Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Myleran, 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Kaetud tablett sisaldab 2 mg busulfaani. INN. Busulfanum
Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks tablett sisaldab 92,5 mg veevaba laktoosi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
Valged, kaksikkumerad, ümmargused kaetud tabletid, mille ühele küljele on pressitud kiri GX EF3 ning teisele küljele täht M.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Krooniline müeloidne leukeemia.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Myleran’i tablette manustatakse harilikult kuuridena või pideva säilitusravina. Ravimi annus peab olema individuaalselt kohandatud vastavalt patsiendi kliinilistele ja hematoloogilistele näitudele. Kui patsiendile näidustatud Myleran’i ööpäevane annus on väiksem kui saadaolevates tablettides, võib ravipäevade vahele teha paaripäevaseid vaheaegu. Myleran’i tablette ei tohi poolitada (vt lõik 6.6). Annustamine
Üksikasjalikumat teavet raviskeemide kohta saab vastavast erialakirjandusest.
Kroonilise müeloidse leukeemia kroonilise faasi palliatiivne ravi
Ravi alustamine täiskasvanutel
Ravi alustatakse tavaliselt kohe pärast haiguse diagnoosimist.
Algannus on 0,06 mg/kg/ööpäevas, maksimaalselt võib ravi algul manustada 4 mg ühekordse annusena.
Patsientide reaktsioon Myleran’ile on erinev ning üksikutel patsientidel võib luuüdi olla äärmiselt tundlik (vt lõik 4.4).
Ravi alustamisel peab vereanalüüse tegema vähemalt kord nädalas ning võib olla kasulik näidud poollogaritmilisele millimeetripaberile üles märkida.
Annust võib suurendada vaid sel juhul, kui pärast 3 nädalat kestnud ravi ei ole efekti ilmnenud.
Ravi tuleb jätkata kuni leukotsüütide koguarv on langenud 15...25x109/l (tavaliselt kulub 12...20 nädalat). Seejärel võib ravi katkestada. Leukotsüütide arvu vähenemine võib jätkuda veel 2 nädalat. Ravi jätkamist ravi alustamisel kasutatud annusega või trombotsüütide arvu langemisel alla 100 x 109/l seostatakse pikaajalise ja tõenäoliselt pöördumatu luuüdi aplaasia tekkeohuga.
Säilitusravi täiskasvanutel
Leukeemia võib olla kontrolli all pikka aega ilma Myleran’i edaspidise manustamiseta. Tavaliselt tehakse järgnevad ravikuurid siis, kui leukotsüütide arv suureneb 50x109/l-ni või haiguse sümptomid taastuvad.
Mõned arstid soovitavad manustada pidevat säilitusravi. Kui ajutiselt püsivad remissioonid on lühiajalised, siis on praktilisem pidev ravi .
Tavaline säilitusravi annus on 0,5...2 mg/ööpäevas, mõnedel patsientidel väiksem. Ravi eesmärk on hoida leukotsüütide arvu 10...15x109/l piirides. Vereanalüüse peab tegema vähemalt iga 4 nädala järel. Kui patsient vajab säilitusravi vähem kui 1 tablett ööpäevas, võib võtta tabletti ülepäeviti.
Märkus. Myleran’i kombineerimiselt teiste tsütostaatikumidega, tuleb kasutada väiksemaid annuseid (vt lõik 4.5 ja 4.8).
Lapsed
Lastel esineb kroonilist müeloidset leukeemiat väga harva.
Myleran’i võib kasutada Philadelphia positiivse kromosoomi (Ph-positiivne) esinemise korral haiguse raviks; Ph-negatiivne juveniilne variant Myleran’iga ravile hästi ei allu.
Ülekaalulised
Ülekaalulistel tuleks kaaluda annustamist kehapinna või korrigeeritud ideaalse kehakaalu alusel (vt lõik 5.2).
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
Myleran’i ei tohi kasutada patsientidel, kelle haigus ei ole allunud ravile busulfaaniga.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Elusvaktsiiniga vaktsineerimine võib immuunpuudulikkusega isikutel põhjustada infektsiooni teket. Seetõttu ei ole elusvaktsiinidega immuniseerimine soovitatav.
Ravimit tohib määrata ja manustada vastava tsütotoksiliste ravimite alase väljaõppega spetsialist.
Myleran’iga ravi tuleb lõpetada kohe kui tekivad tokslilisusest tingitud kopsu kõrvaltoimed (vt lõik 4.8).
Reeglina ei manustata Myleran’i kiiritusraviga samaaegselt või kohe selle järgselt.
Myleran’il puudub toime pärast blastse faasi eristumist.
Kopsutoksilisuse ilmingutega patsientidel, kellel on vaja teostada anesteesia, tuleb hoida sissehingatava hapniku kontsentratsioon nii madal kui võimalik ning kopsufunktsiooni postoperatiivselt hoolikalt jälgida.
Kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel esineb tihti hüperurikeemiat ja/või hüperurikosuuriat, mis tuleb enne Myleran’iga ravi alustamist korrigeerida. Ravi ajal tuleb hüperurikeemiat ja kusihappest tingitud nefropaatiat vältida, tagades adekvaatse hüdratsiooni ja vajadusel kasutada allopurinooli.
Neerukahjustusega patsientidega ei ole uuringuid läbi viidud , ent kuna busulfaani eritatakse vähesel määral uriini kaudu, ei ole nende patsientide annuse muutmine soovitatav. Siiski on soovitatav olla ettevaatlik.
Myleran’i ei ole uuritud maksakahjustusega patsientidel. Kuna busulfaani metaboliseeritakse peamiselt maksas, tuleks olla ettevaatlik, kui busulfaani kasutatakse eelneva maksakahjustusega patsientidel, eriti nende puhul, kellel on raske maksakahjustus.
Ravi tavapärase annusega Patsiente, keda samal ajal ravitakse busulfaani ja itrakonasooli või metronidasooli tavaannusega, tuleb hoolikalt jälgida busulfaani toksilisuse nähtude suhtes. Nende ainete samaaegsel kasutamisel busulfaaniga soovitatakse iganädalast vererakkude sisalduse mõõtmist (vt lõik 4.5).
Ravi suure annusega Myleran’i suure annuse määramisel tuleks krambivastaseks profülaktikaks kasutada pigem bensodiasepiini kui fenütoiini (vt lõigud 4.5 ja 4.8).
Myleran’i määramisel suurtes annustes koos itrakonasooli või metronidasooliga tõstab oluliselt busulfaani toksilisust (vt lõik 4.5), seetõttu ei soovitata koos manustada suurtes annustes busulfaani ja metronidasooli. Samaaegne itrakonasooli ja suurtes annustes Myleran’i manustamine peab toimuma spetsialisti käe all, kes otsustab sellise ravi hädavajalikkuse üle.
Maksa veno-oklusiivhaigus on peamine tüsistus, mis võib ilmneda busulfaaniga ravimisel. Suurenenud riskigruppi kuuluvad patsiendid, kes on eelnevalt saanud kiiritusravi, mis on suurem või võrdne kolme kemoteraapia tsükliga, või vereloome eellasrakkude siirdamist (vt lõik 4.8).
Myleran’i tablettide ohutu käsitsemine Myleran’i tablette ei tohi poolitada. Tabletid ei ole ohtlikud, kui tabletti kattev kiht on terve, vt lõik 6.6. Jälgimine Kogu ravi vältel peab jälgima verenäitajaid vältimaks müelosupressiooni ja pöördumatu luuüdi aplaasia teket (vt lõik 4.8).
Mutageensus Myleran’i manustavate patsientide rakkudes on täheldatud erinevaid kromosoomaberratsioone.
Kartsinogeensus Lühiajaliste uuringute põhjal on busulfaan klassifitseeritud võimaliku kartsinogeense ainena IARC poolt. Maailma Terviseorganisatsioon on järeldanud, et on esineb põhjuslik seos busulfaaniga kokkupuute ja vähktõve vahel.
Ulatuslikku epiteeli düsplaasiat on täheldatud pikaajaliselt busulfaaniga ravitud patsientidel, kelle osad muutused meenutavad vähieelseid kahjustusi.
Mitmeid pahaloomulisi kasvajaid on avastatud patsientidel, keda on busulfaaniga ravitud.
On üha enam tõendeid selle kohta, et busulfaan (sarnaselt teiste alküülivate ainetega) leukeemiat põhjustab. Kontrollitud prospektiivse uuringu raames, milles kasutati kahel aastal busulfaanravi adjuvandina kopsuvähi kirurgilisele operatsioonile, näitas pikaajaline järeluuring akuutse leukeemia sagedasemat esinemist võrrelduna platseeboga ravitud rühmaga. Soliidtuumorite esinemine ei sagenenud.
Kuigi akuutne leukeemia on tõenäoliselt tõelise polütsüteemia loomuliku kulu osa, võib pikaajaline ravi alküülivate ainetega selle esinemist suurendada.
Ravimi kartsinogeense potentsiaali taustal (vt lõik 5.3) tuleks väga tõsiselt mõelda järele busulfaani kasutamise üle polütsüteemia ja essentsiaalse trombotsüteemia ravis. Busulfaani kasutamist nende näidustuste raviks tuleks vältida nooremate või asümptomaatiliste patsientide puhul. Kui ravimit peetakse vajalikuks, peaksid ravikuurid olema võimalikult lühikesed.
Oogenees ja spermatogenees Busulfaan põhjustab oogeneesi ja spermatogeneesi häireid. See võib põhjustada mõlema soo puhul viljatust. Busulfaaniga ravitud mehi tuleks informeerida sperma säilitamise võimalusest enne ravi alustamist (vt lõigud 4.6 ja 4.8).
Myleran sisaldab laktoosi Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Immuunpuudulikkusega patsiente ei soovitata elusvaktsiinidega vaktsineerida (vt lõik 4.4).
Samaaegne teiste tsütotoksiliste ravimite kasutamine suurendab toksilisust kopsukoe suhtes (vt lõik 4.8).
Pediaatrilises populatsioonis võib kombineeritud busulfaani-melfalaani (BuMel) režiimis melfalaani manustamine vähem kui 24 tundi pärast viimast suukaudset busulfaani manustamist põhjustada mürgistusnähtude teket.
Fenütoiini samaaegsel manustamisel koos Myleran’i suurte annustega võib viimase müeloablatiivne toime väheneda. Samaaegsel itrakonasooli süsteemsel manustamisel võib busulfaani kliirens väheneda. Suurtes annustes busulfaani ja samaaegsel itrakonasooli manustamisel väheneb busulfaani kliirens ligikaudu 20% ning suureneb plasmakontsentratsioon. Koos metronidasooliga (1200 mg, mida manustatakse annuses 400 mg kolm korda ööpäevas) suureneb busulfaani sisaldus ligikaudu 80% (vt lõik 4.4). Seega, manustades suurtes annustes busulfaani koos itrakonasooli või metronidasooliga, suureneb busulfaani toksilisus (vt lõik 4.4).
Maksaveenide oklusiooni ja muude raviskeemiga seotud muude toksiliste ilminguteuste esinemise vähenemist on täheldatud patsientidel, keda raviti busulfaani suurte annuste ja tsüklofosfamiidiga, kuis tsüklofosfamiidi esimese annuse manustamisega oodati vähemalt 24 tundi pärast busulfaani viimase annuse manustamist.
Paratsetamooli puhul on kirjeldatud glutatiooni tasemete vähenemist veres ja kudedes ning see võib vähendada busulfaani kliirensit koos kasutamise korral.
Busulfaani ja deferasiroksi koosmanustamise korral on täheldatud busulfaani kontsentratsiooni suurenemist. Selle koostoime mehhanism ei ole veel täiesti selge. Patsientidel, keda ravitakse või on hiljuti ravitud deferasiroksiga, on soovitatav regulaarselt jälgida busulfaani plasmakontsentratsioone ja vajadusel kohandada busulfaani annust.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Fertiilsus Myleran võib põhjustada munasarjade funktsiooni pärssimist ja amenorröad naistel ning spermatogeneesi pärssimist meestel. See võib mõlema soo puhul põhjustada viljatust. Naistel võib busulfaan põhjustada tõsist ja püsivat munasarjade kahjustust, sealhulgas võib suurte annuste manustamine tüdrukutel ja puberteedieelikutel viia puberteedi mittesaabumiseni. Busulfaani võtvatel meespatsientidel võib see lisaks põhjustada viljatust, azoospermiat ja munandite atroofiat (vt lõigud 4.8 ja 5.3).
Rasedus Myleran’iga ravi saavad patsiendid ja nende partnerid peavad kasutama adekvaatseid rasestumisvastaseid vahendeid.
Myleran’i rasedale patsiendile, eriti esimesel trimestril, ei määrata. Ravimi manustamine raseduse ajal on mõeldav juhul, kui loodetav kasu ületab võimaliku ohu.
Mõnel juhul on kirjeldatud kaasasündinud väärarenguid, mis ei ole seostatavad busulfaaniga ning üsasisest arengupeetust seostatakse raviga raseduse kolmanda trimestri ajal. Siiski on kirjeldatud paljude normaalsete laste sündi pärast ravi busulfaaniga, isegi raseduse esimesel trimestril.
Busulfaani loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele on suures osas teadmata.
Imetamine Ei ole teada, kas busulfaan või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Myleran’iga ravi ajal ei ole rinnaga toitmine lubatud.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Puuduvad andmed, et Myleran võib mõjutada autojuhtimist või mehhanismide käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Selle ravimi kohta puuduvad uuemad andmed, mille põhjal võiks välja tuua kõrvaltoimete esinemissagedust. Kõrvaltoimete esinemine sõltub manustatud annusest ning erinevate ravimikombinatsioonide kasutamisest. Kõrvaltoimete esinemissagedused on toodud järgmiselt: väga sage (>1/10), sage (>1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (>1/1000 kuni <1/100), harv (>1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Järgmine on busulfaani kasutamise või busulfaani koos teiste ravimitega kasutamisega põhjustatud kõrvaltoimete tabel.
Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Hea-, pahaloomulised ja Sage Sekundaarne leukeemia (vt lõik 4.4) täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Annusega seotud luuüdipuudulikkus, mis Närvisüsteemi häired Harv Suur annus: krambid (vt lõigud 4.4 ja 4.5)
Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Silma kahjustused Harv Silmaläätse kahjustused ja katarakt, (ka Südame häired Sage Suur annus: talasseemiaga patsientidel esineb Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Suur annus: idiopaatilise pneumoonia sündroom mediastiinumi häired Sage Interstitsiaalne kopsuhaigus pikaajalise Seedetrakti häired Väga sage Suur annus: iiveldus, oksendamine, Maksa ja sapiteede häired Väga sage Suur annus: hüperbilirubineemia, kollatõbi, Naha ja nahaaluskoe Sage Alopeetsia suure annuse korral. Naha kahjustused hüperpigmentatsioon (vt samuti üldised ja Lihaste, luustiku ja sidekoe Harv Sjögreni sündroom kahjustused Vigastus, mürgistus ja Harv Radiatsioonist põhjustatud nahakahjustus protseduurili tüsistused suureneb patsientidel, kes saavad kiiritusravi Neerude ja kuseteede häired Sage Suur annus (kombineerituna Reproduktiivse süsteemi ja Väga sage Munasarjade häired ja amenorröa rinnanäärme häired menopausilaadsete sümptomitega
Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Üldised häired ja Harv Düsplaasia manustamiskoha reaktsioonid Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Vere- ja lümfisüsteemi häired Aplastilist aneemiat (mõnikord ka pöörduvat) on kirjeldatud harva, harilikult pärast pikaaegset standardannuse manustamist või pärast ravi busulfaani suurte annustega.
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Pikaaegse või suurtes annustes ravi järgselt väljendub kopsukahjustus mittespetsiifilise mitteproduktiivse köhana, düspnoena ja hüpoksiana koos ebanormaalse kopsu füsioloogia tuvastamisega. Teised tsütotoksilised ained võivad põhjustada täiendavat toksilisust kopsukoe suhtes (vt lõik 4.5). On võimalik, et järgnev kiiritusravi võib suurendada busulfaani poolt põhjustatud subkliinilise kopsukoe vigastusi. Kui on diagnoositud toksilisus kopsukoe suhtes, on prognoos kehv ka busulfaani ärajätmise korral ning on olemas vähe tõendeid, mis toetaksid kortikosteroidide kasulikkust.
Idiopaatilise pneumoonia sündroom on mitteinfektsioosne diffuusne pneumoonia, mis harilikult tekib kolme kuu jooksul pärast ravi busulfaani suurtes annustes enne allogeenset või autoloogset hemopoeetilist transplantatsiooni. Mõnikord võib pärast bronhi lavaaži leida diffuusset alveolaarset hemorraagiat. Rindkere röntgenoloogilised või kompuutertomograafilised uuringud näitavad diffuusseid mittespetsiifilisi koldeid ning biopsial nähakse interstitsiaalset pneumoniiti, diffuusset alveolaarset kahjustust ja mõnikord fibroosi.
Interstitsiaalset pneumoniiti võib esineda tavapärase annuse kasutamise korral ning see võib põhjustada kopsufibroosi. Seda esineb tavaliselt pärast aastatepikkust pikaajalist ravi. Algus on tavaliselt hiiliv, kuid võib ka äge olla. Histoloogiliselt on leitud alveoolide ja bronhioolide epiteeli atüüpilisi muutusi ja suure hüperkromatoosse tuumaga hiidrakke. Pulmonaalse toksilisuse ilmnemisel on prognoos halb ka busulfaani ärajätmisel. Kortikosteroididel võib sel juhul olla vähene positiivne efekt. Kopsupatoloogiat võib komplitseerida kaasuv infektsioon. On esinenud ka kopsukoe ossifikatsiooni ja düstroopilist kaltsifikatsiooni.
Maksa- ja sapiteede häired Tavaliste raviannuste kasutamisel ei ole Myleran eriti hepatotoksiline. Sellegipoolest näitasid retrospektiivsed postmortem uuringud tsentrolobulaarse sinusoidaalse fibroosi teket patsientidel, kes olid saanud busulfaani väikestes annustes vähemalt kahe aasta jooksul kroonilise müeloidse leukeemia raviks.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused Eriti tumedama nahaga inimestel on tekkinud naha liigne pigmentatsioon. See avaldub enam kaelal, rindkere ülaosas, rinnanibudel, kõhul ja peopesa kurdudel. See võib ilmneda ka osana kliinilisest sündroomist (vt üldised ja manustamiskoha häired). Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Busulfaanravi loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).
Väga harvadel juhtudel on teatatud munasarjade funktsiooni taastumisest ravi jätkamise korral
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Kliiniline sündroom (nõrkus, raskekujuline kurnatus, isutus, kaalulangus, iiveldus, oksendamine ja naha pigmentatsioon), mis sarnaneb neerupealise puudulikkusele (Addisoni tõvele), kuid ilma tõenditeta biokeemilise adrenaalse supressiooni kohta, on limaskestade hüperpigmentatsiooni või alopeetsiat (vt „Naha ja nahaaluskoe häired“) kirjeldatud üksikutel juhtudel pärast pikka aega kestnud busulfaanravi. Sündroom taandub mõnikord pärast busulfaani ärajätmist.
Pikaajalise Myleran’iga ravi tagajärjel on tekkinud mitmeid histoloogilisi ja tsütoloogilisi muutusi, sh emakakaela, bronhiepiteeli ja muid epiteliaalseid düsplaasiad. Selliseid ebakorrapärasusi on kirjeldatud pikaajalise ravi korral, kuid mööduvaid limaskesta muutusi on täheldatud pärast lühiaegset ravi suurte annustega.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Sümptomid ja nähud Myleran’i ägedat annust piiravat toksilisust inimesel nimetatakse müelosupressiooniks. Kroonilise üleannustamise peamine sümptom on luuüdi supressioon ja pantsütopeenia.
Ravi Busulfaanil spetsiifilist antidooti ei ole. Dialüüsi tuleks kaaluda üleannuse korral, kuna on olemas üks õnnestunud busulfaani dialüüsi juhtum.
Asjakohast toetavat ravi peaks rakendama hematoloogilise toksilisuse perioodil.
Kaaluda tuleks glutatiooni manustamist, kuna busulfaani metaboliseeritakse glutatiooniga konjugeerides.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: alküülsulfonaadid, ATC-kood. L01AB01.
Toimemehhanism Busulfaan (1,4-butanediool dimetaansulfonaat) on bifunktsionaalne alküüliv aine. Toimemehhanismis peetakse oluliseks seondumist DNA-ga ning isoleeritud on diguanüülderivaate, kuid ahelatevahelist ristsildamist ei ole lõplikult tõestatud. Busulfaan omab unikaalset selektiivset toimet granulotsütopoeesile, kuid lõplikku toimemehhanismi ei teata veel täielikult. Kuigi see ei ole raviv, aitab Myleran väga tõhusalt vähendada granulotsüütide kogumassi, leevendades haigussümptomeid ja parandades patsiendi kliinilist seisundit. Myleran’i paremus põrna kiiritamise suhtes on tõendatud, lähtudes elulemuse ja hemoglobiini tasemete säilitamise seisukohast, ning see on tõhus põrna suuruse piiramisel. Myleran on ebatõhus pärast blastset transformatsiooni.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Busulfaani biosaadavus pärast suukaudset manustamist on indiviiditi väga varieeruv, kõikudes täiskasvanutel vahemikus 47…103% (keskmiselt 80%).
Busulfaani kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) on lineaarses sõltuvuses annusest. Pärast ühekordset suukaudset busulfaani annust 2 mg, olid max AUC ja C vastavalt 125±17 ng.h/ml ja 28±5ng/ml. max On tuvastatud kuni 2 tundi kestev viiteaeg busulfaani manustamise ja plasmas tuvastamise vahel. Ravi suure annusega
Ravimi kontsentratsiooni plasmas analüüsiti kas elektronhaaret avastava gaas- vedelikkromatograafiaga või kõrgefektiivse vedelikkromatograafiaga (HPLC).
Busulfaani suure annuse suukaudse manustamise järel (1 mg/kg iga 6 tunni järel 4 päeva vältel) on täiskasvanute AUC ja C väga erinev, kuid on tuvastatud vastavalt väärtused 8260 nanogrammi.h/ml (vahemikus 2484…21 090) ja 1047 nanogrammi/ml (vahemikus 295…2558) mõõdetuna HPLC-ga ning 6135 nanogrammi.h/ml (vahemikus 3978…12 304) ja 1980 nanogrammi/ml (vahemikus 894…3800) gaaskromatograafiat kasutades. Jaotumine Täiskasvanutel on tuvastatud jaotusmaht 0,64 ± 0,12 l/kg. Suure annusena manustatud busulfaani puhul on tuvastatud sisaldus tserebrospinaalvedelikus (CSF) kontsentratsioonis, mis on võrreldav leidudega plasmas, kus keskmine CSF : plasma suhe on 1,3:1. Busulfaani sülje : plasma jaotus on 1,1:1.
Plasmavalkudega pöörduvalt seotud busulfaani tase on erinevates allikates tuvastatud mitteolulisena või ligikaudu 55%. Ravimi pöördumatut seondumist vererakkude ja plasmavalkudega on tuvastatud vastavalt 47% ja 32% juhtudest.
Biotransformatsioon Busulfaan metaboliseeritakse maksas glutatioon-S-transferaasi osavõtul. Busulfaan eritub peamiselt metaboliitidena uriiniga.
Uriinist on metaboliitidena leitud 3-hüdroksüsulfolaan, tetrahüdrotiopeen 1-oksiid ja sulfolaan patsientidel, keda on ravitud suure busulfaani annusega.
Eritumine Busulfaani keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on vahemikus 2,3…2,8 h. Täiskasvanud patsientides on tuvastatud busulfaani kliirens kiirusega 2,4…2,6 ml/min/kg. Busulfaani eliminatsiooni poolväärtusaja vähenemist on tuvastatud annuste kordamisel, viidates sellele, et busulfaan võib suurendada oma metabolismi.
Väga väike osa busulfaanist (1...2%) eritub uriiniga muutumatul kujul.
Patsientide erirühmad
Lapsed Suukaudselt manustatud busulfaani biosaadavus lastel näitab suurt isikusisest erinevust vahemikus 22…120% (keskmine 68%). Busulfaani kliirens plasmas on lastel 2…4 korda kiirem võrreldes täiskasvanutega, kui busulfaani manustatakse 1 mg/kg iga 6 tunni tagant 4 päeva jooksul. AUC ja C väärtused lastel on võrreldavad täiskasvanute väärtustega, kui ravimit annustatakse vastavalt kehapindalale. Alla 15-aastastel lastel on AUC pool täiskasvanu väärtusest ja alla 3-aastastel veerand. Busulfaani jaotusmaht lastel on 1,15±0,52 l/kg. Kui busulfaani manustatakse 1 mg/kg iga 6 tunni tagant 4 päeva jooksul, on kontsentratsioonide suhe tserebrospinaalvedelikus ja plasmas 1,02:1. Kui ravimit manustatakse 37,5 mg/m2 iga 6 tunni tagant 4 päeva jooksul, on suhe 1,39:1.
Ülekaalulised patsiendid Rasvunutel suureneb busulfaani kliirens. Rasvunud patsientidele määratakse ravimit vastavalt kehapindalale või kohandatuna ideaalsele kehakaalule.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Kartsinogeensus, mutageensus Busulfaani mutageensust on tõestatud erinevates eksperimentides, kaasa arvatud bakteritel (Ames/ Salmonella test), seentel, Drosophilatel ja hiirte lümfoomirakkude kultuuril.
In vivo tsütogeneetilistes uuringutes närilistega on tõestatud sagenenud kromosoomide kõrvalekaldumiste esinemine nii idu- kui somaatilistes rakkudes pärast ravi busulfaaniga.
Prekliinilistes uuringutes ei ole piisavalt tõenduspõhiseid andmeid busulfaani võimaliku kartsinogeensuse kohta (vt lõik 4.4).
Reproduktiivtoksilisus Puuduvad tõendid loomkatsetest, mis tõendaksid, et busulfaan põhjustab loote väärarenguid ja kõrvaltoimeid järglastel, sh luu- ja lihaskonna süsteemi defekte, alakaalulisust ja -mõõdulisust, gonaadide arengu häireid ja mõjusid viljakusele.
Busalfaan sekkub katseloomade spermatogeneesi. Piiratud uuringud emasloomadega osutavad asjaolule, et busulfaanil on tuvastatav ja pöördumatu mõju viljakusele ootsüütide ammendamise kaudu.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Laktoos, veevaba tärklis, maisi-, eelželatiniseeritud magneesiumstearaat, hüpromelloos, titaandioksiid, triatsetiin.
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida tempratuuril kuni 25 °C.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Merevaikkollasest klaasist purk (tüüp III), mis on suletud lastekindla korgiga. Purgis on 100 tabletti.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Myleran’i tablette ei tohi poolitada. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive Citywest Business Campus Dublin 24 Iirimaa
8. MÜÜGILOA NUMBER
101095
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25.02.2000 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.02.2011
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Mai 2025