Mexdagry – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: 2. tüüpi suhkurtõve ravi lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele täiskasvanutel, - kellel ravivastus metformiini monoteraapia maksimaalse talutava annusega ei ole piisav - kombinatsioonis teiste diabeedi ravis kasutatavate ravimitega, kellel ravivastus metformiini ja nimetatud ravimitega ei ole piisav, - kes juba kasutavad dapagliflosiini ja metformiini kombinatsiooni eraldi tablettidena.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Mexdagry 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Mexdagry 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Mexdagry ja milleks seda kasutatakse

See ravim sisaldab kahte erinevat toimeainet, mille nimetused on dapagliflosiin ja metformiin. Need mõlemad kuuluvad ravimite rühma, mida nimetatakse suukaudseteks veresuhkru sisaldust langetavateks ravimiteks. Need on suu kaudu manustatavad suhkurtõve ravimid.

Mexdagryt kasutatakse täiskasvanud (vähemalt 18-aastased) patsientidel sellise suhkurtõve tüübi puhul, mida nimetatakse „2. tüüpi suhkurtõveks“ ja mis algab tavaliselt vanemas eas. Kui teil on 2. tüüpi suhkurtõbi, ei tooda teie kõhunääre piisavalt insuliini või teie keha ei suuda toodetavat insuliini õigel viisil kasutada. See põhjustab veresuhkru (glükoos) kõrget taset teie veres.

• Dapagliflosiini toime põhineb sellel, et see eemaldab organismi kogunenud liigse suhkru uriini kaudu ja vähendab vere suhkrusisaldust. See võib samuti aidata ennetada südamehaigust.
• Metformiin vähendab peamiselt maksas glükoosi tootmist.

Diabeedi raviks:

• Seda ravimit kasutatakse kombinatsioonis dieedi ja füüsilise treeninguga.
• Seda ravimit kasutatakse juhul, kui teie suhkurtõbi ei allu teistele suhkurtõve ravimitele.
• Arst võib soovitada teil võtta seda ravimit ainsa ravimina või koos teiste suhkurtõvevastaste ravimitega. See võib olla mõni teine suu kaudu võetav ravim ja/või süstena manustatav ravim, nt insuliin või GLP-1 retseptori agonist (aitab teie kehal insuliini tootmist suurendada, kui teie veresuhkur on kõrge).
• Kui te juba võtate eraldi dapagliflosiini ja metformiini tablette, võib arst soovitada teil minna üle sellele ravimile. Kui te võtate Mexdagryt, siis üleannustamise vältimiseks ärge jätkake dapagliflosiini ja metformiini tablettide võtmist.

Oluline on pidevalt järgida arsti, meditsiiniõe või apteekri soovitusi dieedi ja füüsilise treeningu kohta.

2. Mida on vaja teada enne Mexdagry võtmist

Mexdagryt ei tohi võtta

• kui olete dapagliflosiini, metformiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil on kunagi olnud diabeetiline kooma;

• kui teil on kontrollimata diabeet, millega kaasneb näiteks raske hüperglükeemia (vere suur glükoosisisaldus), iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kiire kehakaalu kaotus, laktatsidoos (vt allpool lõik „Laktatsidoosi risk“) või ketoatsidoos. Ketoatsidoos on seisund, kmille korral kuhjuvad kehas ained, mida nimetatakse ketokehadeks; see võib viia diabeetilise prekooma tekkeni. Sümptomite hulka kuuluvad kõhuvalu, kiire ja sügav hingamine, unisus või ebatavaline puuviljalõhnaline hingeõhk;
• kui teie neerufunktsioon on oluliselt vähenenud;
• kui teil on raske infektsioon;
• kui teie organism on kaotanud palju vett (dehüdratsioon), nt pikaajalise või raske kõhulahtisuse tõttu või kui olete korduvalt oksendanud;
• kui teil on hiljuti olnud südameinfarkt või kui teil on südamepuudulikkus või tõsised vereringehäired või hingamisraskus;
• kui teil on probleeme maksaga;
• kui te joote suures koguses alkoholi (kas iga päev või ainult aeg-ajalt) (vt lõik „Mexdagry koos alkoholiga“).

Ärge võtke seda ravimit, kui midagi ülaltoodust kehtib teie kohta.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Laktatsidoosi risk Mexdagry võib põhjustada väga harva esinevat, kuid väga tõsist kõrvaltoimet, mida nimetatakse laktatsidoosiks, eriti juhul, kui teie neerud ei tööta hästi. Laktatsidoosi tekkeriski suurendavad ka kontrollimata diabeet, tõsised infektsioonid, pikaajaline paastumine või alkoholitarbimine, dehüdratsioon (vt lisateave allpool), maksaprobleemid ja mis tahes meditsiinilised seisundid, mille puhul on vähenenud mõne kehaosa hapnikuvarustus (nt äge raske südamehaigus). Kui midagi eespool nimetatust kehtib teie kohta, küsige arstilt edasisi juhiseid. Katkestage Mexdagry võtmine lühiajaliselt, kui teil on seisund, mis võib põhjustada dehüdratsiooni (märkimisväärne kehavedelike kadu), nagu tugev oksendamine, kõhulahtisus, palavik, kuuma käes viibimine või kui te tarbite normaalsest vähem vedelikku. Edasiste juhiste saamiseks rääkige oma arstiga.

Katkestage Mexdagry võtmine ja võtke ühendust oma arstiga või lähima haigla erakorralise meditsiini osakonnaga, kui teil tekivad mõned laktatsidoosi sümptomid, kuna see võib viia kooma tekkeni. Laktatsidoosi sümptomid on:

• oksendamine;
• kõhuvalu;
• lihaskrambid;
• üldine halb enesetunne koos tugeva väsimusega;
• hingamisraskused;
• kehatemperatuuri vähenemine ja südamerütmi aeglustumine.

Laktatsidoos on erakorraline meditsiiniline seisund, mida peab ravima haiglas.

Järgmistel juhtudel pidage edasiste juhiste saamiseks kohe nõu oma arstiga:

• kui teil on teadaolev geneetiliselt päritav haigus, mis mõjutab mitokondreid (energiat tootvad komponendid rakkudes), nagu MELAS-sündroom (mitokondriaalne entsefalopaatia, müopaatia, laktatsidoos ja insuldilaadsed episoodid) või emalt päritud diabeet ja kurtus (MIDD);
• kui teil tekib pärast metformiiniga ravi alustamist ükskõik milline järgmistest sümptomitest: krambihoog, vaimsete võimete vähenemine, raskused keha liigutamisel, närvikahjustusele viitavad sümptomid (nt valu või tuimus), migreen ja kurtus.

Enne Mexdagry võtmist ja ravi ajal pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:

• kui teil on 1. tüüpi suhkurtõbi – haiguse tüüp, mis algab tavaliselt noores eas ja mille korral teie organism ei tooda üldse insuliini. Mexdagryt ei tohi kasutada selle seisundi raviks;
• kui teil esineb kiire kehakaalu kaotus, iiveldus või oksendamine, kõhuvalu, tugev janu, kiire ja sügav hingamine, segasus, ebatavaline unisus või väsimus, magus lõhn hingeõhus, magus või

metalli maitse suus või uriini või higi ebatavaline lõhn, võtke kohe ühendust oma arstiga või lähima haiglaga. Need sümptomid võivad viidata diabeetilisele ketoatsidoosile – see on harvaesinev, kuid tõsine ja vahel eluohtlik seisund suhkurtõve korral, mis tekib, kui ketokehade hulk teie uriinis või veres on tõusnud; see on nähtav analüüsides. Diabeetilise ketoatsidoosi risk võib suureneda pikemal paastumisel, liigsel alkoholi tarvitamisel, dehüdratsiooni (veetustumine) korral, insuliiniannuse ootamatul vähendamisel või insuliinivajaduse suurenemisel suurema kirurgilise protseduuri või tõsise haiguse tõttu;

• kui teil esineb häireid neerude töös. Arst kontrollib teie neerufunktsiooni;
• kui teie vere glükoosisisaldus on väga suur, mis võib tekitada teil dehüdratsiooni (liiga suur kehavedeliku kaotus). Dehüdratsiooni võimalikud nähud on loetletud lõigus 4. Enne kui hakkate seda ravimit võtma, teatage oma arstile, kui teil esineb mõni neist nähtudest;
• kui te võtate ravimeid vererõhu langetamiseks (hüpertensioonivastased ained) ning kui teil on varem esinenud liiga madalat vererõhku (hüpotensioon). Rohkem teavet on esitatud allpool lõigus „Muud ravimid ja Mexdagry“;
• kui teil tekivad tihti kuseteede infektsioonid. See ravim võib põhjustada kuseteede infektsioone ja arst võib vajalikuks pidada teie hoolikamat jälgimist. Kui teil areneb tõsine infektsioon, võib arst teie ravi ajutiselt muuta.

Kui teile on vaja teha suurem operatsioon, peate te lõpetama Mexdagry võtmise operatsiooni ajaks ja mõneks ajaks pärast protseduuri. Teie arst otsustab, millal peate lõpetama ja millal tohite uuesti alustada ravi Mexdagryga.

Väga oluline on kontrollida regulaarselt oma jalgu ja hooldada neid nii, nagu teile on soovitanud tervishoiutöötaja.

Kui midagi eelnevast kehtib teie kohta (või te ei ole kindel), rääkige sellest enne selle ravimi võtmist oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kui teil tekivad üheaegselt mitu sümptomit järgmistest: valu, tundlikkus, punetus või turse suguelundite või lahkliha piirkonnas koos palaviku või üldise halva enesetundega, rääkige otsekohe oma arstiga. Need sümptomid võivad viidata Fournier’ gangreenile ehk nekrotiseerivale lahkliha fastsiidile, mis on harvaesinev, kuid tõsine või isegi eluohtlik nahaaluskude hävitav infektsioon. Fournier’ gangreen vajab viivitamatut ravi.

Neerufunktsioon Ravi ajal Mexdagryga kontrollib arst teie neerufunktsiooni vähemalt üks kord aastas või sagedamini, kui te olete eakas ja/või kui teie neerufunktsioon halveneb. Glükoos uriinis Selle ravimi toimemehhanismi tõttu on teie uriinianalüüs suhkru suhtes positiivne.

Lapsed ja noorukid Seda ravimit ei soovitata lastele ega alla 18-aastastele noorukitele, kuna seda ei ole neil patsientidel uuritud.

Muud ravimid ja Mexdagry Kui teie vereringesse on vaja süstida joodi sisaldavat kontrastainet, nt röntgenuuringu või skaneerimise jaoks, peate te lõpetama Mexdagry võtmise enne süstimist või selle ajaks. Teie arst otsustab, millal peate lõpetama ja millal tohite uuesti alustada ravi Mexdagryga.

Teatage oma arstile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Võimalik, et teile tuleb sagedamini teha veresuhkru ja neerufunktsiooni analüüse või kohandada Mexdagry annust. Eriti oluline on rääkida järgmistest asjaoludest:

• kui te võtate ravimeid, mis suurendavad uriini eritumist (diureetikume);
• kui te kasutate teisi veresuhkrut vähendavaid ravimeid, nagu insuliin või ravim nimega sulfonüüluurea. Arst võib pidada vajalikuks vähendada nende ravimite annuseid, et vältida teie vere suhkrusisalduse liigset vähenemist (hüpoglükeemia);

• kui te võtate liitiumi, sest Mexdagry võib vähendada vere liitiumisisaldust;
• kui te kasutate tsimetidiini, ravimit, mida kasutatakse maohaiguste puhul;
• kui te kasutate bronhilõõgasteid (beeta-2 agoniste), millega ravitakse astmat;
• kui te kasutate suukaudseid, süstitavaid või inhaleeritavaid kortikosteroide, millega ravitakse põletikke selliste haiguste, nagu astma ja artriidi (liigesepõletik) puhul;
• kui te kasutate valu ja põletiku ravimeid (MSPVA-d ja COX-2 inhibiitorid, nagu ibuprofeen ja tselekoksiib);
• kui te kasutate teatud kõrgvererõhutõve ravimeid (AKE inhibiitorid ja angiotensiin II retseptori antagonistid).

Mexdagry koos alkoholiga Vältige liigset alkoholitarbimist Mexdagry võtmise ajal, kuna see võib suurendada laktatsidoosi riski (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“).

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi võtmist nõu oma arsti või apteekriga. Rasestumise korral peate lõpetama selle ravimi võtmise, kuna seda ei soovitata kasutada raseduse teisel ja kolmandal trimestril (viimasel kuuel kuul). Küsige oma arstilt, milline on parim viis veresuhkru reguleerimiseks raseduse ajal.

Rääkige oma arstiga, enne kui hakkate seda ravimit võtma, kui te soovite oma last imetada või kui te imetate. Ärge kasutage seda ravimit imetamise ajal. Metformiin eritub väheses koguses rinnapiima. Ei ole teada, kas dapagliflosiin eritub rinnapiima.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine See ravim ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kasutades seda ravimit koos teiste ravimitega, mis vähendavad teie vere suhkrusisaldust, nagu insuliin või sulfonüüluurea tüüpi ravimid, võib veresuhkur langeda liiga madalale (hüpoglükeemia), põhjustades sümptomeid, nagu nõrkus, pearinglus, suurenenud higistamine, kiire südame löögisagedus, nägemise muutused või keskendumishäired ning see võib vähendada teie autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet. Ärge juhtige autot ega kasutage tööriistu või masinaid, kui teil tekivad need sümptomid.

Mexdagry sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Mexdagryt võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju ravimit võtta

• Selle ravimi annus, mida võtma hakkate, võib varieeruda, sõltudes teie seisundist ja sellest, kui suurtes annustes te hetkel metformiini ja/või dapagliflosiini ja metformiini eraldi tablette võtate. Teie arst ütleb teile selle ravimi täpse tugevuse, mida te peate võtma.
• Soovitatav annus on üks tablett kaks korda ööpäevas.

Selle ravimi võtmine

• Neelake tablett tervelt koos poole klaasi veega.
• Võtke tablett koos söögiga – see vähendab mao kõrvaltoimete riski. Võtke tablette kaks korda päevas – üks tablett hommikul (hommikusöögiga) ja teine tablett õhtul (õhtusöögiga). Blistril märgitud sümbolid aitavad teil meeles pidada, milline annus on juba võetud. Päike ( ) tähistab hommikust annust ja kuu ( ) tähistab õhtust annust.

Arst võib teile selle ravimi määrata koos teis(t)e veresuhkrut vähendava(te) ravimi(te)ga. Need võivad olla suukaudsed või süstitavad ravimid, nt insuliin või GLP-1 retseptori agonist. Pidage meeles võtta

ka neid teisi ravimeid, mille arst on teile määranud. See aitab saavutada parimaid tulemusi teie tervisele.

Dieet ja füüsiline koormus Oma suhkurtõve kontrolli all hoidmiseks peate jätkama dieeti ja tegelema füüsilise treeninguga ka siis, kui võtate seda ravimit. Seega on oluline, et järgiksite pidevalt arstilt, apteekrilt või meditsiiniõelt saadud nõuandeid dieedi ja füüsilise koormuse kohta. Eriti juhul, kui te järgite suhkruhaige kaalujälgimise dieeti, jätkake sellega kindlasti ka selle ravimi võtmise ajal.

Kui te võtate Mexdagryt rohkem, kui ette nähtud Kui te olete võtnud Mexdagry tablette rohkem, kui ette nähtud, võib teil tekkida laktatsidoos. Laktatsidoosi sümptomite hulka kuuluvad tugev iiveldus või oksendamine, kõhuvalu, lihaskrambid, tugev väsimus ja hingamisraskus. Kui see juhtub teiega, võite te kiiresti vajada haiglaravi, kuna laktatsidoos võib põhjustada koomat. Lõpetage kohe selle ravimi võtmine ja pöörduge viivitamatult arsti poole või lähimasse haiglasse (vt lõik 2). Võtke kaasa ravimi pakend.

Kui te unustate Mexdagryt võtta Kui annus jääb vahele, võtke see niipea, kui see teile meenub. Kui teile ei meenu vahelejäänud annus enne järgmise annuse võtmise aega, jätke vahelejäänud annus võtmata ja jätkake ravimi võtmist tavalise skeemi järgi. Ärge võtke seda ravimit kahekordses annuses, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Mexdagry võtmise Ärge lõpetage selle ravimi võtmist enne, kui olete sellest arstiga rääkinud. Ilma selle ravimita võib teie vere suhkrusisaldus suureneda.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Lõpetage Mexdagry võtmine ja pöörduge otsekohe arsti poole, kui märkate mõnda järgmistest tõsistest või potentsiaalselt tõsistest kõrvaltoimetest:

• Laktatsidoos, mida esineb väga harva (võib esineda kuni 1 inimesel 10 000-st) Mexdagry võib põhjustada väga harva esinevat, kuid väga tõsist kõrvaltoimet, mida nimetatakse laktatsidoosiks (vt lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“). Kui see juhtub, peate te lõpetama Mexdagry võtmise ja pöörduma viivtamatult arsti poole või lähimasse haiglasse, kuna laktatsidoos võib põhjustada koomat.

Pöörduge kohe arsti poole või lähimasse haiglasse, kui teil esineb mõni järgmistest kõrvaltoimetest:

• Diabeetiline ketoatsidoos, mida esineb harva (võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st)

Need on diabeetilise ketoatsidoosi nähud (vt ka lõik 2 „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“):

• ketokehade sisalduse suurenemine teie uriinis või veres; kiire kehakaalu kaotus; iiveldus või oksendamine; kõhuvalu; ülemäärane janu; kiire ja sügav hingamine; segasus; ebatavaline unisus või väsimus; magus lõhn hingeõhus; magus või metallimaitse suus, higi või uriini ebatavaline lõhn.

See seisund võib tekkida sõltumata teie vere suhkrusisaldusest. Teie arst võib otsustada ajutiselt või täielikult lõpetada teie ravi Mexdagryga.

• Nekrotiseeriv lahkliha fastsiit ehk Fournier’ gangreen (suguelundite või lahkliha piirkonna pehmete kudede tõsine infektsioon), mida esineb väga harva.

Lõpetage Mexdagry võtmine ja pöörduge niipea kui võimalik arsti poole, kui te märkate mõnda järgmistest tõsistest või potentsiaalselt tõsistest kõrvaltoimetest:

• Kuseteede infektsioon, mida esineb sageli (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st).

Raske kuseteede infektsiooni sümptomid on järgmised:

• palavik ja/või külmavärinad; kõrvetustunne urineerimisel; valu seljas või küljes.

Kui näete uriinis verd: ehkki seda ei esine sageli, rääkige sellest otsekohe arstile.

Pöörduge niipea kui võimalik arsti poole, kui teil esineb mõni järgmistest kõrvaltoimetest:

• Madal veresuhkur (hüpoglükeemia), mida esineb väga sageli (võib esineda enam kui 1 inimesel 10-st) – kui võtate seda ravimit koos sulfonüüluureaga või teiste vere suhkrusisaldust vähendavate ravimitega, nagu insuliin.

Madala veresuhkru sümptomid on järgmised:

• värisemine, higistamine, suur ärevus, kiire südame löögisagedus; näljatunne, peavalu, nägemise muutus; meeleolu muutus või segasus.

Arst selgitab teile, kuidas ravida veresuhkru langust ja mida teha, kui teil tekib mõni ülalmärgitud nähtudest. Kui teil on madala veresuhkru sümptomid, võtke sisse glükoositablett, sööge suure suhkrusisaldusega vahepala või jooge puuviljamahla. Võimalusel mõõtke vere suhkrusisaldust ja puhake.

Muud võimalikud kõrvaltoimed: Väga sage (võivad esineda enam kui 1 inimesel 10-st)

• iiveldus, oksendamine;
• kõhulahtisus või kõhuvalu;
• söögiisu kaotus.

Sage (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st)

• peenise või tupe infektsioon (soor/seennakkus) (nähtude hulka võivad kuuluda ärritus, sügelus, ebaharilik eritis või lõhn);
• seljavalu;
• ebamugavustunne urineerimisel, tavalisest suuremas koguses urineerimine või sagedam urineerimisvajadus;
• muutused vere kolesterooli- või rasvade sisalduses (nähtav analüüsides);
• vere punaliblede sisalduse suurenemine (nähtav analüüsides);
• kreatiniini renaalse kliirensi vähenemine (nähtav analüüsides) ravi alguses;
• maitsetundlikkuse häired;
• pearinglus;
• lööve;
• B -vitamiini sisalduse vähenemine või väike sisaldus veres (sümptomite hulka võivad kuuluda äärmine väsimus (kurnatus), valulik ja punetav keel (keelepõletik ehk glossiit), surisemistunne (paresteesia) või naha kahvatus või kollasus). Teie arst võib määrata mõned analüüsid, et välja selgitada sümptomite põhjus, sest mõned neist võivad olla põhjustatud ka suhkurtõvest või tingitud teistest suhkurtõvega mitteseotud terviseprobleemidest.

Aeg-ajalt (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st)

• liiga suur vedelikukaotus (dehüdratsioon, nähtude hulka võivad kuuluda väga kuiv või kleepuv suu, vähene urineerimine või uriini puudumine või kiire südamerütm);

• janu;
• kõhukinnisus;
• öine ärkamine urineerimisvajaduse tõttu;
• suukuivus;
• kehakaalu langus;
• kreatiniinisisalduse suurenemine (nähtav laboratoorsetes vereanalüüsides) ravi alguses
• uureasisalduse suurenemine (nähtav laboratoorsetes vereanalüüsides).

Väga harv (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 000-st)

• maksaensüümide kõrvalekalded vereanalüüsis, maksapõletik (hepatiit);
• naha punetus (erüteem), sügelus või sügelev lööve (nõgestõbi);
• neerupõletik (tubulointerstitsiaalne nefriit).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Mexdagryt säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil või blistril pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Mexdagry sisaldab

• Toimeained on dapagliflosiin ja metformiinvesinikkloriid. Mexdagry 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett (tablett) sisaldab 5 mg dapagliflosiini (dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraadina) ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi. Mexdagry 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett (tablett) sisaldab 5 mg dapagliflosiini (dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraadina) ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.
• Teised koostisosad (abiained) on: tableti tuum: kopovidoon, naatriumkroskarmelloos, mikrokristalliline tselluloos, magneesiumstearaat tableti kate: polüvinüülalkohol, kaltsiumkarbonaat, makrogool, talk, kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172) – ainult 5 mg/850 mg. Vt lõik 2 „Mexdagry sisaldab naatriumi“.

Kuidas Mexdagry välja näeb ja pakendi sisu 5 mg/850 mg: oranž ovaalne kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus K1. Tableti mõõdud: 20 x 10 mm. 5 mg/1000 mg: kollane ovaalne kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus K2. Tableti mõõdud: 22 x 11 mm.

Blister (PVC/PVDC/PVC//alumiinium) karbis, mis sisaldab 14, 28, 30, 56, 60, 90 või 196 õhukese

polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal A. H. Tammsaare tee 47 11316 Tallinn Tel. +372 667 1658

Infoleht on viimati uuendatud septembris 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mexdagry 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Mexdagry 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Mexdagry 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg dapagliflosiini (dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraadina) ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

Mexdagry 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg dapagliflosiini (dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraadina) ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

INN. Dapagliflozinum, metforminum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Mexdagry 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Oranž ovaalne kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „K1“. Tableti mõõdud: 20 x 10 mm.

Mexdagry 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollane ovaalne kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „K2“. Tableti mõõdud: 22 x 11 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

2. tüüpi suhkurtõve ravi lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele täiskasvanutel,

• kellel ravivastus metformiini monoteraapia maksimaalse talutava annusega ei ole piisav
• kombinatsioonis teiste diabeedi ravis kasutatavate ravimitega, kellel ravivastus metformiini ja nimetatud ravimitega ei ole piisav,
• kes juba kasutavad dapagliflosiini ja metformiini kombinatsiooni eraldi tablettidena.

Uuringutulemused ravimikombinatsioonide, glükeemilisele kontrollile avalduva toime ja kardiovaskulaarsete sündmuste kohta ning teave uuritud patsiendirühmade kohta vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsiendid (glomerulaarfiltratsiooni kiirus [GFR] ≥ 90 ml/min) Soovitatav annus on üks tablett kaks korda ööpäevas. Üks tablett sisaldab dapagliflosiini ja

metformiini fikseeritud annustes (vt lõik 2).

Patsiendid, kelle ravivastus metformiini monoteraapiaga või metformiini ja teiste diabeedi ravis kasutatavate ravimite kombinatsiooniga ei ole piisav Patsiendid, kelle ravivastus ainult metformiinile või metformiini ja teiste diabeedi ravis kasutatavate ravimite kombinatsioonile ei ole piisav, peavad manustama Mexdagryt ööpäevases koguannuses, mis vastab 10 mg dapagliflosiinile pluss metformiini monoteraapia annusele või sellele lähimale terapeutiliselt sobivale annusele, mida patsient juba võtab. Mexdagry kasutamisel kombinatsioonis insuliini või insuliini sekretsiooni suurendava ravimiga, nagu sulfonüüluurea, võib hüpoglükeemia riski vähendamiseks kaaluda insuliini või sulfonüüluurea annuse vähendamist (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Patsientide üleviimine dapagliflosiini ja metformiini eraldi tablettidelt Patsiendid, kes viiakse dapagliflosiini (10 mg ööpäevane annus) ja metformiini eraldi tablettidelt üle Mexdagryle, peavad saama sama dapagliflosiini ja metformiini ööpäevase annuse, mida nad juba võtavad, või lähima terapeutiliselt sobiva metformiini annuse.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Enne ravi alustamist metformiini sisaldavate ravimitega tuleb määrata GFR ja edaspidi tuleb seda teha vähemalt üks kord aastas. Suurenenud neerukahjustuse progresseerumise riskiga patsientidel ja eakatel tuleb neerufunktsiooni hinnata sagedamini, nt iga 3...6 kuu järel.

Metformiini maksimaalne ööpäevane annus tuleb eelistatavalt jagada 2...3 annuseks ööpäevas. Patsientidel, kelle GFR on < 60 ml/min, tuleb enne, kui kaalutakse metformiiniga ravi alustamist, hinnata laktatsidoosi riski suurendavaid tegureid (vt lõik 4.4).

Kui puudub Mexdagry sobiv tugevus, tuleb fikseeritud annusekombinatsiooni asemel kasutada eraldi toimeaineid.

Tabel 1. Annustamine neerukahjustusega patsientidel GFR ml/min Metformiin Dapagliflosiin Maksimaalne ööpäevane annus on Maksimaalne ööpäevane annus on 10 mg. 3000 mg. Neerufunktsiooni 60…89 halvenemise korral võib kaaluda annuse vähendamist. Maksimaalne ööpäevane annus on Maksimaalne ööpäevane annus on 10 mg. 45…59 2000 mg. Algannus on kõige rohkem pool maksimaalsest annusest. Maksimaalne ööpäevane annus on Maksimaalne ööpäevane annus on 10 mg. 30…44 1000 mg. Algannus on kõige rohkem Dapagliflosiini vere glükoosisaldust pool maksimaalsest annusest. vähendav toime on vähenenud. < 30 Metformiin on vastunäidustatud. Maksakahjustus Seda ravimit ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Eakad (≥ 65-aastased) Kuna metformiin eritub osaliselt neerude kaudu ja eakatel patsientidel esineb suurema tõenäosusega neerufunktsiooni vähenemist, tuleb seda ravimit vanuse kasvades kasutada ettevaatusega. Metformiiniga seotud laktatsidoosi vältimiseks on vaja jälgida neerufunktsiooni, eriti eakatel patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Lapsed Mexdagry ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 0…< 18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Mexdagryt tuleb võtta kaks korda ööpäevas koos söögiga, et vähendada metformiinist põhjustatud seedetrakti kõrvaltoimeid.

4.3 Vastunäidustused

Mexdagry on vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb:

• ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• mis tahes tüüpi äge metaboolne atsidoos (nt laktatsidoos, diabeetiline ketoatsidoos);
• diabeetiline prekooma;
• raske neerupuudulikkus (GFR < 30 ml/min) (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2);
• ägedad seisundid, mis võivad muuta neerufunktsiooni, nagu: dehüdratsioon, raske infektsioon, šokk;
• äge või krooniline haigus, mis võib põhjustada kudede hüpoksiat, nagu: südame- või hingamispuudulikkus, hiljutine müokardiinfarkt, šokk;
• maksakahjustus (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2);
• äge alkoholimürgistus, alkoholism (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Laktatsidoos Laktatsidoos on väga harv, kuid tõsine metaboolne tüsistus, mis kõige tihedamini ilmneb neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerufunktsiooni ägeda halvenemise korral metformiin kuhjub ja suureneb laktatsidoosi tekkerisk.

Dehüdratsiooni korral (raske kõhulahtisus või oksendamine, palavik või vähenenud vedelikutarbimine) tuleb Mexdagry kasutamine ajutiselt katkestada ja soovitatav on pidada nõu arstiga. Metformiini saavatel patsientidel tuleb ravi neerufunktsiooni ägedalt kahjustada võivate ravimitega (nt antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja mittesteroidsed põletikuvastased ained [MSPVA-d]) alustada ettevaatusega. Teisteks riskiteguriteks, mis võivad põhjustada laktatsidoosi teket, on liigne alkoholitarbimine, maksapuudulikkus, ebapiisavalt kontrollitud diabeet, ketoos, pikaaegne paastumine ja mis tahes hüpoksiaga seotud haigusseisundid, samuti teiste laktatsidoosi tekitada võivate ravimite samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Patsiente ja/või hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekkeriskist. Laktatsidoosi iseloomustavad atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihaskrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Nende sümptomite kahtlusel peab patsient katkestama Mexdagry võtmise ja otsima kohe arstiabi. Diagnostilise tähendusega laboratoorsed leiud on vere pH vähenemine (< 7,35), plasma laktaadisisalduse suurenemine üle 5 mmol/l, suurenenud anioonivaegus ja laktaadi/püruvaadi suhe.

Teadaoleva või kahtlustatava mitokondriaalse haigusega patsiendid Patsientidel, kellel on teadaolev mitokondriaalne haigus, nagu mitokondriaalne entsefalopaatia koos laktatsidoosi ja insuldilaadsete episoodidega (Mitochondrial Encephalomyopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS-sündroom) või emalt päritud diabeet ja kurtus (Maternally Inherited Diabetes and Deafness, MIDD), ei soovitata metformiini kasutada, kuna see võib põhjustada laktatsidoosi ägenemist ja neuroloogilisi tüsistusi, mis omakorda võivad põhjustada haiguse süvenemist. Kui pärast metformiini võtmist tekivad MELAS-sündroomile või MIDD-ile viitavad

nähud ja sümptomid, tuleb ravi metformiiniga viivitamatult katkestada ja viia kohe läbi diagnostiline hindamine.

Neerufunktsioon Dapagliflosiini vere glükoosisaldust vähendav toime sõltub neerufunktsioonist; see on vähenenud patsientidel, kelle GFR on < 45 ml/min, ning toime puudub tõenäoliselt raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.2, 5.1 ja 5.2). Metformiin eritub neerude kaudu ning keskmise raskusega ja raske neerupuudulikkus suurendab laktatsidoosi riski (vt lõik 4.4). Neerufunktsiooni tuleb hinnata enne ravi alustamist ning regulaarselt ravi ajal (vt lõik 4.2). Metformiin on vastunäidustatud patsientidele, kelle GFR on < 30 ml/min, ning neerufunktsiooni mõjutavate seisundite tekkimisel tuleb ravi ajutiselt katkestada (vt lõik 4.3).

Eakatel patsientidel esineb tihti asümptomaatilist neerufunktsiooni vähenemist. Eriline ettevaatus on vajalik olukordades, kus neerufunktsioon võib halveneda, näiteks antihüpertensiivse, diureetilise või mittesteroidse põletikuvastase ainega (MSPVA) ravi alustamisel.

Kasutamine ringleva veremahu vähenemise ja /või hüpotensiooni riskiga patsientidel Toimemehhanismi tõttu suurendab dapagliflosiin diureesi, mis võib põhjustada vererõhu mõõdukat langust, mida on täheldatud kliinilistes uuringutes (vt lõik 5.1). See toime võib enam väljenduda väga suure vere glükoosisisaldusega patsientidel.

Ettevaatust tuleb rakendada patsientidel, kellel dapagliflosiinist indutseeritud järsk vererõhu langus võib osutuda ohtlikuks, nagu antihüpertensiivset ravi saavad patsiendid, kellel on anamneesis hüpotensioon, või eakad patsiendid.

Seisundi korral, mis võib põhjustada ringleva veremahu vähenemist (nt seedetrakti haigus), on soovitatav veremahtu hoolikalt jälgida (nt füüsiline läbivaatus, vererõhu mõõtmised, laborianalüüsid, sh hematokrit ja elektrolüüdid). Patsientidel, kelle veremaht väheneb, on soovitatav ravi selle ravimiga ajutiselt katkestada, kuni vähenemine on korrigeeritud (vt lõik 4.8).

Diabeetiline ketoatsidoos Naatriumi-glükoosi kotransporter 2 (SGLT-2) inhibiitoreid, sh dapagliflosiini saanud patsientidel on teatatud diabeetilise ketoatsidoosi (DKA) harvadest, sh eluohtlikest ja letaalse lõppega juhtudest. Mitmel juhul väljendusid seisundid ebatüüpiliselt, kuna vere glükoosisisaldus oli ainult mõõdukalt suurenenud, jäädes alla 14 mmol/l (250 mg/dl). Ei ole teada, kas DKA esineb suurema tõenäosusega dapagliflosiini suuremate annuste kasutamisel. Diabeetilise ketoatsidoosi riskiga tuleb arvestada mittespetsiifiliste sümptomite korral, nagu iiveldus, oksendamine, söögiisu puudumine, kõhuvalu, liigne janu, hingamisraskus, segasus, ebatavaline väsimus või unisus. Nende sümptomite tekkimisel tuleb patsiente viivitamatult hinnata ketoatsidoosi suhtes, sõltumata vere glükoosisisaldusest.

Kui patsiendil kahtlustatakse või diagnoositakse DKA, tuleb ravi dapagliflosiiniga viivitamatult katkestada.

Ravi tuleb katkestada patsientidel, kes on hospitaliseeritud suure kirurgilise protseduuri või tõsise ägeda haiguse tõttu. Nendel patsientidel soovitatakse jälgida ketoonide sisaldust. Ketoonide sisalduse määramist verest eelistatakse määramisele uriinist. Ravi dapagliflosiiniga võib taasalustada, kui ketoonide sisaldus on normis ja patsiendi seisund on stabiliseerunud.

Enne ravi alustamist dapagliflosiiniga tuleb arvestada teguritega patsiendi anamneesis, mis võivad soodustada ketoatsidoosi teket.

Patsiendid, kelle DKA risk võib olla suurenenud, on beetarakkude funktsiooni vähenenud reserviga patsiendid (sh 2. tüüpi diabeediga patsiendid, kellel on väike C-peptiidi sisaldus või täiskasvanute latentne autoimmuunne diabeet (LADA) või pankreatiidi anamneesiga patsiendid); patsiendid, kelle seisund põhjustab piiranguid söömisel või tõsist dehüdratsiooni; patsiendid, kellel on insuliiniannuseid

vähendatud; patsiendid, kelle insuliinivajadus on suurenenud ägeda haiguse, kirurgilise protseduuri või alkoholi kuritarvitamise tõttu. Nendel patsientidel tuleb SGLT-2 inhibiitoreid kasutada ettevaatusega.

SGLT-2 inhibiitoriga ravi taasalustamine patsientidel, kellel on varem esinenud DKA SGLT-2 inhibiitori kasutamise ajal, ei ole soovitatav, välja arvatud juhtudel, kui mõni teine selgelt DKA teket soodustav tegur on kindlaks tehtud ja kõrvaldatud. 1. tüüpi diabeediga patsientidel ei ole Mexdagry ohutus ja efektiivsus tõestatud, seetõttu ei tohi Mexdagryt kasutada 1. tüüpi diabeediga patsientidel. 1. tüüpi diabeedi uuringutes on DKA-st teatatud sageli.

Nekrotiseeriv lahkliha fastsiit (Fournier’ gangreen) SGLT-2 inhibiitoreid kasutanud naissoost ja meessoost patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud lahkliha nekrotiseerivast fastsiidist (nimetatakse ka Fournier’ gangreeniks) (vt lõik 4.8). Tegemist on harvaesineva, kuid tõsise ja potentsiaalselt eluohtliku tüsistusega, mis vajab kiireloomulist kirurgilist sekkumist ja antibiootikumravi.

Patsientidel tuleb soovitada pöörduda arsti poole, kui neil esinevad samaaegselt sellised sümptomid, nagu valu, tundlikkus, erüteem või turse genitaalide või lahklihapiirkonnas koos palaviku või üldise halva enesetundega. Tuleb meeles pidada, et enne nekrotiseeriva fastsiidi teket võib patsiendil esineda urogenitaalinfektsioon või lahkliha abstsess. Fournier’ gangreeni kahtluse korral tuleb Mexdagry võtmine lõpetada ja alustada viivitamatult ravi (sh antibiootikumravi ja kirurgiline puhastamine).

Kuseteede infektsioonid Glükoosi eritumisel uriiniga võib suureneda kuseteede infektsiooni risk. Seetõttu tuleb püelonefriidi või urosepsise ravimisel kaaluda ravi ajutist katkestamist.

Eakad (≥ 65-aastased) Eakatel patsientidel on suurem risk veremahu vähenemiseks ning neid ravitakse tõenäolisemalt diureetikumidega.

Eakatel patsientidel esineb tõenäolisemalt neerufunktsiooni halvenemist ja/või neid ravitakse tõenäolisemalt antihüpertensiivsete ravimitega, mis võivad põhjustada neerufunktsiooni muutusi, nagu angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid ning angiotensiin-II-retseptor-1 blokaatorid (ARB). Eakatele patsientidele kehtivad seoses neerufunktsiooniga samad soovitused nagu kõigile patsientidele (vt lõigud 4.2, 4.4, 4.8 ja 5.1). Südamepuudulikkus Dapagliflosiini kasutamise kohta New Yorgi südameassotsiatsiooni (New York Heart Association, NYHA) IV klassi patsientidel on andmeid piiratud hulgal.

Hematokriti suurenemine Ravi ajal dapagliflosiiniga on täheldatud hematokriti suurenemist (vt lõik 4.8). Hematokriti väljendunud suurenemisega patsiente tuleb jälgida ja uurida hematoloogilise põhihaiguse esinemise suhtes.

Alajäseme amputatsioonid Käimasolevates pikaajalistes kliinilistes uuringutes teise SGLT-2 inhibiitoriga on kirjeldatud alajäseme (peamiselt varba) amputatsioonijuhtude sagenemist. Ei ole teada, kas tegemist on klassiefektiga. Nagu kõikide suhkurtõve patsientide puhul, on oluline nõustada patsiente igapäevase ennetava jalahoolduse teemal.

Uriini laboratoorne hindamine Toimemehhanismi tõttu on seda ravimpreparaati võtvatel patsientidel uriini glükoositest positiivne.

Jodeeritud kontrastaine manustamine Jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine võib viia kontrastainest indutseeritud

nefropaatia tekkeni, mille tulemusel metformiin kuhjub ja seega suureneb laktatsidoosi risk. Selliste uuringute puhul tuleb Mexdagry kasutamine ajutiselt katkestada uuringuprotseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Kirurgia Ravi Mexdagryga peab katkestama, kui operatsiooniks kasutatakse üld-, spinaal- või epiduraalanesteesiat. Ravi võib uuesti alustada mitte varem kui 48 tundi pärast operatsiooni või toidu suukaudse manustamisega taasalustamist ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne.

Eelnevalt ravile allunud 2. tüüpi diabeediga patsientide kliinilise seisundi muutus Kuna see ravimpreparaat sisaldab metformiini, tuleb eelnevalt sellele ravile hästi allunud 2. tüüpi diabeediga patsienti, kellel tekivad laboratoorsed kõrvalekalded või kliiniliselt väljendunud haigus (eriti ebamäärane ja halvasti piiritletud haigus), kohe hinnata ketoatsidoosi või laktatsidoosi tunnuste suhtes. Hinnang peab hõlmama seerumi elektrolüütide ja ketoonide, vere glükoosisisalduse ning vajadusel vere pH, laktaadi, püruvaadi ja metformiini sisalduse määramist. Ükskõik kumma nimetatud atsidoosi vormi tekkimisel tuleb ravi otsekohe lõpetada ning alustada muud sobivat korrigeerivat ravi.

B -vitamiini sisalduse vähenemine/vaegus Metformiini toimel võib väheneda B -vitamiini sisaldus seerumis. B -vitamiini väikese sisalduse risk suureneb metformiini annuse suurenedes, ravi kestuse pikenedes ja/või patsientidel, kellel esinevad teadaolevalt B -vitamiini vaegust põhjustavad riskitegurid. B -vitamiini vaeguse kahtluse korral 12 12 (nagu aneemia või neuropaatia) tuleb jälgida B -vitamiini sisaldust seerumis. B -vitamiini vaeguse riskiteguritega patsientidel võib olla vajalik perioodiline B -vitamiini sisalduse jälgimine. Ravi metformiiniga tuleb jätkata senikaua, kui see on talutav ega ole vastunäidustatud, ning B -vitamiini vaeguse korral tuleb vastavalt kehtivatele kliinilistele ravijuhenditele rakendada sobivat korrigeerivat ravi. Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Dapagliflosiini ja metformiini korduvate annuste samaaegne manustamine ei muuda tervetel isikutel oluliselt dapagliflosiini ega metformiini farmakokineetikat. Mexdagryga ei ole läbi viidud koostoimeuuringuid. Järgmised väited kajastavad teavet, mis on kättesaadav kummagi toimeaine kohta. Dapagliflosiin Farmakodünaamilised koostoimed Diureetikumid See ravimpreparaat võib võimendada tiasiidide ja lingudiureetikumide diureetilist toimet ning võib suurendada dehüdratsiooni ja hüpotensiooni riski (vt lõik 4.4). Insuliin ja insuliini sekretsiooni suurendavad ravimid Insuliin ja insuliini sekretsiooni suurendavad ravimid, nagu sulfonüüluuread, põhjustavad hüpoglükeemiat. Seetõttu võib dapagliflosiiniga kombineerimisel osutuda vajalikuks kasutada insuliini või insuliini sekretsiooni suurendava ravimi väiksemat annust, et vähendada hüpoglükeemia riski (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Farmakokineetilised koostoimed Dapagliflosiini metabolism toimub peamiselt glükuroniidiga konjugatsiooni teel, mida vahendab UDP-glükuronosüültransferaas 1A9 (UGT1A9).

In vitro uuringutes ei inhibeerinud dapagliflosiin tsütokroom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ega indutseerinud isoensüüme CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4. Seetõttu ei muuda see ravimpreparaat samaaegsel manustamisel eeldatavasti nende ensüümide kaudu metaboliseeruvate ravimpreparaatide metaboolset kliirensit.

Teiste ravimpreparaatide toimed dapagliflosiinile Tervetel isikutel läbi viidud koostoimeuuringud, milles kasutati peamiselt ühekordset annust, viitavad, et pioglitasoon, sitagliptiin, glimepiriid, vogliboos, hüdroklorotiasiid, bumetaniid, valsartaan ega simvastatiin ei muuda dapagliflosiini farmakokineetikat.

Pärast dapagliflosiini manustamist koos rifampitsiiniga (erinevate aktiivsete transporterite ja ravimite metabolismis osalevate ensüümide indutseerija) täheldati plasma dapagliflosiinisisalduse (AUC) vähenemist 22% võrra, kuid mitte kliinilise tähendusega toimet glükoosi eritumisele uriiniga 24 tunni jooksul. Annuse kohandamist ei soovitata. Teiste indutseerijatega (nt karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal) ei ole kliiniliselt olulist toimet oodata.

Pärast dapagliflosiini manustamist koos mefenaamhappega (UGT1A9 inhibiitor) täheldati plasma dapagliflosiinisisalduse (AUC) suurenemist 55% võrra, kuid mitte kliinilise tähendusega toimet glükoosi eritumisele uriiniga 24 tunni jooksul. Annuse kohandamist ei soovitata.

Dapagliflosiini toime teistele ravimpreparaatidele Dapagliflosiin võib suurendada liitiumi eritumist neerude kaudu ja vähendada vere liitiumisisaldust. Pärast dapagliflosiiniga ravi alustamist tuleb sagedamini jälgida seerumi liitiumisisaldust. Patsient tuleb suunata liitiumi välja kirjutanud arsti juurde, et jälgida seerumi liitiumisisaldust.

Tervetel isikutel läbi viidud koostoimeuuringutes, milles kasutati peamiselt ühekordset annust, ei muutnud dapagliflosiin pioglitasooni, sitagliptiini, glimepiriidi, hüdroklorotiasiidi, bumetaniidi, valsartaani, digoksiini (P-gp substraat) ega varfariini (S-varfariin, CYP2C9 substraat) farmakokineetikat ega varfariini antikoagulatiivseid toimeid, mõõdetuna INR-i järgi. Ühekordse dapagliflosiini 20 mg annuse ja simvastatiini (CYP3A4 substraat) kombinatsiooni manustamine põhjustas simvastatiini AUC suurenemise 19% võrra ja simvastatiinhappe AUC suurenemise 31% võrra. Simvastatiini ja simvastatiinhappe sisalduse suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Toime 1,5-anhüdroglütsitooli (1,5-AG) testile Vere glükoosisisalduse kontrolli hindamine 1,5-AG testiga ei ole soovitatav, sest SGLT-2 inhibiitoreid kasutavatel patsientidel on 1,5-AG mõõtmistulemused ebausaldusväärsed. Vere glükoosisisalduse kontrolli hindamiseks on soovitatav kasutada teisi meetodeid. Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Metformiin Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav Katioonsetel ravimitel, mis erituvad renaalse tubulaarse sekretsiooni teel (nt tsimetidiin), võvadb anda koostoimeid metformiiniga, konkureerides ühise renaalse tubulaarse transportsüsteemi pärast. Seitsmel tervel vabatahtlikul läbi viidud uuring näitas, et tsimetidiini 400 mg kaks korda ööpäevas annuse toimel suurenes metformiini süsteemne ekspositsioon (AUC) 50% ja C 81% võrra. Seetõttu peab hoolikalt jälgima vere glükoosisisaldust ning kaaluma annuse kohandamist soovitatava annusevahemiku piirides ja diabeedi ravi muutmist, kui samaaegselt manustatakse tubulaarse sekretsiooni teel elimineeruvaid katioonseid ravimeid. Alkohol Alkoholimürgistus on seotud laktatsidoosi suurenenud riskiga, eriti paastumise, alatoitumise või maksakahjustuse korral selle ravimi toimeaine metformiini tõttu (vt lõik 4.4). Hoiduda tuleb alkoholi tarbimisest ja alkoholi sisaldavate ravimpreparaatide kasutamisest.

Jodeeritud kontrastained Jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine võib viia kontrastainest indutseeritud nefropaatiani, mis põhjustab metformiini kumuleerumist ja laktatsidoosi riski suurenemist. Kontrastainega uuringute puhul tuleb Mexdagry kasutamine katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kombinatsioonid, mis nõuavad ettevaatust Glükokortikosteroidid (nii süsteemselt kui lokaalselt manustatavad), β-2-agonistid ja diureetikumid omavad sisemist hüperglükeemilist aktiivsust. Patsienti tuleb sellest teavitada, samuti tuleb sagedamini kontrollida vere glükoosisisaldust, eriti alustades ravi nende ravimpreparaatidega. Vajadusel tuleb ravi ajal teise ravimpreparaadiga ja pärast selle ärajätmist kohandada diabeediravimi annust.

Mõned ravimid võivad kahjustada neerufunktsiooni ning seega suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVA-d, sh selektiivsed tsüklooksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Alustades nende ravimite kasutamist ja kasutades neid ravimeid kombinatsioonis metformiiniga, on vajalik hoolikalt jälgida neerufunktsiooni.

Insuliin ja insuliini sekretsiooni suurendavad ravimid Insuliin ja insuliini sekretsiooni suurendavad ravimid, nagu sulfonüüluuread põhjustavad hüpoglükeemiat. Seetõttu tuleb metformiiniga kombineerimisel hüpoglükeemia riski vähendamiseks kasutada insuliini või insuliini sekretsiooni suurendavat ravimit väiksemates annustes (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Mexdagry või dapagliflosiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Dapagliflosiiniga ravitud rottidega läbi viidud uuringud on näidanud toksilisust arenevale neerule perioodil, mis vastab inimraseduse teisele ja kolmandale trimestrile (vt lõik 5.3). Seetõttu ei soovitata seda ravimit kasutada raseduse teisel ja kolmandal trimestril. Piiratud andmed metformiini kasutamisest rasedatel viitavad, et metformiin ei ole seotud kaasasündinud väärarengute suurenenud riskiga. Loomkatsed metformiiniga ei näita kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Raseduse planeerimisel ja raseduse ajal on soovitatav seda ravimit diabeedi raviks mitte kasutada, hoides vere gükoosisisaldust võimalikult normilähedasena, kasutades insuliini. Sellega vähendatakse ebaloomulikult suurest vere glükoosisisaldusest tulenevat loote väärarengute riski. Imetamine On teadmata, kas see ravim või dapagliflosiin (ja/või selle metaboliidid) erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised loomade andmed on näidanud dapagliflosiini/metaboliitide eritumist piima ja farmakoloogiliselt vahendatud toimeid imetatavatele järglastele (vt lõik 5.3). Metformiin eritub inimese rinnapiima väikeses koguses. Ei saa välistada riski vastsündinule/imikule.

Seda ravimit ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus Selle ravimi või dapagliflosiini toimet inimeste fertiilsusele ei ole uuritud. Isastel ja emastel rottidel ei ilmnenud ühegi testitud dapagliflosiini annuse puhul toimeid fertiilsusele. Metformiini loomkatsed ei ole näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mexdagry ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui seda

ravimit kasutatakse kombinatsioonis teiste vere glükoosisisaldust vähendavate ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad hüpoglükeemiat, tuleb patsiente hoiatada hüpoglükeemia riski eest.

4.8 Kõrvaltoimed

On tõestatud, et Mexdagry on bioekvivalentne samaaegselt manustatud dapagliflosiini ja metformiiniga (vt lõik 5.2). Mexdagry tablettidega ei ole terapeutilisi kliinilisi uuringuid läbi viidud.

Dapagliflosiin koos metformiiniga Ohutusandmete kokkuvõte 5 platseebokontrolliga uuringu, kus dapagliflosiin lisati metformiinile, analüüsis olid ohutustulemused sarnased nagu 13 platseebokontrolliga dapagliflosiini uuringu eelnevalt määratletud koondanalüüsis (vt allpool Dapagliflosiin, Ohutusandmete kokkuvõte). Dapagliflosiini ja metformiini kombinatsiooni rühmas ei tuvastatud mingeid täiendavaid kõrvaltoimeid võrreldes kummagi komponendi puhul eraldi teatatud kõrvaltoimetega. Eraldi analüüsiti uuringut, kus dapagliflosiin lisati metformiinile; selle koondanalüüsi järgi raviti 623 isikut metformiinile lisatud 10 mg dapagliflosiiniga ja 523 isikut raviti platseebo ja metformiiniga.

Dapagliflosiin Ohutusandmete kokkuvõte 2. tüüpi suhkurtõve kliinilistes uuringutes on dapagliflosiiniga ravitud rohkem kui 15 000 patsienti.

Ohutuse ja taluvuse esmased hindamised viidi läbi 13 lühiajalise (kuni 24 nädalat) platseebokontrolliga uuringu koondanalüüsi alusel, milles 2360 isikut said ravi dapagliflosiiniga annuses 10 mg ning 2295 isikut said platseebot.

Dapagliflosiini kardiovaskulaarsete tulemusnäitajate uuringus (DECLARE uuring, vt lõik 5.1) said 8574 patsienti 10 mg dapagliflosiini ja 8569 patsienti said platseebot. Mediaanne kokkupuuteaeg oli 48 kuud. Kokku oli dapagliflosiini kokkupuuteaeg 30 623 patsiendiaastat.

Kõige sagedama kõrvaltoimena teatati kõikides kliinilistes uuringutes suguelundite infektsioonidest.

Kõrvaltoimete tabel Platseebokontrolliga dapagliflosiini ja metformiini kliinilistes uuringutes, dapagliflosiini kliinilistes uuringutes, metformiini kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on tuvastatud järgmised kõrvaltoimed. Ükski neist ei olnud annusest sõltuv. Allpool loetletud kõrvaltoimed on klassifitseeritud vastavalt esinemissagedusele ja organsüsteemi klassile. Esinemissageduste kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 2. Kõrvaltoimed, mis on kogutud dapagliflosiini ja metformiini toimeainet kiirelt vabastava ravimvormiga kliinilises uuringus ja turuletulekujärgselta Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv i klass Infektsioonid ja Vulvovaginiit, Seeninfektsioon* Nekrotiseeriv infestatsioonid balaniit ja * lahkliha fastsiit Ainevahetus- Hüpoglükeemi B -vitamiini Veremahu Diabeetiline Laktatsidoos ja a (kasutades sisalduse vähenemineb,e ketoatsidoosb,j,k toitumishäired koos SU või vähenemine/ Janu** insuliiniga)b vaegusj,§ Närvisüsteemi Maitsetundlikkus häired e häired§

Seedetrakti Seedetrakti Kõhukinnisus** häired sümptomidh,§ Suukuivus** Maksa ja Maksa- sapiteede funktsiooni häired häired§ Naha ja Löövel Urtikaaria§ nahaaluskoe Erüteem§ kahjustused Sügelus§ Lihaste, Seljavalu* luustiku ja sidekoe kahjustused Neerude ja Düsuuria Noktuuria** Tubulointer- kuseteede Polüuuria*, f stitsiaalne nefriit häired Reproduktiivse Vulvo- süsteemi ja vaginaalne rinnanäärme sügelus** häired Suguelundite Uuringud Suurenenud Kreatiniini- a Tabel näitab kõrvaltoimeid, mis tuvastati kuni 24-nädalastest (lühiajalistest) andmetest, hoolimata glükeemiavastase kiiretoimelise ravimi kasutamisest, välja arvatud §-ga märgistatud (vt allpool). b Täiendav informatsioon: vt vastavat alalõiku allpool. c Vulvovaginiit, balaniit ja nendega seotud suguelundite infektsioonid hõlmavad järgmiseid eelnevalt määratletud eelistermineid: vulvovaginaalne seeninfektsioon, vaginaalne infektsioon, balaniit, suguelundite seeninfektsioon, vulvovaginaalne kandidiaas, vulvovaginiit, Candida-balaniit, suguelundite kandidiaas, suguelundite infektsioon, meeste genitaalinfektsioon, peenise infektsioon, vulviit, bakteriaalne vaginiit, vulva abstsess. d Kuseteede infektsioon hõlmab järgmisi eelistermineid, loetletud teatmissageduse järjekorras: kuseteede infektsioon, tsüstiit, kuseteede Escherichia-infektsioon, kuse-suguteede infektsioon, püelonefriit, trigoniit, uretriit, neeruinfektsioon ja prostatiit. e Veremahu vähenemine hõlmab nt eelnevalt määratletud eelistermineid dehüdratsioon, hüpovoleemia, hüpotensioon. f Polüuuria hõlmab eelistermineid pollakisuuria, polüuuria, uriinihulga suurenemine. g Hematokriti keskmine muutus algväärtusest oli 2,30% 10 mg dapagliflosiini korral ning -0,33% platseebo korral. > 55% hematokriti väärtustest teatati 1,3%-l 10 mg dapagliflosiini saanud isikutest võrreldes 0,4%-ga platseeborühmas. h Seedetrakti sümptomid, nagu iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja isutus esinevad kõige sagedamini ravi alustamisel ning taanduvad enamasti spontaanselt. i Keskmine protsentuaalne muutus algväärtusest 10 mg dapagliflosiini ja platseebo võrdluses: üldkolesterool 2,5% ja 0,0%, HDL-kolesterool 6,0% ja 2,7%, LDL-kolesterool 2,9% ja -1,0%, triglütseriidid -2,7% ja -0,7%. j vt lõik 4.4. k Teatati 2. tüüpi suhkurtõvega patsientide kardiovaskulaarsete tulemusnäitajatega (DECLARE) uuringus. Esinemissagedus põhineb aastasel määral. l Kõrvaltoime tuvastati dapagliflosiini kasutamisel turuletulekujärgse järelevalve raames. Lööve hõlmab järgmiseid eelistermineid, loetletud esinemissageduse järgi kliinilistes uuringutes: lööve, generaliseerunud lööve, sügelev lööve, makuloosne lööve, makulopapuloosne lööve, pustuloosne lööve, vesikulaarne lööve ja erütematoosne lööve. Aktiivse kontrolli ja platseebokontrolliga uuringutes (dapagliflosiini rühmas N = 5936, kõigi kontrollide N = 3403) oli lööbe esinemissagedus dapagliflosiini ja kontrollrühmas sarnane, mõlemas 1,4%. * Teatati ≥ 2%-l isikutest ning ≥ 1%-l ja vähemalt 3 isiku võrra sagedamini nende seas, keda raviti 10 mg dapagliflosiiniga, võrreldes platseeboga. ** Täheldati uurija poolt kui uuringuravimiga võimalikult seotud, arvatavasti seotud või seotud kõrvaltoimet ≥ 0,2%-l isikutest, kes said 10 mg dapagliflosiini, ning ≥ 0,1%-l ja vähemalt 3 isiku võrra sagedamini nende seas, keda raviti 10 mg dapagliflosiiniga, võrreldes platseeboga. § Metformiini kõrvaltoime ja esinemissageduse kategooriad põhinevad Euroopa Liidus kättesaadaval metformiini ravimi omaduste kokkuvõttel.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Dapagliflosiin koos metformiiniga Hüpoglükeemia Dapagliflosiinile lisatud metformiini kombinatsioonravi uuringutes teatati kergetest hüpoglükeemia episoodidest raviks 10 mg dapagliflosiini pluss metformiini saanud rühmas sarnase sagedusega (6,9%) nagu platseebo pluss metformiini rühmas (5,5%). Hüpoglükeemia raskematest juhtudest ei teatatud. Dapagliflosiini ja metformiini kombinatsioonravi mittesaanud patsientidel täheldati sarnaseid tulemusi.

Metformiini kombinatsioonravi ja sulfonüüluurea uuringus, mis kestis kuni 24 nädalat, ilmnes kergeid hüpoglükeemia episoode 12,8%-l isikutest 10 mg dapagliflosiini pluss metformiini ja sulfonüüluureaga ravitud rühmas ning 3,7%-l isikutest platseebo pluss metformiini ja sulfonüüluurea rühmas. Hüpoglükeemia raskematest juhtudest ei teatatud.

Dapagliflosiin Vulvovaginiit, balaniit ja sarnased suguelundite infektsioonid 13 uuringu summeeritud ohutuse analüüsis teatati vulvovaginiidist, balaniidist ja nendega seotud suguelundite infektsioonidest 10 mg dapagliflosiini saanud patsientidest 5,5%-l ja platseebot saanud patsientidest 0,6%-l. Enamik infektsioone olid kerge kuni mõõduka raskusega, isikud paranesid standardravi algse kuuriga ning harva oli tulemuseks dapagliflosiiniga ravi katkestamine. Neid infektsioone täheldati sagedamini naistel (8,4% ja 1,2% vastavalt dapagliflosiini ja platseeborühmas); eelneva anamneesiga isikutel oli suurem tõenäosus infektsiooni kordumiseks.

DECLARE uuringus oli tõsiste suguelundite infektsioonidega patsientide hulk väike ja hästi tasakaalustatud: kaks patsienti nii dapagliflosiini kui ka platseeborühmas.

Dapagliflosiini kasutamisel on teatatud fimoosi / omandatud fimoosi juhtudest koos suguelundite samaaegsete infektsioonidega ning mõnel juhul oli vaja ümberlõikamist.

Nekrotiseeriv lahkliha fastsiit (Fournier’ gangreen) SGLT-2 inhibiitoreid (sh dapagliflosiin) kasutanud patsientidel on turuletulekujärgselt teatatud Fournier’ gangreeni juhtudest (vt lõik 4.4).

DECLARE uuringus, mediaanse kokkupuuteajaga 48 kuud, osales 17 160 2. tüüpi diabeediga patsienti; kokku kuuel neist teatati Fournier’ gangreenist: ühel dapagliflosiini rühmas ja viiel platseeborühmas. Hüpoglükeemia Hüpoglükeemia esinemissagedus sõltus igas uuringus kasutatud foonravi tüübist.

Dapagliflosiini kui metformiinile või sitagliptiinile (kas koos metformiiniga või ilma) lisatud kombinatsioonravimi uuringutes oli hüpoglükeemia kergemate episoodide esinemissagedus (< 5%) ravirühmade (sh platseebo) vahel sarnane 102 ravinädala jooksul. Kõigi uuringute lõikes esines olulisi hüpoglükeemia juhtumeid aeg-ajalt ning nende esinemissagedus oli dapagliflosiini ja platseebot saanud rühmadel võrreldav. Insuliinile täiendava ravimina lisatud dapagliflosiini uuringutes esines hüpoglükeemia episoode sagedamini (vt lõik 4.5).

Insuliinile lisamise uuringus, mis kestis kuni 104 nädalat, teatati 24. ja 104. ravinädalal tõsisematest hüpoglükeemia episoodidest vastavalt 0,5%-l ja 1,0%-l isikutest, keda raviti 10 mg dapagliflosiini pluss insuliiniga; tõsisest hüpoglükeemiast platseebo pluss insuliinirühmas teatati 24. ja 104. ravinädalal 0,5%-l isikutest. 24. ja 104. ravinädalal teatati kergematest hüpoglükeemia episoodidest vastavalt 40,3%-l ja 53,1%-l isikutest, keda raviti 10 mg dapagliflosiini pluss insuliiniga, ning vastavalt 34,0%-l ja 41,6%-l isikutest, keda raviti platseebo pluss insuliiniga.

DECLARE uuringus ei täheldatud dapagliflosiini kasutamisel tõsise hüpoglükeemia riski suurenemist võrreldes platseeboga. Tõsise hüpoglükeemia juhtudest teatati 58-l (0,7%) dapagliflosiiniga ja 83-l (1,0%) platseeboga ravitud patsiendil.

Veremahu vähenemine 13 uuringu summeeritud ohutusanalüüsis teatati ringleva veremahu vähenemisega seotud reaktsioonidest (sh dehüdratsiooni, hüpovoleemia või hüpotensiooni teated) dapagliflosiini 10 mg annuse puhul 1,1%-l ja platseebo puhul 0,7%-l isikutest; tõsiseid reaktsioone esines < 0,2%-l isikutest ning neid esines 10 mg dapagliflosiini rühmas ja platseeborühmas võrdselt (vt lõik 4.4).

DECLARE uuringus oli veremahu vähenemisele viitavate sündmustega patsientide arv ravirühmade vahel hästi tasakaalustatud: 213 (2,5%) dapagliflosiini ja 207 (2,4%) platseeborühmas. Tõsistest kõrvaltoimetest teatati 81-l (0,9%) dapagliflosiini ja 70-l (0,8%) patsiendil platseeborühmas. Sündmused olid rühmade vahel vanuse alarühmade, diureetikumide kasutuse, vererõhu ja AKE inhibiitorite/ARB kasutuse poolest üldiselt tasakaalustatud. Patsientidel, kelle eGFR-i algväärtus oli < 60 ml/min/1,73 m2, esines 19 veremahu vähenemisele viitavat tõsise kõrvaltoime juhtu dapagliflosiini rühmas ja 13 platseeborühmas.

Diabeetiline ketoatsidoos (DKA) DECLARE uuringus keskmise kokkupuuteajaga 48 kuud teatati DKA sündmustest 27 patsiendil 10 mg dapagliflosiini ja 12 patsiendil platseeborühmas. Sündmuste toimumine jaotus ühtlaselt uuringuperioodile. 27-st dapagliflosiini rühma DKA juhust 22 patsienti said sündmuse toimumise ajal samaaegselt insuliini ravi. DKA teket soodustavad tegurid 2. tüüpi suhkurtõvega patsientide populatsioonis olid ootuspärased (vt lõik 4.4).

Kuseteede infektsioonid 13 uuringu summeeritud ohutusanalüüsis teatati kuseteede infektsioonidest dapagliflosiiniga ravi saanud patsientidel sagedamini kui platseeborühmas (vastavalt 4,7% ja 3,5%; vt lõik 4.4). Enamus infektsioone olid kerged kuni mõõdukad, isikud paranesid standardravi esialgse kuuriga ning harva oli tulemuseks dapagliflosiiniga ravi katkestamine. Neid infektsioone täheldati sagedamini naistel ning eelneva anamneesiga isikutel oli suurem tõenäosus saada korduvinfektsioon.

DECLARE uuringus teatati tõsistest kuseteede infektsioonidest 10 mg dapagliflosiini rühmas harvemini kui platseeborühmas, vastavalt 79 (0,9%) ja 109 (1,3%) sündmust.

Vere kreatiniinisisalduse suurenemine Vere kreatiniinisisalduse suurenemisega seotud kõrvaltoimed koondati ühte rühma (nt vähenenud kreatiniini renaalne kliirens, neerukahjustus, vere kreatiniinisisalduse suurenemine ja glomerulaarfiltratsiooni vähenemine). Selle rühma reaktsioonidest teatati 3,2%-l ja 1,8%-l patsientidest, kes said vastavalt 10 mg dapagliflosiini ja platseebot. Normaalse neerufunktsiooni või kerge neerukahjustusega patsientidel (eGFR baasväärtus ≥ 60 ml/min/1,73 m2) teatati selle rühma reaktsioonidest 1,3%-l ja 0,8%-l patsientidest, kes said vastavalt 10 mg dapagliflosiini ja platseebot. Need reaktsioonid esinesid sagedamini patsientidel, kellel eGFR baasväärtus oli ≥ 30 ja < 60 ml/min/1,73 m2 (18,5% 10 mg dapagliflosiini rühmas võrreldes 9,3%-ga platseeborühmas). Neerudega seotud kõrvaltoimete edasisel hindamisel ilmnes, et enamusel ilmnesid seerumi kreatiniinisisalduse muutused ≤ 44 mikromooli/l (≤ 0,5 mg/dl) baasväärtusest. Kreatiniinisisalduse suurenemine möödus tavaliselt edasise ravi käigus või kadus pärast ravi katkestamist.

DECLARE uuringus, mis hõlmas eakaid ja neerukahjustusega patsiente (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2), vähenes eGFR aja jooksul mõlemas ravirühmas. Esimese aasta täitumisel oli dapagliflosiini rühmas keskmine eGFR veidi väiksem ja nelja aasta täitumisel veidi suurem kui platseeborühmas.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Dapagliflosiini eemaldamist hemodialüüsi abil ei ole uuritud. Metformiini ja laktaadi eemaldamise kõige efektiivsemaks meetodiks on hemodialüüs.

Dapagliflosiin Dapagliflosiinil ei ilmnenud mingit toksilisust tervetel isikutel ühekordsete kuni 500 mg suukaudsete annuste korral (50-kordne maksimaalne soovitatav annus inimesel). Neil isikutel esines uriinis tuvastatav glükoos annustamisega seotud ajaperioodil (vähemalt 5 päeva 500 mg annuse korral), kuid ei olnud teateid dehüdratsioonist, hüpotensioonist ega elektrolüütide tasakaalu häiretest ega kliiniliselt olulisest toimest QTc-intervallile. Hüpoglükeemia esinemissagedus oli sarnane platseeboga. Kliinilistes uuringutes, milles manustati kuni 100 mg annuseid üks kord ööpäevas (10-kordne maksimaalne soovitatav annus inimesel) 2 nädala jooksul tervetele isikutele ja 2. tüüpi suhkurtõvega isikutele, esines hüpoglükeemiat veidi sagedamini kui platseebo puhul ning see ei olnud seotud annuse suurusega. Kõrvaltoimete (sh dehüdratsioon ja hüpotensioon) esinemissagedused olid sarnased nagu platseebo puhul ning ei esinenud kliiniliselt olulisi annusega seotud muutusi laboratoorsetes parameetrites, sh seerumi elektrolüüdid ja neerufunktsiooni biomarkerid.

Üleannustamise korral tuleb alustada asjakohast toetavat ravi, sõltuvalt patsiendi kliinilisest seisundist.

Metformiin Metformiini suur üleannustamine või metformiiniga kaasnevad riskid võivad viia laktatsidoosi tekkeni. Laktatsidoos on erakorraline seisund, mida peab ravima haiglas.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: A10BD15.

Toimemehhanism Mexdagrys on kombineeritud kaks hüperglükeemiavastast ravimpreparaati, millel on 2. tüüpi diabeediga patsientidel glükeemilise kontrolli parandamiseks erinevad ja teineteist täiendavad toimemehhanismid: dapagliflosiin, SGLT-2 inhibiitor, ja metformiinvesinikkloriid, biguaniidide rühma ravim.

Dapagliflosiin Dapagliflosiin on tugev (Ki = 0,55 nM), selektiivne ja pöörduv SGLT-2 inhibiitor. SGLT-2 inhibeerimine dapagliflosiini toimel vähendab glükoosi tagasiimendumist glomeerulite filtraadist proksimaalses neerutorukeses ning samaaegselt väheneb ka naatriumi tagasiimendumine, millest tulenevalt eritatakse glükoosi uriini kaudu ja tekib osmootne diurees. Seetõttu suurendab dapagliflosiin naatriumi edastamist distaalsetesse tuubulitesse, mis suurendab tubuloglomerulaalset tagasisidet ja vähendab intraglomerulaalset rõhku. Koos osmootse diureesiga põhjustab see vedelikumahu ülekoormuse vähenemist, vererõhu langust ning väiksemat eel- ja järelkoormust, millel võib olla kasulik toime südame remodelleerimisele ja diastoolsele funktsioonile ning mis võib säilitada neerufunktsiooni. Dapagliflosiini kasulikud toimed südamele ja neerudele ei sõltu ainult vere glükoosisisaldust vähendavast toimest. Teiste toimete hulka kuuluvad hematokriti suurenemine ja kehakaalu langus.

Dapagliflosiin parandab nii paastu- kui einejärgset plasma glükoosisisaldust, vähendades glükoosi renaalset tagasiimendumist, mille tulemuseks on glükoosi eritumine uriini. Sellist glükoosi eritumist (glükoureetilist toimet) täheldatakse pärast esimest annust, see püsib 24-tunnise annustamisintervalli jooksul ning säilib kogu ravi ajal. Selle mehhanismi abil neerude kaudu eemaldatava glükoosi hulk sõltub vere glükoosisisaldusest ja GFR-st. Seega vere normaalse glükoosisisaldusega isikutel põhjustab dapagliflosiin hüpoglükeemiat väiksema tõenäosusega. Dapagliflosiin ei häiri normaalse endogeense glükoosi produktsiooni vastusena hüpoglükeemiale. Dapagliflosiin toimib insuliini

sekretsioonist ja toimest sõltumatult. Dapagliflosiiniga läbi viidud kliinilistes uuringutes on täheldatud homöostaasi mudelis (homeostasis model assessment, HOMA) beetarakkude funktsiooni paranemist. SGLT-2 ekspresseerub selektiivselt neerudes. Dapagliflosiin ei inhibeeri teisi glükoosi transportereid, mis on olulised glükoosi transportimisel perifeersetesse kudedesse, ning on > 1400 korda selektiivsem SGLT-2 kui SGLT-1 (peamine glükoosi imendumise eest vastutav transporter soolestikus) suhtes.

Metformiin Metformiin on hüperglükeemiavastase toimega biguaniid, mis vähendab nii basaalset kui einejärgset plasma glükoosisisaldust. Metformiin ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ning seetõttu ei põhjusta ka hüpoglükeemiat.

Metformiinil on kolm toimemehhanismi:

• vähendab glükoosi produktsiooni maksas glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi pärssimise teel;
• suurendades mõõdukalt insuliinitundlikkust, parandab glükoosi perifeerset omastamist ja utiliseerimist lihastes;
• aeglustab glükoosi imendumist seedetraktist.

Metformiin stimuleerib rakusisest glükogeeni sünteesi, avaldades toimet glükogeensüntaasile. Metformiin suurendab spetsiifiliste membraani glükoosi transporterite (GLUT-1 ja GLUT-4) transpordivõimet.

Farmakodünaamilised toimed Dapagliflosiin Uriini kaudu erituva glükoosi hulga suurenemist täheldati pärast dapagliflosiini manustamist nii tervetel isikutel kui 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidele 10 mg dapagliflosiini manustamisel ööpäevas 12 nädala jooksul eritus uriini kaudu ligikaudu 70 g glükoosi ööpäevas (vastavalt 280 kcal ööpäevas). 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kellele manustati dapagliflosiini 10 mg/ööpäevas kuni 2 aasta jooksul, leiti tõendeid glükoosi püsivast eritumisest.

Dapagliflosiinist põhjustatud glükoosi uriiniga eritumisest tuleneb ka osmootne diurees ja uriini hulga suurenemine 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Uriini hulga suurenemine 10 mg dapagliflosiini saavatel 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel püsis 12 nädala jooksul ja ulatus ligikaudu kuni 375 ml-ni/ööpäevas. Uriinihulga suurenemisega kaasnes vähene ja mööduv naatriumi uriiniga eritumise suurenemine, millega ei kaasnenud muutusi seerumi naatriumisisalduses.

Ka kusihappe eritumine uriiniga suurenes ajutiselt (3...7 päeva jooksul), millega kaasnes püsiv kusihappesisalduse vähenemine seerumis. 24 nädala pärast oli kusihappesisalduse vähenemine seerumis vahemikus -48,3...-18,3 mikromooli/l (-0,87...-0,33 mg/dl). Tervetel isikutel võrreldi dapagliflosiini annuste 5 mg kaks korda ööpäevas ja 10 mg üks kord ööpäevas farmakodünaamikat. Mõlema annustamisrežiimi puhul olid tasakaaluseisundis renaalse glükoosi tagasiimendumise inhibeerimine ja 24 tunni jooksul uriiniga erituva glükoosi kogus ühesugused.

Metformiin Inimestel on metformiinil sõltumata toimest vere glükoosisisaldusele lipiidide metabolismi soodustav toime. Seda on näidatud terapeutiliste annuste juures keskmise kestusega või pikaajalistes kontrolliga kliinilistes uuringutes: metformiin vähendab üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja triglütseriidide sisaldust.

Kliinilistes uuringutes seostus metformiini kasutamine kas stabiilse kehakaaluga või kehakaalu kerge langusega.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Nii glükeemilise kontrolli parandamine kui ka kardiovaskulaarse haigestumise ja suremuse vähendamine on 2. tüüpi suhkurtõve ravi lahutamatud osad.

Dapagliflosiini ja metformiini koosmanustamist uuriti 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kelle glükoosisisaldus oli ebapiisavalt kontrollitud ainult dieedi ja füüsilise treeninguga, ja patsientidel, kelle vere glükoosisisaldus oli ebapiisavalt kontrollitud ainult metformiiga või metformiini ja DPP-4 inhibiitori (sitagliptiini), sulfonüüluurea või insuliini kombinatsiooniga. Dapagliflosiini pluss metformiini raviga kaasnes kõigi annustega HbA ja vere paastuglükoosi sisalduse (FPG) kliiniliselt ja statistiliselt oluline paranemine võrreldes kontrollrühmaga. Kliiniliselt olulised glükeemilised toimed püsisid pikaajalisel, kuni 104-nädalase kestusega jätkuperioodil. HbA vähenemisi täheldati soo, vanuse, rassi, haiguse kestuse ja esialgse 1c kehamassiindeksi (KMI) alarühmade lõikes. Lisaks täheldati dapagliflosiini ja metformiini kombinatsioonravi puhul 24. nädalal kliiniliselt ja statistiliselt olulist paranemist keskmises kehakaalu muutuses esialgsest kehakaalust võrreldes kontrollrühmaga. Kehakaalu langus püsis pikaajalisel, kuni 208-nädalase kestusega jätkuperioodil. Lisaks ilmnes, et dapagliflosiini annustamine kaks korda ööpäevas lisaks metformiinile on 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel efektiivne ja ohutu. Lisaks viidi läbi kaks 12-nädalast platseebokontrolliga uuringut puudulikult kontrollitud 2. tüüpi diabeedi ja kõrgvererõhutõvega patsientidel. DECLARE uuringus vähendas 2. tüüpi patsientidel dapagliflosiini lisamine standardravile ka kardiovaskulaarseid ja renaalseid sündmusi. Vere glükoosisisalduse kontroll Täiendav kombinatsioonravi 52-nädalase kestusega aktiivse kontrolliga mittehalvemusuuringus (52- ja 104-nädalaste jätkuperioodidega) hinnati ebapiisava glükeemilise kontrolliga patsientidel (HbA > 6,5% ja ≤ 10%) 10 mg dapagliflosiini lisamist metformiinile võrreldes sulfonüüluurea (glipisiid) lisamisega metformiinile. Tulemused näitasid sarnast keskmist HbA vähenemist algväärtusest 52. nädalani võrreldes glipisiidiga, tõendades seega mittehalvemust (tabel 3). 104. nädalal oli esialgse HbA väärtuse korrigeeritud keskmine muutus dapagliflosiini puhul -0,32% ja glipisiidi puhul -0,14%. 208. ravinädalal oli HbA kohandatud keskmine muutus algväärtusest -0,10% dapagliflosiini rühmas ja 0,20% glipisiidi rühmas. 52., 104. ja 208. nädalal oli dapagliflosiini rühmas oluliselt väiksem osa patsientidest kogenud vähemalt ühte hüpoglükeemia episoodi (vastavalt 3,5%, 4,3% ja 5,0%) võrreldes glipisiidi rühmaga (vastavalt 40,8%, 47% ja 50,0%). 104. ja 208. ravinädalaks oli uuringusse jäänud vastavalt 56,2% ja 39,7% dapagliflosiini rühma ning 50,0% ja 34,6% glipisiidi rühma patsientidest. Tabel 3. Dapagliflosiini kombinatsioonravi metformiiniga – aktiivse kontrolliga uuringu

52. nädala tulemused (LOCFa)

Parameeter Dapagliflosiin + Glipisiid + metformiin Nb 400 401 HbA (%) 1c Algväärtus (keskmine) 7,69 7,74 Muutus algväärtusestc -0,52 -0,52 Erinevus glipisiid + metformiinistc 0,00d (95% CI) (-0,11; 0,11) Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 88,44 87,60 Muutus algväärtusestc -3,22 1,44 Erinevus glipisiid + metformiinistc -4,65* (95% CI) (-5,14; -4,17) a LOCF: Viimane ülekantud tähelepanek (last observation carried forward) b Randomiseeritud ja ravitud isikud, kellel on registreeritud algväärtus ja vähemalt üks mõõtmistulemus pärast ravi alustamist c Vähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine d Mitte halvem kui glipisiid + metformiin * p-väärtus < 0,0001 Dapagliflosiini lisamine kas ainult metformiinile või metformiini kombinatsioonile sitagliptiini, sulfonüüluurea või insuliiniga (koos täiendavate suukaudsete glükoosisisaldust vähendavate

ravimitega, sh metformiin, või ilma) põhjustas statistiliselt olulisi HbA keskmisi vähenemisi 24. ravinädalal võrreldes platseebot saanutega (p < 0,0001; tabelid 4, 5 ja 6). Dapagliflosiini 5 mg kaks korda ööpäevas annus tõi kaasa statistiliselt olulised HbA vähenemised 16. nädalal, võrreldes platseebot saanutega (p < 0,0001; tabel 4). 24. nädalal täheldatud HbA vähenemine püsis lisatud kombinatsioonravi uuringutes. Dapagliflosiini lisamisel metformiinile püsis HbA väärtuste vähenemine 102. nädalani (10 mg dapagliflosiini ja platseebo puhul vastavalt -0,78% ja 0,02% korrigeeritud keskmine muutus algväärtusest). Metformiini ja sitagliptiini kombinatsioonravi 48. nädalal olid korrigeeritud keskmised muutused algväärtusest 10 mg dapagliflosiini ja platseebo puhul vastavalt -0,44% ja 0,15%. 104. ravinädalal insuliiniga (koos täiendavate suukaudsete glükoosisisaldust vähendavate ravimitega, sh metformiin, või ilma) oli HbA vähenemine järgmine: korrigeeritud keskmine muutus algväärtusest vastavalt -0,71% ja -0,06% 10 mg dapagliflosiini ja platseeborühmas. 48. ja 104. ravinädalal püsis algväärtusega võrreldes insuliini annus stabiilsena isikutel, keda raviti 10 mg dapagliflosiiniga, keskmise annusega 76 RÜ/ööpäevas. 48. ja 104. nädalal oli keskmine suurenemine algväärtusest platseeborühmas vastavalt 10,5 RÜ/ööpäevas ja 18,3 RÜ/ööpäevas (keskmised annused vastavalt 84 ja 92 RÜ/ööpäevas). 104. nädalaks oli uuringusse jäänud 72,4% 10 mg dapaglifosiini rühma ja 54,8% platseeborühma patsientidest. Insuliini ja metformiini saavate isikute eraldi analüüsist ilmnes, et dapagliflosiini, insuliini ja metformiini kombinatsiooniga ravitud patsientidel esines HbA vähenemine, mis sarnanes uuringu üldpopulatsioonis täheldatule. 24. ravinädalal oli dapagliflosiini, insuliini ja metformiini kombinatsiooniga ravitud patsientidel HbA muutus algväärtusest -0,93%. Tabel 4. Dapagliflosiini kombinatsioonravi metformiiniga või metformiini ja sitagliptiini kombinatsiooniga – platseebokontrolliga uuringu 24. nädala tulemused (LOCFa) Dapagliflosiin Platseebo Dapagliflosiin Platseebo Dapagliflosiin Platseebo Nc 135 137 99 101 113 113 HbA (%) 1c Algväärtus 7,92 8,11 7,79 7,94 7,80 7,87 (keskmine) Muutus -0,84 -0,30 -0,65 -0,30 -0,43 -0,02 algväärtusestd Erinevus -0,54* -0,35* -0,40* platseebostd (95% CI) (-0,74; -0,34) (-0,52; -0,18) (-0,58; -0,23) HbA < 7% 1c saavutanud isikud (%) Algväärtusega 40,6** 25,9 38,2** 21,4 korrigeeritud (N=90) (N=87) Kehakaal (kg) Algväärtus 86,28 87,74 93,62 88,82 93,95 94,17 (keskmine) Muutus -2,86 -0,89 -2,74 -0,86 -2,35 -0,47 algväärtusestd Erinevus -1,97* -1,88*** -1,87* platseebostd (95% CI) (-2,63; -1,31) (-2,52; -1,24) (-2,61; -1,13) Lühendid: QD: üks kord ööpäevas; BID: kaks korda ööpäevas 1 Metformiin ≥ 1500 mg ööpäevas 2 Sitagliptiin 100 mg ööpäevas a LOCF: Viimane ülekantud tähelepanek (enne päästva ravi saamist erakorralistel juhtudel) b Platseebokontrolliga 16-nädalane uuring

c Kõik randomiseeritud isikud, kes võtsid lühiajalise topeltpimeda perioodi jooksul vähemalt ühe annuse topeltpimendatud uuringuravimit d Vähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine * p-väärtus < 0,0001 võrreldes platseebo + suukaudne glükoosisisaldust vähendav ravim ** p-väärtus < 0,05 võrreldes platseebo + suukaudne glükoosisisaldust vähendav ravim *** Kehakaalu protsentuaalset muutust analüüsiti peamise sekundaarse tulemusnäitajana (p < 0,0001); absoluutset kehakaalu muutust (kg) analüüsiti nominaalse p-väärtusega (p < 0,0001) Tabel 5. Dapagliflosiini kombinatsioonravi metformiini ja sulfonüüluureaga – platseebokontrolliga uuringu 24. nädala tulemused Na 108 108 HbA (%)b 1c Algväärtus (keskmine) 8,08 8,24 Muutus algväärtusestc -0,86 -0,17 Erinevus platseebostc -0,69* (95% CI) (-0,89; -0,49) HbA < 7% saavutanud 1c isikud (%) Algväärtusega korrigeeritud 31,8* 11,1 Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 88,57 90,07 Muutus algväärtusestc -2,65 -0,58 Erinevus platseebostc -2,07* (95% CI) (-2,79; -1,35) 1 Metformiin (toimeainet kohe vabastavad või prolongeeritult vabastavad ravimvormid) ≥ 1500 mg/ööpäevas pluss maksimaalne talutav annus, mis peab olema vähemalt pool sulfonüüluurea maksimaalsest annusest vähemalt 8 nädalat enne uuringusse kaasamist a Randomiseeritud ja ravitud patsiendid, kelle algväärtus ja vähemalt üks algväärtusele järgnev efektiivsuse mõõtmistulemus on teada b HbA1c analüüsimisel kasutatud LRM (longitudinal repeated measures analysis, longitudinaalne korduvmõõtmiste analüüs). c Vähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine * p-väärtus < 0,0001 versus platseebo + suukaudne(sed) glükoosisisaldust vähendav(ad) ravim(id) Tabel 6. Dapagliflosiini kombinatsioonravi insuliiniga (eraldi või koos suukaudsete glükoosisisaldust vähendavate ravimitega) – platseebokontrolliga uuringu 24. nädala tulemused (LOCFa) Parameeter Dapagliflosiin 10 mg + Platseebo + insuliin ± Nb 194 193 HbA (%) 1c Algväärtus (keskmine) 8,58 8,46 Muutus algväärtusestc -0,90 -0,30 Erinevus platseebostc -0,60* (95% CI) (-0,74; -0,45) Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 94,63 94,21 Muutus algväärtusestc -1,67 0,02 Erinevus platseebostc -1,68* (95% CI) (-2,19; -1,18) Keskmine ööpäevane insuliini annus (RÜ)1 Algväärtus (keskmine) 77,96 73,96 Muutus algväärtusestc -1,16 5,08 Erinevus platseebostc -6,23*

(95% CI) (-8,84; -3,63) Vähemalt 10%-lise keskmise 19,7** 11,0 ööpäevase insuliini annuse vähendamisega patsiendid (%) a LOCF: Viimane ülekantud tähelepanek (enne esimest insuliiniannuse suurendamist või samal kuupäeval) b Kõik randomiseeritud patsiendid, kes võtsid lühiajalise topeltpimeda perioodi jooksul vähemalt ühe annuse uuringuravimit c Vähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine ja suukaudse glükoosisisaldust vähendava ravimi kasutamine * p-väärtus < 0,0001 võrreldes platseebo + insuliin ± suukaudse glükoosisisaldust vähendava ravimiga ** p-väärtus < 0,05 võrreldes platseebo + insuliin ± suukaudse glükoosisisaldust vähendava ravimiga 1 Insuliinirežiimide (sh lühitoimelise, keskmise toimega ja baasinsuliini) ülespoole tiitrimine oli lubatud ainult neil isikutel, kes vastasid eelnevalt määratletud plasma paastuglükoosi kriteeriumidele. 2 50% isikutest olid enne uuringu algust insuliini monoteraapial; 50% isikutest said insuliinile lisaks 1 või 2 suukaudset vere glükoosisisaldust vähendavat ravimit: viimastest 80% said lisaks ainult metformiini, 12% said metformiini koos sulfonüüluureaga ning ülejäänud said teisi suukaudseid vere glükoosisisaldust vähendavaid ravimeid. Kombinatsioon metformiiniga ravimit varem mittesaanud patsientidel Kokku 1236 ravimit varem mittesaanud patsienti ebapiisavalt kontrollitud 2. tüüpi diabeediga (HbA ≥ 7,5% ja ≤ 12%) osalesid kahes aktiivse kontrolliga 24-nädalases uuringus hindamaks dapagliflosiiniga (5 mg või 10 mg) ravi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis metformiiniga ravimit varem mittesaanud patsientidel versus ravi üksikkomponentidega. Ravi 10 mg dapagliflosiiniga kombinatsioonis metformiiniga (kuni 2000 mg ööpäevas) näitas märkimisväärset HbA paranemist võrreldes kummagi komponendiga eraldi (tabel 7) ning viis suurema plasma paastuglükoosi (FPG) sisalduse vähenemiseni (võrreldes kummagi komponendiga eraldi) ja kehakaalu vähenemiseni (võrreldes metformiiniga). Tabel 7. Dapagliflosiini kombinatsioonravi metformiiniga ravimit varem mittesaanud patsientidel, aktiivse kontrolliga uuringu 24. nädala tulemused (LOCFa) Parameeter Dapagliflosiin 10 mg Dapagliflosiin 10 mg Metformiin Nb 211b 219b 208b HbA (%) 1c Algväärtus 9,10 9,03 9,03 (keskmine) Muutus -1,98 -1,45 -1,44 algväärtusestc Erinevus -0,53* dapagliflosiinistc (95% CI) (-0,74; -0,32) Erinevus -0,54* -0,01 metformiinistc (95% CI) (-0,75; -0,33) (-0,22; 0,20) a LOCF: Viimane ülekantud tähelepanek (patsientidel, kes said päästeravi, enne päästmist) b Kõik randomiseeritud patsiendid, kes võtsid lühiajalise topeltpimendatud perioodi jooksul vähemalt ühe annuse uuringuravimit c Vähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine * p-väärtus < 0,0001 Kombineeritud ravi toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidiga 28 nädalat kestnud topeltpimedas aktiivse võrdlusravimi kontrolliga uuringus võrreldi omavahel kombineeritud ravi dapagliflosiini ja toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidiga (GLP-1 retseptori agonist) ning ravi kummagi komponendiga eraldi patsientidel, kes ei olnud saavutanud piisavat glükeemilist kontrolli metformiini monoteraapiaga (HbA1c ≥ 8% ja ≤ 12%). Algsega võrreldes vähenes HbA sisaldus kõigis ravirühmades. Dapagliflosiini (10 mg) ja toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidi kombineeritud ravi rühmas vähenes HbA võrreldes algsega

suuremal määral kui dapagliflosiini ja toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidi monoteraapiat saanute ravirühmades (tabel 8).

Tabel 8. 28 nädalat kestnud uuringu tulemused; võrreldi kombineeritud ravi dapagliflosiini ja toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidiga ning ravi ainult dapagliflosiiniga ja ravi ainult toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidiga kombineerituna metformiiniga (ravikavatsuslikud patsiendid) Parameeter 2 mg QW QD N 228 230 227 HbA1c (%) Algne (keskmine) 9,29 9,25 9,26 Muutus võrreldes -1,98 -1,39 -1,60 algsegaa Kombinatsiooni ja -0,59* -0,38** üksiku toimeaine (-0,84; -0,34) (-0,63; -0,13) vaheline keskmine erinevus muutuses võrreldes algsega (95% CI) Patsiendid (%), kes 44,7 19,1 26,9 saavutasid HbA 1c < 7% Kehakaal (kg) Algne (keskmine) 92,13 90,87 89,12 Muutus võrreldes -3,55 -2,22 -1,56 algsegaa Kombinatsiooni ja -1,33* -2,00* üksiku toimeaine (-2,12; -0,55) (-2,79; -1,20) vaheline keskmine erinevus muutuses võrreldes algsega (95% CI) QD = üks kord ööpäevas, QW = üks kord nädalas, N = patsientide arv, CI = usaldusvahemik. a Vähimruutude kohandatud keskmine (LS Means) ja ravirühmade erinevus(ed) muutuses võrreldes algväärtusega 28. nädalal modelleeriti, kasutades kordusmõõtmistega segamudelit (mixed model with repeated measures, MMRM), mille fikseeritud teguriteks olid ravi, piirkond, HbA1c algväärtuse kiht (< 9,0% või ≥ 9,0%), nädal ja nädala seotus ravitulemusega (treatment by week interaction) ning kaasmuutujaks oli algväärtus. * p < 0,001; ** p < 0,01. Kõik p-väärtused on korrigeeritud mitmesuse suhtes. Analüüsist on välja jäetud mõõtmised, mis on sooritatud päästeravi järel ja pärast uuringuravimi võtmise enneaegset katkestamist. Plasma paastuglükoos Kui dapagliflosiin lisati kas metformiini monoteraapiale (dapagliflosiin 10 mg üks kord ööpäevas või 5 mg kaks korda ööpäevas) või metformiini ja sitagliptiini, sulfonüüluurea või insuliini kombinatsioonile, kaasnes 16. nädalal (5 mg kaks korda ööpäevas) või 24. nädalal statistiliselt oluline FPG sisalduse vähenemine (-1,90...-1,20 mmol/l [-34,2...-21,7 mg/dl]) võrreldes platseeboga (-0,58...0,18 mmol/l [-10,4...3,3 mg/dl]). Seda toimet täheldati 1. ravinädalal ning see säilis uuringutes 104 nädala jooksul. Kombineeritud ravi 10 mg dapagliflosiini ja toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidiga vähendas oluliselt FPG sisaldust 28. nädalal: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl) võrreldes dapagliflosiini monoteraapiaga -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl; p < 0,001) ja eksenatiidi monoteraapiaga -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl; p < 0,001).

Spetsiaalses uuringus diabeediga patsientidel, kelle eGFR oli ≥ 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2, vähendas ravi dapagliflosiiniga 24. nädalaks FPG sisaldust -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) võrreldes -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) platseebo puhul (p = 0,001).

Einejärgne plasmaglükoos Ravi sitagliptiinile ja metformiinile lisatud 10 mg dapagliflosiiniga andis 24. nädalal tulemuseks 2 tundi pärast einet mõõdetud vere glükoosisisalduse vähenemise, mis püsis kuni 48. nädalani. Kombineeritud ravi 10 mg dapagliflosiini ja toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidiga vähendas oluliselt 2 tunni einejärgset glükoosisisaldust 28. nädalal võrreldes kummagi ravimi monoteraapiaga.

Kehakaal Dapagliflosiiniga, lisatuna metformiini monoteraapiale või metformiini ja sitagliptiini, sulfonüüluurea või insuliini (koos täiendava suukaudse glükoosisisaldust vähendava ravimiga, sh metformiin, või ilma) kombinatsioonile, kaasnes 24. nädalaks statistiliselt oluline kehakaalu langus (p < 0,0001, tabelid 4, 5 ja 6). Need toimed püsisid pikemaajalistes uuringutes. 48. nädalal oli erinevus metformiinile ja sitagliptiinile lisatud dapagliflosiini ja platseeborühma vahel -2,07 kg. 102. nädalal oli erinevus metformiinile lisatud dapagliflosiini ja platseeborühma vahel -2,14 kg ning insuliinile lisatud dapagliflosiini ja platseeborühma vahel -2,88 kg.

Aktiivse kontrolliga mittehalvemusuuringus andis metformiinile lisatud dapagliflosiin glipisiidiga võrreldes tulemuseks statistiliselt olulise kehakaalu languse -4,65 kg 52 nädalaga (p < 0,0001, tabel 3), mis püsis ka 104. ja 208. nädalal (vastavalt -5,06 kg ja -4,38 kg).

Kombineeritud ravi 10 mg dapagliflosiini ja toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidiga vähendas patsientide kehakaalu oluliselt võrreldes kummagi ravimi monoteraapiaga (Tabel 8).

24-nädalases uuringus, milles osales 182 diabeetikut ning milles kasutati kahekordse kiirega röntgenabsorptsioonimeetriat (dual energy X-ray absorptiometry, DXA) keha koostise hindamiseks, demonstreeriti 10 mg dapagliflosiini ja metformiini kombinatsiooni paremust võrreldes platseebo ja metformiini kombinatsiooniga, arvestades pigem kehakaalu ja keharasva massi (mõõdetud DXA abil) kui rasvavaba kude või vedelikukaotust. Magnetresonantstomograafia alamuuringus ilmnes 10 mg dapagliflosiini ja metformiini kasutamisel vistseraalse rasvkoe vähenemine võrreldes platseebo ja metformiini kombinatsiooniga.

Vererõhk 13 platseebokontrolliga tehtud uuringu koondanalüüsis kaasnes 10 mg dapagliflosiini raviga 24. nädalaks süstoolse vererõhu muutus algväärtusest -3,7 mmHg ja diastoolse vererõhu muutus -1,8 mmHg võrra, võrdluseks süstoolse rõhu muutus platseeborühmas -0,5 mmHg ja diastoolse rõhu muutus -0,5 mmHg. Sarnaseid vähenemisi jälgiti kuni 104 nädala jooksul. Kombineeritud ravi 10 mg dapagliflosiini ja toimeainet prolongeeritult vabastava eksenatiidiga põhjustas olulise süstoolse vererõhu vähenemise 28. nädalal (-4,3 mmHg) võrreldes dapagliflosiini monoteraapia (-1,8 mmHg; p < 0,05) ja eksenatiidi monoteraapiaga (-1,2 mmHg; p < 0,01).

Kahes 12-nädalases kontrollrühmaga uuringus said 1062 patsienti, kellel oli ebapiisavalt kontrollitud 2. tüüpi diabeet ja kõrgvererõhutõbi (sõltumata eelnevast stabiilsest ravist AKE inhibiitori või ARB-rühma ravimitega ühes uuringus ning ravist AKE inhibiitori või ARB-rühma ravimitega koos ühe täiendava hüpertensioonivastase ravimiga teises uuringus), ravi 10 mg dapagliflosiiniga või platseebot. Mõlemas uuringus ilmnes, et 10 mg dapagliflosiini andis tulemuseks 12. nädalal HbA väärtuste paranemise ja platseeboga korrigeeritud süstoolse vererõhu languse keskmiselt vastavalt 3,1 ja 4,3 mmHg võrra. Spetsiaalses uuringus diabeediga patsientidel, kelle eGFR oli ≥ 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2, vähendas ravi dapagliflosiiniga 24. nädalaks istudes mõõdetud vererõhku: -4,8 mmHg võrreldes -1,7 mmHg platseeboga (p < 0,05).

Patsiendid, kelle HbA algväärtus oli ≥ 9% Eelnevalt määratletud analüüsis, milles uuriti isikuid, kelle HbA algväärtus oli ≥ 9%, põhjustas ravi 10 mg dapagliflosiiniga täiendava ravina metformiinile statistiliselt olulise HbA vähenemise 24. nädalal (korrigeeritud keskmine muutus algväärtusest: -1,32% dapagliflosiini rühmas ja -0,53% platseeborühmas). Glükeemiline kontroll mõõduka neerukahjustusega patsientidel, kroonilise neeruhaiguse raskusaste 3A (eGFR ≥ 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2) Dapagliflosiini tõhusust hinnati spetsiaalses uuringus diabeediga patsientidel, kelle eGFR oli ≥ 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2 ja kellel tavapärase raviga ei saavutatud piisavat glükeemilist kontrolli. HbA ja kehakaal vähenesid dapagliflosiiniga ravi tulemusel võrreldes platseeboga (tabel 9). Tabel 9. Dapagliflosiini platseebokontrolliga uuringu 24. nädala tulemused diabeediga patsientidel, kelle eGFR oli ≥ 45 kuni < 60 ml/min/1,73 m2 Nb 159 161 HbA (%) 1c Algväärtus (keskmine) 8,35 8,03 Muutus algväärtusestb -0,37 -0,03 Erinevus platseebostb -0,34* (95% CI) (-0,53; -0,15) Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 92,51 88,30 Protsentuaalne muutus -3,42 -2,02 algväärtusestc Erinevus protsentuaalses -1,43* muutuses vs. platseeboc (95% CI) (-2,15; -0,69) a Metformiin või metformiinvesinikkloriid olid vastavalt 69,4% ja 64,0% dapagliflosiinirühma ja platseeborühma patsientide tavapärase ravi osa. b Algväärtusele kohandatud vähimruutude keskmine. c Tuletatud algväärtusele kohandatud vähimruutude keskmisest. * p < 0,001. Kardiovaskulaarsed ja renaalsed tulemusnäitajad DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) uuring oli rahvusvaheline mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpimendatud platseebokontrolliga kliiniline uuring, mis viidi läbi selleks, et hinnata dapagliflosiini toimet kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele võrreldes platseeboga selle lisamisel olemasolevale ravile. Kõikidel patsientidel oli 2. tüüpi suhkurtõbi ja kas vähemalt kaks kardiovaskulaarset lisariskitegurit (vanus ≥ 55 aastat meestel või ≥ 60 aastat naistel ning üks või mitu järgnevast: düslipideemia, hüpertensioon või tubaka kasutamine) või diagnoositud kardiovaskulaarne haigus. 17 160-st randomiseeritud patsiendist 6974-l (40,6%) oli diagnoositud kardiovaskulaarne haigus ja 10 186-l (59,4%) mitte. 8582 patsienti randomiseeriti 10 mg dapagliflosiini rühma ja 8578 platseeborühma ning neid jälgiti mediaanselt 4,2 aastat. Uuritava populatsiooni keskmine vanus oli 63,9 aastat ja 37,4% uuritavatest olid naised. Kokku oli 22,4%-l suhkurtõbi olnud ≤ 5 aastat, keskmine suhkurtõve kestus oli 11,9 aastat. Keskmine HbA oli 8,3% ja keskmine KMI 32,1 km/m2. Enne uuringut oli 10,0%-l patsientidest anamneesis südamepuudulikkus. Keskmine eGFR-i lähteväärtus oli 85,2 ml/min/1,73 m2 ja 7,4%-l patsientidest oli eGFR-i lähteväärtus < 60 ml/min/1,73 m2 ning 30,3%-l patsientidest oli mikro- või makroalbuminuuria (uriini albumiini/kreatiniini suhe [UACR] vastavalt ≥ 30 kuni ≤ 300 mg/g või > 300 mg/g). Enamik patsiente (98%) kasutasid uuringueelselt ühte või enamat diabeediravimit, sealhulgas metformiini (82%), insuliini (41%) ja sulfonüüluureat (43%).

Esmased tulemusnäitajad olid aeg esimese kardiovaskulaarse surma, müokardiinfarkti või isheemilise insuldini (MACE) ja aeg esimese hospitaliseerimiseni südamepuudulikkuse tõttu või kardiovaskulaarse surmani. Teisesed tulemusnäitajad olid renaalne liittulemusnäitaja ja kõikidel põhjustel suremus.

Tõsised kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed 10 mg dapagliflosiin oli kardivaskulaarsete surmade, müokardiinfarkti või isheemilise insuldi liittulemusnäitaja suhtes platseeboga samaväärne (ühepoolne p < 0,001).

Südamepuudulikkus või kardiovaskulaarne surm Südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise või kardiovaskulaarse surma liittulemusnäitajas näidati 10 mg dapagliflosiini puhul paremust platseebo suhtes (joonis 1). Ravitoime erinevuse tingisid hospitaliseerimised südamepuudulikkuse tõttu, kuid kardiovaskulaarsete surmade osas erinevus puudus (joonis 2). Dapagliflosiini ravi kasulikkust võrreldes platseeboga täheldati nii kardiovaskulaarse haigusega kui ka ilma selleta patsientide hulgas ning see oli sarnane põhiliste alarühmade lõikes, sh vanuse, soo, neerufunktsiooni (eGFR) ja piirkonna järgi.

Joonis 1. Aeg esimese hospitaliseerimiseni südamepuudulikkuse tõttu või kardiovaskulaarse surmani

Riskiga patsientide arv (patients at risk) on arvestatud perioodi alguses. HR = riskitiheduste suhe; CI = usaldusintervall

Primaarsete ja sekundaarsete tulemusnäitajate tulemused on välja toodud joonisel 2. Dapagliflosiini paremust võrreldes platseeboga ei täheldatud MACE (p = 0,172) puhul. Kontrollkatse käigus ei testitud seetõttu renaalset liittulemusnäitajat ja üldsuremust.

Joonis 2. Ravitoimed esmaste ja teiseste liittulemusnäitajate ning nende komponentide puhul

Renaalne liittulemusnäitaja: püsiv kinnitatud eGFR-i vähenemine ≥ 40% kiiruseni < 60 ml/min/1,73 m2 ja/või lõppstaadiumi neeruhaigus (dialüüs ≥ 90 päeva või neerusiirdamine, püsiv kinnitatud eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) ja/või renaalne või kardiovaskulaarne surm.

P-väärtused on kahepoolsed. P-väärtused on teiseste tulemusnäitajate ja üksikute komponentide puhul nominaalsed. Esimese sündmuseni kulunud aja analüüsimiseks kasutati Coxi proportsionaalset riskimudelit. Üksikute komponentide esmaste sündmuste arv on iga komponendi tegelik arv ja see ei suurenda liittulemusnäitaja sündmuste arvu. CI = usaldusintervall Nefropaatia Dapagliflosiin vähendas kinnitatud püsiva eGFR-i vähenemise, lõppstaadiumi neeruhaiguse, renaalse või kardiovaskulaarse surma liitsündmuste esinemissagedust. Rühmadevahelise erinevuse tingis renaalsete sündmuste komponendi vähenemine: püsiv eGFR-i vähenemine, lõppstaadiumi neeruhaigus ja renaalne surm (joonis 2).

Nefropaatia (püsiv eGFR-i vähenemine, lõppstaadiumi neeruhaigus ja renaalne surm) tekke aja riskitiheduste suhe oli 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) dapagliflosiini puhul võrreldes platseeboga.

Lisaks vähendas dapagliflosiin püsiva albuminuuria uut teket (riskitiheduste suhe 0,79 [95% CI 0,72; 0,87]) ja põhjustas suuremat makroalbuminuuria vähenemist (riskitiheduste suhe 1,82 [95% CI 1,51; 2,20]) võrreldes platseeboga.

Metformiin Prospektiivses randomiseeritud (UKPDS) uuringus leidis kinnitust efektiivse veresuhkru kontrolli pikaajaline kasu 2. tüüpi diabeedi korral. Metformiiniga ravitud ülekaaluliste patsientide (kui ainult dieet ei osutunud piisavaks) ravitulemuste analüüs näitas järgmist:

• diabeedi tüsistuste absoluutne risk vähenes oluliselt metformiini rühmas (29,8 juhtu 1000 patsientaasta kohta), võrreldes ainult dieedi (43,3 juhtu 1000 patsientaasta kohta), p = 0,0023, ning sulfonüüluureaga kombineeritud ravi ja insuliini monoteraapia rühmadega (40,1 juhtu 1000 patsientaasta kohta), p = 0,0034;
• diabeediga seotud suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 7,5 juhtu 1000 patsientaasta kohta, ainult dieedi puhul 12,7 juhtu 1000 patsientaasta kohta (p = 0,017);
• üldise suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 13,5 juhtu 1000 patsientaasta kohta, võrreldes ainult dieedi (20,6 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p = 0,011) ning sulfonüüluureaga kombineeritud ravi ja insuliini monoteraapia rühmadega (18,9 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p = 0,021);
• müokardiinfarkti absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel esines 11 juhtu 1000 patsientaasta kohta, ainult dieedi puhul 18 juhtu 1000 patsientaasta kohta (p = 0,01).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama dapagliflosiini/metformiiniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta 2. tüüpi diabeedi ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Mexdagry kombineeritud tablette peetakse bioekvivalentseks vastavate dapagliflosiini ja metformiinvesinikkloriidi annustega, mida manustatakse koos, aga eraldi tablettidena.

5 mg dapagliflosiini kaks korda ööpäevas ja 10 mg dapagliflosiini üks kord ööpäevas farmakokineetikat võrreldi tervetel isikutel. 5 mg dapagliflosiini manustamisega kaks korda ööpäevas kaasnesid sarnased üldised tasakaalukontsentratsioonid (AUC ) 24 tunni jooksul nagu 10 mg dapagliflosiini manustamisega üks kord ööpäevas. Ootuspäraselt kaasnesid 5 mg dapagliflosiini manustamisega kaks korda ööpäevas väiksemad maksimaalsed dapagliflosiini plasmakontsentratsioonid (C ) ja suuremad minimaalsed dapagliflosiini plasmakontsentratsioonid (C ) kui 10 mg dapagliflosiini manustamisega üks kord ööpäevas. min Koostoime toiduga Selle ravimi manustamisel tervetele vabatahtlikele pärast suure rasvasisaldusega einet ja tühja kõhu tingimustes, saavutatud ekspositsioonid mõlemas võrdlusrühmas olid samasugused nii dapagliflosiini kui metformiini puhul . Pärast einet manustamine pikendas maksimaalse kontsentratsiooni saabumist 1...2 tunni võrra ja vähendas dapagliflosiini ja metformiini maksimaalset plasmakontsentratsiooni vastavalt 29% ja 17% võrra. Neid muutusi ei peeta kliiniliselt olulisteks. Lapsed Lastel ei ole farmakokineetikat uuritud. Järgmised väited kajastavad selle ravimi kummagi toimeaine farmakokineetilisi omadusi.

Dapagliflosiin Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendus dapagliflosiin kiiresti ja hästi. Maksimaalsed dapagliflosiini kontsentratsioonid (C ) saabusid tavaliselt 2 tunni jooksul pärast manustamist tühja kõhuga. Pärast dapagliflosiini 10 mg annuste manustamist üks kord ööpäevas olid dapagliflosiini tasakaaluseisundi geomeetriline keskmine C ja AUC vastavalt 158 ng/ml ja 628 ng h/ml. Dapagliflosiini absoluutne suukaudne biosaadavus pärast 10 mg annuse manustamist on 78%. Jaotumine Dapagliflosiin seondub ligikaudu 91% ulatuses valkudega. Erinevad haigusseisundid (nt neeru- või maksakahjustus) ei muutnud valguga seondumist. Dapagliflosiini keskmine jaotusruumala tasakaaluseisundis oli 118 liitrit. Biotransformatsioon Dapagliflosiin metaboliseerub ulatuslikult, peamiselt dapagliflosiin 3-O-glükuroniidiks, mis on inaktiivne metaboliit. Dapagliflosiin 3-O-glükuroniid ega teised metaboliidid ei aita kaasa glükoosisisaldust vähendavale toimele. Dapagliflosiin 3-O-glükuroniidi moodustumist vahendab UGT1A9 – maksas ja neerudes leiduv ensüüm – ning inimesel on CYP-vahendatud metabolism vähetähtis kliirensi rada. Eritumine Dapagliflosiini plasma lõplikuks keskmiseks poolväärtusajaks (t ) pärast ühekordse suukaudse dapagliflosiini 10 mg annuse manustamist tervetele isikutele oli 12,9 tundi. Pärast dapagliflosiini veenisisest manustamist oli selle keskmine kogukliirens 207 ml/min. Dapagliflosiin ja sellega seotud metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga, millest alla 2% on muutumatul kujul dapagliflosiin. Pärast 50 mg [14C]-dapagliflosiini annuse manustamist leiti üles 96% annusest – 75% uriinis ja 21% roojas. Roojaga eritus ligikaudu 15% annusest esialgse ravimina. Lineaarsus Dapagliflosiini kontsentratsioon suurenes proportsionaalselt annuse kasvuga vahemikus 0,1…500 mg ja selle farmakokineetika ei muutunud aja jooksul korduva ööpäevase manustamisega kuni 24 nädala

jooksul.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Keskmised dapagliflosiini tasakaalukontsentratsioonid (20 mg dapagliflosiini üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul) olid 2. tüüpi suhkurtõve ja kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel (määratuna ioheksooli plasmakliirensi põhjal) suurenenud vastavalt 32%, 60% ja 87% võrra, võrreldes 2. tüüpi suhkurtõvega ja normaalse neerufunktsiooniga isikutega. 24-tunnine glükoosi eritumine uriiniga tasakaalukontsentratsiooni korral oli oluliselt sõltuv neerufunktsioonist. 2. tüüpi suhkurtõve ja normaalse neerufunktsiooniga isikutel eritus 85 g glükoosi ööpäevas, kerge neerukahjustuse korral 52 g, mõõduka neerukahjustuse korral 18 g ja raske neerukahjustuse korral 11 g glükoosi ööpäevas. Hemodialüüsi mõju dapagliflosiini ekspositsioonile on teadmata.

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klassid A ja B) patsientidel olid dapagliflosiini keskmised C ja AUC väärtused suurenenud vastavalt kuni 12% ja 36% võrra võrreldes tervete max sobitatud kontrollisikutega. Neid erinevusi ei peetud kliiniliselt tähtsateks. Raskekujulise maksakahjustusega isikutel (Childi-Pugh’ klass C) olid dapagliflosiini keskmine C ja AUC väärtused suurenenud vastavalt 40% ja 67% võrra võrreldes tervete sobitatud kontrollisikutega. Eakad (≥ 65-aastased) Kuni 70-aastastel patsientidel ei esine kliiniliselt olulist ekspositsiooni suurenemist, mis oleks tingitud üksnes vanusest. Siiski võib oodata vanusega seotud neerufunktsiooni vähenemisest tingitud ekspositsiooni suurenemist. Puuduvad piisavad andmed, et teha järeldusi ekspositsioonide kohta üle 70-aastastel patsientidel. Sugu Dapagliflosiini keskmine AUC oli naistel hinnanguliselt ligikaudu 22% suurem kui meestel. Rass Valge, musta ja aasia rassi vahel ei esinenud kliiniliselt olulisi erinevusi süsteemsetes ekspositsioonides.

Kehakaal Tuvastati, et suurema kehakaalu korral oli dapagliflosiini ekspositsioon väiksem. Seetõttu võib väikese kehakaaluga patsientidel esineda mõnevõrra suurenenud ekspositsioon ja suure kehakaaluga patsientidel mõnevõrra väiksem ekspositsioon. Erinevusi ekspositsioonides ei peetud siiski kliiniliselt olulisteks. Lapsed Farmakokineetika ja farmakodünaamika (glükosuuria) olid 2. tüüpi suhkurtõvega lastel vanuses 10…17 aastat sarnased 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel täheldatuga.

Metformiin Imendumine Metformiini suukaudse manustamise järgselt saabub t 2,5 h jooksul. Tervetel isikutel on 500 mg või 850 mg metformiini tableti absoluutne biosaadavus ligikaudu 50...60%. Pärast suukaudse annuse manustamist oli imendumata ravimi osakaal roojas 20...30%. Suukaudse manustamise järel on metformiini imendumine küllastuv ja mittetäielik. Arvatakse, et metformiini imendumise farmakokineetika on mittelineaarne. Metformiini tavaliste annuste ja manustamisskeemide kasutamisel saabub tasakaalukontsentratsioon plasmas 24...48 tunni jooksul ning jääb üldjuhul alla 1 μg/ml. Kontrolliga kliinilistes uuringutes ei ületanud metformiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) 5 μg/ml, isegi maksimaalsete annuste puhul. Jaotumine Metformiin seondub plasmavalkudega ebaolulisel määral. Metformiin tungib erütrotsüütidesse.

Maksimaalne kontsentratsioon veres on väiksem kui plasmas ning need saabuvad ligikaudu samal ajal. Erütrotsüüdid moodustavad suure tõenäosusega sekundaarse jaotusruumi. Keskmine V on vahemikus 63...276 l. Biotransformatsioon Metformiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimestel ei ole metaboliite leitud.

Eritumine Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, mis näitab, et metformiin elimineerub glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel. Suukaudse annuse manustamise järel on näiv terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 6,5 h.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Vähenenud neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirensi mõõtmise põhjal) patsientidel on metformiini plasma ja vere poolväärtusaeg pikenenud ja renaalne kliirens vähenenud proportsionaalselt kreatiniini kliirensi vähenemisega, mille tulemusel on plasma metformiinisisaldus suurenenud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Dapagliflosiini ja metformiini koosmanustamine Traditsioonilistel korduvannuse toksilisuse uuringutel põhinevad mittekliinilised andmed ei näita erilist ohtu inimesele.

Järgmised väited kajastavad Mexdagry kummagi toimeaine prekliinilisi ohutusandmeid.

Dapagliflosiin Traditsioonilised farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja fertiilsuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus ei tekitanud dapagliflosiin kasvajaid üheski uuritud annuses ei hiirtel ega rottidel.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus Dapagliflosiini otsene manustamine emapiimast äsja võõrutatud noortele rottidele ja kaudne kokkupuude tiinuse hilisperioodil (ajaperioodid, mis vastavad raseduse teisele ja kolmandale trimestrile inimese neerude küpsusastme suhtes) ja imetamise ajal on seotud neeruvaagna ja tubulaarsete laiendite esinemissageduse ja/või raskusastme suurenemisega järglastel. Juveniilse toksilisuse uuringus, kus dapagliflosiini annustati otseselt noortele rottidele alates 21. sünnijärgsest päevast kuni 90. sünnijärgse päevani, teatati neeruvaagna ja tubulaarsetest laienditest kõigil annusetasemetel. Kõige väiksema testitud annuse puhul olid kontsentratsioonid noorloomadel ≥ 15 korda suuremad kui maksimaalse soovitatava annuse puhul inimesel. Nende leidudega kaasnesid annuse suurusega seotud neerude massi suurenemised ja makroskoopiline neerude suurenemine, mida täheldati kõigi annuste korral. Noorloomadel täheldatud neeruvaagna ja tubulaarsed laiendid ei kadunud täielikult ligikaudu 1-kuulise paranemisperioodi jooksul.

Eraldi uuringus, milles vaadeldi pre- ja postnataalset arengut, annustati dapagliflosiini emarottidele alates 6. tiinusepäevast kuni 21. postnataalse päevani ning noorloomad olid kaudselt eksponeeritud in utero ja imetamise ajal. (Viidi läbi satelliituuring, milles hinnati dapagliflosiini ekspositsiooni piimas ja noorloomades.) Ravitud emaloomade täiskasvanud järglastel täheldati neeruvaagna laienemise esinemissageduse või raskusastme suurenemist, ehkki ainult kõige suuremate testitud annuste puhul (kaasnevad ema ja noorlooma dapagliflosiini kontsentratsioonid olid vastavalt 1415 korda ja 137 korda suuremad kui inimesel maksimaalse soovitatava inimeste annuse puhul). Täiendav arengutoksilisus piirdus noorlooma kehakaalu vähenemisega, mis oli annuse suurusega seotud ning mida täheldati ainult annuste puhul ≥ 15 mg/kg ööpäevas (sellega kaasnes noorloomadel kontsentratsioon, mis oli ≥ 29 korda suurem vastavast väärtusest inimesel maksimaalse inimesele soovitatava annuse korral). Ematoksilisus avaldus ainult kõige suuremate testitud annuste korral ning

see piirdus mööduva kehakaalu vähenemise ja toidu tarbimise vähenemisega annustamise ajal. Mittesedastatava kahjuliku toime tase (NOAEL) arengutoksilisuse puhul, väikseim testitud annus on seotud mitmekordse süsteemse ekspositsiooniga emasloomal, mis on ligikaudu 19 korda suurem vastavast väärtusest inimesel maksimaalse soovitatava inimeste annuse korral.

Rottide ja küülikutega läbi viidud embrüofetaalse arengu lisauuringutes manustati dapagliflosiini intervallidena, mis langesid kokku organogeneesi peamiste perioodidega mõlemal liigil. Ühegi testitud annuse korral ei täheldatud küülikutel ema- ega arengutoksilisust. Suurima testitud annusega kaasnes süsteemne ekspositsioon, mis ületas ligikaudu 1191-kordselt maksimaalse soovitatava inimeste annusega saavutatava ekspositsiooni. Rottidel ei olnud dapagliflosiin embrüoletaalne ega teratogeenne ekspositsioonide korral, mis ületasid kuni 1441-kordselt maksimaalse soovitatava inimeste annusega saavutatava ekspositsiooni.

Metformiin Metformiini farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Kopovidoon Naatriumkroskarmelloos Mikrokristalliline tselluloos Magneesiumstearaat

Tableti kate Polüvinüülalkohol Kaltsiumkarbonaat Makrogool Talk Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) – ainult 5 mg/850 mg

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (PVC/PVDC/PVC//alumiinium) karbis, mis sisaldab 14, 28, 30, 56, 60, 90 või 196 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

5 mg/850 mg: 1215725 5 mg/1000 mg: 1216425

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.09.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2026