Myozyme – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Myozyme 50 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 50 mg alfaalglükosidaasi.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab lahus 5 mg alfaalglükosidaasi* milliliitri kohta ja pärast lahjendamist on lahuse kontsentratsioon 0,5 mg kuni 4 mg/ml.

*Inimese happeline -glükosidaas on toodetud rekombinantse DNA-tehnoloogia abil hiina hamstri munasarjarakkudes (CHO).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Valge kuni koltunudvalge pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Myozyme on näidustatud pikaajaliseks ensüümasendusraviks patsientidel, kellel on diagnoositud Pompe tõbi (happelise -glükosidaasi puudulikkus).

Myozyme on näidustatud täiskasvanutele ja igas vanuses lastele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Myozyme’iga peab jälgima Pompe tõve või teiste pärilike metaboolsete või neuromuskulaarsete haigustega patsientide ravimise kogemustega arst.

Annustamine Alfaalglükosidaasi soovituslik annus on 20 mg/kg kehakaalu kohta manustatuna üks kord 2 nädala järel. Patsiendi ravivastust peab rutiinselt hindama haiguse kõikide kliiniliste väljenduste täieliku hinnangu põhjal.

Lapsed ja eakad Erimeetmete vajaduse kohta Myozyme’i manustamisel igas vanuses lastele või eakatele puudub tõestusmaterjal.

Neeru- ja maksakahjustusega patsiendid Myozyme’i ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud neeru- ja maksakahjustusega patsientidel ning seetõttu ei ole neile patsientidele võimalik anda soovitusi spetsiifiliseks annustamisskeemiks.

Manustamisviis Myozyme’i tuleb manustada veenisisese infusioonina.

Infusioone tuleb manustada astmeliselt. Soovitatav on alustada infusiooni kiirusega 1 mg/kg/h ja suurendada järk-järgult 2 mg/kg/h võrra iga 30 minuti järel kuni maksimaalse infusioonikiiruse, 7 mg/kg/h, saavutamiseni, kui infusiooniga seotud reaktsioonide nähte ei ole. Infusiooniga seotud reaktsioone on kirjeldatud lõigus 4.8.

Kodune infusioon Myozyme’i kodust infusiooni võib kaaluda patsientide puhul, kes taluvad oma infusioone hästi ja kellel ei ole viimaste kuude jooksul esinenud mõõdukaid ega raskeid infusioonireaktsioone. Otsus viia patsient üle kodusele infusioonile tuleb teha pärast hindamist ja vastavalt raviarsti soovitusele.

Koduse infusiooni infrastruktuur, ressursid ja tegevused, sh koolitus, peavad olema korraldatud ja tervishoiutöötajatele kättesaadavad. Koduse infusiooni järelevalvet peab tegema tervishoiutöötaja, kes on alati kättesaadav koduse infusiooni ajal ja kindlaksmääratud aja jooksul pärast infusiooni.

Annus ja infusioonikiirus peavad kodustes tingimustes jääma konstantseks ning neid ei tohi muuta ilma tervishoiutöötaja järelevalveta. Enne koduse infusiooni alustamist peavad raviarst ja/või meditsiiniõde andma patsiendile ja/või hooldajale asjakohast teavet.

Kui patsiendil tekivad koduse infusiooni ajal kõrvaltoimed, tuleb infusiooniprotseduur viivitamatult peatada ja alustada sobivat ravi (vt lõik 4.4). Võimalik, et järgnevad infusioonid peavad toimuma haiglas või sobivas ambulatoorse ravi keskkonnas, kuni selliseid kõrvaltoimeid enam ei esine.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Eluohtlik ülitundlikkus (anafülaktiline reaktsioon) toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes, kui ravimi uuesti kasutamine ei olnud edukas (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Ülitundlikkus-/anafülaktilised reaktsioonid Imikueas (nn infantiilse) ja hilise algusega haigusega patsientidel on Myozyme’i infusiooni ajal kirjeldatud tõsiseid ja eluohtlikke anafülaktilisi reaktsioone, k.a anafülaktilist šokki (vt lõik 4.8). Infusiooniga seotud tõsiste reaktsioonide ohu tõttu peavad Myozyme’i manustamise ajal olema kättesaadavad vajalikud meditsiinilised abivahendid, sealhulgas kardiopulmonaalse elustamise varustus. Tõsiste ülitundlikkus- või anafülaktiliste reaktsioonide tekkimisel peab koheselt kaaluma Myozyme’i infusiooni katkestamist ning alustama asjakohast ravi. Peab järgima kehtivaid anafülaktiliste reaktsioonide erakorralise ravi standardeid. Infusiooniga seotud reaktsioonid Ligikaudu pooltel Myozyme’iga ravitud patsientidest imikueas alanud haiguse kliinilistes uuringutes ja 28% Myozyme’iga ravitud patsientidest hilise algusega haiguse kliinilistes uuringutes tekkisid infusiooniga seotud reaktsioonid. Neid defineeritakse kui infusiooni ajal või infusioonijärgsete tundide jooksul tekkinud kõrvaltoimeid. Mõned reaktsioonid olid tõsised (vt lõik 4.8). Leiti, et suurema annusega (40 mg/kg) ravitavatel lastel tekib infusiooniga seotud reaktsioonide korral sümptomeid sagedamini. Imikueas alanud haigusega patsientidel, kellel tekivad IgG antikehade kõrged tiitrid, on tõenäoliselt suurem risk infusiooniga seotud reaktsioonide sagedasemaks tekkimiseks, kuigi infusiooniga seotud reaktsioone esines sõltumatult antikehatiitritest. Ägeda haigusega (näiteks pneumoonia, sepsis) Myozyme’i infusiooni saavatel patsientidel on ilmselt suurem risk infusiooniga seotud reaktsioonide tekkeks. Enne Myozyme’i manustamist tuleb patsiendi kliinilist seisundit

hoolikalt hinnata. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja teatada müügiloa hoidjale kõikidest infusiooniga seotud reaktsioonidest, hilinenud reaktsioonidest ja võimalikest immunoloogilistest reaktsioonidest.

Myozyme’i manustamisel patsientidele, kellel on varasemalt tekkinud infusiooniga seotud reaktsioone (ja eriti anafülaktilisi reaktsioone), tuleb olla ettevaatlik (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Kerged ja mööduvad kõrvaltoimed ei pruugi vajada ravi ega infusiooni katkestamist. Enamike reaktsioonide käsitlemisel on olnud efektiivsed infusioonikiiruse vähendamine, infusiooni ajutine katkestamine või infusioonieelne ravi, üldjuhul suukaudsete antihistamiinsete ja/või antipüreetiliste ravimitega ja/või kortikosteroididega. Infusiooniga seotud reaktsioonid võivad tekkida kogu Myozyme’i infusiooni vältel ja enamasti kuni 2 tunni jooksul pärast infusiooni lõppu ning nende tekke tõenäosus on suurem suuremate infusioonikiiruste juures.

Kaugelearenenud Pompe tõvega patsientidel võib südame- ja hingamistalitlus olla kahjustatud, mistõttu võib nendel patsientidel olla infusiooniga seotud reaktsioonide tõsiste tüsistuste risk suurem. Seetõttu peab neid patsiente Myozyme’i manustamise ajal tähelepanelikult jälgima.

Immunogeensus IgG antikehade tekke mõju ohutusele ja efektiivsusele on hinnatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt. Kliinilistes uuringutes tekkisid enamikul patsientidel IgG antikehad alfaalgükosidaasi vastu ja serokonversioon ilmnes tüüpiliselt 3 ravikuu jooksul. Seega on oodata IgG antikehade teket enamikul Myozyme’iga ravitud patsientidel. Üldiselt ei täheldatud seost infusiooniga seotud reaktsioonide ja IgG antikehade tekke aja vahel. Infusiooniga seotud reaktsioonid tekivad antikehade igasuguste tiitrite juures, kuid täheldati suundumust infusiooniga seotud reaktsioonide sagenemiseks IgG antikehade kõrgemate tiitrite juures. Kliiniline mõju efektiivsusele on paljuteguriline, kuid kõrgete ja püsivate IgG antikehatiitrite teke on soodustav tegur.

Imikueas alanud Pompe tõvega patsientide seas täheldati neil, kes said ravi suurema annusega (40 mg/kg), suundumust kõrgemate IgG antikehatiitrite tekkeks. Lisaks on näidatud, et ristreaktiivse immunoloogilise materjali (Cross Reactive Immunological Material, CRIM) staatus on seotud immunogeensusega ja patsiendi vastusega ensüümasendusravile. Negatiivne CRIM staatus, mis näitab, et endogeenseid ensüüme ei ole tuvastatud, on riskitegur IgG antikehade kõrgete ja püsivate tiitrite tekkimiseks. See risk on suurem CRIM-negatiivsetel patsientidel võrreldes CRIM-positiivsete patsientidega ja on kehvemat tulemust soodustav tegur. Samas on kõrget ja püsivat IgG antikehade tiitrit esinenud ka piiratud arvul CRIM-positiivsetel patsientidel, üldjuhul koos väga madala endogeensete ensüümide tasemega.

Enamikul hilise algusega Pompe tõvega patsientidest antikehatiitrid aja jooksul stabiliseerusid või vähenesid. Kõrgete ja püsivate IgG antikehatiitrite teke on hilise algusega Pompe tõvega patsientidel harv, seega on IgG antikehade mõju hilise algusega Pompe tõvega patsientidel piiratum. IgG antikehatiitreid peab jälgima kliinilise fenotüübi alusel. Enne esimest infusiooni on tungivalt soovitatav ravieelne seerumiproovide võtmine. Imikueas alanud Pompe tõvega patsiente on soovitatav jälgida regulaarselt esimese raviaasta kestel (näiteks: iga 3 kuu järel) ja seejärel jätkata jälgimist sõltuvalt kliinilistest tulemustest ja antikehatiitrite tasemest. Hilise algusega Pompe tõvega patsiente tuleb antikehade tekke suhtes hinnata 6 kuu jooksul ja seejärel jälgida vastavalt kliinilisele näidustusele ohutus- ja efektiivsuskaalutluste alusel.

Patsiente, kellel tekivad ülitundlikkusreaktsioonid, võib uurida ka alfaalglükosidaasi vastaste IgE antikehade ja teiste anafülaksia mediaatorite suhtes. Patsientidel, kellel tekivad IgE antikehad alfaalglükosidaasi vastu, on Myozyme’i korduval manustamisel ilmselt suurem infusiooniga seotud reaktsioonide tekke risk (vt lõik 4.8). Mõnedele IgE-positiivsetele patsientidele manustati Myozyme’i uuesti edukalt, kui kasutati aeglasemat infusioonikiirust väiksema algannusega ja nad on jätkanud Myozyme’i manustamist hoolika kliinilise jälgimise all.

Immuunvahendatud reaktsioonid Alfaalglükosidaasi puhul on teatatud rasketest, võimalik, et immuunvahendatud nahareaktsioonidest, k.a haavandilised ja nekrootilised nahakahjustused (vt lõik 4.8). Vähestel Pompe tõvega patsientidel,

keda raviti alfaalglükosidaasiga ja kellel olid kõrged IgG antikehade tiitrid (≥ 102 400), täheldati nefrootilist sündroomi (vt lõik 4.8). Nendel patsientidel näitas neerubiopsia immuunkomplekside ladestumist. Pärast ravi katkestamist patsientide seisund paranes. Seetõttu soovitatakse IgG antikehade kõrge tiitriga patsientidel regulaarselt uriinianalüüse teha.

Alfaalglükosidaasi manustamise ajal peab patsiente jälgima nahka ja teisi elundeid hõlmavate süsteemsete immuunvahendatud reaktsioonide tunnuste ja sümptomite suhtes. Immuunvahendatud reaktsiooni tekkides peab kaaluma alfaalglükosidaasi manustamise katkestamist ja asjakohase ravi alustamist. Pärast immuunvahendatud reaktsiooni tuleb kaaluda alfaalglükosidaasi uuesti manustamisega seotud riske ja saadavat kasu. Mõnedele patsientidele manustati alfaalglükosidaasi uuesti edukalt ja nad on jätkanud ravi alfaalglükosidaasiga hoolika kliinilise järelevalve all.

Immunomodulatsioon Immunogeensuse andmed kliinilistest uuringutest ja avaldatud kirjandusest CRIM-negatiivsete, imikueas alanud haigusega patsientide kohta viitavad sellele, et patsientidel, kes ei ole saanud ravi alfaalglükosidaasiga, võib alfaalglükosidaasi vastaste antikehade kõrge püsiva tiitri ennetamiseks või vähendamiseks olla efektiivne immuuntaluvuse induktsioon (profülaktiline ITI). Andmed väheste patsientide kohta, kellel oli püsivalt kõrge antikehade tiiter, koos inhibeeriva aktiivsusega või ilma, näitasid immuuntaluvuse induktsiooni piiratud toimet. Paremat ravivastust täheldati noorematel vähem kaugelearenenud haigusega patsientidel, kellele tehti profülaktiliselt immuuntaluvuse induktsioon enne püsiva kõrge antikehade tiitri kujunemist, mis viitab sellele, et varane alustamine immuuntaluvuse induktsiooniga võib parandada kliinilist tulemust. Vajalik võib olla immuuntaluvuse induktsiooni raviskeemide kohandamine vastavalt patsiendi individuaalsetele vajadustele (vt lõik 5.1).

Pompe tõvega patsientidel on tulenevalt haiguse progresseeruvast toimest hingamislihastele respiratoorse infektsiooni oht suurem. Immunosupressantidega ravitavatel Pompe tõvega patsientidel võib olla raskete infektsioonide risk suurem, mistõttu on soovitatav valvsus. Mõnel nendest patsientidest täheldati fataalset või eluohtlikku respiratoorset infektsiooni.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Arvestades seda, et tegemist on rekombinantse inimproteiiniga, on alfaalglükosidaasi puhul tsütokroom P450 süsteemi poolt vahendatud ravimite koostoimete teke vähetõenäoline.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Alfaalglükosidaasi kasutamise kohta rasedatel on olemas piiratud andmed. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Myozyme’i ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi alfaalglükosidaasiga.

Imetamine Piiratud andmed on näidanud, et alfaalglükosidaas eritub rinnapiima väga väikestes kontsentratsioonides. Tänu vähesele rinnapiimaga ülekandumisele ja väikesele biosaadavusele ei ole oodata kliinilisi toimeid rinnaga toidetud imikutel. Seega võib kaaluda imetamist ravi ajal Myozyme’iga. Ettevaatusena võib kaaluda imetamise katkestamist ravile järgnevaks 24 tunniks.

Fertiilsus Kliinilised andmed alfaalglükosidaasi toime kohta fertiilsusele on liiga piiratud, et hinnata selle mõju. Prekliinilised andmed ei näidanud oluliste kõrvaltoimete olemasolu (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Infusiooniga seotud reaktsioonidena on teatatud pearinglusest, unisusest, treemorist ja hüpotensioonist, mis võivad infusioonipäeval mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Imikueas algav Pompe tõbi Kliinilistes uuringutes raviti 39 imikueas alanud haigusega patsienti Myozyme’iga enam kui kolme aasta jooksul (168 nädalat, mediaan 121 nädalat; vt lõik 5.1). Kõrvaltoimed, millest teatati vähemalt 2 patsiendil, on organsüsteemi klasside kaupa loetletud tabelis 1. Kõrvaltoimed olid enamasti kerge kuni mõõduka raskusega ja praktiliselt kõik neist tekkisid infusiooni ajal või infusioonijärgse 2 tunni jooksul (infusiooniga seotud reaktsioonid). Rasketest infusioonireaktsioonidest kirjeldati urtikaariat, räginaid, tahhükardiat, hapnikusaturatsiooni langust, bronhospasmi, tahhüpnoed, periorbitaalset ödeemi ja hüpertensiooni.

Hilise algusega Pompe tõbi 78 nädalat kestnud platseebokontrolliga uuringus raviti 90 Pompe tõve hilise algusega patsienti vanuses 10 kuni 70 aastat Myozyme’i või platseeboga, juhuslikustamise suhtega 2 : 1 (vt lõik 5.1). Üldiselt oli kõrvaltoimete ja raskete kõrvaltoimetega patsientide arv mõlemas rühmas võrreldav. Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid infusiooniga seotud reaktsioonid. Infusiooniga seotud reaktsioone tekkis Myozyme’i rühma patsientidel veidi rohkem kui platseeborühmas (28% versus 23%). Enamik neist reaktsioonidest ei olnud tõsised, vaid kerge kuni mõõduka tugevusega ja möödusid iseenesest. Kõrvaltoimed, millest teatati vähemalt 2 patsiendil, on toodud tabelis 1. Rasked kõrvaltoimed, millest teatati Myozyme’iga ravitud 4 patsiendil, olid angioödeem, ebamugavustunne rindkeres, pitsitustunne kurgus, mittekardiaalne rindkerevalu ja supraventrikulaarne tahhükardia. Neist 2 patsiendil oli tegemist IgE-vahendatud ülitundlikkusreaktsiooniga.

Kõrvaltoimete tabel

Tabel 1. Kõrvaltoimed (teatatud vähemalt 2 patsiendil) ja turustamisjärgselt, laiendatud juurdepääsu programmides ning kontrollita kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimed organsüsteemi klasside kaupa, esitatuna sageduskategooriatena: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Väikese patsiendipopulatsiooni tõttu klassifitseeriti 2 patsiendil teatatud kõrvaltoime kui sage. Kõrvaltoimed on esitatud igas sageduskategoorias tõsiduse vähenemise järjekorras. Organsüsteemi Sagedus Kõrvaltoime Täiendavad klass (Eelistermini tase) kõrvaltoimed4

Immuunsüsteemi sage Ülitundlikkus häired Psühhiaatrilised sage Agiteeritus häired teadmata Agiteeritus Närvisüsteemi sage Treemor Pearinglus häired Paresteesia

Silma teadmata Konjunktiviit kahjustused Südame häired väga sage Tahhükardia Vaskulaarsed väga sage Õhetus häired sage Hüpertensioon Õhetus

Respiratoorsed, väga sage Tahhüpnoe rindkere ja Köha mediastiinumi sage Pitsitustunne kurgus häired teadmata Hingamise Seedetrakti väga sage Oksendamine häired sage Öökimine Kõhulahtisus Naha ja väga sage Urtikaaria nahaaluskoe Lööve kahjustused sage Erüteem Urtikaaria Lihaste, luustiku sage Lihaskrambid ja sidekoe Lihastõmblused kahjustused Müalgia

Neerude ja teadmata Nefrootiline kuseteede häired sündroom Üldised häired ja väga sage Püreksia manustamiskoha sage Ärrituvus Püreksia reaktsioonid Külmavärinad Ebamugavustunne Uuringud väga sage Hapnikusaturatsioon 1 Kahes kliinilises uuringus 39-l imikueas alanud haigusega patsiendil teatatud kõrvaltoimed. 2 Platseebokontrolliga kliinilises uuringus 60-l haiguse hilise algusega patsiendil teatatud kõrvaltoimed. 3 Kõrvaltoimed, millest teatati sagedamini platseeborühmas kui Myozyme’i rühmas haiguse hilise algusega patsientidel. 4 Täiendavad kõrvaltoimed turustamisjärgsel kasutamisel, laiendatud juurdepääsu programmides ja kontrollimata kliinilistes uuringutes.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgselt tekkis vähestel patsientidel (< 1%) Myozyme’i infusiooni ajal anafülaktiline šokk ja/või südameseiskus, mis vajas elupäästvaid meetmeid. Reaktsioonid tekkisid üldiselt varsti pärast infusiooni alustamist. Patsientidel oli peamiselt respiratoorsete, kardiovaskulaarsete, ödematoossete ja/või kutaansete sümptomite ja nähtude kompleks (vt lõik 4.4).

Mõnel alfaalglükosidaasiga ravitud patsiendil täheldati infusioonijärgselt korduvalt reaktsioone, mis avaldusid gripisarnase haigusena või kombinatsioonina sellistest nähtudest nagu palavik, külmavärinad, müalgia, artralgia, valu või väsimus, ning püsisid tavaliselt mõne päeva jooksul. Enamikule patsientidest manustati alfaalglükosidaasi edukalt uuesti väiksemas annuses ja/või kasutades premedikatsiooni põletikuvastaste ravimite ja/või kortikosteroididega, ning ravi jätkati hoolika meditsiinilise järelevalve all.

Patsiente, kellel tekkisid mõõdukad kuni tõsised või korduvad infusiooniga seotud reaktsioonid, on uuritud alfaalglükosidaasile spetsiifiliste IgE antikehade suhtes; mõnel patsiendil oli antikehade leid positiivne, sealhulgas mõned, kellel tekkis anafülaktiline reaktsioon.

Alfaalglükosidaasi puhul on teatatud rasketest, võimalik, et immuunvahendatud nahareaktsioonidest ja nefrootilisest sündroomist, k.a haavandilised ja nekrootilised nahakahjustused (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes katsetes on kasutatud annuseid kuni 40 mg/kg kehakaalu kohta. Infusiooniga seotud reaktsioonid tekivad tõenäolisemalt soovitatust suuremate annuste või infusioonikiiruste korral (vt lõik 4.4).

Sümptomid ja nähud Teatatud on infusiooniga seotud reaktsioonidest, mis hõlmasid järgmist:  tsüanoos, tahhükardia, palpitatsioonid  hüpoksia, düspnoe, köha  pearinglus, peavalu, düsgeusia  hüpertensioon, õhetus  keele turse, oksendamine, kõhulahtisus, iiveldus  valu rinnus, ebamugavustunne rinnus, pitsitustunne kurgus, püreksia, külmavärinad, külmatunne, erüteem infusioonikohas,  müalgia  erüteem

Ravi Üleannustamise korral tuleb infusioonikiirust vähendada või infusioon ajutiselt katkestada. Alfaalglükosidaasi üleannustamise korral ei ole teada spetsiifilist antidooti. Patsienti tuleb jälgida kõrvaltoimete nähtude või sümptomite suhtes ja vajadusel kohe rakendada asjakohast sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, ensüümid, ATC- kood: A16AB07.

Pompe tõbi

Pompe tõbi on harv, progressiivne ja letaalselt lõppev metaboolne müopaatia, mille hinnanguliseks esinemissageduseks maailmas on 1 juht 40 000 sünni kohta. Pompe tõve teiste nimede hulka kuuluvad glükogeeni ladestushaigus tüüp II (GSD-II), happelise maltaasi puudulikkus (AMD) ja glükogenoos tüüp II. Pompe tõbi kuulub lüsosomaalsete ladestushaiguste hulka, mille põhjuseks on lüsosomaalse hüdrolaasi, happelise α-glükosidaasi (GAA), mis lammutab lüsosoomides glükogeeni glükoosiks, puudulikkus. Nimetatud ensüümi puudulikkus viib glükogeeni kuhjumiseni mitmetes kudedes, eriti südamelihases ning hingamis- ja skeletilihastes, mis põhjustab hüpertroofilise kardiomüopaatia ja progressiivse lihasnõrkuse kujunemise, k.a ka hingamistalitluse häire.

Pompe tõve kliinilist avaldumist võib kirjeldada kui haiguste spektrit, mis varieerub kiiresti- progresseeruvast imikuea algusega vormist (Pompe tõve sümptomite avaldumine enamasti esimese eluaasta jooksul ja väga lühike eeldatav eluiga) kuni vähem kiire kuluga hilise algusega haigusvormini.

Imikueas algava Pompe tõve vormi iseloomustab ulatuslik glükogeeni ladestumine südamesse ja skeletilihastesse, mis alati põhjustab kiirestiprogresseeruva kardiomüopaatia, üldise lihasnõrkuse ja hüpotoonia. Motoorne areng peatub sageli täielikult või kui patsient on juba omandanud motoorse arengu jaoks olulised oskused, siis need aegamööda kaovad. Surm saabub südame- ja/või hingamispuudulikkuse tõttu tavaliselt enne esimese eluaasta lõppu.

Ühes imikuea algusega Pompe tõve loomulikku kulgu käsitlevas retrospektiivses uuringus (n = 168) leiti, et keskmine sümptomite ilmnemise vanus oli 2,0 kuud ja keskmine surma aeg 9,0 kuud. Kaplani- Meieri elulemuse näitajad olid 12, 24 ja 36 kuu vanuselt vastavalt 26%, 9% ja 7%.

Kirjeldatud on ka ebatüüpilist aeglasema kuluga imikueas algava Pompe tõve vormi, mida iseloomustab mitte nii raske kardiomüopaatia ja seetõttu ka pikem elulemus.

Hilise haiguse algusega Pompe tõbi avaldub imikueas, lapsepõlves, noorukieas või isegi täiskasvanueas ja progresseerub palju aeglasemalt kui imikuea algusega vorm. Enamasti iseloomustab haigust piisava GAA jääkaktiivsuse olemasolu, mis suudab takistada kardiomüopaatia teket, kuigi südame haaratust on kirjeldatud kuni ligikaudu 4% haiguse hilise algusega Pompe tõvega patsientidel.

Haiguse hilise algusega Pompe tõvega patsientidel kujuneb progressiivne müopaatia, mis eelkõige kahjustab vaagna- ja õlavöötme proksimaalseid lihaseid, kuid võib erineval määral kahjustada ka hingamistalitlust, mis lõpuks viib tõsise puudeni ja/või abistava hingamisaparaadi vajaduse tekkeni. Haiguse progresseerumise kestus on väga erinev ja ennustamatu; mõnedel patsientidel tekib kiire skeleti- ja hingamislihaste talitluse halvenemine, mis viib kõndimisvõime kaoni ja hingamispuudulikkuse tekkeni, samas kui teistel on haiguse progressioon aeglasem ning kolmandatel toimub skeleti- ja hingamislihaste kahjustuste progresseerumine erineva kiirusega. Toimemehhanism

Arvatakse, et Myozyme taastab lüsosomaalse GAA aktiivsuse, mis toob kaasa südamelihase ja skeletilihase (sealhulgas ka hingamislihaste) talitluse stabiliseerumise või paranemise. Hematoentsefaalbarjääri olemasolu ja ensüümi suuruse tõttu on alfaalglükosidaasi liikumine kesknärvisüsteemi vähetõenäoline.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Imikuea algusega Pompe tõbi; 6-kuuste ja nooremate patsientide kliiniline uuring Myozyme’i ohutust ja tõhusust hinnati keskses, juhuslikustatud, avatud, ajaloolise kontrollrühmaga uuringus 18 hingamisaparaadi tuge mittevajaval imikueas alanud haigusega patsiendil, kes olid ravi alguses 6 kuu vanused või nooremad. Ravimata ajalooline kohort sobitati keskse uuringu populatsiooniga ning koostati imikuea algusega Pompe tõvega patsientide (n = 42) loomuliku

haiguskulu retrospektiivse uuringu põhjal. Patsiendid juhuslikustati gruppidesse, kus neile manustati kas 20 mg/kg või 40 mg/kg üks kord iga kahe nädala järel 52 nädala jooksul. Pärast minimaalselt 52 nädalat kaasati neist 18 patsiendist 16 laiendatud uuringusse, mille käigus nad said samas annuses jätkuvat ravi kokku kuni kolm aastat (150 nädalat).

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes olid elus ega vajanud invasiivset abistavat hingamist. Andmeid elulemuse kohta ilma invasiivse abistava hingamiseta ei olnud ravimata ajaloolises kontrollrühmas siiski salvestatud ning selle tulemusnäitaja võrdlemine ei olnud võimalik. Pärast 52-nädalast ravi olid kõik 18 Myozyme’iga ravitud patsienti elus ning neist 15 ei vajanud invasiivset abistavat hingamist, samas kui ravimata ajaloolise kontrollrühma 42 patsiendist oli 18 kuu vanuses elus 1 patsient. Kaks patsienti surid ja neid ei kaasatud laiendatud uuringusse. Pärast 104-nädalast ravi olid kõik laiendatud uuringusse kaasatud 16 patsienti elus ja neist 10 patsienti ei vajanud invasiivset abistavat hingamist. Uuringu lõpus (patsientide individuaalne ravikestus oli 60 kuni 150 nädalat; keskmine jälgimisperiood 119 nädalat) oli elus 16 patsiendist 14 ning 16 patsiendist 9 oli elus ega vajanud invasiivset abistavat hingamist. Veel üks patsient suri pärast uuringu lõppu ja üks lahkus uuringust.

Elulemuse kõverate võrdlemine mitteravitud anamneesipõhise kohordiga alates diagnoosimise hetkest viidi läbi Coxi proportsionaalse ohtude regressioonianalüüsiga. Myozyme’iga ravitud patsientide elulemus oli mitteravitud anamneesipõhise kohordiga võrreldes pikem (vt tabel 2).

Tabel 2. Elulemuse lõpp-punkti tulemused Coxi regressioonimudeli abil

Ravitud Ajalooline Tulemusnäitaja Ravitoime 95% p-väärtus patsiendid võrdlusrühm riskide suhe usalduspiirid

N = 18 N = 42 Elulemus 0,05 (0,015; 0,147) < 0,0001 Märkus: Coxi proportsionaalse ohtude regressioonianalüüsi tulemused, milles on ravi arvestatud ajas muutuva kaasmuutujana ja mis hõlmab ka diagnoosimise aega ja sümptomite avaldumist. Patsientide vanus ravi alguses oli 6 kuud või vähem. Mitteravitud anamneesipõhise kohordi patsiendid on sündinud 1993. aastal või hiljem.

Kardiomüopaatia ehhokardiograafiliselt hinnatavad indeksid, mõõdetuna vasaku vatsakese suhtelise massi (LVM) vähenemisena, paranesid. Pärast 52-nädalast ravi vähenes LVM võrreldes algtasemega kõigil 14 patsiendil, kelle andmed olid kättesaadavad, ja jõudis normi piiridesse 14 patsiendist kolmel. Pärast esimest raviaastat (64 kuni 130 nädalat) vähenes LVM 8 patsiendil veelgi. 104. ravinädalal oli LMV-d võimalik hinnata 8 patsiendil, kellest viiel oli väärtus jõudnud normi piiridesse.

Hinnatuna Alberta imikute motoorse skaala (AIMS) eaekvivalentse motoorse võimekuse skooriga, paranes uuringu ajal motoorne võimekus 18 patsiendist 7 patsiendil ja viimasel uuringu hindamisel kõndisid nad iseseisvalt (patsientide individuaalne ravikestus oli 52 kuni 130 nädalat; keskmine jälgimisperiood 94 nädalat). Motoorne võimekus paranes uuringu ajal veel 4 patsiendil, kes istusid iseseisvalt viimasel uuringu hindamisel (patsientide individuaalne ravikestus oli 78 kuni 130 nädalat; keskmine jälgimisperiood 110 nädalat), kuigi oma jalgu nad funktsionaalselt kasutada ei saanud. Ülejäänud 7 patsiendil ei täheldatud kliiniliselt olulist motoorse võimekuse paranemist või ei olnud saavutatud motoorse võimekuse paranemine nende puhul püsiv ja viimasel uuringu hindamisel olid neil väga piiratud motoorsed liigutused (patsientide individuaalne ravikestus oli 52 kuni 142 nädalat; keskmine jälgimisperiood 103 nädalat). Pärast 52-nädalast ravi oli 18 patsiendist 14 patsiendi (77,8%) vanusegrupi kehakaalu protsentiil püsinud või paranenud (üle 3. protsentiili), 15 patsiendist 14 (93,3%) olid üle 3. protsentiili pikkuse osas ja 15 patsiendist 12 (80,0%) olid üle 3. protsentiili pea ümbermõõdu osas. Teisel raviaastal paranes 17 patsiendist 15 patsiendil vanusegrupi kehakaalu protsentiil veelgi (patsientide individuaalne ravikestus oli 78 kuni 142 nädalat; keskmine jälgimisperiood 111 nädalat), 16 patsiendist 10-l paranes veelgi protsentiil vanusegrupi pikkuse osas (patsientide individuaalne ravikestus oli 90 kuni 130 nädalat; keskmine jälgimisperiood 113 nädalat) ja 15 patsiendist 11-l paranes veelgi protsentiil vanusegrupi pea ümbermõõdu osas (patsientide individuaalne ravikestus oli

90 kuni 130 nädalat; keskmine jälgimisperiood 110 nädalat). 104. ravinädalaks oli kõigil 13 patsiendil, kelle andmed olid kättesaadavad, vanusegrupi kehakaalu protsentiil säilinud või paranenud (üle 3. protsentiili); kõik 12 patsienti, kelle andmed olid kättesaadavad, olid üle 3. protsentiili pikkuse osas; kõik 12 patsienti, kelle andmed olid kättesaadavad, olid üle 3. protsentiili pea ümbermõõdu osas.

Tõhususe analüüs ei näidanud olulisi erinevusi kahe annusegrupi vahel elulemuse, ilma invasiivse abistava hingamiseta elulemuse, mistahes abistava hingamiseta elulemuse, LVM vähenemise, kasvu parameetrite paranemise ega motoorse arengu oluliste oskuste omandamise osas. Nende tulemuste põhjal soovitatakse kasutada annust 20 mg/kg.

Imikuea algusega Pompe tõbi; 6 kuu kuni 3,5 aasta vanuste patsientide kliiniline uuring Teine avatud kliiniline uuring hindas Myozyme’i ohutust ja tõhusust 21 patsiendil, kellel oli valdavalt ebatüüpilise kuluga imikueas alanud Pompe tõbi ning kelle vanus ravi alguses oli vahemikus 6 kuud kuni 3,5 aastat. Patsientidele manustati 20 mg/kg Myozyme’i üks kord iga kahe nädala järel 52 nädala vältel, välja arvatud 8 patsiendile, kellele manustati 40 mg/kg pärast vähemalt 26 nädala pikkust ravi. 52 nädala möödumisel jätkasid kõik patsiendid ravi kokku rohkem kui kolme aasta jooksul (168 nädalat, keskmiselt 121 nädalat).

Selle keskse uuringu esmane tulemusnäitaja oli elus olevate patsientide osakaal. 52-nädalase ravi järel oli 21 Myozyme’iga ravitud patsiendist elus 16 (76,2%). Pärast 104-nädalast ravi oli elus 21 patsiendist 14 (66,7%) ning üks patsient oli küll elus, kuid lahkus uuringust. Need osakaalud püsisid kuni uuringu lõpuni (patsientide individuaalne ravikestus oli 1 kuni 168 nädalat; keskmine jälgimisperiood 109 nädalat). Ajaloolises ravimata kohordis oli 30 kuu (2,5 aasta) vanuses 47 patsiendist, kelle andmed olid kättesaadavad, elus 5 (10,6%).

Ravitud patsientide elulemust võrreldi Coxi proportsionaalse ohtude regressioonianalüüsi abil ravi mittesaanud sarnase anamneesipõhise kohordiga (vt tabel 3).

Tabel 3. Elulemuse lõpp-punkti tulemused Coxi regressioonimudeli abil

Ravitud Ajalooline Tulemusnäitaja Ravitoime 95% p-väärtus patsiendid võrdlusrühm riskide suhe usalduspiirid

N = 21 N = 48 Elulemus 0,301 (0,112; 0,804) 0,0166 Märkus: Coxi proportsionaalse ohtude regressioonianalüüsi tulemused, milles on ravi arvestatud ajas muutuva kaasmuutujana ja mis hõlmab ka diagnoosimise aega ja sümptomite avaldumist. Patsientide vanus ravi alguses oli 6 kuud kuni 3,5 aastat. Mitteravitud anamneesipõhise kohordi patsiendid on sündinud 1995. aastal või hiljem.

Täiendavad tõhususe andmed näitasid, et 16 patsiendist, kes uuringu alguses ei vajanud invasiivset abistavat hingamist, ei vajanud seda pärast 104-nädalast ravi 7 patsienti. Ülejäänud 9 patsienti kas surid (5 patsienti) või vajasid edaspidi invasiivset abistavat hingamist (4 patsienti). Kõik 5 patsienti, kes uuringu alguses vajasid invasiivset abistavat hingamist, vajasid abistavat hingamist ka kogu uuringu vältel (4 patsienti olid elus pärast 104 nädalat ja 1 suri). Pärast 52-nädalast ravi vähenes LVM võrreldes algtasemega kõigil 12 patsiendil, kelle andmed olid kättesaadavad, ja jõudis normi piiridesse 12 patsiendist 6 patsiendil. Pärast esimest raviaastat (58 kuni 168 nädalat) vähenes LVM veelgi 12 patsiendist 9, kelle andmed olid kättesaadavad. 104. ravinädalal oli LMV-d võimalik hinnata 10 patsiendil, kellest 9 patsiendil oli väärtus jõudnud normi piiridesse.

Hinnatuna Alberta imikute motoorse skaala (AIMS) eaekvivalentse motoorse võimekuse skoori ja esialgse skooriga, paranes motoorne võimekus võrreldes algtasemega pärast 52-nädalast ravi 8 patsiendist 3. Motoorne võimekus paranes pärast 52 nädalat veelgi 11 patsiendil, kelle andmed olid kättesaadavad (patsientide individuaalne ravikestus oli 58 kuni 168 nädalat; keskmine jälgimisperiood 121 nädalat), sh 3 patsiendil ambulatoorselt ja 3 patsiendil olid viimaseks uuringuvisiidiks ainult istumist võimaldavad funktsionaalsed oskused. Ülejäänud 5 patsiendil ei täheldatud pärast 52. nädalat kliiniliselt olulist motoorse võimekuse paranemist (patsientide individuaalne ravikestus oli 104 kuni

168 nädalat; keskmine jälgimisperiood 140 nädalat), sh 4 patsienti kellel ei olnud märkimisväärseid motoorseid oskusi üheski hinnatud positsioonis, ja 1 patsient, kellel olid viimaseks uuringuvisiidiks ainult istumist võimaldavad funktsionaalsed oskused.

Valdaval enamikul imikueas alanud Pompe tõvega patsientidest, keda raviti Myozyme’iga, nähti südametegevuse paranemist ja kasvu iseloomustavate parameetrite stabiliseerumist või paranemist. Motoorne võimekus ja hingamistalitluse paranemine ravivastusena on siiski muutlikumad. Imikueas alanud Pompe tõvega patsiendid, kellel kirjeldati motoorse võimekuse paranemist, oli motoorne talitlus ravi alguses enam säilinud ja glükogeeni kogus nelipealihases samal ajal madalam. On märkimisväärne, et suuremal osal parema motoorse ravitulemusega patsientidest nähakse ka kasvu kirjeldavate omaduste (kaal) stabiliseerumist või paranemist, samas kui suurel osal patsientidel hoolimata nende motoorse talitluse muutustest või algtasemest, tekib kardiomüopaatia taandumine mõõdetuna vasaku vatsakese massi indeksi Z-skoori muutustena.

Summaarsed andmed näitavad, et varane diagnoosimine ja ravi haiguse varases staadiumis võivad imikueas alanud haigusega patsientidel olla parimate tulemuste saavutamisel kriitilise tähtsusega.

Imikueas alanud Pompe tõbi; immuuntaluvuse induktsioon Immuuntaluvuse induktsiooni ja alfaalglükosidaasi kasutamist on hinnatud ühes kliinilises uuringus ja retrospektiivses diagrammülevaates patsientidest, kes ei olnud immuuntaluvuse induktsiooni eelselt ensüümasendusravi saanud, ning ühes kliinilises uuringus patsientidega, kes immuuntaluvuse induktsiooni ajaks juba said ravi alfaalglükosidaasiga.

Duke’i Keskuse retrospektiivne diagrammülevaate abil tuvastati 21 CRIM-negatiivset imikueas alanud Pompe tõvega patsienti, kellest 19 ei olnud immuuntaluvuse induktsiooni ajaks ensüümasendusravi saanud. 21 patsiendist 16 olid uuringu lõpetamise ajal elus, mediaanne aeg ensüümasendusravi alustamisest kuni viimase hindamiseni oli 44,6 kuud (vahemik 5,7 kuni 105,47 kuud); 5 patsienti surid hingamispuudulikkuse ja haiguse progresseerumise tõttu, neist ükski ei olnud immuuntaluvuse induktsiooni koos ensüümasendusraviga alustamise eel ensüümasendusravi saanud. Nooremad patsiendid, kelle haigus diagnoositi ja raviti varakult ning kellele tehti ensüümasendusravi alustamisel kaasuvalt immuuntaluvuse induktsioon, oli trend paremaks elulemuseks võrreldes patsientidega, keda raviti sarnase raviskeemiga hilisemas eas. Uuringuandmed näitasid, et profülaktiline immuuntaluvuse induktsioon hoiab ära või vähendab alfaalgükosidaasivastaste antikehade teket aja jooksul, mis võib säilitada ensüümasendusravi kliinilise kasu ja parandada imikueas alanud CRIM-negatiivsete, imikueas alanud Pompe tõve patsientide elulemust.

Haiguse hilise algusega Pompe tõbi; olulise tähtsusega kliiniline uuring Myozyme’i ohutust ja tõhusust hinnati juhuslikustatud, topeltpimemeetodil platseebokontrolliga uuringus 90 hilise algusega Pompe tõvega patsiendil vanuses 10 kuni 70 aastat ravi alguses ja keegi neist ei olnud varem saanud ensüümasendusravi. Patsiendid juhuslikustati suhtes 2 : 1 ja neile manustati 20 mg/kg Myozyme’i (n = 60) või platseebot (n = 30) üks kord kahe nädala järel 78 nädala jooksul (18 kuud). Tõhususe esmaste liittulemusnäitajatena hinnati 6 minuti jooksul kõnnitud teepikkust (6 minuti kõndimistest, 6 MWT) ja eeldatav FVC% (forsseeritud vitaalkapatsiteet) istuvas asendis. 78 nädala möödudes täheldati Myozyme’iga ravitud patsientidel platseebot saanud patsientidega võrreldes kõnnitud teepikkuse paranemist 6 MWT-ga mõõdetuna ja kopsutalitluse stabiliseerumist, mõõdetuna eeldatava FVC% alusel. 6 minutiga kõnnitud vahemaa mediaan pikenes Myozyme’iga ravitud patsientidel 15,0 meetri võrra ja vähenes platseebot saanud patsientidel 7,5 meetri võrra, mis viitab Myozyme’i ravitoime statistiliselt olulisele erinevusele platseeboga võrreldes (p = 0,0283). Eeldatav FVC% muutus Myozyme’iga ravitud patsientidel mediaanväärtusena 0,0 võrra ja vähenes platseebot saanud patsientidel 3% võrra, mis viitab statistiliselt olulisele ravitoimele (p = 0,0026). Tulemused on esitatud tabelis 4.

Tabel 4. Muutus lähteväärtusega võrreldes: tõhususe tulemusnäitajad platseebokontrolliga uuringus

Ravieelne lähteväärtus Keskmine ± SD 332,20 ± 126,69 317,93 ± 132,29

78. nädal / viimane mõõtmine Keskmine ± SD 357,85 ± 141,32 313,07 ± 144,69

Muutus esialgsest kuni

78. nädala / viimase

mõõtmiseni* Wilcoxoni-Manni-Whitney test Forsseeritud vitaalkapatsiteet (protsent ennustatavast normist) Ravieelne lähteväärtus Keskmine ± SD 55,43 ± 14,44 53,00 ± 15,66

78. nädal / viimane mõõtmine Keskmine ± SD 56,67 ± 16,17 50,70 ± 14,88

Muutus esialgsest kuni

78. nädala / viimase

mõõtmiseni Wilcoxoni-Manni-Whitney test *Üks patsient, kellel kohta puudusid andmed pärast esmast läbivaatust, arvati analüüsidest välja. Haiguse hilise algusega Pompe tõbi; muud kliinilised uuringud ja analüüsid Myozyme’ga on läbi viidud neli sõltumatut, avatud, ühe ravirühmaga, uurija algatatud uuringut:  üks uuring Hollandis, milles osales 102 haiguse hilise algusega patsienti, jälgimisperioodi mediaankestusega 5 aastat (60 kuud);  üks uuring Itaalias, milles osales 74 haiguse hilise algusega patsienti, jälgimisperioodiga kuni 48 kuud;  üks uuring Saksamaal, milles osales 38 haiguse hilise algusega patsienti, jälgimisperioodiga kuni 36 kuud;  üks uuring Hollandis, milles osales 69 haiguse hilise algusega patsienti, jälgimisperioodi mediaankestusega 23 kuud. Need neli uuringut Myozyme’iga viitasid motoorse talitluse stabiliseerumisele või paranemisele ja kopsutalitluse stabiliseerumisele kuni 5 aasta vältel Hollandis tehtud uuringus haiguse hilise algusega 102 patsiendil. Ülalviidatud uuringus 69-l haiguse hilise algusega patsiendiga Hollandis täheldati lihasjõudluse paranemist Myozyme toimel. Lihastalitlus paranes siiski ainult ratastoolist sõltumatutel ja vähem väljendunud lihasnõrkusega patsientidel. Lihastugevuse paranemine leidis kinnitust kuni 5 aasta vältel Hollandis tehtud uuringus haiguse hilise algusega 102 patsiendil.

Kahes täiendavas avatud kliinilises uuringus Myozyme’iga, jälgimisperioodiga 24 kuud, täheldati kümnel raskekujulise, hilise algusega Pompe tõvega (mõõduka kuni raske motoorse kahjustusega ning abistavat hingamist vajaval) patsiendil varieeruvat ravivastust motoorse talitluse ja kopsutalitluse näitajate osas; enamikul juhtudest oli paranemine mõõdukas (AGLU03105, AGLU04107). Ühes avatud disainiga kliinilises uuringus hinnati Myozyme’i ohutust ja tõhusust 5 hilise algusega Pompe tõvega patsiendil, kes ravi alguses olid 5 kuni 15 aastat vanad (AGLU02804). Patsientidele

manustati 20 mg/kg Myozyme’i üks kord iga kahe nädala järel 26 nädala vältel. Kõiki patsiente sai probleemideta ravida ambulatoorselt ja kõik peale ühe patsiendi hingasid iseseisvalt ilma hingamisaparaadi toeta (1 patsient vajas öist mitteinvasiivset hingamisaparaati). 3 patsiendist, kellel enne ravi oli märkimisväärne kopsude haaratus (protsentuaalne osakaal eeldatavast istuvas asendis määratud forsseeritud vitaalkapatsiteedist vahemikus 58…67%), kahel kujunes 26. ravinädalaks kliiniliselt oluline istuvas asendis määratud FVC paranemine (+11,5% ja +16,0%) Motoorse talitluse hindamine andis lahknevaid tulemusi.

Kümmet kaugelearenenud, hilise algusega Pompe tõvega patsienti (10 patsiendist 10 olid ratastoolis ja 10 patsiendist 9 olid hingamisaparaadist sõltuvad), vanuses 9…54 aastat, raviti laiendatud ligipääsuga programmi raames alfaalglükosidaasiga annuses 20…40 mg/ml üks kord iga kahe nädala järel erineva aja vältel alates 6 kuust kuni 2,5 aastani. Patsientidel leitud soodsate kopsutoimete hulgas kirjeldati kliiniliselt olulist FVC paranemist 35% võrra ühel patsiendil ja 2 patsiendil olulist tundide arvu vähenemist, mil patsient vajas hingamisaparaadi tuge. Mõnel patsiendil kirjeldati ravi soodsaid toimeid motoorsele talitlusele, sealhulgas ka kadunud motoorsete oskuste taastekkimist. Vaid üks patsient vabanes ratastoolist. Motoorse talitluse osas on selles patsientide grupis kirjeldatud erinevaid ravivastuseid.

Hilise algusega Pompe tõbi, patsientide teatatud tulemused Rahvusvahelise Pompe Assotsiatsiooni (IPA)/Erasmus Ravikeskuse (Holland) Pompe küsitlusega hinnati Myozyme’i mõju erinevatele patsientide teatatud tulemusnäitajatele, mida koguti iga-aastaselt.

 Myozyme vähendas olulisel määral ratastoolisõltuvuse riski: jälgimisperioodi mis tahes ajahetkel oli ravi saavate hilise algusega Pompe tõvega patsientide ratastoolisõltuvuse tõenäosus väiksem kui ravimata patsientidel (riskitiheduste suhe: 0,36; 95% usaldusvahemik: 0,17; 0,75; uuringus 198 patsiendiga jälgimisperioodi mediaankestusega kuni 5 aastat). See uuring ei näidanud mõju abistava hingamise vajadusele.

 Pärast 3-aastast ravi Myozyme’iga paranes 163 täiskasvanud patsiendi väsimuse raskuse skaala (ingl Fatigue Severity Scale, FSS) skoor oluliselt, 0,13 punkti võrra aastas (p < 0,001), mis viitas väsimuse vähenemisele ravi toimel selles uuringus. Enne ravi Myozyme’iga (jälgimisperioodi mediaankestus kuni 4 aastat) oli FSS keskmine väärtus stabiilselt ligikaudu 5,3 punkti.

 Myozyme parandas ja stabiliseeris tervisega seotud elukvaliteeti 174 täiskasvanud patsiendil jälgimisperioodil mediaankestusega 4 aastat (vahemik 0,5…8 aastat) nii enne kui ka pärast ravi.

o Pärast ravieelset langust (-0,73 punkti aastas (p/a); 95% usaldusvahemik: -1,07; -0,39) paranes SF36 patsiendiküsimustiku kehalise komponendi koondnäitaja 2-aastasel ravil Myozyme’iga 1,49 p/a (95% usaldusvahemik 0,76; 2,21) ning püsis seejärel stabiilsena.

o Pärast ravieelset langust (-0,49 p/a; 95% usaldusvahemik: -0,64; -0,34) stabiliseerus Rotterdami puudeskaala (ingl Rotterdam Handicap Scale, RHS) skoor ravil Myozyme’iga (-0,02 p/a; 95% usaldusvahemik -0,17; 0,13). 5-aastases prospektiivses uuringus Hollandis haiguse hilise algusega 102 täiskasvanud patsiendil hinnati Myozyme’iga ravi mõju argitoimingutele Rasch-Built Pompe Specific Activity (R-PACT) skaala abil. Pärast 5-aastast ravi paranes R-PACT skoor lähteväärtusega võrreldes 3,6 protsendipunkti (p = 0,004), mis tõendas Myozyme’i kasulikkust neil patsientidel.

Pompe register

Tervishoiutöötajail soovitatakse Pompe tõve diagnoosiga patsiendid registreerida veebileheküljel www.registrynxt.com. Nimetatud register kogub patsientide andmeid anonüümselt. Pompe tõve registri eesmärkideks on täiendada arusaamist Pompe tõvest ja jälgida aja jooksul patsiente ning nende reaktsiooni ensüümasendusravile, kusjuures registri peamiseks sihiks on nende patsientide tervisliku seisundi parandamine.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imikuea algusega Pompe tõbi 18 patsienti hõlmanud keskses uuringus hinnati alfaalglükosidaasi farmakokineetikat 15 imikuea algusega Pompe tõvega patsiendil (kõik ravi alguses nooremad kui 6 kuud), kellele manustati 20 mg/kg või 40 mg/kg Myozyme’i vastavalt ligikaudu 4- kuni 6,5-tunnise infusioonina.

Jaotumine ja eritumine Esimese ja kuuenda alfaalglükosidaasi infusiooni järgselt oli keskmine maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas (C ) 20 mg/kg ja 40 mg/kg annuste gruppides vastavalt 178,2 ja 263,7 g/ml. Keskmine max kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC ) oli 20 mg/kg ja 40 mg/kg annuste gruppides vastavalt 977,5 ja 1872,5 gh/ml. Keskmine plasmakliirens (CL) oli mõlema annusegrupi puhul 21,4 ml/h/kg ja keskmine stabiilse faasi jaotusruumala (Vss) 66,2 ml/kg, seejuures oli väike patsientidevaheline erinevus, vastavalt 15% ja 11%. Keskmine vereplasma eliminatsiooni poolväärtusaeg (t ) oli mõlema annustamisgrupi puhul 2,75 tundi. Lineaarsus/mittelineaarsus Farmakokineetika oli annusest sõltuv ega muutunud aja jooksul. Alfaalglükosidaasi farmakokineetikat hinnati ka eraldi uuringus 21 imikuea algusega Pompe tõvega patsiendil (kõik ravi alguses vanuses 6 kuud kuni 3,5 aastat), kellele alfaalglükosidaasi manustati annuses 20 mg/kg kehakaalu kohta. 12 patsiendil, kelle kohta andmed on saadaval, olid AUC ja C väärtused praktiliselt võrdsed andmetega, mis saadi esmase uuringu 20 mg/kg annustamisgrupis. Ka 23 tunni pikkune t½ oli sarnane nimetatud patsientidegrupis saadud andmetega. Haiguse hilise algusega Pompe tõbi Alfaalglükosidaasi farmakokineetikat hinnati uuringus 5 haiguse hilise algusega Pompe tõvega patsiendil vanuses 615 aastat, kellele manustati 20 mg/kg alfaalglükosidaasi üks kord iga kahe nädala järel. Alfaalglükosidaasi farmakokineetilises profiilis ei olnud nende juveniilsete haiguse hilise algusega ja imikuea algusega patsientide vahel erinevusi. Alfaalglükosidaasi farmakokineetikat uuriti 32 haiguse hilise algusega Pompe tõvega patsiendi populatsioonianalüüsil. Patsiendid osalesid juhuslikustatud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, nende vanus oli 21 kuni 70 aastat ja neile manustati Myozyme’i 20 mg/kg iga kahe nädala järel. AUC ja C olid sarnased 0., 12. ja 52. nädala visiitidel, mis viitab sellele, et alfaalglükosidaasi  max farmakokineetika ei ole ajast sõltuv (Tabel 5). Jaotumine ja eritumine

Tabel 5. Alfaalglükosidaasi farmakokineetika pärast ühekordset annust ning 12- ja 52-nädalast ravi

Parameeter 0. nädal 12. nädal 52. nädal C (g/ml) 385  106 349  79 370  88 max AUC (gh/ml) 2672  1140 2387  555 2700  1000  CL (ml/h/kg) 8,1  1,8 8,9  2,3 8,2  2,4 Vss (ml/kg) 904  1158 919  1154 896  1154 Efektiivne poolväärtusaeg (h) 2,4  0,4 2,4  0,3 2,5  0,4 Leidus vähe tõendeid, et alfaalglükosidaasi vastased IgG antikehad mõjutasid farmakokineetikat. 5 patsiendil, kelle analüüsid näitasid ensüümi rakulise omastamise pärssimist, täheldati kiirenenud keskmist puhastumist, madalamat keskmist AUC -d ja madalamat keskmist C -i. Rakulise omastamise pärssimise ja tõhususe liittulemusnäitajate vahel puudus siiski ilmne seos (vt lõik 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, üksikannuse ja korduvannuste toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Hiirtel ja küülikutel läbi viidud embrüofetaalses uuringus olulisi kõrvaltoimeid embrüofetaalsele arengule ei leitud ning mingeid märkimisväärseid kõrvaltoimeid ei ilmnenud ka hiirtega tehtud viljakuse ja varase embrüonaalse arengu katses. Küülikute embrüofetaalse arengu uuringus täheldati pärast Myozyme’i (10…40 mg/kg ööpäevas) manustamist koos difenhüdramiiniga abortide ja enneaegsete sünnituste raviga seotud esinemissageduse tõusu. See toime oli osaliselt seostatav toksilise toimega emasloomale, sest neil täheldati märkimisväärset toidutarbimise ja kehakaalu tõusu vähenemist.

Myozyme’i intravenoosse annuse 40 mg/kg manustamine igal teisel päeval samaaegselt difenhüdramiiniga organogeneesi ja laktatsiooni perioodil põhjustas hiirtel järglaste suremuse suurenemist laktatsiooni perioodil. F1-põlvkonna järglaste seas puudusid muud toimed mis tahes hinnatud näitajatele, sh kliinilised ilmingud või kehakaalu juurdekasv. Lisaks ei täheldatud F1-põlvkonna hiirtel toimeid sugulisele küpsemisele, õppimisele ega mälule või järgmise põlvkonna saamise võimele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421) Naatriumdivesinikfosfaadi monohüdraat (E339) Dinaatriumfosfaadi heptahüdraat (E339) Polüsorbaat 80 (E433)

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Pärast lahjendamist soovitatakse ravim kohe ära kasutada. Siiski on ravimi keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C, valguse eest kaitstult.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 C...8 C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

50 mg pulbrit viaalis (I tüüpi klaas), millel on punnkork (silikoonitud butüül) ja äratõmmatava kaanega (plastmass) sulgur (alumiinium). Pakendi suurused 1, 10 või 25 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Myozyme tuleb muuta manustamiskõlblikuks süsteveega, lahjendada seejärel naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega ning manustada veenisisese infusioonina. Manustamiskõlblikuks muutmisel ja lahjendamisel tuleb järgida kehtivaid reegleid, eriti aseptika osas.

Seoses preparaadi valgulise iseloomuga võivad manustamiskõlblikuks muudetud lahuses ja infusioonikottides moodustuda osakesed. Ravimi manustamisel tuleb infusioonisüsteemis seetõttu kasutada valke siduvat 0,2-mikronilist madala tihedusega filtrit. 0,2-mikronilise filtri kasutamise korral infusioonisüsteemis on tõestatud nähtavate osakeste eemaldamine, mis ei põhjusta ilmset valgukadu ja ravimi toime vähenemist.

Arvutage välja lahustatavate viaalide arv konkreetse patsiendi annustamisskeemi alusel (mg/kg) ja võtke nõutud arv viaale külmkapist välja, et need soojeneksid toatemperatuurini (ligikaudu 30 minutit). Iga Myozyme’i viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Järgige aseptika reegleid

Manustamiskõlblikuks muutmine

Muutke 50 mg Myozyme’i viaalis manustamiskõlblikuks 10,3 ml süsteveega. Süstevesi lisage viaali aeglaselt piiskhaaval ning viaali külgi mööda, mitte otse lüofiliseeritud aine keskele. Kallutage ja rullige iga viaali õrnalt. Ärge pöörake, keerutage ega raputage viaali. Manustamiskõlbliku lahuse maht on 10,5 ml ja see sisaldab 5 mg/ml toimeainet, lahus on selge ja värvitu kuni kahvatukollane ning selle sees võivad ujuda väikesed valged niitjad või läbipaistvad kiulised osakesed. Manustamiskõlblikku lahust viaalides peab kohe kontrollima tahkete aineosakeste ja värvuse muutuste suhtes. Kui lahuses on teistsuguseid osakesi, kui eelnevalt kirjeldatud, või kui lahuse värv on muutunud, siis ärge seda lahust kasutage. Lahustatud lahuse pH on ligikaudu 6,2.

Manustamiskõlblikku lahust viaalides on soovitatav kohe lahjendada (vt järgnev lõik).

Lahjendamine

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist ülaltoodud juhiste järgi sisaldab viaalis olev lahus 5 mg alfaalglükosidaasi milliliitri kohta. Manustamiskõlbliku lahuse maht võimaldab igast viaalist võtta täpselt 10,0 ml (võrdne 50 mg toimeainega) lahust. Seda tuleb seejärel edasi lahjendada järgnevalt: tõmmake igast viaalist aeglaselt välja lahustatud lahus kuni patsiendile vajaliku annuse saavutamiseni. Alglükosidaasi soovituslik lõppkontsentratsioon infusioonikottides on 0,5 mg/ml kuni 4 mg/ml. Eemaldage infusioonikotist õhuruum. Eemaldage ka sama kogus naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust, mille asemele te panete manustamiskõlblikuks muudetud Myozyme’i. Süstige manustamiskõlblikuks muudetud Myozyme aeglaselt otse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusesse. Pöörake või mudige lahjendatud lahuse segamiseks õrnalt infusioonikotti. Ärge raputage ega liigutage infusioonikotti liialt. Valmis infusioonilahus tuleb manustada võimalikult kiiresti pärast selle valmistamist.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/333/001-003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29.03.2006 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21.02.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Bioloogilise toimeaine tootjate nimed ja aadressid

Genzyme Corporation 45, 51, 76, 74 ja 80 New York Avenue Framingham MA 01701 Ameerika Ühendriigid

Genzyme Flanders Cipalstraat 8 2440 Geel Belgia

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Genzyme Ireland Limited IDA Industrial Park Old Kilmeaden Road Waterford Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk. Kui perioodilise ohutusaruande esitamise ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.

Müügiloa hoidja tagab, et igas liikmesriigis, kus alfaalglükosidaasi turustatakse, antakse kõigile tervishoiutöötajatele, kes eeldatavasti alfaalglükosidaasi määravad, väljastavad või manustavad, järgmine koolitusmaterjal, mida levitavad tervishoiuasutused:  Ohutusalase teabe komplekt tervishoiutöötajatele.  Koduse infusiooni juhend tervishoiutöötajatele.

Ohutusalase teabe komplekt tervishoiutöötajatele sisaldab järgmisi põhielemente:  Koolitusmaterjal toetab tervishoiutöötajaid järgmiste ohutusprobleemide haldamisel: infusiooniga seotud reaktsioonid, sh ülitundlikkus- ja anafülaktilised reaktsioonid, koos IgG ja IgE antikehade tekkega või ilma; immuunvahendatud reaktsioonid ja immunogeensus, mis viivad ravivastuse kadumiseni (kõrged püsivad IgG antikehatiitrid ja/või neutraliseerivad antikehad);  Soovitused testimiseks:

• Enne esimest infusiooni on rangelt soovitatav võtta analüüsideks algtaseme seerumimaterjal. Immunoglobuliin G (IgG) antikehade tiitreid tuleb regulaarselt jälgida ja kui patsiendid ei reageeri ravile, tuleb kaaluda testimist IgG ravimivastaste antikehade (ADA) suhtes. Ravitud patsiente võib testida inhibeerivate antikehade suhtes, kui kliiniline kasu väheneb hoolimata ravi jätkamisest Myozyme’iga. Allergilise reaktsiooni riskiga patsientide puhul tuleb kaaluda kõrvaltoimetest lähtuvaid immunoloogilisi teste, sealhulgas IgG ja immunoglobuliin E (IgE) ADA. Kõrvaltoimetest lähtuvat immunoloogilist testimist tuleb kaaluda ka patsientidel, kellel esinevad mõõdukad/rasked või korduvad infusiooniga seotud reaktsioonid (infusion associated reactions, IAR), mis viitavad ülitundlikkusreaktsioonidele, anafülaktilistele reaktsioonidele.

 Testimise praktilised üksikasjad ja kontaktandmed

• Testimisteenuse kirjeldus: olemasolevad testid, testimise näidustus, proovimaterjali tüüp, testimise sagedus, proovimaterjali kogumise aeg. Testimise kord: diagramm, millel on kokkuvõtlikult esitatud peamised sammud tervishoiutöötajatele, kes taotlevad spetsiaalseid testimisteenuseid.

Koduse infusiooni juhend tervishoiutöötajatele sisaldab järgmist põhilist ohutusalast teavet, mis toetab tervishoiutöötajaid (kes Myozyme’i määravad ja/või manustavad) Myozyme’i kodustes tingimustes saavate patsientide ravimisel.

• Teave Myozyme’i määravatele tervishoiutöötajatele:  Koduse infusiooni nõuded ja korraldus, sh varustus, eelravi ja vältimatu abi.  Kriteeriumid koduse infusiooni sobivuse määramiseks.
• Teave Myozyme’i manustavatele tervishoiutöötajatele:  Patsiendi meditsiiniline hindamine enne koduse infusiooni manustamist.  Koduse infusiooni nõuded ja korraldus, sh varustus, eelravi ja vältimatu abi.  Myozyme’i ettevalmistamise ja manustamise üksikasjad, sh kõik ettevalmistamise, manustamiskõlblikuks muutmise, lahjendamise ja manustamise sammud.  Teave infusioonireaktsioonidega seotud nähtude ja sümptomite koha ning soovitatavad tegevused kõrvaltoimete ravimiseks sümptomite ilmnemisel.

Koduse infusiooni juhend patsiendile/hooldajale Patsiendi/hooldaja juhend sisaldab järgmist põhilist ohutusalast teavet:

• Teave infusioonireaktsioonidega seotud nähtude ja sümptomite koha ning soovitatavad tegevused kõrvaltoimete ravimiseks sümptomite ilmnemisel.
• Infusioonipäevik, mida saab kasutada infusioonide registreerimiseks ja kõigi ravimpreparaadiga seotud infusioonireaktsioonide (Infusion-Associated Reactions, IAR), sh allergilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioonide dokumenteerimiseks enne infusiooni, selle ajal või pärast seda.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Myozyme 50 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Alglucosidasum alfa

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 50 mg alfaalglükosidaasi.

Pärast lahjendamist sisaldab lahus 5 mg alfaalglükosidaasi milliliitris ja pärast lahjendamist on lahuse kontsentratsioon 0,5 mg kuni 4 mg/ml.

3. ABIAINED

Abiained: Mannitool (E421) Naatriumdivesinikfosfaadi monohüdraat (E339) Dinaatriumfosfaadi heptahüdraat (E339) Polüsorbaat 80 (E433) Lisainfot vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

1 viaal infusioonilahuse kontsentraadi pulber 10 viaali infusioonilahuse kontsentraadi pulber 25 viaali infusioonilahuse kontsentraadi pulber

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ainult ühekordseks kasutamiseks Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Ravim on soovitatav kohe pärast lahjendamist ära kasutada. Kasutusvalmis ravimi keemiline ja füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2 C…8 C, valguse eest kaitstult.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis (2 C...8 C).

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravim tuleb minema visata.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/333/001 EU/1/06/333/002 EU/1/06/333/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Myozyme 50 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Alglucosidasum alfa Intravenoosne pärast lahustamist ja lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

Enne kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKU JÄRGI

50 mg

6. MUU

Hoida külmkapis (2 C...8 C). Sanofi B.V.-NL