Metforal xr – infoleht ja ravimi omaduste kokkuvõte

Näidustus: 2. tüüpi diabeedi ravi täiskasvanutel, eriti ülekaalulistel patsientidel, kui ainult dieedi ja füüsilise koormusega ei saavutata piisavat glükeemilist kontrolli. Metformiini võib kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis teiste suukaudsete diabeedivastaste ravimite või insuliiniga.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Metforal XR, 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Metforal XR, 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Metforal XR, 1000 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile

kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.

• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib

olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Metforal XR ja milleks seda kasutatakse

Metforal XR sisaldab toimeainena metformiinvesinikkloriidi ja kuulub biguaniidideks nimetatavate ravimite rühma, mida kasutatakse 2. tüüpi suhkurtõve (insuliinsõltumatu suhkurtõbi) raviks. Metforal XR’i kasutatakse 2. tüüpi suhkurtõvega (nimetatakse ka insuliinsõltumatuks suhkurtõveks) patsientide raviks, kui ainult dieet ja füüsiline koormus ei ole veresuhkru taseme kontrolli all hoidmiseks piisavad. Insuliin on hormoon, mis aitab organismil omastada verest glükoosi (suhkur), ja kasutada glükoosi energia tootmiseks või säilitada seda, et seda tulevikus kasutada. Inimestel, kellel on 2. tüüpi diabeet, ei tooda pankreas piisavalt insuliini või ei suuda nende organism enda toodetud insuliini õigesti kasutada. See põhjustab veres suurt glükoosisisaldust, mis võib põhjustada mitmeid tõsiseid pikaajalisi probleeme. Seetõttu on oluline jätkata ravimi võtmist ka juhul kui teil ilmsed sümptomid puuduvad. Metforal XR suurendab teie keha insuliini tundlikkust ja aitab taastada teie keha normaalse glükoosi kasutamise. Metforal XR’i kasutamist seostatakse kas stabiilse kehakaalu või tagasihoidliku kaalulangusega.

Metforal XR on spetsiaalne tabletivorm, millest vabaneb toimeaine aeglaselt, mistõttu see erineb paljudest teistest metformiini tablettidest.

2. Mida on vaja teada enne Metforal XR’i võtmist

Metforal XR’i ei tohi võtta:

• kui olete metformiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Allergiline reaktsioon võib põhjustada löövet, sügelust või õhupuudust;

• kui teil on maksaprobleemid;
• kui teie neerufunktsioon on oluliselt langenud;
• kui teil on kontrollimata diabeet, millega kaasneb nt raske hüperglükeemia (kõrge veresuhkru

sisaldus veres), iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kiire kehakaalu langus, laktatsidoos (vt lõik allpool „Laktatsidoosi risk“) või ketoatsidoos. Ketoatsidoos on seisund, kui „ketokehad“ veres

kuhjuvad, mis võib viia diabeetilise prekooma tekkeni. Sümptomiteks on kõhuvalu, kiire ja sügav hingamine, unisus või ebatavaline puuviljalõhnaline hingeõhk;

• kui te olete oma organismist kaotanud liiga palju vett (dehüdratsioon), mis võib juhtuda

pikaajalise kõhulahtisuse või korduva oksendamise korral. Dehüdratsioon võib põhjustada neeruprobleeme, mis võib suurendada teil laktatsidoosi riski (vt lõik “Hoiatused ja ettevaatusabinõud”);

• kui teil on raske infektsioon, näiteks kopsu või bronhisüsteemi või neere mõjutav infektsioon.

Rasked infektsioonid võivad põhjustada neeruprobleeme, mis võib suurendada laktatsidoosi riski (vt lõik “Hoiatused ja ettevaatusabinõud”);

• kui teid ravitakse ägedate südameprobleemide tõttu või teil on hiljuti olnud südameinfarkt, teil on

rasked vereringeprobleemid või hingamisraskused. Need võivad viia kudede hapnikuvarustuse puuduseni, mis võib suurendada laktatsidoosi riski (vt lõik “Hoiatused ja ettevaatusabinõud”),

• kui te tarbite palju alkoholi;
• kui te olete alla 18-aastane.

Kui midagi ülaltoodust kehtib teie kohta, rääkige enne selle ravimi võtmise alustamist oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Metforal XR’i võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Laktatsidoosi risk Metforal XR võib põhjustada väga harva, kuid väga tõsist kõrvaltoimet, mida nimetatakse laktatsidoosiks, eriti juhul, kui teie neerud ei tööta korralikult. Laktatsidoosi tekkeriski suurendab kontrollimata diabeet, rasked infektsioonid, pikaajaline paastumine või alkoholi tarbimine, dehüdratsioon (vt lisateave allpool), maksaprobleemid ja mistahes meditsiinilised seisundid, mille puhul on mõne kehaosa hapnikuga varustatus vähenenud (nt äge raske südamehaigus).

Kui mõni eelpool nimetatust kehtib teie kohta, rääkige oma arstiga lisateabe saamiseks.

Katkestage Metforal XR’i võtmine lühiajaliselt, kui teil on seisund, mis võib põhjustada dehüdratsiooni (märkimisväärne kehavedelike kadu) nagu tugev oksendamine, kõhulahtisus, palavik, kuuma käes viibimine või kui te tarbite normaalsest vähem vedelikku. Lisateabe saamiseks rääkige oma arstiga.

Katkestage Metforal XR’i võtmine ja võtke ühendust oma arsti või lähima haigla erakorralise meditsiini osakonnaga, kui teil tekivad mõned laktatsidoosi sümptomid, kuna see võib viia kooma tekkeni.

Laktatsidoosi sümptomid on:

• oksendamine;
• kõhuvalu;
• lihaskrambid;
• üldine halb enesetunne koos tugeva väsimusega;
• hingamisraskused;
• kehatemperatuuri ja südamerütmi langus.

Laktatsidoos on meditsiiniliselt raske seisund, mida tuleb ravida haiglas.

Järgmistel juhtudel pidage kohe nõu oma arstiga edasiste juhiste saamiseks:

• kui teil on teadaolev geneetiliselt pärilik haigus, mis mõjutab mitokondreid (energiat tootvaid

komponente rakkudes), nagu MELAS sündroom (Mitochondrial Encephalopathy, myopathy, Lactic acidosis and Stroke-like episodes; mitokondriaalne entsefalopaatia, müopaatia, laktatsidoos ja insuldilaadsed episoodid) või ema päritud suhkurtõbi ja kurtus (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD);

• kui teil tekib pärast metformiiniga ravi alustamist ükskõik milline järgmistest sümptomitest:

krambihood, vaimsete võimete langus, raskused kehaliigutuste tegemisel, närvikahjustusele viitavad sümptomid (nt valu või tuimus), migreen ja kurtus.

Kui teil seisab ees suurem operatsioon, PEATE LÕPETAMA Metformin XR’i kasutamise protseduuri ajaks ja mõneks ajaks peale protseduuri. Teie arst otsustab, millal lõpetada ja millal võite uuesti alustada oma ravi Metforal XR’iga. Ravi ajal Metforal XR’iga kontrollib arst teie neerufunktsiooni vähemalt üks kord aastas või sagedamini, kui te olete eakas ja/või teie neerufunktsioon halveneb. Tabletist võib jääda jääke, mis on väljaheites nähtavad. Ärge muretsege, sest see on seda tüüpi tableti puhul normaalne. Te peate jätkama dieediga, nagu arst on teile soovitanud ja sööma süsivesikuid päeva jooksul regulaarselt. Ärge lõpetage selle ravimi kasutamist ilma arstiga nõu pidamata.

Muud ravimid ja Metforal XR Kui teile on vaja süstida kontrastainet, mis sisaldab joodi, nt röntgenuuringu või skaneerimise ajal, PEATE TE LÕPETAMA Metforal XR’i võtmise enne süstimist või selle ajaks. Teie arst otsustab, millal te peate lõpetama ja tohite uuesti alustada ravi Metforal XR’iga.

Rääkige oma arstile või apteekrile, kui te võtate, või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Teile võib olla vajalik teostada sagedamini veresuhkru sisalduse ja neerufunktsiooni analüüse või kohandada Metforal XR’i annust. Eriti oluline on rääkida:

• ravimitest, mis suurendavad uriini eritumist (diureetikumid (vee tabletid), näiteks furosemiid);
• ravimitest, mida kasutatakse valu ja põletiku korral (MSPVA-d ja COX-2 inhibiitorid, näiteks ibuprofeen ja tselekoksiib);
• teatud kõrge vererõhu ravimitest (AKE-inhibiitorid ja angiotensiin II retseptori antagonistid)
• kortikosteroidid, näiteks prednisoloon, momentasoon, beklometasoon;
• sümpatomimeetikumid sh epinefriin ja dopamiin, mida kasutatakse südameataki ja madala vererõhu korral. Ka mõned hambaravis kasutatavad anesteetikumid sisaldavad epinefriini;
• ravimid, mis võivad muuta Metforal XR’i sisaldust veres, eriti kui teil on nõrgenenud neerufunktsioon (nagu verapamiil, rifampitsiin, tsimetidiin, dolutegraviir, ranolasiin, trimetoprim, vandetaniib, isavukonasool, krisotiniib, olapariib).

Metforal XR koos alkoholiga Vältige liigset alkoholi Metforal XR’i võtmise ajal, kuna see võib suurendada laktatsidoosi riski (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“).

Rasedus, imetamine ja viljakus Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage nõu oma arstiga, et ta saaks teha muudatusi raviskeemis või veresuhkru tasemete jälgimises. Selle ravimi kasutamist ei soovitata, kui te toidate last rinnaga või plaanite hakata toita last rinnaga. Pidage enne mistahes ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Metforal XR üksinda ei põhjusta hüpoglükeemiat (liiga madala veresuhkru või hüpoglükeemia sümptomid on minestus, segasus ja suurenenud higistamine) ja seega ei mõjuta teie autojuhtimise ja masinate kasutamise võimet. Te peate olema siiski teadlik, et Metforal XR kasutatuna koos teiste suhkurtõve ravimitega võib hüpoglükeemiat põhjustada ja sel juhul tuleb olla auto juhtimisel ja masinate kasutamisel eriti ettevaatlik. Metforal XR sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi tableti kohta, see tähendab on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Metforal XR’i võtta

Teie arst võib kirjutada teile kas ainult Metforal XR’i või kombinatsioonis teiste suukaudsete suhkurtõve ravimitega või insuliiniga. Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Soovitatav annus on: Tavaliselt alustatakse ravi 500 mg Metforal XR’iga ööpäevas. Pärast ligikaudu 2 nädalast Metforal XR’i kasutamist võib arst mõõta teie vere suhkrusisaldust ja annust kohandada. Maksimaalne ööpäevane annus on 2000 mg Metforal XR’i. Kui teie neerufunktsioon on halvenenud, võib arst määrata teile väiksema annuse. Tavaliselt tuleb võtta tablett üks kord ööpäevas koos õhtusöögiga. Mõnel juhul võib arst soovitada tablettide võtmist 2 korda ööpäevas. Võtke tabletid alati koos söögiga. Neelake tabletid tervikuna klaasi veega. Ärge tablette närige.

Kui te võtate Metforal XR’i rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate kogemata rohkem tablette, pole vaja muretseda, kuid kui teil avalduvad seejärel ebatavalised sümptomid peate võtma arstiga ühendust. Suure üleannuse korral suureneb laktatsidoosi tõenäosus. Laktatsidoosi sümptomid on mittespetsiifilised, näiteks oksendamine, kõhuvalu koos lihaskrampidega, üldine halb enesetunne koos suure väsimusega ja hingamisraskus. Veel on sümptomiteks kehatemperatuuri ja südamerütmi langus. Kui teil tekib selliseid sümptomeid, lõpetage otsekohe Metforal XR’i kasutamine ja võtke viivitamata ühendust arsti või lähima haiglaga, kuna laktatsidoos võib viia koomani.

Kui te unustate Metforal XR’i võtta Võtke see koos söögiga, kohe kui teile meelde tuleb. Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Esineda võivad järgmised kõrvaltoimed:

Metforal XR võib põhjustada väga harva (kuni 1-l kasutajal 10000-st) esinevat, kuid väga tõsist kõrvaltoimet, mida nimetatakse laktatsidoosiks (vt lõik “Hoiatused ja ettevaatusabinõud”). Kui see juhtub, peate te lõpetama Metforal XR’i võtmise ja võtma ühendust arsti või lähima haigla erakorralise meditsiini osakonnaga, kuna laktatsidoos võib viia kooma tekkeni. Metforal XR võib väga harva (kuni 1-l kasutajal 10 000-st) põhjustada kõrvalekaldeid maksatalitluse testides või hepatiiti (maksapõletik) mis võib väljenduda kollasusena. Kui teil tekib naha või silmade kollasus rääkige kohe oma arstiga.

Teised võimalikud kõvaltoimed on jaotatud vastavalt sagedusele järgnevalt: Väga sage (rohkem kui 1-l kasutajal 10-st)

• Kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu ja söögiisu kadumine. Nende kõrvaltoimete

esinemisel ärge ravimi kasutamist katkestage, kuna reeglina taanduvad need kõrvaltoimed ligikaudu kahe nädala pärast. Aidata võib ka tablettide võtmine koos söögiga või kohe peale sööki.

Sage (kuni 1-l kasutajal 10-st)

• Maitsetundlikkuse häired.
• B -vitamiini sisalduse langus või madal sisaldus veres (sümptomite hulka võivad kuuluda

äärmine väsimus, valulik ja punetav keel (glossiit), nõeltega torkimise tunne (paresteesia) või kahvatu või kollakas nahk). Teie arst võib nende sümptomite põhjuse väljaselgitamiseks korraldada mõned testid, kuna need võivad olla põhjustatud kas suhkurtõvest või muudest mitteseotud terviseprobleemidest.

Väga harv (kuni 1-l kasutajal 10 000-st)

• Nahalööbed koos nahapunetusega, sügelus ja nõgestõbi.

Kõrvaltoimetest teavitamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest

5. Kuidas Metforal XR’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Metforal XR sisaldab

• Toimeaine on metformiinvesinikkloriid.

Üks Metforal XR 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 500 mg metformiinvesinikkloriidi (vastab 390 mg metformiinile). Üks Metforal XR 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 750 mg metformiinvesinikkloriidi (vastab 585 mg metformiinile). Üks Metforal XR 1000 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 1000 mg metformiinvesinikkloriidi (vastab 780 mg metformiinile).

• Teised koostisosad on magneesiumstearaat, naatriumkarmelloos, veevaba kolloidne ränidioksiid ja

hüpromelloos. Kuidas Metforal XR välja näeb ja pakendi sisu Metforal XR 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid on valged kuni kahvatuvalged ja kapslikujulised, mille ühel küljel on pimetrükk „SR 500“ ja teine külg on märgistuseta. Tableti mõõtmed on: pikkus 16,50 mm, laius 8,20 mm ja läbimõõt 6,10 mm.

Metforal XR 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid on valged kuni kahvatuvalged ja kapslikujulised, mille ühel küljel on pimetrükk „SR 750“ ja teine külg on märgistuseta. Tableti mõõtmed on: pikkus 19,60 mm, laius 9,30 mm ja läbimõõt 6,90 mm.

Metforal XR 1000 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid on valged kuni kahvatuvalged ja ovaalsed, mille ühel küljel on pimetrükk „SR 1000“ ja teine külg on märgistuseta. Tableti mõõtmed on: pikkus 22,00 mm, laius 10,50 mm ja läbimõõt 8,90 mm.

Metforal XR on müügil pakendites, mis sisaldavad 15, 30, 60, 90 ja 120 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja:

BERLIN-CHEMIE AG Glienicker Weg 125 12489 Berlin Saksamaa

Tootja: BERLIN-CHEMIE AG Glienicker Weg 125 12489 Berliin Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. OÜ Berlin-Chemie Menarini Eesti Paldiski mnt. 29 10612 Tallinn Eesti

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega: Bulgaaria: Сиофор SR 500 mg, 750 mg, 1000 mg таблетки с удължено Horvaatia: Siofor SR 500 mg, 750 mg, 1000 mg tablete s produljenim oslobađanjem Tšehhi: Siofor Prolong Eesti: Metforal XR Saksamaa: Siofor XR 500 mg, 750 mg, 1000 mg Retardtabletten Ungari: Meforal XR 500 mg, 750 mg, 1000 mg retard tabletta Läti: Metforal 500 mg, 750 mg, 1000 mg ilgstošās darbības tabletes Leedu: Tivulin 500 mg, 750 mg, 1000 mg pailginto atpalaidavimo tabletės Poola: Siofor XR 500 mg, 750 mg, 1000 mg Portugal: Siofor XR 500 mg, 750 mg, 1000 mg comprimidos de libertação Rumeenia: Siofor 500 mg, 750 mg, 1000 mg comprimate cu eliberare prelungită Slovakkia: Siofor SR 500 mg, 750 mg, 1000 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním Sloveenia: Siofor SR 500 mg, 750 mg, 1000 mg tablete s podaljšanim sproščanjem

Infoleht on viimati uuendatud aprillis 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

METFORAL XR, 750 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 750 mg metformiinvesinikkloriidi, mis vastab 585 mg metformiinile.

INN. Metforminum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett.

Valge kuni kahvatu valge kapslikujuline tablett, mille ühel küljel on pimetrükis „SR 750“ ja teine külg on märgistuseta. Tableti mõõtmed on: pikkus 19,60 mm, laius 9,30 mm ja läbimõõt 6,90 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

2. tüüpi diabeedi ravi täiskasvanutel, eriti ülekaalulistel patsientidel, kui ainult dieedi ja füüsilise koormusega ei saavutata piisavat glükeemilist kontrolli. Metforal XR’i võib kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis teiste suukaudsete diabeedivastaste ravimite või insuliiniga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsiendid (GFR ≥ 90 ml/min) 2. tüüpi diabeedi monoteraapia ja kombinatsioon teiste suukaudsete antidiabeetiliste ravimitega

• Metforal XR 750 mg on kasutamiseks patsientidel, kes juba saavad ravi metformiiniga (toimeainet prolongeeritult või koheselt vabastavate tablettidega).
• Metforal XR 750 mg annus peab olema ekvivalentne metformiini tablettide ööpäevase annusega (toimeainet prolongeeritult või koheselt vabastavate tablettidega), kuni maksimaalselt 1500 mg võetuna koos õhtusöögiga.
• Pärast 10 kuni 15 päeva möödumist tuleb vastavalt vere glükoosisisalduse mõõtmise tulemustele kontrollida, kas Metforal XR 750 mg annus on sobiv.
• Juhul, kui toimub üleviimine teistelt suukaudsetelt diabeediravimitelt, peab algama annuse tiitrimine Metforal XR 500 mg’ga enne Metforal XR 750 mg kasutamist.

Kombinatsioon insuliiniga Metformiinvesinikkloriidi ja insuliini võib kasutada kombineeritud ravis, et saavutada paremat glükeemilist kontrolli. Patsientidel, kellel juba kasutatakse metformiini ja insuliini kombinatsiooni, peab Metforal XR’i 750 mg annus olema ekvivalentne juba kasutatava metformiini annusega, kuni maksimumannuseni 1500

mg, mis võetakse õhtusöögiga. Samas kui insuliini annus kohandatakse vastavalt vereglükoosi mõõtmiste tulemustele.

Eakad Neerufunktsiooni võimaliku häirumise tõttu eakatel tuleb metformiini annust kohandada vastavalt neerufunktsiooni näitajatele. Vajalik on neerufunktsiooni näitajate regulaarne hindamine (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus Enne ravi alustamist metformiini sisaldavate ravimitega tuleb hinnata glomerulaarfiltratsiooni kiirust (GFR) ja edaspidi vähemalt üks kord aastas. Patsientidel, kellel esineb suurenenud risk neerukahjustuse progresseerumiseks, samuti eakatel, tuleb neerufunktsiooni hinnata sagedamini, nt iga 3...6 kuu järel.

GFR ml/min Maksimaalne ööpäevane Täiendavad asjaolud, mida arvesse võtta koguannus 60…89 2000 mg Halveneva neerufunktsiooni korral võib kaaluda

45…59 2000 mg Enne ravi alustamist metformiiniga tuleb üle vaadata 30…44 1000 mg tegurid, mis võivad suurendada laktatsidoosi riski (vt <30 - Metformiin on vastunäidustatud.

Lapsed Metforal XR’i ei tohi lastel kasutada andmete puudumise tõttu.

Manustamisviis Tabletid tuleb alla neelata tervelt koos veega. Neid ei tohi närida ega purustada.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Igat tüüpi äge metaboolne atsidoos (nt laktatsidoos, diabeetiline ketoatsidoos).
• Diabeetiline prekooma.
• Raske neerupuudulikkus (GFR < 30 ml/min).
• Ägedad seisundid, mis võivad mõjutada neerutalitlust, näiteks: o dehüdratsioon, o raske infektsioon, o šokk.
• Haigused, mis võivad põhjustada koe hüpoksiat (eriti ägedad haigused, aga ka kroonilise haiguse ägenemine), näiteks: o kompenseerimata südamepuudulikkus, o hingamispuudulikkus, o hiljuti läbipõetud müokardiinfarkt, o šokk.
• Maksapuudulikkus, äge alkoholimürgistus, alkoholism.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Laktatsidoos Laktatsidoos on väga harv, kuid tõsine ainevahetuslik tüsistus, mis võib kõige sagedamini ilmneda neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerufunktsiooni ägedal halvenemisel metformiin kuhjub ja suureneb laktatsidoosi tekkerisk.

Dehüdratsiooni korral (raske kõhulahtisus või oksendamine, palavik või vähenenud vedeliku tarbimine) tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada ja soovitatav on pidada nõu arstiga.

Metformiiniga ravi saavatel patsientidel tuleb ravi neerufunktsiooni tugevalt mõjutavate ravimitega (nt antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja MSPVA-d) alustada ettevaatusega. Teisteks riskiteguriteks, mis võivad põhjustada laktatsidoosi teket, on liigne alkoholi tarbimine, maksapuudulikkus, ebapiisavalt kontrollitud diabeet, ketoos, pikaaegne paastumine ja mis tahes hüpoksiaga seotud haigusseisundid, samuti teiste laktatsidoosi tekitada võivate ravimite samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Patsiente/hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekkeriskist. Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihaskrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Nende sümptomite tekkekahtluse korral peab patsient ravi katkestama ja pöörduma viivitamatult arsti poole. Diagnostilise tähendusega laboratoorsetes tulemustes on vere pH vähenemine (< 7,35), plasma laktaadisisalduse suurenemine (> 5 mmol/l), suurenenud anioonivaegus ja laktaadi/püruvaadi suhe.

Arstid peaksid hoiatama patsiente laktatsidoosi riski ja sümptomite osas.

Teadaoleva või kahtlustatava mitokondriaalse haigusega patsiendid Patsientidel, kellel on teadaolevad mitokondriaalsed haigused, nagu mitokondriaalne entsefalopaatia koos laktatsidoosi ja insuldilaadsete episoodidega (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis syndrome, MELAS sündroom) ja emalt päritud suhkurtõbi ja kurtus (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), ei soovitata metformiini kasutada, kuna see võib põhjustada laktatsidoosi ägenemist ja neuroloogiliste tüsistuste tekkeriski, mis omakorda võivad põhjustada haiguse süvenemist. Kui pärast metformiini võtmist tekivad MELAS sündroomile või MIDD-ile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi metformiiniga viivitamatult katkestada ja teha kohe diagnostiline hindamine.

Neerufunktsioon Enne ravi alustamist ja seejärel regulaarselt tuleb määrata glomerulaarfiltratsiooni kiirust (GFR), vt lõik 4.2. Metformiin on vastunäidustatud patsientidele, kelle GFR on alla 30 ml/min ning ravi tuleb ajutiselt katkestada neerufunktsiooni mõjutavate seisundite tekkimisel, vt lõik 4.3.

Südamefunktsioon Südamepuudulikkusega patsientidel on suurem hüpoksia ja neerupuudulikkuse risk. Patsientidel, kellel on stabiilne krooniline südamepuudulikkus võib metformiini kasutada südame- ja neerufunktsiooni regulaarsel jälgimisel.

Patsientidel, kellel on äge ja mittestabiilne südamepuudulikkus, on metformiin vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Joodi sisaldavate kontrastainete manustamine Jodeeritud kontrastaine intravaskulaarne manustamine võib viia kontrastaine indutseeritud nefropaatia tekkeni, mille tulemusel metformiin kuhjub ja seega suureneb laktatsidoosi risk. Selliste uuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne, vt lõigud 4.2 ja 4.5.

Kirurgia Ravi metformiiniga peab katkestama, kui operatsiooniks kasutatakse üld-, spinaal- või epiduraalanesteesiat. Ravi võib uuesti alustada mitte varem kui 48 tundi pärast operatsiooni või toidu suukaudse manustamisega taasalustamist ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne.

Teised ettevaatusabinõud Kõik patsiendid peavad jätkama oma dieedi pidamist regulaarse süsivesikute tarbimise ühtlase jaotamisega päeva jooksul. Ülekaalulised patsiendid peavad jätkama kalorivaest dieeti.

Suhkurtõve jälgimiseks tuleb teha regulaarselt laboratoorseid uuringuid. Metformiin võib vähendada B -vitamiini sisaldust seerumis. Madala B -vitamiini sisalduse risk suureneb metformiini annuse suurenemisel, ravi kestuse pikenemisel ja/või B -vitamiini vaegust põhjustavate riskiteguritega patsientidel. B -vitamiini vaeguse kahtluse korral (nagu aneemia või neuropaatia) tuleb jälgida B -vitamiini sisaldust seerumis. B -vitamiini vaeguse riskifaktoritega patsientidel võib olla vajalik perioodiline B vitamiini sisalduse jälgimine. Ravi metformiiniga tuleb jätkata nii kaua, kuni see on talutav ja ei ole vastunäidustatud ning toimub B -vitamiini vaeguse korrigeeriv ravi vastavalt kehtivatele ravijuhistele. Metformiin üksinda ei põhjusta kunagi hüpoglükeemiat, kuid tuleb olla ettevaatlik selle kasutamisel kombinatsioonis insuliini või muu suukaudse diabeedivastase ravimiga (nt sulfonüüluuread või meglitiniidid). Tableti kest võib olla väljaheites näha. Patsient peab olema eelnevalt informeeritud, et see on tavapärane. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav Alkohol Alkoholimürgistus on seotud laktatsidoosi suurenenud riskiga, eriti paastumise, alatoitumise või maksakahjustuse korral.

Joodi sisaldavad kontrastained Röntgenuuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne, vt lõigud 4.2 ja 4.4.

Kasutamisel ettevaatusabinõusid vajavad kombinatsioonid Mõned ravimid võivad avaldada neerufunktsioonile mittesoovitavat toimet ning seega suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVA-d, sh selektiivsed tsüklooksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKE- inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Alustades nende ravimite kasutamist või kasutades neid ravimeid kombinatsioonis metformiiniga, on vajalik hoolikas neerufunktsiooni jälgimine. Ravimid, millel esineb oluline hüperglükeemiline aktiivsus (näiteks glükokortikoidid (süsteemselt ja paikselt manustatuna) ja sümpatomimeetikumid) Vajalik võib olla sagedasem vere glükoosisisalduse jälgimine, eriti ravi alguses. Vajadusel tuleb kohandada metformiini annust ravi ajal nende ravimitega ja pärast selle lõpetamist.

Orgaaniliste katioonide transporterid (OCT) Metformiin on mõlema transporteri OCT-1 ja OTC-2 substraat.

Metformiini kasutamisel koos:

• OCT-1 inhibiitoritega (nagu verapamiil) võib metformiini toime nõrgeneda;
• OCT-1 indutseerijatega (nagu rifampitsiin) võib suureneda gastrointestinaalne imendumine ja metformiini toime;
• OCT-2 inhibiitoritega (nagu tsimetidiin, dolutegraviir, ranolasiin, trimetoprim, vandetaniib, isavukonasool) võib väheneda metformiini renaalne eliminatsioon ja seega suureneda metformiini plasmakontsentratsioon;
• OCT-1 ja OCT-2 inhibiitoritega (nagu krisotiniib, olapariib) võib mõjutada metformiini toimet ja neerude kaudu eritumist.

Seetõttu on nende ravimite manustamisel koos metformiiniga soovitav olla ettevaatlik, eriti neerukahjustusega patsientidel, kuna metformiini plasmakontsentratsioon võib suureneda. Vajadusel tuleb kaaluda metformiini annuse kohandamist, kuna OCT inhibiitorid/indutseerijad võivad mõjutada metformiini toimet.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Kontrollimatu hüperglükeemia eostamise faasis ja raseduse ajal seotud kaasasündinud väärarendite, raseduse katkemise, rasedusaegse hüpertensiooni, preeklampsia ja perinataalse suremuse suurenenud riskiga. Kogu raseduse vältel on oluline hoida veresuhkru sisaldus nii lähedal normaalsele kui võimalik, et vähendada hüperglükeemiast tulenevaid soovimatuid tagajärgi nii emale kui tema lapsele. Metformiin läbib platsentaarbarjääri sama kõrges kontsentratsioonis kui emal veres. Registripõhisest kohortuuringust ja publitseeritud andmetest (metaanalüüsid, kliinilised uuringud ja registrid) saadud suur hulk andmeid rasedate naiste kohta (üle 1000 ekspositsiooni tulemust) ei viita kaasasündinud väärarendite ega loote/neonataalse toksilisuse suurenenud riskile pärast kokkupuudet metformiiniga eostamise faasis ja/või raseduse ajal. Andmed metformiini pikaajalise toime kohta emakasiseselt sellega kokkupuutunud laste kehakaalule on piiratud ja ebaselged. Metformiin tõenäoliselt ei mõjuta raseduse ajal eksponeeritud laste motoorikat ja sotsiaalset arengut kuni 4. eluaastani, kuigi pikaajalisi andmeid on piiratud hulgal. Kui on kliiniline vajadus, võib kaaluda metformiini kasutamist raseduse ajal ja eostamise faasis lisaks insuliinile või alternatiivina.

Imetamine Metformiin eritub inimese rinnapiima. Ravitud emade rinnapiima saavatel vastsündinutel/imikutel metformiini kõrvaltoimeid ei täheldatud. Et kättesaadaval on ainult piiratud andmed, ei soovitata ravi ajal metformiiniga siiski imetada. Rinnaga toitmise katkestamine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu ja võimalikku kõrvaltoimete riski lapsele.

Fertiilsus Isaste või emaste rottide fertiilsust ei mõjutanud metformiini nii kõrge kui 600 mg/kg ööpäevas annuste manustamine, mis on ligikaudu kolm korda suurem maksimaalsest inimesele soovitatud ööpäevasest annusest, põhinedes kehapinna võrdlusel.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Metformiini monoteraapia ei põhjusta hüpoglükeemiat ja seega ei mõjuta autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Siiski tuleb patsiente hoiatada võimaliku hüpoglükeemia riski eest, kui metformiini kasutatakse kombinatsioonis teiste antidiabeetiliste ravimitega (nt sulfonüüluuread, insuliin või meglitiniidid).

4.8 Kõrvaltoimed

Turuletulekujärgsete ja kontrolliga kliiniliste uuringute andmete kohaselt olid metformiini prolongeeritult vabastavate tablettide puhul teatatud kõrvaltoimed oma olemuselt ja raskusastmelt sarnased metformiini koheselt vabastavate tablettide puhul teatatutele.

Ravi alustamisel esines kõige sagedamini selliseid kõrvaltoimed, nagu iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja isutus, mis üldjuhul lahenesid iseenesest.

Ravi ajal Metforal XR’iga võivad esineda järgmised kõrvaltoimed.

Esinemissagedused on määratud järgmiselt: Väga sage: ≥ 1/10 Sage: ≥ 1/100 kuni < 1/10

Aeg-ajalt: ≥ 1/1000 kuni < 1/100 Harv: ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000 Väga harv: < 1/10 000 Teadmata: ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.

Iga grupeeritud sageduse puhul on kõrvaltoimed esitatud kõrvaltoime tõsiduse kahanevas järjestuses.

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage:

• B vitamiini sisalduse vähenemine/defitsiit (vt lõik 4.4)

Väga harv:

• Laktatsidoos (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired Sage:

• Maitsetundlikkuse häire.

Seedetrakti häired Väga sage:

• Gastrointestinaalsed häired, nagu iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja isutus. Need kõrvaltoimed ilmnevad tavaliselt ravi algul ja enamikul juhtudest lahenevad iseenesest. Annuse aeglane suurendamine võib samuti parandada gastrointestinaalset taluvust.

Maksa ja sapiteede häired Väga harv:

• Üksikud teated kõrvalekallete kohta maksatalitluse analüüsides või hepatiit, mis laheneb ravi peatamisel metformiiniga.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga harv:

• Nahareaktsioonid, nagu erüteem, sügelus, urtikaaria.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Isegi kuni 85g metformiini annustega ei ole hüpoglükeemiat täheldatud, kuid nendes tingimustes on esinenud laktatsidoos. Suur metformiini üleannus või kaasnevad riskitegurid võivad viia laktatsidoosini. Laktatsidoos on meditsiiniline erakorraline seisund, mida tuleb ravida haiglas. Kõige efektiivsem meetod laktaadi ja metformiini eemaldamiseks on hemodialüüs.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: vere glükoosisisaldust vähendavad ained, v.a insuliinid, biguaniidid, ATC-kood: A10BA02.

Metformiin on antihüperglükeemilise toimega biguaniid, mis vähendab nii basaalset kui ka söögijärgset vereplasma glükoosisisaldust. Ta ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ja seepärast ei põhjusta hüpoglükeemiat.

Toimemehhanism

Metformiin võib avaldada toimet kolme mehhanismi kaudu:

• glükoosi tootmise vähendamine maksas, inhibeerides glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi;
• insuliinitundlikkuse suurendamine lihastes, parandades perifeerset glükoosi haaramist ja kasutamist;
• glükoosi soolest imendumise aeglustamine.

Metformiin stimuleerib glükogeeni rakusisest sünteesi, mõjutades glükogeeni süntetaasi. Metformiin suurendab kõikide seni teadaolevate glükoosi transporterite (GLUT-id) transpordivõimet.

Farmakodünaamilised toimed Kliinilistes uuringutes on metformiini peamine mitteglükeemiline toime kas kehakaalu stabiilsus või mõõdukas kehakaalu langus.

Metformiini koheselt vabastaval ravimvormil on inimeste puhul soodne toime lipiidide ainevahetusele, sõltumata toimest glükeemiale. Seda on näidatud terapeutilistes annustes kontrolliga, keskmistes või pikaajalistes kliinilistes uuringutes: metformiini koheselt vabastav ravimvorm alandab üldkolesterooli taset, LDL kolesterooli taset ja triglütseriidide taset. Sarnast toimet ei ole näidatud toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormiga, tõenäoliselt õhtuse manustamiskorra tõttu, ja võib tekkida triglütseriidide taseme tõus.

Kliiniline efektiivsus Prospektiivne randomiseeritud uuring (UKPDS) on näidanud metformiini koheselt vabastava ravimvormiga intensiivse vereglükoosi kontrollimise pikaajalist kasu 2. tüüpi suhkurtõvega ülekaalulistel täiskasvanud patsientidel kasutatuna esmavaliku ravimina dieedi ebaõnnestumisel. Metformiini ravitulemuste analüüsimine ülekaalulistel patsientidel (pärast dieetravi ebaõnnestumist) näitas:

• suhkurtõve mis tahes tüsistuste absoluutse riski olulist vähenemist metformiini rühmas (29,8

sündmust 1000 patsiendiaasta kohta) võrreldes ainult dieediga (43,3 sündmust 1000 patsiendiaasta kohta), p = 0,0023 ning kombineeritud sulfonüüluurea ja insuliini monoteraapia rühmaga (40,1 sündmust 1000 patsiendiaasta kohta), p = 0,0034;

• suhkurtõvega seotud suremuse absoluutse riski olulist vähenemist: metformiiniga 7,5 juhtu 1000

patsiendiaasta kohta, ainult dieediga 12,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, p = 0,017;

• üldise suremuse absoluutse riski olulist vähenemist: metformiiniga 13,5 juhtu 1000 patsiendiaasta

kohta, ainult dieediga 20,6 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,011) ning kombineeritud sulfonüüluurea ja insuliini monoteraapia rühmaga 18,9 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,021);

• müokardiinfarkti absoluutse riski olulist vähenemist: metformiiniga 11 juhtu 1000 patsiendiaasta

kohta, ainult dieediga 18 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,01). Metformiini kasutamisel teise rea ravimina kombinatsioonis sulfonüüluureaga ei täheldatud paremust kliiniliste lõpptulemuste osas.

1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel on metformiini kombinatsioonis insuliiniga kasutatud valitud patsientidel, kuid selle kombinatsiooni kliinilist kasu ei ole formaalselt kindlaks tehtud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast ühekordset metformiini 1500 mg toimeainet prolongeeritult vabastava 750 mg tableti suukaudset manustamist saavutatakse keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon 1193 ng/ml mediaan ajaga 5 tundi (vahemikus 4 kuni 10 tundi).

Metformiin 750 mg (toimeaine prolongeeritud vabastamine) puhul näidati, et see on bioekvivalentne metformiin 500 mg-ga (toimeaine prolongeeritult vabastamine) 1500 mg annuses, mis puudutab C ja AUC-d tervetel söönud ja paastunud isikutel.

Tasakaaluseisundis, sarnaselt koheselt vabaneva toimeainega ravimvormi puhul, ei suurene C ja AUC proportsionaalselt manustatud annusega. Pärast ühekordset 2000 mg metformiini prolongeeritult vabastava tableti manustamist on AUC (kontsentratsioonikõvera alune pindala) sarnane 1000 mg metformiini koheselt vabastava ravimvormi kaks korda ööpäevas manustamisega. Maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) ja AUC isikutevaheline varieeruvus on metformiini prolongeeritult vabastavate ja toimeainet koheselt vabastavate tablettide puhul võrreldav. Toimeainet prolongeeritult vabastava tableti manustamisel ilma söömata väheneb AUC 30% (C ja T see ei mõjuta). max Metformiini keskmist imendumist toimeainet prolongeeritult vabastavast ravimvormist mõjutab toidu tarbimine vähe. Pärast metformiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide korduvat manustamist kuni 2000 mg-ni ravimi kuhjumist ei täheldata.

Jaotumine Seondumine plasmavalkudega on ebaoluline. Metformiin jaotub erütrotsüütidesse. Maksimaalne kontsentratsioon veres on madalam kui plasmas ja saavutatakse ligikaudu samal ajal. Erütrotsüüdid on tõenäoliselt teiseks jaotumisruumiks. Keskmine jaotusruumala (V ) on vahemikus 63…276 liitrit. Biotransformatsioon Metformiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimesel ei ole metaboliite tuvastatud.

Eritumine Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, viidates eliminatsioonile glomerulaarse filtratsiooni ja tubulaarse sekretsiooni kaudu. Suukaudse manustamise järel on terminaalse eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 6,5 tundi. Kahjustatud neerutalitluse korral on renaalne kliirens aeglustunud proportsionaalselt kreatiniini kliirensiga ja seega on eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenenud, viies metformiinisisalduse suurenemisele plasmas.

Spetsiifilised patsientide rühmad Neerukahjustus Mõõduka neerupuudulikkusega patsientide kohta ei ole andmeid piisavalt, et usaldusväärselt hinnata metformiini süsteemset ekspositsiooni sellele patsientide rühmale, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Seetõttu tuleb annust kohandada, võttes arvesse kliinilist toimet ja taluvust (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid Naatriumkarmelloos Hüpromelloos

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/alumiiniumblister. Pakend sisaldab 15, 30, 60, 90 või 120 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

BERLIN-CHEMIE AG Glienicker Weg 125 12489 Berlin Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

975918

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.12.2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08.05.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2025

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Metforal XR, 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 500 mg metformiinvesinikkloriidi, mis vastab 390 mg metformiinile.

INN. Metforminum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett.

Valge kuni kahvatu valge kapslikujuline tablett, mille ühel küljel on pimetrükis „SR 500“ ja teine külg on märgistuseta. Tableti mõõtmed on: pikkus 16,50 mm, laius 8,20 mm ja läbimõõt 6,10 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

2. tüüpi diabeedi ravi täiskasvanutel, eriti ülekaalulistel patsientidel, kui ainult dieedi ja füüsilise koormusega ei saavutata piisavat glükeemilist kontrolli. Metformiini võib kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis teiste suukaudsete diabeedivastaste ravimite või insuliiniga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsiendid (GFR ≥ 90 ml/min) 2. tüüpi diabeedi monoteraapia ja kombinatsioon teiste suukaudsete antidiabeetiliste ravimitega

• Tavaline algannus on üks Metforal XR’i 500 mg tablett üks kord ööpäevas.
• Pärast 10 kuni 15 päeva möödumist kohandatakse annus vastavalt vereglükoosi mõõtmise tulemustele. Annuse aeglane suurendamine võib parandada gastrointestinaalset taluvust. Maksimaalne annus on 4 Metforal XR’i 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti ööpäevas.
• Annust suurendatakse 500 mg kaupa iga 10…15 päeva järel, kuni maksimaalselt 2000 mg üks kord ööpäevas koos õhtusöögiga. Juhul kui Metforal XR’iga 2000 mg üks kord ööpäevas ei saavutata piisavat glükeemilist kontrolli, võib kaaluda Metforal XR 1000 mg manustamist kaks korda ööpäevas, mõlemad annused söögikorra ajal. Kui ka siis glükeemilist kontrolli ei saavutata, võib patsiendid üle viia tavalistele metformiini tablettidele maksimumannuses 3000 mg ööpäevas.
• Patsientidel, keda on juba ravitud metformiini tablettidega tuleb algannusena kasutada Metforal XR tablette, mis on ekvivalentsed toimeainet koheselt vabastavate tablettide ööpäevase annusega.

• Patsientidele, keda ravitakse suurema metformiini annusega kui 2000 mg ööpäevas, ei ole üleviimine Metforal XR tablettidele soovitatav.
• Juhul, kui toimub üleviimine teistelt suukaudsetelt diabeediravimitelt, tuleb teise ravimi kasutamine lõpetada ja alustada ülalviidatud annuses ravi Metforal XR-iga.

Kombinatsioon insuliiniga Metformiinvesinikkloriidi ja insuliini võib kasutada kombineeritud ravis, et saavutada paremat glükeemilist kontrolli.

Tavaline algannus on üks Metforal XR 500 mg tablett üks kord ööpäevas, samas kui insuliini annus kohandatakse vastavalt vereglükoosi mõõtmiste tulemustele.

Eakad Neerufunktsiooni võimaliku häirumise tõttu eakatel tuleb metformiini annust kohandada vastavalt neerufunktsiooni näitajatele. Vajalik on neerufunktsiooni näitajate regulaarne hindamine (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus Enne ravi alustamist metformiini sisaldavate ravimitega tuleb hinnata glomerulaarfiltratsiooni kiirust (GFR) ja edaspidi vähemalt üks kord aastas. Patsientidel, kellel esineb suurenenud risk neerukahjustuse progresseerumiseks, samuti eakatel, tuleb neerufunktsiooni hinnata sagedamini, nt iga 3...6 kuu järel.

GFR ml/min Maksimaalne ööpäevane Täiendavad asjaolud, mida arvesse võtta koguannus 60…89 2000 mg Halveneva neerufunktsiooni korral võib kaaluda annuse 45…59 2000 mg Enne ravi alustamist metformiiniga tuleb üle vaadata 30…44 1000 mg <30 - Metformiin on vastunäidustatud. Lapsed Metforal XR’i ei tohi lastel kasutada andmete puudumise tõttu.

Manustamisviis Tabletid tuleb alla neelata tervelt koos veega. Neid ei tohi närida ega purustada.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Igat tüüpi äge metaboolne atsidoos (nt laktatsidoos, diabeetiline ketoatsidoos).
• Diabeetiline prekooma.
• Raske neerupuudulikkus (GFR < 30 ml/min).
• Ägedad seisundid, mis võivad mõjutada neerutalitlust, näiteks: o dehüdratsioon, o raske infektsioon, o šokk.
• Haigused, mis võivad põhjustada koe hüpoksiat (eriti ägedad haigused, aga ka kroonilise haiguse ägenemine), näiteks: o kompenseerimata südamepuudulikkus, o hingamispuudulikkus, o hiljuti läbipõetud müokardiinfarkt, o šokk.
• Maksapuudulikkus, äge alkoholimürgistus, alkoholism.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Laktatsidoos Laktatsidoos on väga harv, kuid tõsine ainevahetuslik tüsistus, mis võib kõige sagedamini ilmneda neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerufunktsiooni ägedal halvenemisel metformiin kuhjub ja suureneb laktatsidoosi tekkerisk. Dehüdratsiooni korral (raske kõhulahtisus või oksendamine, palavik või vähenenud vedeliku tarbimine) tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada ja soovitatav on pidada nõu arstiga.

Metformiiniga ravi saavatel patsientidel tuleb ravi neerufunktsiooni tugevalt mõjutavate ravimitega (nt antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja MSPVA-d) alustada ettevaatusega. Teisteks riskiteguriteks, mis võivad põhjustada laktatsidoosi teket, on liigne alkoholi tarbimine, maksapuudulikkus, ebapiisavalt kontrollitud diabeet, ketoos, pikaaegne paastumine ja mis tahes hüpoksiaga seotud haigusseisundid, samuti teiste laktatsidoosi tekitada võivate ravimite samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Patsiente/hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekkeriskist. Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihaskrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Nende sümptomite tekkekahtluse korral peab patsient ravi katkestama ja pöörduma viivitamatult arsti poole. Diagnostilise tähendusega laboratoorsetes tulemustes on vere pH vähenemine (< 7,35), plasma laktaadisisalduse suurenemine (> 5 mmol/l), suurenenud anioonivaegus ja laktaadi/püruvaadi suhe.

Arstid peaksid hoiatama patsiente laktatsidoosi riski ja sümptomite osas.

Teadaoleva või kahtlustatava mitokondriaalse haigusega patsiendid Patsientidel, kellel on teadaolevad mitokondriaalsed haigused, nagu mitokondriaalne entsefalopaatia koos laktatsidoosi ja insuldilaadsete episoodidega (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis syndrome, MELAS sündroom) ja emalt päritud suhkurtõbi ja kurtus (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), ei soovitata metformiini kasutada, kuna see võib põhjustada laktatsidoosi ägenemist ja neuroloogiliste tüsistuste tekkeriski, mis omakorda võivad põhjustada haiguse süvenemist. Kui pärast metformiini võtmist tekivad MELAS sündroomile või MIDD-ile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi metformiiniga viivitamatult katkestada ja teha kohe diagnostiline hindamine.

Neerufunktsioon Enne ravi alustamist ja seejärel regulaarselt tuleb määrata glomerulaarfiltratsiooni kiirust (GFR), vt lõik 4.2. Metformiin on vastunäidustatud patsientidele, kelle GFR on alla 30 ml/min ning ravi tuleb ajutiselt katkestada neerufunktsiooni mõjutavate seisundite tekkimisel, vt lõik 4.3.

Südamefunktsioon Südamepuudulikkusega patsientidel on suurem hüpoksia ja neerupuudulikkuse risk. Patsientidel, kellel on stabiilne krooniline südamepuudulikkus võib metformiini kasutada südame- ja neerufunktsiooni regulaarsel jälgimisel. Patsientidel, kellel on äge ja mittestabiilne südamepuudulikkus, on metformiin vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Joodi sisaldavate kontrastainete manustamine Jodeeritud kontrastaine intravaskulaarne manustamine võib viia kontrastaine indutseeritud nefropaatia tekkeni, mille tulemusel metformiin kuhjub ja seega suureneb laktatsidoosi risk. Selliste uuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne, vt lõigud 4.2 ja 4.5.

Kirurgia

Ravi metformiiniga peab katkestama, kui operatsiooniks kasutatakse üld-, spinaal- või epiduraalanesteesiat. Ravi võib uuesti alustada mitte varem kui 48 tundi pärast operatsiooni või toidu suukaudse manustamisega taasalustamist ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne.

Teised ettevaatusabinõud Kõik patsiendid peavad jätkama oma dieedi pidamist regulaarse süsivesikute tarbimise ühtlase jaotamisega päeva jooksul. Ülekaalulised patsiendid peavad jätkama kalorivaest dieeti.

Suhkurtõve jälgimiseks tuleb teha regulaarselt laboratoorseid uuringuid. Metformiin võib vähendada B -vitamiini sisaldust seerumis. Madala B -vitamiini sisalduse risk suureneb metformiini annuse suurenemisel, ravi kestuse pikenemisel ja/või B -vitamiini vaegust põhjustavate riskiteguritega patsientidel. B -vitamiini vaeguse kahtluse korral (nagu aneemia või neuropaatia) tuleb jälgida B -vitamiini sisaldust seerumis. B -vitamiini vaeguse riskifaktoritega patsientidel võib olla vajalik perioodiline B vitamiini sisalduse jälgimine. Ravi metformiiniga tuleb jätkata nii kaua, kuni see on talutav ja ei ole vastunäidustatud ning toimub B -vitamiini vaeguse korrigeeriv ravi vastavalt kehtivatele ravijuhistele. Metformiin üksinda ei põhjusta kunagi hüpoglükeemiat, kuid tuleb olla ettevaatlik selle kasutamisel kombinatsioonis insuliini või muu suukaudse diabeedivastase ravimiga (nt sulfonüüluuread või meglitiniidid). Tableti kest võib olla väljaheites näha. Patsient peab olema eelnevalt informeeritud, et see on tavapärane. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav Alkohol Alkoholimürgistus on seotud laktatsidoosi suurenenud riskiga, eriti paastumise, alatoitumise või maksakahjustuse korral. Joodi sisaldavad kontrastained Röntgenuuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne, vt lõigud 4.2 ja 4.4. Kasutamisel ettevaatusabinõusid vajavad kombinatsioonid Mõned ravimid võivad avaldada neerufunktsioonile mittesoovitavat toimet ning seega suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVA-d, sh selektiivsed tsüklooksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKE- inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Alustades nende ravimite kasutamist või kasutades neid ravimeid kombinatsioonis metformiiniga, on vajalik hoolikas neerufunktsiooni jälgimine.

Ravimid, millel esineb oluline hüperglükeemiline aktiivsus (näiteks glükokortikoidid (süsteemselt ja paikselt manustatuna) ja sümpatomimeetikumid) Vajalik võib olla sagedasem vere glükoosisisalduse jälgimine, eriti ravi alguses. Vajadusel tuleb kohandada metformiini annust ravi ajal nende ravimitega ja pärast selle lõpetamist.

Orgaaniliste katioonide transporterid (OCT) Metformiin on mõlema transporteri OCT-1 ja OTC-2 substraat.

Metformiini kasutamisel koos:

• OCT-1 inhibiitoritega (nagu verapamiil) võib metformiini toime nõrgeneda;

• OCT-1 indutseerijatega (nagu rifampitsiin) võib suureneda gastrointestinaalne imendumine ja metformiini toime;
• OCT-2 inhibiitoritega (nagu tsimetidiin, dolutegraviir, ranolasiin, trimetoprim, vandetaniib, isavukonasool) võib väheneda metformiini renaalne eliminatsioon ja seega suureneda metformiini plasmakontsentratsioon;
• OCT-1 ja OCT-2 inhibiitoritega (nagu krisotiniib, olapariib) võib mõjutada metformiini toimet ja neerude kaudu eritumist.

Seetõttu on nende ravimite manustamisel koos metformiiniga soovitav olla ettevaatlik, eriti neerukahjustusega patsientidel, kuna metformiini plasmakontsentratsioon võib suureneda. Vajadusel tuleb kaaluda metformiini annuse kohandamist, kuna OCT inhibiitorid/indutseerijad võivad mõjutada metformiini toimet.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Kontrollimatu hüperglükeemia eostamise faasis ja raseduse ajal seotud kaasasündinud väärarendite, raseduse katkemise, rasedusaegse hüpertensiooni, preeklampsia ja perinataalse suremuse suurenenud riskiga. Kogu raseduse vältel on oluline hoida veresuhkru sisaldus nii lähedal normaalsele kui võimalik, et vähendada hüperglükeemiast tulenevaid soovimatuid tagajärgi nii emale kui tema lapsele. Metformiin läbib platsentaarbarjääri sama kõrges kontsentratsioonis kui emal veres. Registripõhisest kohortuuringust ja publitseeritud andmetest (metaanalüüsid, kliinilised uuringud ja registrid) saadud suur hulk andmeid rasedate naiste kohta (üle 1000 ekspositsiooni tulemust) ei viita kaasasündinud väärarendite ega loote/neonataalse toksilisuse suurenenud riskile pärast kokkupuudet metformiiniga eostamise faasis ja/või raseduse ajal. Andmed metformiini pikaajalise toime kohta emakasiseselt sellega kokkupuutunud laste kehakaalule on piiratud ja ebaselged. Metformiin tõenäoliselt ei mõjuta raseduse ajal eksponeeritud laste motoorikat ja sotsiaalset arengut kuni 4. eluaastani, kuigi pikaajalisi andmeid on piiratud hulgal. Kui on kliiniline vajadus, võib kaaluda metformiini kasutamist raseduse ajal ja eostamise faasis lisaks insuliinile või alternatiivina.

Imetamine Metformiin eritub inimese rinnapiima. Ravitud emade rinnapiima saavatel vastsündinutel/imikutel metformiini kõrvaltoimeid ei täheldatud. Et kättesaadaval on ainult piiratud andmed, ei soovitata ravi ajal metformiiniga siiski imetada. Rinnaga toitmise katkestamine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu ja võimalikku kõrvaltoimete riski lapsele.

Fertiilsus Isaste või emaste rottide fertiilsust ei mõjutanud metformiini nii kõrge kui 600 mg/kg ööpäevas annuste manustamine, mis on ligikaudu kolm korda suurem maksimaalsest inimesele soovitatud ööpäevasest annusest, põhinedes kehapinna võrdlusel.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Metformiini monoteraapia ei põhjusta hüpoglükeemiat ja seega ei mõjuta autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Siiski tuleb patsiente hoiatada võimaliku hüpoglükeemia riski eest, kui metformiini kasutatakse kombinatsioonis teiste antidiabeetiliste ravimitega (nt sulfonüüluuread, insuliin või meglitiniidid).

4.8 Kõrvaltoimed

Turuletulekujärgsete ja kontrolliga kliiniliste uuringute andmete kohaselt olid metformiini prolongeeritult vabastavate tablettide puhul teatatud kõrvaltoimed oma olemuselt ja raskusastmelt sarnased metformiini koheselt vabastavate tablettide puhul teatatutele.

Ravi alustamisel esines kõige sagedamini selliseid kõrvaltoimed, nagu iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja isutus, mis üldjuhul lahenesid iseenesest.

Ravi ajal Metforal XR’iga võivad esineda järgmised kõrvaltoimed.

Esinemissagedused on määratud järgmiselt: Väga sage: ≥ 1/10 Sage: ≥ 1/100 kuni < 1/10 Aeg-ajalt: ≥ 1/1000 kuni < 1/100 Harv: ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000 Väga harv: < 1/10 000 Teadmata: ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.

Iga grupeeritud sageduse puhul on kõrvaltoimed esitatud kõrvaltoime tõsiduse kahanevas järjestuses.

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage:

• B vitamiini sisalduse vähenemine/defitsiit (vt lõik 4.4).

Väga harv:

• Laktatsidoos (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired Sage:

• Maitsetundlikkuse häire.

Seedetrakti häired Väga sage:

• Gastrointestinaalsed häired, nagu iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja isutus. Need kõrvaltoimed ilmnevad tavaliselt ravi algul ja enamikul juhtudest lahenevad iseenesest. Annuse aeglane suurendamine võib samuti parandada gastrointestinaalset taluvust.

Maksa ja sapiteede häired Väga harv:

• Üksikud teated kõrvalekallete kohta maksatalitluse analüüsides või hepatiit, mis laheneb ravi peatamisel metformiiniga.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga harv:

• Nahareaktsioonid, nagu erüteem, sügelus, urtikaaria.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Isegi kuni 85 g metformiini annustega ei ole hüpoglükeemiat täheldatud, kuid nendes tingimustes on esinenud laktatsidoos. Suur metformiini üleannus või kaasnevad riskitegurid võivad viia laktatsidoosini. Laktatsidoos on meditsiiniline erakorraline seisund, mida tuleb ravida haiglas. Kõige efektiivsem meetod laktaadi ja metformiini eemaldamiseks on hemodialüüs.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: vere glükoosisisaldust vähendavad ained, v.a insuliinid, biguaniidid, ATC-kood: A10BA02.

Metformiin on antihüperglükeemilise toimega biguaniid, mis vähendab nii basaalset kui ka söögijärgset vereplasma glükoosisisaldust. Ta ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ja seepärast ei põhjusta hüpoglükeemiat.

Toimemehhanism Metformiin võib avaldada toimet kolme mehhanismi kaudu:

• glükoosi tootmise vähendamine maksas, inhibeerides glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi;
• insuliinitundlikkuse suurendamine lihastes, parandades perifeerset glükoosi haaramist ja kasutamist;
• glükoosi soolest imendumise aeglustamine.

Metformiin stimuleerib glükogeeni rakusisest sünteesi, mõjutades glükogeeni süntetaasi. Metformiin suurendab kõikide seni teadaolevate glükoosi transporterite (GLUT-id) transpordivõimet.

Farmakodünaamilised toimed Kliinilistes uuringutes on metformiini peamine mitteglükeemiline toime kas kehakaalu stabiilsus või mõõdukas kehakaalu langus.

Metformiini koheselt vabastaval ravimvormil on inimeste puhul soodne toime lipiidide ainevahetusele, sõltumata toimest glükeemiale. Seda on näidatud terapeutilistes annustes kontrolliga, keskmistes või pikaajalistes kliinilistes uuringutes: metformiini koheselt vabastav ravimvorm alandab üldkolesterooli taset, LDL kolesterooli taset ja triglütseriidide taset. Sarnast toimet ei ole näidatud toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormiga, tõenäoliselt õhtuse manustamiskorra tõttu, ja võib tekkida triglütseriidide taseme tõus.

Kliiniline efektiivsus Prospektiivne randomiseeritud uuring (UKPDS) on näidanud metformiini koheselt vabastava ravimvormiga intensiivse vereglükoosi kontrollimise pikaajalist kasu 2. tüüpi suhkurtõvega ülekaalulistel täiskasvanud patsientidel kasutatuna esmavaliku ravimina dieedi ebaõnnestumisel. Metformiini ravitulemuste analüüsimine ülekaalulistel patsientidel (pärast dieetravi ebaõnnestumist) näitas:

• suhkurtõve mis tahes tüsistuste absoluutse riski olulist vähenemist metformiini rühmas (29,8

sündmust 1000 patsiendiaasta kohta) võrreldes ainult dieediga (43,3 sündmust 1000 patsiendiaasta kohta), p = 0,0023 ning kombineeritud sulfonüüluurea ja insuliini monoteraapia rühmaga (40,1 sündmust 1000 patsiendiaasta kohta), p = 0,0034;

• suhkurtõvega seotud suremuse absoluutse riski olulist vähenemist: metformiiniga 7,5 juhtu 1000

patsiendiaasta kohta, ainult dieediga 12,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, p = 0,017;

• üldise suremuse absoluutse riski olulist vähenemist: metformiiniga 13,5 juhtu 1000 patsiendiaasta

kohta, ainult dieediga 20,6 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,011) ning kombineeritud sulfonüüluurea ja insuliini monoteraapia rühmaga 18,9 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,021);

• müokardiinfarkti absoluutse riski olulist vähenemist: metformiiniga 11 juhtu 1000 patsiendiaasta

kohta, ainult dieediga 18 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,01). Metformiini kasutamisel teise rea ravimina kombinatsioonis sulfonüüluureaga ei täheldatud paremust kliiniliste lõpptulemuste osas.

1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel on metformiini kombinatsioonis insuliiniga kasutatud valitud patsientidel, kuid selle kombinatsiooni kliinilist kasu ei ole formaalselt kindlaks tehtud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast toimeainet prolongeeritult vabastava tableti suukaudset manustamist on metformiini imendumine märkimisväärselt aeglasem (T 7 tundi), kui toimeainet koheselt vabastava ravimvormi korral (T 2,5 tundi). max Tasakaaluseisundis, sarnaselt koheselt vabaneva toimeainega ravimvormi puhul, ei suurene C ja AUC proportsionaalselt manustatud annusega. Pärast ühekordset 2000 mg metformiini prolongeeritult vabastava tableti manustamist on AUC (kontsentratsioonikõvera alune pindala) sarnane 1000 mg metformiini koheselt vabastava ravimvormi kaks korda ööpäevas manustamisega. Maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) ja AUC isikutevaheline varieeruvus on metformiini prolongeeritult vabastavate ja toimeainet koheselt vabastavate tablettide puhul võrreldav. Toimeainet prolongeeritult vabastava tableti manustamisel ilma söömata väheneb AUC 30% (C ja T see ei mõjuta). max Metformiini keskmist imendumist toimeainet prolongeeritult vabastavast ravimvormist mõjutab toidu tarbimine vähe. Pärast metformiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide korduvat manustamist kuni 2000 mg-ni ravimi kuhjumist ei täheldata. Jaotumine Seondumine plasmavalkudega on ebaoluline. Metformiin jaotub erütrotsüütidesse. Maksimaalne kontsentratsioon veres on madalam kui plasmas ja saavutatakse ligikaudu samal ajal. Erütrotsüüdid on tõenäoliselt teiseks jaotumisruumiks. Keskmine jaotusruumala (V ) on vahemikus 63…276 liitrit. Biotransformatsioon Metformiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimesel ei ole metaboliite tuvastatud.

Eritumine Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, viidates eliminatsioonile glomerulaarse filtratsiooni ja tubulaarse sekretsiooni kaudu. Suukaudse manustamise järel on terminaalse eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 6,5 tundi. Kahjustatud neerutalitluse korral on renaalne kliirens aeglustunud proportsionaalselt kreatiniini kliirensiga ja seega on eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenenud, viies metformiinisisalduse suurenemisele plasmas. Spetsiifilised patsientide rühmad Neerukahjustus Mõõduka neerupuudulikkusega patsientide kohta ei ole andmeid piisavalt, et usaldusväärselt hinnata metformiini süsteemset ekspositsiooni sellele patsientide rühmale, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Seetõttu tuleb annust kohandada, võttes arvesse kliinilist toimet ja taluvust (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid Naatriumkarmelloos

Hüpromelloos

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/alumiiniumblister. Pakend sisaldab 15, 30, 60, 90 või 120 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

BERLIN-CHEMIE AG Glienicker Weg 125 12489 Berlin Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

975818

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.12.2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08.05.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2025

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

METFORAL XR, 1000 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 1000 mg metformiinvesinikkloriidi, mis vastab 780 mg metformiinile.

INN. Metforminum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett.

Valge kuni kahvatu valge ovaalne tablett, mille ühel küljel on pimetrükis „SR 1000“ ja teine külg on märgistuseta. Tableti mõõtmed on: pikkus 22,00 mm, laius 10,50 mm ja läbimõõt 8,90 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

2. tüüpi diabeedi ravi täiskasvanutel, eriti ülekaalulistel patsientidel, kui ainult dieedi ja füüsilise koormusega ei saavutata piisavat glükeemilist kontrolli. Metformiini võib kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis teiste suukaudsete diabeedivastaste ravimite või insuliiniga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsiendid (GFR ≥ 90 ml/min) 2. tüüpi diabeedi monoteraapia ja kombinatsioon teiste suukaudsete antidiabeetiliste ravimitega

• Ravi tuleb alustada Metforal XR 500 mg tabletiga üks kord ööpäevas koos õhtusöögiga. 10 kuni 15 päeva möödudes on soovitatav annust kohandada vastavalt veresuhkru väärtustele. Annuse aeglane suurendamine võib vähendada gastrointestinaalseid kaebusi.
• Metforal XR’i 1000 mg võetakse üks kord ööpäevas koos õhtusöögiga. Maksimaalne soovitatav annus on 2 tabletti ööpäevas.
• Metforal XR 1000 mg kasutatakse säilitusannusena patsientidel, keda juba ravitakse 1000 mg või 2000 mg metformiinvesinikkloriidiga. Ravimi vahetamisel peab Metforal XR’i annus olema ekvivalentne kasutatava metformiinvesinikkloriidi annusega.
• Patsientidele, keda ravitakse suurema annusega kui 2000 mg, ei ole ravimi vahetamine Metforal XR’i vastu soovitatav.
• Kui Metforal XR üks kord ööpäevas, manustades maksimaalses annuses 2000 mg ööpäevas, ei taga piisavat glükeemilist kontrolli, tuleb kaaluda ravimi annustamist 2 korda ööpäevas, võttes kummagi annuse toidukorra ajal, vastavalt hommiku- ja õhtusöögiga. Kui ka siis glükeemilist kontrolli ei saavutata, võib patsiendid üle viia tavalistele metformiinvesinikkloriidi tablettidele maksimumannuses 3000 mg ööpäevas.

• Juhul, kui toimub üleviimine teistelt suukaudsetelt diabeediravimitelt, peab algama annuse tiitrimine Metforal XR 500 mg’ga enne Metforal XR 1000 mg kasutamist.

Kombinatsioon insuliiniga Metformiinvesinikkloriidi ja insuliini võib kasutada kombineeritud ravis, et saavutada paremat glükeemilist kontrolli. Tavaline algannus on üks Metforal XR 500 mg tablett ükskord ööpäevas, samas kui insuliini annus kohandatakse vastavalt veresuhkru mõõtmise tulemustele. Pärast annuse tiitrimist võib kaaluda üleminekut Metforal XR 1000 mg-le. Patsientidel, kellel juba kasutatakse metformiini ja insuliini kombinatsiooni, peab Metforal XR’i 1000 mg annus olema ekvivalentne juba kasutatava metformiini annusega, kuni maksimumannuseni 2000 mg, mis võetakse õhtusöögiga. Samal ajal tuleb insuliini annus kohandada vastavalt vereglükoosi mõõtmiste tulemustele.

Eakad Neerufunktsiooni võimaliku häirumise tõttu eakatel tuleb metformiini annust kohandada vastavalt neerufunktsiooni näitajatele. Vajalik on neerufunktsiooni näitajate regulaarne hindamine (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus Enne ravi alustamist metformiini sisaldavate ravimitega tuleb hinnata glomerulaarfiltratsiooni kiirust (GFR) ja edaspidi vähemalt üks kord aastas. Patsientidel, kellel esineb suurenenud risk neerukahjustuse progresseerumiseks, samuti eakatel, tuleb neerufunktsiooni hinnata sagedamini, nt iga 3...6 kuu järel.

GFR ml/min Maksimaalne ööpäevane Täiendavad asjaolud, mida arvesse võtta koguannus 60…89 2000 mg Halveneva neerufunktsiooni korral võib kaaluda annuse 45…59 2000 mg Enne ravi alustamist metformiiniga tuleb üle vaadata

30…44 1000 mg tegurid, mis võivad suurendada laktatsidoosi riski (vt <30 - Metformiin on vastunäidustatud. Lapsed Metforal XR’i ei tohi lastel kasutada andmete puudumise tõttu.

Manustamisviis Tabletid tuleb alla neelata tervelt koos veega. Neid ei tohi närida ega purustada.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Igat tüüpi äge metaboolne atsidoos (nt laktatsidoos, diabeetiline ketoatsidoos).
• Diabeetiline prekooma.
• Raske neerupuudulikkus (GFR < 30 ml/min).
• Ägedad seisundid, mis võivad mõjutada neerutalitlust, näiteks: o dehüdratsioon, o raske infektsioon, o šokk.
• Haigused, mis võivad põhjustada koe hüpoksiat (eriti ägedad haigused, aga ka kroonilise haiguse ägenemine), näiteks: o kompenseerimata südamepuudulikkus, o hingamispuudulikkus, o hiljuti läbipõetud müokardiinfarkt,

o šokk.

• Maksapuudulikkus, äge alkoholimürgistus, alkoholism.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Laktatsidoos Laktatsidoos on väga harv, kuid tõsine ainevahetuslik tüsistus, mis võib kõige sagedamini ilmneda neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerufunktsiooni ägedal halvenemisel metformiin kuhjub ja suureneb laktatsidoosi tekkerisk.

Dehüdratsiooni korral (raske kõhulahtisus või oksendamine, palavik või vähenenud vedeliku tarbimine) tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada ja soovitatav on pidada nõu arstiga.

Metformiiniga ravi saavatel patsientidel tuleb ravi neerufunktsiooni tugevalt mõjutavate ravimitega (nt antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja MSPVA-d) alustada ettevaatusega. Teisteks riskiteguriteks, mis võivad põhjustada laktatsidoosi teket, on liigne alkoholi tarbimine, maksapuudulikkus, ebapiisavalt kontrollitud diabeet, ketoos, pikaaegne paastumine ja mis tahes hüpoksiaga seotud haigusseisundid, samuti teiste laktatsidoosi tekitada võivate ravimite samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Patsiente/hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekkeriskist. Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihaskrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Nende sümptomite tekkekahtluse korral peab patsient ravi katkestama ja pöörduma viivitamatult arsti poole. Diagnostilise tähendusega laboratoorsetes tulemustes on vere pH vähenemine (< 7,35), plasma laktaadisisalduse suurenemine (> 5 mmol/l), suurenenud anioonivaegus ja laktaadi/püruvaadi suhe.

Arstid peaksid hoiatama patsiente laktatsidoosi riski ja sümptomite osas.

Teadaoleva või kahtlustatava mitokondriaalse haigusega patsiendid Patsientidel, kellel on teadaolevad mitokondriaalsed haigused, nagu mitokondriaalne entsefalopaatia koos laktatsidoosi ja insuldilaadsete episoodidega (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis syndrome, MELAS sündroom) ja emalt päritud suhkurtõbi ja kurtus (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), ei soovitata metformiini kasutada, kuna see võib põhjustada laktatsidoosi ägenemist ja neuroloogiliste tüsistuste tekkeriski, mis omakorda võivad põhjustada haiguse süvenemist. Kui pärast metformiini võtmist tekivad MELAS sündroomile või MIDD-ile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi metformiiniga viivitamatult katkestada ja teha kohe diagnostiline hindamine.

Neerufunktsioon Enne ravi alustamist ja seejärel regulaarselt tuleb määrata glomerulaarfiltratsiooni kiirust (GFR), vt lõik 4.2. Metformiin on vastunäidustatud patsientidele, kelle GFR on alla 30 ml/min ning ravi tuleb ajutiselt katkestada neerufunktsiooni mõjutavate seisundite tekkimisel, vt lõik 4.3.

Südamefunktsioon Südamepuudulikkusega patsientidel on suurem hüpoksia ja neerupuudulikkuse risk. Patsientidel, kellel on stabiilne krooniline südamepuudulikkus võib metformiini kasutada südame- ja neerufunktsiooni regulaarsel jälgimisel. Patsientidel, kellel on äge ja mittestabiilne südamepuudulikkus, on metformiin vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Joodi sisaldavate kontrastainete manustamine Jodeeritud kontrastaine intravaskulaarne manustamine võib viia kontrastaine indutseeritud nefropaatia tekkeni, mille tulemusel metformiin kuhjub ja seega suureneb laktatsidoosi risk. Selliste uuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne, vt lõigud 4.2 ja 4.5.

Kirurgia Ravi metformiiniga peab katkestama, kui operatsiooniks kasutatakse üld-, spinaal- või epiduraalanesteesiat. Ravi võib uuesti alustada mitte varem kui 48 tundi pärast operatsiooni või toidu suukaudse manustamisega taasalustamist ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne.

Teised ettevaatusabinõud Kõik patsiendid peavad jätkama oma dieedi pidamist regulaarse süsivesikute tarbimise ühtlase jaotamisega päeva jooksul. Ülekaalulised patsiendid peavad jätkama kalorivaest dieeti.

Suhkurtõve jälgimiseks tuleb teha regulaarselt laboratoorseid uuringuid. Metformiin võib vähendada B -vitamiini sisaldust seerumis. Madala B -vitamiini sisalduse risk suureneb metformiini annuse suurenemisel, ravi kestuse pikenemisel ja/või B -vitamiini vaegust põhjustavate riskiteguritega patsientidel. B -vitamiini vaeguse kahtluse korral (nagu aneemia või neuropaatia) tuleb jälgida B -vitamiini sisaldust seerumis. B -vitamiini vaeguse riskifaktoritega patsientidel võib olla vajalik perioodiline B vitamiini sisalduse jälgimine. Ravi metformiiniga tuleb jätkata nii kaua, kuni see on talutav ja ei ole vastunäidustatud ning toimub B -vitamiini vaeguse korrigeeriv ravi vastavalt kehtivatele ravijuhistele. Metformiin üksinda ei põhjusta kunagi hüpoglükeemiat, kuid tuleb olla ettevaatlik selle kasutamisel kombinatsioonis insuliini või muu suukaudse diabeedivastase ravimiga (nt sulfonüüluuread või meglitiniidid). Tableti kest võib olla väljaheites näha. Patsient peab olema eelnevalt informeeritud, et see on tavapärane. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav Alkohol Alkoholimürgistus on seotud laktatsidoosi suurenenud riskiga, eriti paastumise, alatoitumise või maksakahjustuse korral. Joodi sisaldavad kontrastained Röntgenuuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada protseduuri ajaks või enne seda ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne, vt lõigud 4.2 ja 4.4.

Kasutamisel ettevaatusabinõusid vajavad kombinatsioonid Mõned ravimid võivad avaldada neerufunktsioonile mittesoovitavat toimet ning seega suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVA-d, sh selektiivsed tsüklooksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKE- inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Alustades nende ravimite kasutamist või kasutades neid ravimeid kombinatsioonis metformiiniga, on vajalik hoolikas neerufunktsiooni jälgimine.

Ravimid, millel esineb oluline hüperglükeemiline aktiivsus (näiteks glükokortikoidid (süsteemselt ja paikselt manustatuna) ja sümpatomimeetikumid) Vajalik võib olla sagedasem vere glükoosisisalduse jälgimine, eriti ravi alguses. Vajadusel tuleb kohandada metformiini annust ravi ajal nende ravimitega ja pärast selle lõpetamist.

Orgaaniliste katioonide transporterid (OCT) Metformiin on mõlema transporteri OCT-1 ja OTC-2 substraat.

Metformiini kasutamisel koos:

• OCT-1 inhibiitoritega (nagu verapamiil) võib metformiini toime nõrgeneda;
• OCT-1 indutseerijatega (nagu rifampitsiin) võib suureneda gastrointestinaalne imendumine ja metformiini toime;
• OCT-2 inhibiitoritega (nagu tsimetidiin, dolutegraviir, ranolasiin, trimetoprim, vandetaniib, isavukonasool) võib väheneda metformiini renaalne eliminatsioon ja seega suureneda metformiini plasmakontsentratsioon;
• OCT-1 ja OCT-2 inhibiitoritega (nagu krisotiniib, olapariib) võib mõjutada metformiini toimet ja neerude kaudu eritumist.

Seetõttu on nende ravimite manustamisel koos metformiiniga soovitav olla ettevaatlik, eriti neerukahjustusega patsientidel, kuna metformiini plasmakontsentratsioon võib suureneda. Vajadusel tuleb kaaluda metformiini annuse kohandamist, kuna OCT inhibiitorid/indutseerijad võivad mõjutada metformiini toimet.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Kontrollimatu hüperglükeemia eostamise faasis ja raseduse ajal seotud kaasasündinud väärarendite, raseduse katkemise, rasedusaegse hüpertensiooni, preeklampsia ja perinataalse suremuse suurenenud riskiga. Kogu raseduse vältel on oluline hoida veresuhkru sisaldus nii lähedal normaalsele kui võimalik, et vähendada hüperglükeemiast tulenevaid soovimatuid tagajärgi nii emale kui tema lapsele. Metformiin läbib platsentaarbarjääri sama kõrges kontsentratsioonis kui emal veres. Registripõhisest kohortuuringust ja publitseeritud andmetest (metaanalüüsid, kliinilised uuringud ja registrid) saadud suur hulk andmeid rasedate naiste kohta (üle 1000 ekspositsiooni tulemust) ei viita kaasasündinud väärarendite ega loote/neonataalse toksilisuse suurenenud riskile pärast kokkupuudet metformiiniga eostamise faasis ja/või raseduse ajal. Andmed metformiini pikaajalise toime kohta emakasiseselt sellega kokkupuutunud laste kehakaalule on piiratud ja ebaselged. Metformiin tõenäoliselt ei mõjuta raseduse ajal eksponeeritud laste motoorikat ja sotsiaalset arengut kuni 4. eluaastani, kuigi pikaajalisi andmeid on piiratud hulgal. Kui on kliiniline vajadus, võib kaaluda metformiini kasutamist raseduse ajal ja eostamise faasis lisaks insuliinile või alternatiivina.

Imetamine Metformiin eritub inimese rinnapiima. Ravitud emade rinnapiima saavatel vastsündinutel/imikutel metformiini kõrvaltoimeid ei täheldatud. Et kättesaadaval on ainult piiratud andmed, ei soovitata ravi ajal metformiiniga siiski imetada. Rinnaga toitmise katkestamine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu ja võimalikku kõrvaltoimete riski lapsele.

Fertiilsus Isaste või emaste rottide fertiilsust ei mõjutanud metformiini nii kõrge kui 600 mg/kg ööpäevas annuste manustamine, mis on ligikaudu kolm korda suurem maksimaalsest inimesele soovitatud ööpäevasest annusest, põhinedes kehapinna võrdlusel.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Metformiini monoteraapia ei põhjusta hüpoglükeemiat ja seega ei mõjuta autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Siiski tuleb patsiente hoiatada võimaliku hüpoglükeemia riski eest, kui metformiini kasutatakse kombinatsioonis teiste antidiabeetiliste ravimitega (nt sulfonüüluuread, insuliin või meglitiniidid).

4.8 Kõrvaltoimed

Turuletulekujärgsete ja kontrolliga kliiniliste uuringute andmete kohaselt olid metformiini prolongeeritult vabastavate tablettide puhul teatatud kõrvaltoimed oma olemuselt ja raskusastmelt sarnased metformiini koheselt vabastavate tablettide puhul teatatutele.

Ravi alustamisel esines kõige sagedamini selliseid kõrvaltoimed, nagu iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja isutus, mis üldjuhul lahenesid iseenesest.

Ravi ajal Metforal XR’iga võivad esineda järgmised kõrvaltoimed.

Esinemissagedused on määratud järgmiselt: Väga sage: ≥ 1/10 Sage: ≥ 1/100 kuni < 1/10 Aeg-ajalt: ≥ 1/1000 kuni < 1/100 Harv: ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000 Väga harv: < 1/10 000 Teadmata: ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.

Iga grupeeritud sageduse puhul on kõrvaltoimed esitatud kõrvaltoime tõsiduse kahanevas järjestuses.

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage:

• B vitamiini sisalduse vähenemine/defitsiit (vt lõik 4.4).

Väga harv:

• Laktatsidoos (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired Sage:

• Maitsetundlikkuse häire.

Seedetrakti häired Väga sage:

• Gastrointestinaalsed häired, nagu iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja isutus. Need kõrvaltoimed ilmnevad tavaliselt ravi algul ja enamikul juhtudest lahenevad iseenesest. Annuse aeglane suurendamine võib samuti parandada gastrointestinaalset taluvust.

Maksa ja sapiteede häired Väga harv:

• Üksikud teated kõrvalekallete kohta maksatalitluse analüüsides või hepatiit, mis laheneb ravi peatamisel metformiiniga.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga harv:

• Nahareaktsioonid, nagu erüteem, sügelus, urtikaaria.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Isegi kuni 85 g metformiini annustega ei ole hüpoglükeemiat täheldatud, kuid nendes tingimustes on esinenud laktatsidoos. Suur metformiini üleannus või kaasnevad riskitegurid võivad viia laktatsidoosini. Laktatsidoos on meditsiiniline erakorraline seisund, mida tuleb ravida haiglas. Kõige efektiivsem meetod laktaadi ja metformiini eemaldamiseks on hemodialüüs.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: vere glükoosisisaldust vähendavad ained, v.a insuliinid, biguaniidid, ATC-kood: A10BA02.

Metformiin on antihüperglükeemilise toimega biguaniid, mis vähendab nii basaalset kui ka söögijärgset vereplasma glükoosisisaldust. Ta ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ja seepärast ei põhjusta hüpoglükeemiat.

Toimemehhanism Metformiin võib avaldada toimet kolme mehhanismi kaudu:

• glükoosi tootmise vähendamine maksas, inhibeerides glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi;
• insuliinitundlikkuse suurendamine lihastes, parandades perifeerset glükoosi haaramist ja kasutamist;
• glükoosi soolest imendumise aeglustumine.

Metformiin stimuleerib glükogeeni rakusisest sünteesi, mõjutades glükogeeni süntetaasi. Metformiin suurendab kõikide seni teadaolevate glükoosi transporterite (GLUT-id) transpordivõimet.

Farmakodünaamilised toimed Kliinilistes uuringutes on metformiini peamine mitteglükeemiline toime kas kehakaalu stabiilsus või mõõdukas kehakaalu langus.

Metformiini koheselt vabastaval ravimvormil on inimeste puhul soodne toime lipiidide ainevahetusele, sõltumata toimest glükeemiale. Seda on näidatud terapeutilistes annustes kontrolliga, keskmistes või pikaajalistes kliinilistes uuringutes: metformiini koheselt vabastav ravimvorm alandab üldkolesterooli taset, LDL kolesterooli taset ja triglütseriidide taset. Sarnast toimet ei ole näidatud toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormiga, tõenäoliselt õhtuse manustamiskorra tõttu, ja võib tekkida triglütseriidide taseme tõus.

Kliiniline efektiivsus Prospektiivne randomiseeritud uuring (UKPDS) on näidanud metformiini koheselt vabastava ravimvormiga intensiivse vereglükoosi kontrollimise pikaajalist kasu 2. tüüpi suhkurtõvega ülekaalulistel täiskasvanud patsientidel kasutatuna esmavaliku ravimina dieedi ebaõnnestumisel. Metformiini ravitulemuste analüüsimine ülekaalulistel patsientidel (pärast dieetravi ebaõnnestumist) näitas:

• suhkurtõve mis tahes tüsistuste absoluutse riski olulist vähenemist metformiini rühmas (29,8

sündmust 1000 patsiendiaasta kohta) võrreldes ainult dieediga (43,3 sündmust 1000 patsiendiaasta kohta), p = 0,0023 ning kombineeritud sulfonüüluurea ja insuliini monoteraapia rühmaga (40,1 sündmust 1000 patsiendiaasta kohta), p = 0,0034;

• suhkurtõvega seotud suremuse absoluutse riski olulist vähenemist: metformiiniga 7,5 juhtu 1000

patsiendiaasta kohta, ainult dieediga 12,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, p = 0,017;

• üldise suremuse absoluutse riski olulist vähenemist: metformiiniga 13,5 juhtu 1000 patsiendiaasta

kohta, ainult dieediga 20,6 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,011) ning kombineeritud sulfonüüluurea ja insuliini monoteraapia rühmaga 18,9 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,021);

• müokardiinfarkti absoluutse riski olulist vähenemist: metformiiniga 11 juhtu 1000 patsiendiaasta

kohta, ainult dieediga 18 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,01). Metformiini kasutamisel teise rea ravimina kombinatsioonis sulfonüüluureaga ei täheldatud paremust kliiniliste lõpptulemuste osas.

1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel on metformiini kombinatsioonis insuliiniga kasutatud valitud patsientidel, kuid selle kombinatsiooni kliinilist kasu ei ole formaalselt kindlaks tehtud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast ühekordset metformiini 1000 mg (toimeainet prolongeeritult vabastava) tableti suukaudset manustamist söögikorra järgselt, saavutatakse keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon 1214 ng/ml mediaan ajaga 5 tundi (vahemikus 4 kuni 10 tundi).

Metformiin 1000 mg (toimeaine prolongeeritud vabastamine) puhul näidati, et see on bioekvivalentne metformiin 500 mg-ga (toimeaine prolongeeritult vabastamine) 1000 mg annuses, mis puudutab C ja AUC-d tervetel söönud ja paastunud isikutel. Tasakaaluseisundis, sarnaselt koheselt vabaneva toimeainega ravimvormi puhul, ei suurene C ja AUC proportsionaalselt manustatud annusega. Pärast ühekordset 2000 mg metformiini prolongeeritult vabastava tableti manustamist on AUC (kontsentratsioonikõvera alune pindala) sarnane 1000 mg metformiini koheselt vabastava ravimvormi kaks korda ööpäevas manustamisega. Maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) ja AUC isikutevaheline varieeruvus on metformiini prolongeeritult vabastavate ja toimeainet koheselt vabastavate tablettide puhul võrreldav. 1000 mg toimeainet prolongeeritult vabastava tableti manustamisel pärast toidukorda suureneb AUC 77% (C suureneb 26% ja T pikeneb ligikaudu 1 tunni võrra). max max Metformiini keskmist imendumist toimeainet prolongeeritult vabastavast ravimvormist mõjutab toidu tarbimine vähe.

Pärast metformiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide korduvat manustamist kuni 2000 mg-ni, ravimi kuhjumist ei täheldata.

Jaotumine Seondumine plasmavalkudega on ebaoluline. Metformiin jaotub erütrotsüütidesse. Maksimaalne kontsentratsioon veres on madalam kui plasmas ja saavutatakse ligikaudu samal ajal. Erütrotsüüdid on tõenäoliselt teiseks jaotumisruumiks. Keskmine jaotusruumala (V ) on vahemikus 63…276 liitrit. Biotransformatsioon Metformiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimesel ei ole metaboliite tuvastatud.

Eritumine Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, viidates eliminatsioonile glomerulaarse filtratsiooni ja tubulaarse sekretsiooni kaudu. Suukaudse manustamise järel on terminaalse eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 6,5 tundi. Kahjustatud neerutalitluse korral on renaalne kliirens aeglustunud proportsionaalselt kreatiniini kliirensiga ja seega on eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenenud, viies metformiinisisalduse suurenemisele plasmas. Spetsiifilised patsientide rühmad Neerukahjustus Mõõduka neerupuudulikkusega patsientide kohta ei ole andmeid piisavalt, et usaldusväärselt hinnata metformiini süsteemset ekspositsiooni sellele patsientide rühmale, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Seetõttu tuleb annust kohandada, võttes arvesse kliinilist toimet ja taluvust (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid Naatriumkarmelloos Hüpromelloos

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/alumiiniumblister. Pakend sisaldab 15, 30, 60, 90 või 120 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

BERLIN-CHEMIE AG Glienicker Weg 125 12489 Berlin Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

976018

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.12.2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08.05.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2025