Mirtazapin actavis – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mirtazapin Actavis, 15 mg suus dispergeeruvad tabletid Mirtazapin Actavis, 30 mg suus dispergeeruvad tabletid Mirtazapin Actavis, 45 mg suus dispergeeruvad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab 15 mg mirtasapiini. Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab 30 mg mirtasapiini. Üks suus dispergeeruv tablett sisaldab 45 mg mirtasapiini.

INN. Mirtazapinum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks 15 mg tablett sisaldab 6 mg aspartaami, 41 mikrogrammi glükoosi ja vähem kui 0,04 mikrogrammi sulfitit. Üks 30 mg tablett sisaldab 12 mg aspartaami, 82 mikrogrammi glükoosi ja vähem kui 0,08 mikrogrammi sulfitit. Üks 45 mg tablett sisaldab 18 mg aspartaami, 123 mikrogrammi glükoosi ja vähem kui 0,12 mikrogrammi sulfitit.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suus dispergeeruv tablett.

Mirtazapin Actavis 15 mg: valged kuni valkjad ümmargused, 8 mm diameetriga kaksikkumerad katmata tabletid, märgisega M1. Mirtazapin Actavis 30 mg: valged kuni valkjad ümmargused, 10 mm diameetriga kaksikkumerad katmata tabletid, märgisega M2. Mirtazapin Actavis 45 mg: valged kuni valkjad ümmargused, 12 mm diameetriga kaksikkumerad katmata tabletid, märgisega M4.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Depressiooni ravi täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud Efektiivne ööpäevane annus on tavaliselt vahemikus 15 mg ja 45 mg, algannus on 15 või 30 mg. Mirtasapiin hakkab tavaliselt toimet avaldama pärast 1...2-nädalast ravi. Sobiva annusega ravi peaks andma positiivse ravivastuse 2...4 nädala jooksul. Ebapiisava ravivastuse puhul võib annust suurendada kuni maksimaalse annuseni. Kui ravivastus ei ilmne ka järgneva 2...4 nädala jooksul, tuleb ravi lõpetada.

Depressiooniga patsiente tuleb ravida piisavalt pika aja vältel, vähemalt 6 kuud, tagamaks, et neil ei ole sümptomeid.

Ravi mirtasapiiniga soovitatakse lõpetada järk-järgult, et vältida ärajätunähtude ilmnemist (vt lõik 4.4).

Eakad Soovitatav annus on sama mis täiskasvanutel. Rahuldava ja ohutu ravivastuse saavutamiseks tuleb eakatel patsientidel annust suurendada tähelepaneliku jälgimise all.

Neerukahjustus Mõõduka kuni raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <40 ml/min) patsientidel võib mirtasapiini kliirens olla vähenenud. Mirtazapin Actavis`e määramisel selle grupi patsientidele tuleb sellega arvestada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel võib mirtasapiini kliirens olla vähenenud. Seda tuleb arvesse võtta, kui Mirtazapin Actavis`t määratakse selle grupi patsientidele, seda eriti raske maksakahjustuse puhul, sest raske maksakahjustusega patsiente ei ole uuritud (vt lõik 4.4).

Lapsed Mirtazapin Actavis’t ei tohi kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel, kuna kahes lühiajalises kliinilises uuringus ei näidatud selle efektiivsust (vt lõik 5.1) ning ohutusprobleemide tõttu (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Manustamisviis Mirtasapiini eliminatsiooni poolväärtusaeg on 20…40 tundi ja Mirtazapin Actavis on seetõttu sobiv kasutamiseks üks kord ööpäevas. Soovitavalt tuleb ravimit manustada ühekordse õhtuse annusena vahetult enne magamaminekut. Ööpäevase Mirtazapin Actavis`e annuse võib jagada ka kaheks ja manustada hommikul ja õhtul enne magamaminekut. Suurem annus tuleks võtta õhtuti.

Tablette võetakse suu kaudu. Tablett laguneb kiiresti ja selle võib alla neelata ilma veeta.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Mirtasapiini samaaegne kasutamine koos monoaminooksidaasi (MAO) inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Lapsed Mirtazapin Actavis’t ei tohi kasutada laste ja alla 18-aastaste noorukite ravimisel. Kliinilistes uuringutes esines antidepressantidega ravitud lastel ja noorukitel platseebogrupiga võrreldes rohkem suitsidaalset käitumist (enesetapukatseid ja suitsiidimõtteid) ja vaenulikkust (peamiselt vägivaldsust, vastanduvat käitumist ja viha). Kui kliiniline seisund siiski nõuab ravi alustamist, tuleb patsienti suitsidaalse käitumise sümptomite tekke osas hoolikalt jälgida. Lisaks ei ole küllaldaselt ohutusalast teavet ravimi kasutamise pikaajalise mõju kohta laste ja noorukite kasvamisele, küpsemisele ja kognitiivsele ning käitumuslikule arengule.

Suitsiid/suitsiidimõtted või kliiniline halvenemine Depressioon on seotud suitsiidimõtete, enesevigastamise ja suitsiidi (suitsiidiga seotud juhtumite) suurenenud ohuga, mis püsib kuni remissiooni saabumiseni. Kuna paranemist ei pruugi ilmneda esimese paari või enama ravinädala jooksul, tuleb patsiente hoolikalt jälgida kuni paranemise ilmnemiseni. Nagu näitab kliiniline kogemus, võib paranemise algstaadiumides suitsiidioht suureneda. Patsientidel, kellel on esinenud suitsiidiga seotud juhte või kellel esinevad suitsiidimõtted enne ravi alustamist, on teadaolevalt suurem risk suitsiidimõteteks või –katseks ning neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Antidepressante saavate psühhiaatriliste häiretega täiskasvanute hulgas läbiviidud

platseebo-kontrollitud kliiniliste uuringute meta-analüüs näitas antidepressante saavate alla 25-aastaste patsientide suitsidaalse käitumise suurenenud riski võrreldes platseeboga. Antidepressantide ravikuuriga peaks kaasnema patsientide, iseäranis kõrge riskiga patsientide, põhjalik järelvalve, seda eriti ravi alguses ja annuse muutmise järel. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest jälgida tervislikku seisundit iga võimaliku kliinilise halvenemise (kaasa arvatud uute sümptomite teke), suitsiidimõtete/suitsidaalse käitumise ja ebatavaliste muutuste suhtes käitumises ning pöörduda sellistel juhtudel koheselt arsti poole. Suitsiidiohu tõttu, eriti ravi algusfaasis, lähtudes ravimise heast tavast tuleb üleannustamise riski vähendamiseks anda patsiendile kätte ainult väikseim kogus Mirtazapin Actavis’e suus dispergeeruvaid tablette.

Luuüdi supressioon Mirtasapiini kasutamise ajal on täheldatud luuüdi supressiooni, mis väljendub tavaliselt granulotsütopeenia või agranulotsütoosina Pöörduvat agranulotsütoosi täheldati mirtasapiiniga läbiviidud kliiniliste uuringute käigus harva. Turuletulekujärgsel perioodil on mirtasapiini puhul väga harva täheldatud agranulotsütoosi, enamuses juhtudel pöörduvat, kuid mõnedel juhtudel surmaga lõppevat. Enamasti on surmaga lõppenud juhud esinenud üle 65-aastastel patsientidel. Arst peaks olema tähelepanelik, kui tekivad sellised sümptomid nagu palavik, kurguvalu, stomatiit või muud infektsioonile viitavad sümptomid. Selliste nähtude ilmnemisel tuleb ravi katkestada ja teha vereanalüüs.

Rasked nahaga seotud kõrvaltoimed Mirtasapiini raviga seoses on teatatud rasketest nahaga seotud kõrvaltoimetest (severe cutaneous adverse reactions, SCAR), sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroomist (SJS), toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN), eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioonist (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), bulloossest dermatiidist ja multiformsest erüteemist, mis võivad olla eluohtlikud või fataalsed. Kui ilmuvad sellistele reaktsioonidele viitavad tunnused ja sümptomid, peab Mirtazapin Actavis’e ravi kohe lõpetama. Kui patsiendil on mirtasapiini kasutamise tõttu tekkinud neist mis tahes reaktsioon, ei tohi tal ravi Mirtazapin Actavis’ega mitte kunagi taasalustada.

Ikterus Ikteruse ilmnemisel tuleb ravi lõpetada.

Jälgimist nõudvad seisundid Ravimi ettevaatlik annustamine ja patsiendi regulaarne ning hoolikas jälgimine on vajalikud patsientide puhul, kellel on:

• epilepsia ja orgaaniline ajusündroom. Kuigi kliiniliste kogemuste alusel võib nii mirtasapiini kui ka teiste antidepressantidega ravitud patsientidel harva esineda epilepsiahooge, tuleb rakendada ettevaatust krambianamneesiga patsientide ravimisel mirtasapiiniga. Krampide esinemisel või krampide esinemissageduse suurenemisel tuleb ravi katkestada.
• maksakahjustus. Pärast ühekordset 15 mg suukaudset mirtasapiini annust oli kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel mirtasapiini kliirens ligikaudu 35% väiksem võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Keskmine mirtasapiini plasmakontsentratsioon oli suurenenud ligikaudu 55%.
• neerukahjustus. Pärast ühekordset 15 mg suukaudset mirtasapiini annust oli mõõduka (kreatiniini kliirens <40 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens ≤10 ml/min) neerukahjustusega patsientide mirtasapiini kliirens vähenenud vastavalt ligikaudu 30% ja 50% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Mirtasapiini keskmine plasmakontsentratsioon oli suurenenud vastavalt ligikaudu 55% ja 115%. Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <80 ml/min) patsientidel kontrollgrupiga võrreldes olulist erinevust ei leitud.
• südamehaigused, nagu juhtehäired, stenokardia ja hiljutine müokardiinfarkt, mille puhul on vajalikud tavalised ettevaatusabinõud ja olla ettevaatlik teiste ravimite samaaegse manustamise korral.
• madal vererõhk.

• suhkurtõbi. Suhkurtõvega patsientidel võivad antidepressandid mõjutada glükeemilist kontrolli. Võimalik, et insuliini ja/või suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimite annust tuleb kohandada; soovitatav on hoolikas jälgimine.

Nagu teistegi antidepressantide korral, tuleks arvesse võtta järgmist:

• Patsientidel, kes põevad skisofreeniat või teisi psüühikahäireid, võivad psühhootilised nähud antidepressantide manustamisel süveneda; süveneda võivad samuti paranoilised mõtted.
• Kui ravitakse bipolaarse häire depressiivset faasi, võib see üle minna maniakaalseks faasiks. Mania/hüpomania anamneesiga patsiente peab hoolikalt jälgima. Juhul, kui patsient läheb maniakaalsesse faasi, tuleb ravi mirtasapiiniga katkestada.
• Kuigi mirtasapiin ei tekita sõltuvust, näitavad turuletulekujärgsed andmed, et pärast ravimi pikaajalist kasutamist võib ravi järsk katkestamine põhjustada ärajätunähtude esinemist. Enamus ärajätunähtudest on kerged ja taanduvad iseenesest. Erinevate ärajätunähtude hulgas on kõige sagedamini teatatud pearinglusest, agitatsioonist, ärevusest, peavalust ja iiveldusest. Kuigi neist sümptomitest on teatatud kui ärajätunähtudest, peab silmas pidama, et need sümptomid võivad olla seotud ka muu olemasoleva haigusega. Nagu lõigus 4.2 on soovitatud, tuleb ravi mirtasapiiniga lõpetada järk-järgult.
• Ettevaatust peab rakendama patsientide puhul, kellel on urineerimishäired, nagu prostata hüpertroofia ja patsiendid, kellel esineb äge kitsanurga glaukoom ning silma siserõhu tõus (kuigi Mirtazapin Actavis’ega kaasnevate probleemide tõenäosus on vähese antikolinergilise toime tõttu väga väike).
• Akatiisia/psühhomotoorne rahutus: antidepressantide kasutamist on seostatud akatiisia tekkega, mida iseloomustab subjektiivselt ebamugav või häiriv rahutus ning liikumisvajadus, millega sageli kaasneb võimetus paigal istuda või seista. Selliseid nähte võib kõige tõenäolisemalt esineda ravi esimesel paaril nädalal. Kui patsientidel on tekkinud sellised sümptomid, võib annuse suurendamine olla kahjulik.
• Turuletulekujärgselt on mirtasapiini kasutamisega seoses teatatud QT-intervalli pikenemise, torsades de pointes’i, ventrikulaarse tahhükardia ja äkksurma juhtudest. Enamik juhtudest oli seotud üleannustamisega või patsientidel, kellel olid teised QT-intervalli pikenemise riskitegurid, sh samaaegne QTc-intervalli pikendavate ravimite kasutamine (vt lõigud 4.5 ja 4.9). Ettevaatus on vajalik mirtasapiini väljakirjutamisel patsientidele, kellel on teadaolev kardiovaskulaarne haigus või perekonna anamneesis esineb QTc-intervalli pikenemine ning samaaegsel kasutamisel teiste ravimpreparaatidega, mis arvatavalt pikendavad QTc-intervalli.

Hüponatreemia Hüponatreemia esinemisest, mis on tõenäoliselt põhjustatud antidiureetilise hormooni liignõristusest (SIADH), on mitrasapiini kasutamisel teatatud väga harva. Erilist tähelepanu tuleb rakendada riskigrupi patsientide puhul, nagu eakad patsiendid või patsiendid, kes saavad samaaegselt ravimeid, mis võivad põhjusta hüponatreemiat. Serotoniinisündroom Koostoime serotonergiliste toimeainetega: kui selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (SSRI-d) kasutatakse koos teiste serotonergiliste toimeainetega (vt lõik 4.5), võib ilmneda serotoniinisündroom. Serotoniinisündroomi sümptomiteks võivad olla hüpertermia, rigiidsus, müokloonus, autonoomse närvisüsteemi ebastabiilsus koos võimaliku elutähtsate näitajate kiire muutumisega, vaimse seisundi muutused, sh segasus, ärritatavus, äärmuslik agiteeritus, mis võivad progresseeruda deliiriumi ja koomani. Selliste toimeainete koosmanustamisel mirtasapiiniga tuleb olla ettevaatlik ning patsienti tuleb jälgida. Selliste sümptomite ilmnemisel tuleb mirtasapiin-ravi katkestada ning alustada toetava sümptomaatilise raviga. Turuletulekujärgsed andmed näitavad, et kui patsiente ravitakse ainult mirtasapiiniga, esineb serotoniinisündroomi väga harva (vt lõik 4.8).

Eakad Eakad on sageli tundlikumad, eriti antidepressantide kõrvaltoimete suhtes. Mirtasapiini kliiniliste uuringute käigus ei ole täheldatud eakate patsientide puhul suuremat kõrvaltoimete esinemissagedust kui teistes vanusegruppides.

Abiained

Aspartaam Suukaudsel manustamisel aspartaam hüdrolüüsitakse seedetraktis. Fenüülalaniin on hüdrolüüsi peamine saadus. See võib olla kahjulik fenüülketonuuriaga patsientidele.

Glükoos Päriliku harvaesineva glükoos-galaktoos malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Võib kahjustada hambaid.

Sulfit Võib harva tekitada raskeid ülitundlikkusreaktsioone ja bronhospasmi.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi suus dispergeeruvas tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

• Mirtasapiini ei tohi manustada koos MAO inhibiitoritega ega kahe nädala jooksul pärast ravi lõpetamist MAO inhibiitoritega. Vastupidisel juhul peab mirtasapiiniga ravi saavate patsientide puhul mööduma ligikaudu kaks nädalat, enne kui neile võib rakendada ravi MAO inhibiitoritega (vt lõik 4.3). Peale selle, nagu ka SSRI-de puhul, võib samaaegne kasutamine teiste serotonergiliste toimeainetega (L-trüptofaan, triptaanid, tramadool, linesoliid, metüleensinine, SSRI-d, venlafaksiin, liitium ja naistepuna -Hypericum perforatum- sisaldavad preparaadid) põhjustada serotoniiniga seotud nähtude ilmnemise (serotoniinisündroom: vt lõik 4.4). Nende toimeainete kombineerimisel mirtasapiiniga tuleb rakendada ettevaatust ja hoolikat kliinilist jälgimist.
• Mirtasapiin võib suurendada bensodiasepiinide ja teiste rahustite sedatiivset toimet (eriti enamus antipsühhootikume, antihistamiin H1 antagonistid, opioidid). Nende ravimite ordineerimisel koos mirtasapiiniga tuleb olla ettevaatlik.
• Mirtasapiin võib suurendada alkoholi kesknärvisüsteemi pärssivat toimet. Seetõttu tuleb soovitada patsientidel ravi ajal mirtasapiiniga alkohoolseid jooke mitte tarbida.
• Annuses 30 mg ööpäevas põhjustas mirtasapiin väikese, kuid statistiliselt olulise tõusu rahvusvaheliselt normaliseeritud standardis (INR) haigetel, keda raviti varfariiniga. Kuna mirtasapiini suuremate annuste korral ei saa välistada veelgi tugevamat mõju, on soovitatav jälgida patsiendi INR taset mirtasapiini ja varfariini samaaegse ravi korral.
• QT-intervalli pikenemise ja/või ventrikulaarsete arütmiate (nt torsade de pointes) risk võib suureneda samaaegsel kasutamisel ravimitega, mis pikendavad QTc-intervalli (nt mõned antipsühhootikumid ja antibiootikumid).

Farmakokineetilised koostoimed

• CYP3A4 indutseerijad karbamasepiin ja fenütoiin suurendavad mirtasapiini kliirensit peaaegu kahekordselt, mille tagajärjeks on mirtasapiini kontsentratsiooni vastavalt 60%-line ja 45%-line vähenemine vereplasmas. Kui lisaks ravile mirtasapiiniga manustada karbamasepiini või mõnda teist maksa metabolismi indutseerijat (nt rifampitsiin), võib olla vajalik mirtasapiini annuse suurendamine. Kui ravi nende ravimitega lõpetatakse, võib olla vajalik mirtasapiini annust vähendada.
• Koosmanustamine CYP3A4 tugeva inhibiitori ketokonasooliga on suurendanud mirtasapiini maksimaalset kontsentratsiooni vereplasmas ja kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC) vastavalt ligikaudu 40% ja 50%.
• Kombinatsioonis tsimetidiiniga (CYP1A2, CYP2D6 ja CYP3A4 nõrk inhibiitor) võib mirtasapiini keskmine kontsentratsioon vereplasmas suureneda rohkem kui 50% võrra. CYP3A4 tugevate inhibiitorite, HIV proteaasi inhibiitorite, asooli rühma seenevastaste ravimite, erütromütsiini, tsimetidiini või nefasodooni koosmanustamisel mirtasapiiniga tuleb olla ettevaatlik ja vajadusel selle annust vähendada.

• Ravimite koostoimete uuringud ei ole näidanud olulist farmakokineetilist toimet kui samaaegselt mirtasapiiniraviga manustati paroksetiini, amitriptülliini, risperidooni või liitiumi.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Piiratud andmed mirtasapiini kasutamise kohta rasedatel naistel ei näita kaasasündinud väärarengute suurenenud riski. Loomkatsed ei ole näidanud mingeid kliiniliselt olulisi teratogeenseid toimeid, kuid siiski on täheldatud arengutoksilisust (vt lõik 5.3).

Epidemioloogilised andmed viitavad sellele, et SSRI-de kasutamine raseduse ajal, eriti raseduse hilisemates staadiumites, võib suurendada püsiva pulmonaalse hüpertensiooni riski vastsündinutel (PPHV). Kuigi uuringutes pole leitud seost mirtasapiini ravi ning PPHV vahel, ei saa potentsiaalset riski siiski välistada, võttes arvesse sarnaseid toimemehhanisme (serotoniini kontsentratsiooni suurenemine).

Rasedatele naistele määramisel tuleb olla ettevaatlik. Kui Mirtazapin Actavis’t kasutatakse kuni sünnituseni või vahetult enne sünnitust, on soovituslik vastsündinut postnataalselt jälgida võimalike ärajätunähtude osas.

Imetamine Loomkatsed ja piiratud andmed inimeste kohta on näidanud, et mirtasapiin eritub rinnapiima ainult väga väikestes kogustes. Otsus, kas jätkata/katkestada imetamine või kas jätkata/katkestada ravi Mirtazapin Actavis’ega, tuleb vastu võtta, arvestades imetamise kasu lapsele ja Mirtazapin Actavis’e ravi kasu naisele.

Fertiilsus Mittekliinilised reproduktiivtoksilisuse loomkatsed ei näidanud mingit mõju viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mirtazapin Actavis mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mirtazapin Actavis võib kahjustada keskendumis- ja reaktsioonivõimet (eriti ravi alguses). Patsiendid peavad vältima potentsiaalselt ohtlike, tähelepanu- ja head kontsentratsioonivõimet nõudvate ülesannete täitmist, nagu mootorsõiduki juhtimine või masinatega töötamine.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Depressiivsetel patsientidel esineb seoses haiguse endaga palju erinevaid sümptomeid. Seetõttu võib mõnikord olla raske kindlaks teha, missugused sümptomid on põhjustatud haigusest ja missugused on seotud mirtasapiini raviga.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed, mis on ilmnenud enam kui 5%-l randomiseeritud platseebokontrollitud uuringutes osalenud mirtasapiiniga ravi saanud patsientidel (vt allpool), on unisus, sedatsioon, suukuivus, kehakaalu tõus, suurenenud söögiisu, pearinglus ja väsimus.

Mirtasapiini raviga seoses on teatatud rasketest nahaga seotud kõrvaltoimetest (SCAR), sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroomist (SJS), toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN), eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioonist (DRESS), bulloossest dermatiidist ja multiformsest erüteemist (vt lõik 4.4).

Kõiki patsiente (sh muud näidustused peale depressiooni), kes on osalenud randomiseeritud platseebokontrollitud uuringutes, on hinnatud mirtasapiini kõrvaltoimete suhtes. Meta-analüüs hõlmas

20 uuringut, kus planeeritud ravikuur kestis kuni 12 nädalat ja milles osales 1501 patsienti (134 patsiendiaastat), kes said kuni 60 mg mirtasapiini ja 850 patsienti (79 patsiendiaastat), kes said platseebot. Platseeboga võrreldavuse huvides jäeti nende uuringute laiendatud faasid kõrvale.

Kõrvaltoimete tabel Tabel 1 toob välja kategoriseeritud kõrvaltoimete juhtumid, mille esinemissagedus oli kliinilistes uuringutes mirtasapiiniga ravimisel statistiliselt oluliselt suurem võrreldes platseeboga ja millele on lisatud spontaansetest teatistest kõrvaltoimed. Spontaansetest teatistest saadud kõrvaltoimete esinemissagedus lähtub nende juhtude esinemissagedusest kliinilistes uuringutes. Spontaansetest teatistest saadud kõrvaltoimete esinemissagedus, mille puhul mirtasapiini randomiseeritud platseebokontrollitud uuringutes juhtusid ei esinenud, on klassifitseeritud kui „Esinemissagedus teadmata“.

Tabel 1. Mirtasapiini kõrvaltoimed

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Esinemissagedus klass (≥ 1/10) (≥ 1/100 (≥ 1/1000 (≥ 1/10 000 teadmata (ei saa Vere ja Luuüdi supressioon lümfisüsteemi (granulotsütopeenia, häired agranulotsütoos, Endokriin- Ebaadekvaatne süsteemi häired antidiureetilise Ainevahetus- ja Kehakaalu Hüponatreemia toitumishäired tõus1 Söögiisu suurenemine1 Psühhiaatrilised Ebanormaal- Õudus- Agressioon Suitsiidimõtted6 häired sed unenäod unenäod2 Suitsidaalne Närvisüsteemi Unisus1, 4 Letargia1 Paresteesia2 Müokloonus Konvulsioonid häired Sedatsioon1, 4 Pearinglus “Rahutute” Serotoniini- Peavalu2 Treemor jalgade sündroom Vaskulaarsed Ortostaatiline Hüpotensioon2 häired hüpotensioon Seedetrakti Suukuivus Iiveldus3 Oraalne Pankreatiit Suu turse häired Kõhulahtisus2 hüpoesteesia

Maksa ja Seerumi sapiteede häired transaminaa

Naha ja Eksanteem2 Stevensi-Johnsoni nahaaluskoe sündroom kahjustused Bulloosne dermatiit Lihaste, luustiku Artralgia Rabdomüolüüs ja sidekoe Müalgia kahjustused Seljavalu1 Neerude ja Kusepeetus kuseteede häired Reproduktiivse Priapism süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Perifeersed Üldine turse manustamiskoha tursed1 Paikne turse reaktsioonid Väsimus

Uuringud Kreatiinkinaasi

1) Kliinilistes uuringutes oli nende nähtude esinemissagedus statistiliselt oluliselt sagedam mirtasapiiniga

ravimisel võrreldes platseeboga.

2) Kliinilistes uuringutes esines neid nähtusid sagedamini platseeboga ravimisel kui mirtasapiiniga ravimisel,

kuid nende esinemissagedus ei olnud statistiliselt oluliselt suurem.

3) Kliinilistes uuringutes esines neid nähtusid statistiliselt oluliselt sagedamini platseeboga ravimisel kui

mirtasapiiniga ravimisel.

4) NB! Annuse vähendamine ei põhjusta reeglina väiksemat unisust/sedatsiooni, kuid võib halvendada

antidepressiivset toimet.

5) Üldiselt võib antidepressantidega ravimisel tekkida või süveneda ärevus ja unetus (mis võivad olla

depressiooni sümptomid). Mirtasepiini ravi korral on teatatud ärevuse ja unetuse tekkimisest või süvenemisest.

6) Mirtasepiini ravi ajal või peatselt pärast ravi lõpetamist on teatatud suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise

juhtudest (vt lõik 4.4).

7) Enamasti paranesid patsiendid pärast ravimi kasutamise lõpetamist.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kliiniliste uuringute laboratoorsetes hinnangutes on täheldatud transaminaaside ja gammaglutamüültransferaasi mööduvat tõusu (kuigi sellega seotud kõrvaltoimete esinemissagedus ei ole statistiliselt oluliselt suurem mirtasapiiniga ravimisel võrreldes platseeboga).

Lapsed Järgmiseid kõrvaltoimeid täheldati lastel läbi viidud kliinilistes uuringutes sageli: kehakaalu tõus, urtikaaria ja hüpertriglütserideemia (vt ka lõik 5.1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Senine kliiniline kogemus mirtasapiini üleannustamise kohta näitab, et sümptomid on tavaliselt kerged. On täheldatud kesknärvisüsteemi pärssimist koos desorientatsiooni ja pikaajalise sedatsiooniga, millega on kaasnenenud tahhükardia ja kerge hüper- või hüpotensioon. Terapeutilistest annustest palju suuremate annuste, eriti erinevate ravimite samaaegsel üleannustamisel on võimalik raskemate sümptomite teke (sealhulgas surmaga lõppevad). Nendel juhtudel on teatatud ka QT- intervalli pikenemisest ja torsade de pointes’ist. Üleannustamise korral tuleb rakendada sobivat sümptomaatilist ja toetavat ravi elutähtsate funktsioonide jaoks. Tuleb teostada EKG. Tuleb kaaluda ka aktiivsöe või maoloputuse võimalust.

Lapsed Üleannustamise korral lastel tuleb käituda nii, nagu on kirjeldatud täiskasvanute osas.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised antidepressandid, ATC kood: N06AX11

Toimemehhanism/farmakodünaamilised toimed Mirtasapiin on kesknärvisüsteemi toimiv presünaptiline α antagonist, mis suurendab tsentraalset noradrenergilist ja serotonergilist neurotransmissiooni. Serotonergiline neurotransmissioon toimub spetsiifiliselt 5-HT1 retseptorite abil, sest mirtasapiin blokeerib 5-HT2 ja 5-HT3 retseptorid. Mõlemal mirtasapiini enantiomeeril on eeldatavasti antidepressiivne toime, nii et S(+) enantiomeer blokeerib α ja 5-HT2 retseptorid ning R(-) enantiomeer blokeerib 5-HT3 retseptorid. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Mirtasapiini sedatiivne toime põhineb tema H1-antagonistlikul toimel. Mirtasapiinil puudub praktiliselt antikolinergiline toime ning terapeutilistes annustes on sellel ainult piiratud toime (nt ortostaatiline hüpotensioon) kardiovaskulaarsüsteemile. Mirtasapiini toimet QTc intervallile hinnati randomiseeritud, platseebo ja moksifloksatsiini kontrolliga kliinilises uuringus, kus osales 54 tervet vabatahtlikku, kes võtsid 45 mg tavaannust ja 75 mg supraterapeutilist annust. Lineaarne e-max modelleerimine näitas, et QTc intervalli pikenemine jäi alla kliiniliselt olulise pikenemise läve (vt lõik 4.4). Lapsed Kaks randomiseeritud, topeltpimedat, platseebokontrollitud depressiooniga lastel (n=259) vanuses 7 kuni 18 aastat läbi viidud uuringut, kus kasutati paindlikku annust esimese 4 nädala jooksul (15...45 mg mirtasapiini), millele järgnes järgmise 4 nädala jooksul fikseeritud annus (15, 30 või 45 mg mirtasapiini), ei näidanud esmases ja kõikides teisestes tulemusnäitajates märkimisväärseid erinevusi mirtasapiini ja platseebogrupi vahel. Märkimisväärset kehakaalu tõusu (≥7%) täheldati 48,8% mirtasapiiniga ravitud isikutel võrreldes 5,7% platseebogrupis. Sageli täheldati ka urtikaariat (11,8% vs 6,8%) ja hüpertriglütserideemiat (2,9% vs 0%).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast mirtasapiini suukaudset manustamist imendub aktiivne toimeaine mirtasapiin kiiresti ja täielikult (biosaadavus ligikaudu 50%) ning maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saabub ligikaudu 2 tunni pärast. Toit ei mõjuta mirtasapiini farmakokineetikat.

Jaotumine Mirtasapiin seondub vereplasma valkudega ligikaudu 85% ulatuses.

Biotransformatsioon Biotransformatsiooni peamised teed on demetüleerimine ja oksüdatsioon, millele järgneb konjugatsioon. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega on näidanud, et tsütokroom P450 ensüümid CYP2D6 ja CYP1A2 osalevad mirtasapiini 8-hüdroksü-metaboliidi moodustumises, samas kui CYP3A4 peetakse vastutavaks N-demetüül- ja N-oksiid-metaboliitide tekkimise eest. Demetüleeritud metaboliit on farmakoloogiliselt aktiivne ja sellel on ilmselt samasugune farmakokineetiline profiil nagu lähteainel.

Eritumine Mirtasapiin metaboliseerub ulatuslikult ning eritub uriini ja väljaheitega mõne päeva jooksul. Eliminatsiooni keskmine poolväärtusaeg on 20…40 tundi; mõnikord on kirjeldatud ka pikemat poolväärtusaega, kuni 65 tundi, ja noortel meestel lühemat poolväärtusaega. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on piisavalt pikk, et õigustada ühekordse ööpäevase annuse manustamist. Püsiv kontsentratsioon vereplasmas saabub 3…4 päeva jooksul ning seejärel kumulatsiooni enam ei toimu.

Lineaarsus/mittelineaarsus Soovitatud annuste vahemikus on mirtasapiini farmakokineetika lineaarne.

Patsientide erirühmad Mirtasapiini kliirens võib neeru- või maksakahjustuse korral väheneda.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, potentsiaalse kartsinogeensuse, genotoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottide ja küülikutega ei täheldatud teratogeenseid toimeid. Kahekordse süstemaatilise annuse puhul, võrreldes inimeste maksimaalse terapeutilise annusega, esines rottidel implantatsioonijärgse kao suurenemist, poegade sünnikaalu vähenemist ning poegade ellujäämisprotsendi vähenemist esimese kolme imetamispäeva jooksul. Mitmest geenmutatsiooni ning kromosoomi- ja DNA kahjustuse testist ilmnes, et mirtasapiin ei ole genotoksiline. Rottidega läbiviidud kantserogeensusuuringutes avastatud kilpnäärmekasvajad ja hiirte kantserogeensusuuringutes avastatud hepatotsellulaarsed kasvajad on arvatavasti liigispetsiifilised, mitte maksaensüümi indutseerijate kõrgete annuste pikaajalise kasutamisega seotud genotoksilised vastused.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool Mikrokristalliline tselluloos Raske magneesiumkarbonaat Hüdroksüpropüültselluloos Krospovidoon

Kolloidne veevaba ränidioksiid L-metioniin

Mikrokristalliline tselluloos ja guarkummi (Avicel CE-15) Aspartaam (E 951) Apelsini lõhna- ja maitseaine (maltodekstriin, kummiaraabik (E414), triatsetiin (E1518), glükoos, naatriumsulfit (E221) ja maitseained) Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Blister: Hoida originaalpakendis, niiskuse ja valguse eest kaitstult. Tabletipurk: Hoida originaalpakendis tihedalt suletuna, niiskuse ja valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Al/Al blister: Pakendi suurus: 6, 18, 30, 48, 90, 96, 180 (18 x 10 haiglapakend) tabletti. Al/Al lahti-kooritav, perforeeritud üksikannuseline blister: Pakendi suurus: 6, 18, 30, 48, 90, 96, 180 (18 x 10 haiglapakend) tabletti. Polüpropüleen või HDPE tabletipurk LDPE või LDPE/HDPE korgiga ja kuivatusainega. Pakendi suurus: 50 ja 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBRID

15 mg: 548207 30 mg: 548307 45 mg: 548407

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.06.2007 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26.09.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2023