Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Metfogamma 1000, 1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1000 mg metformiinvesinikkloriidi, mis vastab 780 mg metformiinile.
INN. Metforminum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tabletid.
Valged pikliku kujuga õhukese polümeerikattega tabletid, millel on poolitusjoon ühel ja murdejoon teisel küljel (snäp-tablett). Tabletid saab jagada võrdseteks annusteks.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
2. tüüpi diabeedi ravi, eelkõige ülekaalulistel patsientidel, kui ainult dieedi ja füüsilise koormusega ei saavutata piisavat kontrolli vere glükoosisisalduse üle.
- Täiskasvanutel võib Metfogamma 1000 kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis teiste suukaudsete diabeedivastaste ravimite või insuliiniga.
- Üle 10-aastastel lastel ja noorukitel võib Metfogamma 1000 kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis insuliiniga.
Ülekaalulistel 2. tüüpi diabeediga täiskasvanud patsientidel, kellel on metformiini kasutatud esmavaliku ravimina pärast dieetravi ebaõnnestumist, on täheldatud diabeedi tüsistuste vähenemist (vt lõik 5.1).
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsiendid (GFR ≥ 90 ml/min)
Monoteraapia ja kombinatsioon teiste suukaudsete antidiabeetiliste ravimitega Tavaline algannus on 500 mg või 850 mg metformiinvesinikkloriidi kaks või kolm korda ööpäevas, manustatuna söögi ajal või pärast sööki.
10...15 päeva pärast ravi algust tuleb annust kohandada vastavalt vere glükoositasemele. Annuse aeglane suurendamine võib parandada gastrointestinaalset taluvust. Patsientidel, kes võtavad metformiinvesinikkloriidi suuri annuseid (2…3 grammi ööpäevas), võib kaks õhukese polümeerikattega Metfogamma 500 mg tabletti asendada ühe õhukese polümeerikattega Metfogamma 1000 mg tabletiga.
Maksimaalne soovitatav annus on 3 g metformiinvesinikkloriidi ööpäevas, mis võetakse 3 eraldi annusena.
Üleminekul mõnelt teiselt suukaudselt diabeedivastaselt ravimilt: katkestage eelnev ravi ja alustage seejärel eespool mainitud metformiini annusega.
Kombinatsioon insuliiniga Metformiini ja insuliini võib kombineerida, saavutamaks paremat kontrolli vere glükoositaseme üle. Metformiinvesinikkloriidi tavaline algannus on 500 mg või 850 mg kaks või kolm korda ööpäevas, samas kui insuliini annust reguleeritakse vastavalt vere glükoosiväärtustele.
Eakad
Kuna eakatel inimestel on neerufunktsioon sageli vähenenud, tuleb metformiini annust kohandada vastavalt neerufunktsioonile. Vajalik on regulaarne neerufunktsiooni hindamine (vt lõik 4.4).
Neerukahjustus
Glomerulaarfiltratsiooni (GFR) tuleb hinnata enne ravi alustamist metformiini sisaldavate ravimitega ja edaspidi vähemalt üks kord aastas. Patsientidel, kellel esineb suurenenud risk neerukahjustuse progresseerumiseks, samuti eakatel, tuleb neerufunktsiooni hinnata sagedamini, nt iga 3...6 kuu järel.
GFR Maksimaalne ööpäevane koguannus Täiendavad asjaolud, mida arvesse võtta (ml/min) (jagatuna 2...3 annuseks) 60...89 3000 mg Halveneva neerufunktsiooni korral võib 45...59 2000 mg Enne ravi alustamist metformiiniga tuleb üle 30...44 1000 mg vaadata tegurid, mis võivad suurendada < 30 - Metformiin on vastunäidustatud.
Lapsed
Monoteraapia ja kombinatsioon insuliiniga
- Metfogamma 1000 saab kasutada 10-aastastel ja vanematel lastel ning noorukitel.
- Tavaline algannus on 500 mg või 850 mg metformiinvesinikkloriidi üks kord ööpäevas, mis võetakse sisse söögi ajal või pärast sööki.
10…15 päeva pärast ravi algust tuleb annust kohandada vastavalt vere glükoositasemele. Annuse aeglane suurendamine võib parandada gastrointestinaalset taluvust. Maksimaalne soovitatav metformiinvesinikkloriidi annus on 2 g ööpäevas, jagatuna kaheks või kolmeks eraldi annuseks.
4.3 Vastunäidustused
- Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
- Igat tüüpi äge metaboolne atsidoos (nt laktatsidoos, diabeetiline ketoatsidoos).
- Diabeetiline prekooma.
- Raske neerupuudulikkus (GFR < 30 ml/min).
- Ägedad seisundid, mis võivad mõjutada neerufunktsiooni, nt: dehüdratsioon, raske infektsioon, šokk.
- Haigus, mis võib põhjustada koe hüpoksiat (eriti ägedad haigused või krooniliste haiguste ägenemine), nt: kompenseerimata südamepuudulikkus, hingamispuudulikkus, hiljuti läbipõetud müokardiinfarkt, šokk.
- Maksapuudulikkus, äge alkoholimürgistus, alkoholism.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Laktatsidoos
Laktatsidoos on väga harv, kuid tõsine ainevahetuslik tüsistus, mis võib kõige sagedamini ilmneda neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerufunktsiooni ägedal halvenemisel metformiin kuhjub ja suureneb laktatsidoosi tekkerisk.
Dehüdratsiooni korral (raske kõhulahtisus või oksendamine, palavik või vähenenud vedeliku tarbimine) tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada ja soovitatav on pidada nõu arstiga.
Metformiiniga ravi saavatel patsientidel tuleb ravi neerufunktsiooni tugevalt mõjutavate ravimitega (nt antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja MSPVA-d) alustada ettevaatusega. Teisteks riskiteguriteks, mis võivad põhjustada laktatsidoosi teket, on liigne alkoholi tarbimine, maksapuudulikkus, ebapiisavalt kontrollitud diabeet, ketoos, pikaaegne paastumine ja mis tahes hüpoksiaga seotud haigusseisundid, samuti teiste laktatsidoosi tekitada võivate ravimite samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).
Patsiente ja/või hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekkeriskist. Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihaskrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Nende sümptomite tekkimise kahtluse korral peab patsient metformiini võtmise katkestama ja pöörduma viivitamatult arsti poole. Diagnostilise tähendusega laboratoorsetes tulemustes on vere pH vähenemine (< 7,35), plasma laktaadisisalduse suurenemine (> 5 mmol/l) ning suurenenud anioonivaegus ja laktaadi/püruvaadi suhe.
Teadaoleva või kahtlustatava mitokondriaalse haigusega patsiendid Patsientidel, kellel on teadaolevad mitokondriaalsed haigused, nagu mitokondriaalne entsefalopaatia koos laktatsidoosi ja insuldilaadsete episoodidega (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis syndrome, MELAS-e sündroom) ja emalt päritud diabeet ja kurtus (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), ei soovitata metformiini kasutada, kuna see võib põhjustada laktatsidoosi ägenemist ja neuroloogiliste tüsistuste tekkeriski, mis omakorda võivad põhjustada haiguse süvenemist.
Kui pärast metformiini võtmist tekivad MELAS-e sündroomile või MIDD-ile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi metformiiniga viivitamatult katkestada ja teha kohe diagnostiline hindamine.
Neerufunktsioon
Enne ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal tuleb määrata glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR), vt lõik 4.2. Metformiin on vastunäidustatud patsientidele, kelle GFR on alla 30 ml/min ning ravi tuleb ajutiselt katkestada neerufunktsiooni mõjutavate seisundite tekkimisel, vt lõik 4.3.
Südamefunktsioon
Südamepuudulikkusega patsientidel on suurem hüpoksia ja neerupuudulikkuse tekkerisk. Stabiilse kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel tohib metformiini kasutada juhul, kui südame- ja neerufunktsiooni jälgitakse regulaarselt.
Ägeda ja ebastabiilse südamepuudulikkuse korral on metformiini kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Jodeeritud kontrastainete manustamine Jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine võib viia kontrastaine indutseeritud nefropaatia tekkeni, mille tulemusel metformiin kuhjub ja seega suureneb laktatsidoosi risk. Selliste uuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja
mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne, vt lõigud 4.2 ja 4.5.
Kirurgia
Ravi metformiiniga peab katkestama, kui operatsiooniks kasutatakse üld-, spinaal- või epiduraalanesteesiat. Ravi võib uuesti alustada mitte varem kui 48 tundi pärast operatsiooni või toidu suukaudse manustamisega taasalustamist ning eeldusel, et neerufunktsiooni on hinnatud ja see on stabiilne.
Lapsed
2. tüüpi diabeedi diagnoos peab olema kinnitatud enne metformiiniga ravi alustamist.
Ühe-aastase kestvusega kontrollitud kliiniliste uuringute käigus ei leitud metformiini toimet kasvule ja puberteedieale, kuid sellealased pikaajalised andmed puuduvad. Seetõttu on soovitatav hoolikalt jälgida metformiini toimet neile parameetritele metformiini ravil olevatel lastel, eelkõige prepuberteediealistel lastel.
Lapsed vanuses 10…12 aastat
Laste ja noorukitega läbiviidud kontrollitud kliinilistes uuringutes oli kaasatud vaid 15 isikut vanuses 10…12 aastat. Kuigi metformiini efektiivsus ja ohutus selle vanusegrupi lastel ei erinenud efektiivsusest ja ohutusest vanematel lastel ja noorukitel, on lastele vanuses 10…12 aastat soovitatav ravi määrata erilise ettevaatusega.
Teised ettevaatusabinõud
Kõik patsiendid peavad jätkama oma dieedi jälgimist ja kindlustama, et süsivesikute tarbimine ööpäeva lõikes oleks regulaarne. Ülekaalulised patsiendid peavad jätkama madala kalorsusega dieeti.
Regulaarselt peavad olema läbi viidud laboratoorsed analüüsid diabeedi monitooringuks.
Metformiin võib vähendada B12-vitamiini sisaldust seerumis. B12-vitamiini väikese sisalduse risk suureneb metformiini annuse ja ravi kestuse suurendamisel ja/või B12-vitamiini vaegust põhjustavate teadaolevate riskiteguritega patsientidel. B12-vitamiini vaeguse kahtluse korral (nagu aneemia või neuropaatia) tuleb jälgida B12-vitamiini sisaldust seerumis. B12-vitamiini vaeguse riskifaktoritega patsientidel võib olla vajalik perioodiline B12-vitamiini sisalduse jälgimine. Ravi metformiiniga tuleb jätkata nii kaua, kuni see on talutav ja ei ole vastunäidustatud ning toimub B12-vitamiini vaegust korrigeeriv ravi vastavalt kehtivatele ravijuhistele. Metformiin üksinda ei põhjusta hüpoglükeemiat. Siiski on nõutav ettevaatus, kui seda kasutatakse kombinatsioonis insuliini või teiste suukaudsete diabeediravimitega (nt sulfonüüluurea preparaadid või meglitiniidid).
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav
Alkohol
Alkoholimürgistus on seotud laktatsidoosi suurenenud riskiga, eriti paastumise, alatoitumise või maksakahjustuse korral.
Jodeeritud kontrastained
Röntgenuuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne, vt lõigud 4.2 ja 4.4.
Kombinatsioonid, mis nõuavad ettevaatust
Mõned ravimid võivad avaldada neerufunktsioonile mittesoovitavat toimet ning seega suurendada laktatsidoosi tekkeriski, nt MSPVA-d, sh selektiivsed tsüklo-oksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKE- inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Kasutades neid ravimeid kombinatsioonis metformiiniga, on vajalik hoolikas neerufunktsiooni jälgimine.
Sisemise hüperglükeemilise aktiivsusega ravimid (nt glükokortikoidid [süsteemselt ja lokaalselt manustatavad] ja sümpatomimeetikumid) Vajalik võib olla sagedasem vere glükoosisisalduse määramine, eriti ravi algul. Vajadusel tuleb metformiini annust kohandada ravi jooksul ja ravi lõpetamisel teiste kasutatavate ravimitega.
Orgaanilised katioonide transporterid (organic cation transporters, OCT)
Metformiin on nii OCT1 kui ka OCT2 transporterite substraat.
Metformiini manustamine koos:
- OCT1 inhibiitoritega (nagu verapamiil) võib vähendada metformiini efektiivsust;
- OCT1 indutseerijatega (nagu rifampitsiin) võib suurendada metformiini imendumist seedetraktist ja ravimi toimet;
- OCT2 inhibiitoritega (nagu tsimetidiin, dolutegraviir, ranolasiin, trimetoprim, vandetaniib, isavukonasool) võib vähendada metformiini renaalset eritumist ja seega viia metformiini plasmakontsentratsioonide suurenemiseni;
- nii OCT1 kui ka OCT2 inhibiitoritega (nagu krisotiniib, olapariib) võib muuta metformiini toimet ja renaalset eritumist.
Seetõttu on soovitatav ettevaatus, eeskätt neerukahjustusega patsientidel, kui neid ravimeid manustatakse koos metformiiniga, sest metformiini kontsentratsioonid plasmas võivad suureneda. Vajadusel võib kaaluda metformiini annuse kohandamist, sest OCT inhibiitorid/indutseerijad võivad muuta metformiini toimet.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Kontrollimatu hüperglükeemia perikontseptsiooni faasis ja raseduse ajal on seotud kaasasündinud väärarendite, raseduse katkemise, rasedusest tingitud hüpertensiooni, preeklampsia ja perinataalse suremuse suurenenud riskiga. Oluline on hoida vere glükoosisisaldus kogu raseduse vältel nii normi lähedal kui võimalik, et vähendada hüperglükeemiaga seotud soovimatute tagajärgede riski emale ja lapsele.
Metformiin läbib platsentaarbarjääri sama kõrges kontsentratsioonis kui ema veres.
Registripõhisest kohortuuringust ja avaldatud andmetest (metaanalüüsid, kliinilised uuringud ja registrid) saadud suur hulk andmeid rasedate naiste kohta (rohkem kui 1000 raseda andmed) ei näita suurenenud kaasasündinud väärarengute riski ega loote/vastsündinu toksilisust pärast metformiini kasutamist perikontseptsiooni faasis ja/või raseduse ajal. Andmed pikaajalise mõju kohta üsasiseselt metformiiniga kokkupuutunud laste kehakaalule on piiratud ja ebaselged. Metformiin ei näi raseduse ajal kokkupuutunud lastel mõjutavat motoorset ja sotsiaalset arengut kuni 4. eluaastani, kuid andmed pikaajaliste tulemuste kohta on piiratud.
Kliinilise vajaduse korral võib kaaluda metformiini kasutamist raseduse ajal ja perikontseptsiooni faasis lisaks insuliinile või alternatiivina.
Imetamine
Metformiin eritub inimese rinnapiima. Rinnaga toidetud vastsündinutel/imikutel ei ole kõrvaltoimeid täheldatud. Kuna andmed on piiratud, ei ole ravi ajal metformiiniga rinnaga toitmine siiski soovitatav. Otsuse tegemisel, kas lõpetada lapse rinnaga toitmine, tuleb arvesse võtta rinnaga toitmise kasulikkust lapsele ning lapsel tekkida võivate potentsiaalsete kõrvaltoimete riski.
Fertiilsus
Metformiini manustamine annustes kuni 600 mg/kg ööpäevas ei mõjutanud isaste ega emaste rottide fertiilsust. Kehapindalade võrdlemisel on see annus ligikaudu kolmekorde maksimaalne inimestele ööpäevas soovitatud annus.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Monoteraapia metformiiniga ei põhjusta hüpoglükeemiat ja seepärast ei mõjuta autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.
Siiski, patsient peab olema informeeritud võimalikust hüpoglükeemia riskist kui metformiini kasutatakse kombinatsioonis teiste antidiabeetiliste ravimitega (nt sulfonüüluuread, insuliin või meglitiniidid).
4.8 Kõrvaltoimed
Ravi alustamisel on kõige sagedamini esinevateks kõrvaltoimeteks iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja söögiisu kaotus, mis enamikul juhtudest mööduvad iseeneslikult. Nende kõrvaltoimete vältimiseks on soovitatav metformiini võtta 2 või 3 annusena ööpäevas ning annuseid tõsta aeglaselt.
Ravi ajal metformiiniga võivad esineda järgmised kõrvaltoimed. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Organsüsteemi klass Ravimi kõrvaltoimed Esinemissagedus
Ainevahetus- ja B12-vitamiini sisalduse vähenemine/puudulikkus sage toitumishäired (vt lõik 4.4) Närvisüsteemi häired Maitsetundlikkuse häired sage Seedetrakti häired Seedetrakti häired, nagu iiveldus, oksendamine, väga sage Maksa ja sapiteede häired Üksikud teated hepatiidi või maksafunktsiooni väga harv Naha ja nahaaluskoe Nahareaktsioonid, nagu erüteem, kihelus, väga harv kahjustused urtikaaria
Lapsed Avaldatud turuletulekujärgsete andmete järgi ning piiratud pediaatrilise populatsiooniga (vanuses 10…16 aastat, said ravi 1 aasta jooksul) läbi viidud kontrollitud kliiniliste uuringute jooksul teatatud kõrvaltoimed olid iseloomult ja raskuselt samasugused kui täiskasvanutel.
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist.See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet.Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine
Isegi kuni 85 g metformiinvesinikkloriidi annustega ei ole hüpoglükeemiat täheldatud, kuigi laktatsidoosi on esinenud sellistes olukordades. Suur metformiini üleannus või kaasnevad riskitegurid võivad viia laktatsidoosini. Laktatsidoos on erakorraline juhtum, mida tuleb ravida haiglas. Kõige efektiivsem ravimeetod laktaadi ja metformiini eemaldamiseks on hemodialüüs.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: vere glükoosisisaldust vähendavad ained, v.a insuliinid; biguaniidid, ATC-kood: A10BA02
Toimemehhanism
Metformiin on antihüperglükeemilise toimega biguaniid, mis langetab nii basaalset kui söögijärgset hüperglükeemiat. See ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ja seepärast ei põhjusta hüpoglükeemiat. Metformiin vähendab basaalset hüperinsulineemiat ja kombinatsioonis insuliiniga vähendab insuliinivajadust.
Metformiin avaldab antihüperglükeemilist toimet mitmete mehhanismide kaudu. Metformiiin vähendab glükoosi tootmist maksas.
Metformiin parandab perifeerse glükoosi omastamist ja kasutamist, suurendades osaliselt insuliini toimet. Metformiin mõjutab glükoosi imendumist soolestikust – vereringest omastamine suureneb ja toidust imendumine väheneb. Soolestikule omistatavad täiendavad mehhanismid hõlmavad glükagoonilaadse peptiidi 1 (GLP-1) vabanemise suurenemist ja sapphappe resorptsiooni vähenemist. Metformiin muudab soolestiku mikrobiootat. Metformiin võib parandada lipiidide profiili hüperlipideemiaga patsientidel.
Kliinilistes uuringutes seostati metformiini kasutamist stabiilse kehakaaluga või kehakaalu mõõduka langusega.
Metformiin on adenosiinmonofosfaat-proteiinkinaasi (AMPK) aktivaator ja suurendab kõikide seni teadaolevate glükoosi transporterite (GLUT-id) transpordivõimet.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Prospektiivne randomiseeritud uuring (UKPDS) on näidanud pikaajalist kasu intensiivsele vere glükoositaseme kontrollile 2. tüüpi diabeediga täiskasvanud patsientidel.
Metformiiniga ravil olnud ülekaaluliste patsientide ravitulemuste analüüsimine (kui ainult dieetravi oli ebaõnnestunud) näitas
- diabeedi komplikatsioonide absoluutse riski olulist vähenemist metformiini grupis (29,8 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta), võrreldes ainult dieedi kasutamisega (43,3 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta ), p = 0,0023 ja võrreldes sulfonüüluurea kombinatsioonravi ja insuliini monoteraapia gruppidega (40,1 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta), p = 0,0034;
- diabeediga seotud surmajuhtude absoluutse riski olulist langust: metformiini grupis 7,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi kasutamisel 12,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, p = 0,017;
- üldsuremuse absoluutse riski olulist vähenemist: metformiini grupis 13,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, võrreldes ainult dieedi kasutamisel 20,6 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,011) ning võrreldes sulfonüüluurea kombinatsioonravi ja insuliini monoteraapia gruppidega 18,9 juhuga 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,021);
- müokardiinfarkti absoluutse riski märkimisväärset langust: metformiini grupis 11 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 18 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,01).
Metformiini kasutamisel täiendava ravimina kombinatsioonis sulfonüüluurea preparaatidega ei täheldatud kliinilist kasu. 1. tüüpi diabeediga patsientidel on metformiini kombinatsioonis insuliiniga kasutatud üksikutel patsientidel, kuid selle kombinatsiooni kliinilist tõhusust ei ole ametlikult tõestatud.
Lapsed
Kontrollitud kliinilised uuringud piiratud arvul lastel vanuses 10…16 aastat, keda raviti 1 aasta jooksul, näitasid samasugust vastust vere glükoositaseme väärtustes, kui on näidatud täiskasvanutel.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Pärast suukaudset metformiinvesinikkloriidi tablettide annuse manustamist saabub maksimaalne kontsentratsioon (C ) vereplasmas ligikaudu 2,5 tunniga (t ). 500 mg või 850 mg max max metformiinvesinikkloriidi õhukese polümeerikattega tablettide absoluutne biosaadavus on tervetel isikutel ligikaudu 50...60%. Pärast suukaudset manustamist on roojast leitud imendumata fraktsiooni 20...30% juhtudel. Suukaudsel manustamisel on metformiini imendumine küllastuv ja mittetäielik. Eeldatakse, et metformiini imendumine on mittelineaarne. Kasutades soovitatavaid metformiini annuseid ja annustamisintervalle saavutatakse ravimi püsiv kontsentratsioon plasmas 24...48 tunniga ja tavaliselt jääb see alla 1 µg/ml. Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei tõusnud metformiini maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) üle 5 µg/ml, isegi maksimaalsete annuste korral. Toit vähendab ja aeglustab metformiini imendumist. 850 mg tablettide suukaudse manustamise järgselt oli maksimaalne plasmakontsentratsioon 40% madalam, AUC (kontsentratsioonikõvera alune pindala) 25% väiksem ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseks vajalik aeg 35 minuti võrra pikem. Nende tulemuste kliiniline tähendus ei ole teada. Jaotumine Seondumine plasmavalkudega on ebaoluline. Metformiin jaotub erütrotsüütidesse. Maksimaalne kontsentratsioon veres on madalam kui plasmas ja saavutatakse ligikaudu samal ajal. Kõige tõenäolisemalt toimub jaotumine erütrotsüütidesse sekundaarselt. Keskmine jaotusruumala (V ) on vahemikus 63…276 liitrit. Biotransformatsioon Metformiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimesel ei ole metaboliite identifitseeritud.
Eritumine Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, viidates eritumisele glomerulaarse filtratsiooni ja tubulaarse sekretsiooni teel. Suukaudse manustamise järel on näiv terminaalse eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 6,5 tundi.
Neerufunktsiooni kahjustuse korral on renaalne kliirens vähenenud vastavalt kreatiniini kliirensi vähenemisele, millest tingituna eliminatsiooni poolväärtusaeg pikeneb, viies metformiini taseme tõusule vereplasmas.
Patsientide erigrupid
Neerukahjustus Mõõduka neerupuudulikkusega patsientide kohta on andmeid vähe ning usaldusväärseid hinnanguid metformiini süsteemse ekspositsiooni kohta sellel alamgrupil võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega ei saa anda. Seetõttu tuleb annuse kohandamisel võtta arvesse kliinilist efektiivsust ja taluvust (vt lõik 4.2).
Lapsed Üksikannuse uuring: metformiinvesinikkloriidi 500 mg üksikannuse manustamisel lapspatsientidele esines sarnane farmakokineetika nagu tervetel täiskasvanutel.
Korduva annuse uuring: andmed pärinevad ühest uuringust. Pärast korduvaid 500 mg metformiini annuseid 2 korda ööpäevas 7 päeva jooksul lapspatsientidele vähenesid maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) ja süsteemne ekspositsioon (AUC ) vastavalt ligikaudu 33% ja 40%, võrreldes diabeeti põdevate täiskasvanutega, kellele manustati 500 mg metformiini annuseid 2 korda ööpäevas 14 päeva jooksul. Kuna annus on individuaalselt tiitritud glükeemilise kontrolli alusel, on see kliiniliselt vähe oluline.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Povidoon (K25), hüpromelloos, titaandioksiid (E171), magneesiumstearaat (Ph. Eur.), makrogool 6000.
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
5 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
15, 30, 60, 120, 180 või 600 õhukese polümeerikattega tabletti blisterpakendites (PVC-alumiinium).
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Wörwag Pharma GmbH & Co. KG Flugfeld-Allee 24 71034 Böblingen Saksamaa
8. MÜÜGILOA NUMBER
574308
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.02.2008 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.05.2011
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Märts 2025