Modigraf – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Modigraf 0,2 mg suukaudse suspensiooni graanulid Modigraf 1 mg suukaudse suspensiooni graanulid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Modigraf 0,2 mg suukaudse suspensiooni graanulid Üks kotike sisaldab 0,2 mg takroliimust (Tacrolimusum) (monohüdraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks kotike sisaldab 94,7 mg laktoosi (monohüdraadina).

Modigraf 1 mg suukaudse suspensiooni graanulid Üks kotike sisaldab 1 mg takroliimust (Tacrolimusum) (monohüdraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks kotike sisaldab 473 mg laktoosi (monohüdraadina). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudse suspensiooni graanulid. Valged graanulid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Äratõukereaktsiooni profülaktika neeru, maksa või südame võõrsiirikuga täiskasvanutel ja lastel.

Võõrsiiriku äratõukereaktsiooni ravi täiskasvanutel ja lastel, kes on resistentsed ravile teiste immunosupressiivsete ravimitega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Seda ravimit tohivad määrata ja muudatusi immunosupressiivses ravis teha ainult arstid, kellel on kogemusi immunosupressiivse raviga ja transplantatsioonipatsientidega. Modigraf on takroliimuse ravimvorm (graanulitena), mis on mõeldud manustamiseks kaks korda ööpäevas. Ravi Modigraf’iga eeldab hoolikat jälgimist vastava kvalifikatsiooni ja varustusega personali poolt.

Annustamine Allpool toodud soovitatavad algannused on mõeldud kasutamiseks üksnes juhtnöörina. Postoperatiivse perioodi alguses manustatakse Modigraf’i tavaliselt koos teiste immunosupressiivsete ravimitega. Annus võib varieeruda sõltuvalt immunosupressiivse raviskeemi valikust. Modigraf’i annustamine peab eelkõige põhinema äratõukereaktsiooni ja taluvuse kliinilisel hindamisel individuaalselt iga patsiendi puhul, toetudes kontsentratsiooni jälgimisele veres (vt „Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine”). Kui ilmnevad äratõukereaktsiooni kliinilised sümptomid, tuleb kaaluda immunosupressiivse raviskeemi muutmist. Modigraf’i puhul on esimesel kahel siirdamisjärgsel nädalal soovitatav hoolikalt ja sageli jälgida takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni, et tagada toimeaine piisav ekspositsioon vahetul siirdamisjärgsel perioodil. Kuna takroliimus on aeglase kliirensiga aine, võib pärast Modigraf’i annuse korrigeerimist püsikontsentratsioon saabuda alles mitme päeva pärast (vt „Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine” ja lõik 5.2).

Modigraf’i ei tohi vahetada toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi (Advagraf) vastu ja vastupidi, sest ei saa välistada kliiniliselt olulist biosaadavuse erinevust kahe ravimvormi vahel. Takroliimuse kiiretoimeliste või toimeainet prolongeeritult vabastavate vormide tahtmatu, ettekavatsemata või järelevalveta vahetamine on ohtlik. See võib põhjustada transplantaadi äratõukereaktsiooni või kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist, takroliimuse süsteemse ekspositsiooni kliiniliselt olulise erinevuse tõttu võib esineda ala- või ülemäärast immunosupressiooni. Patsiendid peavad saama püsivalt ühte takroliimuse vormi sobiva annustamisskeemi kohaselt; ravimvormi või annustamisskeemi võib muuta ainult siirdamisspetsialisti hoolika järelevalve all (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Teisele ravimvormile ülemineku järel tuleb jälgida ravimi kontsentratsiooni ja kohandada annust, et takroliimuse süsteemne ekspositsioon säiliks.

Neerutransplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktika Täiskasvanud Suukaudset ravi Modigraf’iga tuleb alustada annuses 0,20...0,30 mg/kg päevas, mis manustatakse kahe üksikannusena (näiteks hommikul ja õhtul). Manustamist tuleb alustada 24 tunni jooksul pärast operatsiooni lõpetamist. Kui suukaudne manustamine ei ole patsiendi kliinilise seisundi tõttu võimalik, tuleb alustada intravenoosset ravi takroliimusega annuses 0,05…0,10 mg/kg päevas (ravimiga Prograf 5 mg/ml kontsentraat infusioonilahuse valmistamiseks) 24-tunnise püsiinfusioonina.

Lapsed Suukaudset ravi tuleb alustada annuses 0,30 mg/kg päevas, mis manustatakse kahe üksikannusena (näiteks hommikul ja õhtul). Kui suukaudne manustamine ei ole patsiendi kliinilise seisundi tõttu võimalik, tuleb alustada intravenoosset ravi takroliimusega annuses 0,075…0,100 mg/kg päevas (ravimiga Prograf 5 mg/ml kontsentraat infusioonilahuse valmistamiseks) 24-tunnise püsiinfusioonina.

Annuse kohandamine täiskasvanutel ja lastel transplantatsioonijärgsel perioodil Transplantatsioonijärgsel perioodil tavaliselt vähendatakse takroliimuse annuseid. Mõnel juhul on võimalik ära jätta kaasuv immunosupressiivne ravi ning üle minna takroliimusel põhinevale kaksikravile. Patsiendi seisundi transplantatsioonijärgne muutus võib muuta takroliimuse farmakokineetikat ja muuta hädavajalikuks annuse täiendavad korrigeerimised.

Maksatransplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktika Täiskasvanud Ravi Modigraf’iga tuleb alustada annuses 0,10...0,20 mg/kg päevas, mis manustatakse kahe üksikannusena (näiteks hommikul ja õhtul). Manustamist tuleb alustada umbes 12 tundi pärast operatsiooni lõpetamist. Kui suukaudne manustamine ei ole patsiendi kliinilise seisundi tõttu võimalik, tuleb alustada intravenoosset ravi takroliimusega annuses 0,01…0,05 mg/kg päevas (ravimiga Prograf 5 mg/ml kontsentraat infusioonilahuse valmistamiseks) 24-tunnise püsiinfusioonina. Lapsed Suukaudset ravi tuleb alustada annuses 0,30 mg/kg päevas, mis manustatakse kahe üksikannusena (näiteks hommikul ja õhtul). Kui suukaudne manustamine ei ole patsiendi kliinilise seisundi tõttu võimalik, tuleb alustada intravenoosset ravi takroliimusega annuses 0,05 mg/kg päevas (ravimiga Prograf 5 mg/ml kontsentraat infusioonilahuse valmistamiseks) 24-tunnise püsiinfusioonina.

Annuse kohandamine täiskasvanutel ja lastel transplantatsioonijärgsel perioodil Transplantatsioonijärgsel perioodil tavaliselt vähendatakse takroliimuse annuseid. Mõnel juhul on võimalik ära jätta kaasuv immunosupressiivne ravi ning üle minna takroliimuse monoteraapiale. Patsiendi seisundi transplantatsioonijärgne muutus võib muuta takroliimuse farmakokineetikat ja muuta hädavajalikuks annuse täiendavad korrigeerimised.

Südametransplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktika Täiskasvanud Modigraf’i võib kasutada koos antikeha induktsiooniga (see võimaldab ravi algust takroliimusega edasi lükata) või kliiniliselt stabiilsetel patsientidel ilma antikeha induktsioonita. Pärast antikeha induktsiooni alustatakse suukaudset ravi Modigraf’iga annuses 0,075 mg/kg ööpäevas, mis manustatakse kahe üksikannusena (näiteks hommikul ja õhtul). Manustamist tuleb alustada 5 päeva jooksul pärast operatsiooni lõpetamist, niipea kui patsiendi kliiniline seisund on stabiliseerunud. Kui suukaudne manustamine ei ole patsiendi kliinilise seisundi tõttu võimalik, tuleb alustada intravenoosset ravi takroliimusega annuses 0,01…0,02 mg/kg päevas (ravimiga Prograf 5 mg/ml kontsentraat infusioonilahuse valmistamiseks) 24-tunnise püsiinfusioonina. Alternatiivse kirjanduses avaldatud ravistrateegiana võib takroliimuse suukaudset manustamist alustada 12 tunni jooksul pärast transplantatsiooni. Seda meetodit võib kasutada ainult ilma organpuudulikkuseta (näiteks neerupuudulikkus) patsientidel. Sellisel juhul manustati takroliimuse algannus 2…4 mg ööpäevas koos mükofenolaat mofetiili ja kortikosteroididega või koos siroliimuse ja kortikosteroididega.

Lapsed Takroliimust võib lastel südametransplantatsiooni järgselt kasutada koos antikeha induktsiooniga või ilma. Antikeha induktsioonita patsientidel, kellel alustatakse intravenoosselt ravi takroliimusega, on soovitatav algannus 0,03…0,05 mg/kg päevas (ravimiga Prograf 5 mg/ml kontsentraat infusioonilahuse valmistamiseks) 24-tunnise püsiinfusioonina. Eesmärk on saavutada takroliimuse kontsentratsioon täisveres 15…25 nanogrammi/ml. Niipea kui kliiniliselt võimalik tuleb intravenoosne ravi asendada suukaudse raviga. Esimene suukaudne annus 0,30 mg/kg ööpäevas manustatakse 8…12 tundi pärast intravenoosse ravi lõpetamist. Antikeha induktsiooniga patsientidel, kellel alustatakse ravi Modigraf’iga suukaudselt, on soovitatav algannus 0,1…0,30 mg/kg päevas, mis manustatakse kahe üksikannusena (näiteks hommikul ja õhtul).

Annuse kohandamine täiskasvanutel ja lastel transplantatsioonijärgsel perioodil Transplantatsioonijärgsel perioodil tavaliselt vähendatakse takroliimuse annuseid. Patsiendi seisundi transplantatsioonijärgne paranemine võib muuta takroliimuse farmakokineetikat ja muuta hädavajalikuks annuse täiendavad korrigeerimised.

Ümberlülitamine takroliimuse ravimvormide Modigraf ja Prograf vahel Tervetel vabatahtlikel oli takroliimuse süsteemne ekspositsioon (AUC) Modigraf’i manustamisel ühekordse annusena umbes 18% võrra suurem kui Prograf’i kapslite kasutamisel. Ohutusandmed Modigraf’i graanulite ajutise kasutamise kohta pärast ravi Prograf’iga või Advagraf’iga kriitilises seisundis patsientidel puuduvad. Stabiilses seisundis elundisiirdamise läbinud patsientidel, kes saavad ravi Modigraf’i graanulitega ning vajavad üleviimist Prograf’i kapslitele, vahetub ööpäevane koguannus 1 : 1 mg : mg. Kui võrdsete annuste manustamine ei ole võimalik, tuleb Prograf’i ööpäevane koguannus ümardada lähima võimaliku annuseni ning suurem annus manustada hommikul ja väiksem annus õhtul.

Patsientide üleviimisel ravilt Prograf’i kapslitega ravile Modigraf’i graanulitega peab Modigraf’i ööpäevane koguannus võrduma Prograf’i ööpäevase koguannusega. Kui võrdsete annuste manustamine ei ole võimalik, tuleb Modigraf’i ööpäevane koguannus ümardada lähima võimaliku annuseni, mida 0,2 mg ja 1 mg kotikeste abil on võimalik manustada. Modigraf’i ööpäevane koguannus tuleb manustada kahe võrdse annusena. Kui võrdsete annuste manustamine ei ole võimalik, tuleb suurem annus manustada hommikul ja väiksem annus õhtul. Modigraf’i kotikesi ei tohi kasutada osaliselt.

Näide: Prograf’i kapslite koguannus on 1 mg hommikul ja 0,5 mg õhtul. Üleminekul Modigraf’ile on ööpäevane koguannus 1,4 mg, millest 0,8 mg manustatakse hommikul ja 0,6 mg õhtul.

Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni tuleb kontrollida enne üleminekut ja ühe nädala jooksul pärast üleminekut. Vajaduse korral tuleb annust kohandada, et tagada sarnase süsteemse ekspositsiooni säilimine.

Üleminek tsüklosporiinilt takroliimusele Patsientide üleviimisel tsüklosporiinil põhinevalt ravilt takroliimusel baseeruvale ravile peab olema ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Tsüklosporiini ja takroliimuse koosmanustamine ei ole soovitatav. Ravi takroliimusega tuleb alustada pärast tsüklosporiini kontsentratsiooni määramist veres ja patsiendi kliinilise seisundi hindamist. Kui tsüklosporiinitase veres on kõrge, tuleb takroliimuse manustamine edasi lükata. Praktikas on takroliimusel baseeruvat ravi alustatud 12...24 tundi pärast tsüklosporiinravi lõpetamist. Pärast üleminekut tuleb jätkata tsüklosporiini kontsentratsiooni jälgimist veres, sest tsüklosporiini kliirens võib olla mõjutatud.

Äratõukereaktsiooni ravi Äratõukereaktsiooni episoodide ohjamiseks on kasutatud takroliimuse suurendatud annuseid, täiendavat kortikosteroidravi ja lühiajalisi ravikuure mono-/polüklonaalsete antikehadega. Kui täheldatakse toksilisuse sümptomeid, näiteks tõsiseid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8), võib Modigraf’i annus vajada vähendamist.

Neeru- või maksasiirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi täiskasvanutel ja lastel Üleminekul teistelt immunosupressantidelt Modigraf’i manustamisele kaks korda päevas tuleb ravi alustada primaarse immunosupressiooni jaoks soovitatava suukaudse algannusega.

Südamesiirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi täiskasvanutel ja lastel Täiskasvanud patsientide üleviimisel Modigraf’ile manustatakse suukaudne algannus 0,15 mg/kg päevas kahe üksikannusena (näiteks hommikul ja õhtul). Laste üleviimisel Modigraf’ile manustatakse suukaudne algannus 0,2…0,3 mg/kg päevas kahe üksikannusena (näiteks hommikul ja õhtul).

Muude elundite siirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi Annustamissoovitused kopsu-, kõhunäärme ja sooletransplantatsiooni korral põhinevad väikese patsientide arvuga prospektiivse kliinilise uuringu andmetel, mis viidi läbi Prograf’iga. Kopsusiirikuga patsientidel on kasutatud Prograf’i suukaudset algannust 0,10...0,15 mg/kg päevas, pankreasesiirikuga patsientidel suukaudset algannust 0,2 mg/kg päevas ja soolesiirikuga patsientidel suukaudset algannust 0,3 mg/kg päevas.

Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine Annustamine peaks eelkõige põhinema äratõukereaktsiooni ja taluvuse kliinilisel hindamisel iga patsiendi puhul individuaalselt, lähtudes takroliimuse minimaalsete kontsentratsioonide määramisest täisveres. Optimaalse annustamise abiks on olemas mitmed erinevad immuunanalüüsid takroliimuse kontsentratsiooni määramiseks täisveres. Kirjanduses avaldatud kontsentratsioonide võrdlemisel kliinilises praktikas saadud individuaalsete väärtustega tuleb olla tähelepanelik ja tunda kasutatud analüüsimeetodeid. Praeguses kliinilises praktikas kasutatakse täisvere kontsentratsioonide määramisel immuunanalüüsi meetodeid. Takroliimuse minimaalse kontsentratsiooni (C ) ja süsteemse ekspositsiooni (AUC ) suhe on sarnane kahe ravimvormi, Modigraf’i graanulite ja Prograf’i kapslite puhul. Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres tuleb jälgida transplantatsioonijärgse perioodi vältel. Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres tuleb määrata ligikaudu 12 tundi pärast Modigraf’i graanulite annustamist, vahetult enne järgmist annust. Soovitatav on sage minimaalse kontsentratsiooni määramine esimesel kahel siirdamisjärgsel nädalal, millele järgneb perioodiline määramine säilitusravi ajal. Minimaalset takroliimuse kontsentratsiooni veres tuleb varases siirdamisjärgses perioodis kontrollida vähemalt kaks korda nädalas ja seejärel korrapäraselt säilitusravi ajal. Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni tuleb täpselt jälgida ka kliiniliste toksilisuse nähtude või ägeda äratõukereaktsiooni ilmnemisel ning pärast Modigraf’i graanulitelt Prograf’i kapslitele

üleminekut, annuse korrigeerimisi, immunosupressiivse raviskeemi muutmist või ravimite samaaegset manustamist, mis võivad muuta takroliimuse kontsentratsiooni täisveres (vt lõik 4.5). Kontsentratsiooni määramise sagedus peaks põhinema kliinilisel vajadusel. Kuna takroliimus on madala kliirensiga toimeaine, siis annustamisskeemi muutmise järgselt võib sihitud püsikontsentratsiooni saavutamiseni kuluda mitmeid päevi (vt lõik 5.2).

Kliiniliste uuringute andmed näitavad, et enamikke patsiente saab edukalt ravida, kui takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres hoitakse alla 20 nanogrammi/ml. Täisvere kontsentratsioonide interpreteerimisel tuleb arvestada patsiendi kliinilist seisundit. Üldiselt on kliinilises praktikas varajases transplantatsioonijärgses perioodis täisvere minimaalsed kontsentratsioonid maksasiiriku retsipientidel olnud vahemikus 5...20 nanogrammi/ml ning neeru- ja südamesiirikuga patsientidel vahemikus 10...20 nanogrammi/ml. Järgneva säilitusravi käigus on maksa-, neeru- ja südamesiiriku retsipientidel kontsentratsioonid veres olnud üldiselt vahemikus 5...15 nanogrammi/ml.

Erirühmad Maksakahjustus Tõsise maksakahjustusega patsientide puhul võib olla vajalik annuse vähendamine nii, et takroliimuse minimaalset toimivat kontsentratsiooni veres säilitataks soovitavas efektiivses vahemikus.

Neerukahjustus Kuna neerufunktsioon ei mõjuta takroliimuse farmakokineetikat (vt lõik 5.2), ei ole annuse kohandamine vajalik. Ent kuna takroliimus omab nefrotoksilist toimet, on soovitatav hoolikalt jälgida neerufunktsiooni (sh seerumi kreatiniinisisalduse järjestikune mõõtmine, kreatiniini kliirensi arvutamine ja uriinierituse jälgimine).

Rass Võrreldes valge rassi esindajatega võivad mustanahalised patsiendid vajada suuremaid takroliimuse annuseid sarnaste minimaalsete kontsentratsioonide saavutamiseks.

Sugu Puuduvad andmed selle kohta, et mees- ja naispatsiendid vajaksid erinevaid annuseid sarnaste minimaalsete kontsentratsioonide saavutamiseks.

Eakad patsiendid Hetkel puudub tõendusmaterjal, mis viitaks sellele, et eakatel patsientidel tuleb annust korrigeerida.

Lapsed Üldreeglina vajavad lapsed sarnaste minimaalsete kontsentratsioonide saavutamiseks 1,5…2 korda suuremaid takroliimuse annuseid. Manustamisviis Ravi takroliimusega alustatakse tavaliselt suukaudselt. Vajaduse korral võib ravi takroliimusega alustada nasogastraalsondi kaudu manustatud Modigraf’i vees lahustatud graanulitega.

Modigraf’i suukaudne päevane koguannus on soovitatav manustada kahe üksikannusena (näiteks hommikul ja õhtul).

Modigraf’i tuleb üldiselt manustada tühja kõhuga või vähemalt 1 tund enne või 2...3 tundi pärast sööki, et saavutada maksimaalne imendumine (vt lõik 5.2).

Vajalik annus arvutatakse tavaliselt patsiendi kehakaalu alusel, kasutades väikseimat võimalikku kotikeste arvu. 1 mg takroliimuse kohta võetakse 2 ml vett (toatemperatuuril), millest segatakse tassis kokku suspensioon (kehakaalu alusel kõige rohkem 50 ml). Suspensiooni valmistamiseks ei tohi kasutada polüvinüülkloriidi (PVC) sisaldavaid nõusid (vt lõik 6.2). Graanulid tuleb lisada veele ja segada. Kotikeste tühjendamiseks ei ole soovitatav kasutada vedelikke ega köögiriistu. Suspensiooni võib patsiendi jaoks tõmmata süstlasse või anda juua otse tassist. Seejärel loputatakse tass ühe korra

sama koguse veega ning antakse patsiendile joomiseks. Suspensioon tuleb manustada kohe pärast valmissegamist.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus takroliimuse või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Ülitundlikkus teiste makroliidide suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ohutusandmed Modigraf’i graanulite ajutise kasutamise kohta pärast ravi Prograf’iga või Advagraf’iga kriitilises seisundis patsientidel puuduvad.

Modigraf’i ei tohi vahetada Advagraf’i vastu ja vastupidi, sest ei saa välistada kliiniliselt olulist biosaadavuse erinevust kahe ravimvormi vahel. On täheldatud ravivigu, sealhulgas takroliimuse kiiretoimeliste või toimeainet prolongeeritult vabastavate vormide tahtmatut, ettekavatsemata või järelevalveta asendamist. See on põhjustanud tõsiseid kõrvaltoimeid, nagu transplantaadi äratõukereaktsioon või teised kõrvaltoimed, mis võivad olla takroliimuse ala- või üleekspositsiooni tagajärg. Patsiendid peavad saama püsivalt ühte takroliimuse vormi sobiva päevase annustamisskeemiga; ravimvormi või annustamisskeemi muutmine peab toimuma ainult siirdamisspetsialisti hoolika järelevalve all (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Transplantatsioonijärgse perioodi alguses tuleb rutiinses korras hinnata järgmisi parameetreid: vererõhk, EKG, neuroloogiline ja nägemise seisund, tühja kõhuga mõõdetud veresuhkru väärtused, elektrolüüdid (eriti kaalium), maksa- ja neerufunktsiooni testid, hematoloogilised parameetrid, koagulatsiooni väärtused ja plasmavalkude määramine. Kui täheldatakse kliiniliselt olulisi muutusi, tuleb kaaluda immunosupressiivse raviskeemi korrigeerimist.

Potentsiaalselt koostoimeid omavad ained CYP3A4 inhibiitoreid või indutseerijaid võib manustada koos takroliimusega ainult pärast siirdamisspetsialistiga nõu pidamist, sest võivad tekkida ravimite koostoimed, mis võivad põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas äratõukereaktsiooni või toksilisust (vt lõik 4.5).

CYP3A4 inhibiitorid Samaaegsel kasutamisel CYP3A4 inhibiitoritega võib suureneda takroliimuse kontsentratsioon veres, mis võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas nefrotoksilisust, neurotoksilisust ja QT-intervalli pikenemist. Takroliimuse samaaegset manustamist tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nagu ritonaviir, kobitsistaat, ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool, telitromütsiin, klaritromütsiin või josamütsiin) on soovitatav vältida. Kui see on vältimatu, tuleb takroliimuse sisaldust veres siirdamise eriarsti järelevalve all sageli jälgida, alustades samaaegse manustamise esimestest päevadest, ja vajaduse korral takroliimuse annust kohandada, et takroliimuse kontsentratsioon jääks samaks. Hoolikalt tuleb jälgida ka patsiendi neerufunktsiooni, EKG-d, sealhulgas QT-intervalli, ja kliinilist seisundit. Annust tuleb kohandada iga patsiendi individuaalse seisundi põhjal. Võib osutuda vajalikuks vähendada annust kohe ravi alustamisel (vt lõik 4.5).

Takroliimuse metabolismi kiirust võib mõjutada ka CYP3A4 inhibiitorite kasutamise lõpetamine, mille tagajärjel võib takroliimuse kontsentratsioon veres langeda alla terapeutilise taseme, seetõttu vajab see siirdamisspetsialisti poolset hoolikat jälgimist ja järelevalvet.

CYP3A4 indutseerijad Samaaegne kasutamine CYP3A4 indutseerijatega võib vähendada takroliimuse sisaldust veres, mis võib potentsiaalselt suurendada siiriku äratõuke riski. Takroliimuse samaaegset manustamist tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nagu rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin) on soovitatav vältida. Kui see on vältimatu, tuleb takroliimuse sisaldust veres siirdamise eriarsti järelevalve all sageli jälgida, alustades samaaegse manustamise esimestest päevadest, ja vajaduse korral takroliimuse annust kohandada, et takroliimuse kontsentratsioon jääks samaks. Samuti tuleb hoolikalt jälgida siiriku funktsiooni (vt lõik 4.5).

Takroliimuse metabolismi kiirust võib mõjutada ka CYP3A4 indutseerijate kasutamise lõpetamine, mille tagajärjel võib takroliimuse kontsentratsioon veres tõusta üle terapeutilise taseme, seetõttu vajab see siirdamisspetsialisti poolset hoolikat jälgimist ja järelevalvet.

P-glükoproteiin Takroliimuse samaaegsel manustamisel P-glükoproteiini inhibeerivate ravimitega tuleb olla ettevaatlik, sest takroliimuse sisaldus võib suureneda. Takroliimuse sisaldust täisveres ja patsiendi kliinilist seisundit tuleb hoolikalt jälgida. Takroliimuse annust võib olla vaja kohandada (vt lõik 4.5).

Taimsed preparaadid Modigraf’i kasutamisel tuleb hoiduda naistepunaürti (Hypericum perforatum) või teisi taimseid preparaate sisaldavate preparaatide võtmisest koostoimete ohu tõttu, mis viivad kas takroliimuse kontsentratsiooni kui ka kliinilise toime vähenemiseni või takroliimuse kontsentratsiooni ja toksilisuse riski suurenemiseni (vt lõik 4.5).

Muud koostoimed Tsüklosporiini ja takroliimuse kombineeritud manustamist tuleb vältida ning ettevaatlik peab olema takroliimuse manustamisel patsientidele, kes on eelnevalt saanud tsüklosporiini (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Tuleb vältida suurte kaaliumiannuste või kaaliumit säästvate diureetikumide kasutamist (vt lõik 4.5).

Teatud takroliimuse kombinatsioonid teadaoleva neurotoksilise toimega ravimitega võivad suurendada eelmainitud toimete riski (vt lõik 4.5).

Vaktsineerimine Immunosupressandid võivad mõjutada vaktsinatsiooni immuunvastust ja vaktsineerimine ravi ajal takroliimusega võib olla vähem tõhus. Vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist.

Nefrotoksilisus Takroliimus võib kahjustada siirdamisjärgselt patsientide neerufunktsiooni. Äge neerukahjustus ilma aktiivse sekkumiseta võib progresseeruda krooniliseks neerukahjustuseks. Neerufunktsiooni kahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida, sest neil võib olla vajalik takroliimuse annust vähendada. Takroliimuse manustamisel samaaegselt nefrotoksilisusega seostatavate ravimitega võib nefrotoksilisuse tekkimise risk suureneda (vt lõik 4.5). Takroliimuse samaaegset kasutamist teadaolevate nefrotoksiliste toimetega ravimitega tuleb vältida. Kui samaaegset manustamist ei ole võimalik vältida, tuleb hoolikalt jälgida takroliimuse madalaimaid sisaldusi veres ja neerufunktsiooni ning nefotoksilisuse tekkimisel tuleb kaaluda annuse vähendamist. Seedetrakti häired Takroliimusega ravi saavatel patsientidel on teatatud seedetrakti perforatsioonist. Kuna seedetrakti perforatsioon on meditsiiniliselt oluline kõrvaltoime, mis võib viia eluohtlike või raskete seisunditeni, tuleb pärast vastavate sümptomite või nähtude ilmnemist kaaluda sobivat ravi.

Et kõhulahtisuse korral võib takroliimusesisaldus veres oluliselt muutuda, soovitatakse sel juhul teha takroliimuse kontsentratsiooni lisamõõtmised.

Südamehäired Harvadel juhtudel on täheldatud kardiomüopaatiaid nagu vatsakeste või vaheseina hüpertroofiat. Enamik juhtudest on olnud pöörduvad, esinedes juhtudel, mil takroliimuse minimaalne kontsentratsioon veres on palju kõrgem kui soovitatud maksimaalne tase. Teised faktorid, kaasaarvatud olemasolev südamehaigus, kortikosteroidide kasutamine, hüpertensioon, neeru- või maksatalitluse häired, infektsioonid, vedeliku ülekoormus ja tursed võivad suurendada nende kliiniliste seisundite tekkeriski. Järelikult tuleb kõrge riskiga patsiente – eelõige lapsi ja tugevat immunosupressiivset ravi saavaid patsiente - jälgida enne ja pärast siirdamist, kasutades protseduure nagu ehhokardiograafia või EKG (nt alguses kolme kuu ja seejärel 9...12 kuu järel). Kui ilmnevad kõrvalekalded, tuleb kaaluda Modigraf’i annuse vähendamist või ravimi vahetamist mõne teise

immunosupressiivse ravimi vastu. Takroliimus võib pikendada QT-intervalli ja põhjustada Torsades de pointes’i teket. Ettevaatlik peab olema patsientide ravimisel, kellel on risk QT-intervalli pikenemiseks, sh patsientidel, kellel on varem või perekonna anamneesis esinenud QT-intervalli pikenemist, südamepuudulikkust, bradüarütmiaid ja elektrolüütide tasakaalu häireid. Ettevaatlik peab olema ka patsientide ravimisel, kellel on diagnoositud või kahtlustatakse kaasasündinud pika QT sündroomi või omandatud QT-intervalli pikenemist või patsientidel, kes saavad samaaegselt ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli, põhjustavad elektrolüütide tasakaalu häireid või suurendavad takroliimuse imendumist (vt lõik 4.5).

Lümfoproliferatiivsed häired ja pahaloomulised protsessid Takroliimusega ravitud patsientidel on kirjeldatud Epstein-Barri viirusega (EBV) seotud lümfoproliferatiivsete häirete ja muude pahaloomuliste protsesside, sealhulgas nahavähkide ja Kaposi sarkoomi teket (vt lõik 4.8).

Immunosupressiivsete ravimite (nt antilümfotsütaarsete antikehade, nagu basiliksimaab, daklisumaab) kombinatsiooni samaaegsel kasutamisel suureneb EBV-ga seotud lümfoproliferatiivsete häirete tekkerisk. EBV-viiruskapsiidi antigeen (VCA)-negatiivsetel patsientidel on kirjeldatud suurenenud riski lümfoproliferatiivsete häirete tekkeks. Seetõttu tuleb antud patsientide grupis enne ravi alustamist Modigraf’iga kindlaks teha EBV-VCA seroloogia. Ravi ajal on soovitatav EBV-PCR hoolikas jälgimine. Positiivne EBV-PCR võib püsida kuid ning ei näita iseenesest lümfoproliferatiivset haigust või lümfoomi.

Takroliimust kasutanud patsientidel on esinenud Kaposi sarkoomi, sealhulgas selle haiguse agressiivsete vormidega juhtumeid ja surmajuhtumeid. Mõnel juhul on täheldatud pärast immunosupressiooni intensiivsuse vähendamist Kaposi sarkoomi regressiooni.

Nagu teiste immunosupressiivsete ravimite puhul, esineb potentsiaalne oht pahaloomuliste nahamuutuste tekkeks, mistõttu tuleb kokkupuudet päikesevalguse ja UV-kiirgusega piirata kaitsva riietuse ja tugeva kaitsefaktoriga päikesekaitsekreemi abil.

Nagu teiste tugevatoimeliste immunosupressiivsete ravimite puhul, on teisese vähi risk teadmata.

Infektsioonid, sh oportunistlikud infektsioonid Immunosupressantide, sealhulgas Modigraf'iga ravitavatel patsientidel on suurem infektsioonide, sh oportunistlike infektsioonide (bakteriaalsete, seen- ja viirusinfektsioonide ja algloomadest tingitud infektsioonide) tekkerisk, näiteks CMV infektsioon, BK-viirusega seotud nefropaatia ja John Cunninghami viirusega (JCV) seotud progressiivne multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML). Patsientidel on ka viirusliku hepatiidi infektsiooni suurenenud risk (nt B- ja C-hepatiidi taasaktiveerumine ja uus infektsioon, samuti E-hepatiit, mis võib muutuda krooniliseks). Need infektsioonid on sageli seotud suure täieliku immunosupressiivse koormusega ja võivad põhjustada raskete või letaalsete seisundite teket, sealhulgas siiriku äratõuget, mida arstid peavad arvesse võtma immunosupressiooniga ja halveneva maksa- või neerufunktsiooni või neuroloogiliste sümptomitega patsientide diferentsiaaldiagnoosil. Ennetamine ja ravi peab toimuma kooskõlas asjakohaste kliiniliste suunistega. Pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom (PRES) Takroliimusega ravitavatel patsientidel on teatatud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) tekkest. Kui takroliimust võtvatel patsientidel tekivad PRES´ile viitavad nähud nagu peavalu, mentaalse seisundi muutused, krambid või nägemishäired, tuleks teha radioloogiline uuring (nt MRI). PRES´i diagnoosimisel soovitatakse koheselt lõpetada süsteemse takroliimuse manustamine ja rakendada meetmeid vererõhu ning krampide kontrolliks. Enamus patsientidest paraneb peale asjakohaste meetmete rakendamist.

Silma kahjustused Takroliimusega ravitud patsientidel on teatatud silma kahjustusest, mis mõnikord progresseerub kuni nägemise kadumiseni. Mõnedel juhtudel on teatatud nägemise taastumisest üleminekul alternatiivsele immunosupressioonile. Patsientidel tuleb soovitada teatada nägemisteravuse muutustest, värvide

nägemise muutustest, nägemise ähmastumisest või nägemisvälja defektist ning sellistel juhtudel on soovitatav viivitamatult pöörduda silmaarsti poole.

Trombootiline mikroangiopaatia (TMA) (sealhulgas hemolüütilis-ureemiline sündroom (HUS) ja trombootiline trombotsütopeeniline purpur (TTP)). Trombootiline mikroangiopaatia (TMA), sealhulgas trombootilise trombotsütopeenilise purpura (TTP) ja hemolüütilise ureemilise sündroom (HUS) diagnoosi, mis mõnikord viib neerupuudulikkuse või fataalse lõpptulemuseni, tuleb kaaluda patsientidel, kellel esineb hemolüütiline aneemia, trombotsütopeenia, väsimus, kõikuvad neuroloogilised ilmingud, neerukahjustus ja palavik. TMA diagnoosimisel on vajalik kiire ravi ning raviarsti äranägemisel tuleb kaaluda takroliimuse kasutamise katkestamist.

Takroliimuse samaaegne manustamine koos imetajate rapamütsiini sihtmärgi (mTOR) inhibiitoriga (nt siroliimus, everoliimus) võib suurendada trombootilise mikroangiopaatia (sh hemolüütiline ureemiline

sündroom ja trombootiline trombotsütopeeniline purpur) tekkeriski.

Isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia Takroliimusega ravitud patsientidel on teatatud isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia (PRCA, pure red cell aplasia) juhtudest. Kõigil patsientidel esines PRCA riskifaktoreid, nagu parvoviiruse B19 infektsioon, põhihaigus või samaaegne ravi seoses PRCA´ga. Erirühmad Mitte valge rassi esindajatel ja suurenenud immunoloogilise riskiga patsientidel (nt retransplantatsioon, reaktiivsete antikehade (PRA) olemasolu) on ravimi kasutamiskogemus vähene.

Tõsise maksakahjustusega patsientide puhul võib olla vajalik annuse vähendamine (vt lõik 4.2).

Abiained Kuna Modigraf’i graanulid sisaldavad laktoosi, ei tohi harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid seda ravimit kasutada. See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kotikeses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metaboolsed koostoimed Süsteemselt imendunud takroliimus metaboliseerub maksas CYP3A4 vahendusel. Samuti on andmeid gastrointestinaalse metabolismi kohta sooleseinas CYP3A4 vahendusel. Samaaegne CYP3A4 pärssivate või indutseerivate ravimite või taimsete ravimite kasutamine võib mõjutada takroliimuse metabolismi ning seeläbi suurendada või vähendada takroliimuse kontsentratsiooni veres. Ka selliste ravimite või taimsete ravimite kasutamise lõpetamine võib mõjutada takroliimuse metabolismi kiirust ja seega takroliimuse sisaldust veres.

Farmakokineetilised uuringud on näidanud, et takroliimuse sisalduste tõus veres samaaegsel kasutamisel CYP3A4 inhibiitoritega tuleneb põhiliselt takroliimuse suukaudse biosaadavuse suurenemisest gastrointestinaalse metabolismi inhibeerimise tõttu. Toime maksa kliirensile on vähem väljendunud. Potentsiaalselt CYP3A4 metabolismi muutvate ainete samaaegsel kasutamisel on tungivalt soovitatav siirdamisspetsialisti järelevalve all tähelepanelikult jälgida takroliimuse kontsentratsiooni veres, samuti jälgida siiriku funktsiooni, QT-pikenemist (EKGl), neerufunktsiooni ja muid kõrvaltoimeid, sealhulgas neurotoksilisust, ja kohandada vastavalt takroliimuse annust või katkestada manustamine, et säiliks samasugune ekspositsioon (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ka takroliimuse samaaegsel kasutamisel mitme CYP3A4 mõjutava ainega, sest need võivad mõju takroliimuse ekspositsioonile suurendada või avaldada vastupidist mõju.

Takroliimust mõjutavad ravimid on loetletud allpool tabelis. Esitatud näited ravimite koostoimete kohta ei hõlma kõiki võimalikke toimeid, seetõttu tuleb iga ravimi manustamisel koos takroliimusega tutvuda selle ravimi ravimiteabes esitatud andmetega selle metabolismi tee, koostoimete radade, sellega seotud potentsiaalsete riskidega ning erimeetmetega, mida tuleb nende koos manustamisel võtta.

Takroliimust mõjutavad ravimid Ravimi/aine rühm või nimetus Ravimite koostoime Soovitused koos manustamiseks Greip või greibimahl Võib suurendada takroliimuse Vältida greibi või greibimahla Tsüklosporiin Võib suurendada takroliimuse Tuleb vältida tsüklosporiini ja Teadaolevalt nefrotoksilise või Võivad tugevdada takroliimuse Takroliimuse samaaegset neurotoksilise toimega nefrotoksilist või neurotoksilist kasutamist teadaolevate ravimid: aminoglükosiidid, toimet. nefrotoksiliste toimetega güraasi inhibiitorid, ravimitega tuleb vältida. Kui vankomütsiin, samaaegset manustamist ei ole sulfametoksasool + võimalik vältida, tuleb jälgida trimetoprim, mittesteroidsed neerufunktsiooni ja teisi põletikuvastased ravimid, kõrvaltoimeid ning vajaduse gantsükloviir, atsükloviir, korral kohandada takroliimuse amfoteritsiin B, ibuprofeen, annust. tsidofoviir, foskarnet Tugevatoimelised CYP3A4 Võivad suurendada Samaaegset kasutamist on inhibiitorid: seenevastased takroliimuse minimaalseid soovitatav vältida. Kui ained (nt ketokonasool, kontsentratsioone täisveres ja samaaegne manustamine tugeva itrakonasool, posakonasool, suurendada tõsiste CYP3A4 inhibiitoriga on vorikonasool), kõrvaltoimete tekkimise riski vältimatu, kaaluge takroliimuse makroliidantibiootikumid (nt (nt nefrotoksilisus, annuse vahelejätmist päeval, mil telitromütsiin, neurotoksilisus, QT-intervalli alustatakse tugevatoimelise troleandomütsiin, pikenemine), mida on vaja CYP3A4 inhibiitori klaritromütsiin, josamütsiin), hoolikalt jälgida [vt lõik 4.4]. manustamist. Jätkake HIV proteaasi inhibiitorid (nt Takroliimuse sisalduste kiireid takroliimuse manustamist ritonaviir, nelfinaviir, ja järske tõuse võib tekkida juba järgmisel päeval vähendatud sakvinaviir), HCV proteaasi 1–3 päeva möödumisel koos annuses, mis põhineb inhibiitorid (nt telapreviir, manustamise alustamisest takroliimuse sisaldusel veres. botsepreviir ning ombitasviiri hoolimata takroliimuse annuse Takroliimuse annuses ja/või ja paritapreviiri kombinatsioon kohesest vähendamisest. annustamissageduses tuleb ritonaviiriga kasutamisel koos Takroliimuse ekspositsioon individuaalselt muudatusi teha ja dasabuviiriga ja ilma), võib üldiselt tõusta neid vajaduse korral kohandada nefasodoon, farmakokineetilist > 5-kordselt. Ritonaviiri takroliimuse minimaalsete toimet tugevdav aine sisaldavate kontsentratsioonide alusel, mida kobitsistaat ning kinaasi kombinatsioonravide tuleb hinnata ravi alustamisel inhibiitorid idelalisiib ja samaaegsel manustamisel võib ning jälgida kogu ravi ajal sageli tseritiniib. Tugevaid takroliimuse ekspositsioon (alustades mõne päeva koostoimeid on täheldatud ka suureneda > 50 korda. Peaaegu möödumisel ravi alustamisest) makroliidantibiootikumi kõigil patsientidel võib olla ning hinnata uuesti CYP3A4 erütromütsiiniga. vajalik takroliimuse annust inhibiitori kasutamise

Ravimi/aine rühm või nimetus Ravimite koostoime Soovitused koos manustamiseks Mõõdukad või nõrgad Võivad suurendada Takroliimuse minimaalseid CYP3A4 inhibiitorid: takroliimuse minimaalseid sisaldusi täisveres tuleb sageli seenevastased ained (nt kontsentratsioone täisveres ja jälgida alates samaaegse flukonasool, isavukonasool, suurendada tõsiste manustamise esimestest klotrimasool, mikonasool), kõrvaltoimete tekkimise riski päevadest. Vajadusel tuleb makroliidantibiootikumid (nt (nt neurotoksilisus, QT- takroliimuse annust vähendada asitromütsiin), kaltsiumikanali intervalli pikenemine) [vt [vt lõik 4.2]. Patsiente tuleb blokaatorid (nt nifedipiin, lõik 4.4]. Takroliimuse sisaldus hoolikalt jälgida nikardipiin, diltiaseem, võib kiiresti tõusta. neerufunktsiooni, EKG-l verapamiil), amiodaroon, QT-intervalli pikenemise ja danasool, etünüülöstradiool, muude kõrvaltoimete suhtes. lansoprasool, omeprasool, C- hepatiidi viiruse vastased ravimid elbasviir/grasopreviir ja glekapreviir/pibrentasviir, tsütomegaloviiruse vastane ravim letermoviir ja türosiinkinaasi inhibiitorid nilotiniib, krisotiniib, imatiniib ning Schisandra sphenanthera ekstrakti sisaldavad (Hiina) taimsed ravimid. In vitro on olnud takroliimuse Võivad suurendada Jälgida takroliimuse metabolismi potentsiaalsed takroliimuse minimaalseid minimaalseid kontsentratsioone inhibiitorid järgmised ained: kontsentratsioone täisveres ja täisveres ja vajadusel bromokriptiin, kortisoon, suurendada tõsiste takroliimuse annust vähendada dapsoon, ergotamiin, kõrvaltoimete tekkimise riski [vt lõik 4.2]. Patsiente tuleb gestodeen, lidokaiin, (nt neurotoksilisus, QT- hoolikalt jälgida mefenütoiin, midasolaam, intervalli pikenemine) [vt neerufunktsiooni, EKG-l nilvadipiin, noretisteroon, lõik 4.4]. QT-intervalli pikenemise ja kinidiin, tamoksifeen muude kõrvaltoimete suhtes. Tugevad CYP3A4 Võivad vähendada takroliimuse Samaaegset kasutamist on indutseerijad: rifampitsiin, minimaalseid kontsentratsioone soovitatav vältida. Kui see on fenütoiin, karbamasepiin, täisveres ja suurendada vältimatu, võib patsientidel olla apalutamiid, ensalutamiid, äratõukereaktsiooni riski [vt vajalik suurendada takroliimuse mitotaan või naistepuna lõik 4.4]. annust. Takroliimuse annust (Hypericum perforatum) Maksimaalne toime tuleb muuta individuaalselt ja

Ravimi/aine rühm või nimetus Ravimite koostoime Soovitused koos manustamiseks Mõõdukad CYP3A4 Võivad vähendada takroliimuse Jälgida takroliimuse indutseerijad: metamisool, minimaalseid kontsentratsioone minimaalseid kontsentratsioone fenobarbitaal, isoniasiid, täisveres ja suurendada täisveres ja vajadusel rifabutiin, efavirens, etraviriin, äratõukereaktsiooni riski [vt takroliimuse annust suurendada nevirapiin; nõrgad CYP3A4 lõik 4.4]. [vt lõik 4.2]. Jälgida hoolikalt indutseerijad: flukloksatsilliin siiriku funktsiooni. Kaspofungiin Võib vähendada takroliimuse Jälgige takroliimuse minimaalset Kannabidiool (P-gp inhibiitor) Takroliimuse ja kannabidiooli Takroliimuse ja kannabidiooli Teadaolevalt plasmavalkude Takroliimus seondub Jälgida takroliimuse suhtes suurt afiinsust omavad ulatuslikult plasmavalkudega. minimaalseid kontsentratsioone ravimid, nt: mittesteroidsed Tuleb võtta arvesse võimalikke täisveres ja vajadusel põletikuvastased ravimid, koostoimeid teiste takroliimuse annust kohandada suukaudsed antikoagulandid, toimeainetega, millel on [vt lõik 4.2]. suukaudsed diabeediravimid teadaolevalt suur afiinsus Prokineetilised ained: Võivad suurendada Jälgida takroliimuse metoklopramiid, tsimetidiin ja takroliimuse minimaalseid minimaalseid kontsentratsioone magneesium- kontsentratsioone täisveres ja täisveres ja vajadusel alumiiniumhüdroksiid suurendada tõsiste takroliimuse annust vähendada Kortikosteroidide Võivad vähendada takroliimuse Jälgida takroliimuse säilitusannused minimaalset kontsentratsiooni minimaalseid kontsentratsioone Suures annuses prednisoloon Manustamisel ägeda Jälgida takroliimuse või metüülprednisoloon äratõukereaktsiooni raviks võib minimaalseid kontsentratsioone Otsese toimega viirusvastased Võivad mõjutada takroliimuse Jälgida takroliimuse ravimid farmakokineetikat otsese minimaalseid kontsentratsioone

Ravimi/aine rühm või nimetus Ravimite koostoime Soovitused koos manustamiseks Takroliimuse samaaegne manustamine koos imetajate rapamütsiini sihtmärgi (mTOR) inhibiitoriga (nt siroliimus, everoliimus) võib suurendada trombootilise mikroangiopaatia (sh hemolüütiline ureemiline sündroom ja trombootiline trombotsütopeeniline purpur) tekkeriski (vt lõik 4.4).

Kuna takroliimuse ravi võib olla seotud hüperkaleemiaga või suurendada olemasolevat hüperkaleemiat, siis suurt kaaliumi tarbimist või kaaliumi säästvaid diureetikume (nt amiloriid, triamtereen või spironolaktoon) tuleb vältida (vt lõik 4.4). Ettevaatlik tuleb olla takroliimusega samaaegselt manustatavate toimeainetega, mis suurendavad kaaliumi taset seerumis, näiteks trimetoprim ja kotrimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool), sest on teada, et trimetoprim toimib nagu kaaliumi säästev diureetikum amiloriid. Soovitatav on seerumi kaaliumisisalduse hoolikas jälgimine.

Takroliimuse toime teiste ravimite metabolismile Takroliimus on teadaolevalt CYP3A4 inhibiitor; järelikult takroliimuse ja CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite samaaegne kasutamine võib mõjutada viimaste metabolismi. Takroliimuse samaaegsel manustamisel pikeneb tsüklosporiini poolväärtusaeg. Lisaks võivad tekkida sünergistlikud/aditiivsed nefrotoksilised toimed. Seetõttu ei soovitata tsüklosporiini ja takroliimuse kombineeritud manustamist ning ettevaatlik peab olema takroliimuse manustamisel patsientidele, kes on eelnevalt saanud tsüklosporiini (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Takroliimuse toimel on suurenenud fenütoiini kontsentratsioon veres. Kuna takroliimuse toimel võib väheneda hormonaalsete kontratseptiivide kliirens, võib hormoonide ekspositsioon suureneda, mistõttu tuleb eriti hoolikalt valida rasestumisvastaseid meetodeid. Takroliimuse ja statiinide vaheliste koostoimete kohta on piiratud andmeid. Kliinilised andmed näitavad, et takroliimuse samaaegsel manustamisel püsib statiinide farmakokineetika suures osas muutumatuna. Loomkatsed on näidanud, et takroliimus võib potentsiaalselt vähendada pentobarbitaali ja antipüriini kliirensit ning pikendada poolväärtusaega.

Mükofenoolhape Ettevaatlik tuleb olla kombineeritud ravi muutmisel tsüklosporiinilt takroliimusele, kuna see häirib mükofenoolhappe enterohepaatilist retsirkulatsiooni ja võib põhjustada mükofenoolhappe ekspositsiooni muutusi. Ravimid, mis mõjutavad mükofenoolhappe enterohepaatilist tsüklit võivad vähendada mükofenoolhappe plasmataset ja efektiivsust. Ravi muutmisel tsüklosporiinilt takroliimusele või vastupidi võib vajalik olla mükofenoolhappe terapeutiline jälgimine.

Immunosupressandid võivad mõjutada vaktsinatsiooni immuunvastust ja vaktsineerimine ravi ajal takroliimusega võib olla vähem efektiivne. Vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Naistelt saadud andmed näitavad, et takroliimus läbib platsentat. Vastsündinutel on oht hüperkaleemia tekkeks (nt. esinemissagedus vastsündinutel 7,2%, 8 juhtu 111 vastsündinu kohta), mis võib normaliseeruda iseenesest. Takroliimuse kasutamist raseduse ajal võib kaaluda juhul, kui ei ole ohutumaid alternatiive ja kui ravist saadav kasu õigustab võimalikku riski lootele. Pärast in utero kokkupuudet ravimiga soovitatakse vastsündinut jälgida takroliimuse võimalike kõrvaltoimete suhtes (eriti toimet neerudele).

Müügiloa saamise järgse mittesekkuva ohutusuuringu [EUPAS37025] tulemused Müügiloa saamise järgses mittesekkuvas ohutusuuringus analüüsiti 2905 rasedust registri „Transplant Pregnancy Registry International” (TPRI) andmeid, et hinnata takroliimusega ravitud naiste (383 prospektiivselt teatatud, sealhulgas 247 neeru- ja 136 maksasiirdamisega patsienti) ja teiste immunosupressantidega ravitud naiste ravitulemusi. Piiratud andmete põhjal (289 prospektiivselt teatatud rasedust, mis puutusid 1. trimestril kokku takroliimusega) ei viidanud uuringutulemused suuremale väärarengute riskile. Takroliimusega ravitud naiste seas täheldati spontaanse abordi suuremat esinemissagedust võrreldes alternatiivsete immunosupressantidega. Neerusiirdamise patsientide seas oli takroliimusega ravitud naistel ka suurem preeklampsia esinemissagedus. Üldiselt ei olnud siiski piisavalt tõendeid, et teha järeldusi nende tulemuste riski kohta. Neeru- ja maksasiirdamise patsientide seas, kes puutusid kokku takroliimusega, oli 45%-55% elussündidest enneaegsed, kusjuures 75%-85%-l oli rasedusaja suhtes normaalne sünnikaal. Sarnaseid tulemusi täheldati ka teiste immunosupressantide puhul, kuigi järelduste tegemist takistas piisva tõendusmaterjali puudumine.

Rottidel ja küülikutel põhjustas takroliimus embrüo-loote toksilisust annustes, mis olid toksilised e masloomale (vt. lõik 5.3).

Imetamine Inimestelt saadud andmed näitavad, et takroliimus eritub rinnapiima. Kuna ei saa välistada kahjulikke toimeid vastsündinule, ei ole imetamine takroliimuse kasutamise ajal lubatud. Viljakus Rottidel täheldati takroliimuse negatiivset mõju isasloomade viljakusele, mis avaldus spermatosoidide arvu ja liikuvuse vähenemisena (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Takroliimus võib põhjustada neuroloogilisi ja nägemishäireid. Need toimed võivad tugevneda, kui takroliimuse ravi ajal tarvitatakse alkoholi.

Takroliimuse (Modigraf’i) toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Immunosupressiivsete ravimite kõrvaltoimeid on põhihaiguse ja samaaegse mitmete ravimite kasutamise tõttu sageli raske tuvastada.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (esinevad > 10% patsientidest) on treemor, neerukahjustus, hüperglükeemilised seisundid, suhkurtõbi, hüperkaleemia, infektsioonid, hüpertensioon ja unetus.

Kõrvaltoimete loetelu Kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid Nagu ka teiste tugevatoimeliste immunosupressiivsete ravimite puhul, on takroliimust saavatel patsientidel sageli suurenenud risk infektsioonide tekkeks (viirus-, bakteriaalsed, seen- ja algloomadest põhjustatud infektsioonid). Olemasolevate infektsioonide kulg võib raskeneda. Tekkida võivad nii generaliseerunud kui piirdunud infektsioonid. CMV infektsiooni, BK-viirusega seotud nefropaatia juhtusid ning JC-viirusega seotud progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtusid on kirjeldatud immunosupressante, sealhulgas Modigraf'i, kasutavatel patsientidel.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Immunosupressiivset ravi saavatel patsientidel on suurenenud risk pahaloomuliste kasvajate tekkeks. Takroliimus-raviga seoses on kirjeldatud healoomulisi ja pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas EBV-ga seotud lümfoproliferatiivseid haigusi, naha pahaloomulisi kasvajaid ja Kaposi sarkoomi.

Vere ja lümfisüsteemi häired Sage: aneemia, trombotsütopeenia, leukopeenia, kõrvalekalded erütrotsüütide analüüsides, leukotsütoos Aeg-ajalt: koagulopaatiad, pantsütopeenia, neutropeenia, kõrvalekalded hüübimis- ja veritsusanalüüsides, trombootiline mikroangiopaatia Harv: trombootiline trombotsütopeeniline purpur, hüpoprotrombineemia Teadmata: isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia, agranulotsütoos, hemolüütiline aneemia, febriilne neutropeenia

Immuunsüsteemi häired Takroliimust saavatel patsientidel on täheldatud allergilisi ja anafülaktoidseid reaktsioone (vt lõik 4.4).

Endokriinsüsteemi häired Harv: hirsutism

Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage: suhkurtõbi, hüperglükeemilised seisundid, hüperkaleemia Sage: metaboolne atsidoos, muud elektrolüütide tasakaalu muutused, hüponatreemia, vedeliku ülekoormus, hüperurikeemia, hüpomagneseemia, hüpokaleemia, hüpokaltseemia, söögiisu vähenemine, hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia, hüpertriglütserideemia, hüpofosfateemia Aeg-ajalt: dehüdratsioon, hüpoglükeemia, hüpoproteineemia, hüperfosfateemia Psühhiaatrilised häired Väga sage: unetus Sage: segasus ja desorientatsioon, depressioon, ärevuse sümptomid, hallutsinatsioonid, psüühikahäired, alanenud meeleolu, meeleolu muutused ja häired, hirmuunenäod Aeg-ajalt: psühhootiline häire

Närvisüsteemi häired Väga sage: peavalu, treemor Sage: närvisüsteemi häired, krambid, teadvuse häired, perifeersed neuropaatiad, pearinglus, paresteesiad ja düsesteesiad, kirjaoskuse halvenemine Aeg-ajalt: entsefalopaatia, ajuverevalumid ja tserebrovaskulaarsed atakid, kooma, kõne- ja keelemuutused, paralüüs ja parees, amneesia Harv: hüpertoonia Väga harv: müasteenia Teadmata: pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom (PRES)

Silma kahjustused Sage: silma kahjustused, ähmane nägemine, valguskartus Aeg-ajalt: katarakt Harv: pimedus

Teadmata: nägemisnärvi neuropaatia

Kõrva ja labürindi kahjustused Sage: kohin kõrvus Aeg-ajalt: hüpoakuusia Harv: neurosensoorne kurtus Väga harv: kuulmislangus

Südame häired Sage: südame isheemiatõbi, tahhükardia Aeg-ajalt: südamepuudulikkus, ventrikulaarsed arütmiad ja südameseiskus, supraventrikulaarsed arütmiad, kardiomüopaatiad, ventrikulaarne hüpertroofia, südamepekslemine Harv: perikardi efusioon Väga harv: Torsades de pointes

Vaskulaarsed häired Väga sage: hüpertensioon Sage: trombemboolsed ja isheemilised tüsistused, hüpotensiivsed vaskulaarsed häired, hemorraagia, perifeersed vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: jäsemete süvaveenitromboos, šokk, infarkt

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: parenhümatoosne kopsuhaigus, hingeldus, pleura efusioon, köha, farüngiit, ninakinnisus ja põletikud Aeg-ajalt: hingamispuudulikkus, respiratoorsed häired, astma Harv: äge respiratoorse distressi sündroom

Seedetrakti häired Väga sage: kõhulahtisus, iiveldus Sage: seedetrakti nähud ja sümptomid, oksendamine, seedetrakti- ja kõhuvalud, seedetrakti põletikulised haigused, seedetrakti verejooksud, seedetrakti haavand ja perforatsioon, astsiit, stomatiit ja haavandid, kõhukinnisus, düspeptilised nähud ja sümptomid, kõhugaasid, kõhupuhitus ja kõhu suurenemine, vedel iste Aeg-ajalt: äge ja krooniline pankreatiit, paralüütiline iileus, gastroösofageaalne reflukshaigus, maotühjenemise häired Harv: pankrease pseudotsüst, subiileus Maksa ja sapiteede häired Sage: sapijuha haigused, hepatotsellulaarne kahjustus ja hepatiit, kolestaas ja ikterus Harv: venooklusiivne maksahaigus, maksaarteri tromboos Väga harv: maksapuudulikkus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: lööve, sügelus, alopeetsia, akne, suurenenud higistamine Aeg-ajalt: dermatiit, valgustundlikkus Harv: toksiline epidermise nekrolüüs (Lyelli sündroom) Väga harv: Stevensi-Johnsoni sündroom

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: liigesevalu, seljavalu, lihasspasmid, jäseme valu Aeg-ajalt: liigesekahjustused Harv: vähenenud liikuvus

Neerude ja kuseteede häired Väga sage: neerukahjustus Sage: neerupuudulikkus, äge neerupuudulikkus, toksiline nefropaatia, neerutorukeste nekroos, kuseteede häired, oliguuria, põie ja ureetra sümptomid

Aeg-ajalt: hemolüütilis-ureemiline sündroom, anuuria Väga harv: nefropaatia, hemorraagiline tsüstiit

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt: düsmenorröa ja emaka veritsus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: palavik, valu ja ebamugavustunne, asteenilised seisundid, tursed, kehatemperatuuri tajumise häired Aeg-ajalt: gripilaadne haigus, närvilisus, halb enesetunne, hulgiorganpuudulikkus, survetunne rindkeres, temperatuuritalumatus Harv: kukkumine, haavand, rindkere pingsus, janu Väga harv: rasvkoe osakaalu suurenemine

Uuringud Väga sage: kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides Sage: vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine, kehakaalu suurenemine Aeg-ajalt: vere amülaasisisalduse suurenemine, kõrvalekalded EKG-s, südame löögisageduse ja pulsi muutused, kehakaalu vähenemine, vere laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse suurenemine Väga harv: ehhokardiogrammi muutused, QT pikenemine elektrokardiogrammil

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage: primaarne siiriku düsfunktsioon

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Jäseme valu on kirjeldatud mitmetes avaldatud juhtumi aruannetes kaltsineuriini inhibiitori indutseeritud valusündroomi (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome, CIPS) osana. See esineb tavaliselt kahepoolse ja sümmeetrilise, tugeva üleneva valuna alajäsemetes ja võib olla seotud takroliimuse liigse terapeutilise annusega. See sündroom võib reageerida takroliimuse annuse vähendamisele. Mõnedel juhtudel oli vajalik üleminek alternatiivsele immunosupressioonile.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Teatatud on mitmetest takroliimuse juhusliku üleannustamise juhtudest; kaasnenud sümptomiteks treemor, peavalu, iiveldus ja oksendamine, infektsioonid, urtikaaria, letargia ja vere jääklämmastiku, seerumi kreatiniini kontsentratsiooni ning alaniinaminotransferaasi sisalduse suurenemine. Spetsiifilist antidooti takroliimus-ravile ei ole. Üleannustamise korral tuleb rakendada üldtoetavaid meetmeid ja sümptomaatilist ravi. Suure molekulkaalu, vähese vesilahustuvuse ning ulatusliku erütrotsüütide ja plasmavalkudega seondumise tõttu ei ole takroliimus dialüüsitav. Üksikutel väga kõrge plasmakontsentratsiooniga patsientidel on toksiliste kontsentratsioonide vähendamisel olnud efektiivsed hemofiltratsioon või diafiltratsioon. Suukaudse intoksikatsiooni korral võivad aidata maoloputus ja/või adsorbendid (nt aktiivsüsi), kui neid kasutatakse vahetult pärast manustamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: immunosupressandid, kaltsineuriini inhibiitorid, ATC-kood: L04AD02

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed Molekulaarsel tasandil avaldub takroliimuse toime seondumisel tsütosoolse proteiiniga (FKBP12), mis vastutab toimeaine intratsellulaarse akumulatsiooni eest. FKBP12-takroliimuse kompleks seondub selektiivselt ja konkureerivalt ning inhibeerib kaltsineuriini, põhjustades kaltsiumist sõltuva T-raku signaaliedastuse blokaadi, takistades seeläbi lümfokiini geenide transkriptsiooni. Takroliimus on väga efektiivne immunosupressant, mille tõhusust on kontrollitud nii in vitro kui ka in vivo katsetes. Eriti pärsib takroliimus tsütotoksiliste lümfotsüütide moodustumist, mis on peamiselt vastutavad äratõukereaktsiooni eest. Takroliimus pärsib T-raku aktivatsiooni ja T-helper-rakust sõltuvat B-raku proliferatsiooni, samuti lümfokiinide formeerumist (nagu interleukiin-2, -3 ja γ-interferoon) ning interleukiin-2 retseptori ekspressiooni.

Kaks korda päevas võetava takroliimuse kliiniline tõhusus ja ohutus muude esmaste organtransplantatsioonide korral Prospektiivsetes avaldatud uuringutes analüüsiti suukaudse takroliimuse (manustatud Prograf’i kapslitena)kasutamist primaarse immunosupressandina ligikaudu 175 patsiendil peale kopsu-, 475 patsiendil peale kõhunäärme- ja 630 patsiendil peale soolesiirdamist. Nendes avaldatud uuringutes oli suukaudse takroliimuse ohutusprofiil üldiselt sarnane suurtes uuringutes kirjeldatuga, kus takroliimust kasutati esmase ravina peale maksa-, neeru- ja südamesiirdamist. Järgnevalt on toodud kokkuvõte suurtes uuringutes saadud efektiivsuse tulemustest iga näidustuse puhul.

Kopsusiirdamine Suukaudse takroliimuse hiljutise multitsentrilise uuringu vaheanalüüsis vaadeldi 110 patsienti, kes randomiseeriti 1:1 saama kas takroliimust või tsüklosporiini. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,01...0,03 mg/kg päevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,05...0,3 mg/kg päevas. Takroliimusega ravitud patsientidel täheldati tsüklosporiini saanud patsientidega võrreldes vähem akuutse äratõukereaktsiooni episoode (11,5% versus 22,6%), vähem kroonilise äratõukereaktsiooni juhte ja oblitereerivat bronhioliiti (2,86% versus 8,57%) esimese transplantatsioonijärgse aasta jooksul. Patsientide esimese aasta elulemus oli takroliimuse grupis 80,8% ja tsüklosporiini grupis 83%.

Ühes teises randomiseeritud uuringus osales 66 takroliimusega ja 67 tsüklosporiiniga ravitud patsienti. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,025 mg/kg päevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,15 mg/kg päevas koos järgneva annuse korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 10...20 nanogrammi/ml. Patsientide esimese aasta elulemus oli 83% takroliimuse grupis ja 71% tsüklosporiini grupis, teise aasta elulemus oli vastavalt 76% ja 66%. Akuutse äratõukereaktsiooni episoode 100 patsiendipäeva kohta esines arvuliselt vähem takroliimuse grupis (0,85 episoodi) kui tsüklosporiini grupis (1,09 episoodi). Oblitereeriv bronhioliit avaldus takroliimuse grupis 21,7% patsientidest võrreldes 38,0%-ga tsüklosporiini grupis (p=0,025). Märkimisväärselt rohkem tsüklosporiiniga ravitud patsiente (n=13) vajas ravi vahetust takroliimuse vastu kui vastupidi (n=2) (p=0,02). Kahe keskusega lisauuringus randomiseeriti 26 patsienti takroliimuse gruppi ja 24 patsienti tsüklosporiini gruppi. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,05 mg/kg päevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,1...0,3 mg/kg päevas koos järgneva annuse korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 12...15 nanogrammi/ml. Esimese aasta elulemus oli 73,1% takroliimuse grupis ja 79,2% tsüklosporiini grupis. Akuutsete äratõukereaktsioonide puudumine oli takroliimuse grupis sagedasem 6 kuud (57,7% versus 45,8%) ja 1 aasta peale kopsusiirdamist (50% versus 33,3%). Kolm uuringut näitasid sarnast elulemust. Akuutseid äratõukereaktsioone oli arvuliselt vähem takroliimuse kasutamisel kõigis kolmes uuringus ja üks uuringutest näitas takroliimuse puhul oblitereeriva bronhioliidi oluliselt väiksemat esinemissagedust.

Kõhunäärmesiirdamine Multitsentriline uuring (samaaegselt läbiviidud kõhunäärme-neeru siirdamine) 205 patsiendiga, kes randomiseeriti takroliimuse (n=103) või tsüklosporiini (n=102) gruppi. Protokolli järgi oli takroliimuse suukaudne algannus 0,2 mg/kg päevas koos järgneva annuse korrigeerimisega, et saavutada

minimaalne kontsentratsioon 8...15 nanogrammi/ml 5. päevaks ja 5...10 nanogrammi/ml 6 kuu pärast. Kõhunäärmesiirikuga patsientide elulemus peale esimest aastat oli märkimisväärselt suurem takroliimuse (91,3%) kui tsüklosporiini puhul (74,5%) (p<0,0005), arvestades asjaolu, et neerusiirikuga patsientide elulemus oli sarnane mõlemas grupis. Lõppkokkuvõttes vahetas 34 patsienti tsüklosporiinravi takroliimuse vastu, kusjuures ainult 6 takroliimusega ravitud patsienti vajasid alternatiivset ravi.

Soolesiirdamine Ühekeskuselise kliinilise uuringu publitseeritud andmed suukaudse takroliimuse kasutamise kohta esmase ravina peale soolesiirdamist näitasid, et 155 takroliimust ja prednisolooni saava patsiendi (65 soolesiirikuga, 75 maksa- ja soolesiirikuga ja 25 mitme siseelundi siirikuga patsienti) protokollitud elulemus oli peale 1. aastat 75%, peale 5. aastat 54% ja peale 10. aastat 42%. Esialgu oli takroliimuse suukaudne algannus 0,3 mg/kg päevas. Tulemused muutusid pidevalt paremaks kasvavate kogemuste varal 11 aasta jooksul. Mitmed uuendused, nagu Epstein-Barri (EBV) ja CMV infektsioonide varajase avastamise meetodid, luuüdi kasvatamine, interleukiin-2 antagonisti daklisumabi täiendav kasutamine, takroliimuse väiksemad algannused minimaalse sihtkontsentratsiooniga 10...15 nanogrammi/ml ja hiljaaegu siiriku kiiritus, aitavad aja jooksul kaasa tulemuste paranemisele selle näidustuse korral.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Inimestel võib takroliimus imenduda kogu seedetrakti ulatuses. Üldiselt imendub takroliimus kiiresti. Modigraf’i graanulid on takroliimuse kiire vabanemisega ravimvorm, mis on mõeldud manustamiseks kaks korda päevas. Modigraf’i graanulite suukaudse manustamise järgselt saabub takroliimuse maksimaalne kontsentratsiooni (C ) veres keskmiselt umbes 2…2,5 tundi pärast manustamist. Takroliimuse imendumine on varieeruv. Ühekordse manustamisega bioekvivalentsusuuring tervetel vabatahtlikel täiskasvanutel näitas, et Modigraf’i graanulite biosaadavus oli umbes 20% suurem kui Prograf’i kapslitel. Takroliimuse keskmine suukaudne biosaadavus (uuringutes kasutati Prograf’i kapsleid) jääb vahemikku 20...25% (individuaalne vahemik täiskasvanud patsientidel 6...43% ning neerusiirdamisega lastel 3…77%). Takroliimuse suukaudne biosaadavus vähenes ravimi manustamisel pärast sööki. Sapivoolus ei mõjuta takroliimuse imendumist, mistõttu võib ravi Modigraf’i graanulitega alustada suukaudselt. Mõnedel patsientidel imendub takroliimus ühtlase kiirusega pikema aja vältel, mistõttu imendumiskõver on suhteliselt lame. Takroliimuse imendumise kiirus ja ulatus on suurimad tühja kõhuga manustamisel. Toit vähendab nii takroliimuse imendumise kiirust kui ka ulatust, see toime on enim väljendunud pärast rasvarikast einet. Suure süsivesikutesisaldusega eine toime on vähem väljendunud. Stabiilsetel maksasiirikuga patsientidel vähenes takroliimuse biosaadavus, kui manustamine toimus pärast mõõduka rasvasisaldusega (34% kaloritest) toidu söömist. AUC (27%) ja C (50%) vähenemine ning t suurenemine (173%) täisveres olid silmnähtavad. max Stabiilsete neerusiirikuga patsientide uuringus, kus takroliimust manustati kohe pärast standardiseeritud kerget hommikueinet, oli toime suukaudsele biosaadavusele vähem väljendunud. Täheldati AUC (2…12%) ja C (15…38%) vähenemist ning t suurenemist (38…80%) koguveres. Modigraf’i AUC ja püsikontsentratsioonistaadiumi täisvere minimaalse kontsentratsiooni vahel esineb tugev korrelatsioon. Täisvere minimaalsete kontsentratsioonide jälgimise abil saab hästi hinnata süsteemset ekspositsiooni. Jaotumine Pärast intravenoosset infusiooni võib takroliimuse dispositsiooni inimesel kirjeldada kahefaasilisena. Süsteemses vereringes seondub takroliimus tugevalt erütrotsüütidega, andes ligikaudseks täisvere/plasmakontsentratsiooni jaotumise suhtarvuks 20:1. Vereplasmas seondub takroliimus ulatuslikult (> 98,8%) plasmavalkudega, peamiselt seerumi albumiini ja happelise α -glükoproteiiniga. Takroliimus jaotub organismis laialdaselt. Plasmakontsentratsioonidel põhinev püsioleku jaotusruumala on ligikaudu 1300 liitrit (terved isikud). Vastavad täisverel põhinevad andmed oli keskmiselt 47,6 liitrit.

Metabolism Takroliimus metaboliseerub ulatuslikult maksas, peamiselt tsütokroom P450-3A4 (CYP3A4) ja tsütokroom P450-3A5 (CYP3A5) kaudu. Takroliimus metaboliseerub märkimisväärselt ka sooleseinas. Kindlaks on tehtud mitu metaboliiti. Ainult ühel neist on in vitro takroliimusega sarnane immunosupressiivne toime. Teistel metaboliitidel on vaid nõrk immunosupressiivne toime või puudub see üldse. Süsteemses vereringes leidub vaid üks inaktiivne metaboliit väikeses kontsentratsioonis. Seetõttu ei mõjuta metaboliidid takroliimuse farmakoloogilist toimet.

Eritumine Takroliimus on väikese kliirensiga aine. Tervetel isikutel oli keskmine kogu keha kliirens 2,25 l/h, arvestatuna täisvere kontsentratsioonide alusel. Maksa-, neeru- ja südametransplantaadiga täiskasvanud patsientidel olid väärtused vastavalt 4,1 l/h, 6,7 l/h ja 3,9 l/h. Sellised tegurid, nagu väike hematokrit ja valgusisaldus, mis põhjustavad takroliimuse seondumata fraktsiooni tõusu, või kortikosteroidide indutseeritud metabolismi suurenemine, on arvatavasti vastutavad kliirensi suuremate väärtuste eest pärast transplantatsiooni.

Takroliimuse poolväärtusaeg on pikk ja varieeruv. Tervetel isikutel oli keskmine poolväärtusaeg täisveres umbes 43 tundi. Maksasiirikuga täiskasvanutel ja lastel ulatus see keskmiselt vastavalt 11,7 tunni ja 12,4 tunnini, neerusiirikuga täiskasvanud patsientidel aga vastavalt 15,6 tunnini. Kliirensi väärtuste suurenemine mõjutab poolväärtusaja lühenemist transplantatsiooni läbinud patsientidel.

Pärast radioaktiivselt 14C-märgistatud takroliimuse intravenoosset ja suukaudset manustamist eritus enamik radioaktiivsusest väljaheitega. Ligikaudu 2% radioaktiivsusest eritus uriiniga. Vähem kui 1% muutumatul kujul takroliimusest määrati kindlaks uriinis ja roojas, mis näitab, et takroliimus metaboliseerub enne eliminatsiooni peaaegu täielikult: peamiseks eritumisteeks on eritumine sapiga.

Pediaatrilised andmed Maksasiirikuga lapspatsientidel oli takroliimuse keskmine suukaudne biosaadavus (Modigraf’i graanulite kasutamisel) 26% ±23% (individuaalne varieeruvus 4…80%). Andmed Modigraf’i suukaudse biosaadavuse kohta teistel näidustustel puuduvad. Suukaudsel manustamisel maksasiirikuga lastele (annuses 0,30 mg/kg päevas) saavutati enamikul patsientidest püsikontsentratsiooni staadiumi takroliimuse kontsentratsioon veres 3 päeva jooksul. Maksa- ja neerusiirikuga lastel oli kogukeha kliirens vastavalt 2,3 ±1,2 ml/min/kg ja 2,1 ±0,6 ml/min/kg. Väheste lastega läbi viidud uuringutes on täheldatud väga varieeruvat vanusest sõltuvat kogukeha kliirensit ja poolväärtusaega, eelkõige varases lapseeas. Poolväärtusaeg siirikuga lastel on keskmiselt 12 tundi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottide ja paavianidega läbiviidud toksilisuse uuringutes olid esmased kahjustatud organid neerud ja pankreas. Rottidel põhjustas takroliimus toksilisi toimeid närvisüsteemile ja silmadele. Pöörduvaid kardiotoksilisi toimeid täheldati küülikutel pärast takroliimuse veenisisest manustamist. Takroliimuse manustamisel intravenoosselt kiire infusioonina/boolussüstena annuses 0,1…1,0 mg/kg, on mõnedel loomaliikidel täheldatud QTc- pikenemist. Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid, mis nende annuste manustamisel saadi, olid 150 nanogrammi/ml, mis on üle 6 kora kõrgem keskmistest plasmakontsentratsioonidest, mida täheldati Modigrafi puhul kliinilise transplantatsiooni käigus. Embrüofetaalset toksilisust täheldati rottidel ja küülikutel ning see piirdus annustega, mis põhjustasid emasloomadel märkimisväärset kahjustust. Rottidel häirus emasloomade reproduktiivne funktsioon (sh poegimine) toksiliste annuste kasutamisel ning järglastel olid vähenenud sünnikaal, elulemus ja kasv. Rottidel täheldati takroliimuse negatiivset mõju isasloomade viljakusele (spermatosoidide arvu ja liikuvuse vähenemine).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat

Hüpromelloos (E464) Kroskarmelloosnaatrium (E468)

6.2 Sobimatus

Takroliimus ei sobi kokku PVC-ga (polüvinüülkloriidiga). Materjalid, mida kasutatakse Modigraf’i suspensiooni valmistamiseks ja manustamiseks, näiteks jooginõud, tassid või nasogastraalsondi torud, ei tohi sisaldada PVC-d.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Pärast valmistamist tuleb suspensioon kohe ära kasutada.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüetüleentereftalaadist (PET), alumiiniumist (Al) ja polüetüleenist (PE) seinakihtidega kotikesed.

Pakendi suurused: 50 kotikest väliskarbis.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Takroliimuse immunosupressiivsete toimete põhjal tuleb takroliimust sisaldavate ravimite süstitavate, pulbri või graanulite kujul esinevate ravimvormide ettevalmistamisel vältida ravimi inhalatsiooni või otsest kokkupuudet naha või limaskestadega. Kokkupuute korral tuleb pesta nahka ja loputada kahjustatud silma või silmi.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Modigraf 0,2 mg suukaudse suspensiooni graanulid EU/1/09/523/001

Modigraf 1 mg suukaudse suspensiooni graanulid EU/1/09/523/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.05.2009 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17.02.2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Astellas Ireland Co. Ltd Killorglin Co. Kerry, V93FC86 Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED MÜÜGILOALE

• Perioodilised ohutusaruanded

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi perioodilisi ohutusaruandeid kooskõlas direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punktis 7 sätestatud ja Euroopa ravimite veebiportaalis avaldatud liidu kontrollpäevade loetelu (EURD loetelu) nõuetega.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toiminguid ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Kui perioodilise ohutusaruande esitamine ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Modigraf 0,2 mg suukaudse suspensiooni graanulid Tacrolimusum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kotike sisaldab 0,2 mg takroliimust (monohüdraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainformatsioon vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

50 kotikest suukaudse suspensiooni graanulitega

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Lahustage graanulid vees. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Pärast valmistamist tuleb suspensioon kohe ära kasutada.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. VAJADUSEL ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/523/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

modigraf 0,2 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: {number} SN: {number} NN: {number}

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Modigraf 0,2 mg suukaudse suspensiooni graanulid Tacrolimusum Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

Astellas Pharma Europe B.V.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Modigraf 1 mg suukaudse suspensiooni graanulid Tacrolimusum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kotike sisaldab 1 mg takroliimust (monohüdraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisainformatsioon vt pakendi infoleht.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

50 kotikest suukaudse suspensiooni graanulitega

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Lahustage graanulid vees. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Pärast valmistamist tuleb suspensioon kohe ära kasutada.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. VAJADUSEL ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI

JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/523/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

modigraf 1 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: {number} SN: {number} NN: {number}

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Modigraf 1 mg suukaudse suspensiooni graanulid Tacrolimusum Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

Astellas Pharma Europe B.V.