine lõpetada enne ravi algust.

Fertiilsus

Metotreksaat mõjutab spermatogeneesi ja ovogeneesi ning võib vähendada viljakust. Inimestel on metotreksaat põhjustanud oligospermiat, menstruatsioonihäireid ja amenorröad. Enamikul juhtudel kõnealused toimed pärast ravi lõpetamist taandusid. Metotreksaadi kasutamisel onkoloogilistel näidustustel on soovitatav, et rasedust planeerivad naised konsulteeriksid enne ravi alustamist võimaluse korral geneetilise nõustamise keskusega ning et mehed küsiksid enne ravi alustamist nõu sperma säilitamise võimaluste kohta, sest suurtes annustes võib metotreksaat olla genotoksiline (vt lõik 4.4).

.Toime reaktsioonikiirusele

Ravi ajal võivad tekkida kesknärvisüsteemiga seotud sümptomid, nt väsimus ja segasus. Metotreksaat mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

.Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste sõltuvad metotreksaadi annuse suurusest ja manustamissagedusest. Rasked kõrvaltoimed võivad esineda isegi väikeste annuste korral, mistõttu on hädavajalik, et arst jälgib patsienti regulaarselt lühikeste intervallidega.

Enamik kõrvaltoimeid on pöörduvad, avastatuna varakult. Kõrvaltoime tekkides tuleb vähendada annust või ravi katkestada ning tarvitusele võtta vastavad meetmed (vt lõik 4.9). Ravi taasalustamisel

metotreksaadiga peab olema ettevaatlik, kaaludes hoolikalt ravi vajalikkust ja suurema valvsusega toksilisuse võimaliku taastekke suhtes.

Kõrvaltoimed tabelis on rühmitatud kokkuleppeliselt võimaliku esinemissageduse alusel järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100, < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100), harv (≥ 1/10 000, < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Lisaandmed on toodud tabeli lõpus.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Võivad esineda järgmised kõrvaltoimed:

Pärast metotreksaadi intramuskulaarset manustamist võivad süstekohas mõnikord esineda paiksed kõrvaltoimed (põletav tunne) või kahjustused (steriilse abstsessi teke, rasvkoe hävimine).

 

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Teadmata

Infektsioonid ja

 

 

 

 

Sepsis,

 

infestatsioonid*

 

 

 

 

oportunistlikud

 

 

 

 

 

 

infektsioonid

 

 

 

 

 

 

(mõnedel juhtudel

 

 

 

 

 

 

on lõppenud

 

 

 

 

 

 

surmaga),

 

 

 

 

 

 

tsütomegalo-

 

 

 

 

 

 

viirusest

 

 

 

 

 

 

põhjustatud

 

 

 

 

 

 

infektsioonid.

 

 

 

 

 

 

Lisaks on teatatud

 

 

 

 

 

 

nokardioosi,

 

 

 

 

 

 

histoplasma ja

 

 

 

 

 

 

krüptokokoosi ja

 

 

 

 

 

 

krüptokoki

 

 

 

 

 

 

tekitatud mükoosi

 

 

 

 

 

 

ning

 

 

 

 

 

 

dissemineeritud

 

 

 

 

 

 

Herpes simplex’i

 

 

 

 

 

 

juhtudest.

 

Südame häired

 

 

 

Perikardiit,

 

 

 

 

 

 

perikardi

 

 

 

 

 

 

efusioon,

 

 

 

 

 

 

perikardi

 

 

 

 

 

 

tamponaad.

 

 

Vere ja

 

Leukotsütopeenia,

Pantsütopeenia,

Megaloblastiline

Raskekujuline

 

lümfisüsteemi

 

trombotsüto-

agranulotsütoos,

aneemia.

luuüdi

 

häired*

 

peenia, aneemia.

hematopoeeti-

 

depressioon,

 

 

 

 

lised häired.

 

aplastiline

 

 

 

 

 

 

anaeemia.

 

 

 

 

 

 

Lümfadenopaatia,

 

 

 

 

 

 

lümfoprolifera-

 

 

 

 

 

 

tiivne häire

 

 

 

 

 

 

(osaliselt

 

 

 

 

 

 

pöörduv),

 

 

 

 

 

 

eosinofiilia ja

 

 

 

 

 

 

neutropeenia.

 

 

 

 

 

 

Nende eluohtlike

 

 

 

 

 

 

tüsistuste

 

 

 

 

 

 

esimesed

 

 

 

 

 

 

tunnused võivad

 

 

 

 

 

 

olla palavik,

 

 

 

 

 

 

kurguvalu,

 

 

 

 

 

 

suulimaskesta

 

 

 

 

10/16

 

 

 

 

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Teadmata

 

 

 

 

 

haavandid,

 

 

 

 

 

 

gripilaadsed

 

 

 

 

 

 

kaebused, tugev

 

 

 

 

 

 

kurnatus,

 

 

 

 

 

 

ninaverejooks ja

 

 

 

 

 

 

naha-verejooks.

 

 

 

 

 

 

Kui vererakkude

 

 

 

 

 

 

arv oluliselt

 

 

 

 

 

 

väheneb, tuleb

 

 

 

 

 

 

metotreksaadi

 

 

 

 

 

 

kasutamine kohe

 

 

 

 

 

 

katkestada.

 

Immuunsüsteemi

 

 

Allergilised

 

Immuun-

 

häired*

 

 

reaktsioonid,

 

suppressioon,

 

 

 

 

anafülaktiline

 

hüpogamma-

 

 

 

 

šokk.

 

globulineemia,

 

 

 

 

 

 

allergiline

 

 

 

 

 

 

vaskuliit.

 

Ainevahetus- ja

 

 

Diabetes

 

 

 

toitumishäired

 

 

mellitus.

 

 

 

Psühhiaatrilised

 

 

Depressioon.

Meeleolu

Insomnia.

 

häired

 

 

 

kõikumised.

 

 

Närvisüsteemi

 

Peavalu, väsimus,

Vertiigo,

 

Valu, lihasnõrkus

Leukoentse-

häired*

 

uimasus.

segasus,

 

või jäsemete

falopaatia

 

 

 

krambid.

 

paresteesia,

 

 

 

 

 

 

maitsetundlikkuse

 

 

 

 

 

 

muutused

 

 

 

 

 

 

(metallimaitse),

 

 

 

 

 

 

meningiit koos

 

 

 

 

 

 

meningismiga

 

 

 

 

 

 

(paralüüs,

 

 

 

 

 

 

oksendamine).

 

Silma

 

 

 

Rasked

Konjunktiviit,

 

kahjustused

 

 

 

nägemishäired.

retinopaatia.

 

Hea-,

 

 

Lümfoomi

 

Tuumori-lahustus-

 

pahaloomulised

 

 

üksikjuhud, mis

 

sündroom.

 

ja täpsustamata

 

 

enamjaolt

 

 

 

kasvajad (sh

 

 

möödusid kui

 

 

 

tsüstid ja

 

 

metotreksaatravi

 

 

 

polüübid)

 

 

on katkestatud.

 

 

 

 

 

 

Hiljuti teostatud

 

 

 

 

 

 

uuringus ei

 

 

 

 

 

 

leidnud tõestust

 

 

 

 

 

 

väide, et

 

 

 

 

 

 

metotreksaat

 

 

 

 

 

 

põhjustaks

 

 

 

 

 

 

lümfoomi

 

 

 

 

 

 

esinemis-

 

 

 

 

 

 

sageduse tõusu.

 

 

 

Vaskulaarsed

 

 

Vaskuliit (raske

Hüpotensioon,

 

 

häired

 

 

toksilisuse

trombemboolia

 

 

 

 

 

sümptomina).

juhud (sh

 

 

 

 

 

 

arteriaalne ja

 

 

 

 

 

 

tserebraalne

 

 

 

 

 

 

tromboos,

 

 

 

 

 

 

tromboflebiit,

 

 

 

 

 

 

süvaveenide

 

 

 

 

 

 

tromboos, reetina

 

 

 

 

 

 

veenide tromboos,

 

 

 

 

 

11/16

 

 

 

 

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Teadmata

 

 

 

 

kopsuaretri

 

 

 

 

 

 

emboolia).

 

 

Respiratoorsed,

 

Kopsutüsistused

Kopsufibroos.

Farüngiit, apnoe,

Pneumocystis

 

rindkere ja

 

tingituna

 

bronhiaalastma

carinii

 

mediastiinumi

 

interstitsiaalsest

 

taolised

pneumoonia ja

 

häired

 

alveoliidist/

 

reaktsioonid koos

teised

 

 

 

pneumooniast

 

köha, hingelduse

hingamisteede

 

 

 

ning sellega

 

ja patoloogiliste

infektsioonid,

 

 

 

seotud surm (ei

 

leidudega

krooniline

 

 

 

sõltu annusest ja

 

kopsufunktsiooni

obstruktiivne

 

 

 

ravi kestusest).

 

uuringutes.

kopsuhaigus.

 

 

 

Tüüpilised

 

 

Pleuraefusioon.

 

 

 

sümptomid võivad

 

 

 

 

 

 

olla: üldine

 

 

 

 

 

 

haigusseisund,

 

 

 

 

 

 

kuiv ärritav köha,

 

 

 

 

 

 

hingamisraskus,

 

 

 

 

 

 

mis progresseerub

 

 

 

 

 

 

rahuoleku

 

 

 

 

 

 

düspnoeks,

 

 

 

 

 

 

valu rindkeres,

 

 

 

 

 

 

palavik.

 

 

 

 

 

 

Nimetatud

 

 

 

 

 

 

komplikatsioonide

 

 

 

 

 

 

kahtluse korral

 

 

 

 

 

 

tuleb ravi koheselt

 

 

 

 

 

 

katkestada ja

 

 

 

 

 

 

välistada

 

 

 

 

 

 

infektsioonid (sh

 

 

 

 

 

 

pneumoonia).

 

 

 

 

Seedetrakti

Isutus,

Diarröa (eriti

Seedetrakti

Enteriit, meleena,

Veriokse,

 

häired*

iiveldus,

esimese

haavandid ja

gingiviit,

toksiline

 

 

oksendamine,

24…48 tunni

verejooks.

malabsorptsioon.

megakoolon.

 

 

kõhuvalu, suu

vältel pärast

 

 

 

 

 

ja neelu

manustamist).

 

 

 

 

 

limaskestade

 

 

 

 

 

 

põletik ja

 

 

 

 

 

 

haavandid

 

 

 

 

 

 

(eriti esimese

 

 

 

 

 

 

24…48 tunni

 

 

 

 

 

 

vältel pärast

 

 

 

 

 

 

manustamist).

 

 

 

 

 

 

Stomatiit,

 

 

 

 

 

 

düspepsia.

 

 

 

 

 

Maksa ja

Maksaga

 

Rasvmaks,

Äge hepatiit ja

Kroonilise

 

sapiteede häired

seotud

 

fibroos ja

hepatotoksilisus.

hepatiidi

 

 

ensüümide

 

tsirroos (ilmneb

 

ägenemine, maksa

 

 

sisalduse tõus

 

sageli vaatamata

 

äge

 

 

(ALAT [GPT],

 

normaalsetele

 

degeneratsioon.

 

 

ASAT [GOT],

 

maksaensüümide

 

Lisaks on

 

 

alkaalne

 

väärtustele

 

täheldatud Herpes

 

 

fosfataas ja

 

regulaarsel

 

simplex’i hepatiiti

 

 

bilirubiin).

 

kontrollil);

 

ja maksa-

 

 

 

 

albumiini

 

puudulikkust (vt

 

 

 

 

sisalduse langus

 

ka märkused

 

 

 

 

seerumis.

 

maksabiopsia

 

 

 

 

 

 

kohta lõik 4.4).

 

Naha ja

 

Eksanteem,

Urtikaaria,

Küünte

Äge paronühhia,

 

nahaaluskoe

 

erüteem, sügelus.

valgustundlik-

pigmentatsiooni

furunkuloos, tele-

 

 

 

 

12/16

 

 

 

 

Väga sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Teadmata

kahjustused

 

 

kus, väljendunud

suurenemine,

angiektaasia,

 

 

 

 

nahapigmentat-

onühholüüs, akne,

higinäärmete

 

 

 

 

sioon, juuste

petehhiad,

põletik.

 

 

 

 

väljalangemine,

ekhümoos,

 

 

 

 

 

reumasõlmede

multiformne

 

 

 

 

 

teke, vöötohatis,

erüteem,

 

 

 

 

 

valulikkus

erütematoosne

 

 

 

 

 

psoriaatilise

lööve nahal.

 

 

 

 

 

kahjustuse kohal

 

 

 

 

 

 

(psoriaasi-

 

 

 

 

 

 

kolded võivad

 

 

 

 

 

 

metotreksaadi

 

 

 

 

 

 

kasutamise ajal

 

 

 

 

 

 

UV-kiirguse

 

 

 

 

 

 

toimel ägeneda

 

 

 

 

 

 

(vt ka lõik 4.4));

 

 

 

 

 

 

rasked

 

 

 

 

 

 

toksilisuse

 

 

 

 

 

 

reaktsioonid,

 

 

 

 

 

 

vaskuliit,

 

 

 

 

 

 

herpesetaoline

 

 

 

 

 

 

lööve, Stevensi-

 

 

 

 

 

 

Johnsoni

 

 

 

 

 

 

sündroom,

 

 

 

 

 

 

toksiline

 

 

 

 

 

 

epidermise

 

 

 

 

 

 

nekrolüüs

 

 

 

 

 

 

(Lyell’i

 

 

 

 

 

 

sündroom).

 

 

 

Lihaste, luustiku

 

 

Artralgia,

Stress-luumurd.

 

Lõualuu

ja sidekoe

 

 

müalgia,

 

 

osteonekroos

kahjustused

 

 

osteoporoos.

 

 

(lümfoproli-

 

 

 

 

 

 

feratiivsete

 

 

 

 

 

 

häiretega

 

 

 

 

 

 

kaasnev)

Neerude ja

 

 

Kusepõie põletik

Neeru-

Proteinuuria.

 

kuseteede häired

 

 

ja haavandid

puudulikkus,

 

 

 

 

 

(võimalik koos

oliguuria, anuuria,

 

 

 

 

 

hematuuriaga),

asoteemia.

 

 

 

 

 

düsuuria.

 

 

 

Üldised häired

 

 

 

 

Palavik.

 

ja manustamis-

 

 

 

 

 

 

koha

 

 

 

 

 

 

reaktsioonid

 

 

 

 

 

 

Reproduktiivse

 

 

Tupepõletik ja

Oligospermia,

Libiido langus,

 

süsteemi ja

 

 

-haavandid.

menstruatsiooni-

impotentsus, eritis

 

rinnanäärme

 

 

 

häired.

tupest, infertiilsus,

 

häired

 

 

 

 

günekomastia.

 

Kõrvaltoimete ilmnemine ja raskusaste oleneb annuse suurusest ja manustamissagedusest. Kuna rasked kõrvaltoimed võivad siiski tekkida ka väiksemate annuste korral, peab arst patsiente sageli ja regulaarsete ajavahemike tagant jälgima.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

.Üleannustamine

Sümptomid

Metotreksaadi toksilisus ilmneb peamiselt vereloome ja seedetrakti kahjustusena. Sümptomid on leukotsütopeenia, trombotsütopeenia, aneemia, pantsütopeenia, neutropeenia, luuüdi depressioon, mukosiit, stomatiit, suuõõne haavandid, iiveldus, oksendamine, seedetrakti haavandid ja seedetrakti verejooks. Mõnedel patsientidel oli üleannustamine asümptomaatiline.

Esinenud on sepsisest, septilisest šokist, neerupuudulikkusest ja aplastilisest aneemiast põhjustatud surmajuhte.

Ravi

Spetsiaalne antidoot metotreksaadi toksiliste kõrvaltoimete neutraliseerimiseks on kaltsiumfolinaat.

Juhusliku üleannustamise puhul tuleb ühe tunni jooksul intravenoosselt või intramuskulaarselt manustada annus kaltsiumfolinaati, mis on suurem üleannustatud metotreksaadi annusest või sellega võrdne. Annustamist tuleb jätkata, kuni metotreksaadi kontsentratsioon seerumis langeb alla mol/l.-710

Suure üleannustamise korral on tõenäoliselt vajalik hüdratsioon ja uriini leelistamine, et vältida metotreksaadi ja/või selle metaboliitide sadestumist neerutuubulitesse. Hemodialüüs ja peritoneaaldialüüs ei ole metotreksaadi eliminatsiooni kiirendanud. Teatatud on metotreksaadi efektiivsest kliirensist kiire vahelduva hemodialüüsiga, kasutades kõrgvoo (high-flux) dialüsaatorit.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

.Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antimetaboliidid, foolhappe analoogid.

ATC-kood: L01BA01

Metotreksaat on foolhappe antagonist, mis kuulub antimetaboliitide kui tsütotoksiliste ainete rühma. Ravimi toime seisneb ensüüm dihüdrofolaadi reduktaasi konkureerivas pärssimises, mille kaudu see inhibeerib DNA sünteesi. Veel ei ole selge, kas metotreksaadi efektiivsus psoriaasi, psoriaatilise artriidi ja kroonilise polüartriidi ravis on tingitud põletikuvastasest või immunosupressiivsest toimest, ning millisel määral aitab nimetatud toimetele kaasa metotreksaadi tekitatud ekstratsellulaarse adenosiini kontsentratsiooni tõus põletikukolletes.

.Farmakokineetilised omadused

  1. Metotreksaat imendub pärast suukaudset manustamist seedetraktist. Väikestes annustes manustatuna (7,5...80 mg/m2 kehapinna kohta) on keskmine biosaadavus ligikaudu 70%, kuid võimalik on ka suur varieerumine eri isikute vahel ja samal isikul (25%...100%). Maksimaalne kontsentratsioon seerumis saavutatakse 1...2 tunniga. Biosaadavus pärast subkutaanset, intravenoosset ja intramuskulaarset manustamist on samaväärne. Ligikaudu 50% metotreksaadist seondub vereplasma valkudega. Jaotumisel kudedesse satub see polüglutamaatidena suurtes kontsentratsioonides eriti maksa, neerudesse ja põrna, kus see võib püsida nädalaid ja kuid. Väikestes annustes manustatuna satub metotreksaat liikvorisse minimaalses koguses. Suurte annuste (300 mg/kg kehakaalu kohta) manustamisel on liikvoris mõõdetud kontsentratsioone vahemikus 4...7 µg/ml. Lõplik poolväärtusaeg on keskmiselt 6...7 tundi ja varieerub märkimisväärselt (3...17 tundi). Patsientide puhul, kellel on kolmas jaotusruum (pleuraefusioon, astsiit), võib poolväärtusaeg olla normaalajast 4 korda pikem. Ligikaudu 10% manustatud metotreksaadi annusest metaboliseeritakse maksas. Põhiline metaboliit on 7-hüdroksümetotreksaat.

Eritumine toimub peamiselt muutumatul kujul eelkõige neerude kaudu, glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse eritumise teel proksimaalsetes tuubulites. Ligikaudu 5%...20% metotreksaadist ja 1%...5%

7-hüdroksümetotreksaadist elimineeritakse sapiga. Eksisteerib väljendunud enterohepaatiline tsirkulatsioon.

Neerupuudulikkuse korral aeglustub eliminatsioon märkimisväärselt. Pole teada, kas maksafunktsiooni häire pärsib eliminatsiooni.

Rottidel ja ahvidel läbib metotreksaat platsentaarbarjääri.

Prekliinilised ohutusandmed

Krooniline toksilisus

Hiirtel, rottidel ja koertel teostatud kroonilise toksilisuse uuringutes ilmnes toksiline toime seedetrakti kahjustuste, müelosupressiooni ja hepatoksilisusena.

Mutageenne ja kantserogeenne toime

Pikaajalised uuringutes rottide, hiirte ja hamstritega ei ilmnenud metotreksaadi kasvajat tekitavat toimet. Metotreksaat kutsub esile geeni ja kromosoomi mutatsioone nii in vitro kui in vivo. Inimesel kahtlustatakse mutageenset toimet.

Reproduktiivne toksikoloogia

Nelja liigi (rotid, hiired, küülikud, kassid) puhul on kindlaks tehtud teratogeenne toime. Reesusmakaakidel ei ilmnenud arenguhäireid, mis oleksid võrreldavad inimestel esinenutega.

FARMATSEUTILISED ANDMED

.Abiainete loetelu

Naatriumhüdroksiid

Süstevesi

.Sobimatus

Tugevad oksüdeerijad ja happed. Täheldatud on pretsipitatsiooni ja lahuse hägustumist segamisel kloorpromasiinvesinikkloriidiga, droperidooliga, idarubitsiiniga, metoklopramiidvesinikkloriidiga, hepariini lahusega, prednisoloonnaatriumfosfaadiga ja prometasiinvesinikkloriidiga.

Seda ravimit ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

.Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast avamist: 24 tundi.

Keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

.Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Hoida temperatuuril kuni 25 ºC.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

.Pakendi iseloomustus ja sisu

Euroopa farmakopöale vastavad I tüüpi klaasist läbipaistvad vormitud viaalid.

Methotrexate Ebewe on saadaval individuaalsetes pakendites, mis sisaldavad ühte viaali (500 mg/5 ml, 1000 mg/10 ml, 5000 mg/50 ml).

Methotrexate Ebewe on saadaval multipakendites, mis sisaldavad 5 viaali (500 mg/5 ml, 1000 mg/10 ml, 5000 mg/50 ml).

Viaalid on suletud fluoropolümeeriga kaetud klorobutüülist korgiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

.Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Metotreksaat parenteraalseks manustamiseks ei sisalda antibakteriaalseid säilitusaineid. Kasutamata lahus tuleb seetõttu hävitada.

Parenteraalseid metotreksaadi preparaate võib valmistada järgmiste intravenoossete infusioonilahustega: 0,9% naatriumkloriidi, 5% glükoosi, 10% glükoosi ja Ringeri laktaadi lahus. Teisi ravimeid ei tohi segada metotreksaadiga samas mahutis.

Tsütostaatikumide käsitlemine

Tsütostaatikume võivad käsitleda ainult spetsiaalse koolituse saanud töötajad ning ainult selleks ettenähtud spetsiaalses kohas. Tööpinnad peavad olema kaetud imava paberiga plastikalusel, mis tuleb pärast kasutamist hävitada.

Peab kandma kaitsekindaid ja –prille, et vältida võimalikku kontakti naha või silmadega.

Metotreksaat ei tekita nahale sattudes ville ega kahjusta seetõttu nahka. Sellele vaatamata tuleb metotreksaadi kokkupuutel nahaga seda otsekohe veega loputada. Mööduvat kipitust võib leevendada lahja kreemiga. Suuremate metotreksaadikoguste imendumise kahtluse korral (sõltumata imendumisteest) peab rakendama ravi leukovoriiniga.

Rasedad ei tohi tsütostaatikume käsitleda.

Jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt raviasutuse standardprotseduuridele tsütotoksiliste ainete hävitamise kohta ja vastavuses kohalike seadustega.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.02.2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11.11.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2018