Mxl 30 mg – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MXL 30 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav kapsel sisaldab: MXL 30 mg  30 mg morfiinsulfaati, mis vastab 22,5 mg morfiinile;

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel.

MXL 30 mg kapslid: Suurus 4, helesinised želatiinist kõvakapslid, mis sisaldavad valgeid kuni kreemikasvalgeid graanuleid ning millele on märgitud «MS OD30».

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Tugev valu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Ravi alustatakse tavaliselt morfiini toimeainet kiiresti vabastava ravimvormiga (tablett või lahus), et selgitada välja valu kontrollimiseks piisav annus. Seejärel viiakse patsient üle MXL 30 mg ekvivalentsele annusele. Säilinud valu (läbilöögivalu) tuleb ravida morfiini toimeainet kiiresti vabastava ravimvormiga (tablett või lahus). Annus sõltub valu tugevusest ja patsiendi vanusest ning eelnevast analgeesia vajadustest. Valuga patsientidel, kes saavad nõrgemaid opioide, võib ravi alustada annusega:

• 60 mg üks kord ööpäevas (kui patsient kaalub rohkem kui 70 kg)
• 30 mg üks kord ööpäevas, kui patsient kaalub vähem kui 70 kg, on nõrgestatud organismiga või eakas

Täiskasvanud ja vanemad kui 12-aastased noorukid Reeglina võtavad täiskasvanud 1 MXL 30 mg toimeainet prolongeeritult vabastava kõvakapsli ööpäevas. Kui on vajalik suurema annuse kasutamine, siis ei tohi ajavahemik annuste manustamise vahel olla lühem kui 12 tundi. Annust tuleb suurendada sõltuvalt tolerantsusest ja valu tugevusest. Iga üksikpatsiendi puhul on õige annus selline, mis leevendab valu ilma kõrvaltoimete tekketa või talutavate kõrvaltoimetega kogu 24-tunnise ajavahemiku jooksul. Maksa- või neerukahjustus Maksa- või neerufunktsiooni häirega patsientidel ja arvatava seedetrakti passaaži aeglustumise korral, peab MXL 30 mg manustama erilise ettevaatusega.

Eakad patsiendid

Eakad patsiendid (reeglina vanemad kui 75 eluaastat) ja halvas üldseisundis patsiendid võivad olla morfiinile tundlikumad. Seega tuleb suuremat ettevaatlikkust rakendada annuste tiitrimisel ja/või manustada annuseid pikema ajavahemikuga. Vajadusel võib üle minna väiksema tugevusega annustele.

Lapsed Puudub piisav ravikogemus MXL 30 mg kasutamise kohta noorematel kui 12-aastastel lastel. MXL kapsleid ei tohi kasutada alla 12-aastastel lastel. Erijuhised annuse tiitrimisel Annuse esmaseks tiitrimiseks peab kasutama morfiini lühitoimelist ravimvormi. Annuse järgnevaks kohandamiseks võib vajadusel kasutada ravimvorme, milles toimeaine sisaldus on väiksem, kombineerides neid olemasoleva raviga toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega.

Patsiente, kes on parenteraalselt morfiinilt üle viidud ravile morfiini toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormiga, tuleb ravida ettevaatusega, võttes arvesse individuaalset tundlikkuse erinevust, st et ööpäevast vajadust ei tohi ülehinnata.

Kui valu muutub tugevamaks, on vajalik suurema morfiini annuse kasutamine.

Patsiendil on saavutatud optimaalne annus ravimiga MXL 30 mg, kui valu on leevendatud 24 tunni vältel ilma kõrvaltoimeteta või kõrvaltoimetega, mis on õigustatud. Üldiselt tuleb patsiendil kasutada väikseimat annust, mille analgeetiline toime on piisavalt tõhus.

Patsientidel, kes saavad täiendavat valuravi (nt operatsioon, närvipõimiku blokaad), tuleb annust pärast meetme teostamist kohandada.

Manustamisviis Võtta suu kaudu üks kord ööpäevas ühekordse annusena 24-tunniste ajavahemike järel. Toimeainet prolongeeritult vabastavad kapslid võib tervelt alla neelata (koos piisava hulga vedelikuga) või avada ja puistata kapsli sisu külmale pehmele toidule ning sisse võtta. Kapsleid ja kapslite sisu ei tohi närida ega peenestada. Arst määrab ravi kestuse vastavalt valu sümptomitele. MXL 30 mg ei tohi kunagi kasutada kauem kui see on tingimata vajalik Kui seisundi iseloomu ja raskuse tõttu osutub vajalikuks veel pikaajalisem valuravi ravimiga MXL 30 mg, tuleb regulaarsete lühikeste intervallidega hoolikalt kontrollida (nt ravi katkestamise teel), kas ja kui suures ulatuses on säilinud kliiniline vajadus selle järele. Vajadusel tuleb üle minna sobivamatele annustele. Kroonilise valu seisundis on eelistatud fikseeritud manustamise režiim.

Ravi eesmärgid ja ravi katkestamine Enne ravi alustamist MXL’iga tuleb koos patsiendiga kokku leppida ravistrateegia, sealhulgas ravi kestus ja eesmärgid ning ravi lõpetamise plaan, vastavalt valu leevendamise juhistele. Ravi ajal peab arsti ja patsiendi vahel olema sage kontakt, et hinnata ravi jätkamise vajadust, kaaluda ravi katkestamist ja vajadusel annuseid kohandada. Kui patsient ei vaja enam ravi XML’iga, võib ärajätusümptomite vältimiseks olla soovitatav annust järk-järgult vähendada. Piisava valuleevenduse puudumisel tuleb kaaluda hüperalgeesia, tolerantsuse ja põhihaiguse progresseerumise võimalust (vt lõik 4.4). Ravi kestus: MXL’i ei tohi kasutada kauem kui vaja.

4.3 Vastunäidustused

MXL on vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb:

• ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;

• raske krooniline obstruktiivne kopsuhaigus;
• raske bronhiaalastma;
• raske hingamisdepressioon koos hüpoksia ja/või hüperkapniaga;
• paralüütiline iileus;
• äge kõht.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Morfiini tuleb manustada ettevaatusega patsientidele, kellel esineb:

• raske hingamisfunktsiooni kahjustus;
• hingamisdepressioon (vt allpool);
• raske kopssüda (cor pulmonale);
• uneapnoe;
• kesknärvisüsteemi depressantide samaaegne manustamine (vt allpool ja lõik 4.5);
• monoamiini oksüdaasi inhibiitorite manustamine (MAOI-d, vt allpool ja lõik 4.5);
• tolerantsus, füüsiline sõltuvus ja ärajätunähud (vt allpool);
• opiodide kasutamise häire;
• psühholoogiline sõltuvus, kuritarvitamise profiil ja ainete ja/või alkoholi kuritarvitamine anamneesis (vt allpool);
• peavigastus, koljusisesed kahjustused või suurenenud koljusisene rõhk, ebaselge põhjusega vähenenud teadvustase;
• hüpotensioon koos hüpovoleemiaga;
• sapiteede häired;
• pankreatiit;
• raske maksafunktsiooni kahjustus;
• raske neerufunktsiooni kahjustus;
• kõhukinnisus;
• eesnäärme hüpertroofia;
• kuseteede stenoos või koolik;
• obstruktiivne ja põletikuline soolte haigus;
• feokromotsütoom;
• hüpotüreoidism;
• epilepsia või suurenenud krambivalmidus.

Hingamisdepressioon Peamine oht opioidide üleannustamisel on hingamisdepressioon. Unega seotud hingamishäired Opioidid võivad põhjustada unega seotud hingamishäireid, sh tsentraalne uneapnoe (central sleep apnoea, CSA) ja unega seotud hüpokseemia. Opioidi kasutamine võib suurendada CSA riski annusest sõltuval viisil. Samuti võivad opioidid põhjustada olemasoleva uneapnoe halvenemist (vt lõik 4.8). CSA-ga patsientidel tuleb kaaluda opioidi koguannuse vähendamist. Rasked naha kõrvaltoimed Seoses morfiinraviga on teatatud ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist (acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP), mis võib olla eluohtlik või surmav. Enamik neist reaktsioonidest tekkis esimese 10 ravipäeva jooksul. Patsiente tuleb teavitada AGEP-i nähtudest ja sümptomitest ning soovitada selliste sümptomite ilmnemisel pöörduda arsti poole. Kui ilmnevad nendele nahareaktsioonidele viitavad nähud ja sümptomid, tuleb morfiini kasutamine lõpetada ja kaaluda alternatiivset ravi.

Maksa ja sapiteede häired Morfiin võib põhjustada sapijuha sulgurlihase funktsioonihäiret ja spasmi, mille tulemusena suureneb sapiteedes rõhk ja suureneb sapiteede sümptomite ja pankreatiidi tekkimise risk. Kesknärvisüsteemi depressantide samaaegne manustamine

Morfiini samaaegne kasutamine rahustitega (nt bensodiasepiinid) või sarnaste ravimitega võib põhjustada sedatsiooni, hingamisdepressiooni, koomat ja surma. Nende riskide tõttu tohib neid rahusteid samaaegselt määrata ainult alternatiivsete ravivalikuteta patsientidele. Kui morfiini otsustatakse siiski määrata samaaegselt rahustitega, tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust ning ravi peab olema võimalikult lühike.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida hingamisdepressiooni ja sedatsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Sellega seoses on tungivalt soovitatav teavitada patsiente ja nende hooldajaid vajadusest neid sümptomeid teadvustada (vt lõik 4.5). MAOI-d Morfiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes võtavad MAOI-sid või kes on MAOI-sid kasutanud kahe eelneva nädala jooksul.

Suukaudsed P2Y12 inhibeerivad antiagregandid Täheldatud on P2Y12 inhibiitorite efektiivsuse vähenemist esimese päeva vältel pärast P2Y12 inhibiitori ja morfiini samaaegse manustamise alustamist (vt lõik 4.5).

Kapslid või nende sisu tuleb neelata tervelt ning neid ei tohi purustada, närida, lahustada või peenestada. Purustatud, näritud või peenestatud morfiinigraanulite manustamine põhjustab morfiini potentsiaalselt surmava annuse kiire vabanemise ja imendumise (vt lõik 4.9). Alkoholi ja MXL’i samaaegne kasutamine võib suurendada MXL’i kõrvaltoimeid. Samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Opioidide kasutamise häire (kuritarvitamine ja sõltuvus) Opioidide, näiteks MXL’i korduval manustamisel võib tekkida tolerantsus ja füüsiline ja/või psühholoogiline sõltuvus.

MXL’i korduv kasutamine võib põhjustada opioidide kasutamise häiret (Opioid Use Disorder, OUD). Suurem annus ja pikem opioidravi kestus võivad suurendada OUD tekkimise riski. MXL’i kuritarvitamine või tahtlik väärkasutamine võib põhjustada üleannustamist ja/või surma. OUD tekkerisk suureneb patsientidel, kellel on isiklikus või pereanameesis (vanemad või õed-vennad) ainete tarvitamise häired (sealhulgas alkoholitarbimise häired), praegustel tubakakasutajatel või patsientidel, kellel on esinenud muid vaimse tervise häireid (nt raske depressioon, ärevus ja isiksusehäired). Enne ravi alustamist MXL’iga ja ravi ajal tuleb patsiendiga kokku leppida ravi eesmärgid ja ravi katkestamise plaan (vt lõik 4.2). Enne ravi ja ravi ajal tuleb patsienti teavitada ka OUD tekkimise riskidest ja nähtudest. Nende nähtude ilmnemisel tuleb patsientidele soovitada pöörduda oma arsti poole.

Patsiendid vajavad jälgimist uimasteid otsiva käitumise tunnuste suhtes (nt liiga varajased retseptitaotlused). See hõlmab samaaegselt kasutatavate opioidide ja psühhoaktiivsete ravimite (nt bensodiasepiinide) ülevaadet. OUD nähtude ja sümptomitega patsientide puhul tuleks kaaluda sõltuvusspetsialisti konsultatsiooni. Psühholoogiline sõltuvus, kuritarvitamise profiil ja ainete ja/või alkoholi kuritarvitamine anamneesis Opioidanalgeetikumide, sh morfiini suhtes esineb võimalus psühholoogilise sõltuvuse tekkeks. Morfiinil on teiste opioididega sarnane kuritarvitamise potentsiaal. Latentse või väljendunud sõltuvushäirega patsiendid võivad morfiini kuritarvitada ja sel eesmärgil hankida. Morfiini tuleb manustada äärmise ettevaatusega patsientidele, kellel on anamneesis ainete kuritarvitamise häire (sh alkoholi kuritarvitamine) või vaimse tervise häire. Veenisiseseks manustamiseks mitte ette nähtud ravimvormide parenteraalne manustamine võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, mis võivad lõppeda surmaga.

Morfiin võib alandada krambiläve epilepsia anamneesiga patsientidel.

MXL 30/ mg ei ole soovitatav kasutada enne operatsiooni või 24 tunni jooksul pärast seda, kuna esineb suurem risk iileuse või hingamisedepressiooni tekkeks võrreldes isikutega, kes ei ole operatsiooni läbinud.

Morfiini analgeetilise toime tõttu võivad maskeeruda rasked intraabdominaalsed komplikatsioonid nagu soolte perforatsioon.

Eelkõige suurte annuste korral võib tekkida hüperalgeesia, mis ei allu morfiiniannuse täiendavale suurendamisele. Vaja võib olla morfiini annust vähendada või kasutada muud opioidi. Äge rindkeresündroom sirprakkaneemiaga patsientidel Arvestades ägeda rindkeresündroomi ja morfiini kasutamise võimalikku seost vaso-oklusiivse kriisi ajal morfiini kasutavatel sirprakkaneemiaga patsientidel, tuleb patsiente hoolikalt jälgida ägeda rindkeresündroomi sümptomite suhtes.

Neerupealiste puudulikkus Opioidanalgeetikumid võivad põhjustada pöörduvat neerupealiste puudulikkust, mis nõuab jälgimist ja glükokortikoid-asendusravi. Neerupealiste puudulikkuse sümptomid võivad muu hulgas olla iiveldus, oksendamine, isutus, väsimus, nõrkus, peapööritus ja madal vererõhk.

Opioidid, nagu morfiin, võivad mõjutada hüpotaalamus-hüpofüüs-adrenaal või sugunäärmete telgesid. Mõningad võimalikud muutused, mida võib täheldada, on prolaktiini taseme tõus seerumis ja kortisooli ning testosterooni taseme langus plasmas. Need hormonaalsed muutused võivad avalduda kliiniliste sümptomitena. Morfiini mutageensete omaduste tõttu võib seda toimeainet anda fertiilses eas meestele ja naistele ainult juhul, kui kasutatakse usaldusväärset kontratseptiivset meetodit (vt lõik 4.6).

MXL 30 mg kasutamine võib dopingukontrollis anda positiivseid analüüsitulemusi.

Rifampitsiin võib vähendada morfiini plasmakontsentratsiooni. Rifampitsiinravi ajal ja pärast ravi tuleb jälgida morfiini analgeetilist toimet ja kohandada morfiini annuseid. Teave abiainete kohta Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab on põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Rahustid (nt bensodiasepiinid) või sarnased ravimid Opioidide samaaegne kasutamine rahustitega (nt bensodiasepiinid) või sarnaste ravimitega suurendab sedatsiooni, hingamisdepressiooni, kooma ja surma riski kesknärvisüsteemi pärssiva aditiivse toime tõttu. Samaaegsel kasutamisel tuleb ravimite annust ja kasutamise kestust piirata (vt lõik 4.4).

Morfiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes saavad samaaegselt teisi kesknärvisüsteemi depressante, kuid mitte ainult: teised opioidid, anksiolüütikumid, rahustid ja uinutid (sh bensodiasepiinid ja muud rahustid), antiepileptikumid (sh gabapentinoidid, nt pregabaliin või gabapentiin), üldanesteetikumid (sh barbituraadid), antipsühhootikumid (sh fenotiasiinid), antidepressandid, tsentraalselt toimivad antiemeetikumid ja alkohol. Kui neid ravimeid võetakse koos tavaliste morfiiniannustega, võivad tekkida interaktiivsed toimed, mis põhjustavad hingamisdepressiooni, hüpotensiooni, sügavat sedatsiooni või koomat. MAOI-de samaaegne manustamine ja kahe nädala jooksul pärast nende kasutamise lõpetamist ei ole sobiv.

Morfiini saavatel ägeda koronaarsündroomiga patsientidel on täheldatud suukaudsete P2Y12 inhibeerivate antiagregantide hilinenud ja väiksemat kontsentratsiooni veres. See koostoime võib olla

seotud gastrointestinaalse motiilsuse vähenemisega ning seega omane ka teistele opioididele. Kliiniline olulisus ei ole teada, kuid andmed patsientide kohta, kellele manustatakse samaaegselt morfiini ja P2Y12 inhibiitorit, osutavad P2Y12 inhibiitorite efektiivsuse vähenemise võimalusele (vt lõik 4.4). Ägeda koronaarsündroomiga patsientide puhul, kellele morfiini manustamisest ei saa loobuda ja kes vajavad kiiret P2Y12 inhibeerimist, võib kaaluda P2Y12 parenteraalset manustamist.

Alkohol võib tugevdada MXL’i farmakodünaamilisi toimeid; samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Antikolinergilise toimega ravimid (nt psühhotroopsed ravimid, antihistamiinid, antiemeetikumid, Parkinsoni tõve ravimid) võivad suurendada opioidide antikolinergilisi kõrvaltoimeid (nt kõhukinnisus, suu kuivus või urineerimishäired). Tsimetidiin ja teised ravimid, mis kõrvaltoimena mõjutavad maksas toimuvat metabolismi, võivad läbi metabolismi inhibeerimise tõsta morfiini kontsentratsiooni vereplasmas.

Morfiin võib tugevdada lihaslõõgastite toimet.

Rifampitsiini samaaegne kasutamine võib morfiini toimet nõrgendada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus ja sünnitus Rasedate ja imetavate emade puhul tuleb võimalikul määral hoiduda selle ravimi kasutamisest. Morfiinsulfaadi pikaajaline kasutamine raseduse ajal võib põhjustada vastsündinu opioidi võõrutussündroomi. Raseduse ajal opioidanalgeetikume kasutanud naiste vastsündinuid tuleb jälgida vastsündinu võõrutussündroomi nähtude suhtes. Ravi võib hõlmata opioid- ja toetusravi.

Morfiin võib sünnituse kestust pikendada või lühendada. Vastsündinuid, kelle emad said sünnituse ajal opioidanalgeesiat, tuleb jälgida hingamisdepressiooni või võõrutussümptomite osas ja vajadusel ravida spetsiifilise opioidi antagonistiga.

Imetamine Morfiin eritub rinnapiima, kus tekivad suuremad kontsentratsioonid kui ema plasmas. Kuna lastel võivad tekkida kliiniliselt olulised kontsentratsioonid, ei ole rinnaga toitmine soovitatav. Fertiilsus Morfiini mutageensete omaduste tõttu võib seda anda fertiilses eas meestele ja naistele ainult juhul kui kasutatakse tõhusat kontratseptsiooni meetodit. Loomkatsetes on tõendatud, et morfiin võib vähendada fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Morfiin võib muuta tähelepanu ja reaktsioone sellisel määral, et võime osaleda aktiivselt tänavaliikluses või käsitseda masinaid võib olla kahjustatud või puududa. See kehtib eriti ravi algul, annuse suurendamisel ja ravimite vahetamisel, samuti kasutamisel koos alkoholi või trankvillisaatoritega.

Igal individuaalsel juhul peab olukorda hindama raviarst. Kui ravi on stabiilne, ei ole autojuhtimise keelamine tingimata vajalik.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimeid hinnatakse järgmiste sageduste alusel:

Väga sage (  1/10)

Sage ( 1/100 kuni < 1/10) Aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100) Harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000) Väga harv (< 1/10 000) Teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus

Endokriinsüsteemi häired Väga Antidiureetilise hormooni väärsekretsiooni sündroom Psühhiaatrilised häired Sage Muutused aktiivsuses (reeglina vähenenud aktiivsus,

Närvisüsteemi häired Sage Peavalu, pearinglus, tahtmatud lihaskontraktsioonid, Silma kahjustused Aeg-ajalt Nägemiskahjustus

Kõrva ja labürindi Aeg-ajalt Peapööritus kahjustused Südame häired Aeg-ajalt Tahhükardia, bradükardia

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Hüpotensioon, tõusnud vererõhk, näo õhetus Respiratoorsed, rindkere ja Aeg-ajalt Kopsuturse, hingamisdepressioon, bronhospasm mediastiinumi häired

Seedetrakti häired Väga Kõhukinnisus, iiveldus

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime

Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt Maksaensüümide aktiivsuse tõus Naha ja nahaaluskoe Sage Liighigistamine, lööve kahjustused Aeg-ajalt Urtikaaria

Lihas-skeleti ja sidekoe Väga Lihasjäikus kahjustused harv Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Uriinipeetus Reproduktiivse süsteemi ja Teadmata Amenorröa, vähenenud libiido, erektsioonihäired rinnanäärme häired Üldised häired ja Sage Asteenia, väsimus, halb enesetunne, kihelus manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt Perifeersed tursed

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ravimisõltuvus ja ravimivõõrutussündroom MXL’i korduv kasutamine võib isegi terapeutiliste annuste korral põhjustada ravimisõltuvust. Ravimisõltuvuse risk võib varieeruda sõltuvalt patsiendi individuaalsetest riskiteguritest, annusest ja opioidravi kestusest (vt lõik 4.4).

Opioidanalgeetikumide kasutamisega võidakse seostada füüsilist ja/või psühholoogilist sõltuvust või tolerantsust. Opioidi manustamise järsk lõpetamine või opioidiantagonisti manustamine võib soodustada võõrutussündroomi teket; mõnikord võib see tekkida annustevahelisel ajal. Ravijuhised on lõigus 4.4.

Füüsilised võõrutussümptomid on muu hulgas: valu kehas, treemor, rahutute jalgade sündroom, kõhulahtisus, gaasivalud, iiveldus, gripilaadsed sümptomid, tahhükardia ja müdriaas. Psühholoogilised sümptomid on muu hulgas düsfooriline meeleolu, ärevus ja ärrituvus. Ravimisõltuvusega kaasneb sageli ravimi äärmuslik vajadus. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Mürgistuse sümptomid Kuna tundlikkus morfiinile on erinevatel isikutel väga erinev, võivad mürgistuse sümptomid täiskasvanutel tekkida alates üksikannusest, mis vastab ligikaudu 30 mg manustamisele subkutaanselt või intravenoosselt. Vähipatsientidel ületatakse neid väärtusi sageli ilma tõsiste kõrvaltoimete tekketa.

Morfiini äge üleannustamine võib avalduda hingamisdepressiooni, stuupori või koomani areneva somnolentsuse, aspiratsioonipneumoonia, miootiliste pupillide, neerupuudulikkuseni areneva rabdomüolüüsi, skeletilihaste lõtvuse, bradükardia, hüpotensiooni ja surmana. Kui algul on pupillid nööpnõelapea suurused, siis väljendunud hüpoksia esinemisel need laienevad. Hingamine on tugevalt pärsitud (kuni 2...4 hingetõmmet minutis). Seejärel muutub patsient tsüanootiliseks.

Morfiini üleannustamise korral on täheldatud toksilist leukoentsefalopaatiat. Mürgistuse ravi Tuleb säilitada patsiendi hingamisteede avatus. Opioidi üleannustamisel on spetsiifiliseks antidoodiks puhtad opioidantagonistid. Teadvusetutele hingamispeetusega patsientidele on näidustatud ventileerimine, intubatsioon ja opioidi antagonisti intravenoosne manustamine (nt 0,4 mg naloksooni intravenoosselt). Kui hingamispuudulikkus püsib, peab üksikannuse manustamist kordama 1...3 korda 3-minutiliste intervallidega kuni hingamissagedus on normaliseerunud ja patsient reageerib valulikule stiimulile. Vastavalt vajadusele tuleb rakendada teisi toetavaid meetmeid. Vajalik on hoolikas monitoorimine (vähemalt 24 h vältel), kuna opioidantagonisti toime on lühem kui morfiinil, võib oodata hingamispuudulikkuse taasteket.

Opioidantagonisti annus lastele on 0,01 mg/kg kehakaalu kohta üksikannusena. Lisaks on vajalik rakendada meetmeid kehasoojuse kao vältimiseks ja veremahu ravi tagamiseks. Toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi purustamine põhjustab morfiini kiire vabanemise, mis võib lõppeda surmava üleannustamisega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: looduslikud oopiumi alkaloidid, ATC-kood: N02AA01. Toimemehhanism Morfiin (unimaguna (Papaver somniferum) fenantreenalkaloid) on opioidagonist, millel puudub antagonistlik toime. Sellel on väljendunud afiinsus µ-retseptorite suhtes.

Kesknärvisüsteem Morfiini põhilised terapeutilise väärtusega toimed on analgeesia ja sedatsioon.

Morfiin põhjustab hingamisdepressiooni vahetu toime tõttu ajutüve hingamiskeskusele.

Morfiin pärsib köharefleksi vahetu toime kaudu köhakeskusele piklikajus. Köhavastane toime võib ilmneda väiksemate annuste juures kui tavaliselt analgeesiaks vajalik. Morfiin põhjustab mioosi, isegi täielikus pimeduses. Nööpnõelapea suurused pupillid on narkootilise aine üleannustamise tunnuseks, kuid ei pruugi olla patognomoonseks tunnuseks (nt võivad samasuguseid leide põhjustada ka hemorraagilise või isheemilise etioloogiaga ajusilla kahjustused). Morfiini üleannustamisel esineva hüpoksia korral esineb pigem märkimisväärne müdriaas, mitte mioos. Seedetrakt ja muud silelihased Morfiin põhjustab motiilsuse vähenemist, mis on seotud silelihaste toonuse langusega mao antrumis ja kaksteistsõrmiksooles. Toidu seedimine peensooles on hilinenud ning propulsiivsed kokkutõmbed vähenenud. Propulsiivsed peristaltilised lained käärsooles vähenevad, samas kui toonus suureneb spasmini, mis põhjustab kõhukinnisust.

Kardiovaskulaarne süsteem

Morfiin võib põhjustada histamiini vabanemist koos kaasneva perifeerse vasodilatsiooniga või ilma. Histamiini vabanemise ja/või perifeerse vasodilatsiooni tunnusteks võivad olla kihelus, õhetus, silmade punetus, higistamine ja/või ortostaatiline hüpotensioon.

Endokriinsüsteem Vt lõik 4.4.

Muud farmakoloogilised toimed In vitro ja loomkatsed on näidanud looduslike opioidide nagu morfiin erinevaid toimeid immuunsüsteemi osadele; selle leiu kliiniline tähendus on teadmata.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub morfiin suhteliselt kiiresti – peamiselt peensoole ülemisest osast ja väiksemal hulgal ka maost. Madal absoluutne biosaadavus (20...40%) tuleneb väljendunud esmasest maksapassaažist. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub üldiselt 2...6 tundi pärast manustamist ja efektiivne plasmakontsentratsioon püsib kogu 24-tunnise annustamisintervalli jooksul. Biosaadavus on täielik võrreldes toimeainet kiiresti vabastava suukaudse lahuse või morfiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ekvivalentse annusega.

Jaotumine Pärast intravenoosset üksikannust 4...10 mg on teatatud morfiini jaotusruumalast 1,0...4,7 l/kg. Suuri kontsentratsioone kudedes on täheldatud maksas, neerudes, seedetraktis ja lihastes. Morfiin läbib hematoentsefaalbarjääri.

Biotransformatsioon Morfiin läbib märkimisväärse esmapassaaži metabolismi maksas. Metabolism toimub ka soole epiteelis/limaskestas ja neerudes. Põhiline etapp on fenoolse hüdroksüülgrupi glükuroniseerimine maksa UDP-glükuronüültransferaasi poolt ja N-demetüleerimine. Peamised metaboliidid on, esimene ja peamine, morfiin-3-glükuroniid ja väiksemal hulgal morfiin-6- glükuroniid. Samuti tekivad teiste hulgas sulfaatkonjugaadid ja oksüdatsiooni metaboliidid, nagu normorfiin, morfiin-N-oksiid ja 2. asendis hüdroksüleeritud morfiin. Glükuroniidide poolestusaeg on oluliselt pikem kui vabal morfiinil. Morfiin-6-glükuroniid on bioloogiliselt aktiivne. On võimalik, et pikenenud toime neerupuudulikkusega patsientidel tuleneb nendest metaboliitidest.

Eritumine Pärast suukaudset või parenteraalset manustamist on ligikaudu 80% manustatud morfiinist tuvastatav uriinis (10% muutumatu morfiinina, 4% normorfiinina ja 65% glükuroniididena, morfiin-3-glükuroniidi ja morfiin-6-glükuroniidina suhtega 10:1). Morfiini eliminatsiooni poolväärtusaeg varieerub patsientide vahel suurel määral. Keskmised väärtused pärast parenteraalset manustamist on vahemikus 1,7...4,5 h, kuigi aeg-ajalt on täheldatud ligikaudu 9 h väärtusi. Ligikaudu 10% morfiinglükuroniididest eritub sapiga koos väljaheitega.

Morfiini farmakokineetika on lineaarne väga suures annusevahemikus.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Genotoksilisus Morfiini mutageensuse hindamiseks ei ole uuringuid läbi viidud. Kirjanduses on leitud morfiini in vitro mutageenne toime - DNA fragmentatsiooni suurendamine inimese T-rakkudes. Morfiini mutageensusest in vivo on teatatud hiire mikrotuuma analüüsil ning kromosoomide aberratsiooni indutseerimisest hiire spermatosoidides ja hiirlaste lümfotsüütides. Mehhanistlikud uuringud viitavad, et morfiini klastogeensed toimed hiirtel in vivo võivad olla seotud morfiini poolt põhjustatud glükokortikoidide taseme tõusuga. Kontrastina positiivsetele leidudele näitavad kirjanduses in vitro

katsete andmed, et morfiin ei indutseeri kromosoomide aberratsiooni inimeste leukotsüütides ega translokatsiooni või letaalseid mutatsioone Drosophila’l.

Kartsinogeensus Loomkatseid morfiini kartsinogeensuse hindamiseks ei ole läbi viidud.

Reproduktsioonitoksilisus Isasrottidel, kellele manustati korduvalt subkutaanselt morfiini, on täheldatud fertiilsuse vähenemist. Kirjanduses on andmed loomkatse kohta emaste rottidega, keda raviti i.p. kuni 15 mg/kg/d morfiiniga enne paaritumist, kuni 30 mg/kg/d raseduse ajal ja kuni 40 mg/kg/d pärast sünnitust. Katse näitas fertiilsuse langust emasloomadel ja surnultsündide sageduse tõusu ning elusatel järglastel kasvupeetust, morfiini võõrutusnähte ning spermatosoidide tootmise pärssumist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Hüdrogeenitud taimeõli, makrogool 6000, talk, magneesiumstearaat.

Kapsli kest: želatiin (sisaldab naatriumdodetsüülsulfaati).

Samuti on kasutatud järgmisi värvaineid:

30 mg kapslid: indigokarmiin (E132), titaandioksiid (E171). Trükivärv: šellak, must raudoksiid (E172), propüleenglükool.

6.2 Sobimatus

Ei ole teada.

6.3 Kõlblikkusaeg

24 kuud (blisterpakend alumiiniumfooliumis) 18 kuud (polüpropüleenpakend)

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1. Polüetüleenkorgiga suletud polüpropüleenpakend. 2. PVdC-kihiga (> 40 gsm) kaetud PVC (250 μm) blisterpakend alumiiniumfooliumis. Blisterpakendid on paigutatud kartongkarpidesse.

30 mg kapslid: Igas karbis on 10, 14, 28 või 30 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Mundipharma Gesellschaft m.b.H. Wiedner Gürtel 13 Turm 24, OG 15 1100 Viin Austria

8. MÜÜGILOA NUMBRID

30 mg kapslid: 266599

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14.06.1999 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 27.06.2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

aprill 2026