Myleran – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: Krooniline müeloidne leukeemia.

õhukese polümeerikattega tablett (2mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on MYLERAN ja milleks seda kasutatakse

MYLERAN’i tabletid sisaldavad toimeainena busulfaani, mis kuulub alküülivate ainete ravimirühma (tsütotoksiliste ravimite või keemiaravi liik). MYLERAN’i kasutatakse kroonilise müeloidse leukeemia ravis. See toimib, vähendades uute vererakkude arvu, mida teie luuüdi toodab. Teie arst saab teile selgitada, kuidas MYLERAN aitab teie konkreetse seisundi korral.

Myleran’i kasutatakse:

• kroonilise müeloidse leukeemia ravis – see on vähi vorm, mis mõjutab teatavaid luuüdis (kus vererakke toodetakse) sisalduvaid verd moodustavaid rakke, mis põhjustab valgete vererakkude arvu suurenemist veres. See võib põhjustada infektsioone ja veritsust.

Küsige oma arstilt, kui soovite täiendavaid selgitusi nende haiguste kohta.

2. Mida on vaja teada enne MYLERAN’i kasutamist

MYLERAN’i ei tohi võtta

• kui olete busulfaani või selle ravimi mis tahes koostisosa(de) (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline,
• kui olete varem MYLERAN’i tablette võtnud, kuid need ei aidanud.

Kui te pole kindel, pidage enne MYLERAN’i võtmist nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud MYLRAN on tugevatoimeline tsütotoksiline ravim, mis põhjustab vererakkude olulist vähenemist. See on soovitud toime soovitatava annuse korral. Seetõttu kohaldatakse hoolikaid jälgimismeetmeid. MYLERAN’i kasutamine võib suurendada muu pahaloomulise kasvaja (vähi tüüp) esinemise riski tulevikus.

Enne MYLERAN’i võtmist pidage nõu oma arstiga:

• olete praegu või hiljuti saanud kiiritusravi või muud kemoteraapiat, või kui teile on kunagi siirdatud vereloome eellasrakke. Põhjuseks on asjaolu, et müleraani manustavatel patsientidel võib tekkida tõsine maksakahjustus (hepaatiline venooklusiivne haigus). Kui olete saanud kiiritusravi rohkem kui kolm kemoteraapia tsüklit või kui teile on siirdatud vereloome eellasrakke, on teil suurenenud risk maksa veno-oklusiivhaiguse tekkeks;

• kui on teada, et teie veres sisaldub liigselt kusihapet või teil esineb podagrat, mis võib põhjustada liigesevalu;
• kui teil on probleeme maksa, neerude või kopsudega.

Müleraan võib põhjustada viljatust nii meestel kui ka naistel. Enne ravi alustamist konsulteerige arstiga sperma säilitamise osas.

Kui te pole kindel, kas mis tahes ülalmainitud teave kohaldub teie puhul, pidage enne MYLERAN’i võtmist nõu oma arsti või apteekriga.

Muud ravimid ja MYLERAN Teatage oma arstile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. MYLERAN’il võib olla koostoimeid teiste ravimitega ja seda tuleks kasutada ettevaatlikult.

Teatage oma arstile või apteekrile eelkõige juhul, kui kasutate mõnda järgmist ravimit:

• muud tsütotoksilised ravimid (keemiaravi) – kui seda kasutatakse koos MYLERAN’iga, võib suurema tõenäosusega esineda kõrvaltoimeid, nagu hingamisprobleeme;
• fenütoiin (kasutatakse krampide ravimiseks ja ennetamiseks) – teie arst peab võib-olla fenütoiini teise ravimi vastu välja vahetama;
• vaktsiinid, mis sisaldavad elusorganisme (nagu suukaudne poliomüeliit, leetrid, mumps ja punetised) – MYLERAN võib vähendada teie keha võimet infektsioonidega võidelda;
• itrakonasool (seeninfektsioonide raviks) või metronidasool (bakteriaalsete infektsioonide raviks) need võivad põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, kui neid kasutatakse koos MYLERAN’iga;
• tsüklofosfamiid (kasutatakse teatavat liiki verehaiguste raviks) – kui seda kasutatakse koos busulfaaniga, on soovitatav manustada esimene tsüklofosfamiidi annus vähemalt 24 tundi pärast viimase busulfaani annuse manustamist. See vähendab võimalike kõrvaltoimete esinemisvõimalust;
• anesteetikumid haiglas või hambaarsti vastuvõtul toimuva operatsiooni jaoks. Sellisel juhul teavitage oma arsti või hambaarsti MYLERAN’i võtmisest;
• paratsetamooli kasutamine MYLERAN’i manustamise ajal peaks toimuma ettevaatlikult;
• deferasiroks (ravim, mida kasutatakse liigse raua väljutamiseks organismist).

Myleran koos toidu ja joogiga Ei ole kohaldatav.

Rasedus, imetamine ja viljakus Rasedus, imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne MYLERAN’i kasutamist nõu oma arstiga.

Te ei tohi rinnaga toita MYLERAN’i võtmise ajal. Viljakus MYLERAN võib teie spermat või munarakke kahjustada. Tuleb kasutada usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid, et vältida rasestumist, kui teie võtate või teie partner võtab neid tablette.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Puuduvad kättesaadavad andmed MYLERAN’i mõju kohta autojuhtimise ja masinatega töötamise võimele.

MYLERAN sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

3. Kuidas MYLERAN’i kasutada

Järgige oma arsti juhiseid tähelepanelikult ja võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga.

MYLERAN’i võib teile manustada ainult eriarst, kes on vähiravis kogenud. Teie arst annab teile nõu selle kohta, kui palju ja kui tihti peaksite seda ravimit võtma.

• Ärge murdke, purustage või närige tablette.

MYLERAN’i annus sõltub teie verehaigusest või -vähist (vt lõik 1).

• Teie arst võib samuti teie annust vajadustest sõltuvalt teie ravi ajal muuta.
• Annus võidakse mõnikord muuta, kui olete ülekaaluline.
• Kui võtate suure MYLERAN’i annuse, võib teie arst kirjutada retsepti ka teisele ravimile nimetusega bensodiasepiin. See aitab teil vältida krampide esinemist.
• Kui toimub ravi MYLERAN’iga, võib teie arst läbi viia korrapäraseid vereanalüüse, et kontrollida rakkude arvu teie veres, ning selle tõttu võidakse korrigeerida teie ravimiannust.

Krooniline müeloidne leukeemia Täiskasvanud

• Tavapärane algannus on kuni 4 mg, mille võib manustada ühe annusena. Teie arst korrigeerib järgnevaid annuseid teie kehakaalu alusel.
• Teie ravi on tavaliselt ravikuur, mille pikkus on 12 kuni 20 nädalat. Te võite läbida mitu ravikuuri.
• MYLERAN’i pikaajaline kasutamine. Kui peate seda pikaajaliselt võtma, on tavapärane annus 0,5 mg kuni 2 mg ööpäevas. Kui teie ööpäevane annus on vähem kui 2 mg, võib teie arst paluda teil ainult teatavatel päevadel tablette võtta. Järgige oma arsti juhiseid tähelepanelikult.

Lapsed

• Kroonilist müeloidset leukeemiat esineb lastel väga harva ning puudub soovitatav MYLERAN’i annus.

Kui te võtate MYLERAN’i rohkem, kui ette nähtud Teavitage sellest kohe oma arsti või minge otse haiglasse. Pidage meeles võtta ravimi pakend endaga kaasa ka juhul, kui tabletid on võetud. Kui te unustate MYLERAN’i võtta Teavitage sellest oma arsti. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate MYLERAN’i võtmise Ärge lõpetage MYLERAN’i võtmist oma arstiga rääkimata. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui täheldate mõnda järgmist kõrvaltoimet, rääkige oma eriarstiga või minge otse haiglasse:

• palaviku või infektsiooni nähud (kurguvalu, suuvalu või urineerimishäired). Ravi MYLERAN’iga võib põhjustada valgete vererakkude arvu vähenemist. Valged vererakud võitlevad infektsiooniga ja kui valgeid vererakke on liiga vähe, võib infektsioone tekkida;
• mis tahes ootamatud verevalumid või veritsus, kuna see võib tähendada, et toodetakse liiga vähe teatavat liiki vererakke;
• kui tunnete end äkki halvasti (isegi tavapärase kehatemperatuuri korral).

Väga sage (esineb rohkem kui 1 inimesel 10-st)

• vererakkude ja trombotsüütide arvu vähenemine;
• iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus ja haavandid suuõõnes – suure MYLERAN’i annuse korral;
• silmavalgete või naha kollasus (kollatõbi), maksakahjustus ja sapijuhade kahjustus – suure MYLERAN’i annuse korral;
• naistel võivad menstruatsioonid lakata, võib esineda mõjusid viljakusele ja menopaus võib vara alata – suure MYLERAN’i annuse korral;
• tüdrukutel võib puberteedi algus edasi lükkuda või võib esineda takistavad mõjusid;
• poistel ja meestel võib viibida, väheneda või lakata sperma tootmine ning munandite suurus võib väheneda;
• kopsupõletik ilma infektsiooni tunnusteta – kopsupõletiku sündroom – suure MYLERAN’i annuse korral.

Sage (esineb vähem kui 1 inimesel 10-st)

• südame seotud probleemid (südamepauna tamponaad) – eriti kui teil on pärilik verehaigus talasseemia – suure MYLERAN’i annuse korral;
• kopsupõletik, mis põhjustab õhupuudust, köha ja palavikku – interstitsiaalne kopsuhaigus;
• juuste väljalangemine – suure MYLERAN’i annuse korral;
• tumedate nahalaikude ilmumine;
• vere sisaldumine uriinis ja valu urineerimisel (põiepõletik) – suur MYLERAN’i annus samaaegselt ravimi tsüklofosfamiidiga;
• leukeemia.

Aeg-ajalt (esineb vähem kui 1 inimesel 100-st)

• naistel võivad menstruatsioonid lakata, võib esineda mõjusid viljakusele ja menopaus võib vara alata – tavapärase MYLERAN’i annuse korral.

Harv (esineb vähem kui 1 inimesel 1000-st)

• punaste vererakkude arvu oluline vähenemine, mis võib põhjustada väsimust, nõrkust, verevalumeid ning soodustada infektsioonide tekkimist – aplastiline aneemia;
• krambihood või krambid – suure MYLERAN’i annuse korral;
• katarakt või muud silmaprobleemid – luuüdisiirdamise järel ja suure MYLERAN’i annuse korral;
• iiveldamine või oksendamine, kõhulahtisus ja haavandid suuõõnes – tavapärase MYLERAN’i annuse korral. Seda on võimalik leevendada, hajutades annuse päeva peale;
• kollatõbi (silmavalgete või naha kollasus), maksakahjustus ja sapijuhade kahjustus – tavapärase MYLERAN’i annuse korral;
• juuste väljalangemine – tavapärase MYLERAN’i annuse korral;
• mõnede rakuliikide ebakorrapärane areng;
• suu ja huulte kuivus või muud muutused nahal, sh väga kuiv nahk, sügelus või nahalööve.

Väga harv (esineb vähem kui 1 inimesel 10 000-st)

• lihasnõrkus, mis põhjustab üldiselt silmalaugude vajumist ja raskusi kõnelemisel või oma käte ja jalgade kasutamisel – raskekujuline lihasnõrkus (myasthenia gravis);
• rindade suurenemine meestel;
• nõrkus, suur väsimus, kaalukaotus, iiveldus, oksendamine ja tumedad laigud nahal – mis meenutab Addisoni tõbe (kuid mille puhul neerupealiste talitlus on korras).

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• hammaste ebatäielik areng;
• kõrgenenud vererõhk kopsude veresoontes (pulmonaalne hüpertensioon).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas MYLERAN’i säilitada

• Hoida temperatuuril kuni 25 °C.
• Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil.
• Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
• Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida MYLERAN sisaldab

• Toimeaine on busulfaan. Üks tablett sisaldab 2 mg busulfaani.
• Teised koostisosad on veevaba laktoos, eelželatiniseeritud maisitärklis, magneesiumstearaat, hüpromelloos, titaandioksiid, triatsetiin.

Kuidas MYLERAN välja näeb ja pakendi sisu Valget värvi, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud kiri GX EF3 ning teisele täht M. 100 tabletti lastekindla korgiga merevaikkollases klaaspudelis (tüüp III).

Müügiloa hoidja Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive Citywest Business Campus Dublin 24 Iirimaa

Tootja EXCELLA GmbH & Co. KG Nürnberger Strasse 12 90537 Feucht Saksamaa

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A. Grunwaldzka 189 60-322 Poznan Poola

Infoleht on viimati uuendatud mais 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Myleran, 2 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Kaetud tablett sisaldab 2 mg busulfaani. INN. Busulfanum

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks tablett sisaldab 92,5 mg veevaba laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valged, kaksikkumerad, ümmargused kaetud tabletid, mille ühele küljele on pressitud kiri GX EF3 ning teisele küljele täht M.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Krooniline müeloidne leukeemia.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Myleran’i tablette manustatakse harilikult kuuridena või pideva säilitusravina. Ravimi annus peab olema individuaalselt kohandatud vastavalt patsiendi kliinilistele ja hematoloogilistele näitudele. Kui patsiendile näidustatud Myleran’i ööpäevane annus on väiksem kui saadaolevates tablettides, võib ravipäevade vahele teha paaripäevaseid vaheaegu. Myleran’i tablette ei tohi poolitada (vt lõik 6.6). Annustamine

Üksikasjalikumat teavet raviskeemide kohta saab vastavast erialakirjandusest.

Kroonilise müeloidse leukeemia kroonilise faasi palliatiivne ravi

Ravi alustamine täiskasvanutel

Ravi alustatakse tavaliselt kohe pärast haiguse diagnoosimist.

Algannus on 0,06 mg/kg/ööpäevas, maksimaalselt võib ravi algul manustada 4 mg ühekordse annusena.

Patsientide reaktsioon Myleran’ile on erinev ning üksikutel patsientidel võib luuüdi olla äärmiselt tundlik (vt lõik 4.4).

Ravi alustamisel peab vereanalüüse tegema vähemalt kord nädalas ning võib olla kasulik näidud poollogaritmilisele millimeetripaberile üles märkida.

Annust võib suurendada vaid sel juhul, kui pärast 3 nädalat kestnud ravi ei ole efekti ilmnenud.

Ravi tuleb jätkata kuni leukotsüütide koguarv on langenud 15...25x109/l (tavaliselt kulub 12...20 nädalat). Seejärel võib ravi katkestada. Leukotsüütide arvu vähenemine võib jätkuda veel 2 nädalat. Ravi jätkamist ravi alustamisel kasutatud annusega või trombotsüütide arvu langemisel alla 100 x 109/l seostatakse pikaajalise ja tõenäoliselt pöördumatu luuüdi aplaasia tekkeohuga.

Säilitusravi täiskasvanutel

Leukeemia võib olla kontrolli all pikka aega ilma Myleran’i edaspidise manustamiseta. Tavaliselt tehakse järgnevad ravikuurid siis, kui leukotsüütide arv suureneb 50x109/l-ni või haiguse sümptomid taastuvad.

Mõned arstid soovitavad manustada pidevat säilitusravi. Kui ajutiselt püsivad remissioonid on lühiajalised, siis on praktilisem pidev ravi .

Tavaline säilitusravi annus on 0,5...2 mg/ööpäevas, mõnedel patsientidel väiksem. Ravi eesmärk on hoida leukotsüütide arvu 10...15x109/l piirides. Vereanalüüse peab tegema vähemalt iga 4 nädala järel. Kui patsient vajab säilitusravi vähem kui 1 tablett ööpäevas, võib võtta tabletti ülepäeviti.

Märkus. Myleran’i kombineerimiselt teiste tsütostaatikumidega, tuleb kasutada väiksemaid annuseid (vt lõik 4.5 ja 4.8).

Lapsed

Lastel esineb kroonilist müeloidset leukeemiat väga harva.

Myleran’i võib kasutada Philadelphia positiivse kromosoomi (Ph-positiivne) esinemise korral haiguse raviks; Ph-negatiivne juveniilne variant Myleran’iga ravile hästi ei allu.

Ülekaalulised

Ülekaalulistel tuleks kaaluda annustamist kehapinna või korrigeeritud ideaalse kehakaalu alusel (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Myleran’i ei tohi kasutada patsientidel, kelle haigus ei ole allunud ravile busulfaaniga.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Elusvaktsiiniga vaktsineerimine võib immuunpuudulikkusega isikutel põhjustada infektsiooni teket. Seetõttu ei ole elusvaktsiinidega immuniseerimine soovitatav.

Ravimit tohib määrata ja manustada vastava tsütotoksiliste ravimite alase väljaõppega spetsialist.

Myleran’iga ravi tuleb lõpetada kohe kui tekivad tokslilisusest tingitud kopsu kõrvaltoimed (vt lõik 4.8).

Reeglina ei manustata Myleran’i kiiritusraviga samaaegselt või kohe selle järgselt.

Myleran’il puudub toime pärast blastse faasi eristumist.

Kopsutoksilisuse ilmingutega patsientidel, kellel on vaja teostada anesteesia, tuleb hoida sissehingatava hapniku kontsentratsioon nii madal kui võimalik ning kopsufunktsiooni postoperatiivselt hoolikalt jälgida.

Kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel esineb tihti hüperurikeemiat ja/või hüperurikosuuriat, mis tuleb enne Myleran’iga ravi alustamist korrigeerida. Ravi ajal tuleb hüperurikeemiat ja kusihappest tingitud nefropaatiat vältida, tagades adekvaatse hüdratsiooni ja vajadusel kasutada allopurinooli.

Neerukahjustusega patsientidega ei ole uuringuid läbi viidud , ent kuna busulfaani eritatakse vähesel määral uriini kaudu, ei ole nende patsientide annuse muutmine soovitatav. Siiski on soovitatav olla ettevaatlik.

Myleran’i ei ole uuritud maksakahjustusega patsientidel. Kuna busulfaani metaboliseeritakse peamiselt maksas, tuleks olla ettevaatlik, kui busulfaani kasutatakse eelneva maksakahjustusega patsientidel, eriti nende puhul, kellel on raske maksakahjustus.

Ravi tavapärase annusega Patsiente, keda samal ajal ravitakse busulfaani ja itrakonasooli või metronidasooli tavaannusega, tuleb hoolikalt jälgida busulfaani toksilisuse nähtude suhtes. Nende ainete samaaegsel kasutamisel busulfaaniga soovitatakse iganädalast vererakkude sisalduse mõõtmist (vt lõik 4.5).

Ravi suure annusega Myleran’i suure annuse määramisel tuleks krambivastaseks profülaktikaks kasutada pigem bensodiasepiini kui fenütoiini (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Myleran’i määramisel suurtes annustes koos itrakonasooli või metronidasooliga tõstab oluliselt busulfaani toksilisust (vt lõik 4.5), seetõttu ei soovitata koos manustada suurtes annustes busulfaani ja metronidasooli. Samaaegne itrakonasooli ja suurtes annustes Myleran’i manustamine peab toimuma spetsialisti käe all, kes otsustab sellise ravi hädavajalikkuse üle.

Maksa veno-oklusiivhaigus on peamine tüsistus, mis võib ilmneda busulfaaniga ravimisel. Suurenenud riskigruppi kuuluvad patsiendid, kes on eelnevalt saanud kiiritusravi, mis on suurem või võrdne kolme kemoteraapia tsükliga, või vereloome eellasrakkude siirdamist (vt lõik 4.8).

Myleran’i tablettide ohutu käsitsemine Myleran’i tablette ei tohi poolitada. Tabletid ei ole ohtlikud, kui tabletti kattev kiht on terve, vt lõik 6.6. Jälgimine Kogu ravi vältel peab jälgima verenäitajaid vältimaks müelosupressiooni ja pöördumatu luuüdi aplaasia teket (vt lõik 4.8).

Mutageensus Myleran’i manustavate patsientide rakkudes on täheldatud erinevaid kromosoomaberratsioone.

Kartsinogeensus Lühiajaliste uuringute põhjal on busulfaan klassifitseeritud võimaliku kartsinogeense ainena IARC poolt. Maailma Terviseorganisatsioon on järeldanud, et on esineb põhjuslik seos busulfaaniga kokkupuute ja vähktõve vahel.

Ulatuslikku epiteeli düsplaasiat on täheldatud pikaajaliselt busulfaaniga ravitud patsientidel, kelle osad muutused meenutavad vähieelseid kahjustusi.

Mitmeid pahaloomulisi kasvajaid on avastatud patsientidel, keda on busulfaaniga ravitud.

On üha enam tõendeid selle kohta, et busulfaan (sarnaselt teiste alküülivate ainetega) leukeemiat põhjustab. Kontrollitud prospektiivse uuringu raames, milles kasutati kahel aastal busulfaanravi adjuvandina kopsuvähi kirurgilisele operatsioonile, näitas pikaajaline järeluuring akuutse leukeemia sagedasemat esinemist võrrelduna platseeboga ravitud rühmaga. Soliidtuumorite esinemine ei sagenenud.

Kuigi akuutne leukeemia on tõenäoliselt tõelise polütsüteemia loomuliku kulu osa, võib pikaajaline ravi alküülivate ainetega selle esinemist suurendada.

Ravimi kartsinogeense potentsiaali taustal (vt lõik 5.3) tuleks väga tõsiselt mõelda järele busulfaani kasutamise üle polütsüteemia ja essentsiaalse trombotsüteemia ravis. Busulfaani kasutamist nende näidustuste raviks tuleks vältida nooremate või asümptomaatiliste patsientide puhul. Kui ravimit peetakse vajalikuks, peaksid ravikuurid olema võimalikult lühikesed.

Oogenees ja spermatogenees Busulfaan põhjustab oogeneesi ja spermatogeneesi häireid. See võib põhjustada mõlema soo puhul viljatust. Busulfaaniga ravitud mehi tuleks informeerida sperma säilitamise võimalusest enne ravi alustamist (vt lõigud 4.6 ja 4.8).

Myleran sisaldab laktoosi Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Immuunpuudulikkusega patsiente ei soovitata elusvaktsiinidega vaktsineerida (vt lõik 4.4).

Samaaegne teiste tsütotoksiliste ravimite kasutamine suurendab toksilisust kopsukoe suhtes (vt lõik 4.8).

Pediaatrilises populatsioonis võib kombineeritud busulfaani-melfalaani (BuMel) režiimis melfalaani manustamine vähem kui 24 tundi pärast viimast suukaudset busulfaani manustamist põhjustada mürgistusnähtude teket.

Fenütoiini samaaegsel manustamisel koos Myleran’i suurte annustega võib viimase müeloablatiivne toime väheneda. Samaaegsel itrakonasooli süsteemsel manustamisel võib busulfaani kliirens väheneda. Suurtes annustes busulfaani ja samaaegsel itrakonasooli manustamisel väheneb busulfaani kliirens ligikaudu 20% ning suureneb plasmakontsentratsioon. Koos metronidasooliga (1200 mg, mida manustatakse annuses 400 mg kolm korda ööpäevas) suureneb busulfaani sisaldus ligikaudu 80% (vt lõik 4.4). Seega, manustades suurtes annustes busulfaani koos itrakonasooli või metronidasooliga, suureneb busulfaani toksilisus (vt lõik 4.4).

Maksaveenide oklusiooni ja muude raviskeemiga seotud muude toksiliste ilminguteuste esinemise vähenemist on täheldatud patsientidel, keda raviti busulfaani suurte annuste ja tsüklofosfamiidiga, kuis tsüklofosfamiidi esimese annuse manustamisega oodati vähemalt 24 tundi pärast busulfaani viimase annuse manustamist.

Paratsetamooli puhul on kirjeldatud glutatiooni tasemete vähenemist veres ja kudedes ning see võib vähendada busulfaani kliirensit koos kasutamise korral.

Busulfaani ja deferasiroksi koosmanustamise korral on täheldatud busulfaani kontsentratsiooni suurenemist. Selle koostoime mehhanism ei ole veel täiesti selge. Patsientidel, keda ravitakse või on hiljuti ravitud deferasiroksiga, on soovitatav regulaarselt jälgida busulfaani plasmakontsentratsioone ja vajadusel kohandada busulfaani annust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus Myleran võib põhjustada munasarjade funktsiooni pärssimist ja amenorröad naistel ning spermatogeneesi pärssimist meestel. See võib mõlema soo puhul põhjustada viljatust. Naistel võib busulfaan põhjustada tõsist ja püsivat munasarjade kahjustust, sealhulgas võib suurte annuste manustamine tüdrukutel ja puberteedieelikutel viia puberteedi mittesaabumiseni. Busulfaani võtvatel meespatsientidel võib see lisaks põhjustada viljatust, azoospermiat ja munandite atroofiat (vt lõigud 4.8 ja 5.3).

Rasedus Myleran’iga ravi saavad patsiendid ja nende partnerid peavad kasutama adekvaatseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Myleran’i rasedale patsiendile, eriti esimesel trimestril, ei määrata. Ravimi manustamine raseduse ajal on mõeldav juhul, kui loodetav kasu ületab võimaliku ohu.

Mõnel juhul on kirjeldatud kaasasündinud väärarenguid, mis ei ole seostatavad busulfaaniga ning üsasisest arengupeetust seostatakse raviga raseduse kolmanda trimestri ajal. Siiski on kirjeldatud paljude normaalsete laste sündi pärast ravi busulfaaniga, isegi raseduse esimesel trimestril.

Busulfaani loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele on suures osas teadmata.

Imetamine Ei ole teada, kas busulfaan või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Myleran’iga ravi ajal ei ole rinnaga toitmine lubatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Puuduvad andmed, et Myleran võib mõjutada autojuhtimist või mehhanismide käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Selle ravimi kohta puuduvad uuemad andmed, mille põhjal võiks välja tuua kõrvaltoimete esinemissagedust. Kõrvaltoimete esinemine sõltub manustatud annusest ning erinevate ravimikombinatsioonide kasutamisest. Kõrvaltoimete esinemissagedused on toodud järgmiselt: väga sage (>1/10), sage (>1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (>1/1000 kuni <1/100), harv (>1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Järgmine on busulfaani kasutamise või busulfaani koos teiste ravimitega kasutamisega põhjustatud kõrvaltoimete tabel.

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Hea-, pahaloomulised ja Sage Sekundaarne leukeemia (vt lõik 4.4) täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Annusega seotud luuüdipuudulikkus, mis Närvisüsteemi häired Harv Suur annus: krambid (vt lõigud 4.4 ja 4.5)

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Silma kahjustused Harv Silmaläätse kahjustused ja katarakt, (ka Südame häired Sage Suur annus: talasseemiaga patsientidel esineb Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage Suur annus: idiopaatilise pneumoonia sündroom mediastiinumi häired Sage Interstitsiaalne kopsuhaigus pikaajalise Seedetrakti häired Väga sage Suur annus: iiveldus, oksendamine, Maksa ja sapiteede häired Väga sage Suur annus: hüperbilirubineemia, kollatõbi, Naha ja nahaaluskoe Sage Alopeetsia suure annuse korral. Naha kahjustused hüperpigmentatsioon (vt samuti üldised ja Lihaste, luustiku ja sidekoe Harv Sjögreni sündroom kahjustused Vigastus, mürgistus ja Harv Radiatsioonist põhjustatud nahakahjustus protseduurili tüsistused suureneb patsientidel, kes saavad kiiritusravi Neerude ja kuseteede häired Sage Suur annus (kombineerituna Reproduktiivse süsteemi ja Väga sage Munasarjade häired ja amenorröa rinnanäärme häired menopausilaadsete sümptomitega

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed Üldised häired ja Harv Düsplaasia manustamiskoha reaktsioonid Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Vere- ja lümfisüsteemi häired Aplastilist aneemiat (mõnikord ka pöörduvat) on kirjeldatud harva, harilikult pärast pikaaegset standardannuse manustamist või pärast ravi busulfaani suurte annustega.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Pikaaegse või suurtes annustes ravi järgselt väljendub kopsukahjustus mittespetsiifilise mitteproduktiivse köhana, düspnoena ja hüpoksiana koos ebanormaalse kopsu füsioloogia tuvastamisega. Teised tsütotoksilised ained võivad põhjustada täiendavat toksilisust kopsukoe suhtes (vt lõik 4.5). On võimalik, et järgnev kiiritusravi võib suurendada busulfaani poolt põhjustatud subkliinilise kopsukoe vigastusi. Kui on diagnoositud toksilisus kopsukoe suhtes, on prognoos kehv ka busulfaani ärajätmise korral ning on olemas vähe tõendeid, mis toetaksid kortikosteroidide kasulikkust.

Idiopaatilise pneumoonia sündroom on mitteinfektsioosne diffuusne pneumoonia, mis harilikult tekib kolme kuu jooksul pärast ravi busulfaani suurtes annustes enne allogeenset või autoloogset hemopoeetilist transplantatsiooni. Mõnikord võib pärast bronhi lavaaži leida diffuusset alveolaarset hemorraagiat. Rindkere röntgenoloogilised või kompuutertomograafilised uuringud näitavad diffuusseid mittespetsiifilisi koldeid ning biopsial nähakse interstitsiaalset pneumoniiti, diffuusset alveolaarset kahjustust ja mõnikord fibroosi.

Interstitsiaalset pneumoniiti võib esineda tavapärase annuse kasutamise korral ning see võib põhjustada kopsufibroosi. Seda esineb tavaliselt pärast aastatepikkust pikaajalist ravi. Algus on tavaliselt hiiliv, kuid võib ka äge olla. Histoloogiliselt on leitud alveoolide ja bronhioolide epiteeli atüüpilisi muutusi ja suure hüperkromatoosse tuumaga hiidrakke. Pulmonaalse toksilisuse ilmnemisel on prognoos halb ka busulfaani ärajätmisel. Kortikosteroididel võib sel juhul olla vähene positiivne efekt. Kopsupatoloogiat võib komplitseerida kaasuv infektsioon. On esinenud ka kopsukoe ossifikatsiooni ja düstroopilist kaltsifikatsiooni.

Maksa- ja sapiteede häired Tavaliste raviannuste kasutamisel ei ole Myleran eriti hepatotoksiline. Sellegipoolest näitasid retrospektiivsed postmortem uuringud tsentrolobulaarse sinusoidaalse fibroosi teket patsientidel, kes olid saanud busulfaani väikestes annustes vähemalt kahe aasta jooksul kroonilise müeloidse leukeemia raviks.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Eriti tumedama nahaga inimestel on tekkinud naha liigne pigmentatsioon. See avaldub enam kaelal, rindkere ülaosas, rinnanibudel, kõhul ja peopesa kurdudel. See võib ilmneda ka osana kliinilisest sündroomist (vt üldised ja manustamiskoha häired). Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Busulfaanravi loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Väga harvadel juhtudel on teatatud munasarjade funktsiooni taastumisest ravi jätkamise korral

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Kliiniline sündroom (nõrkus, raskekujuline kurnatus, isutus, kaalulangus, iiveldus, oksendamine ja naha pigmentatsioon), mis sarnaneb neerupealise puudulikkusele (Addisoni tõvele), kuid ilma tõenditeta biokeemilise adrenaalse supressiooni kohta, on limaskestade hüperpigmentatsiooni või alopeetsiat (vt „Naha ja nahaaluskoe häired“) kirjeldatud üksikutel juhtudel pärast pikka aega kestnud busulfaanravi. Sündroom taandub mõnikord pärast busulfaani ärajätmist.

Pikaajalise Myleran’iga ravi tagajärjel on tekkinud mitmeid histoloogilisi ja tsütoloogilisi muutusi, sh emakakaela, bronhiepiteeli ja muid epiteliaalseid düsplaasiad. Selliseid ebakorrapärasusi on kirjeldatud pikaajalise ravi korral, kuid mööduvaid limaskesta muutusi on täheldatud pärast lühiaegset ravi suurte annustega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid ja nähud Myleran’i ägedat annust piiravat toksilisust inimesel nimetatakse müelosupressiooniks. Kroonilise üleannustamise peamine sümptom on luuüdi supressioon ja pantsütopeenia.

Ravi Busulfaanil spetsiifilist antidooti ei ole. Dialüüsi tuleks kaaluda üleannuse korral, kuna on olemas üks õnnestunud busulfaani dialüüsi juhtum.

Asjakohast toetavat ravi peaks rakendama hematoloogilise toksilisuse perioodil.

Kaaluda tuleks glutatiooni manustamist, kuna busulfaani metaboliseeritakse glutatiooniga konjugeerides.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: alküülsulfonaadid, ATC-kood. L01AB01.

Toimemehhanism Busulfaan (1,4-butanediool dimetaansulfonaat) on bifunktsionaalne alküüliv aine. Toimemehhanismis peetakse oluliseks seondumist DNA-ga ning isoleeritud on diguanüülderivaate, kuid ahelatevahelist ristsildamist ei ole lõplikult tõestatud. Busulfaan omab unikaalset selektiivset toimet granulotsütopoeesile, kuid lõplikku toimemehhanismi ei teata veel täielikult. Kuigi see ei ole raviv, aitab Myleran väga tõhusalt vähendada granulotsüütide kogumassi, leevendades haigussümptomeid ja parandades patsiendi kliinilist seisundit. Myleran’i paremus põrna kiiritamise suhtes on tõendatud, lähtudes elulemuse ja hemoglobiini tasemete säilitamise seisukohast, ning see on tõhus põrna suuruse piiramisel. Myleran on ebatõhus pärast blastset transformatsiooni.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Busulfaani biosaadavus pärast suukaudset manustamist on indiviiditi väga varieeruv, kõikudes täiskasvanutel vahemikus 47…103% (keskmiselt 80%).

Busulfaani kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) on lineaarses sõltuvuses annusest. Pärast ühekordset suukaudset busulfaani annust 2 mg, olid max AUC ja C vastavalt 125±17 ng.h/ml ja 28±5ng/ml. max On tuvastatud kuni 2 tundi kestev viiteaeg busulfaani manustamise ja plasmas tuvastamise vahel. Ravi suure annusega

Ravimi kontsentratsiooni plasmas analüüsiti kas elektronhaaret avastava gaas- vedelikkromatograafiaga või kõrgefektiivse vedelikkromatograafiaga (HPLC).

Busulfaani suure annuse suukaudse manustamise järel (1 mg/kg iga 6 tunni järel 4 päeva vältel) on täiskasvanute AUC ja C väga erinev, kuid on tuvastatud vastavalt väärtused 8260 nanogrammi.h/ml (vahemikus 2484…21 090) ja 1047 nanogrammi/ml (vahemikus 295…2558) mõõdetuna HPLC-ga ning 6135 nanogrammi.h/ml (vahemikus 3978…12 304) ja 1980 nanogrammi/ml (vahemikus 894…3800) gaaskromatograafiat kasutades. Jaotumine Täiskasvanutel on tuvastatud jaotusmaht 0,64 ± 0,12 l/kg. Suure annusena manustatud busulfaani puhul on tuvastatud sisaldus tserebrospinaalvedelikus (CSF) kontsentratsioonis, mis on võrreldav leidudega plasmas, kus keskmine CSF : plasma suhe on 1,3:1. Busulfaani sülje : plasma jaotus on 1,1:1.

Plasmavalkudega pöörduvalt seotud busulfaani tase on erinevates allikates tuvastatud mitteolulisena või ligikaudu 55%. Ravimi pöördumatut seondumist vererakkude ja plasmavalkudega on tuvastatud vastavalt 47% ja 32% juhtudest.

Biotransformatsioon Busulfaan metaboliseeritakse maksas glutatioon-S-transferaasi osavõtul. Busulfaan eritub peamiselt metaboliitidena uriiniga.

Uriinist on metaboliitidena leitud 3-hüdroksüsulfolaan, tetrahüdrotiopeen 1-oksiid ja sulfolaan patsientidel, keda on ravitud suure busulfaani annusega.

Eritumine Busulfaani keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on vahemikus 2,3…2,8 h. Täiskasvanud patsientides on tuvastatud busulfaani kliirens kiirusega 2,4…2,6 ml/min/kg. Busulfaani eliminatsiooni poolväärtusaja vähenemist on tuvastatud annuste kordamisel, viidates sellele, et busulfaan võib suurendada oma metabolismi.

Väga väike osa busulfaanist (1...2%) eritub uriiniga muutumatul kujul.

Patsientide erirühmad

Lapsed Suukaudselt manustatud busulfaani biosaadavus lastel näitab suurt isikusisest erinevust vahemikus 22…120% (keskmine 68%). Busulfaani kliirens plasmas on lastel 2…4 korda kiirem võrreldes täiskasvanutega, kui busulfaani manustatakse 1 mg/kg iga 6 tunni tagant 4 päeva jooksul. AUC ja C väärtused lastel on võrreldavad täiskasvanute väärtustega, kui ravimit annustatakse vastavalt kehapindalale. Alla 15-aastastel lastel on AUC pool täiskasvanu väärtusest ja alla 3-aastastel veerand. Busulfaani jaotusmaht lastel on 1,15±0,52 l/kg. Kui busulfaani manustatakse 1 mg/kg iga 6 tunni tagant 4 päeva jooksul, on kontsentratsioonide suhe tserebrospinaalvedelikus ja plasmas 1,02:1. Kui ravimit manustatakse 37,5 mg/m2 iga 6 tunni tagant 4 päeva jooksul, on suhe 1,39:1.

Ülekaalulised patsiendid Rasvunutel suureneb busulfaani kliirens. Rasvunud patsientidele määratakse ravimit vastavalt kehapindalale või kohandatuna ideaalsele kehakaalule.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogeensus, mutageensus Busulfaani mutageensust on tõestatud erinevates eksperimentides, kaasa arvatud bakteritel (Ames/ Salmonella test), seentel, Drosophilatel ja hiirte lümfoomirakkude kultuuril.

In vivo tsütogeneetilistes uuringutes närilistega on tõestatud sagenenud kromosoomide kõrvalekaldumiste esinemine nii idu- kui somaatilistes rakkudes pärast ravi busulfaaniga.

Prekliinilistes uuringutes ei ole piisavalt tõenduspõhiseid andmeid busulfaani võimaliku kartsinogeensuse kohta (vt lõik 4.4).

Reproduktiivtoksilisus Puuduvad tõendid loomkatsetest, mis tõendaksid, et busulfaan põhjustab loote väärarenguid ja kõrvaltoimeid järglastel, sh luu- ja lihaskonna süsteemi defekte, alakaalulisust ja -mõõdulisust, gonaadide arengu häireid ja mõjusid viljakusele.

Busalfaan sekkub katseloomade spermatogeneesi. Piiratud uuringud emasloomadega osutavad asjaolule, et busulfaanil on tuvastatav ja pöördumatu mõju viljakusele ootsüütide ammendamise kaudu.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoos, veevaba tärklis, maisi-, eelželatiniseeritud magneesiumstearaat, hüpromelloos, titaandioksiid, triatsetiin.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida tempratuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Merevaikkollasest klaasist purk (tüüp III), mis on suletud lastekindla korgiga. Purgis on 100 tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Myleran’i tablette ei tohi poolitada. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive Citywest Business Campus Dublin 24 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

101095

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25.02.2000 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.02.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2025