MicardisPlus – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletid MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletid Üks tablett sisaldab 40 mg telmisartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletid Üks tablett sisaldab 80 mg telmisartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.

Teadaolevat toimet omavad abiained

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletid Üks tablett sisaldab 112 mg laktoosmonohüdraati, mis on võrdne 107 mg veevaba laktoosiga. Üks tablett sisaldab 169 mg sorbitooli (E420).

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletid Üks tablett sisaldab 112 mg laktoosmonohüdraati, mis on võrdne 107 mg veevaba laktoosiga. Üks tablett sisaldab 338 mg sorbitooli (E420).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletid Pikliku kujuga kahekihilised punast ja valget värvi 5,2 mm pikkused tabletid, millele on graveeritud firma logo ja kood „H4“.

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletid Pikliku kujuga kahekihilised punast ja valget värvi 6,2 mm pikkused tabletid, millele on graveeritud firma logo ja kood „H8“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi.

MicardisPlus fikseeritud annuste kombinatsioon (40 mg telmisartaani/12,5 mg hüdroklorotiasiidi (hydrochlorothiazide, HCTZ) ja 80 mg telmisartaani/12,5 mg HCTZ-d) on näidustatud täiskasvanutele, kellel telmisartaan üksinda ei ole vererõhu langetamiseks piisavalt efektiivne.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Fikseeritud annustega kombinatsiooni tuleb manustada patsientidele, kellel vererõhk ei allu telmisartaani monoteraapiale. Enne fikseeritud annustega kombinatsioonile üleminekut soovitatakse

kummagi komponendi annust eraldi individuaalselt kohandada. Olenevalt kliinilisest vajadusest võib kaaluda vahetut üleminekut monoteraapialt fikseeritud kombinatsioonile.

• MicardisPlus 40 mg/12,5 mg võib manustada üks kord ööpäevas patsientidele, kellel vererõhk ei allu vajalikul määral ravile Micardis 40 mg-ga.
• MicardisPlus 80 mg/12,5 mg võib manustada üks kord ööpäevas patsientidele, kellel vererõhk ei allu vajalikul määral ravile Micardis 80 mg-ga.

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Neerukahjustus Kogemused kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidega on vähesed, kuid neerudega seotud kõrvaltoimeid ei ole tekkinud ja annuse kohandamist ei peeta vajalikuks. Neerufunktsiooni soovitatakse ravi ajal perioodiliselt kontrollida (vt lõik 4.4). Hüdroklorotiasiidisisalduse tõttu on fikseeritud annustega kombinatsioon raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Telmisartaani ei saa verest hemofiltratsiooni abil eemaldada ja see ei ole dialüüsitav.

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidele tuleb MicardisPlus’i manustada ettevaatusega. Telmisartaani puhul ei tohi ravimi annus olla suurem kui 40 mg üks kord ööpäevas. Fikseeritud annustega kombinatsioon on raske maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb tiasiide kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Lapsed MicardisPlus’i ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel patsientidel ei ole tõestatud. MicardisPlus’i ei ole soovitatav kasutada lastel ja noorukitel.

Manustamisviis MicardisPlus’i tablette manustatakse suukaudselt üks kord ööpäevas, need tuleb alla neelata tervelt koos vedelikuga. MicardisPlus’i võib võtta koos toiduga või ilma.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid Tablettide hügroskoopsuse tõttu tuleb MicardisPlus’i hoida suletud blistrites. Tabletid tuleb blistrist välja võtta vahetult enne manustamist (vt lõik 6.6).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus mis tahes toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Ülitundlikkus sulfoonamiidi teiste derivaatide suhtes (kuna ravimpreparaat HCTZ on sulfoonamiidi derivaat).
• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Kolestaas ja sapiteede obstruktiivsed haigused.
• Raske maksakahjustus.
• Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min), anuuria.
• Ravile raskesti alluv hüpokaleemia, hüperkaltseemia.

Telmisartaani/HCTZ samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud diabeedi või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rasedus Ravi angiotensiin II retseptori blokaatoritega ei tohi alustada raseduse ajal. Välja arvatud juhul, kui ravi jätkamist angiotensiin II retseptori blokaatoriga peetakse oluliseks, tuleb rasestumist planeeriv patsient üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutuseprofiil raseduse korral on

tõestatud. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi angiotensiin II retseptori blokaatoritega kohe lõpetada ning vajaduse korral alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Maksakahjustus Telmisartaani/HCTZ-d ei tohi manustada patsientidele, kellel esineb kolestaas, sapiteede obstruktiivne haigus või raske maksapuudulikkus (vt lõik 4.3), sest telmisartaan eritub peamiselt sapiga. Neil patsientidel kaasneb tõenäoliselt telmisartaani hepaatilise kliirensi aeglustumine.

Lisaks tuleb telmisartaani/HCTZ-d kasutada ettevaatusega maksafunktsiooni kahjustusega või progresseeruva maksahaigusega patsientidel, kuna vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu väikesed muutused võivad neil esile kutsuda maksakooma. Seni puudub kliiniline kogemus telmisartaani/HCTZ kasutamisega maksakahjustusega patsientidel.

Renovaskulaarne hüpertensioon Kahepoolse neeruarterite stenoosiga patsientidel või juhtudel, kui patsiendil on stenoseerunud ainsa funktsioneeriva neeru arter, on reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi mõjutavate ravimpreparaatide kasutamisel suurenenud raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkerisk.

Neerukahjustus ja neerusiirdamine Telmisartaani/HCTZ-d ei tohi kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõik 4.3). Puuduvad kogemused telmisartaani/HCTZ manustamisega patsientidele, kellele on hiljuti tehtud neerusiirdamine. Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel on telmisartaani/HCTZ kasutamise kogemused piiratud, mistõttu neil soovitatakse perioodiliselt jälgida seerumi kaaliumi-, kreatiniini- ja kusihappesisaldust. Kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel võib tekkida tiasiiddiureetikumidega seostatav asoteemia. Telmisartaani ei saa verest hemofiltratsiooni teel eemaldada ja see ei ole dialüüsitav.

Vedeliku- ja/või naatriumivaegusega patsiendid Patsientidel, kellel on vedeliku- ja/või naatriumivaegus nt intensiivse diureetilise ravi, keedusoola tarvitamise piirangu, kõhulahtisuse või oksendamise tagajärjel, võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon, eriti pärast esimese annuse manustamist. Enne MicardisPlus’iga ravi alustamist tuleb nimetatud seisundid, eriti vedeliku- ja/või naatriumivaegus, korrigeerida. HCTZ kasutamisel on täheldatud üksikuid hüponatreemia juhte, millega kaasnesid neuroloogilised sümptomid (iiveldus, progresseeruv desorientatsioon, apaatia).

Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokeerimine On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni vähenemise (k.a ägeda neerupuudulikkuse) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerufunktsiooni, elektrolüütide sisaldust ja vererõhku. AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori blokaatoreid ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel. Teised reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi stimuleerimisega seotud seisundid Patsientidel, kelle veresoonkonna toonus ja neerufunktsioon sõltuvad peamiselt reniin-angiotensiin- aldosteroonsüsteemi aktiivsusest (südame raske paispuudulikkusega või põhihaigusena neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on seda süsteemi mõjutavad ravimpreparaatide kasutamist seostatud ägeda hüpotensiooni, hüperasoteemia, oliguuria, harva ka ägedat neerupuudulikkusega (vt lõik 4.8).

Primaarne aldosteronism Primaarse aldosteronismiga patsientidel ei esine tavaliselt ravivastust antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiinsüsteemi inhibeerimise teel. Seetõttu ei ole telmisartaani/HCTZ kasutamine soovitatav.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia Nagu ka teiste vasodilataatorite puhul, tuleb aordi- ja mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientidega olla eriti ettevaatlik.

Metaboolsed ja endokriinsed toimed Tiasiidiga ravi võib halvendada glükoositaluvust, kuid diabeediga patsientidel, kes saavad insuliini või diabeedivastast ravi ja telmisartaani, võib esineda hüpoglükeemiat. Seetõttu tuleb sellistel patsientidel kaaluda vere glükoosisisalduse jälgimist ning vastava näidustuse korral võib vajalikuks osutuda insuliini või diabeedivastaste ravimite annuse kohandamine. Tiasiidiga ravi ajal võib latentne diabeet manifesteeruda.

Tiasiiddiureetikumidega raviga on seostatud kolesterooli ja triglütseriidide sisalduse suurenemist, kuid ravimpreparaadis sisalduva 12,5 mg hüdroklorotiasiidi annuse korral teatati minimaalsetest toimetest või need puudusid. Mõnedel tiasiididega ravitavatel patsientidel võib esineda hüperurikeemiat või ilmneda podagra.

Elektrolüütide tasakaalu häire Nii nagu kõigil diureetilist ravi saavatel patsientidel, tuleb kindlate ajavahemike järel perioodiliselt määrata elektrolüütide sisaldust seerumis. Tiasiidid, sh hüdroklorotiasiid, võivad põhjustada vedeliku või elektrolüütide tasakaalu häireid (sh hüpokaleemiat, hüponatreemiat ja hüpokloreemilist alkaloosi). Vedeliku või elektrolüütide tasakaalu häirest hoiatavateks sümptomiteks on suukuivus, janu, asteenia, letargia, unisus, rahutus, lihasevalu või -krambid, lihaseväsimus, hüpotensioon, oliguuria, tahhükardia ja seedetrakti häired nagu iiveldus või oksendamine (vt lõik 4.8).

• Hüpokaleemia

Kuigi tiasiiddiureetikumide kasutamisel võib hüpokaleemia tekkida, võib samaaegne ravi telmisartaaniga vähendada diureetikumi esile kutsutud hüpokaleemiat. Hüpokaleemia tekkerisk on suurem patsientidel, kes põevad maksatsirroosi, kellel on rohke diurees, kes saavad suu kaudu ebapiisavalt elektrolüüte, ja patsientidel, keda ravitakse samaaegselt kortikosteroidide või adrenokortikotroopse hormooniga (AKTH) (vt lõik 4.5).

• Hüperkaleemia

Vastupidiselt võib tekkida ka hüperkaleemia, kuna ravimpreparaadis sisalduv telmisartaan toimib angiotensiin II (AT ) retseptorite blokaatorina. Ehkki telmisartaani/HCTZ-ga ei ole dokumenteeritud kliiniliselt märkimisväärset hüperkaleemiat, on hüperkaleemia tekke riskiteguriteks neerupuudulikkus ja/või südamepuudulikkus ja diabeet. Samaaegselt telmisartaani/HCTZ-ga tuleb kaaliumi säästvaid diureetikume, kaaliumisisaldusega toidulisandeid või kaaliumisisaldusega soolasid manustada ettevaatlikult (vt lõik 4.5).

• Hüpokloreemiline alkaloos

Kloriidi defitsiit on tavaliselt kerge ega vaja üldiselt ravi.

• Hüperkaltseemia

Tiasiidid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ning põhjustada kaltsiumisisalduse vahelduvat ja vähest suurenemist seerumis, ilma et esineks teadaolevat kaltsiumiainevahetuse häiret. Märkimisväärne hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi ilminguks. Enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni analüüside teostamist tuleb tiasiidide manustamine lõpetada.

• Hüpomagneseemia

On ilmnenud, et tiasiidid suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mille tagajärjeks võib olla hüpomagneseemia (vt lõik 4.5).

Etnilised erinevused On täheldatud, et nagu kõik teised angiotensiin II retseptori blokaatorid, on telmisartaan ilmselt vererõhku alandava toime osas musta nahavärvusega patsientidel vähem efektiivne. Võimalikuks

põhjuseks võib olla sagedamini esinev vähenenud reniinisisaldus mustanahaliste hüpertoonikute populatsioonis.

Südame isheemiatõbi Nagu kõigi teiste antihüpertensiivsete ravimite puhul, võib vererõhu liigne alandamine telmisartaaniga põhjustada isheemilise kardiopaatia või isheemilise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel müokardiinfarkti või insulti.

Üldised Ülitundlikkusreaktsioonid HCTZ-le võivad esineda vaatamata sellele, kas patsiendil esineb anamneesis ülitundlikkus või bronhiaalastma või mitte, kuid need on tõenäolisemad vastava anamneesiga patsientidel. Tiasiiddiureetikumide, s.h HCTZ, kasutamisel on teatatud süsteemse erütematoosse luupuse ägenemisest või aktiveerumisest. Tiasiiddiureetikumide manustamisega seoses on teatatud fotosensibilisatsiooni reaktsioonidest (vt lõik 4.8). Kui fotosensibilisatsiooni reaktsioon tekib ravi ajal, soovitatakse ravi lõpetada. Kui peetakse vajalikuks diureetikumi taasmanustamist, soovitatakse kaitsta päikesevalguse või kunstliku ultraviolett-A-kiirgusega kokkupuutuvait kehapiirkondi.

Silma soonkesta efusioon, äge müoopia ja suletud nurga glaukoom Hüdroklorotiasiid kui sulfoonamiid võib põhjustada idiosünkraatilist reaktsiooni, mille tagajärjeks on silma soonkesta efusioon koos nägemisvälja defektiga, äge mööduv müoopia ja äge suletud nurga glaukoom. Sümptomiteks on muu hulgas ägeda algusega nägemisteravuse vähenemine või silmavalu ning need tekivad tüüpiliselt tundide kuni nädalate jooksul pärast ravi alustamist. Ravimata äge suletud nurga glaukoom võib põhjustada püsivat nägemise kaotust. Esmaseks ravimeetmeks on hüdroklorotiasiidiga ravi võimalikult kiire lõpetamine. Kui silma siserõhku ei õnnestu kontrolli alla saada, võib vaja olla kaaluda koheste medikamentoossete või kirurgiliste ravimeetmete rakendamist. Ägeda suletud nurga glaukoomi tekke riskitegur võib olla muu hulgas sulfoonamiidi- või penitsilliiniallergia anamneesis.

Mittemelanoomne nahavähk Taani riiklikul vähiregistril põhinevas kahes epidemioloogilises uuringus tuvastati HCTZ suureneva kumulatiivse ekspositsiooni korral mittemelanoomse nahavähi (basaalrakk-kartsinoom ja lamerakk- kartsinoom) riski suurenemine, mille tekkemehhanism võib olla HCTZ fotosensibiliseeriv toime (vt lõik 4.8).

HCTZ-d võtvaid patsiente peab teavitama mittemelanoomse nahavähi riskist ja soovitama neil regulaarselt kontrollida nahka uute kollete suhtes ja kohe teatada kõikidest kahtlastest nahakahjustustest. Nahavähi riski minimeerimiseks peab patsientidele soovitama võimalikke ennetusmeetmeid, nt kokkupuute piiramist päikesevalguse ja UV-kiirgusega ning kokkupuute korral piisava kaitse kasutamist. Kahtlaseid nahakahjustusi peab kohe uurima, sh võib-olla tegema biopsiamaterjali histoloogilise uuringu. Patsientidel, kellel on varem esinenud mittemelanoomne nahavähk, võib olla vaja hüdroklorotiasiidiga ravi jätkamist hoolikalt kaaluda (vt ka lõik 4.8). Äge respiratoorne toksilisus Hüdroklorotiasiidi võtmise järgselt on väga harva teatatud ägeda respiratoorse toksilisuse, sealhulgas ägeda respiratoorse distressi sündroomi rasketest juhtudest. Kopsuturse tekib tavaliselt mõne minuti kuni mõne tunni jooksul pärast hüdroklorotiasiidi võtmist. Alguses on sümptomiteks muu hulgas düspnoe, palavik, kopsufunktsiooni halvenemine ja hüpotensioon. Kui kahtlustatakse ägeda respiratoorse distressi sündroomi diagnoosi, tuleb ravi MicardisPlus’iga lõpetada ja määrata asjakohane ravi. Hüdroklorotiasiidi ei tohi manustada patsientidele, kellel on pärast hüdroklorotiasiidi võtmist tekkinud ägeda respiratoorse distressi sündroom.

Soole angioödeem Angiotensiin II retseptori blokaatoritega ravitud patsientidel on teatatud soole angioödeemist (vt lõik 4.8). Nendel patsientidel esines kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Sümptomid kadusid pärast angiotensiin II retseptori blokaatorite kasutamise lõpetamist. Kui diagnoositakse soole

angioödeem, tuleb telmisartaani kasutamine lõpetada ja alustada asjakohast jälgimist, kuni sümptomid

on täielikult taandunud. Laktoos Tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Sorbitool MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletid MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletid sisaldavad 169 mg sorbitooli ühes tabletis.

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletid MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletid sisaldavad 338 mg sorbitooli ühes tabletis. Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium Üks tablett sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Liitium Liitiumi ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori koosmanustamisel on täheldatud vereseerumis liitiumi kontsentratsiooni ja toksilisuse mööduvat suurenemist. Harvadel juhtudel on sellest teatatud ka angiotensiin II retseptori blokaatorite (sh telmisartaani/HCTZ) koosmanustamisel. Liitiumi ja telmisartaani/HCTZ samaaegne manustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Kui selline kombinatsioon osutub vajalikuks, siis üheaegse kasutamise korral on soovitatav hoolikalt jälgida liitiumisisaldust seerumis.

Ravimpreparaadid, mida seostatakse kaaliumikaotuse ja hüpokaleemiaga (nt teised kaliureetilised diureetikumid, lahtistid, kortikosteroidid, AKTH, amfoteritsiin, karbenoksoloon, naatriumbensüülpenitsilliin, salitsüülhape ja selle derivaadid) Kui neid toimeaineid tuleb ordineerida koos HCTZ-telmisartaani kombinatsiooniga, soovitatakse jälgida kaaliumisisaldust plasmas. Need ravimid võivad suurendada HCTZ toimet plasma kaaliumisisaldusele (vt lõik 4.4).

Jodeeritud kontrastained Diureetikumide põhjustatud dehüdratsiooni korral suureneb neerufunktsiooni ägeda puudulikkuse risk, eriti jodeeritud kontrastainete suurte annuste kasutamise korral. Enne jodeeritud kontrastainete kasutamist on vajalik rehüdratsioon. Ravimpreparaadid, mis võivad suurendada kaaliumisisaldust või esile kutsuda hüperkaleemiat (nt AKE inhibiitorid, kaaliumi säästvad diureetikumid, kaaliumi sisaldavad toidulisandid, kaaliumisisaldusega soolaasendajad, tsüklosporiin või muud ravimpreparaadid, nt naatriumhepariin) Kui neid ravimpreparaate tuleb ordineerida koos HCTZ-telmisartaani kombinatsiooniga, soovitatakse jälgida kaaliumisisaldust plasmas. Lähtuvalt kogemustest, mis on saadud teiste reniin- angiotensiinsüsteemi pärssivate ravimite kasutamisest, võib nimetatud ravimpreparaatide samaaegne kasutamine tekitada seerumis kaaliumisisalduse suurenemist ja ei ole seetõttu soovitatav (vt lõik 4.4).

Ravimpreparaadid, mille toimet mõjutab kaaliumi tasakaalu häire Seerumi kaaliumisisaldust ja EKG-d soovitatakse perioodiliselt jälgida, kui telmisartaani/HCTZ-d manustatakse samaaegselt ravimpreparaatidega, mille toimet mõjutavad kaaliumi tasakaalu häired (nt sõrmkübaraglükosiidid, antiarütmikumid) ja torsade de pointes’i indutseerivate järgmiste ravimitega (sh mõned antiarütmikumid), kuna hüpokaleemia on torsade de pointes’i soodustavaks teguriks.

• Ia klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid);
• III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid);

• mõned antipsühhootikumid (nt tioridasiin, kloorpromasiin, levomepromasiin, trifluoperasiin, tsüamemasiin, sulpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, pimosiid, haloperidool, droperidool);
• muud (nt bepridiil, tsisapriid, difemaniil, erütromütsiin IV, halofantriin, misolastiin, pentamidiin, sparfloksatsiin, terfenadiin, vinkamiin IV).

Sõrmkübaraglükosiidid Tiasiidide esile kutsutud hüpokaleemia või hüpomagneseemia soodustab digitaalisest põhjustatud arütmiate teket (vt lõik 4.4).

Digoksiin Telmisartaani ja digoksiini samaaegsel manustamisel täheldati digoksiini maksimaalse kontsentratsiooni ja minimaalse kontsentratsiooni mediaanväärtuste suurenemist plasmas vastavalt 49% ja 20%. Telmisartaaniga ravi alustamisel, kohandamisel ja lõpetamisel tuleb jälgida digoksiini sisaldust plasmas, et hoida see terapeutilises vahemikus.

Teised antihüpertensiivsed ravimid Telmisartaan võib suurendada teiste antihüpertensiivsete ravimite hüpotensiivset toimet.

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeniga on seotud kõrvaltoimete, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni vähenemise (k.a ägeda neerupuudulikkuse) sagenemisega võrreldes RAAS-ile toimet avaldavate ravimite monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Diabeedivastased ravimpreparaadid (suukaudsed ravimid ja insuliin) Vajalikuks võib osutuda diabeedivastase ravimi annuse kohandamine (vt lõik 4.4).

Metformiin Metformiini tuleb kasutada ettevaatusega: esineb võimalikust HCTZ-ga seotud funktsionaalsest neerupuudulikkusest põhjustatud piimhappeatsidoosi risk.

Sapphappeid siduvad vaigud kolestüramiin ja kolestipool Anioonvahetajavaigud takistavad HCTZ imendumist.

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid MSPVR-id (st atsetüülsalitsüülhape põletikuvastaste annustamisskeemidena, COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVR-id) võivad vähendada tiasiiddiureetikumide diureetilist, natriureetilist ja antihüpertensiivset toimet ja angiotensiin II retseptori blokaatorite antihüpertensiivseid toimeid. Mõnel vähenenud neerufunktsiooniga patsiendil (nt dehüdreeritud patsiendid või vähenenud neerufunktsiooniga eakad patsiendid) võib samaaegse angiotensiin II retseptori blokaatorite ja tsüklooksügenaasi inhibiitorite kasutamise tagajärjel neerufunktsioon jätkuvalt halveneda, sh areneda ägedaks neerupuudulikkuseks, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu tuleb sellise kombinatsiooni manustamisel olla ettevaatlik, eriti eakate puhule. Patsientidele tuleb piisavalt vedelikke manustada ning kaaluda tuleb neerufunktsiooni jälgimist pärast kaasuva ravi algust ning seejärel perioodiliselt. Ühes uuringus oli telmisartaani ja ramipriili samaaegse manustamise tulemuseks kuni 2,5-kordne ramipriili ja ramiprilaadi AUC (plasma kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala, area under the plasma concentration-time curve) ja C (max kontsentratsioon, max concentration) suurenemine. Selle tähelepaneku kliiniline tähendus ei ole teada. Vasopressoorsed amiinid (nt noradrenaliin) Vasopressoorsete amiinide toime võib nõrgeneda. Mittedepolariseerivad perifeersed müorelaksandid (nt tubokurariin) HCTZ võib võimendada mittedepolariseerivate perifeersete müorelaksantide toimet.

Podagra ravis kasutatavad ravimpreparaadid (nt probenetsiid, sulfiinpürasoon ja allopurinool) Kuna HCTZ võib põhjustada kusihappesisalduse suurenemist seerumis, siis võib vajalikuks osutuda urikosuuriliste ravimite annuse kohandamine. Võib tekkida probenetsiidi või sulfiinpürasooni annuse suurendamise vajadus. Tiasiidiga koosmanustamine võib suurendada allopurinooli põhjustatavate ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedust.

Kaltsiumisoolad Eritumise vähenemisest tulenevalt võivad tiasiiddiureetikumid suurendada kaltsiumisisaldust seerumis. Juhul kui on vaja ordineerida täiendavalt kaltsiumi või kaltsiumi säästvaid ravimpreparaate (nt ravi D-vitamiiniga), tuleb jälgida kaltsiumisisaldust seerumis ning kaltsiumi annust vastavalt kohandada.

β-blokaatorid ja diasoksiid Tiasiidid võivad suurendada β-blokaatorite ja diasoksiidi hüperglükeemilist toimet.

Antikoliinergilised ained (nt atropiin, biperideen) võivad suurendada tiasiiddiureetikumide biosaadavust, vähendades seedetrakti motoorikat ja aeglustades mao tühjenemist.

Amantadiin Tiasiidid võivad suurendada amantadiini põhjustatud kõrvaltoimete riski.

Tsütotoksilised ained (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat) Tiasiidid võivad vähendada tsütotoksiliste ravimpreparaatide renaalset eritumist ning võimendada nende müelosupressiivseid toimeid.

Farmakoloogilistele omadustele tuginedes võib oletada, et järgmised ravimpreparaadid potentseerivad kõigi antihüpertensiivsete ravimite, sh telmisartaani, hüpotensiivseid toimeid: baklofeen, amifostiin. Lisaks võivad alkohol, barbituraadid, narkootikumid ja antidepressandid süvendada ortostaatilist hüpotensiooni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Angiotensiin II retseptori blokaatoreid ei ole soovitatav kasutada raseduse esimese trimestri ajal (vt lõik 4.4). Angiotensiin II retseptori blokaatorite kasutamine on vastunäidustatud raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Telmisartaani/HCTZ kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Epidemioloogiline tõendusmaterjal teratogeensusriski kohta pärast ekspositsiooni AKE inhibiitoritele raseduse esimese trimestri ajal ei ole lõplik. Siiski ei saa välistada riski vähest suurenemist. Kuigi puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta seoses angiotensiin II retseptori blokaatoritega, võivad samasugused riskid esineda ka selle ravimirühmaga. Välja arvatud juhul, kui ravi jätkamist angiotensiin II retseptori blokaatoritega peetakse oluliseks, tuleb rasestumist planeeriv patsient üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutuseprofiil raseduse ajal kasutamisel on tõestatud. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi angiotensiin II retseptori blokaatoritega kohe lõpetada ning vajaduse korral alustada alternatiivset ravi. On teada, et ravi angiotensiin II retseptori blokaatoritega võib raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal põhjustada inimesel fetotoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, lootevee vähesus, kolju luustumise aeglustumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui alates raseduse teisest trimestrist on aset leidnud ekspositsioon angiotensiin II retseptori blokaatoritele, soovitatakse neerufunktsiooni ja koljut ultraheli abil kontrollida.

Imikuid, kelle emad on võtnud angiotensiin II retseptori blokaatoreid, tuleb tähelepanelikult hüpotensiooni suhtes jälgida (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4).

HCTZ kasutamisega raseduse ajal – eriti esimesel trimestril – on kogemus piiratud. Loomkatseid on tehtud ebapiisavalt. Hüdroklorotiasiid läbib platsentaarbarjääri. HCTZ farmakoloogilisel toimemehhanismil põhinevalt võib selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril kahjustada feto-platsentaarset verevoolu ning põhjustada lootel ja vastsündinul selliseid toimeid nagu ikterus, elektrolüütide tasakaalu häire ja trombotsütopeenia.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada rasedusturse, rasedushüpertensiooni ega preeklampsia raviks, kuna esineb plasmaruumala vähenemise ja platsentaarse hüpoperfusiooni risk, millega ei kaasne haiguse leevenemine.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada essentsiaalse hüpertensiooni raviks rasedatel, välja arvatud harvadel juhtudel, kui ühtki muud ravi ei saa kasutada.

Imetamine Kuna puudub informatsioon telmisartaani/HCTZ kasutamise kohta imetamise ajal ei ole soovitatav telmisartaani/HCTZ-d kasutada, vaid eelistada tuleb alternatiivseid ravimeid, mille ohutuseprofiil imetamise perioodil on paremini tõestatud, eriti vastsündinu või enneaegse imiku rinnaga toitmisel.

Hüdroklorotiasiid eritub väikestes kogustes rinnapiima. Tiasiidid suurtes annustes, mis põhjustavad intensiivset diureesi, võivad pärssida piima produktsiooni. Imetamise ajal ei ole soovitatav telmisartaani/HCTZ-d kasutada. Telmisartaani/HCTZ kasutamisel imetamise ajal tuleb hoida annused võimalikult väikesed.

Fertiilsus Fikseeritud annustega kombinatsiooni ega üksikute komponentidega ei ole inimestel fertiilsusuuringuid tehtud. Prekliinilistes uuringutes ei täheldatud telmisartaanil ega HCTZ-l mingeid toimeid meeste ega naiste fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

MicardisPlus võib mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Antihüpertensiivse raviga, nt telmisartaani/HCTZ kasutamisega, võivad mõnikord kaasneda pearinglus, sünkoop või peapööritus. Nende kõrvaltoimete esinemise korral peavad patsiendid hoiduma potentsiaalselt ohtlikest tegevustest, nt autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime on pearinglus. Harva võib esineda raske angioödeem (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000).

Randomiseeritud, kontrollrühmaga uuringus 1471 patsiendil, kellele manustati kas telmisartaani koos HCTZ-ga (835) või ainult telmisartaani (636), täheldati telmisartaanil/HCTZ-l ligikaudu samasugust kõrvaltoimete üldist esinemissagedust kui telmisartaanil. Kõrvaltoimete sõltumist annusest ei tõestatud ning need ei omanud mingit seost patsiendi soo, vanuse ega rassiga.

Kõrvaltoimete tabel Kõigis kliinilistes uuringutes teatatud ning telmisartaani ja HCTZ kombinatsiooniga sagedamini (p ≤ 0,05) kui platseeboga esinenud kõrvaltoimed on allpool esitatud organsüsteemide järgi. Telmisartaani/HCTZ-ga ravi ajal võivad avalduda kõrvaltoimed, mis teadaolevalt esinevad siis, kui kumbagi komponenti üksikult manustada, kuid mida ei ole täheldatud kliinilistes uuringutes.

Iga üksiku komponendi puhul varem teatatud kõrvaltoimed võivad tekkida ka MicardisPlus’i kasutamisel, isegi kui neid selle ravimi kliinilistes uuringutes ei täheldatud.

Kõrvaltoimed on liigitatud esinemissageduse alusel järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete (MedDRA) tabel

MedDRA Kõrvaltoimed Esinemissagedus organsüsteemi klass MicardisPlus Telmisartaana Hüdroklorotiasiid Infektsioonid ja sepsis, sh letaalse lõppega harv2 infestatsioonid bronhiit harv farüngiit harv sinusiit harv ülemiste hingamisteede infektsioon aeg-ajalt kuseteede infektsioon aeg-ajalt tsüstiit aeg-ajalt Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh mittemelanoomne nahavähk tsüstid ja (basaalrakk-kartsinoom ja polüübid) lamerakk-kartsinoom) teadmata2 Vere ja aneemia aeg-ajalt lümfisüsteemi eosinofiilia harv häired trombotsütopeenia harv harv trombotsütopeeniline purpur harv aplastiline aneemia teadmata hemolüütiline aneemia väga harv luuüdipuudulikkus väga harv leukopeenia väga harv agranulotsütoos väga harv Immuun- anafülaktiline reaktsioon harv süsteemi häired ülitundlikkus harv väga harv Ainevahetus- ja hüpokaleemia aeg-ajalt väga sage toitumishäired hüperurikeemia harv sage hüponatreemia harv harv sage hüperkaleemia aeg-ajalt hüpoglükeemia (diabeediga patsientidel) harv hüpomagneseemia sage hüperkaltseemia harv hüpokloreemiline alkaloos väga harv söögiisu vähenemine sage hüperlipideemia väga sage hüperglükeemia harv ebapiisav ravivastus diabeedi korral harv Psühhiaatrilised ärevus aeg-ajalt harv häired depressioon harv aeg-ajalt harv

unetus harv aeg-ajalt unehäired harv harv Närvisüsteemi pearinglus sage harv häired sünkoop aeg-ajalt aeg-ajalt paresteesia aeg-ajalt harv unisus harv peavalu harv Silma nägemishäire harv harv harv kahjustused hägune nägemine harv äge suletud nurga glaukoom teadmata soonkesta efusioon teadmata Kõrva ja labürindi kahjustused peapööritus aeg-ajalt aeg-ajalt Südame häired tahhükardia aeg-ajalt harv arütmiad aeg-ajalt harv bradükardia aeg-ajalt Vaskulaarsed hüpotensioon aeg-ajalt aeg-ajalt häired ortostaatiline hüpotensioon aeg-ajalt aeg-ajalt sage nekrotiseeruv vaskuliit väga harv Respiratoorsed, düspnoe aeg-ajalt aeg-ajalt rindkere ja respiratoorne distress harv väga harv mediastiinumi pneumoniit harv väga harv häired kopsuturse harv väga harv köha aeg-ajalt interstitsiaalne kopsuhaigus väga harv1, 2 ägeda respiratoorse distressi sündroom (vt lõik 4.4) väga harv Seedetrakti kõhulahtisus aeg-ajalt aeg-ajalt sage häired suukuivus aeg-ajalt harv meteorism aeg-ajalt aeg-ajalt kõhuvalu harv aeg-ajalt kõhukinnisus harv harv düspepsia harv aeg-ajalt oksendamine harv aeg-ajalt sage gastriit harv ebamugavustunne maos harv harv iiveldus sage pankreatiit väga harv Maksa- ja ebanormaalne sapiteede häired maksafunktsioon / maksahäire harv2 harv2 ikterus harv kolestaas harv Naha ja angioödeem (sh letaalse nahaaluskoe lõppega) harv harv kahjustused erüteem harv harv sügelus harv aeg-ajalt lööve harv aeg-ajalt sage liighigistamine harv aeg-ajalt urtikaaria harv harv aeg-ajalt ekseem harv ravimlööve harv toksiline nahalööve harv luupusetaoline sündroom väga harv

fotosensibilisatsiooni reaktsioonid harv epidermise toksiline nekrolüüs väga harv multiformne erüteem teadmata Lihaste, seljavalu aeg-ajalt aeg-ajalt luustiku, side- ja lihasekrambid (krambid luukoe jalgades) aeg-ajalt aeg-ajalt teadmata kahjustused lihasevalu aeg-ajalt aeg-ajalt liigesevalu harv harv jäsemevalu (jalavalu) harv harv kõõlusevalu (kõõlusepõletikule sarnanevad sümptomid) harv süsteemne erütematoosne luupus harv1 väga harv Neerude ja neerukahjustus aeg-ajalt teadmata kuseteede äge neerupuudulikkus aeg-ajalt aeg-ajalt häired glükosuuria harv Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired erektsioonihäire aeg-ajalt sage Üldised häired valu rinna piirkonnas aeg-ajalt aeg-ajalt ja manustamis- gripitaoline haigus harv harv koha valu harv reaktsioonid asteenia (nõrkus) aeg-ajalt teadmata palavik teadmata Uuringud kusihappe kontsentratsiooni suurenemine veres aeg-ajalt harv kreatiniini kontsentratsiooni suurenemine veres harv aeg-ajalt kreatiini fosfokinaasi aktiivsuse suurenemine veres harv harv maksaensüümide aktiivsuse suurenemine harv harv hemoglobiini kontsentratsiooni vähenemine harv 1 Põhineb turuletulekujärgsel kogemusel. 2 Lisateave vt allolevad lõigud. a Kõrvaltoimed esinesid ühesuguse sagedusega nii telmisartaaniga ravitud kui ka platseebot saanud patsientidel. Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus telmisartaani (41,4%) ja platseebo (43,9%) korral tavaliselt võrreldav. Eespool loetletud kõrvaltoimed on kogutud kõigist kliinilistest uuringutest, mis hõlmasid patsiente, keda raviti hüpertensiooni tõttu telmisartaaniga, või vähemalt 50-aastaseid patsiente, kel esines kardiovaskulaarsete atakkide suur tekkerisk. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ebanormaalne maksafunktsioon/maksahäire Enamik turuletulekujärgselt teatatud ebanormaalse maksafunktsiooni/maksahäire juhte seoses telmisartaaniga esines Jaapani patsientidel. Jaapani patsientidel esinevad need kõrvaltoimed suurema tõenäosusega. Sepsis Uuringus PRoFESS täheldati telmisartaani puhul sepsise esinemissageduse suurenemist võrreldes platseeboga. See tähelepanek võib olla juhuslik leid või olla seotud seni teadmata mehhanismiga (vt lõik 5.1).

Interstitsiaalne kopsuhaigus Turuletulekujärgselt on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest, mis olid ajalises seoses telmisartaani kasutamisega. Põhjuslikku seost ei ole siiski tõestatud.

Mittemelanoomne nahavähk Epidemioloogilistest uuringutest saadaolevate andmete põhjal on täheldatud kumulatiivsest annusest sõltuvat seost HCTZ kasutamise ja mittemelanoomse nahavähi tekke vahel (vt ka lõigud 4.4 ja 5.1).

Soole angioödeem Pärast angiotensiini II retseptori blokaatorite kasutamist on teatatud soole angioödeemi juhtudest (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Seoses telmisartaani üleannustamisega inimestel on andmed piiratud. HCTZ eemaldatavuse määra hemodialüüsi teel ei ole kindlaks tehtud.

Sümptomid Telmisartaani üleannustamine avaldus peamiselt hüpotensiooni ja tahhükardiana. Samuti on teatatud bradükardiast, pearinglusest, oksendamisest, kreatiniini kontsentratsiooni suurenemisest seerumis ning ägedast neerupuudulikkusest. HCTZ üleannustamisega seostatakse elektrolüütide vähesust (hüpokaleemia, hüpokloreemia) ning liigsest diureesist tulenev hüpovoleemia. Üleannustamise kõige sagedasemad nähud on iiveldus ja unisus. Hüpokaleemia võib põhjustada lihasekrampe ja/või sõrmkübaraglükosiidide või teatud antiarütmikumide samaaegse kasutamisega seostatava arütmia võimendumist.

Ravi Telmisartaani ei saa eemaldada hemofiltratsiooni teel ja see ei ole dialüüsitav. Patsienti tuleb hoolikalt jälgida ning rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi. Ravi oleneb sellest, kui kaua aega on manustamisest möödunud, ja sümptomite raskusest. Soovitatavateks ravimeetmeteks on oksendamise esilekutsumine ja/või maoloputus. Üleannustamise ravis võib abi olla aktiveeritud söe manustamisest. Sageli tuleb jälgida seerumi elektrolüütide- ja kreatiniinisisaldust. Hüpotensiooni esinemisel tuleb patsient seliliasendisse panna ning taastada kiiresti sooladesisaldus ja vedelikumaht.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB) ja diureetikumid, ATC-kood: C09DA07

MicardisPlus on angiotensiin II retseptori blokaatori telmisartaani ja tiasiiddiureetikumi hüdroklorotiasiidi kombinatsioon. Nende komponentide kombinatsioonil on aditiivne antihüpertensiivne toime ning see alandab vererõhku suuremal määral kui kumbki komponent üksi. MicardisPlus’i terapeutiliste annuste manustamine üks kord ööpäevas kutsub esile vererõhu efektiivse ja sujuva alanemise.

Toimemehhanism Telmisartaan on suukaudsel manustamisel efektiivne ja spetsiifiline angiotensiin II retseptori 1. alatüübi (AT ) blokaator. Telmisartaan tõrjub väga suure afiinsusega välja angiotensiin II tema

seondumiskohast AT retseptori alatüübil, mis vastutab angiotensiin II teadaolevate toimete eest. Telmisartaanil ei ole mingit osalist agonistlikku toimet AT retseptorite suhtes. Telmisartaan seondub selektiivselt AT retseptoritega. Seondumine on pikaajaline. Telmisartaan ei oma afiinsust teiste retseptorite, kaasa arvatud AT ja teised vähemtuntud AT-retseptorite suhtes. Nende retseptorite funktsioon ei ole veel selge, samuti ka mitte nende võimalik ülestimuleerimine angiotensiin II poolt, mille kontsentratsioon telmisartaani toimel suureneb. Telmisartaan vähendab aldosteroonisisaldust plasmas. Telmisartaan ei inhibeeri inimese vereplasmas reniini ega blokeeri ioonkanaleid. Telmisartaan ei inhibeeri angiotensiini konverteerivat ensüümi (kininaas II), s.o ensüümi, mis lagundab ka bradükiniini. Seetõttu ei eeldata, et see võimendab bradükiniini vahendatud kõrvaltoimeid. Tervetele vabatahtlikele manustatuna inhibeerib telmisartaani 80 mg annus peaaegu täielikult angiotensiin II esile kutsutud vererõhu tõusu. Ravimi inhibeeriv toime kestab üle 24 tunni ja on mõõdetav kuni 48 tundi. Hüdroklorotiasiid on tiasiiddiureetikum. Tiasiiddiureetikumide antihüpertensiivse toime mehhanism ei ole täielikult teada. Tiasiidid avaldavad toimet elektrolüütide tagasiimendumise mehhanismidele neerutuubulites ning suurendavad naatriumi ja kloriidi eritumist ligikaudu ekvivalentsetes kogustes. HCTZ diureetilise toime tulemusel väheneb plasma ruumala, suureneb reniini aktiivsus plasmas ning suureneb aldosterooni sekretsioon, mille tagajärjel suureneb kaaliumi ja bikarbonaatide eritumine uriiniga ning väheneb kaaliumisisaldus seerumis. Arvatavasti reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi blokeerimise tõttu võib telmisartaani samaaegne manustamine peatada nende diureetikumidega seotud kaaliumikadu. HCTZ manustamisel algab diurees 2 tunni jooksul ning maksimaalne toime saabub ligikaudu 4 tunni pärast, kusjuures toime püsib ligikaudu 6...12 tundi. Farmakodünaamilised toimed Essentsiaalse hüpertensiooni ravi Pärast telmisartaani esimese annuse manustamist avaldub antihüpertensiivne toime järk-järgult 3 tunni jooksul. Maksimaalne vererõhku alandav toime saabub tavaliselt 4...8 nädala jooksul pärast ravi alustamist ja püsib ühtlaselt pikaajalise ravi jooksul. Ambulatoorsed vererõhu mõõtmise tulemused näitavad, et telmisartaani vererõhku alandav toime püsib pärast manustamist muutumatuna 24 tundi, kaasa arvatud viimased 4 tundi enne järgmist manustamist. Seda kinnitavad mõõtmised maksimaalse toime hetkel ja vahetult enne järgmise annuse manustamist (minimaalse ja maksimaalse kontsentratsiooni suhe oli platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes pärast telmisartaani 40 mg ja 80 mg annuse manustamist püsivalt üle 80%). Hüpertensiooniga patsientidel alandab telmisartaan nii süstoolset kui ka diastoolset vererõhku, muutmata pulsisagedust. Telmisartaani antihüpertensiivne efektiivsus on võrreldav antihüpertensiivsete ravimite teiste rühmade esindajate efektiivsusega (seda on tõestatud kliinilistes uuringutes, milles telmisartaani on võrreldud amlodipiini, atenolooli, enalapriili, hüdroklorotiasiidi ja lisinopriiliga). Telmisartaaniga ravi järsul lõpetamisel taastub vererõhk mõne päevaga järk-järgult ravieelsele tasemele, ilma et esineks tagasilöögi ilminguid. Kliinilistes uuringutes, milles võrreldi otseselt kahte antihüpertensiivset ravimit, esines telmisartaaniga ravitud patsientidel kuiva köha tunduvalt harvemini kui AKE inhibiitoritega ravitud patsientidel. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kardiovaskulaarne preventsioon Uuringus ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Jätkuv telmisartaani monoteraapia ja ramipriiliga kombinatsioonravi globaalse tulemusnäitaja uuring) võrreldi telmisartaani, ramipriili ning telmisartaani ja ramipriili kombinatsiooni toimeid kardiovaskulaarsetele lõpptulemustele 25 620 patsiendil, kes olid vähemalt 55-aastased ja kellel olid anamneesis südame isheemiatõbi, insult, transitoorne isheemiline atakk, perifeersete arterite haigus või 2. tüüpi diabeet, millega kaasneb lõpporgani tõendatud kahjustus (nt retinopaatia, vasaku vatsakese hüpertroofia, makro- või mikroalbuminuuria), mis on kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete korral riskipopulatsioon.

Patsiendid randomiseeriti ühte kolmest järgnevast ravirühmast – telmisartaan 80 mg (n = 8542), ramipriil 10 mg (n = 8576) või telmisartaani 80 mg ja ramipriili 10 mg kombinatsioon (n = 8502) – ning neid jälgiti keskmiselt 4,5 aasta jooksul.

Telmisartaani puhul ilmnes ramipriiliga samaväärne toime esmase koondtulemusnäitaja – kardiovaskulaarne surm, mitteletaalne müokardiinfarkt, mitteletaalne insult või hospitaliseerimine südame paispuudulikkuse tõttu – esinemissageduse vähendamisele. Esmase tulemusnäitaja esinemissagedus oli telmisartaani (16,7%) ja ramipriili (16,5%) ravirühmades sarnane. Riskitiheduste suhe oli telmisartaani ja ramipriili ravirühmade võrdlemisel 1,01 (97,5% CI (usaldusvahemik, confidence interval) 0,93...1,10; p-väärtus (mittehalvemus) = 0,0019 lubataval piiril 1,13). Üldsuremuse määr oli telmisartaaniga ravitud patsientidel 11,6% ja ramipriili puhul 11,8%.

Telmisartaan osutus sama efektiivseks kui ramipriil eelnevalt määratletud sekundaarse tulemusnäitaja osas, milleks olid kardiovaskulaarne surm, mitteletaalne müokardiinfarkt ja mitteletaalne insult [0,99 (97,5% CI 0,90...1,08), p-väärtus (mittehalvemus) = 0,0004]. Need olid esmaseks tulemusnäitajaks referentsuuringus HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study/Kardiaalsete lõpptulemuste preventsiooni hindamise uuring), milles uuriti ramipriili toimet platseeboga võrreldes.

Uuringus TRANSCEND randomiseeriti AKE inhibiitoreid mittetaluvad patsiendid muidu samasuguste kaasamiskriteeriumide alusel nagu uuringus ONTARGET telmisartaan 80 mg (n = 2954) või platseebo (n = 2972) rühma, kusjuures mõlemat manustati lisaks standardravile. Keskmine jälgimise kestus oli 4 aastat ja 8 kuud. Statistiliselt olulist erinevust esmase koondtulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, mitteletaalne müokardiinfarkt, mitteletaalne insult või hospitaliseerimine südame paispuudulikkuse tõttu) esinemissageduse osas ei leitud [15,7% telmisartaani ja 17,0% platseebo ravirühmades, riskitiheduste suhe 0,92 (95% CI 0,81...1,05; p = 0,22)]. Leiti tõendusmaterjali telmisartaani kasuks võrreldes platseeboga eelnevalt määratletud sekundaarse koondtulemusnäitaja osas (kardiovaskulaarne surm, mitteletaalne müokardiinfarkt ja mitteletaalne insult) osas [0,87 (95% CI 0,76...1,00; p = 0,048)]. Ei esinenud mingeid tõendeid, mis viitaksid kasule kardiovaskulaarse suremuse osas (riskitiheduste suhe 1,03; 95% CI 0,85...1,24).

Köha ja angioödeemi täheldati telmisartaaniga ravitud patsientidel harvemini kui ramipriiliga ravitud patsientidel, samas kui hüpotensiooni täheldati sagedamini telmisartaaniga ravitute hulgas.

Telmisartaani ja ramipriili kombineerimine ei lisanud täiendavat kasu võrreldes ramipriili või telmisartaani monoteraapiaga. Kardiovaskulaarne suremus ja üldsuremus olid arvuliselt suuremad kombinatsiooni puhul. Lisaks oli kombinatsioonravi rühmas märkimisväärselt suurem hüperkaleemia, neerupuudulikkuse, hüpotensiooni ja sünkoobi esinemissagedus. Seega ei ole telmisartaani ja ramipriili kombinatsiooni kasutamine selles populatsioonis soovitatav. Uuringus „Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes“ (Profülaktika raviskeem teise ajuinfarkti efektiivseks vältimiseks, PRoFESS), millesse kaasati vähemalt 50-aastased patsiendid, kel oli hiljuti esinenud insult, täheldati telmisartaaniga ravi puhul suuremat sepsise esinemissagedust kui platseebo puhul – 0,70% vs. 0,49% [RR (relative risk, suhteline risk) 1,43 (95% CI 1,00...2,06)]. Letaalse lõppega sepsisejuhtude esinemissagedus oli telmisartaani saavatel patsientidel suurem (0,33%) kui platseebot saavatel patsientidel (0,16%) [RR 2,07 (95% CI 1,14...3,76)]. Telmisartaani kasutamisega seostatud sepsise suurenenud esinemissagedus võib olla kas juhuslik leid või see on seotud mõne praegu teadmata mehhanismiga.

Kahes suures randomiseeritud, kontrollrühmaga uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/USA Veteranide ameti sponsitud uuring nefropaatia esinemisest diabeedi korral) uuriti kombinatsioonravi AKE inhibiitori ja angiotensiin II retseptori blokaatoriga. Uuring ONTARGET hõlmas südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haiguse või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundikahjustuse anamneesiga patsiente. Täpsem teave vt eespool lõik „Kardiovaskulaarne preventsioon“. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasuliku toime puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori blokaatorite jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori blokaatoreid ei tohi seetõttu diabeetilise nefropaatiaga patsientidel samaaegselt kasutada.

Uuring ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Aliskireeni uuring 2. tüüpi diabeediga patsientidel, milles kasutati kardiovaskulaarseid ja neeruhaigusega seotud tulemusnäitajaid) oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE inhibiitori või angiotensiin II retseptori blokaatoriga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult kõrvaltoimete riski suurenemise tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhte oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvaltoimetest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvaltoimetest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerufunktsiooni häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et pikaajalisel ravil HCTZ-ga väheneb kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse risk.

Telmisartaani/HCTZ fikseeritud annustega kombinatsiooni toimed suremusele ja kardiovaskulaarsele haigestumusele ei ole praegu teada.

Mittemelanoomne nahavähk Epidemioloogilistest uuringutest saadaolevate andmete põhjal on täheldatud kumulatiivsest annusest sõltuvat seost HCTZ kasutamise ja mittemelanoomse nahavähi tekke vahel. Üks uuring hõlmas populatsiooni, milles oli 71 533 basaalrakk-kartsinoomi juhtu ja 8629 lamerakk-kartsinoomi juhtu, mis olid sobitatud vastavalt üldpopulatsiooni 1 430 833 ja 172 462 kontrollisikuga. HCTZ suure koguannuse (kumulatiivne annus ≥ 50 000 mg) kohandatud šansisuhe oli basaalrakk-kartsinoomi puhul 1,29 (95% CI 1,23...1,35) ja lamerakk-kartsinoomi puhul 3,98 (95% CI 3,68...4,31). Nii basaalrakk-kartsinoomi kui ka lamerakk-kartsinoomi puhul täheldati selget kumulatiivse annuse ja reaktsiooni seost. Teises uuringus näidati võimalikku seost huulevähi ja HCTZ-le ekspositsiooni vahel: 633 huulevähi juhtu sobitati üldpopulatsiooni 63 067 kontrollisikuga, kasutades riskirühma valimivõtu põhimõtet. Uuringus näidati kumulatiivse annuse ja reaktsiooni seost kohandatud šanssidesuhtega 2,1 (95% CI 1,7...2,6), suure kumulatiivse annuse (~25 000 mg) puhul šanssidesuhtega 3,9 (3,0...4,9) ja suurima kumulatiivse annuse (~100 000 mg) puhul kohandatud šanssidesuhtega 7,7 (5,7...10,5) (vt ka lõik 4.4). Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama MicardisPlus’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta hüpertensiooni korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Näib, et tervetel inimestel ei mõjuta HCTZ ja telmisartaani samaaegne manustamine kummagi toimeaine farmakokineetikat.

Imendumine Telmisartaan: suukaudse annuse korral saabub telmisartaani tippkontsentratsioon plasmas 0,5...1,5 tundi pärast manustamist. Telmisartaani annuste 40 mg ja 160 mg absoluutne biosaadavus oli vastavalt 42% ja 58%. Telmisartaani koosmanustamine toiduga vähendab veidi ravimi biosaadavust ning plasma kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC) väheneb 40 mg annuse korral ligikaudu 6% ja 160 mg annuse korral ligikaudu 19%. Kolm tundi pärast manustamist on kontsentratsioonid plasmas sarnased, olenemata sellest, kas ravimit manustati koos toiduga või ilma. AUC väike vähenemine ei põhjusta eeldatavasti terapeutilise efektiivsuse vähenemist. Korduval manustamisel telmisartaan plasmas märkimisväärselt ei kumuleeru.

Hüdroklorotiasiid: pärast fikseeritud annustega kombinatsiooni suukaudset annust saavutatakse HCTZ tippkontsentratsioon ligikaudu 1,0...3,0 tundi pärast manustamist. HCTZ kumulatiivsel renaalse eritumise põhjal on absoluutne biosaadavus ligikaudu 60%.

Jaotumine Telmisartaan seondub ulatuslikult plasmavalkudega (> 99,5%), peamiselt albumiini ja alfa-1-happelise glükoproteiiniga. Telmisartaani näiv jaotusruumala on ligikaudu 500 l, mis näitab täiendavat koeseonduvust. Hüdroklorotiasiid seondub 64% ulatuses plasmavalkudega ja selle näiv jaotusruumala on 0,83 ± 0,3 l/kg.

Biotransformatsioon Telmisartaan metaboliseerub konjugatsiooni teel farmakoloogiliselt inaktiivseks atsüülglükuroniidiks. Ainus inimesel määratletud metaboliit on esialgse ühendi glükuroniid. Pärast 14C-märgistatud telmisartaani ühekordset annust moodustab glükuroniid ligikaudu 11% mõõdetud radioaktiivsusest plasmas. Tsütokroom P450 isoensüümid ei osale telmisartaani metabolismis. Hüdroklorotiasiid inimesel ei metaboliseeru.

Eritumine Telmisartaan: pärast 14C-märgistatud telmisartaani intravenoosset või suukaudset manustamist eritus enamik annusest (> 97%) biliaarselt väljaheites. Uriinis avastati ainult tühiseid koguseid. Pärast telmisartaani suukaudset manustamist on kogukliirens plasmast > 1500 ml/min. Lõplik poolväärtusaeg on > 20 tundi. Hüdroklorotiasiid eritub peaaegu täielikult muutumatu toimeaine kujul uriiniga. Ligikaudu 60% suukaudsest annusest eritub 48 tunni jooksul. Renaalne kliirens on ligikaudu 250...300 ml/min. Hüdroklorotiasiidi eritumise lõplik poolväärtusaeg on 10...15 tundi.

Lineaarsus/mittelineaarsus Telmisartaan: suukaudselt manustatud telmisartaani farmakokineetika on annuste vahemikus 20...160 mg mittelineaarne, kusjuures annuste suurenedes suureneb kontsentratsioon plasmas (C ja AUC) rohkem kui proportsionaalselt. Korduval manustamisel telmisartaan plasmas märkimisväärselt ei kumuleeru. Hüdroklorotiasiidi farmakokineetika on lineaarne. Farmakokineetika patsientide erirühmades Eakad Telmisartaani farmakokineetika ei erine eakatel ja noorematel patsientidel. Sugu Telmisartaani kontsentratsioon plasmas on naistel tavaliselt 2...3 korda suurem kui meestel. Kliinilistes uuringutes ei täheldatud naistel siiski oluliselt suuremat vastust vererõhu osas ega ortostaatilise hüpotensiooni sagenemist. Annuse kohandamine ei ole vajalik. HCTZ kontsentratsioon plasmas oli naistel tavaliselt suurem kui meestel. See ei oma arvatavasti kliinilist tähtsust.

Neerukahjustus Neerupuudulikkusega, dialüüsi saavatel patsientidel täheldati väiksemat kontsentratsiooni plasmas. Neerpuudulikkusega uuritavatel seondub telmisartaan ulatuslikult plasmavalkudega ja seda ei saa dialüüsiga eemaldada. Eritumise poolväärtusaeg neerukahjustusega patsientidel ei muutunud. Kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel on HCTZ eritumine aeglustunud. Tüüpilises uuringus patsientidel, kellel oli kreatiniini kliirens keskmiselt 90 ml/min, oli HCTZ eritumise poolväärtusaeg pikenenud. Funktsionaalselt anefrilistel patsientidel on eritumise poolväärtusaeg ligikaudu 34 tundi.

Maksakahjustus Farmakokineetilised uuringud näitasid maksakahjustusega patsientidel ravimi absoluutse biosaadavuse suurenemist kuni peaaegu 100%-ni. Eritumise poolväärtusaeg maksakahjustusega patsientidel ei muutunud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilistes ohutusuuringutes, kus telmisartaani ja HCTZ kombinatsiooni manustati normotensiivsetele rottidele ja koertele, ei põhjustanud annused, mis tekitasid plasmas ligikaudu samasugused kontsentratsioonid nagu annused kliinilises terapeutilises vahemikus, mingeid täiendavaid leide võrreldes nendega, mida oli täheldatud kummagi toimeaine manustamisel eraldi. Täheldatud toksikoloogilised leiud ei oma ilmselt mingit tähtsust inimese ravi seisukohast.

Toksikoloogilisteks leidudeks, mida teatakse hästi ka angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ja angiotensiin II retseptorite blokaatoritega teostatud prekliinilistest uuringutest, olid vere punaliblede parameetrite vähenemine (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit), neerude hemodünaamika muutused (vere uurea- ja kreatiniinisisalduse suurenemine), reniini aktiivsuse suurenemine plasmas, jukstaglomerulaarrakkude hüpertroofia/hüperplaasia ja maolimaskesta kahjustus. Maolimaskesta kahjustusi oli võimalik vältida/leevendada suukaudse füsioloogilise lahuse lisamisega ja loomade grupiviisilise elamapaigutusega. Koertel täheldati neerutuubulite laienemist ja atroofiat. Nende leidude põhjuseks peetakse telmisartaani farmakoloogilist aktiivsust. Neid leide peetakse seotuks telmisartaani farmakoloogilise aktiivsusega.

Telmisartaani toimet isas- ega emasloomade fertiilsusele ei täheldatud.

Selgeid tõendeid teratogeense toime kohta ei täheldatud, kuid telmisartaani toksiliste annuste tasemel täheldati toimet järglaste postnataalsele arengule, nagu väiksem kehakaal ja silmade hilinenud avanemine. Telmisartaan ei näidanud in vitro uuringutes mutageensust ega olulist klastogeenset aktiivsust, samuti puuduvad andmed kartsinogeensuse kohta rottidel ja hiirtel. HCTZ-ga tehtud uuringud on mõnedes eksperimentaalsetes mudelites andnud ebakindlaid tõendeid genotoksilise ja kantserogeense toime kohta. Telmisartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni fetotoksilise potentsiaali kohta vt lõik 4.6.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat Maisitärklis Meglumiin Mikrokristalliline tselluloos Povidoon (K25) Punane raudoksiid (E172) Naatriumhüdroksiid Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Sorbitool (E420)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiiniumblistrid (PA/Al/PVC/Al või PA/PA/Al/PVC/Al). Üks blister sisaldab 7 või 10 tabletti.

Pakendi suurused:

• blister 14, 28, 56, 84 või 98 tabletiga või
• perforeeritud üksikannuselised blistrid 28 × 1, 30 × 1 või 90 × 1 tabletiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Tablettide hügroskoopsuse tõttu tuleb MicardisPlus’i hoida suletud blistrites. Tabletid tuleb blistrist välja võtta vahetult enne manustamist. Vahel on täheldatud, et blistri väliskiht eraldub blistritaskute vahelisest sisekihist. Sellisel juhul ei ole vaja midagi ette võtta.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletid EU/1/02/213/001-005, 011, 013-014

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletid EU/1/02/213/006-010, 012, 015-016

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. aprill 2002 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23. aprill 2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MicardisPlus 80 mg/25 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 80 mg telmisartaani ja 25 mg hüdroklorotiasiidi.

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks tablett sisaldab 99 mg laktoosmonohüdraati, mis on võrdne 94 mg veevaba laktoosiga. Üks tablett sisaldab 338 mg sorbitooli (E420).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett. Pikliku kujuga, kollast ja valget värvi 6,2 mm pikkused tabletid, millele on graveeritud firma logo ja kood „H9“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi.

MicardisPlus fikseeritud annuste kombinatsioon (80 mg telmisartaani/25 mg hüdroklorotiasiidi (hydrochlorothiazide, HCTZ)) on näidustatud täiskasvanutele, kellel MicardisPlus 80 mg/12,5 mg (80 mg telmisartaani/12,5 mg HCTZ-d) ei ole vererõhu langetamiseks piisavalt efektiivne, või täiskasvanutele, kes on eelnevalt stabiliseeritud telmisartaani ja HCTZ-d eraldi annustades.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Fikseeritud annustega kombinatsiooni tuleb manustada patsientidele, kellel vererõhk ei allu telmisartaani monoteraapiale. Enne fikseeritud annustega kombinatsioonile üleminekut soovitatakse kummagi komponendi annust eraldi individuaalselt kohandada. Olenevalt kliinilisest vajadusest võib kaaluda vahetut üleminekut monoteraapialt fikseeritud kombinatsioonile.

• MicardisPlus 80 mg/25 mg võib manustada üks kord ööpäevas patsientidele, kellel vererõhk ei allu vajalikul määral ravile MicardisPlus 80 mg/12,5 mg-ga, või patsientidele, kellel on vererõhk eelnevalt stabiliseeritud telmisartaani ja HCTZ-d eraldi manustades.

MicardisPlus on saadaval ka 40 mg/12,5 mg ja 80 mg/12,5 mg tugevusega annustena.

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Neerukahjustus Kogemused kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidega on vähesed, kuid neerudega seotud kõrvaltoimeid ei ole tekkinud ja annuse kohandamist ei peeta vajalikuks. Neerufunktsiooni soovitatakse ravi ajal perioodiliselt kontrollida (vt lõik 4.4). Hüdroklorotiasiidisisalduse tõttu on

fikseeritud annustega kombinatsioon raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Telmisartaani ei saa verest hemofiltratsiooni abil eemaldada ja see ei ole dialüüsitav.

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidele tuleb MicardisPlus’i manustada ettevaatusega. Telmisartaani puhul ei tohi ravimi annus olla suurem kui 40 mg üks kord ööpäevas. Fikseeritud annustega kombinatsioon on raske maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb tiasiide kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Lapsed MicardisPlus’i ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel patsientidel ei ole tõestatud. MicardisPlus’i ei ole soovitatav kasutada lastel ja noorukitel.

Manustamisviis MicardisPlus’i tablette manustatakse suukaudselt üks kord ööpäevas, need tuleb alla neelata tervelt koos vedelikuga. MicardisPlus’i võib võtta koos toiduga või ilma.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid Tablettide hügroskoopsuse tõttu tuleb MicardisPlus’i hoida suletud blistrites. Tabletid tuleb blistrist välja võtta vahetult enne manustamist (vt lõik 6.6).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus mis tahes toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Ülitundlikkus sulfoonamiidi teiste derivaatide suhtes (kuna ravimpreparaat HCTZ on sulfoonamiidi derivaat).
• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Kolestaas ja sapiteede obstruktiivsed haigused.
• Raske maksakahjustus.
• Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min), anuuria.
• Ravile raskesti alluv hüpokaleemia, hüperkaltseemia.

Telmisartaani/HCTZ samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud diabeedi või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rasedus Ravi angiotensiin II retseptori blokaatoritega ei tohi alustada raseduse ajal. Välja arvatud juhul, kui ravi jätkamist angiotensiin II retseptori blokaatoriga peetakse oluliseks, tuleb rasestumist planeeriv patsient üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutuseprofiil raseduse korral on tõestatud. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi angiotensiin II retseptori blokaatoritega kohe lõpetada ning vajaduse korral alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Maksakahjustus Telmisartaani/HCTZ-d ei tohi manustada patsientidele, kellel esineb kolestaas, sapiteede obstruktiivne haigus või raske maksapuudulikkus (vt lõik 4.3), sest telmisartaan eritub peamiselt sapiga. Neil patsientidel kaasneb tõenäoliselt telmisartaani hepaatilise kliirensi aeglustumine.

Lisaks tuleb telmisartaani/HCTZ-d kasutada ettevaatusega maksafunktsiooni kahjustusega või progresseeruva maksahaigusega patsientidel, kuna vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu väikesed muutused võivad neil esile kutsuda maksakooma. Seni puudub kliiniline kogemus telmisartaani/HCTZ kasutamisega maksakahjustusega patsientidel.

Renovaskulaarne hüpertensioon Kahepoolse neeruarterite stenoosiga patsientidel või juhtudel, kui patsiendil on stenoseerunud ainsa funktsioneeriva neeru arter, on reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi mõjutavate ravimpreparaatide kasutamisel suurenenud raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkerisk.

Neerukahjustus ja neerusiirdamine Telmisartaani/HCTZ-d ei tohi kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõik 4.3). Puuduvad kogemused telmisartaani/HCTZ manustamisega patsientidele, kellele on hiljuti tehtud neerusiirdamine. Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel on telmisartaani/HCTZ kasutamise kogemused piiratud, mistõttu neil soovitatakse perioodiliselt jälgida seerumi kaaliumi-, kreatiniini- ja kusihappesisaldust. Kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel võib tekkida tiasiiddiureetikumidega seostatav asoteemia. Telmisartaani ei saa verest hemofiltratsiooni teel eemaldada ja see ei ole dialüüsitav.

Vedeliku- ja/või naatriumivaegusega patsiendid Patsientidel, kellel on vedeliku- ja/või naatriumivaegus nt intensiivse diureetilise ravi, keedusoola tarvitamise piirangu, kõhulahtisuse või oksendamise tagajärjel, võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon, eriti pärast esimese annuse manustamist. Enne MicardisPlus’iga ravi alustamist tuleb nimetatud seisundid, eriti vedeliku- ja/või naatriumivaegus, korrigeerida. HCTZ kasutamisel on täheldatud üksikuid hüponatreemia juhte, millega kaasnesid neuroloogilised sümptomid (iiveldus, progresseeruv desorientatsioon, apaatia).

Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokeerimine On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni vähenemise (k.a ägeda neerupuudulikkuse) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerufunktsiooni, elektrolüütide sisaldust ja vererõhku. AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori blokaatoreid ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Teised reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi stimuleerimisega seotud seisundid Patsientidel, kelle veresoonkonna toonus ja neerufunktsioon sõltuvad peamiselt reniin-angiotensiin- aldosteroonsüsteemi aktiivsusest (südame raske paispuudulikkusega või põhihaigusena neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on seda süsteemi mõjutavad ravimpreparaatide kasutamist seostatud ägeda hüpotensiooni, hüperasoteemia, oliguuria, harva ka ägedat neerupuudulikkusega (vt lõik 4.8). Primaarne aldosteronism Primaarse aldosteronismiga patsientidel ei esine tavaliselt ravivastust antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiinsüsteemi inhibeerimise teel. Seetõttu ei ole telmisartaani/HCTZ kasutamine soovitatav.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia Nagu ka teiste vasodilataatorite puhul, tuleb aordi- ja mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientidega olla eriti ettevaatlik.

Metaboolsed ja endokriinsed toimed Tiasiidiga ravi võib halvendada glükoositaluvust, kuid diabeediga patsientidel, kes saavad insuliini või diabeedivastast ravi ja telmisartaani, võib esineda hüpoglükeemiat. Seetõttu tuleb sellistel patsientidel kaaluda vere glükoosisisalduse jälgimist ning vastava näidustuse korral võib vajalikuks osutuda insuliini või diabeedivastaste ravimite annuse kohandamine. Tiasiidiga ravi ajal võib latentne diabeet manifesteeruda.

Tiasiiddiureetikumidega raviga on seostatud kolesterooli ja triglütseriidide sisalduse suurenemist, kuid ravimpreparaadis sisalduva 12,5 mg hüdroklorotiasiidi annuse korral teatati minimaalsetest toimetest

või need puudusid. Mõnedel tiasiididega ravitavatel patsientidel võib esineda hüperurikeemiat või ilmneda podagra.

Elektrolüütide tasakaalu häire Nii nagu kõigil diureetilist ravi saavatel patsientidel, tuleb kindlate ajavahemike järel perioodiliselt määrata elektrolüütide sisaldust seerumis. Tiasiidid, sh hüdroklorotiasiid, võivad põhjustada vedeliku või elektrolüütide tasakaalu häireid (sh hüpokaleemiat, hüponatreemiat ja hüpokloreemilist alkaloosi). Vedeliku või elektrolüütide tasakaalu häirest hoiatavateks sümptomiteks on suukuivus, janu, asteenia, letargia, unisus, rahutus, lihasevalu või -krambid, lihaseväsimus, hüpotensioon, oliguuria, tahhükardia ja seedetrakti häired nagu iiveldus või oksendamine (vt lõik 4.8).

• Hüpokaleemia

Kuigi tiasiiddiureetikumide kasutamisel võib hüpokaleemia tekkida, võib samaaegne ravi telmisartaaniga vähendada diureetikumi esile kutsutud hüpokaleemiat. Hüpokaleemia tekkerisk on suurem patsientidel, kes põevad maksatsirroosi, kellel on rohke diurees, kes saavad suu kaudu ebapiisavalt elektrolüüte, ja patsientidel, keda ravitakse samaaegselt kortikosteroidide või adrenokortikotroopse hormooniga (AKTH) (vt lõik 4.5).

• Hüperkaleemia

Vastupidiselt võib tekkida ka hüperkaleemia, kuna ravimpreparaadis sisalduv telmisartaan toimib angiotensiin II (AT ) retseptorite blokaatorina. Ehkki telmisartaani/HCTZ-ga ei ole dokumenteeritud kliiniliselt märkimisväärset hüperkaleemiat, on hüperkaleemia tekke riskiteguriteks neerupuudulikkus ja/või südamepuudulikkus ja diabeet. Samaaegselt telmisartaani/HCTZ-ga tuleb kaaliumi säästvaid diureetikume, kaaliumisisaldusega toidulisandeid või kaaliumisisaldusega soolasid manustada ettevaatlikult (vt lõik 4.5).

• Hüpokloreemiline alkaloos

Kloriidi defitsiit on tavaliselt kerge ega vaja üldiselt ravi.

• Hüperkaltseemia

Tiasiidid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ning põhjustada kaltsiumisisalduse vahelduvat ja vähest suurenemist seerumis, ilma et esineks teadaolevat kaltsiumiainevahetuse häiret. Märkimisväärne hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi ilminguks. Enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni analüüside teostamist tuleb tiasiidide manustamine lõpetada.

• Hüpomagneseemia

On ilmnenud, et tiasiidid suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mille tagajärjeks võib olla hüpomagneseemia (vt lõik 4.5). Etnilised erinevused On täheldatud, et nagu kõik teised angiotensiin II retseptori blokaatorid, on telmisartaan ilmselt vererõhku alandava toime osas musta nahavärvusega patsientidel vähem efektiivne. Võimalikuks põhjuseks võib olla sagedamini esinev vähenenud reniinisisaldus mustanahaliste hüpertoonikute populatsioonis.

Südame isheemiatõbi Nagu kõigi teiste antihüpertensiivsete ravimite puhul, võib vererõhu liigne alandamine telmisartaaniga põhjustada isheemilise kardiopaatia või isheemilise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel müokardiinfarkti või insulti.

Üldised Ülitundlikkusreaktsioonid HCTZ-le võivad esineda vaatamata sellele, kas patsiendil esineb anamneesis ülitundlikkus või bronhiaalastma või mitte, kuid need on tõenäolisemad vastava anamneesiga patsientidel. Tiasiiddiureetikumide, s.h HCTZ, kasutamisel on teatatud süsteemse erütematoosse luupuse ägenemisest või aktiveerumisest.

Tiasiiddiureetikumide manustamisega seoses on teatatud fotosensibilisatsiooni reaktsioonidest (vt lõik 4.8). Kui fotosensibilisatsiooni reaktsioon tekib ravi ajal, soovitatakse ravi lõpetada. Kui peetakse vajalikuks diureetikumi taasmanustamist, soovitatakse kaitsta päikesevalguse või kunstliku ultraviolett-A-kiirgusega kokkupuutuvait kehapiirkondi.

Silma soonkesta efusioon, äge müoopia ja suletud nurga glaukoom Hüdroklorotiasiid kui sulfoonamiid võib põhjustada idiosünkraatilist reaktsiooni, mille tagajärjeks on silma soonkesta efusioon koos nägemisvälja defektiga, äge mööduv müoopia ja äge suletud nurga glaukoom. Sümptomiteks on muu hulgas ägeda algusega nägemisteravuse vähenemine või silmavalu ning need tekivad tüüpiliselt tundide kuni nädalate jooksul pärast ravi alustamist. Ravimata äge suletud nurga glaukoom võib põhjustada püsivat nägemise kaotust. Esmaseks ravimeetmeks on hüdroklorotiasiidiga ravi võimalikult kiire lõpetamine. Kui silma siserõhku ei õnnestu kontrolli alla saada, võib vaja olla kaaluda koheste medikamentoossete või kirurgiliste ravimeetmete rakendamist. Ägeda suletud nurga glaukoomi tekke riskitegur võib olla muu hulgas sulfoonamiidi- või penitsilliiniallergia anamneesis.

Mittemelanoomne nahavähk Taani riiklikul vähiregistril põhinevas kahes epidemioloogilises uuringus tuvastati HCTZ suureneva kumulatiivse ekspositsiooni korral mittemelanoomse nahavähi (basaalrakk-kartsinoom ja lamerakk- kartsinoom) riski suurenemine, mille tekkemehhanism võib olla HCTZ fotosensibiliseeriv toime (vt lõik 4.8).

HCTZ-d võtvaid patsiente peab teavitama mittemelanoomse nahavähi riskist ja soovitama neil regulaarselt kontrollida nahka uute kollete suhtes ja kohe teatada kõikidest kahtlastest nahakahjustustest. Nahavähi riski minimeerimiseks peab patsientidele soovitama võimalikke ennetusmeetmeid, nt kokkupuute piiramist päikesevalguse ja UV-kiirgusega ning kokkupuute korral piisava kaitse kasutamist. Kahtlaseid nahakahjustusi peab kohe uurima, sh võib-olla tegema biopsiamaterjali histoloogilise uuringu. Patsientidel, kellel on varem esinenud mittemelanoomne nahavähk, võib olla vaja hüdroklorotiasiidiga ravi jätkamist hoolikalt kaaluda (vt ka lõik 4.8).

Äge respiratoorne toksilisus Hüdroklorotiasiidi võtmise järgselt on väga harva teatatud ägeda respiratoorse toksilisuse, sealhulgas ägeda respiratoorse distressi sündroomi rasketest juhtudest. Kopsuturse tekib tavaliselt mõne minuti kuni mõne tunni jooksul pärast hüdroklorotiasiidi võtmist. Alguses on sümptomiteks muu hulgas düspnoe, palavik, kopsufunktsiooni halvenemine ja hüpotensioon. Kui kahtlustatakse ägeda respiratoorse distressi sündroomi diagnoosi, tuleb ravi MicardisPlus’iga lõpetada ja määrata asjakohane ravi. Hüdroklorotiasiidi ei tohi manustada patsientidele, kellel on pärast hüdroklorotiasiidi võtmist tekkinud ägeda respiratoorse distressi sündroom. Soole angioödeem Angiotensiin II retseptori blokaatoritega ravitud patsientidel on teatatud soole angioödeemist (vt lõik 4.8). Nendel patsientidel esines kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Sümptomid kadusid pärast angiotensiin II retseptori blokaatorite kasutamise lõpetamist. Kui diagnoositakse soole angioödeem, tuleb telmisartaani kasutamine lõpetada ja alustada asjakohast jälgimist, kuni sümptomid on täielikult taandunud.

Laktoos Tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Sorbitool MicardisPlus 80 mg/25 mg tabletid sisaldavad 338 mg sorbitooli ühes tabletis. Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium Üks tablett sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Liitium Liitiumi ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori koosmanustamisel on täheldatud vereseerumis liitiumi kontsentratsiooni ja toksilisuse mööduvat suurenemist. Harvadel juhtudel on sellest teatatud ka angiotensiin II retseptori blokaatorite (sh telmisartaani/HCTZ) koosmanustamisel. Liitiumi ja telmisartaani/HCTZ samaaegne manustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Kui selline kombinatsioon osutub vajalikuks, siis üheaegse kasutamise korral on soovitatav hoolikalt jälgida liitiumisisaldust seerumis.

Ravimpreparaadid, mida seostatakse kaaliumikaotuse ja hüpokaleemiaga (nt teised kaliureetilised diureetikumid, lahtistid, kortikosteroidid, AKTH, amfoteritsiin, karbenoksoloon, naatriumbensüülpenitsilliin, salitsüülhape ja selle derivaadid) Kui neid toimeaineid tuleb ordineerida koos HCTZ-telmisartaani kombinatsiooniga, soovitatakse jälgida kaaliumisisaldust plasmas. Need ravimid võivad suurendada HCTZ toimet plasma kaaliumisisaldusele (vt lõik 4.4).

Jodeeritud kontrastained Diureetikumide põhjustatud dehüdratsiooni korral suureneb neerufunktsiooni ägeda puudulikkuse risk, eriti jodeeritud kontrastainete suurte annuste kasutamise korral. Enne jodeeritud kontrastainete kasutamist on vajalik rehüdratsioon.

Ravimpreparaadid, mis võivad suurendada kaaliumisisaldust või esile kutsuda hüperkaleemiat (nt AKE inhibiitorid, kaaliumi säästvad diureetikumid, kaaliumi sisaldavad toidulisandid, kaaliumisisaldusega soolaasendajad, tsüklosporiin või muud ravimpreparaadid, nt naatriumhepariin) Kui neid ravimpreparaate tuleb ordineerida koos HCTZ-telmisartaani kombinatsiooniga, soovitatakse jälgida kaaliumisisaldust plasmas. Lähtuvalt kogemustest, mis on saadud teiste reniin- angiotensiinsüsteemi pärssivate ravimite kasutamisest, võib nimetatud ravimpreparaatide samaaegne kasutamine tekitada seerumis kaaliumisisalduse suurenemist ja ei ole seetõttu soovitatav (vt lõik 4.4).

Ravimpreparaadid, mille toimet mõjutab kaaliumi tasakaalu häire Seerumi kaaliumisisaldust ja EKG-d soovitatakse perioodiliselt jälgida, kui telmisartaani/HCTZ-d manustatakse samaaegselt ravimpreparaatidega, mille toimet mõjutavad kaaliumi tasakaalu häired (nt sõrmkübaraglükosiidid, antiarütmikumid) ja torsade de pointes’i indutseerivate järgmiste ravimitega (sh mõned antiarütmikumid), kuna hüpokaleemia on torsade de pointes’i soodustavaks teguriks.

• Ia klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid);
• III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid);
• mõned antipsühhootikumid (nt tioridasiin, kloorpromasiin, levomepromasiin, trifluoperasiin, tsüamemasiin, sulpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, pimosiid, haloperidool, droperidool);
• muud (nt bepridiil, tsisapriid, difemaniil, erütromütsiin IV, halofantriin, misolastiin, pentamidiin, sparfloksatsiin, terfenadiin, vinkamiin IV).

Sõrmkübaraglükosiidid Tiasiidide esile kutsutud hüpokaleemia või hüpomagneseemia soodustab digitaalisest põhjustatud arütmiate teket (vt lõik 4.4).

Digoksiin Telmisartaani ja digoksiini samaaegsel manustamisel täheldati digoksiini maksimaalse kontsentratsiooni ja minimaalse kontsentratsiooni mediaanväärtuste suurenemist plasmas vastavalt 49% ja 20%. Telmisartaaniga ravi alustamisel, kohandamisel ja lõpetamisel tuleb jälgida digoksiini sisaldust plasmas, et hoida see terapeutilises vahemikus.

Teised antihüpertensiivsed ravimid Telmisartaan võib suurendada teiste antihüpertensiivsete ravimite hüpotensiivset toimet.

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeniga on seotud kõrvaltoimete, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni vähenemise (k.a ägeda neerupuudulikkuse) sagenemisega võrreldes RAAS-ile toimet avaldavate ravimite monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Diabeedivastased ravimpreparaadid (suukaudsed ravimid ja insuliin) Vajalikuks võib osutuda diabeedivastase ravimi annuse kohandamine (vt lõik 4.4).

Metformiin Metformiini tuleb kasutada ettevaatusega: esineb võimalikust HCTZ-ga seotud funktsionaalsest neerupuudulikkusest põhjustatud piimhappeatsidoosi risk.

Sapphappeid siduvad vaigud kolestüramiin ja kolestipool Anioonvahetajavaigud takistavad HCTZ imendumist.

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid MSPVR-id (st atsetüülsalitsüülhape põletikuvastaste annustamisskeemidena, COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVR-id) võivad vähendada tiasiiddiureetikumide diureetilist, natriureetilist ja antihüpertensiivset toimet ja angiotensiin II retseptori blokaatorite antihüpertensiivseid toimeid. Mõnel vähenenud neerufunktsiooniga patsiendil (nt dehüdreeritud patsiendid või vähenenud neerufunktsiooniga eakad patsiendid) võib samaaegse angiotensiin II retseptori blokaatorite ja tsüklooksügenaasi inhibiitorite kasutamise tagajärjel neerufunktsioon jätkuvalt halveneda, sh areneda ägedaks neerupuudulikkuseks, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu tuleb sellise kombinatsiooni manustamisel olla ettevaatlik, eriti eakate puhule. Patsientidele tuleb piisavalt vedelikke manustada ning kaaluda tuleb neerufunktsiooni jälgimist pärast kaasuva ravi algust ning seejärel perioodiliselt.

Ühes uuringus oli telmisartaani ja ramipriili samaaegse manustamise tulemuseks kuni 2,5-kordne ramipriili ja ramiprilaadi AUC (plasma kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala, area under the plasma concentration-time curve) ja C (max kontsentratsioon, max concentration) suurenemine. Selle tähelepaneku kliiniline tähendus ei ole teada. Vasopressoorsed amiinid (nt noradrenaliin) Vasopressoorsete amiinide toime võib nõrgeneda. Mittedepolariseerivad perifeersed müorelaksandid (nt tubokurariin) HCTZ võib võimendada mittedepolariseerivate perifeersete müorelaksantide toimet. Podagra ravis kasutatavad ravimpreparaadid (nt probenetsiid, sulfiinpürasoon ja allopurinool) Kuna HCTZ võib põhjustada kusihappesisalduse suurenemist seerumis, siis võib vajalikuks osutuda urikosuuriliste ravimite annuse kohandamine. Võib tekkida probenetsiidi või sulfiinpürasooni annuse suurendamise vajadus. Tiasiidiga koosmanustamine võib suurendada allopurinooli põhjustatavate ülitundlikkusreaktsioonide esinemissagedust.

Kaltsiumisoolad Eritumise vähenemisest tulenevalt võivad tiasiiddiureetikumid suurendada kaltsiumisisaldust seerumis. Juhul kui on vaja ordineerida täiendavalt kaltsiumi või kaltsiumi säästvaid ravimpreparaate (nt ravi D-vitamiiniga), tuleb jälgida kaltsiumisisaldust seerumis ning kaltsiumi annust vastavalt kohandada.

β-blokaatorid ja diasoksiid Tiasiidid võivad suurendada β-blokaatorite ja diasoksiidi hüperglükeemilist toimet.

Antikoliinergilised ained (nt atropiin, biperideen) võivad suurendada tiasiiddiureetikumide biosaadavust, vähendades seedetrakti motoorikat ja aeglustades mao tühjenemist.

Amantadiin Tiasiidid võivad suurendada amantadiini põhjustatud kõrvaltoimete riski.

Tsütotoksilised ained (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat) Tiasiidid võivad vähendada tsütotoksiliste ravimpreparaatide renaalset eritumist ning võimendada nende müelosupressiivseid toimeid.

Farmakoloogilistele omadustele tuginedes võib oletada, et järgmised ravimpreparaadid potentseerivad kõigi antihüpertensiivsete ravimite, sh telmisartaani, hüpotensiivseid toimeid: baklofeen, amifostiin. Lisaks võivad alkohol, barbituraadid, narkootikumid ja antidepressandid süvendada ortostaatilist hüpotensiooni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Angiotensiin II retseptori blokaatoreid ei ole soovitatav kasutada raseduse esimese trimestri ajal (vt lõik 4.4). Angiotensiin II retseptori blokaatorite kasutamine on vastunäidustatud raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Telmisartaani/HCTZ kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Epidemioloogiline tõendusmaterjal teratogeensusriski kohta pärast ekspositsiooni AKE inhibiitoritele raseduse esimese trimestri ajal ei ole lõplik. Siiski ei saa välistada riski vähest suurenemist. Kuigi puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta seoses angiotensiin II retseptori blokaatoritega, võivad samasugused riskid esineda ka selle ravimirühmaga. Välja arvatud juhul, kui ravi jätkamist angiotensiin II retseptori blokaatoritega peetakse oluliseks, tuleb rasestumist planeeriv patsient üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutuseprofiil raseduse ajal kasutamisel on tõestatud. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi angiotensiin II retseptori blokaatoritega kohe lõpetada ning vajaduse korral alustada alternatiivset ravi.

On teada, et ravi angiotensiin II retseptori blokaatoritega võib raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal põhjustada inimesel fetotoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, lootevee vähesus, kolju luustumise aeglustumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui alates raseduse teisest trimestrist on aset leidnud ekspositsioon angiotensiin II retseptori blokaatoritele, soovitatakse neerufunktsiooni ja koljut ultraheli abil kontrollida. Imikuid, kelle emad on võtnud angiotensiin II retseptori blokaatoreid, tuleb tähelepanelikult hüpotensiooni suhtes jälgida (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4).

HCTZ kasutamisega raseduse ajal – eriti esimesel trimestril – on kogemus piiratud. Loomkatseid on tehtud ebapiisavalt. Hüdroklorotiasiid läbib platsentaarbarjääri. HCTZ farmakoloogilisel toimemehhanismil põhinevalt võib selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril kahjustada feto-platsentaarset verevoolu ning põhjustada lootel ja vastsündinul selliseid toimeid nagu ikterus, elektrolüütide tasakaalu häire ja trombotsütopeenia. Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada rasedusturse, rasedushüpertensiooni ega preeklampsia raviks, kuna esineb plasmaruumala vähenemise ja platsentaarse hüpoperfusiooni risk, millega ei kaasne haiguse leevenemine.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada essentsiaalse hüpertensiooni raviks rasedatel, välja arvatud harvadel juhtudel, kui ühtki muud ravi ei saa kasutada.

Imetamine Kuna puudub informatsioon telmisartaani/HCTZ kasutamise kohta imetamise ajal ei ole soovitatav telmisartaani/HCTZ-d kasutada, vaid eelistada tuleb alternatiivseid ravimeid, mille ohutuseprofiil imetamise perioodil on paremini tõestatud, eriti vastsündinu või enneaegse imiku rinnaga toitmisel.

Hüdroklorotiasiid eritub väikestes kogustes rinnapiima. Tiasiidid suurtes annustes, mis põhjustavad intensiivset diureesi, võivad pärssida piima produktsiooni. Imetamise ajal ei ole soovitatav telmisartaani/HCTZ-d kasutada. Telmisartaani/HCTZ kasutamisel imetamise ajal tuleb hoida annused võimalikult väikesed.

Fertiilsus Fikseeritud annustega kombinatsiooni ega üksikute komponentidega ei ole inimestel fertiilsusuuringuid tehtud. Prekliinilistes uuringutes ei täheldatud telmisartaanil ega HCTZ-l mingeid toimeid meeste ega naiste fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

MicardisPlus võib mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Antihüpertensiivse raviga, nt telmisartaani/HCTZ kasutamisega, võivad mõnikord kaasneda pearinglus, sünkoop või peapööritus.

Nende kõrvaltoimete esinemise korral peavad patsiendid hoiduma potentsiaalselt ohtlikest tegevustest, nt autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime on pearinglus. Harva võib esineda raske angioödeem (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000).

MicardisPlus 80 mg/25 mg-ga ja MicardisPlus 80 mg/12,5 mg-ga teatatud kõrvaltoimete üldine esinemissagedus ja muster on sarnased. Kõrvaltoimete sõltumist annusest ei tõestatud ning need ei omanud mingit seost patsiendi soo, vanuse ega rassiga.

Kõrvaltoimete tabel Kõigis kliinilistes uuringutes teatatud ning telmisartaani ja HCTZ kombinatsiooniga sagedamini (p ≤ 0,05) kui platseeboga esinenud kõrvaltoimed on allpool esitatud organsüsteemide järgi. Telmisartaani/HCTZ-ga ravi ajal võivad avalduda kõrvaltoimed, mis teadaolevalt esinevad siis, kui kumbagi komponenti üksikult manustada, kuid mida ei ole täheldatud kliinilistes uuringutes. Iga üksiku komponendi puhul varem teatatud kõrvaltoimed võivad tekkida ka MicardisPlus’i kasutamisel, isegi kui neid selle ravimi kliinilistes uuringutes ei täheldatud. Kõrvaltoimed on liigitatud esinemissageduse alusel järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimete (MedDRA) tabel

MedDRA Kõrvaltoimed Esinemissagedus organsüsteemi klass MicardisPlus Telmisartaana Hüdroklorotiasiid Infektsioonid ja sepsis, sh letaalse lõppega harv2 infestatsioonid bronhiit harv farüngiit harv sinusiit harv ülemiste hingamisteede infektsioon aeg-ajalt kuseteede infektsioon aeg-ajalt tsüstiit aeg-ajalt Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh mittemelanoomne nahavähk tsüstid ja (basaalrakk-kartsinoom ja polüübid) lamerakk-kartsinoom) teadmata2 Vere ja aneemia aeg-ajalt lümfisüsteemi eosinofiilia harv häired trombotsütopeenia harv harv trombotsütopeeniline purpur harv aplastiline aneemia teadmata hemolüütiline aneemia väga harv luuüdipuudulikkus väga harv leukopeenia väga harv agranulotsütoos väga harv Immuun- anafülaktiline reaktsioon harv süsteemi häired ülitundlikkus harv väga harv Ainevahetus- ja hüpokaleemia aeg-ajalt väga sage toitumishäired hüperurikeemia harv sage hüponatreemia harv harv sage hüperkaleemia aeg-ajalt

hüpoglükeemia (diabeediga patsientidel) harv hüpomagneseemia sage hüperkaltseemia harv hüpokloreemiline alkaloos väga harv söögiisu vähenemine sage hüperlipideemia väga sage hüperglükeemia harv ebapiisav ravivastus diabeedi korral harv Psühhiaatrilised ärevus aeg-ajalt harv häired depressioon harv aeg-ajalt harv unetus harv aeg-ajalt unehäired harv harv Närvisüsteemi pearinglus sage harv häired sünkoop aeg-ajalt aeg-ajalt paresteesia aeg-ajalt harv unisus harv peavalu harv nägemishäire harv harv harv

Silma hägune nägemine harv kahjustused äge suletud nurga glaukoom teadmata soonkesta efusioon teadmata Kõrva ja labürindi kahjustused peapööritus aeg-ajalt aeg-ajalt Südame häired tahhükardia aeg-ajalt harv arütmiad aeg-ajalt harv bradükardia aeg-ajalt Vaskulaarsed hüpotensioon aeg-ajalt aeg-ajalt häired ortostaatiline hüpotensioon aeg-ajalt aeg-ajalt sage nekrotiseeruv vaskuliit väga harv Respiratoorsed, düspnoe aeg-ajalt aeg-ajalt rindkere ja respiratoorne distress harv väga harv mediastiinumi pneumoniit harv väga harv häired kopsuturse harv väga harv köha aeg-ajalt interstitsiaalne kopsuhaigus väga harv1, 2 ägeda respiratoorse distressi sündroom (vt lõik 4.4) väga harv Seedetrakti kõhulahtisus aeg-ajalt aeg-ajalt sage häired suukuivus aeg-ajalt harv meteorism aeg-ajalt aeg-ajalt kõhuvalu harv aeg-ajalt kõhukinnisus harv harv düspepsia harv aeg-ajalt oksendamine harv aeg-ajalt sage gastriit harv ebamugavustunne maos harv harv iiveldus sage pankreatiit väga harv Maksa- ja ebanormaalne sapiteede häired maksafunktsioon / maksahäire harv2 harv2 ikterus harv kolestaas harv Naha ja angioödeem (sh letaalse nahaaluskoe lõppega) harv harv kahjustused erüteem harv harv sügelus harv aeg-ajalt lööve harv aeg-ajalt sage liighigistamine harv aeg-ajalt urtikaaria harv harv aeg-ajalt ekseem harv ravimlööve harv toksiline nahalööve harv luupusetaoline sündroom väga harv fotosensibilisatsiooni reaktsioonid harv epidermise toksiline nekrolüüs väga harv multiformne erüteem teadmata Lihaste, seljavalu aeg-ajalt aeg-ajalt luustiku, side- ja lihasekrambid (krambid luukoe jalgades) aeg-ajalt aeg-ajalt teadmata kahjustused lihasevalu aeg-ajalt aeg-ajalt

liigesevalu harv harv jäsemevalu (jalavalu) harv harv kõõlusevalu (kõõlusepõletikule sarnanevad sümptomid) harv süsteemne erütematoosne luupus harv1 väga harv Neerude ja neerukahjustus aeg-ajalt teadmata kuseteede äge neerupuudulikkus aeg-ajalt aeg-ajalt häired glükosuuria harv Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired erektsioonihäire aeg-ajalt sage Üldised häired valu rinna piirkonnas aeg-ajalt aeg-ajalt ja manustamis- gripitaoline haigus harv harv koha valu harv reaktsioonid asteenia (nõrkus) aeg-ajalt teadmata palavik teadmata Uuringud kusihappe kontsentratsiooni suurenemine veres aeg-ajalt harv kreatiniini kontsentratsiooni suurenemine veres harv aeg-ajalt kreatiini fosfokinaasi aktiivsuse suurenemine veres harv harv maksaensüümide aktiivsuse suurenemine harv harv hemoglobiini kontsentratsiooni vähenemine harv 1 Põhineb turuletulekujärgsel kogemusel. 2 Lisateave vt allolevad lõigud. a Kõrvaltoimed esinesid ühesuguse sagedusega nii telmisartaaniga ravitud kui ka platseebot saanud patsientidel. Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus telmisartaani (41,4%) ja platseebo (43,9%) korral tavaliselt võrreldav. Eespool loetletud kõrvaltoimed on kogutud kõigist kliinilistest uuringutest, mis hõlmasid patsiente, keda raviti hüpertensiooni tõttu telmisartaaniga, või vähemalt 50-aastaseid patsiente, kel esines kardiovaskulaarsete atakkide suur tekkerisk. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ebanormaalne maksafunktsioon/maksahäire Enamik turuletulekujärgselt teatatud ebanormaalse maksafunktsiooni/maksahäire juhte seoses telmisartaaniga esines Jaapani patsientidel. Jaapani patsientidel esinevad need kõrvaltoimed suurema tõenäosusega. Sepsis Uuringus PRoFESS täheldati telmisartaani puhul sepsise esinemissageduse suurenemist võrreldes platseeboga. See tähelepanek võib olla juhuslik leid või olla seotud seni teadmata mehhanismiga (vt lõik 5.1).

Interstitsiaalne kopsuhaigus Turuletulekujärgselt on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest, mis olid ajalises seoses telmisartaani kasutamisega. Põhjuslikku seost ei ole siiski tõestatud.

Mittemelanoomne nahavähk Epidemioloogilistest uuringutest saadaolevate andmete põhjal on täheldatud kumulatiivsest annusest sõltuvat seost HCTZ kasutamise ja mittemelanoomse nahavähi tekke vahel (vt ka lõigud 4.4 ja 5.1).

Soole angioödeem

Pärast angiotensiini II retseptori blokaatorite kasutamist on teatatud soole angioödeemi juhtudest (vt lõik 4.4). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Seoses telmisartaani üleannustamisega inimestel on andmed piiratud. HCTZ eemaldatavuse määra hemodialüüsi teel ei ole kindlaks tehtud.

Sümptomid Telmisartaani üleannustamine avaldus peamiselt hüpotensiooni ja tahhükardiana. Samuti on teatatud bradükardiast, pearinglusest, oksendamisest, kreatiniini kontsentratsiooni suurenemisest seerumis ning ägedast neerupuudulikkusest. HCTZ üleannustamisega seostatakse elektrolüütide vähesust (hüpokaleemia, hüpokloreemia) ning liigsest diureesist tulenev hüpovoleemia. Üleannustamise kõige sagedasemad nähud on iiveldus ja unisus. Hüpokaleemia võib põhjustada lihasekrampe ja/või sõrmkübaraglükosiidide või teatud antiarütmikumide samaaegse kasutamisega seostatava arütmia võimendumist.

Ravi Telmisartaani ei saa eemaldada hemofiltratsiooni teel ja see ei ole dialüüsitav. Patsienti tuleb hoolikalt jälgida ning rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi. Ravi oleneb sellest, kui kaua aega on manustamisest möödunud, ja sümptomite raskusest. Soovitatavateks ravimeetmeteks on oksendamise esilekutsumine ja/või maoloputus. Üleannustamise ravis võib abi olla aktiveeritud söe manustamisest. Sageli tuleb jälgida seerumi elektrolüütide- ja kreatiniinisisaldust. Hüpotensiooni esinemisel tuleb patsient seliliasendisse panna ning taastada kiiresti sooladesisaldus ja vedelikumaht.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB) ja diureetikumid, ATC-kood: C09DA07

MicardisPlus on angiotensiin II retseptori blokaatori telmisartaani ja tiasiiddiureetikumi hüdroklorotiasiidi kombinatsioon. Nende komponentide kombinatsioonil on aditiivne antihüpertensiivne toime ning see alandab vererõhku suuremal määral kui kumbki komponent üksi. MicardisPlus’i terapeutiliste annuste manustamine üks kord ööpäevas kutsub esile vererõhu efektiivse ja sujuva alanemise. Toimemehhanism Telmisartaan on suukaudsel manustamisel efektiivne ja spetsiifiline angiotensiin II retseptori 1. alatüübi (AT ) blokaator. Telmisartaan tõrjub väga suure afiinsusega välja angiotensiin II tema seondumiskohast AT retseptori alatüübil, mis vastutab angiotensiin II teadaolevate toimete eest. Telmisartaanil ei ole mingit osalist agonistlikku toimet AT retseptorite suhtes. Telmisartaan seondub selektiivselt AT retseptoritega. Seondumine on pikaajaline. Telmisartaan ei oma afiinsust teiste retseptorite, kaasa arvatud AT ja teised vähemtuntud AT-retseptorite suhtes. Nende retseptorite funktsioon ei ole veel selge, samuti ka mitte nende võimalik ülestimuleerimine angiotensiin II poolt, mille kontsentratsioon telmisartaani toimel suureneb. Telmisartaan vähendab aldosteroonisisaldust plasmas. Telmisartaan ei inhibeeri inimese vereplasmas reniini ega blokeeri ioonkanaleid. Telmisartaan ei inhibeeri angiotensiini konverteerivat ensüümi (kininaas II), s.o ensüümi, mis

lagundab ka bradükiniini. Seetõttu ei eeldata, et see võimendab bradükiniini vahendatud kõrvaltoimeid. Tervetele vabatahtlikele manustatuna inhibeerib telmisartaani 80 mg annus peaaegu täielikult angiotensiin II esile kutsutud vererõhu tõusu. Ravimi inhibeeriv toime kestab üle 24 tunni ja on mõõdetav kuni 48 tundi.

Hüdroklorotiasiid on tiasiiddiureetikum. Tiasiiddiureetikumide antihüpertensiivse toime mehhanism ei ole täielikult teada. Tiasiidid avaldavad toimet elektrolüütide tagasiimendumise mehhanismidele neerutuubulites ning suurendavad naatriumi ja kloriidi eritumist ligikaudu ekvivalentsetes kogustes. HCTZ diureetilise toime tulemusel väheneb plasma ruumala, suureneb reniini aktiivsus plasmas ning suureneb aldosterooni sekretsioon, mille tagajärjel suureneb kaaliumi ja bikarbonaatide eritumine uriiniga ning väheneb kaaliumisisaldus seerumis. Arvatavasti reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi blokeerimise tõttu võib telmisartaani samaaegne manustamine peatada nende diureetikumidega seotud kaaliumikadu. HCTZ manustamisel algab diurees 2 tunni jooksul ning maksimaalne toime saabub ligikaudu 4 tunni pärast, kusjuures toime püsib ligikaudu 6...12 tundi.

Farmakodünaamilised toimed Essentsiaalse hüpertensiooni ravi Pärast telmisartaani esimese annuse manustamist avaldub antihüpertensiivne toime järk-järgult 3 tunni jooksul. Maksimaalne vererõhku alandav toime saabub tavaliselt 4...8 nädala jooksul pärast ravi alustamist ja püsib ühtlaselt pikaajalise ravi jooksul. Ambulatoorsed vererõhu mõõtmise tulemused näitavad, et telmisartaani vererõhku alandav toime püsib pärast manustamist muutumatuna 24 tundi, kaasa arvatud viimased 4 tundi enne järgmist manustamist. Seda kinnitavad mõõtmised maksimaalse toime hetkel ja vahetult enne järgmise annuse manustamist (minimaalse ja maksimaalse kontsentratsiooni suhe oli platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes pärast telmisartaani 40 mg ja 80 mg annuse manustamist püsivalt üle 80%).

Hüpertensiooniga patsientidel alandab telmisartaan nii süstoolset kui ka diastoolset vererõhku, muutmata pulsisagedust. Telmisartaani antihüpertensiivne efektiivsus on võrreldav antihüpertensiivsete ravimite teiste rühmade esindajate efektiivsusega (seda on tõestatud kliinilistes uuringutes, milles telmisartaani on võrreldud amlodipiini, atenolooli, enalapriili, hüdroklorotiasiidi ja lisinopriiliga).

Topeltpimedas kontrollrühmaga kliinilises uuringus (efektiivsust hinnati n = 687 patsiendil) täheldati 80 mg/12,5 mg kombinatsiooniga ravivastust mittesaavutanud patsientidel 80 mg/25 mg kombinatsiooni kasutamisel järkjärgulist vererõhu alanemist 2,7/1,6 mm Hg (süstoolne/diastoolne, erinevused kohandatud keskmises muutuses võrreldes uuringueelsega) võrreldes nendega, kes jätkasid ravi 80 mg/12,5 mg kombinatsiooniga. Jälgimisuuringus 80 mg/25 mg kombinatsiooniga alanes vererõhk veelgi (vererõhu lõplik alanemine oli 11,5/9,9 mm Hg (süstoolne/diastoolne). Kahe sarnase kaheksanädalase topeltpimeda platseebokontrolliga kliinilise uuringu koondanalüüsis (efektiivsust hinnati n = 2121 patsiendil) täheldati telmisartaani/hüdroklorotiasiidi 80 mg/25 mg kombinatsiooniga oluliselt suuremat vererõhu alanemist 2,2/1,2 mm Hg (süstoolne/diastoolne, vastavalt erinevus kohandatud keskmises muutuses võrreldes uuringueelsega) võrreldes valsartaani/hüdroklorotiasiidi 160 mg/25 mg kombinatsiooniga.

Telmisartaaniga ravi järsul lõpetamisel taastub vererõhk mõne päevaga järk-järgult ravieelsele tasemele, ilma et esineks tagasilöögi ilminguid. Kliinilistes uuringutes, milles võrreldi otseselt kahte antihüpertensiivset ravimit, esines telmisartaaniga ravitud patsientidel kuiva köha tunduvalt harvemini kui AKE inhibiitoritega ravitud patsientidel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kardiovaskulaarne preventsioon Uuringus ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Jätkuv telmisartaani monoteraapia ja ramipriiliga kombinatsioonravi globaalse tulemusnäitaja uuring) võrreldi telmisartaani, ramipriili ning telmisartaani ja ramipriili kombinatsiooni toimeid kardiovaskulaarsetele lõpptulemustele 25 620 patsiendil, kes olid vähemalt 55-aastased ja

kellel olid anamneesis südame isheemiatõbi, insult, transitoorne isheemiline atakk, perifeersete arterite haigus või 2. tüüpi diabeet, millega kaasneb lõpporgani tõendatud kahjustus (nt retinopaatia, vasaku vatsakese hüpertroofia, makro- või mikroalbuminuuria), mis on kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete korral riskipopulatsioon.

Patsiendid randomiseeriti ühte kolmest järgnevast ravirühmast – telmisartaan 80 mg (n = 8542), ramipriil 10 mg (n = 8576) või telmisartaani 80 mg ja ramipriili 10 mg kombinatsioon (n = 8502) – ning neid jälgiti keskmiselt 4,5 aasta jooksul.

Telmisartaani puhul ilmnes ramipriiliga samaväärne toime esmase koondtulemusnäitaja – kardiovaskulaarne surm, mitteletaalne müokardiinfarkt, mitteletaalne insult või hospitaliseerimine südame paispuudulikkuse tõttu – esinemissageduse vähendamisele. Esmase tulemusnäitaja esinemissagedus oli telmisartaani (16,7%) ja ramipriili (16,5%) ravirühmades sarnane. Riskitiheduste suhe oli telmisartaani ja ramipriili ravirühmade võrdlemisel 1,01 (97,5% CI (usaldusvahemik, confidence interval) 0,93...1,10; p-väärtus (mittehalvemus) = 0,0019 lubataval piiril 1,13). Üldsuremuse määr oli telmisartaaniga ravitud patsientidel 11,6% ja ramipriili puhul 11,8%.

Telmisartaan osutus sama efektiivseks kui ramipriil eelnevalt määratletud sekundaarse tulemusnäitaja osas, milleks olid kardiovaskulaarne surm, mitteletaalne müokardiinfarkt ja mitteletaalne insult [0,99 (97,5% CI 0,90...1,08), p-väärtus (mittehalvemus) = 0,0004]. Need olid esmaseks tulemusnäitajaks referentsuuringus HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study/Kardiaalsete lõpptulemuste preventsiooni hindamise uuring), milles uuriti ramipriili toimet platseeboga võrreldes.

Uuringus TRANSCEND randomiseeriti AKE inhibiitoreid mittetaluvad patsiendid muidu samasuguste kaasamiskriteeriumide alusel nagu uuringus ONTARGET telmisartaan 80 mg (n = 2954) või platseebo (n = 2972) rühma, kusjuures mõlemat manustati lisaks standardravile. Keskmine jälgimise kestus oli 4 aastat ja 8 kuud. Statistiliselt olulist erinevust esmase koondtulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, mitteletaalne müokardiinfarkt, mitteletaalne insult või hospitaliseerimine südame paispuudulikkuse tõttu) esinemissageduse osas ei leitud [15,7% telmisartaani ja 17,0% platseebo ravirühmades, riskitiheduste suhe 0,92 (95% CI 0,81...1,05; p = 0,22)]. Leiti tõendusmaterjali telmisartaani kasuks võrreldes platseeboga eelnevalt määratletud sekundaarse koondtulemusnäitaja osas (kardiovaskulaarne surm, mitteletaalne müokardiinfarkt ja mitteletaalne insult) osas [0,87 (95% CI 0,76...1,00; p = 0,048)]. Ei esinenud mingeid tõendeid, mis viitaksid kasule kardiovaskulaarse suremuse osas (riskitiheduste suhe 1,03; 95% CI 0,85...1,24).

Köha ja angioödeemi täheldati telmisartaaniga ravitud patsientidel harvemini kui ramipriiliga ravitud patsientidel, samas kui hüpotensiooni täheldati sagedamini telmisartaaniga ravitute hulgas. Telmisartaani ja ramipriili kombineerimine ei lisanud täiendavat kasu võrreldes ramipriili või telmisartaani monoteraapiaga. Kardiovaskulaarne suremus ja üldsuremus olid arvuliselt suuremad kombinatsiooni puhul. Lisaks oli kombinatsioonravi rühmas märkimisväärselt suurem hüperkaleemia, neerupuudulikkuse, hüpotensiooni ja sünkoobi esinemissagedus. Seega ei ole telmisartaani ja ramipriili kombinatsiooni kasutamine selles populatsioonis soovitatav.

Uuringus „Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes“ (Profülaktika raviskeem teise ajuinfarkti efektiivseks vältimiseks, PRoFESS), millesse kaasati vähemalt 50-aastased patsiendid, kel oli hiljuti esinenud insult, täheldati telmisartaaniga ravi puhul suuremat sepsise esinemissagedust kui platseebo puhul – 0,70% vs. 0,49% [RR (relative risk, suhteline risk) 1,43 (95% CI 1,00...2,06)]. Letaalse lõppega sepsisejuhtude esinemissagedus oli telmisartaani saavatel patsientidel suurem (0,33%) kui platseebot saavatel patsientidel (0,16%) [RR 2,07 (95% CI 1,14...3,76)]. Telmisartaani kasutamisega seostatud sepsise suurenenud esinemissagedus võib olla kas juhuslik leid või see on seotud mõne praegu teadmata mehhanismiga.

Kahes suures randomiseeritud, kontrollrühmaga uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/USA Veteranide ameti sponsitud uuring nefropaatia esinemisest diabeedi korral) uuriti kombinatsioonravi AKE inhibiitori ja angiotensiin II retseptori blokaatoriga.

Uuring ONTARGET hõlmas südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haiguse või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundikahjustuse anamneesiga patsiente. Täpsem teave vt eespool lõik „Kardiovaskulaarne preventsioon“. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente. Uuringud näitasid olulise kasuliku toime puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori blokaatorite jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori blokaatoreid ei tohi seetõttu diabeetilise nefropaatiaga patsientidel samaaegselt kasutada.

Uuring ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Aliskireeni uuring 2. tüüpi diabeediga patsientidel, milles kasutati kardiovaskulaarseid ja neeruhaigusega seotud tulemusnäitajaid) oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE inhibiitori või angiotensiin II retseptori blokaatoriga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult kõrvaltoimete riski suurenemise tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhte oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvaltoimetest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvaltoimetest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerufunktsiooni häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et pikaajalisel ravil HCTZ-ga väheneb kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse risk.

Telmisartaani/HCTZ fikseeritud annustega kombinatsiooni toimed suremusele ja kardiovaskulaarsele haigestumusele ei ole praegu teada.

Mittemelanoomne nahavähk Epidemioloogilistest uuringutest saadaolevate andmete põhjal on täheldatud kumulatiivsest annusest sõltuvat seost HCTZ kasutamise ja mittemelanoomse nahavähi tekke vahel. Üks uuring hõlmas populatsiooni, milles oli 71 533 basaalrakk-kartsinoomi juhtu ja 8629 lamerakk-kartsinoomi juhtu, mis olid sobitatud vastavalt üldpopulatsiooni 1 430 833 ja 172 462 kontrollisikuga. HCTZ suure koguannuse (kumulatiivne annus ≥ 50 000 mg) kohandatud šansisuhe oli basaalrakk-kartsinoomi puhul 1,29 (95% CI 1,23...1,35) ja lamerakk-kartsinoomi puhul 3,98 (95% CI 3,68...4,31). Nii basaalrakk-kartsinoomi kui ka lamerakk-kartsinoomi puhul täheldati selget kumulatiivse annuse ja reaktsiooni seost. Teises uuringus näidati võimalikku seost huulevähi ja HCTZ-le ekspositsiooni vahel: 633 huulevähi juhtu sobitati üldpopulatsiooni 63 067 kontrollisikuga, kasutades riskirühma valimivõtu põhimõtet. Uuringus näidati kumulatiivse annuse ja reaktsiooni seost kohandatud šansside suhtega 2,1 (95% CI 1,7...2,6), suure kumulatiivse annuse (~25 000 mg) puhul šansside suhtega 3,9 (3,0...4,9) ja suurima kumulatiivse annuse (~100 000 mg) puhul kohandatud šansside suhtega 7,7 (5,7...10,5) (vt ka lõik 4.4). Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama MicardisPlus’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta hüpertensiooni korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Näib, et tervetel inimestel ei mõjuta HCTZ ja telmisartaani samaaegne manustamine kummagi toimeaine farmakokineetikat.

Imendumine Telmisartaan: suukaudse annuse korral saabub telmisartaani tippkontsentratsioon plasmas 0,5...1,5 tundi pärast manustamist. Telmisartaani annuste 40 mg ja 160 mg absoluutne biosaadavus oli vastavalt 42% ja 58%. Telmisartaani koosmanustamine toiduga vähendab veidi ravimi biosaadavust ning plasma kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC) väheneb 40 mg annuse korral ligikaudu

6% ja 160 mg annuse korral ligikaudu 19%. Kolm tundi pärast manustamist on kontsentratsioonid plasmas sarnased, olenemata sellest, kas ravimit manustati koos toiduga või ilma. AUC väike vähenemine ei põhjusta eeldatavasti terapeutilise efektiivsuse vähenemist. Korduval manustamisel telmisartaan plasmas märkimisväärselt ei kumuleeru. Hüdroklorotiasiid: pärast fikseeritud annustega kombinatsiooni suukaudset annust saavutatakse HCTZ tippkontsentratsioon ligikaudu 1,0...3,0 tundi pärast manustamist. HCTZ kumulatiivsel renaalse eritumise põhjal on absoluutne biosaadavus ligikaudu 60%.

Jaotumine Telmisartaan seondub ulatuslikult plasmavalkudega (> 99,5%), peamiselt albumiini ja alfa-1-happelise glükoproteiiniga. Telmisartaani näiv jaotusruumala on ligikaudu 500 l, mis näitab täiendavat koeseonduvust. Hüdroklorotiasiid seondub 64% ulatuses plasmavalkudega ja selle näiv jaotusruumala on 0,83 ± 0,3 l/kg.

Biotransformatsioon Telmisartaan metaboliseerub konjugatsiooni teel farmakoloogiliselt inaktiivseks atsüülglükuroniidiks. Ainus inimesel määratletud metaboliit on esialgse ühendi glükuroniid. Pärast 14C-märgistatud telmisartaani ühekordset annust moodustab glükuroniid ligikaudu 11% mõõdetud radioaktiivsusest plasmas. Tsütokroom P450 isoensüümid ei osale telmisartaani metabolismis. Hüdroklorotiasiid inimesel ei metaboliseeru.

Eritumine Telmisartaan: pärast 14C-märgistatud telmisartaani intravenoosset või suukaudset manustamist eritus enamik annusest (> 97%) biliaarselt väljaheites. Uriinis avastati ainult tühiseid koguseid. Pärast telmisartaani suukaudset manustamist on kogukliirens plasmast > 1500 ml/min. Lõplik poolväärtusaeg on > 20 tundi. Hüdroklorotiasiid eritub peaaegu täielikult muutumatu toimeaine kujul uriiniga. Ligikaudu 60% suukaudsest annusest eritub 48 tunni jooksul. Renaalne kliirens on ligikaudu 250...300 ml/min. Hüdroklorotiasiidi eritumise lõplik poolväärtusaeg on 10...15 tundi.

Lineaarsus/mittelineaarsus Telmisartaan: suukaudselt manustatud telmisartaani farmakokineetika on annuste vahemikus 20...160 mg mittelineaarne, kusjuures annuste suurenedes suureneb kontsentratsioon plasmas (C ja AUC) rohkem kui proportsionaalselt. Korduval manustamisel telmisartaan plasmas märkimisväärselt ei kumuleeru. Hüdroklorotiasiidi farmakokineetika on lineaarne. Farmakokineetika patsientide erirühmades Eakad Telmisartaani farmakokineetika ei erine eakatel ja noorematel patsientidel. Sugu Telmisartaani kontsentratsioon plasmas on naistel tavaliselt 2...3 korda suurem kui meestel. Kliinilistes uuringutes ei täheldatud naistel siiski oluliselt suuremat vastust vererõhu osas ega ortostaatilise hüpotensiooni sagenemist. Annuse kohandamine ei ole vajalik. HCTZ kontsentratsioon plasmas oli naistel tavaliselt suurem kui meestel. See ei oma arvatavasti kliinilist tähtsust.

Neerukahjustus Neerupuudulikkusega, dialüüsi saavatel patsientidel täheldati väiksemat kontsentratsiooni plasmas. Neerpuudulikkusega uuritavatel seondub telmisartaan ulatuslikult plasmavalkudega ja seda ei saa dialüüsiga eemaldada. Eritumise poolväärtusaeg neerukahjustusega patsientidel ei muutunud. Kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel on HCTZ eritumine aeglustunud. Tüüpilises uuringus patsientidel, kellel oli kreatiniini kliirens keskmiselt 90 ml/min, oli HCTZ eritumise poolväärtusaeg pikenenud. Funktsionaalselt anefrilistel patsientidel on eritumise poolväärtusaeg ligikaudu 34 tundi.

Maksakahjustus Farmakokineetilised uuringud näitasid maksakahjustusega patsientidel ravimi absoluutse biosaadavuse suurenemist kuni peaaegu 100%-ni. Eritumise poolväärtusaeg maksakahjustusega patsientidel ei muutunud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilisi lisauuringuid fikseeritud kombinatsiooni annusega 80 mg/25 mg ei ole läbi viidud. Varasemates prekliinilistes ohutusuuringutes, kus telmisartaani ja HCTZ kombinatsiooni manustati normotensiivsetele rottidele ja koertele, ei põhjustanud annused, mis tekitasid plasmas ligikaudu samasugused kontsentratsioonid nagu annused kliinilises terapeutilises vahemikus, mingeid täiendavaid leide võrreldes nendega, mida oli täheldatud kummagi toimeaine manustamisel eraldi. Täheldatud toksikoloogilised leiud ei oma ilmselt mingit tähtsust inimese ravi seisukohast.

Toksikoloogilisteks leidudeks, mida teatakse hästi ka angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ja angiotensiin II retseptorite blokaatoritega teostatud prekliinilistest uuringutest, olid vere punaliblede parameetrite vähenemine (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit), neerude hemodünaamika muutused (vere uurea- ja kreatiniinisisalduse suurenemine), reniini aktiivsuse suurenemine plasmas, jukstaglomerulaarrakkude hüpertroofia/hüperplaasia ja maolimaskesta kahjustus. Maolimaskesta kahjustusi oli võimalik vältida/leevendada suukaudse füsioloogilise lahuse lisamisega ja loomade grupiviisilise elamapaigutusega. Koertel täheldati neerutuubulite laienemist ja atroofiat. Nende leidude põhjuseks peetakse telmisartaani farmakoloogilist aktiivsust. Neid leide peetakse seotuks telmisartaani farmakoloogilise aktiivsusega.

Telmisartaani toimet isas- ega emasloomade fertiilsusele ei täheldatud.

Selgeid tõendeid teratogeense toime kohta ei täheldatud, kuid telmisartaani toksiliste annuste tasemel täheldati toimet järglaste postnataalsele arengule, nagu väiksem kehakaal ja silmade hilinenud avanemine. Telmisartaan ei näidanud in vitro uuringutes mutageensust ega olulist klastogeenset aktiivsust, samuti puuduvad andmed kartsinogeensuse kohta rottidel ja hiirtel. HCTZ-ga tehtud uuringud on mõnedes eksperimentaalsetes mudelites andnud ebakindlaid tõendeid genotoksilise ja kantserogeense toime kohta. Telmisartaani/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni fetotoksilise potentsiaali kohta vt lõik 4.6.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat Maisitärklis Meglumiin Mikrokristalliline tselluloos Povidoon (K25) Kollane raudoksiid (E172) Naatriumhüdroksiid Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Sorbitool (E420)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiiniumblistrid (PA/Al/PVC/Al või PA/PA/Al/PVC/Al). Üks blister sisaldab 7 või 10 tabletti.

Pakendi suurused:

• blister 14, 28, 56 või 98 tabletiga või
• perforeeritud üksikannuselised blistrid 28 × 1, 30 × 1 või 90 × 1 tabletiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Tablettide hügroskoopsuse tõttu tuleb MicardisPlus’i hoida suletud blistrites. Tabletid tuleb blistrist välja võtta vahetult enne manustamist. Vahel on täheldatud, et blistri väliskiht eraldub blistritaskute vahelisest sisekihist. Sellisel juhul ei ole vaja midagi ette võtta.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/02/213/017-023

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19. aprill 2002 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23. aprill 2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi (nimed) ja aadress(id)

Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A. 5th km Paiania – Markopoulo Koropi Attiki, 19441 Kreeka

Rottendorf Pharma GmbH Ostenfelder Strasse 51 - 61 59320 Ennigerloh Saksamaa

Boehringer Ingelheim France 100-104 Avenue de France 75013 Pariis Prantsusmaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada iga kolme aasta järel.

Lisaks tuleb ajakohastatud riskijuhtimiskava esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletid telmisartanum/hydrochlorothiazidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 40 mg telmisartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati ja sorbitooli (E420). Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 tabletti 28 tabletti 30 × 1 tablett 56 tabletti 84 tabletti 90 × 1 tablett 98 tabletti 28 × 1 tablett

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/02/213/001 14 tabletti EU/1/02/213/002 28 tabletti EU/1/02/213/003 28 × 1 tablett EU/1/02/213/013 30 × 1 tablett EU/1/02/213/004 56 tabletti EU/1/02/213/011 84 tabletti EU/1/02/213/014 90 × 1 tablett EU/1/02/213/005 98 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Blister 7 tabletiga

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletid telmisartanum/hydrochlorothiazidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Boehringer Ingelheim (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Üksikannuseline blister 7 või 10 või mõni teine mitte 7 tabletiga blister

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tabletid telmisartanum/hydrochlorothiazidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Boehringer Ingelheim (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletid telmisartanum/hydrochlorothiazidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 80 mg telmisartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati ja sorbitooli (E420). Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 tabletti 28 tabletti 30 × 1 tablett 56 tabletti 84 tabletti 90 × 1 tablett 98 tabletti 28 × 1 tablett

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/02/213/006 14 tabletti EU/1/02/213/007 28 tabletti EU/1/02/213/008 28 × 1 tablett EU/1/02/213/015 30 × 1 tablett EU/1/02/213/009 56 tabletti EU/1/02/213/012 84 tabletti EU/1/02/213/016 90 × 1 tablett EU/1/02/213/010 98 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Blister 7 tabletiga

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletid telmisartanum/hydrochlorothiazidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Boehringer Ingelheim (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Üksikannuseline blister 7 või 10 või mõni teine mitte 7 tabletiga blister

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tabletid telmisartanum/hydrochlorothiazidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Boehringer Ingelheim (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MicardisPlus 80 mg/25 mg tabletid telmisartanum/hydrochlorothiazidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 80 mg telmisartaani ja 25 mg hüdroklorotiasiidi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati ja sorbitooli (E420). Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 tabletti 28 tabletti 30 × 1 tablett 56 tabletti 90 × 1 tablett 98 tabletti 28 × 1 tablett

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/02/213/017 14 tabletti EU/1/02/213/018 28 tabletti EU/1/02/213/019 28 × 1 tablett EU/1/02/213/020 30 × 1 tablett EU/1/02/213/021 56 tabletti EU/1/02/213/022 90 × 1 tablett EU/1/02/213/023 98 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

MicardisPlus 80 mg/25 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Blister 7 tabletiga

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MicardisPlus 80 mg/25 mg tabletid telmisartanum/hydrochlorothiazidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Boehringer Ingelheim (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

Üksikannuseline blister 7 või 10 või mõni teine mitte 7 tabletiga blister

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MicardisPlus 80 mg/25 mg tabletid telmisartanum/hydrochlorothiazidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Boehringer Ingelheim (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU