RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Meropenem Steriscience 500 mg süste-/infusioonilahuse pulber Meropenem Steriscience 1000 mg süste-/infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Meropenem Steriscience 500 mg süste-/infusioonilahuse pulber Üks viaal sisaldab meropeneemtrihüdraati koguses, mis vastab 500 mg meropeneemile.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks viaal sisaldab 45 mg naatriumi (naatriumkarbonaadina).

Meropenem Steriscience 1000 mg süste-/infusioonilahuse pulber Üks viaal sisaldab meropeneemtrihüdraati koguses, mis vastab 1000 mg meropeneemile

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks viaal sisaldab 90 mg naatriumi (naatriumkarbonaadina).

INN. Meropenemum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahuse pulber. Valge kuni kahvatukollane, nähtavalt paakumata pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Meropeneem on näidustatud täiskasvanutele ning 3 kuu vanustele ja vanematele lastele järgmiste infektsioonide raviks (vt lõigud 4.4 ja 5.1): − raske pneumoonia, kaasa arvatud haiglatekkene ja ventilaatorpneumoonia; − bronhopulmonaalsed infektsioonid tsüstilise fibroosi korral; − kuseteede tüsistunud infektsioonid; − kõhuõõne tüsistunud infektsioonid; − sünnitusaegsed ja -järgsed infektsioonid; − naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid; − äge bakteriaalne meningiit.

Baktereemia ravi patsientidel, kellel baktereemia on seotud või tõenäoliselt seotud ükskõik millise ülalnimetatud infektsiooniga.

Meropeneemi võib kasutada neutropeeniaga patsientide raviks arvatavalt bakteriaalsest infektsioonist tingitud palaviku korral.

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Allolevates tabelites on toodud üldised annustamissoovitused.

Manustatava meropeneemi annuse suurus ja ravi kestus määratakse vastavalt ravitava infektsiooni tüübile ja raskusele ning kliinilisele ravivastusele.

Teatud tüüpi, näiteks vähemtundlike bakterliikide (nt Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp) põhjustatud või väga raskete infektsioonide korral võib olla eriti kohane kasutada täiskasvanutel ja noorukitel annust kuni 2000 mg kolm korda ööpäevas ning lastel kuni 40 mg/kg kolm korda ööpäevas.

Neerupuudulikkusega patsientide ravimisel tuleb annuste suurust veelgi kaaluda (vt allpool).

Täiskasvanud ja noorukid

Infektsioon Iga 8 tunni järel manustatav annus Raske pneumoonia, kaasa arvatud haiglatekkene 500 mg või 1000 mg ja ventilaatorpneumoonia Bronhopulmonaalsed infektsioonid tsüstilise 2000 mg fibroosi korral Kuseteede tüsistunud infektsioonid 500 mg või 1000 mg Kõhuõõne tüsistunud infektsioonid 500 mg või 1000 mg Sünnitusaegsed ja sünnitusjärgsed infektsioonid 500 mg või 1000 mg Naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid 500 mg või 1000 mg Äge bakteriaalne meningiit 2000 mg Febriilse neutropeeniaga patsiendid 1000 mg

Meropenem Steriscience’it manustatakse tavaliselt intravenoosse infusioonina ligikaudu 15...30 minuti jooksul (vt lõigud 6.2, 6.3 ja 6.6).

Teise võimalusena võib kuni 1000 mg suuruseid annuseid manustada intravenoosse boolussüstena ligikaudu 5 minuti jooksul. Olemasolevad ohutusandmed ei ole piisavad toetamaks 2000 mg annuse manustamist täiskasvanutele intravenoosse boolussüstena.

Neerukahjustus Täiskasvanute ja noorukite annust tuleb kreatiniini kliirensi korral alla 51 ml/min kohandada järgmiselt. Olemasolevad andmed ei ole piisavad toetamaks annuse kohandamist 2000 mg üksikannuse korral.

Kreatiniini Annus (põhineb „ühikannuse“ vahemikul 500 mg Sagedus kliirens või 1000 mg või 2000 mg, vt ülaltoodud tabel) (ml/min) 26...50 üks ühikannus Iga 12 tunni järel 10...25 pool ühikannust Iga 12 tunni järel < 10 pool ühikannust Iga 24 tunni järel

Meropeneem on hemodialüüsitav ja hemofiltreeritav. Vajaminev annus tuleb manustada pärast hemodialüüsi protseduuri lõppu.

Peritoneaaldialüüsi patsientidele ei ole eraldi annustamissoovitusi kehtestatud.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 4.4).

Annustamine eakatel Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik normaalse neerufunktsiooni korral või kui kreatiniini kliirens on üle 50 ml/min.

Lapsed

• Lapsed vanuses alla 3 kuu

Meropeneemi ohutuse ja efektiivsuse andmed lastel vanuses alla 3 kuu on ebapiisavad ning sobivaimat annustamisskeemi ei ole kindlaks tehtud. Kuid piiratud farmakokineetilised andmed viitavad sellele, et sobiv annustamisskeem võib olla 20 mg/kg iga 8 tunni järel (vt lõik 5.2).

• Lapsed vanuses 3 kuud kuni 11 aastat ning kehakaaluga kuni 50 kg

Soovitatavad annustamisskeemid on toodud järgnevas tabelis.

Infektsioon Iga 8 tunni järel manustatav annus Raske pneumoonia, kaasa arvatud haiglatekkene 10 või 20 mg/kg ja ventilaatorpneumoonia Bronhopulmonaalsed infektsioonid tsüstilise 40 mg/kg fibroosi korral Kuseteede tüsistunud infektsioonid 10 või 20 mg/kg Kõhuõõne tüsistunud infektsioonid 10 või 20 mg/kg Sünnitusaegsed ja sünnitusjärgsed infektsioonid 10 või 20 mg/kg Naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid 10 või 20 mg/kg Äge bakteriaalne meningiit 40 mg/kg Febriilse neutropeeniaga patsiendid 20 mg/kg

• Lapsed kehakaaluga üle 50 kg

Kasutada täiskasvanu annust.

Puuduvad ravimi kasutamise kogemused neerukahjustusega lastel.

Manustamisviis

Meropenem Steriscience manustatakse tavaliselt intravenoosse infusioonina ligikaudu 15...30 minuti jooksul (vt lõigud 6.2, 6.3 ja 6.6). Teise võimalusena võib kuni 20 mg/kg suuruseid Meropenem Steriscience’i annuseid manustada intravenoosse boolussüstena ligikaudu 5 minuti jooksul. Olemasolevad andmed ei ole piisavad toetamaks 40 mg/kg manustamist lastele intravenoosse boolussüstena.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Ülitundlikkus mis tahes teise karbapeneemrühma antibakteriaalse ravimi suhtes. Raske ülitundlikkus (nt anafülaktiline reaktsioon, raske nahareaktsioon) mis tahes teise beetalaktaamrühma antibakteriaalse ravimi suhtes (nt penitsilliinid või tsefalosporiinid).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Meropenem Steriscience’i valikul konkreetse patsiendi raviks tuleb arvestada karbapeneemrühma antibiootikumi sobivust ning selliseid tegureid nagu infektsiooni raskusaste, resistentsuse levimus teiste sobivate antibakteriaalsete ravimite suhtes ning riski, et tegemist on karbapeneemresistentsete bakteritega.

Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa ja Acinetobacter spp resistentsus Bakteriliikide Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp resistentsus peneemide suhtes on Euroopa Liidus varieeruv. Arstid peavad arvestama nende liikide

peneemiresistentsuse kohalikku levimust.

Ülitundlikkusreaktsioonid Sarnaselt teistele beetalaktaamantibiootikumidele on kirjeldatud tõsiseid ning mõnel juhul surmlõppega ülitundlikkusreaktsioone (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Patsiendid, kellel on esinenud ülitundlikkust karbapeneemide, penitsilliinide või teiste beetalaktaamantibiootikumide suhtes, võivad olla ülitundlikud ka meropeneemi suhtes. Enne ravi alustamist meropeneemiga tuleb hoolikalt uurida varemesinenud ülitundlikkusreaktsioone beetalaktaamantibiootikumide suhtes.

Kui tekib raske allergiline reaktsioon, tuleb ravimi manustamine lõpetada ja tarvitusele võtta vajalikud abinõud. Meropeneemi saavatel patsientidel on teatatud rasketest nahanähtudega kõrvaltoimetest, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN), eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) ning äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP) (vt lõik 4.8). Kui tekivad nimetatud reaktsioonidele viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi meropeneemiga kohe lõpetada ja kaaluda muud ravi.

Antibiootilise raviga seotud koliit Antibiootilise raviga seotud koliidist ja pseudomembranoossest koliidist on teatatud peaaegu kõikide antibakteriaalsete ravimite, kaasa arvatud meropeneemi, kasutamisel, ja see võib olla kerge kuni eluohtliku raskusastmega. Seetõttu tuleb selle diagnoosiga arvestada patsientidel, kellel meropeneemravi ajal või pärast seda tekib kõhulahtisus (vt lõik 4.8). Tuleb kaaluda meropeneemiga ravi katkestamist ning Clostridium difficile-spetsiifilise ravi alustamist. Peristaltikat pärssivaid ravimeid ei tohi kasutada.

Krambihood Ravi ajal karbapeneemide, sealhulgas meropeneemiga, on harva teatatud krambihoogusid (vt lõik 4.8).

Maksafunktsiooni jälgimine Ravi ajal meropeneemiga tuleb maksafunktsiooni hoolikalt jälgida, kuna esineb risk hepatotoksilisusele (maksatalitluse häire koos kolestaasi ja tsütolüüsiga) (vt lõik 4.8). Kasutamine maksahaigusega patsientidel: teadaolevate maksahäirete korral tuleb ravi ajal meropeneemiga jälgida maksafunktsiooni. Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.2).

Otsese antiglobuliintesti (Coombsi test) serokonversioon Otsene või kaudne Coombsi test võib meropeneemiga ravi ajal muutuda positiivseks. Kasutamine koos valproehappe/naatriumvalproaadi/valpromiidiga Meropeneemi ja valproehappe/naatriumvalproaadi/valpromiidi samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Meropenem Steriscience sisaldab naatriumi

Meropenem Steriscience 500 mg Ravim sisaldab 45 mg naatriumi ühes 500 mg viaalis, mis on võrdne 2,25%-ga WHO poolt soovitatud maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Meropenem Steriscience 1000 mg Ravim sisaldab 90 mg naatriumi ühes 1000 mg viaalis, mis on võrdne 4,5%-ga WHO poolt soovitatud maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimitega peale probenetsiidi ei ole spetsiaalseid koostoimete uuringuid läbi viidud. Probenetsiid konkureerib meropeneemiga aktiivse tubulaarse sekretsiooni osas ning vähendab seega meropeneemi renaalset ekskretsiooni, mille tulemuseks on meropeneemi eritumise poolväärtusaja

pikenemine ja plasmakontsentratsiooni suurenemine. Meropeneemi ja probenetsiidi koosmanustamisel on vajalik ettevaatus.

Meropeneemi võimalikku toimet teiste ravimite valkudega seondumisele või metabolismile ei ole uuritud. Siiski on seonduvus valkudega sedavõrd vähene, et selle mehhanismi kaudu ei ole koostoimed teiste ühenditega ootuspärased.

Teatatud on valproehappe sisalduse vähenemisest seerumis, kui seda manustatakse koos karbapeneemirühma antibiootikumiga; valproehappe sisaldus võib kahe päeva jooksul väheneda 60…100%. Vähenemise kiire alguse ning ulatuse tõttu võib valproehappe/naatriumvalproaadi/valpromiidi koosmanustamine karbapeneemirühma antibiootikumiga olla raskesti juhitav ning seetõttu tuleb sellest hoiduda (vt lõik 4.4).

Suukaudsed antikoagulandid Antibiootikumide samaaegne manustamine koos varfariiniga võib tugevdada selle hüübimisvastast toimet. Palju on teatatud suukaudsete antikoagulantide, sealhulgas varfariini, hüübimisvastase toime tugevnemisest patsientidel, kes saavad samal ajal antibakteriaalset ravi. Risk võib erineda sõltuvalt kaasuvast infektsioonist, vanusest ja patsiendi üldseisundist, mistõttu on antibiootikumi INR-i (international normalised ratio) suurendavat toimet raske hinnata. Antibiootikumi ja suukaudse antikoagulandi koosmanustamisel ja lühiajaliselt pärast seda on soovitav INR-i sageli jälgida.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Meropeneemi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida Meropenem Steriscience’i kasutamist raseduse ajal.

Imetamine Meropeneem eritub väikestes kogustes rinnapiima. Meropeneemi ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal, välja arvatud juhul, kui võimalik kasu emale ületab võimaliku riski imikule.

Fertiilsus Andmed meropeneemi toime kohta inimese fertiilsusele puuduvad. Loomadel ei ole kahjulikku toimet fertiilsusele täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Autot juhtides või masinaid käsitsedes tuleb siiski arvestada, et meropeneemi kasutamisel on esinenud peavalu, paresteesiaid ja krampe.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Ülevaates 4872 patsiendi andmetest, kes olid ravi meropeneemiga saanud 5026 juhul, olid kõige sagedamateks meropeneemiga seotud kõrvaltoimeteks kõhulahtisus (2,3%), lööve (1,4%), iiveldus/oksendamine (1,4%) ja süstekoha põletik (1,1%). Meropeneemiga seotud kõige sagedamini teatatud laboratoorsed kõrvaltoimed olid trombotsütoos (1,6%) ja maksaensüümide sisalduse suurenemine (1,5…4,3%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Allolevas tabelis on kõik täheldatud kõrvaltoimed loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni

< 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1.

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime

Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Suu ja tupe kandidiaas

Vere ja lümfisüsteemi häired Eosinofiilia, trombotsütopeenia, Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Psühhiaatrilised häired Harv Deliirium Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt Paresteesiad Seedetrakti häired Maksa ja sapiteede häired veres, laktaadi dehüdrogenaasi sisalduse Naha ja nahaaluskoe kahjustused Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Üldised häired ja Sage Põletik, valu manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt Tromboflebiit, valu süstekohas Lapsed Meropenem Steriscience’it võib kasutada üle 3 kuu vanustel lastel. Piiratud saadaolevate andmete alusel puuduvad tõendid mis tahes kõrvaltoimete riski suurenemise kohta lastel. Kõik lastel esinenud kõrvaltoimed ühtivad täiskasvanutel täheldatud kõrvaltoimetega. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Suhtelist üleannustamist võib esineda neerukahjustusega patsientidel, kui annust ei ole kohandatud

vastavalt kirjeldusele lõigus 4.2. Turuletulekujärgne piiratud kogemus näitab, et üleannustamise korral tekkivad kõrvaltoimed vastavad oma profiililt lõigus 4.8 kirjeldatud kõrvaltoimetele, on üldiselt kerged ning taanduvad annuse vähendamisel või ravi katkestamisel. Kaaluda tuleb sümptomaatilist ravi.

Normaalse neerufunktsiooniga isikutel eritub ravim kiiresti neerude kaudu.

Meropeneem ja selle metaboliit on hemodialüüsitavad.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, karbapeneemid, ATC-kood: J01DH02

Toimemehhanism Meropenem Steriscience’i bakteritsiidne aktiivsus avaldub grampositiivsetel ja gramnegatiivsetel bakteritel penitsilliiniga seonduvate valkudega (PBP) seondumise teel bakteriraku seina sünteesi pärssimises.

Farmakokineetiline/farmakodünaamiline (FK/FD) seos Sarnaselt teistele beetalaktaamantibiootikumidele on näidatud, et aeg, mil meropeneemi kontsentratsioon ületab minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIK) (T > MIK), korreleerub efektiivsusega kõige paremini. Prekliinilistes mudelites oli meropeneem aktiivne, kui plasmakontsentratsioonid ületasid haigustekitajate MIK ligikaudu 40% annustamisintervalli ajast. Seda eesmärki kliinilistes tingimustes seatud ei ole.

Resistentsuse mehhanism Bakterite resistentsus Meropenem Steriscience’i suhtes võib tuleneda: 1) gramnegatiivsete bakterite välismembraani vähenenud läbilaskvusest (poriinide sünteesi vähenemise tõttu); 2) sihtmärk-PBP-de afiinsuse vähenemisest; 3) väljavoolupumba koostisosade avaldumise suurenemisest; 4) karbapeneemide hüdrolüüsimist põhjustada võivate beetalaktamaaside tootmisest.

Euroopa Liidus on teatatud karbapeneemresistentsete haigustekitajate põhjustatud infektsioonide kohalikest puhangutest. Meropeneemil ja kinoloonide, aminoglükosiidide, makroliidide ja tetratsükliinide rühma ravimitel ei ole ristuvat resistentsust sihtmärkvalkude osas. Bakterid võivad siiski üles näidata resistentsust enam kui ühe antibakteriaalse ravimirühma suhtes, kui tabatud toimemehhanismide hulka kuuluvad läbilaskvuse kadumine ja/või väljavoolupump (väljavoolupumbad).

Piirväärtused Allpool on esitatud antimikroobse tundlikkuse Euroopa analüüsikomitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) MIK analüüside kliinilised piirväärtused.

EUCAST-i kliinilised MIK piirväärtused meropeneemile (01.01.2022, v12.0) Enterobacterales (mitte meningiit) ≤ 2 > 8 Enterobacterales (meningiit) ≤ 2 > 2

Pseudomonas spp. (mitte meningiit), P. aeruginosa ≤ 2 > Pseudomonas spp. (meningiit), P. aeruginosa ≤ 2 > 2

Acinetobacter spp. (mitte meningiit) ≤ 2 > 8 Acinetobacter spp. (meningiit) ≤ 2 > 2

Staphylococcus spp. märkus1 märkus1 Streptococcus (rühmad A, B, C, G) märkus2 märkus2

Streptococcus pneumoniae (mitte meningiit) ≤ 2 > 2 Viridans-rühma streptokokid ≤ 2 > 2

Streptococcus pneumoniae (meningiit) ≤ 0,25 > 0,25

Haemophilus influenzae (mitte meningiit) ≤ 2 > 2 Haemophilus influenzae (meningiit) ≤ 0,25 > 0,25

Moraxella catarrhalis3 ≤ 2 > 2 Staphylococcus spp. märkus3 märkus3

Neisseria meningitidis3,4 ≤ 0,25 > 0,25

Fusobacterium necrophorum ≤ 0,03 > 0,03

Clostridium perfringens ≤ 0,125 > 0,125 Cutibacterium acnes ≤ 0,125 > 0,125

Listeria monocytogenes ≤ 0,25 > 0,25 Aerococcus sanguinicola et urinae ≤ 0,25 > 0,25

Achromobacter xylosoxidans ≤ 1 > 4

Bacillus spp. (v.a B. anthracis) ≤ 0,25 > 0,25 Burkholderia pseudomallei ≤ 2 > 2

Bacillus spp. (v.a B. anthracis) ≤ 0,25 > 0,25 Burkholderia pseudomallei ≤ 2 > 2

Liikidega mitteseotud piirväärtused6 ≤ 2 > 8 1 Stafülokokkide tundlikkus karbapeneemide suhtes on tuletatud tundlikkusest tsefoksitiinile.

2 A-, B-, C- ja G-rühma streptokokkide tundlikkus tsefalosporiini suhtes on tuletatud tundlikkusest bensüülpenitsilliini suhtes.

3 Resistentsed isolaadid on väga harvaesinevad või ei ole neist veel teatatud. Iga sellise isolaadi identifitseerimise ja antimikroobse tundlikkuse testi tulemus tuleb kinnitada ja isolaat saata võrdluslaborisse.

4 N. meningitidis’e põhjustatud raskete süsteemsete infektsioonide (meningiit koos septitseemiaga või ilma) piirväärtused on määratud ainult meropeneemi korral.

5 Mõned isolaadid, mille MIK on 1 mg/l, võivad kanda geeni cfiA.

6 Neid piirväärtusi kasutatakse üksnes siis, kui puuduvad liigispetsiifilised piirväärtused või muud soovitused liigispetsiifilistes tabelites (kriips või märkus). Kui MIK on suurem kui farmakokineetilise- farmakodünaamilise resistentsuse piirväärtus, ei soovitata ravimit kasutada. Kui MIK on farmakokineetilise-farmakodünaamilise tundlikkuse piirväärtusest väiksem või sellega võrdne, soovitatakse ravimit kasutada ettevaatusega. MIK-st võib ka teatada, kuigi see ei ole hädavajalik. Lisada tuleb märkus, et juhised põhinevad üksnes farmakokineetilistel-farmakodünaamilistel piirväärtustel, ning lisage annused, millel farmakokineetiline-farmakodünaamiline piirväärtus põhineb.

Omandatud resistentsuse levimus võib varieeruda piirkonniti ning ajati valitud liikidel, mistõttu on soovitav kohalikku resistentsust puudutav teave, eriti raskete infektsioonide ravi korral. Vajadusel tuleb otsida spetsialisti abi, kui resistentsuse kohalik levimus muudab ravimi kasulikkuse ühe või teise infektsiooni korral küsitavaks.

Allolev haigustekitajate tabel on koostatud lähtuvalt kliinilisest kogemusest ja ravijuhistest.

Üldjuhul tundlikud liigid Grampositiivsed aeroobid Enterococcus faecalis$ Staphylococcus aureus (ainult metitsilliintundlikud tüved)£ Staphylococcus spp. (ainult metitsilliintundlikud tüved), kaasa arvatud Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (B-rühm) Streptococcus milleri rühm (S. anginosus, S. constellatus ja S. intermedius) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (A-rühm)

Gramnegatiivsed aeroobid Citrobacter freudii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens Grampositiivsed anaeroobid Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus Peptostreptococcus spp. (sh P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Gramnegatiivsed anaeroobid Bacteroides caccae Bacteroides fragilis-rühm Prevotella bivia Prevotella disiens

Liigid, mille puhul omandatud resistentsus võib olla probleem Grampositiivsed aeroobid Enterococcus faecium$†

Gramnegatiivsed aeroobid Acinetobacter spp.

Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa

Loomupärase resistentsusega liigid Gramnegatiivsed aeroobid Stenotrophomonas maltophilia Legionella spp.

Teised mikroorganismid Chlamydophia pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae

$ Loomupärase keskmise tundlikkusega liigid £ Kõik metitsilliin-resistentsed stafülokokid on resistentsed meropeneemile † Resistentsusmäär ≥ 50% vähemalt ühes ELi riigis.

Malleus ja melioidoos Meropeneemi kasutamine inimestel põhineb B. mallei ja B. pseudomallei in vitro saadud tundlikkusandmetel ning piiratud andmetel inimese kohta. Malleuse ja melioidoosi ravi määravatel arstidel tuleb juhinduda riiklikest ja/või rahvusvahelistest konsensusdokumentidest.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tervetel isikutel on keskmine poolväärtusaeg plasmas ligikaudu 1 tund, keskmine jaotusruumala ligikaudu 0,25 l/kg (11...27 l) ning 250 mg annuse korral keskmine kliirens 287 ml/min, mis 2000 mg korral väheneb väärtusele 205 ml/min. 30 minuti jooksul infundeeritud 500 mg, 1000 mg ja 2000 mg annuste korral on keskmised C -i väärtused vastavalt ligikaudu 23, 49 ja 115 µg/ml ning keskmised AUC väärtused vastavalt 39,3, 62,3 ja 153 mcg.h/ml. Pärast 5-minutilist infusiooni on 500 mg ja 1000 mg annuste C -i väärtused vastavalt 52 ja 112 µg/ml. Meropeneem ei kuhju normaalse max neerufunktsiooniga isikutel, kui neile manustatakse korduvad annused iga 8 tunni järel. 12 patsiendiga läbiviidud uuringus, milles kõhuõõne infektsioonide tõttu manustati operatsioonijärgselt iga 8 tunni järel 1000 mg Meropenem Steriscience’it, ilmnes, et C ja poolväärtusaeg olid võrreldavad tervete isikute vastavate väärtustega, kuid jaotusruumala oli suurem, 27 l. Jaotumine Meropeneemi keskmine seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 2% ning see ei sõltu kontsentratsioonist. Pärast kiiret manustamist (5 minutit või vähem) on farmakokineetika bieksponentsiaalne, kuid pärast 30-minutilist infusiooni on see oluliselt vähem väljendunud. Meropeneem penetreerub hästi enamikesse kehavedelikesse ning kudedesse, kaasa arvatud kopsudesse, bronhisekreeti, sappi, seljaajuvedelikku, günekoloogilistesse kudedesse, nahka, sidekoesse, lihastesse ja peritoneaaleksudaati. Biotransformatsioon Meropeneem metaboliseerub beetalaktaamringi hüdrolüüsil, moodustades mikrobioloogiliselt inaktiivse metaboliidi. In vitro on meropeneem imipeneemiga võrreldes vähem vastuvõtlik hüdrolüüsile inimese dehüdropeptidaas-I (DHP-I) vahendusel ja vajadus DHP-I inhibiitori samaaegseks manustamiseks puudub. Eritumine Meropeneem eritub peamiselt muutumatul kujul neerude kaudu; ligikaudu 70% (50…75%) annusest eritub muutumatul kujul 12 tunni jooksul. Lisaks eritub 28% mikrobioloogiliselt inaktiivse metaboliidina. Väljaheitega eritub ainult ligikaudu 2% annusest. Renaalse kliirensi ja probenetsiidi toime mõõtmine näitab, et meropeneem läbib nii filtratsiooni kui tubulaarse sekretsiooni.

Neerupuudulikkus Neerukahjustus põhjustab meropeneemi plasma AUC suurenemise ja poolväärtusaja pikenemise. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (CrCl 33…74 ml/min) ilmnes AUC 2,4-kordne suurenemine, raske neerukahjustuse korral (CrCl 4…23 ml/min) 5-kordne suurenemine ja hemodialüüsipatsientidel (CrCl < 2 ml/min) 10-kordne suurenemine võrreldes tervete isikutega (CrCl > 80 ml/min). Mikrobioloogiliselt inaktiivse avatud ringiga metaboliidi AUC oli neerukahjustusega patsientidel samuti märgatavalt suurenenud. Mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel on soovitatav annust kohandada (vt lõik 4.2).

Meropeneem on hemodialüüsitav, kusjuures kliirens hemodialüüsil on ligikaudu 4 korda suurem kui anuurilistel patsientidel.

Maksapuudulikkus Alkoholtsirroosiga patsientide korduvannuste uuringus ei ilmnenud maksahaiguse mõju meropeneemi farmakokineetikale.

Täiskasvanud patsiendid Patsientidel läbiviidud farmakokineetilistes uuringutes ei ole ilmnenud olulisi farmakokineetilisi erinevusi patsientide ja samaväärse neerufunktsiooniga tervete isikute vahel. 79 kõhuõõne infektsiooni või kopsupõletikuga patsiendi populatsioonimudeli analüüsil leiti tsentraalse ruumala sõltuvus kehakaalust ning kliirensi sõltuvus kreatiniini kliirensist ja vanusest.

Lapsed Infektsiooniga väikelastel ja lastel, kellel kasutati annuseid 10, 20 ja 40 mg/kg, ilmnesid farmakokineetiliselt C -i väärtused, mis võrdusid ligikaudu vastavate C -i väärtustega 500 mg, 1000 mg ja 2000 mg annuste kasutamisel täiskasvanutel. Sarnaselt täiskasvanutega ilmnes ühtlane farmakokineetika annuste ja poolväärtusaegade osas, välja arvatud noorimas lasterühmas (< 6-kuused, poolväärtusaeg 1,6 tundi). Keskmised meropeneemi kliirensi väärtused olid 5,8 ml/min/kg (6...12-aastased), 6,2 ml/min/kg (2...5-aastased), 5,3 ml/min/kg (6...23-kuused) ja 4,3 ml/min/kg (2...5-kuused). Ligikaudu 60% annusest eritub 12 tunni jooksul uriiniga meropeneemi kujul, veel 12% metaboliidi kujul. Meningiiti põdevatel lastel moodustavad meropeneemi kontsentratsioonid seljaajuvedelikus ligikaudu 20% samaaegsest plasmakontsentratsioonist, kuid esineda võib olulisi isikutevahelisi erinevusi. Meropeneemi farmakokineetika uuringutes vastsündinutel, kes vajavad infektsioonivastast ravi, ilmnes kronoloogiliselt vanematel või pikema gestatsiooniajaga vastsündinutel suurem kliirens, keskmine poolväärtusaeg oli 2,9 tundi. Monte Carlo simulatsioonil, mis põhines populatsiooni PK-mudelil, leiti, et 95% enneaegsetest ning 91% ajalistest vastsündinutest, kellele manustati iga 8 tunni järel annus 20 mg/kg, saavutas P. aeruginosa korral 60% T > MIK. Eakad Tervetel eakatel isikutel (65...80-aastased) läbi viidud farmakokineetilistes uuringutes on leitud plasmakliirensi langust, mis korreleerus vanusega seotud kreatiniini kliirensi languse ja mitterenaalse kliirensi kergema langusega. Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, välja arvatud mõõduka kuni raske neerukahjustuse korral (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsetes ilmneb, et meropeneem on neerudele hästi talutav. Neerude tubulaarsed kahjustused olid hiirtel ja koertel histoloogiliselt tuvastatavad alles 2000 mg/kg ja suuremate üksikannuste korral ja üle selle ning ahvidel 7-päevases uuringus annuse 500 mg/kg korral.

Meropeneem on üldiselt kesknärvisüsteemile hästi talutav. Mõju täheldati ägeda toksilisuse uuringutes närilistel annuste korral, mis ületavad 1000 mg/kg.

Intravenoossel manustamisel on närilistel meropeneemi LD suurem kui 2000 mg/kg.

Korduvannuste uuringutes kestusega kuni 6 kuud ilmnesid ainult nõrgad toimed, sealhulgas erütrotsüütide parameetrite vähenemine koertel.

Läbiviidud tavapärastes uuringutes puudusid tõendid preparaadi mutageensuse kohta ning reproduktsioonitoksilisuse, sh teratogeensuse kohta ei ole rottidel annustega kuni 750 mg/kg ja ahvidel annustega kuni 360 mg/kg läbi viidud uuringutes tõendeid ilmnenud.

Puuduvad tõendid, et noorloomad oleksid meropeneemi suhtes tundlikumad kui täiskasvanud loomad. Loomkatsetes oli intravenoosse ravimvormi talutavus hea.

Meropeneemi ainus metaboliit oli loomkatsetes sarnase toksilisusega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Veevaba naatriumkarbonaat

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist

Lahuse manustamine intravenoosse boolusena Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 3 tunni jooksul temperatuuril 25 °C ja 12 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C. Kui preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise meetod ei välista mikrobioloogilise saastumise riski, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Lahuse manustamine intravenoosse infusioonina 0,9% naatriumkloriidi lahusega (9 mg/ml) valmistatud infusioonilahuse kasutusaegne keemilis- füüsikaline stabiilsus on tõestatud 3 tunni jooksul temperatuuril 25 °C ja 6 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C. Kui preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise meetod ei välista mikrobioloogilise saastumise ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

Meropenem Steriscience, mis on manustamiskõlblikuks muudetud 5% glükoosilahusega (50 mg/ml), tuleb kohe ära kasutada.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus: mitte lasta külmuda.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Meropenem Steriscience 500 mg süste-/infusioonilahuse pulber Klaasviaal, millel on bromobutüülkummist punnkork. Punnkorgil on taevasinist värvi plastist eemaldatava kattega alumiiniumümbris.

Meropenem Steriscience 1000 mg süste-/infusioonilahuse pulber Klaasviaal, millel on bromobutüülkummist punnkork. Punnkorgil on punasest värvi plastist eemaldatava kattega alumiiniumümbris.

Ravim tarnitakse 1 või 10 viaali kaupa pakendis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Süstimine Intravenoosse boolussüstena süstimiseks tuleb Meropenem Steriscience muuta steriilse süsteveega manustamiskõlblikuks. Meropenem Steriscience’i boolussüstena manustamiseks tuleb ravim lahustada steriilses süstevees lõppkontsentratsioonini 50 mg/ml.

Infusioon Intravenoosseks infusiooniks võib Meropenem Steriscience’i viaali sisu manustamiskõlblikuks muuta (lahustada), lisades vahetult viaali 0,9% naatriumkloriidi infusioonilahust (9 mg/ml) või 5% glükoosi infusioonilahust (50 mg/ml). Meropenem Steriscience’i infusioonilahusevalmistatamiseks tuleb ravim lahustada kas 0,9% (9 mg/ml) naatriumkloriidi infusioonilahuses või 5% (50 mg/ml) glükoosi infusioonilahuses ning lahjendada lõppkontsentratsioonini 1...20 mg/ml.

Iga viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Lahuse ettevalmistamisel ja manustamisel tuleb kasutada tavapärast aseptilist tehnikat.

Enne kasutamist tuleb lahust raputada.

Enne manustamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida osakeste sisalduse ja värvimuutuse suhtes. Kasutada tohib ainult selget ja värvitut kuni kollast, nähtavate osakesteta lahust.

Lahuse pH on vahemikus 7,3...8,3. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Steriscience B.V. Kranenburgweg 135-A 2583 ER The Hague The Netherlands

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

500 mg: 1058822 1000 mg: 1058922

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.04.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2025