Metformin accord – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Metformin Accord 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid Metformin Accord 850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Metformin Accord 1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Metformin Accord 500 mg Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500 mg metformiinvesinikkloriidi, mis vastab 390 mg metformiinile.

Metformin Accord 850 mg Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 850 mg metformiinvesinikkloriidi, mis vastab 662,9 mg metformiinile.

Metformin Accord 1000 mg Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1000 mg metformiinvesinikkloriidi, mis vastab 780 mg metformiinile.

INN. Metforminum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

500 mg Valged kuni valkjad, ümarad, kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „LA15“ ja teine külg on sile. Diameeter 11,0…11,4 mm. 850 mg Valged kuni valkjad, kapslikujulised, kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „L01“ ja teine külg on sile. Pikkus: 17,8…18,2 mm. Laius: 8,0…8,3 mm.

1000 mg Valged kuni valkjad, ovaalsed, kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid, mõlemal küljel on poolitusjoon, ühel küljel on poolitusjoonest mõlemal pool pimetrükis „LA“ ja „07“. Pikkus: 19,0…19,4 mm. Laius: 10,5…10,8 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

2. tüüpi diabeedi ravi, eriti ülekaalulistel patsientidel, kui ainult dieedi ja füüsilise koormusega ei saavuta piisavat glükeemilist kontrolli.

• Täiskasvanutel võib metformiini kasutada monoteraapiana, kombinatsioonis teiste suukaudsete diabeedivastaste ravimite või insuliiniga.
• Üle 10-aastastel lastel ja noorukitel võib metformiini kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis insuliiniga.

Ülekaalulistel 2. tüüpi diabeediga täiskasvanud patsientidel, kellel on metformiini kasutatud esmavaliku ravimina pärast dieetravi ebaõnnestumist, on täheldatud diabeedi tüsistuste vähenemist (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsiendid (GFR ≥ 90 ml/min) Monoteraapia ja kombinatsioon teiste suukaudsete antidiabeetiliste ravimitega Tavaline algannus on 500 mg või 850 mg metformiinvesinikkloriidi 2 või 3 korda ööpäevas, manustatuna söögi ajal või pärast sööki. 10 kuni 15 päeva pärast ravi algust kohandatakse annust vere glükoosisisalduse alusel. Aeglane annuse suurendamine võib parandada gastrointestinaalset talutavust.

Patsientidel, kes saavad metformiinvesinikkloriidi suures annuses (2...3 grammi ööpäevas), võib kaks Metformin Accord 500 mg õhukese polümeerikattega tabletti asendada ühe Metformin Accord 1000 mg õhukese polümeerikattega tabletiga.

Maksimaalne metformiinvesinikkloriidi soovitav ööpäevane annus on 3 g, mis võetakse 3 annuseks jagatuna. Kui plaanitakse üleminek teiselt suukaudselt antidiabeetiliselt ravimilt, tuleb katkestada eelnev ravi ja alustada metformiini manustamist eespool näidatud annusega.

Kombinatsioon insuliiniga Metformiin ja insuliini võib kasutada koos, et saavutada paremat kontrolli vere glükoosisisalduse üle. Metformiinvesinikkloriidi tavaline algannus on 500 mg või 850 mg 2...3 korda ööpäevas, insuliini annus on reguleeritud vastavalt vere glükoosisisalduse väärtusele.

Eakad Vastavalt võimalikule neerufunktsiooni langusele eakatel patsientidel, peab metformiini annust kohandama vastavalt neerufunktsiooni näitajatele. Vajalik on neerufunktsiooni regulaarne hindamine (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus Enne ravi alustamist metformiini sisaldavate ravimitega tuleb hinnata glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) ja edaspidi vähemalt üks kord aastas. Patsientidel, kellel esineb suurenenud risk neerukahjustuse progresseerumiseks, samuti eakatel, tuleb neerufunktsiooni hinnata sagedamini, nt iga 3...6 kuu järel. GFR Maksimaalne ööpäevane koguannus Täiendavad asjaolud, mida arvesse võtta ml/min (jagatuna 2...3 annuseks) 60…89 3000 mg Halveneva neerufunktsiooni korral võib 45…59 2000 mg Enne ravi alustamist metformiiniga tuleb üle 30…44 1000 mg vaadata tegurid, mis võivad suurendada < 30 - Metformiin on vastunäidustatud.

Lapsed

Monoteraapia ja kombinatsioon insuliiniga

• Metformin Accordi võib kasutada üle 10-aastastel lastel ja noorukitel.
• Tavaline algannus on 500 mg või 850 mg metformiinvesinikkloriidi üks kord ööpäevas manustatuna söögi ajal või pärast sööki.

10...15 päeva pärast ravi algust tuleb annust kohandada vastavalt vere glükoosisisaldusele. Aeglane annuse suurendamine võib parandada gastrointestinaalset taluvust. Maksimaalne metformiinvesinikkloriidi soovitav annus on 2 g ööpäevas, jagatuna 2...3 annuseks.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus metformiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Igat tüüpi äge metaboolne atsidoos (nt laktatsidoos, diabeetiline ketoatsidoos).
• Diabeetiline prekooma.
• Raske neerupuudulikkus (GFR < 30 ml/min).
• Ägedad seisundid, mis võivad mõjutada neerufunktsiooni, nt dehüdratsioon, raske infektsioon, šokk.
• Haigus, mis võib põhjustada koe hüpoksiat (eriti ägedad haigused või krooniliste haiguste ägenemine), nt dekompenseeritud südamepuudulikkus, hingamispuudulikkus, hiljuti läbipõetud müokardiinfarkt, šokk.
• Maksapuudulikkus, äge alkoholimürgitus, alkoholism.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Laktatsidoos Laktatsidoos on väga harv, kuid tõsine ainevahetuslik tüsistus, mis võib kõige sagedamini ilmneda neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerufunktsiooni ägedal halvenemisel metformiin kuhjub ja suureneb laktatsidoosi tekkerisk.

Dehüdratsiooni korral (raske kõhulahtisus või oksendamine, palavik või vähenenud vedeliku tarbimine) tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada ja soovitatav on pidada nõu arstiga.

Metformiiniga ravi saavatel patsientidel tuleb ravi neerufunktsiooni tugevalt mõjutavate ravimitega (nt antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja MSPVA-d) alustada ettevaatusega. Teisteks riskiteguriteks, mis võivad põhjustada laktatsidoosi teket, on liigne alkoholi tarbimine, maksapuudulikkus, ebapiisavalt kontrollitud diabeet, ketoos, pikaaegne paastumine ja mis tahes hüpoksiaga seotud haigusseisundid, samuti teiste laktatsidoosi tekitada võivate ravimite samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Patsiente ja/või hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekkeriskist. Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihaskrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Nende sümptomite kahtluse korral peab patsient ravi metformiiniga katkestama ja pöörduma viivitamatult arsti poole. Diagnostilise tähendusega laboratoorsetes tulemustes on vere pH vähenemine (< 7,35), plasma laktaadisisalduse suurenemine (> mmol/l) ning suurenenud anioonivaegus ja laktaadi/püruvaadi suhe.

Teadaoleva või kahtlustatava mitokondriaalse haigusega patsiendid Patsientidel, kellel on teadaolevad mitokondriaalsed haigused, nagu mitokondriaalne entsefalopaatia koos laktatsidoosi ja insuldilaadsete episoodidega (mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes syndrome, MELAS sündroom) ning emalt päritud diabeet ja kurtus (maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), ei soovitata metformiini kasutada, kuna see võib põhjustada laktatsidoosi ägenemist ja neuroloogiliste tüsistuste tekkeriski, mis omakorda võivad põhjustada haiguse süvenemist.

Kui pärast metformiini võtmist tekivad MELAS sündroomile või MIDD-ile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi metformiiniga viivitamatult katkestada ja teha kohe diagnostiline hindamine.

Neerufunktsioon GFR-i tuleb hinnata enne ravi alustamist ja edaspidi regulaarselt (vt lõik 4.2). Metformiin on vastunäidustatud patsientidele, kellel on GFR < 30 ml/min, ja ravi tuleb ajutiselt katkestada neerufunktsiooni mõjutavate seisundite tekkimisel (vt lõik 4.3).

Südamefunktsioon Südamepuudulikkusega patsientidel on suurem risk hüpoksia ja neerupuudulikkuse tekkeks. Stabiilse kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel võib metformiini kasutada, kui regulaarselt kontrollitakse südame- ja neerufunktsiooni.

Ägeda ja ebastabiilse südamepuudulikkusega patsientidele on metformiin vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Jodeeritud kontrastaine manustamine Jodeeritud kontrastaine intravaskulaarne manustamine võib põhjustada kontrastainest indutseeritud nefropaatiat, mille tulemusel metformiin kuhjub ja seega suureneb laktatsidoosi risk. Selliste uuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne, vt lõigud 4.2 ja 4.5.

Kirurgia Ravi metformiiniga peab katkestama, kui operatsiooniks kasutatakse üld-, spinaal- või epiduraalanesteesiat. Ravi võib uuesti alustada mitte varem kui 48 tundi pärast operatsiooni või toidu suukaudse manustamisega taasalustamist ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne.

Lapsed Enne ravi alustamist metformiiniga peab 2. tüüpi diabeedi diagnoos olema kinnitatud.

Üheaastase kestusega kontrolliga kliiniliste uuringute käigus ei täheldatud metformiini mõju kasvule ja puberteedile, kuid pikaajalised andmed selles osas puuduvad. Seetõttu on soovitav metformiiniga ravitavaid lapsi, eriti eelpuberteediealisi lapsi selles suhtes hoolikalt jälgida.

Lapsed vanuses 10...12 aastat Laste ja noorukitega läbi viidud kliinilistesse uuringutesse kaasati ainult 15 osalejat vanuses 10…12 aastat. Ehkki metformiini efektiivsus ja ohutus neil lastel ei erinenud efektiivsusest ja ohutusest vanematel lastel ja noorukitel, soovitatakse olla eriti ettevaatlik metformiini määramisel lastele vanuses 10...12 eluaastat. Teised ettevaatusabinõud Kõik patsiendid peavad jätkama oma dieedi pidamist regulaarse süsivesikute tarbimise jaotamisega päeva jooksul. Ülekaalulised patsiendid peavad jätkama kalorivaest dieeti.

Tavapäraseid laborianalüüse diabeedi jälgimiseks tuleb teha regulaarselt.

Metformiin võib vähendada B -vitamiini sisaldust seerumis. Madala B -vitamiini sisalduse risk suureneb metformiini annuse kasvades, ravi kestuse pikenedes ja/või patsientidel, kellel esineb teadolevaid B -vitamiini vaegust põhjustavaid riskitegureid. B -vitamiini vaeguse kahtluse korral 12 12 (nagu aneemia või neuropaatia), tuleb jälgida B -vitamiini sisaldust seerumis. B -vitamiin vaeguse riskiteguritega patsientidel võib olla vajalik perioodiline B -vitamiini sisalduse jälgimine. Ravi metformiiniga tuleb jätkata nii kaua, kuni see on talutav ja ei ole vastunäidustatud, ning B -vitamiini vaeguse korral tuleb kohaldada sobivat korrigeerivat ravi vastavalt kehtivatele kliinilistele juhistele. Metformiin üksi ei põhjusta hüpoglükeemiat, kuid tuleb olla ettevaatlik selle kasutamisel kombinatsioonis insuliini või muude suukaudsete diabeedivastaste ravimitega (nt sulfonüüluuread või meglitiniidid).

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav Alkohol Alkoholimürgistus on seotud laktatsidoosi suurenenud riskiga, eriti paastumise, alatoitumise või maksakahjustuse korral.

Joodi sisaldavad kontrastained Röntgenuuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne, vt lõigud 4.2 ja 4.4.

Kombinatsioonid, mis nõuavad ettevaatust Mõned ravimid võivad avaldada neerufunktsioonile mittesoovitavat toimet ning seega suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVA-d, sh selektiivsed tsüklooksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKE- inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Kasutades neid ravimeid kombinatsioonis metformiiniga, on vajalik hoolikas neerufunktsiooni jälgimine.

Ravimid, millel esineb oluline hüperglükeemiline aktiivsus (nt glükokortikoidid (süsteemselt ja paikselt manustatuna) ja sümpatomimeetikumid) Vajalik võib olla sagedasem vere glükoosisisalduse jälgimine, eriti ravi alguses. Vajadusel kohandada metformiini annust ravi ajal nende ravimitega ja pärast selle lõpetamist.

Orgaanilised katioontransporterid (organic cation transporters, OCT) Metformiin on mõlema transporteri OCT1 ja OTC2 substraat.

Metformiini samaaegne manustamine koos

• OCT1-inhibiitoritega (nt verapamiil) võib vähendada metformiini efektiivsust.
• OCT1-indutseerijatega (nt rifampitsiin) võib suurendada metformiini imendumist seedetraktist ja efektiivsust.
• OCT2-inhibiitoritega (nt tsimetidiin, dolutegraviir, ranolasiin, trimetoprim, vandetaniib, isavukonasool) võib vähendada metformiini renaalset eritumist ja põhjustada seeläbi metformiini plasmakontsentratsiooni suurenemist.
• OCT1- ja OCT2-inhibiitoritega (nt krisotiniib, olapariin) võib muuta metformiini efektiivsust ja renaalset eritumist.

Seetõttu on vajalik ettevaatus, kui metformiini manustatakse koos nende ravimitega, eriti neerukahjustusega patsientidel, sest metformiini plasmakontsentratsioon võib suureneda. Vajadusel võib kaaluda metformiini annuste kohandamist, sest OCT inhibiitorid/indutseerijad võivad muuta metformiini efektiivsust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Kontrollimata hüperglükeemia eostamise faasis ja raseduse ajal on seotud kaasasündinud väärarendite, raseduse katkemise, rasedusest tingitud hüpertensiooni, preeklampsia ja perinataalse suremuse suurenenud riskiga. Oluline on hoida vere glükoosisisaldus kogu raseduse vältel võimalikult normi lähedal, et vähendada hüperglükeemiaga seotud soovimatute tagajärgede riski emale ja lapsele.

Metformiin läbib platsentaarbarjääri sama kõrges kontsentratsioonis kui ema veres.

Registripõhisest kohortuuringust ja avaldatud andmetest (metaanalüüsid, kliinilised uuringud ja registrid) saadud suur hulk andmeid rasedate naiste kohta (rohkem kui 1000 eksponeeritud raseda andmed) ei näita suurenenud kaasasündinud väärarengute ega loote/vastsündinu toksilisuse riski metformiini kasutamisel eostamise faasis ja/või raseduse ajal.

Andmed pikaajalise mõju kohta in utero metformiiniga kokkupuutunud laste kehakaalule on piiratud ja ebaselged. Metformiin ei näi raseduse ajal kokkupuutunud lastel mõjutavat motoorset ega sotsiaalset arengut kuni 4. eluaastani, kuigi andmed pikaajaliste tulemuste kohta on piiratud.

Kliinilise vajaduse korral võib kaaluda metformiini kasutamist raseduse ajal ja eostamise faasis lisaks insuliinile või alternatiivina.

Imetamine Metformiin eritub inimese rinnapiima. Ravitud emade rinnapiima saavatel vastsündinutel/imikutel metformiiniga seotud kahjulikke nähtusid ei täheldatud. Et kättesaadavad on ainult piiratud andmed, ei soovitata siiski ravi ajal metformiiniga imetada. Tuleb otsustada, kas katkestada imetamine, arvestades imetamise kasu ja võimalikku riski kõrvaltoimete tekkeks lapsel.

Fertiilsus Isaste ega emaste rottide fertiilsust ei mõjutanud metformiini 600 mg/kg ööpäevas annuse manustamine, mis on ligikaudu kolm korda suurem maksimaalsest inimesele soovitatud ööpäevasest annusest põhinedes kehapinna võrdlusel.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Metformiini monoteraapia ei põhjusta hüpoglükeemiat ja sellepärast ei mõjuta autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Siiski tuleb patsiente hoiatada võimaliku hüpoglükeemia riski eest, kui metformiini kasutatakse kombinatsioonis teiste antidiabeetiliste ravimitega (nt sulfonüüluuread, insuliin või meglitiniidid).

4.8 Kõrvaltoimed

Ravi alustamisel on kõige sagedasemad kõrvaltoimed iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja isutus, mis taandub enamikul juhtudel spontaanselt. Nende vältimiseks on soovitatav võtta metformiini ööpäevane annus kaheks või kolmeks jagatuna ja tasapisi annuseid suurendada.

Ravi ajal metformiiniga võivad esineda järgmised kõrvaltoimed. Esinemissagedused on määratud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100, < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100); harv (≥ 1/10 000, < 1/1000); väga harv (< 1/10 000). Ainevahetus- ja toitumishäired Sage B -vitamiin vähenemine/vaegus (vt lõik 4.4). Närvisüsteemi häired Sage Maitsetundlikkuse häire. Seedetrakti häired Väga sage Gastrointestinaalsed häired, nagu iiveldus, Maksa ja sapiteede häired Väga harv Üksikud teated kõrvalekallete kohta Naha ja nahaaluskoe Väga harv Nahareaktsioonid, nagu erüteem, sügelus, kahjustused urtikaaria.

Lapsed Avaldatud ja turuletulekujärgsete andmete järgi ning piiratud pediaatrilise populatsiooniga (vanus 10…16 eluaastat, ravitud 1 aasta jooksul) läbi viidud kontrolliga kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimed olid iseloomult ja raskuselt sarnased täiskasvanutel esinevatega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Isegi kuni 85 g metformiinvesinikkloriidi annustega ei ole hüpoglükeemiat täheldatud, kuid nendes tingimustes on tekkinud laktatsidoos. Suur metformiini üleannus või kaasnevad riskitegurid võivad põhjustada laktatsidoosi. Laktatsidoos on erakorraline meditsiiniline seisund, mida tuleb ravida haiglas. Kõige efektiivsem meetod laktaadi ja metformiini eemaldamiseks on hemodialüüs.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: vere glükoosisisaldust vähendavad ained, v.a insuliinid; biguaniidid. ATC-kood: A10BA02.

Toimemehhanism Metformiin on antihüperglükeemilise toimega biguaniid, mis avaldab toimet nii basaalsele kui ka söögijärgsele hüperglükeemiale. See ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ja seega ei põhjusta hüpoglükeemiat. Metformiin vähendab basaalset hüperinsulineemiat ja kombinatsioonis insuliiniga vähendab insuliinivajadust.

Metformiin avaldab oma antihüperglükeemilist toimet mitme mehhanismi kaudu.

• Metformiin vähendab glükoosi tootmist maksas.
• Metformiin hõlbustab perifeerset glükoosi sidumist ja kasutamist, osaliselt insuliini toimet suurendades.
• Metformiin muudab glükoosi ringlust soolestikus: vereringest omastamine suureneb ja toidust imendumine väheneb. Soolestikule omistatavad täiendavad mehhanismid hõlmavad glükagoonilaadse peptiid-1 (GLP-1) vabanemise suurenemist ja sapphappe resorptsiooni vähenemist. Metformiin muudab soolestiku mikrobioomi.

Metformiin võib parandada lipiidide profiili hüperlipideemilistel inimestel.

Kliinilistes uuringutes on metformiini kasutamist seostatud stabiilse kehakaaluga või mõõduka kehakaalu langusega. Metformiin on adenosiinmonofosfaat-proteiinkinaasi (AMPK) aktivaator ja suurendab kõikide glükoosi transporterite (GLUT-id) transpordivõimet.

Kliiniline efektiivsus Prospektiivne randomiseeritud uuring (UKPDS) on näidanud vere glükoosisisalduse intensiivse kontrollimise pikaajalist kasu 2. tüüpi diabeediga täiskasvanud patsientidel.

Metformiini ravitulemuste analüüsimine ülekaalulistel patsientidel pärast dieetravi ebaõnnestumist näitas

• diabeedi tüsistuste absoluutse riski olulist vähenemist metformiini rühmas (29,8 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) võrreldes ainult dieediga (43,3 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta),

p = 0,0023, ning võrreldes sulfonüüluurea kombinatsioonravi ja insuliini monoteraapia rühmadega (40,1 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta), p = 0,0034.

• diabeediga seotud suremuse absoluutse riski olulist vähenemist: metformiiniga 7,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieediga 12,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, p = 0,017.

• üldise suremuse absoluutse riski olulist vähenemist: metformiiniga 13,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta võrreldes ainult dieediga (20,6 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p = 0,011) ning võrreldes sulfonüüluurea kombinatsioonravi ja insuliini monoteraapia rühmadega (18,9 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p = 0,021).
• müokardiinfarkti absoluutse riski olulist vähenemist: metformiiniga 11 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieediga 18 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,01).

Metformiini kasutamisel teise rea ravimina kombinatsioonis sulfonüüluureaga ei täheldatud paremust kliiniliste lõpptulemuste osas. 1. tüüpi diabeediga patsientidel on metformiini kombinatsioonis insuliiniga kasutatud valitud patsientidel, kuid selle kombinatsiooni kliinilist kasu ei ole formaalselt kindlaks tehtud.

Lapsed Kontrolliga 1-aastase kestusega kliinilistes uuringutes on piiratud arvul patsientidel vanuses 10...16 aastat saadud samasugune vastus glükeemilise kontrolli osas nagu täiskasvanutel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast suukaudset metformiinvesinikkloriidi tablettide manustamist saabub maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) ligikaudu 2,5 tunniga (T ). Absoluutne biosaadavus 500 mg või 850 mg metformiinvesinikkloriidi tableti puhul on tervetel inimestel ligikaudu 50...60%. Pärast suukaudset manustamist oli roojast leitud imendumata fraktsiooni 20...30%. Suukaudse manustamise järel on metformiini imendumine küllastuv ja mittetäielik. Arvatakse, et metformiini imendumine on mittelineaarne. Metformiini soovitatavate annuste ja annustamisskeemidega saavutatakse plasma tasakaalukontsentratsioonid 24...48 tunniga ja tavaliselt on need alla 1 mikrogrammi/ml. Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei suurenenud metformiini maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) üle 5 mikrogrammi/ml isegi maksimaalsete annuste korral. Toit vähendab metformiini imendumise ulatust ja aeglustab seda veidi. 850 mg tableti suukaudse manustamise järel täheldati maksimaalse plasmakontsentratsiooni vähenemist 40%, AUC (kontsentratsioonikõvera alune pindala) vähenemist 25% ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseks vajaliku aja pikenemist 35 minuti võrra. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.

Jaotumine Seondumine plasmavalkudega on ebaoluline. Metformiin jaotub erütrotsüütidesse. Maksimaalne kontsentratsioon veres on väiksem kui plasmas ja saavutatakse ligikaudu samal ajal. Kõige tõenäolisemalt toimub jaotumine erütrotsüütidesse sekundaarselt. Keskmine jaotusruumala (Vd) on vahemikus 63…276 liitrit. Biotransformatsioon Metformiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimesel ei ole metaboliite tuvastatud.

Eritumine Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, viidates eliminatsioonile glomerulaarse filtratsiooni ja tubulaarse sekretsiooni kaudu. Suukaudse manustamise järel on näiv terminaalse eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 6,5 tundi.

Kahjustatud neerufunktsiooni korral on renaalne kliirens aeglustunud proportsionaalselt kreatiniini kliirensiga ja seega on eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenenud, põhjustades metformiinisisalduse suurenemist plasmas.

Omadused erinevates patsiendirühmades

Neerukahjustus Olemasolevaid andmeid mõõduka neerukahjustusega patsientidel on vähe ja usaldusväärset hinnangut metformiini süsteemse ekspositsiooni osas sellel patsiendirühmal võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega ei saa teha. Seega tuleb annust kohandada kliinilise efektiivsuse/taluvuse kaalutluste põhjal (vt lõik 4.2).

Lapsed Uuring üksikannusega: 500 mg metformiinvesinikkloriidi üksikannuse manustamise järel oli lastel farmakokineetiline profiil samasugune kui tervetel täiskasvanutel.

Uuring korduvannustega: andmed piirduvad ühe uuringuga. Korduvate 500 mg metformiinvesinikkloriidi annuste kaks korda ööpäevas manustamise järel lastele seitsme päeva jooksul olid plasma maksimaalne kontsentratsioon (C ) ja süsteemne ekspositsioon (AUC ) vähenenud vastavalt ligikaudu 33% ja 40% võrreldes diabeediga täiskasvanutega, kes said 500 mg korduvannuseid kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul. Et annus on individuaalselt kohandatud glükeemilise kontrolli alusel, on selle tähtsus kliiniliselt vähe oluline.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Povidoon Naatriumkroskarmelloos Kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate Opadry White sisaldab Hüpromelloos Makrogool Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

36 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

500 mg

Blister: läbipaistev PVC-Alu blister sisaldab 7, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 120, 200, 300, 400 tabletti.

HDPE pudel: valge läbipaistmatu polüpropüleenist lastekindla korgi ja vatist induktsioontihendist voodriga valge läbipaistmatu HDPE pudel 90, 100, 300, 400, 1000 tabletiga.

850 mg Blister: läbipaistev PVC-Alu blister sisaldab 7, 30, 40, 50, 56, 60, 90, 100, 120, 200 tabletti.

HDPE pudel: valge läbipaistmatu polüpropüleenist lastekindla korgi ja vatist induktsioontihendist voodriga valge läbipaistmatu HDPE pudel 90, 100, 200 tabletiga.

1000 mg Blister: läbipaistev PVC-Alu blister sisaldab 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 100, 120, 180, 200 tabletti.

HDPE pudel: valge läbipaistmatu polüpropüleenist lastekindla korgi ja vatist induktsioontihendist voodriga valge läbipaistmatu HDPE pudel 60, 100, 200, 1000 tabletiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV, Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBRID

500 mg: 1043521 850 mg: 1043621 1000 mg: 1043721

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.10.2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07.07.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2026