RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Meropenem Qilu 1 g, süste-/infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 1 g veevaba meropeneemi (meropeneemtrihüdraadina).

INN. Meropenemum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks viaal sisaldab 90 mg (4 mmol) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahuse pulber. Valge kuni helekollane kristalliline pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Meropeneem on näidustatud täiskasvanutele ja 3 kuu vanustele ja vanematele lastele järgmiste infektsioonide raviks (vt lõigud 4.4 ja 5.1):

• raske pneumoonia, kaasa arvatud haiglatekkene ja ventilaatorpneumoonia;
• bronhopulmonaalsed infektsioonid tsüstilise fibroosi korral;
• kuseteede tüsistunud infektsioonid;
• kõhuõõne tüsistunud infektsioonid;
• sünnitusaegsed ja -järgsed infektsioonid;
• naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid;
• äge bakteriaalne meningiit.

Meropeneemi võib kasutada neutropeeniaga patsientidel raviks arvatavalt bakteriaalsest infektsioonist tingitud palaviku korral.

Baktereemia ravi patsientidel, kellel baktereemia on seotud või tõenäoliselt seotud ükskõik millise ülalnimetatud infektsiooniga.

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Allolevad tabelid annavad üldisi soovitusi annustamiseks.

Manustatav meropeneemi annus ja ravi kestus määratakse vastavalt ravitava infektsiooni tüübile ja raskusele ning ravivastusele.

Teatud tüüpi infektsioonide, näiteks vähemtundlike bakteriliikide (nt Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp) poolt põhjustatud või väga raskete infektsioonide korral võib olla eriti kohane kasutada täiskasvanutel ja noorukitel annust kuni 2 g kolm korda ööpäevas ning lastel kuni 40 mg/kg kolm korda ööpäevas. Neerupuudulikkusega patsientide ravimisel tuleb annuste suurus veelkord läbi mõelda (vt allpool).

Täiskasvanud ja noorukid

Infektsioon Iga 8 tunni järel manustatav annus Raske kopsupõletik, kaasa arvatud haiglatekkene 500 mg või 1 g ja ventilaatorpneumoonia Bronhopulmonaalsed infektsioonid tsüstilise 2 g fibroosi korral Kuseteede tüsistunud infektsioonid 500 mg või 1 g Kõhuõõne tüsistunud infektsioonid 500 mg või 1 g Sünnitusaegsed ja -järgsed infektsioonid 500 mg või 1 g Naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid 500 mg või 1 g Äge bakteriaalne meningiit 2 g Palavikuga neutropeeniliste patsientide ravi 1 g Meropeneemi manustatakse tavaliselt intravenoosse infusioonina ligikaudu 15 kuni 30 minuti jooksul (vt lõigud 6.2, 6.3 ja 6.6).

Teise võimalusena võib kuni 1 g suuruseid annuseid manustada intravenoosse boolussüstena ligikaudu 5 minuti jooksul. Olemasolevad ohutusandmed ei ole piisavad toetamaks 2 g annuse manustamist täiskasvanutele intravenoosse boolussüstena.

Neerukahjustus Täiskasvanutel ja noorukitel, kelle kreatiniini kliirens on alla 51 ml/min, tuleb annust vähendada nii nagu allpool näidatud. Olemasolevad andmed ei ole piisavad toetamaks 2 g üksikannust.

Kreatiniini kliirens (ml/min) Annus (põhineb Sagedus 26…50 üks ühikannus iga 12 tunni järel 10…25 pool ühikannust iga 12 tunni järel <10 pool ühikannust iga 24 tunni järel

Meropeneem on hemodialüüsitav ja hemofiltreeritav. Vajaminev annus tuleb manustada pärast hemodialüüsi protseduuri lõppu.

Peritoneaaldialüüsi patsientidele ei ole eraldiseisvaid annustamissoovitusi kehtestatud.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 4.4).

Eakad Normaalse neerufunktsiooni korral või kui kreatiniini kliirens on üle 50 ml/min, ei ole eakatel annuse kohandamine vajalik.

Lapsed

Lapsed vanuses alla 3 kuu Meropeneemi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 3 kuu ei ole tõestatud ning optimaalset annustamisskeemi ei ole kindlaks tehtud. Siiski, piiratud farmakokineetilised andmed viitavad sellele, et 20 mg/kg iga 8 tunni järel võib olla sobiv annustamisskeem (vt lõik 5.2).

Lapsed vanuses 3 kuud kuni 11 aastat ning kehakaaluga kuni 50 kg Soovitatavad annustamisskeemid on toodud allolevas tabelis:

Infektsioon Iga 8 tunni järel manustatav annus Raske kopsupõletik, kaasa arvatud haiglatekkene 10 või 20 mg/kg ja ventilaatorpneumoonia Bronhopulmonaalsed infektsioonid tsüstilise 40 mg/kg fibroosi korral Kuseteede tüsistunud infektsioonid 10 või 20 mg/kg Kõhuõõne tüsistunud infektsioonid 10 või 20 mg/kg Naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid 10 või 20 mg/kg Äge bakteriaalne meningiit 40 mg/kg Palavikuga neutropeeniliste patsientide ravi 20 mg/kg

Lapsed kehakaaluga üle 50 kg Manustada täiskasvanu annus. Puudub kogemus ravimi kasutamisest neerukahjustusega lastel. Manustamisviis

Intravenoosne. Meropeneemi manustatakse tavaliselt intravenoosse infusioonina ligikaudu 15 kuni 30 minuti jooksul (vt lõigud 6.2, 6.3 ja 6.6). Teise võimalusena võib kuni 20 mg/kg suuruseid annuseid manustada intravenoosse boolussüstena ligikaudu 5 minuti jooksul. Olemasolevad andmed ei ole piisavad toetamaks 40 mg/kg manustamist lastele veenisisese boolussüstena.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Ülitundlikkus mis tahes teise karbapeneemrühma antibakteriaalse ravimi suhtes. Raske ülitundlikkus (nt anafülaktiline reaktsioon, raske nahareaktsioon) mis tahes teise beetalaktaamrühma antibakteriaalse ravimi (nt penitsilliinid või tsefalosporiinid) suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Otsuse langetamisel ravida patsienti meropeneemiga tuleb arvestada karbapeneemrühma antibiootikumi sobivust ning selliseid tegureid, nagu infektsiooni raskusaste, resistentsus teistele sobivatele antibakteriaalsetele ravimitele ning riski, et tegemist võib olla karbapeneemresistentsete bakteritega.

Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp resistentsus Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp peneem-resistentsus varieerub Euroopa Liidus. Arstid peavad arvestama nende bakterite peneem-resistentsuse kohalikku levimust.

Ülitundlikkusreaktsioonid Sarnaselt teistele beetalaktaamantibiootikumidele on teatatud tõsistest ning mõnikord surmaga lõppenud ülitundlikkusreaktsioonidest (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Patsiendid, kellel on esinenud ülitundlikkust karbapeneemide, penitsilliinide või teiste beetalaktaamantibiootikumide suhtes, võivad olla ülitundlikud ka meropeneemi suhtes. Enne ravi alustamist meropeneemiga tuleb hoolikalt uurida varem esinenud ülitundlikkusreaktsioone beetalaktaamantibiootikumide suhtes.

Kui tekib raske allergiline reaktsioon, tuleb ravimi manustamine lõpetada ja rakendada vajalikke abinõusid. Meropeneemi saavatel patsientidel on teatatud rasketest nahareaktsioonidest, nagu

Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalnekrolüüs (TEN), eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), multiformne erüteem (erythema multiforme, EM) ja äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP) (vt lõik 4.8). Kui ilmnevad neile reaktsioonidele viitavad nähud ja sümptomid, tuleb meropeneemi kasutamine kohe lõpetada ning kaaluda alternatiivset ravi.

Teiste beetalaktaamantibiootikumide kasutamisel on esinenud ülitundlikkusreaktsioone, mis progresseerusid Kounise sündroomiks (äge allergiline koronaararteri spasm, mille tagajärjel võib tekkida müokardiinfarkt (vt lõik 4.8)).

Rabdomüolüüs Meropeneemi kasutamisel on esinenud rabdomüolüüsi. Rabdomüolüüsi nähtude või sümptomite täheldamisel tuleb meropeneemi kasutamine lõpetada ja alustada sobivat ravi (vt lõik 4.8).

Antibiootikumidega seotud koliit Antibiootikumidega seotud koliidist ja pseudomembranoossest koliidist on teatatud peaaegu kõikide antibakteriaalsete ravimite, kaasa arvatud meropeneemi kasutamisel ja selle raskus võib ulatuda kergest kuni eluohtlikuni. Seetõttu on tähtis arvestada selle diagnoosiga patsientidel, kellel ravi ajal meropeneemiga või pärast seda tekib kõhulahtisus (vt lõik 4.8). Tuleb kaaluda meropeneemi ravi katkestamist ning Clostridioides difficile spetsiifilise ravi alustamist. Peristaltikat pärssivaid ravimeid ei tohi kasutada.

Krambihood Ravi ajal karbapeneemide, sealhulgas meropeneemiga on harva teatatud krambihoogudest (vt lõik 4.8).

Ravimist põhjustatud maksakahjustus Ravi ajal meropeneemiga tuleb hoolikalt jälgida maksafunktsiooni, kuna esineb ravimist põhjustatud maksakahjustuse risk (vt lõik 4.8). Ravimist põhjustatud raske maksakahjustuse korral tuleb kaaluda ravi katkestamist, kui see on kliiniliselt asjakohane. Ravi meropeneemiga võib uuesti alustada ainult juhul, kui seda hinnatakse ravi seisukohast möödapääsmatuks.

Kasutamine maksahaigusega patsientidel: teadaolevate maksahäirete korral tuleb ravi ajal meropeneemiga jälgida maksafunktsiooni. Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.2).

Otsese antiglobuliini testi (Coombsi test) serokonversioon Ravi ajal meropeneemiga võib otsene või kaudne Coombsi test muutuda positiivseks.

Valproehappe/naatriumvalproaadi/valpromiidi samaaegne kasutamine Meropeneemi ja valproehappe/naatriumvalproaadi/valpromiidi samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Meropenem Qilu sisaldab naatriumi.

Ravim sisaldab ligikaudu 90 mg naatriumi viaalis, mis on võrdne 4,5 %-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimitega, kui probenetsiid, ei ole spetsiaalseid koostoimeuuringuid läbi viidud.

Probenetsiid konkureerib meropeneemiga aktiivse tubulaarse sekretsiooni osas ning vähendab seega meropeneemi renaalset ekskretsiooni, mille tulemuseks on meropeneemi eliminatsiooni poolväärtusaja pikenemine ja plasmakontsentratsiooni suurenemine. Meropeneemi ja probenetsiidi koosmanustamisel on vajalik ettevaatus.

Meropeneemi võimalikku toimet teiste ravimite valkudega seondumisele või metabolismile ei ole

uuritud. Siiski on seonduvus valkudega sedavõrd vähene, et selle mehhanismi kaudu ei ole koostoimed teiste ainetega ootuspärased.

Teatatud on valproehappe sisalduse vähenemisest veres, kui seda manustatakse koos karbapeneemrühma ravimitega, mille tulemusel valproehappe sisaldus võib ligikaudu kahe päeva jooksul langeda 60...100%. Vähenemise kiire alguse ning ulatuse tõttu võib valproehappe/naatriumvalproaadi/valpromiidi manustamine koos karbapeneemrühma ravimiga olla raskesti juhitav ning seetõttu tuleb sellest hoiduda (vt lõik 4.4).

Suukaudsed antikoagulandid Antibiootikumide samaaegne manustamine koos varfariiniga võib suurendada selle hüübimisvastast toimet. Palju on teatatud suukaudsete antikoagulantide, sealhulgas varfariini, hüübimisvastase toime tugevnemisest patsientidel, kes saavad samal ajal antibakteriaalseid ravimeid. Risk võib erineda sõltuvalt kaasuvast infektsioonist, vanusest ja patsiendi üldseisundist, mistõttu on antibiootikumi panust INR (rahvusvaheline normaliseeritud suhe, international normalised ratio) väärtuse suurenemisse raske hinnata. Antibiootikumi ja suukaudse antikoagulandi samaaegsel manustamisel ja lühiajaliselt pärast seda on soovitatav INR sageli kontrollida.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Meropeneemi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on neid piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida meropeneemi kasutamist raseduse ajal.

Imetamine On teatatud, et meropeneem eritub väikeses koguses inimese rinnapiima. Meropeneemi ei tohi kasutada last rinnaga toitvatel naistel, välja arvatud juhul kui võimalik kasu emale kaalub üles võimaliku riski lapsele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Autot juhtides või masinaid käsitsedes tuleb siiski arvestada, et seoses meropeneemi kasutamisega on teatatud peavalust, paresteesiast ja krampidest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte 4872 patsiendi andmeil, kellest 5026 olid saanud ravi meropeneemiga, olid kõige sagedasemateks meropeneemiga seotud kõrvaltoimeteks kõhulahtisus (2,3 %), nahalööve (1,4 %), iiveldus/oksendamine (1,4 %) ja süstekoha põletik (1,1 %). Meropeneemiga seotud kõige sagedamini teatatud laboratoorsed kõrvaltoimed olid trombotsütoos (1,6 %) ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (1,5…4,3 %).

Kõrvaltoimete risk tabelis Alljärgnevas tabelis 4 on loetletud kõik kõrvaltoimed organsüsteemi ja esinemissageduse järgi: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Table 1

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt suuõõne ja vaginaalne Vere ja lümfisüsteemi häired Sage trombotsüteemia Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt anafülaksia (vt lõigud 4.3 ja Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt hüpokaleemia Psühhiaatrilised häired Harv deliirium Närvisüsteemi häired Sage peavalu Seedetrakti häired Sage kõhulahtisus, kõhuvalu, Maksa ja sapiteede häired Sage transaminaaside aktiivsuse Naha ja nahaaluskoe Sage lööve, kihelus kahjustused Aeg-ajalt toksiline epidermaalne Lihaste, luustiku ja sidekoe Teadmata rabdomüolüüs kahjustused Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt kreatiniini sisalduse Üldised häired ja Sage põletik, valu manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt tromboflebiit, valu süstekohal * ravimist põhjustatud maksakahjustus hõlmab hepatiiti ja maksapuudulikkust.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Kounise sündroom Teiste beetalaamantibiootikumide kasutamisel on esinenud allergilise reaktsiooniga seotud ägedat

koronaarsündroomi (Kounise sündroom) (vt lõik 4.4).

Lapsed Meropenem Qilu võib kasutada üle 3 kuu vanustel lastel. Piiratud olemasolevate andmete alusel puuduvad tõendid mis tahes kõrvaltoimete riski suurenemise kohta lastel. Kõik lastel esinenud kõrvaltoimed ühtivad täiskasvanutel täheldatutega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Neerukahjustusega patsientidel on võimalik suhteline üleannustamine, kui annust ei ole kohandatud vastavalt kirjeldusele lõigus 4.2. Turuletulekujärgne piiratud kogemus näitab, et üleannustamise korral tekkivad kõrvaltoimed vastavad oma profiililt lõigus 4.8 kirjeldatud kõrvaltoimetele, on üldiselt kerged ning taanduvad annuse vähendamisel või ravi katkestamisel. Tuleb kaaluda sümptomaatilist ravi.

Normaalse neerufunktsiooniga isikutel esineb kiire renaalne eliminatsioon. Meropeneem ja selle metaboliit on hemodialüüsitavad.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, karbapeneemid, ATC- kood: J01DH02.

Toimemehhanism Meropeneemi bakteritsiidne toime avaldub bakteriraku seina sünteesi pärssimises grampositiivsetel ning gramnegatiivsetel bakteritel, seondudes penitsilliiniga seonduvate valkudega (PBP).

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised (FK/FD) toimed Sarnaselt teistele beetalaktaamantibiootikumidele on näidatud, et aeg, mil meropeneemi kontsentratsioon ületab minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIK) (T>MIK), korreleerub kõige paremini efektiivsusega. Prekliinilistes mudelites oli meropeneem aktiivne, kui kontsentratsioon plasmas ületas haigustekitajate MIK ligikaudu 40% annustamisintervalli ajast. Seda eesmärki kliinilistes tingimustes seatud ei ole.

Resistentsuse mehhanism Meropeneemi mõjutavad resistentsuse mehhanismid on järgmised: 1) gramnegatiivsete bakterite välismembraani vähenenenud läbilaskvus (poriinide sünteesi vähenemise tõttu); 2) eesmärk-PBP-de afiinsuse vähenemine; 3) väljavoolupumba koostisosade avaldumise tõus; 4) beetalaktamaaside tootmine, mis võivad karbapeneeme hüdrolüüsida. Euroopa Liidus on teatatud karbapeneemresistentsetest haigustekitajatest põhjustatud infektsioonide kohalikest puhangutest.

Meropeneemil ja kinolooni, aminoglükosiidi, makroliidi ja tetratsükliini rühma ravimitel ei ole ristuvat resistentsust eesmärkvalkude osas. Mikroorganismid võivad siiski üles näidata resistentsust enam kui ühe antibakteriaalse ravimrühma suhtes, kui tabatud toimemehhanismide hulka kuuluvad läbilaskvuse kadumine teatud osakeste suhtes ja/või väljavoolupump (väljavoolupumbad).

Tundlikkustestide piirväärtused

European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) on Meropeneemil jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

Omandatud resistentsuse levimus võib varieeruda piirkonniti ning ajaliselt valitud liikidel, mistõttu on soovitav kohapealset resistentsust puudutav teave, eriti raskete infektsioonide ravimisel. Vajadusel tuleb otsida spetsialisti abi, kui resistentsuse kohalik levimus muudab ravimkasutuse ühe või teise infektsiooni korral küsitavaks.

Järgnev haigustekitajate tabel on koostatud lähtuvalt kliinilisest kogemusest ja ravijuhistest.

Üldjuhul tundlikud liigid Grampositiivsed aeroobid Enterococcus faecalis$ Staphylococcus aureus (metitsilliintundlik)£ Staphylococcus liigid (metitsilliintundlik), kaasa arvatud Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (B-grupp) Streptococcus pneumoniae Streptococcus milleri grupp (S. anginosus, S. constellatus ja S. intermedius) Streptococcus pyogenes (A-grupp)

Gramnegatiivsed aeroobid Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens

Grampositiivsed anaeroobid Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus Peptostreptococcus liigid (kaasa arvatud P. micros, P. anaerobius, P. magnus) Gramnegatiivsed anaeroobid Bacteroides caccae Bacteroides fragilis grupp Prevotella bivia Prevotella disiens

Liigid, mille puhul omandatud resistentsus võib olla probleem Grampositiivsed aeroobid Enterococcus faecium$† Gramnegatiivsed aeroobid Acinetobacter liigid Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa

Loomupärase resistentsusega liigid Gramnegatiivsed aeroobid Legionella liigid Stenotrophomonas maltophilia

Teised mikroorganismid Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae

$ Loomupärase vahepealse tundlikkusega liigid £ Kõik metitsilliinresistentsed stafülokokid on resistentsed meropeneemile † Resistentsuse tase ≥ 50% vähemalt ühes EL riigis.

Malleus ja melioidoos: meropeneemi kasutamine inimestel põhineb B. mallei ja B. pseudomallei in vitro saadud tundlikkuseandmetel ning piiratud andmetel inimese kohta. Malleuse ja melioidoosi ravi määravatel arstidel tuleb juhinduda riiklikest ja/või rahvusvahelistest konsensusdokumentidest.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Tervetel isikutel on keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 1 tund; keskmine jaotusruumala ligikaudu 0,25 l/kg (11…27 l) ning keskmine kliirens 287 ml/min 250 mg annuse juures, langedes tasemele 205 ml/min 2 g annuse juures. 30 minuti jooksul infundeeritud 500, 1000 ja 2000 mg annuste juures on keskmised C väärtused vastavalt ligikaudu 23, 49 ja 115 mikrogrammi/ml ning keskmised AUC väärtused vastavalt 39,3, 62,3 ja 153 mikrogrammi.h/ml. Pärast 5-minutilist infusiooni on 500 ja 1000 mg annuste C väärtused vastavalt 52 ja 112 mikrogrammi/ml. Meropeneem ei kuhju, kui max normaalse neerufunktsiooniga isikutele manustatakse iga 8 tunni järel korduvaid annuseid. 12 patsiendiga läbi viidud uuringus, milles 1000 mg meropeneemi manustati operatsioonijärgselt iga 8 tunni järel kõhuõõne infektsioonide tõttu, ilmnes, et C ja poolväärtusaeg olid võrreldavad tervete isikute vastavate väärtustega, kuid jaotusruumala oli suurem, 27 l. Jaotumine Meropeneemi keskmine seonduvus plasmavalkudega oli ligikaudu 2% ning see ei sõltunud kontsentratsioonist. Pärast kiiret manustamist (kuni 5 minutit) on farmakokineetika bieksponentsiaalne, kuid see väheneb pärast 30-minutilist infusiooni. Meropeneem penetreerub hästi enamikesse kehavedelikesse ning kudedesse, sealhulgas kopsudesse, bronhisekreeti, sappi, seljaajuvedelikku, günekoloogilistesse kudedesse, nahka, sidekirmetesse, lihastesse ja peritoneaaleksudaati. Biotransformatsioon Meropeneem lõhustub beetalaktaamringi hüdrolüüsil, moodustades mikrobioloogiliselt inaktiivse metaboliidi. In vitro on langenud meropeneemi tundlikkus inimese dehüdropeptidaas-I-ga (DHP-I) seotud hüdrolüüsile võrreldes imipeneemiga ja puudub vajadus manustada samaaegselt DHP-I inhibiitorit.

Eritumine Meropeneem eemaldatakse peamiselt muutumatul kujul neerude kaudu; ligikaudu 70 % (50…75 %) annusest eritub muutumatul kujul 12 tunni jooksul. Lisaks eritub 28 % mikrobioloogiliselt inaktiivse metaboliidina. Väljaheitega eritub vaid ligikaudu 2 % annusest. Renaalse kliirensi ja probenetsiidi toime mõõtmine näitab, et meropeneem läbib nii filtratsiooni kui tubulaarse sekretsiooni.

Neerupuudulikkus Neerukahjustus põhjustab meropeneemi plasma AUC kõvera tõusu ja poolväärtusaja pikenemise.

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (CrCl 33…74 ml/min) ilmnes AUC 2,4-kordne suurenemine, raske neerukahjustuse korral (CrCl 4…23 ml/min) 5-kordne suurenemine ja hemodialüüsi patsientidel (CrCl < 2 ml/min) 10-kordne suurenemine tervete isikutega võrreldes (CrCl > 80 ml/min). Mikrobioloogiliselt inaktiivse avatud ringiga metaboliidi AUC kõver oli samuti märgatavalt tõusnud neerukahjustusega patsientidel. Mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel on soovitatav annust kohandada (vt lõik 4.2).

Meropeneem on hemodialüüsitav, kusjuures hemodialüüsil on kliirens ligikaudu 4 korda kiirem kui anuurilistel patsientidel.

Maksapuudulikkus Alkohoolse tsirroosiga patsientide uuringus ei leitud pärast korduvaid annuseid maksahaiguse mõju meropeneemi farmakokineetikale.

Täiskasvanud patsiendid Patsientidel läbi viidud farmakokineetilistes uuringutes ei ole ilmnenud olulisi farmakokineetilisi erinevusi võrdse neerufunktsiooniga patsientide ja tervete isikute vahel. 79 kõhuõõne infektsiooni või kopsupõletikuga patsiendi populatsioonimudeli analüüsil leiti tsentraalse ruumala sõltuvus kehakaalust ja kliirensi sõltuvus kreatiniini kliirensist ja vanusest.

Lapsed Infektsiooniga väikelastel ja lastel, kellel kasutati annuseid 10, 20 ja 40 mg/kg, ilmnesid farmakokineetiliselt C väärtused, mis võrdusid ligikaudu vastavate C väärtustega 500, 1000 ja 2000 mg annuste kasutamisel täiskasvanutel. Sarnaselt täiskasvanutega ilmnes ühtlane farmakokineetika annuste ja poolväärtusaegade osas, välja arvatud noorimas lasterühmas (< 6-kuused, T 1,6 tundi). Keskmised meropeneemi kliirensi väärtused olid 5,8 ml/min/kg (6…12-aastased), 6,2 1/2 ml/min/kg (2…5-aastased), 5,3 ml/min/kg (6…23-kuused) ja 4,3 ml/min/kg (2…5-kuused). Ligikaudu 60% annusest eritub uriiniga 12 tunni jooksul meropeneemi kujul, 12% metaboliidi kujul. Meningiiti põdevatel lastel moodustavad meropeneemi kontsentratsioonid seljaajuvedelikus ligikaudu 20% samaaegsest plasma tasemest, kuigi esinevad olulised isikutevahelised erinevused. Meropeneemi farmakokineetika uuringutes vastsündinuil, kes vajavad infektsioonivastast ravi, ilmnes kronoloogiliselt vanematel või pikema gestatsiooni pikkusega vastsündinutel parem kliirens, keskmine poolväärtusaeg oli 2,9 tundi. Monte Carlo simulatsioonil, mis põhines populatsiooni PK mudelil, leiti, et 95% enneaegsetest ning 91% ajaliselt sündinud vastsündinutest, kellele manustati annust 20 mg/kg iga 8 tunni järel, tõusis 60% T>MIC P. aeruginosa korral. Eakad Tervetel eakatel isikutel (65…80 aastased) läbi viidud farmakokineetilistel uuringutel on leitud plasmakliirensi vähenemist, mis korreleerus vanusega seotud kreatiniini kliirensi vähenemise ja mitterenaalse kliirensi kergema vähenemisega. Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, välja arvatud mõõduka ja raske neerukahjustuse korral (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsetes ilmneb, et meropeneem on neerude poolt hästi talutav. Neerude tubulaarsed kahjustused olid hiirtel ja koertel histoloogiliselt jälgitavad alles 2000 mg/kg ja suuremate üksikannuste juures ning ahvidel 7-päevases uuringus annuse juures 500 mg/kg. Meropeneem on kesknärvisüsteemi poolt üldiselt hästi talutav. Ägeda toksilisuse uuringutes närilistel täheldati toimet annuste juures, mis ületavad 1000 mg/kg.

Intravenoossel manustamisel on närilistel meropeneemi LD suurem kui 2000 mg/kg. Kuni 6-kuulistes korduvannuse uuringutes leiti ainult kergeid kõrvaltoimeid, sh erütrotsüütide mõõtmete vähenemine koertel.

Ravimi võimalik mutageensus ei leidnud tavapärases uuringusarjas tõestust; rottidel annusega kuni 750 mg/kg ja ahvidel annusega kuni 360 mg/kg läbi viidud uuringutes ei ilmnenud tõendeid reproduktsioonitoksilisuse kohta.

Puuduvad tõendid, et noored isendid oleksid meropeneemi suhtes tundlikumad kui täiskasvanud loomad. Loomkatsetes oli intravenoossse ravimvormi talutavus hea.

Meropeneemi ainsa metaboliidi toksilisuse profiil on loomkatsetes sarnane.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkarbonaat.

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Manustamine intravenoosse boolussüstena Intravenoosse boolussüste lahuse valmistamiseks tuleb ravimpreparaat lahustada süsteveega lõpliku kontsentratsioonini 50 mg/ml.

Süstevees manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi lahus tuleb kohe ära kasutada.

Manustamine intravenoosse infusioonina Intravenoosse infusioonilahuse valmistamiseks tuleb ravimpreparaat lahustada kas 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahusega või 5 mg/ml (5%) glükoosi infusioonilahusega lõpliku kontsentratsioonini 1…20 mg/ml.

9 mg/ml naatriumkloriidi (9%) infusioonilahusega manustamiskõlblikuks muudetud ravim tuleb kohe ära kasutada. Aeg lahustamise alguse ja intravenoosse infusiooni lõpu vahel ei tohi olla pikem kui üks tund.

5% glükoosilahusega (50 mg/ml) manustamiskõlblikuks muudetud ravim tuleb kohe ära kasutada.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahustel ei tohi lasta külmuda.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist/lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

30 ml I tüüpi klaasist viaalid mis on suletud butüülkummist korgiga ja kaetud alumiiniumpolüpropüleenist kattega.

Pakendites 1 või 10 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Süste Veenisisese boolussüstena manustatava meropeneemi valmistamiseks tuleb kasutada steriilset süstevett.

Infusioon Intravenoosse infusiooni valmistamiseks võib meropeneemi viaalid/pudelid lahustada vahetult infusiooniks mõeldud 9 mg/ml (0,9 %) naatriumkloriidi lahuses või 50 mg/ml (5 %) glükoosilahuses.

Iga viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Lahuse valmistamisel ja manustamisel tuleb järgida standardseid aseptilisi protseduure.

Lahust tuleb enne kasutamist loksutada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

QILU PHARMA SPAIN S.L. Paseo de la Castellana 40 Planta 8 28046 – Madrid Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Müügiloa nr: 1091222

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.01.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2026