Mempoglyn – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mempoglyn 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Mempoglyn 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Mempoglyn 12,5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Mempoglyn 12,5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Mempoglyn 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg empagliflosiini ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

Mempoglyn 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg empagliflosiini ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

Mempoglyn 12,5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 12,5 mg empagliflosiini ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.

Mempoglyn 12,5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 12,5 mg empagliflosiini ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

INN: Empagliflozinum, metforminum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett) Mempoglyn 5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Helekollane ovaalne (pikkus 20 mm ja laius 10 mm) kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „G1“.

Mempoglyn 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pruunikaskollane ovaalne (pikkus 21 mm ja laius 10 mm) kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „G3“.

Mempoglyn 12,5 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid Hallikasroosa ovaalne (pikkus 20 mm ja laius 10 mm) kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „G2“.

Mempoglyn 12,5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pruunikaslilla ovaalne (pikkus 21 mm ja laius 10 mm) kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „G4“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

2. tüüpi suhkurtõve ravi täiskasvanutel ja lastel alates 10 aasta vanusest lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele:

• kui monoteraapia metformiini maksimaalse talutava annusega ei taga adekvaatset kontrolli;
• kombinatsioonis teiste diabeediravimitega, kui metformiini ja nende ravimpreparaatidega ei ole saavutatud adekvaatset kontrolli;
• patsientidel, kes juba kasutavad empagliflosiini ja metformiini kombinatsiooni eraldi tablettidena.

Olemasolevaid uuringuandmeid kombinatsioonide ning toimete kohta glükeemilisele kontrollile ja kardiovaskulaarsetele juhtumitele ning uuritud populatsioonide kohta vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanud patsiendid (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) Soovitatav annus on üks tablett kaks korda ööpäevas. Annus tuleb määrata individuaalselt vastavalt patsiendi olemasolevale raviskeemile, selle tõhususele ja talutavusele, kasutades empagliflosiini soovitatavat ööpäevast annust 10 mg või 25 mg, ületamata seejuures metformiini soovitatavat ööpäevast annust.

Patsiendid, kelle haigus ei allu piisavalt ravile metformiiniga (kas monoteraapiana või koos mis tahes teise diabeediravimiga) Patsientidel, kelle haigus ei allu piisavalt ravile metformiini monoteraapiaga või metformiini ja mis tahes teise diabeediravimi kombinatsiooniga, on Mempoglyn’i soovitatav algannus 5 mg empagliflosiini kaks korda ööpäevas (ööpäevane annus 10 mg) ja metformiini annusena soovitatakse kasutada juba kasutatavale annusele sarnast annust. Patsientidel, kes taluvad empagliflosiini 10 mg ööpäevast koguannust ja kes vajavad paremat glükeemilist kontrolli, võib annust suurendada koguannuseni 25 mg empagliflosiini ööpäevas. Kui Mempoglyn’i kasutatakse kombineeritult sulfonüüluurea ja/või insuliiniga, võib hüpoglükeemia riski vähendamiseks vajalik olla sulfonüüluurea ja/või insuliini annuse vähendamine (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Patsiendid, kes lähevad empagliflosiini ja metformiini eraldi tablettidelt üle kombineeritud preparaadile Patsiendid, kes lähevad empagliflosiini (ööpäevane koguannus 10 mg või 25 mg) ja metformiini eraldi tablettidelt üle ravile Mempoglyn’iga, peavad saama sama ööpäevase annuse empagliflosiini ja seni kasutatud annuse või terapeutiliselt lähima annuse metformiini (saadaolevad tugevused vt lõik 2). Vahelejäänud annus Kui annus on vahele jäänud, tuleb see võtta niipea, kui see patsiendile meenub; ühel manustamiskorral ei tohi siiski võtta kahekordset annust. Sellisel juhul tuleb vahele jäänud annus jätta võtmata.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Empagliflosiini glükeemiline efektiivsus sõltub neerufunktsioonist. Patsientidel, kellel on eGFR alla 60 ml/min/1,73 m2 (vt tabel 1), tuleb kardiovaskulaarsete riskide vähendamiseks kasutada täiendavalt standardravile empagliflosiini annuses 10 mg ööpäevas. Kuna empagliflosiini glükoosisisaldust vähendav toime on mõõduka neerukahjustusega patsientidel vähenenud ja raske neerukahjustusega patsientidel tõenäoliselt puudub, tuleb glükeemilise kontrolli täiendava vajaduse korral kaaluda teiste hüperglükeemiavastaste ravimite lisamist. Soovitused annuse kohandamiseks lähtuvalt eGFR-ist või CrCl-ist on esitatud tabelis 1.

Enne ravi alustamist metformiini sisaldavate ravimitega tuleb hinnata hinnangulist glomerulaarfiltratsiooni kiirust (eGFR) ja edaspidi korrata seda vähemalt üks kord aastas. Patsientidel, kellel esineb suurenenud risk neerukahjustuse täiendavaks progresseerumiseks, samuti eakatel, tuleb neerufunktsiooni hinnata sagedamini, nt iga 3...6 kuu järel.

Kui sobiva tugevusega Mempoglyn’i ei ole saadaval, tuleb fikseeritud annusega kombinatsioonravimi asemel kasutada eraldi toimeaineid.

Soovitused annustamise kohta lastel: vt allpool lõik „Lapsed“.

Tabel 1: Annustamine neerukahjustusega täiskasvanud patsientidela eGFR Metformiin Empagliflosiin [ml/min/1,73 m2] või CrCl [ml/min] ≥ 60 Maksimaalne ööpäevane annus on Alustada tuleb 10 mg-ga. 45…< 60 Maksimaalne ööpäevane annus on Alustada tuleb 10 mg-ga.b 30…< 45 Maksimaalne ööpäevane annus on Alustada tuleb 10 mg-ga.b < 30 Metformiin on vastunäidustatud. Empagliflosiini kasutamine ei ole a Vt lõigud 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2. b 2. tüüpi suhkurtõve ja olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsiendid

Maksakahjustus Seda ravimpreparaati ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Eakad Toimemehhanismist lähtuvalt tingib neerufunktsiooni vähenemine empagliflosiini glükeemilise efektiivsuse vähenemise. Kuna metformiin eritub neerude kaudu ja eakatel patsientidel on suurem tõenäosus neerufunktsiooni aeglustumiseks, tuleb Mempoglyn’i nendel patsientidel kasutada ettevaatusega. Metformiiniga seotud laktatsidoosi ennetamiseks on vajalik neerufunktsiooni jälgimine, eriti eakatel patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.4). 75-aastastel ja vanematel patsientidel tuleb arvesse võtta suurenenud riski ringleva vere mahu kahanemiseks (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Lapsed Annust tuleb kohandada individuaalselt vastavalt patsiendi kehtivale raviskeemile, ravi efektiivsusele ja taluvusele. Kui empagliflosiin lisatakse juba metformiini saavatele patsientidele, peavad nad jätkama metformiini manustamist seni kasutatud annuses. Empagliflosiini soovitatav algannus on 5 mg kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 10 mg). Patsientidel, kes taluvad empagliflosiini annust 5 mg kaks korda ööpäevas ja kes vajavad täiendavat glükeemilist kontrolli, võib annust suurendada 12,5 mg-ni kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 25 mg). Patsiendid, kes lähevad empagliflosiini ja metformiini eraldi tablettidelt üle ravile Mempoglyn’iga, peavad saama sama ööpäevase annuse empagliflosiini ja seni kasutatud annuse või terapeutiliselt lähima sobiva annuse metformiini. Mempoglyn’i maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 25 mg empagliflosiini ja 2000 mg metformiini (vt üldine teave eespool lõigus 4.2).

Puuduvad andmed laste kohta, kellel on eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, ja alla 10 aasta vanuste laste kohta.

Manustamisviis Mempoglyn’i tuleb võtta kaks korda ööpäevas koos söögiga, et vähendada metformiiniga seotud seedetrakti kõrvaltoimeid. Tabletid tuleb alla neelata tervelt koos veega. Kõik patsiendid peavad jätkama dieediga, mis tagab süsivesikute ühtlase jaotumise päeva jooksul. Ülekaalulised patsiendid peavad jätkama piiratud energiasisaldusega dieediga.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Igat tüüpi äge metaboolne atsidoos (nt laktatsidoos, diabeetiline ketoatsidoos) (vt lõik 4.4).
• Diabeetiline prekooma.
• Raske neerupuudulikkus (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
• Ägedad seisundid, mis võivad muuta neerufunktsiooni, näiteks dehüdratsioon, raske infektsioon, šokk (vt lõigud 4.4 ja 4.8).
• Koehüpoksiat põhjustada võivad haigused (eriti ägedad haigused või süvenevad kroonilised haigused), näiteks dekompenseeritud südamepuudulikkus, hingamispuudulikkus, hiljutine müokardiinfarkt, šokk (vt lõik 4.4).
• Maksakahjustus, äge alkoholimürgistus, alkoholism (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine teave

Empagliflosiini ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel (vt lõik 4.4 „Diabeetiline ketoatsidoos“).

Laktatsidoos Laktatsidoos on väga harv, kuid tõsine metaboolne tüsistus, mis võib kõige sagedamini ilmneda neerufunktsiooni ägeda halvenemise, kardiorespiratoorse haiguse või sepsise korral. Neerufunktsiooni ägedal halvenemisel metformiin kuhjub ja suureneb laktatsidoosi tekkerisk. Dehüdratsiooni korral (raske kõhulahtisus või oksendamine, palavik või vähenenud vedeliku tarbimine) tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada ja soovitatav on pidada nõu tervishoiutöötajaga. Metformiiniga ravi saavatel patsientidel tuleb ravi neerufunktsiooni tugevalt mõjutavate ravimitega (nt antihüpertensiivsed ravimid, diureetikumid ja MSPVA-d) alustada ettevaatusega. Teisteks riskiteguriteks, mis võivad põhjustada laktatsidoosi teket on alkoholi liigtarvitamine, maksapuudulikkus, ebapiisavalt kontrollitud diabeet, ketoos, pikaajaline paastumine ja mis tahes hüpoksiaga seotud haigusseisundid, samuti teiste laktatsidoosi tekitada võivate ravimite samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Patsiente ja/või hooldajaid tuleb teavitada laktatsidoosi tekkeriskist. Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, lihasekrambid, asteenia ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Nende sümptomite kahtlusel peab patsient metformiini võtmise katkestama ja pöörduma viivitamatult arsti poole. Diagnostilisteks laboratoorseteks näitajateks on vere pH vähenemine (< 7,35), plasma laktaadisisalduse suurenemine (> 5 mmol/l) ning anioonide vahe ja laktaadi/püruvaadi suhte suurenemine.

Teadaoleva või kahtlustatava mitokondriaalse haigusega patsiendid Patsientidel, kellel on teadaolevad mitokondriaalsed haigused, nagu mitokondriaalne entsefalopaatia koos laktatsidoosi ja insuldilaadsete episoodidega (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis and Stroke-like episodes, MELAS-sündroom) ning emalt päritud diabeet ja kurtus (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), ei soovitata metformiini kasutada, kuna see võib põhjustada

laktatsidoosi ägenemist ja neuroloogiliste tüsistuste tekkeriski, mis omakorda võivad põhjustada haiguse süvenemist.

Kui pärast metformiini võtmist tekivad MELAS-sündroomile või MIDD-ile viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi metformiiniga viivitamatult katkestada ja teha kohe diagnostiline hindamine.

Diabeetiline ketoatsidoos SGLT2 inhibiitoritega, sh empagliflosiiniga ravitud patsientidel on teatatud harvadest diabeetilise ketoatsidoosi juhtudest (sh eluohtlikud ja surmaga lõppenud juhud). Paljudel juhtudel avaldus seisund atüüpiliselt – vere glükoosisisaldus suurenes vaid mõõdukalt, jäädes alla 14 mmol/l (250 mg/dl). Ei ole teada, kas diabeetilise ketoatsidoosi esinemissagedus suureneb empagliflosiini suuremate annuste kasutamisel.

Diabeetilise ketoatsidoosi riskiga tuleb arvestada järgmiste mittespetsiifiliste sümptomite tekkimisel: iiveldus, oksendamine, anoreksia, kõhuvalu, ülemäärane janu, hingamisraskused, segasusseisund, ebatavaline väsimus või unisus. Nende sümptomite tekkimisel tuleb patsiente sõltumata vere glükoosisisaldusest viivitamatult hinnata ketoatsidoosi suhtes.

Patsientidel, kellel on diabeetilise ketoatsidoosi kahtlus või diagnoos, tuleb ravi empagliflosiiniga viivitamatult peatada. Ravi tuleb katkestada patsientidel, kes hospitaliseeritakse suure kirurgilise protseduuri või ägeda tõsise meditsiinilise haiguse tõttu. Nendel patsientidel soovitatakse jälgida ketoonide sisaldust. Ketoonide sisalduse määramist verest eelistatakse määramisele uriinist. Ravi empagliflosiiniga võib taasalustada, kui ketoonide sisaldus on normis ja patsiendi seisund on stabiliseerunud.

Enne empagliflosiiniga ravi alustamist tuleb kaaluda patsiendi anamneesis olevaid tegureid, mis võivad olla ketoatsidoosi eelsoodumuseks.

Empagliflosiini kasutamisel on täheldatud kauakestvat diabeetilist ketoatsidoosi ja pikaajalist glükosuuriat. Pärast empagliflosiini kasutamise lõpetamist võib diabeetiline ketoatsidoos kesta kauem kui on ootuspärane plasma poolväärtusaja järgi (vt lõik 5.2). Kauakestva diabeetilise ketoatsidoosiga võivad olla seotud empagliflosiinist sõltumatud tegurid, nagu insuliinipuudus.

Patsiendid, kellel võib olla suurem risk diabeetilise ketoatsidoosi tekkeks, on beetarakkude väikese funktsionaalse reserviga patsiendid (nt väikese C-peptiidide sisaldusega 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendid või latentse autoimmuunse suhkurtõvega täiskasvanud (latent autoimmune diabetes in adults, LADA) patsiendid või pankreatiidi anamneesiga patsiendid); patsiendid, kelle seisund põhjustab piiratud toidutarbimist või raskekujulist dehüdratsiooni; vähendatud insuliiniannusega patsiendid ja patsiendid, kelle insuliinivajadus on suurenenud ägeda haiguse, operatsiooni või alkoholi kuritarvitamise tagajärjel. Sellistel patsientidel tuleb SGLT2 inhibiitoreid kasutada ettevaatusega. SGLT2 inhibiitoriga ravi taasalustamine patsientidel, kellel tekkis eelneva SGLT2 inhibiitori ravi ajal diabeetiline ketoatsidoos, ei ole soovitatav, v.a juhul, kui on selgunud ja kõrvaldatud muu soodustav tegur. Mempoglyn’i ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidega tehtud kliiniliste uuringute programmi andmed näitasid, et võrreldes platseeboga suurenes diabeetilise ketoatsidoosi esinemine esinemissagedusega „sage“ patsientidel, kellele manustati lisaks insuliinile 10 mg ja 25 mg empagliflosiini.

Jodeeritud kontrastaine manustamine Jodeeritud kontrastaine intravaskulaarne manustamine võib viia kontrastaine poolt indutseeritud nefropaatia tekkeni, mille tulemusel metformiin kuhjub ja seega suureneb laktatsidoosi risk. Selliste uuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada enne protseduuri või protseduuri ajaks ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Neerukahjustus Toimemehhanismist lähtuvalt tingib neerufunktsiooni vähenemine empagliflosiini glükeemilise efektiivsuse vähenemise. Empagliflosiin/metformiin on vastunäidustatud patsientidele, kelle eGFR on < 30 ml/min/1,73 m2 ning ravi tuleb ajutiselt katkestada neerufunktsiooni mõjutavate seisundite tekkimisel (vt lõik 4.3).

Neerufunktsiooni jälgimine Neerufunktsiooni on soovitatav jälgida järgmiselt:

• enne ravi alustamist empagliflosiini/metformiiniga ja perioodiliselt ravi ajal, see tähendab vähemalt üks kord aastas (vt lõik 4.2);
• enne ravi alustamist mis tahes muu kooskasutatava ravimpreparaadiga, mis võib neerufunktsiooni negatiivselt mõjutada.

Südamefunktsioon Südamepuudulikkusega patsientidel on suurenenud hüpoksia ja neerupuudulikkuse tekkerisk. Stabiilse kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel võib Mempoglyn’i kasutada tingimusel, et ravi ajal jälgitakse regulaarselt südame- ja neerufunktsiooni. Ägeda ja ebastabiilse südamepuudulikkusega patsientidel on Mempoglyn vastunäidustatud metformiini komponendi tõttu (vt lõik 4.3).

Kirurgilised protseduurid Ravi metformiiniga tuleb katkestada, kui kirurgilisel protseduuril kasutatakse üld-, spinaal- või epiduraalanesteesiat. Ravi võib uuesti alustada mitte varem kui 48 tundi pärast kirurgilist protseduuri või toidu suukaudse manustamisega taasalustamist, ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne.

Ringleva vere mahu vähenemise risk SGLT2 inhibiitorite toimemehhanismist tulenevalt võib osmootse diureesiga kaasnev terapeutiline glükosuuria vähendada mõnevõrra vererõhku (vt lõik 5.1). Seetõttu tuleb ravimi kasutamisel rakendada ettevaatust patsientidel, kellel võib empagliflosiinist tingitud vererõhu vähenemine osutuda ohtlikuks, näiteks teadaoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientidel, hüpertensioonivastasel ravil olevatel hüpotensiooni anamneesiga patsientidel või 75-aastastel ja vanematel patsientidel. Vedelikukaotust põhjustada võivate seisundite korral (nt seedetrakti haigus) soovitatakse Mempoglyn’i kasutavatel patsientidel hoolikalt jälgida keha vedelikusisaldust (nt füüsiline läbivaatus, vererõhu mõõtmised või laborianalüüsid, sealhulgas hematokrit) ja elektrolüütide sisaldust. Kuni vedelikukao korrigeerimiseni on soovitatav kaaluda Mempoglyn’iga ravi ajutiselt katkestada.

Eakad Empagliflosiini toime glükoosi eritumisele uriini on seotud osmootse diureesiga, mis võib mõjutada organismi hüdratsiooni. 75-aastastel ja vanematel patsientidel võib olla suurenenud risk ringleva vere mahu vähenemiseks. Seetõttu tuleb pöörata vedelikutarbimisele erilist tähelepanu juhul, kui neile manustatakse samaaegselt ravimeid, mis võivad põhjustada ringleva vere mahu vähenemist (nt diureetikumid, AKE inhibiitorid). Kuseteede infektsioonid Turuletulekujärgselt on empagliflosiiniga ravitud patsientidel teatatud tüsistunud kuseteede infektsioonidest (sh püelonefriit ja urosepsis) (vt lõik 4.8). Tüsistunud kuseteede infektsiooniga patsientidel tuleb kaaluda ravi ajutist katkestamist.

Nekrotiseeriv lahkliha fastsiit (Fournier’ gangreen) SGLT2 inhibiitoreid, sh empagliflosiini kasutanud nais- ja meespatsientidel on teatatud lahkliha nekrotiseerivast fastsiidist (nimetatakse ka Fournier’ gangreeniks). Tegemist on harvaesineva, kuid tõsise ja potentsiaalselt eluohtliku tüsistusega, mis vajab kiireloomulist kirurgilist sekkumist ja antibiootikumravi.

Patsientidel tuleb soovitada pöörduda arsti poole, kui neil esinevad samal ajal sellised sümptomid, nagu valu, hellus, erüteem või turse genitaal- või lahklihapiirkonnas koos palaviku või üldise halva enesetundega. Tuleb pidada meeles, et enne nekrotiseeriva fastsiidi teket võib patsiendil esineda

urogenitaaltrakti infektsioon või lahkliha abstsess. Fournier’ gangreeni kahtluse korral tuleb Mempoglyn’i võtmine lõpetada ja alustada viivitamatult ravi (sh antibiootikumravi ja kirurgiline puhastus).

Alajäsemete amputatsioonid Pikaajalistes kliinilistes uuringutes ühe teise SGLT2 inhibiitoriga on täheldatud alajäsemete (peamiselt varvaste) amputatsiooni juhtude sagenemist. Ei ole teada, kas tegemist on ravimrühmale omase toimega. Nagu kõiki suhkurtõvega patsiente, on ka empagliflosiini võtvaid patsiente oluline nõustada ennetava jalahoolduse osas.

Maksakahjustus Kliinilistes uuringutes on empagliflosiiniga seoses teatatud maksakahjustuse juhtudest. Põhjuslikku seost empagliflosiini ja maksakahjustuse vahel ei ole tuvastatud.

Hematokriti suurenemine Empagliflosiini ravi korral täheldati hematokriti suurenemist (vt lõik 4.8). Patsiente, kelle hematokrit suureneb märkimisväärselt, tuleb jälgida ja uurida võimaliku olemasoleva hematoloogilise haiguse suhtes.

Krooniline neeruhaigus Kroonilise neeruhaigusega (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2; nii albuminuuriaga kui ka ilma) patsientidel on olemas kogemus suhkurtõve ravimisel empagliflosiiniga. Albuminuuriaga patsiendid võivad saada ravist empagliflosiiniga suuremat kasu.

Uriinianalüüsid Mempoglyn’i toimemehhanismi tõttu on ravimit kasutavate patsientide uriinianalüüsis positiivne glükoosisisalduse tulemus.

Mõju 1,5-anhüdroglütsitooli (1,5-AG) analüüsi tulemustele Glükeemilise kontrolli jälgimiseks ei soovitata kasutada 1,5-AG analüüsi, sest SGLT2 inhibiitoreid võtvatel patsientidel ei ole 1,5-AG mõõtmistulemused glükeemilise kontrolli hindamisel usaldusväärsed. Glükeemilise kontrolli jälgimiseks soovitatakse kasutada mõnda muud meetodit.

B -vitamiin Metformiin võib vähendada B -vitamiini sisaldust. B -vitamiini sisalduse vähenemise risk suureneb koos metformiini annuse suurenemisega, ravi kestuse pikenemisega ja/või B -vitamiini defitsiiti põhjustada võivate riskiteguritega patsientidel. B -vitamiini defitsiidi kahtluse (nt aneemia või neuropaatia) korral tuleb jälgida B -vitamiini sisaldust seerumis. B -vitamiini defitsiiti põhjustada võivate riskiteguritega patsientidel võib olla vaja perioodiliselt jälgida B -vitamiini sisaldust. Ravi metformiiniga tuleb jätkata nii kaua, kui seda talutakse ja see ei ole vastunäidustatud, ning B -vitamiini defitsiiti tuleb korrigeerida vastavalt kehtivatele ravijuhenditele. Lapsed Uuringus DINAMO (vt lõik 5.1) osalenud lastel ja noorukitel täheldatud üldine ohutusprofiil sarnanes täiskasvanud patsientide ohutusprofiiliga ja pärast 26 nädalat kestnud ravi ei täheldatud kasvu hindamisel ega suguküpsuse osas olulisi erinevusi platseebot ja empagliflosiini kasutanute vahel. Üheaastase kestusega kontrolliga kliinilistes uuringutes ei tuvastatud metformiinil mingit toimet kasvule ega puberteedile, kuid pikaajalised andmed nende spetsiifiliste aspektide kohta puuduvad. Seetõttu on soovitatav metformiiniga ravitavatel lastel, eriti puberteedieelses eas lastel, tähelepanelikult jälgida metformiini toimet nendele parameetritele. Lapsed vanuses 10…12 aastat Lastel ja noorukitel metformiiniga tehtud kontrolliga kliinilistesse uuringutesse kaasati ainult 15 patsienti vanuses 10…12 aastat. Uuringusse DINAMO kaasati 157 patsienti ja neist 91% said foonravi metformiiniga, neist patsientidest 25 olid vanuses 10…12 aastat.

Kuigi metformiini efektiivsus ja ohutus neil lastel ei erinenud vanematel lastel ning noorukitel täheldatust, on ravimi määramisel lastele vanuses 10…12 aastat soovitatav rakendada erilist ettevaatust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Empagliflosiini ja metformiini korduvate annuse koosmanustamine ei mõjuta tervetel isikutel oluliselt empagliflosiini ega metformiini farmakokineetikat. Mempoglyn’i koostoimeid ei ole uuritud. Alljärgnevad väited peegeldavad olemasolevat teavet individuaalsete toimeainete kohta.

Empagliflosiin

Farmakodünaamilised koostoimed

Diureetikumid Empagliflosiin võib soodustada tiasiidide ja lingudiureetikumide diureetilist toimet ning suurendada dehüdratsiooni ja hüpotensiooni riski (vt lõik 4.4).

Insuliin ja insuliini sekretsiooni soodustavad ained Insuliin ja insuliini sekretsiooni soodustavad ained, näiteks sulfonüüluurea preparaadid, võivad suurendada hüpoglükeemia riski. Seetõttu, kui empagliflosiini kasutatakse koos insuliini või insuliini sekretsiooni soodustava ainega, on võimalik, et hüpoglükeemia riski vähendamiseks tuleb nende ainete annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Farmakokineetilised koostoimed

Teiste ravimite toimed empagliflosiinile In vitro andmete alusel võib arvata, et empagliflosiini peamine metabolismitee inimestel on glükuronisatsioon uridiini 5’-difosfoglükuronosüültransferaaside UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ja UGT2B7 poolt. Empagliflosiin on inimestel orgaaniliste anioonide transporterite OAT3, OATP1B1 ja OATP1B3 substraat, kuid mitte OAT1 ja OCT2 substraat. Empagliflosiin on P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnanäärmevähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) substraat.

Empagliflosiini manustamine koos probenetsiidiga, mis on UGT-ensüümide ja OAT3 inhibiitor, suurendas empagliflosiini maksimaalset plasmakontsentratsiooni (C ) 26% ja kontsentratsiooni-aja kõvera alust pindala (AUC) 53%. Neid muutusi ei peetud kliiniliselt olulisteks. UGT-ensüümide indutseerimise toimet (nt rifampitsiini või fenütoiini indutseerivat toimet) empagliflosiinile ei ole uuritud. Efektiivsuse vähenemise riski tõttu ei ole soovitatav samaaegne ravi teadaolevalt UGT-ensüüme indutseerivate ravimitega. Nende UGT-ensüümide indutseerijate samaaegsel manustamisel on Mempoglyn’i ravitoime hindamiseks asjakohane jälgida glükeemilist kontrolli. Koostoimeuuring gemfibrosiiliga, mis on transporterite OAT3 ja OATP1B1/1B3 in vitro inhibiitor, näitas koosmanustamise järgset empagliflosiini C -i suurenemist 15% ja AUC suurenemist 59% võrra. Neid muutusi ei peetud kliiniliselt olulisteks. Transporterite OATP1B1/1B3 inhibeerumine manustamisel koos rifampitsiiniga suurendas empagliflosiini C -i väärtust 75% ja AUC väärtust 35% võrra. Neid muutusi ei peetud kliiniliselt max olulisteks. P-gp inhibiitori verapamiili samaaegsel kasutamisel või mittekasutamisel oli empagliflosiini ekspositsioon sarnane, mis näitab, et P-gp inhibeerimine ei avalda kliiniliselt olulist toimet empagliflosiinile.

Koostoimeuuringud viitavad sellele, et metformiini, glimepiriidi, pioglitasooni, sitagliptiini, linagliptiini, varfariini, verapamiili, ramipriili, simvastatiini, torasemiidi ja hüdroklorotiasiidi koosmanustamine ei mõjuta empagliflosiini farmakokineetikat.

Empagliflosiini toimed teistele ravimitele Empagliflosiin võib suurendada liitiumi eritumist neerude kaudu ja vere liitiumisisaldus võib väheneda. Pärast empagliflosiiniga ravi alustamist ja annuse muutmist tuleb seerumi liitiumisisaldust sagedamini jälgida. Liitiumi kontsentratsiooni jälgimiseks seerumis tuleb patsient suunata liitiumi määranud arsti juurde.

In vitro uuringute alusel ei inhibeeri, inaktiveeri ega indutseeri empagliflosiin CYP450 isovorme. Empagliflosiin ei inhibeeri ensüüme UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ega UGT2B7. Seetõttu peetakse vähetõenäoliseks CYP450 peamiste isovormide või UGT isovormidega seotud ravimitevaheliste koostoimete teket empagliflosiini kasutamisel koos nende ensüümide substraatidega.

Empagliflosiin ei inhibeeri terapeutiliste annuste juures P-gp-d. In vitro uuringute alusel peetakse koostoimete teket empagliflosiini ja P-gp substraadiks olevate toimeainete vahel vähetõenäoliseks. Samaaegne manustamine P-gp substraadi digoksiiniga suurendas digoksiini AUC väärtust 6% ja C -i väärtust 14%. Neid muutusi ei peetud kliiniliselt olulisteks. Empagliflosiin ei inhibeeri kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide juures in vitro inimese orgaaniliste anioonide transportereid OAT3, OATP1B1 ja OATP1B3, mistõttu peetakse ravimitevahelisi koostoimeid nende orgaaniliste anioonide transporterite substraatidega vähetõenäoliseks.

Tervetel vabatahtlikel tehtud koostoimeuuringud viitavad sellele, et empagliflosiin ei oma kliiniliselt olulist toimet metformiini, glimepiriidi, pioglitasooni, sitagliptiini, linagliptiini, simvastatiini, varfariini, ramipriili, digoksiini, diureetikumide ega suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikale.

Metformiin

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Alkohol Alkoholimürgistus on seotud laktatsidoosi suurenenud riskiga, eriti paastumise, alatoitumuse või maksakahjustuse korral. Orgaanilised katioonide transporterid (Organic Cation Transporters, OCT) Metformiin on transporterite OCT1 ja OCT2 substraat. Metformiini koosmanustamine

• OCT1 inhibiitoritega (nagu verapamiil) võib nõrgendada metformiini toimet;
• OCT1 indutseerijatega (nagu rifampitsiin) võib suurendada imendumist seedetraktist ja tugevdada metformiini toimet;
• OCT2 inhibiitoritega (nagu tsimetidiin, dolutegraviir, ranolasiin, trimetoprim, vandetaniib, isavukonasool) võib aeglustada metformiini renaalset eritumist ja seega suurendada metformiini kontsentratsiooni plasmas;
• nii OCT1 kui ka OCT2 inhibiitoritega (nagu krisotiniib, olapariib) võib mõjutada metformiini toimet ja renaalset eritumist.

Seetõttu on soovitav olla ettevaatlik nende ravimite koosmanustamisel metformiiniga, seda eriti neerukahjustusega patsientidel, kuna metformiini kontsentratsioon plasmas võib suureneda. Vajadusel võib kaaluda metformiini annuse kohandamist, kuna OCT inhibiitorid/indutseerijad võivad mõjutada metformiini toimet (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Jodeeritud kontrastaine Röntgenuuringute puhul tuleb metformiini kasutamine ajutiselt katkestada enne protseduuri või protseduuri ajaks ja mitte uuesti alustada enne, kui uuringust on möödunud vähemalt 48 tundi ning eeldusel, et neerufunktsiooni on uuesti hinnatud ja see on stabiilne (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kombinatsioonid, mille kasutamisel on vajalik ettevaatus

Mõned ravimid võivad mõjuda negatiivselt neerufunktsioonile ning seega suurendada laktatsidoosi riski, nt MSPVA-d, sh selektiivsed tsüklooksügenaas (COX) II inhibiitorid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid ja diureetikumid, eriti lingudiureetikumid. Alustades ravi nende ravimitega või kasutades neid ravimeid kombinatsioonis metformiiniga on vajalik hoolikas neerufunktsiooni jälgimine. Glükokortikoididele (manustatuna süsteemselt või paiksete manustamisteede kaudu), beeta-2-agonistidele ja diureetikumidele on omane seesmine hüperglükeemiline aktiivsus. Patsienti tuleb sellest teavitada ja vere glükoosisisaldust tuleb jälgida sagedamini, eriti ravi alustamisel nende ravimitega. Vajadusel tuleb ravi ajal teiste ravimitega ja pärast ravi lõppu kohandada hüperglükeemiavastaste ravimite annust.

Insuliin ja insuliini sekretsiooni soodustavad ained Insuliin ja insuliini sekretsiooni soodustavad ained, näiteks sulfonüüluurea preparaadid, võivad suurendada hüpoglükeemia riski. Seetõttu, kui metformiini kasutatakse koos insuliini või insuliini sekretsiooni soodustava ainega, on võimalik, et hüpoglükeemia riski vähendamiseks tuleb insuliini või insuliini sekretsiooni soodustava aine annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Selle ravimpreparaadi või empagliflosiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud, et empagliflosiin läbib hilises gestatsiooniperioodis platsentat väga piiratud määral, kuid loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet varasele embrüonaalsele arengule. Loomkatsed on siiski näidanud kõrvaltoimeid sünnijärgsele arengule. Piiratud andmed viitavad sellele, et metformiini kasutamine rasedatel naistel ei ole seotud kaasasündinud väärarendite suurema riskiga. Empagliflosiini ja metformiini kombinatsiooni või ainult metformiiniga tehtud loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisuse teket ainult metformiini suuremate annuste korral (vt lõik 5.3).

Kui patsient kavatseb rasestuda ning raseduse ajal soovitatakse suhkurtõbe selle ravimpreparaadiga mitte ravida, vaid kasutada vere glükoosisisalduse võimalikult normilähedaste väärtuste säilitamiseks insuliini, et vähendada ebanormaalse vere glükoosisisaldusega seotud loote väärarendite riski. Imetamine Metformiin eritub rinnapiima. Toimet ei ole näidatud ravitud emade rinnaga toidetavatele vastsündinutele/imikutele. Andmed empagliflosiini eritumisest rinnapiima on puudulikud. Olemasolevad andmed loomadel on näidanud, et empagliflosiini ja metformiin erituvad piima. Riski vastsündinule/imikutele ei saa välistada.

Seda ravimpreparaati ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus Uuringuid selle ravimpreparaadi või empagliflosiini toime kohta inimese fertiilsusele ei ole läbi viidud. Empagliflosiiniga ja metformiiniga tehtud loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mempoglyn mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidele tuleb soovitada rakendada autojuhtimise ja masinate käsitsemise ajal ettevaatusabinõusid hüpoglükeemia vältimiseks, eriti kui Mempoglyn’i kasutatakse koos sulfonüüluurea ja/või insuliiniga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid hüpoglükeemia, kombineerituna insuliini ja/või sulfonüüluureaga, ja seedetrakti sümptomid (iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja söögiisu kaotus). Metformiinile empagliflosiini lisamisel ei täheldatud kliinilistes uuringutes täiendavaid kõrvaltoimeid lisaks üksikkomponentide kõrvaltoimetele.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimed on loetletud absoluutse esinemissageduse alusel. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt:

• väga sage (≥ 1/10)
• sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)
• aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)
• harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)
• väga harv (< 1/10 000)
• teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2. Platseebokontrolliga uuringutest ja turuletulekujärgsetest kogemustest pärinevate kõrvaltoimete (MedDRA) tabel. Organsüstee Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv mi klass Infektsioonid Tupe- Nekroti- ja kandidiaas, seeriv infestatsioonid vulvovaginiit, lahkliha Ainevahetus- Hüpo- Janu2 Diabeetiline Laktatsidoos ja glükeemia B -vitamiini ketoatsidoosa 3 toitumishäired (kasutamisel sisalduse koos vähenemine / sulfonüül- defitsiit3,a uurea või insuliiniga)1 Närvisüsteemi Maitsehäired3 häired Vaskulaarsed Ringleva häired veremahu Seedetrakti Seedetrakti Kõhukinnisus häired sümptomid3,4 Maksa ja Kõrvale- sapiteede kalded häired maksa-

Naha ja Kihelus Urtikaaria Erüteem3 nahaaluskoe (üldine)2,3 Angioödeem kahjustused Lööve Neerude ja Sagenenud Düsuuria2 Tubulo- kuseteede urineerimine1,2 inter- häired stitsiaalne Uuringud Lipiidide Vere kreatiniini- 1 Lisateavet vt alljärgnevatest alalõikudest 2 Empagliflosiini monoteraapia korral tuvastatud kõrvaltoimed 3 Metformiini monoteraapia korral tuvastatud kõrvaltoimed 4 Seedetrakti sümptomid, nagu iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja söögiisu kaotus esinevad kõige sagedamini ravi alguses ja enamikel juhtudel lahenevad spontaanselt. a Vt lõik 4.4 b Keskmised protsentuaalsed suurenemised võrreldes ravieelsete näitajatega empagliflosiini 10 mg ja 25 mg vs. platseebo kasutamisel olid üldkolesterooli puhul vastavalt 5,0% ja 5,2% vs. 3,7%; HDL-kolesterooli puhul 4,6% ja 2,7% vs. -0,5%; LDL-kolesterooli puhul 9,1% ja 8,7% vs. 7,8%; ning triglütseriidide puhul 5,4% ja 10,8% vs. 12,1%. c Keskmised muutused hematokriti väärtustes võrreldes ravieelsete näitajatega olid empagliflosiini 10 mg ja 25 mg annuste puhul vastavalt 3,6% ja 4,0% vs. 0% platseeborühmas. Uuringus EMPA-REG-OUTCOME taandusid hematokriti väärtused pärast ravi lõpetamisele järgnenud 30-päevase järelkontrolli perioodi lõppu ravieelsete näitajate suunas. d Koondandmed südamepuudulikkusega patsientidel läbi viidud empagliflosiini uuringutest (milles osalenud patsientidest pooltel oli 2. tüüpi suhkurtõbi) näitasid ringleva vere mahu vähenemise esinemissageduse suurenemist (väga sage: empagliflosiini puhul 11,4%-l võrreldes 9,7%-ga platseebo puhul). Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Hüpoglükeemia Hüpoglükeemia esinemissagedus sõltus vastavates uuringutes kasutatud foonravist ja oli sarnane metformiinile lisatud empagliflosiini ja platseebo rühmades, lisatuna linagliptiinile ja metformiinile, empagliflosiini kombineerimisel metformiiniga varem ravi mittesaanud patsientidel võrreldes empagliflosiini ja metformiini monoteraapiat saanud patsientidega ning standardravi täiendusena. Esinemissagedus suurenes, kui empagliflosiini kasutati lisaks metformiinile ja sulfonüüluureale (empagliflosiin 10 mg: 16,1%, empagliflosiin 25 mg: 11,5%, platseebo: 8,4%) või lisaks metformiinile ja insuliinile (empagliflosiin 10 mg: 31,3%, empagliflosiin 25 mg: 36,2%, platseebo: 34,7%). Raske hüpoglükeemia (juhud, mille puhul on vajalik kõrvalabi) Raske hüpoglükeemia juhtude üldine esinemissagedus patsientidel oli väike (< 1%) ja sarnane metformiinile lisatud empagliflosiini ja platseebo puhul, samuti empagliflosiini kombineerimisel metformiiniga varem ravi mittesaanud patsientidel võrreldes empagliflosiini ja metformiini monoteraapiat saanud patsientidega ning standardravi täiendusena. Raskeid hüpoglükeemia juhte esines metformiinile ja insuliinile lisatud empagliflosiini 10 mg, empagliflosiini 25 mg ja platseebo ravirühmades vastavalt 0,5%, 0% ja 0,5% patsientidest. Mitte ühelgi patsiendil, kellel empagliflosiin oli lisatud metformiini ja sulfonüüluurea kombinatsioonile või kellel empagliflosiin oli lisatud täiendavalt linagliptiini ja metformiini kombinatsioonile, ei esinenud raskeid hüpoglükeemia juhtusid.

Kuseteede infektsioon Kuseteede infektsiooni kui kõrvaltoime üldine esinemissagedus oli metformiiniga ravitud patsientidel, kes said 10 mg empagliflosiini (8,8%), suurem kui 25 mg empagliflosiini (6,6%) või platseebot saanud

patsientidel (7,8%). Sarnaselt platseeborühmaga teatati kuseteede infektsioonidest sagedamini neil empagliflosiini saanud patsientidel, kellel olid anamneesis kroonilised või korduvad kuseteede infektsioonid. Kuseteede infektsioonide raskusaste (st kerge/mõõdukas/raske) oli sarnane platseeborühmaga. Kuseteede infektsioonidest teatati platseeborühmaga võrreldes sagedamini 10 mg empagliflosiini saanud naispatsientidel, kuid mitte 25 mg empagliflosiini saanud patsientidel. Kuseteede infektsioonide esinemissagedus meespatsientidel oli väike ning ravirühmade vahel sarnane.

Tupekandidiaas, vulvovaginiit, balaniit ja teised genitaalinfektsioonid Tupekandidiaasist, vulvovaginiidist, balaniidist ja teistest genitaalinfektsioonidest teatati sagedamini metformiiniga ravitud patsientidel, kes said 10 mg empagliflosiini (4,0%) ja 25 mg empagliflosiini (3,9%) kui platseebot saanud patsientidel (1,3%), ning nendest kõrvaltoimetest teatati empagliflosiiniga ravitud naispatsientidel sagedamini kui platseeboga ravitud naispatsientidel. Meespatsientidel ei olnud erinevus nii selgelt väljendunud. Suguteede infektsioonid olid kerge või mõõduka intensiivsusega; ühtegi raskekujulise infektsiooni juhtu ei esinenud.

Samaaegselt suguelundite infektsioonidega on teatatud fimoosi/omandatud fimoosi juhtudest ja mõnel juhul oli vajalik ümberlõikamine.

Sagenenud urineerimine Nagu toimemehhanismi põhjal võis eeldada, täheldati sagenenud urineerimist (hinnatuna PT-otsingu põhjal, sh sage urineerimine, liigne urineerimine ja öine urineerimine) sagedamini nendel metformiiniga ravitud patsientidel, kes said 10 mg empagliflosiini (3,0%) ja 25 mg empagliflosiini (2,9%) kui patsientidel, kes said lisaks metformiinile platseebot (1,4%). Sagenenud urineerimine oli enamasti kerge või mõõduka raskusega. Teatatud öise urineerimise esinemissagedus oli võrreldav platseeborühmas ja empagliflosiinirühmas (< 1%).

Ringleva vere mahu vähenemine Ringleva vere mahu vähenemise (sh eelnevalt määratletud kriteeriumid, nagu (ambulatoorselt mõõdetud) vererõhu vähenemine, süstoolse vererõhu vähenemine, dehüdratsioon, hüpotensioon, hüpovoleemia, ortostaatiline hüpotensioon ja sünkoop) üldine esinemissagedus oli nendel metformiiniga ravitud patsientidel, kes said empagliflosiini, väike: 10 mg empagliflosiini saanutel 0,6%, 25 mg empagliflosiini saanutel 0,3% ja platseeborühmas 0,1%. Empagliflosiini toimel glükoosi eritamine uriini on seotud osmootse diureesiga, mis võib 75-aastastel ja vanematel patsientidel mõjutada organismi hüdratsiooni. ≥ 75-aastastest patsientidest on ringleva vere mahu vähenemisest teatatud ühel patsiendil, kes sai lisaks metformiinile 25 mg empagliflosiini.

Vere kreatiniinisisalduse suurenemine/glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemine Patsientide, kellel esines vere kreatiniinisisalduse suurenemist ja glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemist, esinemissagedus oli metformiini ja empagliflosiini rühmas ning metformiini ja platseebo rühmas sarnane (vere kreatiniinisisalduse suurenemine: empagliflosiin 10 mg rühmas 0,5%; empagliflosiin 25 mg rühmas 0,1%; platseeborühmas 0,4%; glomerulaarfiltratsiooni kiirus vähenes: empagliflosiin 10 mg rühmas 0,1%; empagliflosiin 25 mg rühmas 0%; platseeborühmas 0,2%). Kreatiniinisisalduse esialgne suurenemine ja hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse esialgne vähenemine patsientidel, keda raviti empagliflosiiniga lisaks metformiinile, olid pideva ravi puhul üldiselt mööduvad või taandusid ravi lõpetamisel. Samamoodi vähenes uuringus EMPA-REG OUTCOME empagliflosiiniga ravitud patsientidel algne eGFR (keskmine 3 ml/min/1,73 m2). Seejärel jäi eGFR jätkuravi ajal püsima. Keskmine eGFR vähenes ravieelsele tasemele pärast ravi lõpetamist, mis viitab sellele, et ägedatel hemodünaamilistel muutustel võib olla oma roll neerufunktsiooni muutustes. Lapsed Uuringus DINAMO raviti 157 2. tüüpi suhkurtõvega 10-aastast ja vanemat last, neist 52 patsienti said empagliflosiini, 52 linagliptiini ja 53 platseebot (vt lõik 5.1). Platseebokontrolliga faasis oli ravimi kõige sagedamini esinenud kõrvaltoime hüpoglükeemia (empagliflosiini 10 mg ja 25 mg annuste koondandmed: 23,1%, platseebo: 9,4%). Ükski neist juhtudest ei olnud raske ega vajanud meditsiinilist abi.

Üldiselt sarnanes ohutusprofiil lastel 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel täheldatud ohutusprofiiliga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Empagliflosiin Kontrolliga kliinilistes uuringutes, kus tervetele vabatahtlikele manustati kuni 800 mg empagliflosiini üksikannus (mis on 32 korda suurem kui suurim soovitatav ööpäevane annus) ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidele mitme päeva jooksul kuni 100 mg empagliflosiini (mis on 4 korda suurem kui suurim soovitatav ööpäevane annus), toksilisust ei ilmnenud. Empagliflosiin suurendas glükoosi eritumist uriiniga, põhjustades uriinihulga suurenemist. Uriinihulga täheldatud suurenemine ei olnud annusest sõltuv ega kliiniliselt oluline. Inimestel puudub kogemus 800 mg ületavate annustega.

Metformiin Metformiini kuni 85 g annustega ei ole hüpoglükeemiat täheldatud, kuigi laktatsidoosi on sellistel tingimustel esinenud. Metformiini suur üleannustamine või kaasuvate riskitegurite esinemine võib viia laktatsidoosi tekkeni. Laktatsidoos on erakorraline meditsiiniline olukord ning seda peab ravima haiglas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Üleannustamise korral tuleb alustada patsiendi kliinilisele seisundile vastavat ravi. Kõige efektiivsem meetod laktaadi ja metformiini eemaldamiseks on hemodialüüs. Empagliflosiini eemaldamist hemodialüüsiga ei ole uuritud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: A10BD20. Toimemehhanism Mempoglyn’is on kombineeritud kaks teineteist täiendava toimemehhanismiga hüperglükeemiavastast ravimpreparaati, mis parandavad glükeemilist kontrolli 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel: naatriumi-glükoosi kotransporter 2 (sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2) inhibiitor empagliflosiin ja biguaniidide klassi kuuluv metformiinvesinikkloriid.

Empagliflosiin Empagliflosiin on pöörduva toimega väga tugev (IC 1,3 nmol) ja selektiivne konkureeriv SGLT2 inhibiitor. Empagliflosiin ei inhibeeri teisi glükoositransportereid, mis on olulised glükoosi transportimiseks perifeersetesse kudedesse, ja on 5000 korda selektiivsem SGLT2 kui SGLT1 suhtes, mis on peamine glükoosi imendumisega seotud transporter soolestikus. SGLT2 on tugevalt ekspresseeritud neerudes, samas teistes kudedes ekspressioon puudub või on väga väike. SGLT2 kui peamine transporter on vastutav glükoosi imendumise eest glomerulaarfiltraadist tagasi vereringesse. 2. tüüpi suhkurtõve ja hüperglükeemiaga patsientidel filtreerub ja imendub tagasi suurem kogus glükoosi. Empagliflosiin parandab 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel glükeemilist kontrolli, vähendades glükoosi tagasiimendumist neerudes. Selle glükureetilise mehhanismiga neerude kaudu eritatava glükoosi hulk sõltub vere glükoosisisaldusest ja glomerulaarfiltratsiooni kiirusest (GFR). SGLT2

inhibeerimine 2. tüüpi suhkurtõve ja hüperglükeemiaga patsientidel põhjustab liigse glükoosi eritumist uriini. Peale selle suureneb empagliflosiiniga ravi alustamisel naatriumi eritumine, mis põhjustab osmootset diureesi ja intravaskulaarse veremahu vähenemist.

2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel suureneb glükoosi eritumine uriiniga kohe pärast empagliflosiini esimese annuse manustamist ja püsib kogu 24-tunnise annustamisintervalli jooksul. Glükoosi suurenenud eritumine uriiniga püsis ka 4. ravinädala lõpus, olles 25 mg empagliflosiini annuse kasutamisel keskmiselt ligikaudu 78 g ööpäevas. Glükoosi uriiniga eritumise suurenemise tagajärjel vähenes 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel kohe ka plasma glükoosisisaldus. Empagliflosiin parandab nii paastu- kui ka söögijärgset plasma glükoosisisaldust. Empagliflosiini toimemehhanism ei sõltu beetarakkude funktsioonist ega insuliini sekretsioonist ning see annab panuse väikesele riskile hüpoglükeemia tekkeks. Empagliflosiiniga täheldati beetarakkude funktsiooni surrogaatmarkerite, sealhulgas homöostaasi hindamismudeli β (Homeostasis Model Assessment β, HOMA-β) paranemist. Peale selle põhjustab glükoosi eritumine uriiniga kalorikaotust, millega kaasneb keharasva vähenemine ja kehakaalu langus. Empagliflosiinist tingitud glükosuuriaga kaasneb kerge diurees, mis võib panustada püsivasse mõõdukasse vererõhu langusesse. Empagliflosiini kasutamisel täheldatud glükosuuria, natriurees ja osmootne diurees võivad osaleda kardiovaskulaarsete tulemusnäitajate paranemises.

Metformiin Metformiin on hüperglükeemiavastase toimega biguaniid, mis vähendab nii basaalset kui ka söögijärgset plasma glükoosisisaldust. Metformiin ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ning seetõttu ei põhjusta hüpoglükeemiat. Metformiin toimib 3 toimemehhanismi kaudu:

• glükoosi tootmise vähendamine maksas glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi inhibeerimise kaudu;
• insuliinitundlikkuse suurendamine lihastes, parandades perifeerset glükoosi omastamist ja kasutamist;
• glükoosi soolest imendumise edasilükkamine.

Metformiin stimuleerib intratsellulaarset glükogeeni sünteesi, toimides glükogeeni süntaasile. Metformiin suurendab kõigi praeguseni tuntud membraani glükoositransporterite (GLUT) transportimisvõimet.

Sõltumatult selle toimest glükeemiale omab metformiin inimestel soodsaid toimed ka lipiidide metabolismile. See on leidnud kinnitust keskmise pikkusega või pikaajalistes kontrolliga kliinilistes uuringutes raviannuste kasutamisel: metformiin vähendab üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja triglütseriidide taset. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Nii glükeemilise kontrolli parandamine kui ka kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse vähendamine moodustavad olulise osa 2. tüüpi suhkurtõve ravist.

Glükeemilist efektiivsust ja kardiovaskulaarseid tulemusnäitajaid hinnati kokku 9 topeltpimedas platseebo või toimiva ravimi kontrolliga vähemalt 24-nädalases kliinilises uuringus osalenud 10 366-l 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendil, kellest 2950 said lisaks metformiiniga ravile 10 mg empagliflosiini ja 3701 said lisaks metformiiniga ravile 25 mg empagliflosiini. Nendest patsientidest 266 ja 264 patsienti raviti lisaks metformiinile ja insuliinile vastavalt 10 mg või 25 mg empagliflosiiniga. Empagliflosiini ja metformiini kombineeritud ravi koos teiste diabeedivastaste ravimpreparaatidega (pioglitasoon, sulfonüüluurea, DPP-4 inhibiitorid ja insuliin) või ilma kutsus esile kliiniliselt olulise paranemise järgmistes näitajates: HbA1c, paastujärgne plasma glükoosisisaldus (fasting plasma glucose, FPG), kehakaal ning süstoolne ja diastoolne vererõhk. Empagliflosiini 25 mg annuse manustamisel saavutati suuremal hulgal patsientidest HbA1c sihtväärtus (alla 7%) ja päästeravimit vere glükoosisisalduse vähendamiseks oli vaja väiksemal hulgal patsientidel võrreldes empagliflosiini 10 mg annuse ja platseeboga. 75-aastastel ja vanematel patsientidel täheldati empagliflosiiniga ravi puhul väiksemat arvulist muutust HbA1c väärtuses. HbA1c algtaseme suurema väärtusega kaasnes

suurem HbA1c vähenemine. Peale selle vähendas standardravile lisatud empagliflosiin 2. tüüpi suhkurtõve ja olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientidel kardiovaskulaarset suremust.

Empagliflosiin täiendava ravimina lisaks metformiinile, sulfonüüluureale, pioglitasoonile

Empagliflosiini kasutamisel täiendava ravimina lisaks metformiinile, metformiinile ja sulfonüüluureale või pioglitasoonile ja metformiinile saavutati platseeboga võrreldes statistiliselt oluline (p < 0,0001) HbA1c väärtuse ja kehakaalu vähenemine (tabel 3). Lisaks sellele saavutati platseeboga võrreldes kliiniliselt tähenduslik FPG ning süstoolse ja diastoolse vererõhu vähenemine. Uuringu topeltpimedas platseebokontrolliga jätkuosas püsisid HbA1c, kehakaalu ja vererõhu vähenemised 76. nädalani.

Tabel 3. 24-nädalaste platseebokontrolliga uuringute efektiivsustulemused N 207 217 213 HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 7,90 7,94 7,86 Muutus võrreldes algväärtusega1 -0,13 -0,70 -0,77 Erinevus võrreldes platseeboga1 -0,57* (-0,72; -0,42) -0,64* (-0,79; -0,48) (97,5% CI) N 184 199 191 HbA1c ≥ 7% algväärtuselt < 7% 12,5 37,7 38,7 HbA1c saavutanud patsientide osakaal (%)2 N 207 217 213 Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 79,73 81,59 82,21 Muutus võrreldes algväärtusega1 -0,45 -2,08 -2,46 Erinevus võrreldes platseeboga1 -1,63* (-2,17; -1,08) -2,01* (-2,56; -1,46) (97,5% CI) N 207 217 213 Süstoolne vererõhk (mmHg)2 Algväärtus (keskmine) 128,6 129,6 130,0 Muutus võrreldes algväärtusega1 -0,4 -4,5 -5,2 Erinevus võrreldes platseeboga1 -4,1* (-6,2; -2,1) -4,8* (-6,9; -2,7) (95% CI) Kasutamine lisaks metformiini ja sulfonüüluurea kombinatsioonravilea N 225 225 216 HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 8,15 8,07 8,10 Muutus võrreldes algväärtusega1 -0,17 -0,82 -0,77 Erinevus võrreldes platseeboga1 -0,64* (-0,79; -0,49) -0,59* (-0,74; -0,44) (97,5% CI) N 216 209 202 HbA1c ≥ 7% algväärtuselt < 7% 9,3 26,3 32,2 HbA1c saavutanud patsientide osakaal (%)2 N 225 225 216 Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 76,23 77,08 77,50 Muutus võrreldes algväärtusega1 -0,39 -2,16 -2,39 Erinevus võrreldes platseeboga1 -1,76* (-2,25; -1,28) -1,99* (-2,48; -1,50)

(97,5% CI) N 225 225 216 Süstoolne vererõhk (mmHg)2 Algväärtus (keskmine) 128,8 128,7 129,3 Muutus võrreldes algväärtusega1 -1,4 -4,1 -3,5 Erinevus võrreldes platseeboga1 -2,7 (-4,6; -0,8) -2,1 (-4,0; -0,2) (95% CI)

Kasutamine lisaks pioglitasooni ja metformiini kombinatsioonravileb N 124 125 127 HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 8,15 8,07 8,10 Muutus võrreldes algväärtusega1 -0,11 -0,55 -0,70 Erinevus võrreldes platseeboga1 -0,45* (-0,69; -0,21) -0,60* (-0,83; -0,36) (97,5% CI) N 118 116 123 HbA1c ≥ 7% algväärtuselt < 7% 8,5 22,4 28,5 HbA1c saavutanud patsientide osakaal (%)2 N 124 125 127 Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 79,45 79,44 80,98 Muutus võrreldes algväärtusega1 0,40 -1,74 -1,59 Erinevus võrreldes platseeboga1 -2,14* (-2,93; -1,35) -2,00* (-2,78; -1,21) (97,5% CI) N 124 125 127 Süstoolne vererõhk (mmHg)2,3 Algväärtus (keskmine) 125,5 126,3 126,3 Muutus võrreldes algväärtusega1 0,8 -3,5 -3,3 Erinevus võrreldes platseeboga1 -4,2** (-6,94; -1,53) -4,1** (-6,76; -1,37) (95% CI) aTäisanalüüsiandmestik (full analysis set, FAS), kasutades viimase teadaoleva tulemuse edasikandmist (last observation carried forward, LOCF) enne vere glükoosisisaldust vähendava päästva ravimi kasutamist b Alarühmade analüüs patsientidel, kes said täiendavalt ravi metformiiniga (FAS, LOCF) 1 Keskmine on korrigeeritud algväärtuse suhtes 2 Järjestikuse kinnitava testimisprotseduuri osana ei ole statistilist olulisust hinnatud 3 LOCF, väärtused pärast vererõhku langetavate päästeravimite kasutuse mõju kõrvaldamist * p-väärtus < 0,0001 ** p-väärtus < 0,01 Empagliflosiin kombinatsioonis metformiiniga varem ravi mittesaanud patsientidel

Varem ravi mittesaanud patsientidel viidi empagliflosiini efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks läbi faktoriaalse ülesehitusega 24 nädalat kestnud uuring. Ravi empagliflosiini ja metformiini kombinatsiooniga (annustes 5 mg ja 500 mg; 5 mg ja 1000 mg; 12,5 mg ja 500 mg ning 12,5 mg ja 1000 mg manustatuna kaks korda ööpäevas) andis tulemuseks HbA1c statistiliselt olulise paranemise (tabel 4) ning viis suurema FPG vähenemise (võrreldes monoteraapiatega) ning kehakaalu vähenemiseni (võrreldes metformiiniga). Tabel 4. Efektiivsustulemused 24. nädalal; empagliflosiini ja metformiini kombinatsiooni ning individuaalsete koostisosade võrdlusa Empagliflosiin 10 mgb Empagliflosiin 25 mgb Metformiin + met + met Met- + met + met Met- 1000 mg 2000 mg 1000 mgc 2000 mgc for- 1000 mgc 2000 mgc for-

N 161 167 169 165 169 163 167 162 HbA1c (%) Alg- 8,68 8,65 8,62 8,84 8,66 8,86 8,69 8,55 väärtus (kesk- mine) Muutus -1,98 -2,07 -1,35 -1,93 -2,08 -1,36 -1,18 -1,75 alg- väärtusest1 Vs. empa -0,63* -0,72* -0,57* -0,72* (95% CI)1 (-0,86; (-0,96; (-0,81; (-0,95; -0,40) -0,49) -0,34) -0,48) Vs. met -0,79* -0,33* -0,75* -0,33* (95% CI)1 (-1,03; (-0,56; (-0,98; (-0,56; -0,56) -0,09) -0,51) -0,10) Met = metformiin; empa = empagliflosiin 1 Keskmine on korrigeeritud algväärtuse suhtes a Analüüsid teostati täisanalüüsiandmestikul (FAS); analüüsimisel lähtuti täheldatud juhtudest b Metformiiniga samaaegsel manustamisel anti kahes võrdseteks osadeks jaotatud annuses ööpäevas c Anti kahes võrdseteks osadeks jaotatud annuses ööpäevas * HbA1c p ≤ 0,0062 Empagliflosiin patsientidel, kelle haigus ei allunud piisavalt ravile metformiini ja linagliptiiniga

Patsientidel, kelle haigus ei allunud metformiini ja linagliptiini 5 mg annuse kasutamisel piisavalt ravile, andis ravi nii 10 mg kui 25 mg empagliflosiini annusega tulemuseks statistiliselt olulise (p < 0,0001) vähenemise nii HbA1c sisalduses kui kehakaalus (tabel 5) võrreldes platseeboga. Lisaks vähenesid kliiniliselt olulisel määral ka FPG ning süstoolne ja diastoolne vererõhk võrreldes platseeboga. Tabel 5. 24-nädalase platseebokontrolliga uuringu efektiivsustulemused patsientidel, kelle haigus ei allunud metformiini ja linagliptiini 5 mg annuse kasutamisel piisavalt ravile N 106 109 110 HbA1c (%)3 Algväärtus (keskmine) 7,96 7,97 7,97 Muutus võrreldes 0,14 -0,65 -0,56 algväärtusega1 Erinevus võrreldes platseeboga -0,79* (-1,02; -0,55) -0,70* (-0,93; -0,46) (95% CI) N 100 100 107 HbA1c ≥ 7% algväärtuselt 17,0 37,0 32,7 < 7% HbA1c saavutanud patsientide osakaal (%)2 N 106 109 110 Kehakaal (kg)3 Algväärtus (keskmine) 82,3 88,4 84,4 Muutus võrreldes -0,3 -3,1 -2,5 algväärtusega1 Erinevus võrreldes platseeboga -2,8* (-3,5; -2,1) -2,2* (-2,9; -1,5) (95% CI)

N 106 109 110 Süstoolne vererõhk (mmHg)4 Algväärtus (keskmine) 130,1 130,4 131,0 Muutus võrreldes -1,7 -3,0 -4,3 algväärtusega1 Erinevus võrreldes platseeboga -1,3 (-4,2; 1,7) -2,6 (-5,5; 0,4) (95% CI) 1 Keskmine on korrigeeritud algväärtuse suhtes 2 Statistilist olulisust ei ole hinnatud; ei kuulu teiseste tulemusnäitajate järjestikuste analüüsimisprotseduuride hulka 3 FAS-i (OC) MMRM mudel hõlmas HbA1c algväärtust, eGFR-i (MDRD) algväärtust, geograafilist piirkonda, visiiti, ravi ning ravi ja visiidi interaktsiooni. Kehakaaluks märgiti ravieelsed näitajad. 4 MMRM mudelis olid süstoolse vererõhu ja HbA1c algväärtused lineaarsete ühismuutujatena ning eGFR-i algväärtus, geograafiline piirkond, visiit ning ravi ja visiidi interaktsioon fikseeritud näitajatena. 5 Platseeborühma randomiseeritud patsiendid said platseebot ja lisaks sellele linagliptiini annuses 5 mg koos metformiini taustaraviga 6 Empagliflosiini 10 mg või 25 mg rühma randomiseeritud patsiendid said empagliflosiini annuses 10 mg või 25 mg ja linagliptiini annuses 5 mg koos metformiini taustaraviga * p-väärtus < 0,0001 Patsientide eelmääratletud alarühmas, kus uuritavate HbA1c algväärtus oli 8,5% või rohkem, oli HbA1c muutus võrreldes algväärtusega empagliflosiini 10 mg või 25 mg annuse 24-nädalasel kasutamisel platseeboga võrreldes -1,3% (p < 0,0001). 24 kuu andmed, kus metformiinile oli lisatud empagliflosiin, võrreldes glimepiriidiga

Uuringus, milles võrreldi empagliflosiini 25 mg annuse ja glimepiriidi (kuni 4 mg ööpäevas) efektiivsust ja ohutust patsientidel, kellel ainult metformiiniga ei olnud saavutatud küllaldast glükeemilist kontrolli, saavutati empagliflosiini manustamisel üks kord ööpäevas glimepiriidiga võrreldes suurem HbA1c vähenemine (tabel 6) ja kliiniliselt oluline FPG vähenemine. Üks kord ööpäevas manustatava empagliflosiiniga saavutati statistiliselt oluline kehakaalu ning süstoolse ja diastoolse vererõhu vähenemine, hüpoglükeemiat esines glimepiriidiga võrreldes statistiliselt oluliselt väiksemal osal patsientidest (2,5% empagliflosiini ja 24,2% glimepiriidi rühmas, p < 0,0001).

Tabel 6. 104. nädala efektiivsustulemused aktiivkontrolliga uuringus, milles omavahel võrreldi empagliflosiini ja glimepiriidi kasutamist täiendava ravimina lisaks metformiinilea N 765 780 HbA1c (%) Algväärtus (keskmine) 7,92 7,92 Muutus võrreldes algväärtusega1 -0,66 -0,55 Erinevus võrreldes glimepiriidiga1 (97,5% CI) -0,11* (-0,20; -0,01) N 690 715 HbA1c ≥ 7% algväärtuselt < 7% HbA1c 33,6 30,9 saavutanud patsientide osakaal (%)2 N 765 780 Kehakaal (kg) Algväärtus (keskmine) 82,52 83,03 Muutus võrreldes algväärtusega1 -3,12 1,34 Erinevus võrreldes glimepiriidiga1 (97,5% CI) -4,46** (-4,87; -4,05) N 765 780 Süstoolne vererõhk (mmHg)3 Algväärtus (keskmine) 133,4 133,5 Muutus võrreldes algväärtusega1 -3,1 2,5 Erinevus võrreldes glimepiriidiga1 (97,5% CI) -5,6** (-7,0; -4,2)

a Täisanalüüsiandmestik (FAS), kasutades viimase teadaoleva tulemuse edasikandmist (LOCF) enne vere glükoosisisaldust vähendava päästva ravimi kasutamist b Kuni 4 mg glimepiriidi 1 Keskmine on korrigeeritud algväärtuse suhtes 2 Järjestikuse kinnitava testimisprotseduuri osana ei ole statistilist olulisust hinnatud 3 LOCF, väärtused pärast vererõhku langetavate päästeravimite kasutuse mõju kõrvaldamist * p-väärtus < 0,0001 samaväärsuse korral ja p-väärtus = 0,0153 paremuse korral ** p-väärtus < 0,0001

Täiendava ravimina lisaks insuliinile Empagliflosiin täiendava ravimina lisaks mitu korda ööpäevas manustatavale insuliinile

Empagliflosiini efektiivsust ja ohutust täiendava ravimina lisaks mitu korda ööpäevas manustatavale insuliinile koos samaaegse metformiiniga hinnati 52-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Esimese 18 nädala ja viimase 12 nädala jooksul hoiti insuliiniannus stabiilsena, kuid 19. kuni 40. nädalal kohandati insuliini annuseid, et saavutada söögieelne veresuhkru tase < 100 mg/dl [5,5 mmol/l] ja söögijärgne veresuhkru tase < 140 mg/dl [7,8 mmol/l]. 18. nädalal saavutati empagliflosiiniga statistiliselt oluline HbA1c vähenemine võrreldes platseeboga (tabel 7). 52. nädalaks oli empagliflosiiniga saavutatud statistiliselt oluline HbA1c vähenemine ja insuliinivajaduse vähenemine võrreldes platseeboga ning kehakaalu vähenemine.

Tabel 7. Efektiivsustulemused 18. ja 52. nädalal platseebokontrolliga uuringus, milles empagliflosiini kasutati täiendava ravimina lisaks mitu korda ööpäevas manustatavale insuliinile koos samaaegse metformiiniga N 135 128 137 HbA1c (%) 18. nädalala Algväärtus (keskmine) 8,29 8,42 8,29 Muutus võrreldes -0,58 -0,99 -1,03 algväärtusega1 Erinevus võrreldes -0,41* (-0,61; -0,21) -0,45* (-0,65; -0,25) platseeboga1 (97,5% CI) N 86 84 87 HbA1c (%) 52. nädalalb Algväärtus (keskmine) 8,26 8,43 8,38 Muutus võrreldes -0,86 -1,23 -1,31 algväärtusega1 Erinevus võrreldes -0,37** (-0,67; -0,08) -0,45* (-0,74; -0,16) platseeboga1 (97,5% CI) N 84 84 87 HbA1c ≥ 7% algväärtuselt 27,4 41,7 48,3 < 7% HbA1c saavutanud patsientide osakaal (%)

52. nädalalb,2

N 86 83 86 Insuliiniannus (RÜ ööpäevas) 52. nädalalb,3 Algväärtus (keskmine) 91,01 91,77 90,22 Muutus võrreldes 12,84 0,22 -2,25 algväärtusega1 Erinevus võrreldes -12,61** (-21,43; -3,80) -15,09** (-23,79; -6,40) platseeboga1 (97,5% CI)

N 86 84 87 Kehakaal (kg) 52. nädalalb Algväärtus (keskmine) 97,78 98,86 94,93 Muutus võrreldes 0,42 -2,47 -1,94 algväärtusega1 Erinevus võrreldes -2,89* (-4,29; -1,49) -2,37* (-3,75; -0,98) platseeboga1 (97,5% CI) a Alarühmade analüüs patsientidel, kes said täiendavalt ravi metformiiniga (FAS, LOCF) b Alarühmade analüüs patsientidel, kes said täiendavalt ravi metformiiniga (PPS-lõpuleviijad, LOCF) 1 Keskmine on korrigeeritud algväärtuse suhtes 2 Järjestikuse kinnitava testimisprotseduuri osana ei ole statistilist olulisust hinnatud 3 19. kuni 40. nädalal: ravieesmärgiga raviskeem insuliiniannuse kohandamiseks, et saavutada eelnevalt määratletud veresuhkru taseme sihtväärtused (söögieelne < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), söögijärgne < 140 mg/dl (7,8 mmol/l)) * p-väärtus ≤ 0,0005 ** p-väärtus < 0,005 Empagliflosiin täiendava ravimina lisaks basaalinsuliinile Empagliflosiini efektiivsust ja ohutust täiendava ravimina lisaks basaalinsuliinile koos samaaegse metformiiniga hinnati 78-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Esimese 18 nädala jooksul hoiti insuliiniannus stabiilsena, kuid järgneva 60 nädala jooksul annust kohandati, et saavutada FPG < 110 mg/dl. 18. nädalal saavutati empagliflosiiniga statistiliselt oluline HbA1c vähenemine. Eesmärgiks seatud HbA1c väärtuse < 7% saavutas HbA1c ≥ 7,0% algväärtusega patsientidest empagliflosiini rühmas suurem osa kui platseeborühmas (tabel 8). 78. nädalal püsis empagliflosiini HbA1c väärtust ja insuliiniannust vähendav toime. Lisaks vähenesid empagliflosiiniga FPG, kehakaal ja vererõhk.

Tabel 8. Efektiivsustulemused 18. ja 78. nädalal platseebokontrolliga uuringus, milles empagliflosiini kasutati täiendava ravimina lisaks basaalinsuliinile koos metformiinigaa N 96 107 99 HbA1c (%) 18. nädalal Algväärtus (keskmine) 8,02 8,21 8,35 Muutus võrreldes -0,09 -0,62 -0,72 algväärtusega1 Erinevus võrreldes -0,54* (-0,77; -0,30) -0,63* (-0,88; -0,39) platseeboga1 (97,5% CI) N 89 105 94 HbA1c (%) 78. nädalal Algväärtus (keskmine) 8,03 8,24 8,29 Muutus võrreldes -0,08 -0,42 -0,71 algväärtusega1 Erinevus võrreldes -0,34** (-0,64; -0,05) -0,63* (-0,93; -0,33) platseeboga1 (97,5% CI) N 89 105 94 Basaalinsuliini annus

78. nädalal (RÜ ööpäevas)

Algväärtus (keskmine) 49,61 47,25 49,37 Muutus võrreldes 4,14 -2,07 -0,28 algväärtusega1 Erinevus võrreldes -6,21** (-11,81; -0,61) -4,42 (-10,18; 1,34) platseeboga1 (97,5% CI)

a Täisanalüüsiandmestiku (FAS) alarühmade analüüs patsientidel, kes said täiendavalt ravi metformiiniga - ravi lõpetajad, kasutades viimase teadaoleva tulemuse edasikandmist (LOCF) enne vere glükoosisisaldust vähendava päästva ravimi kasutamist 1 Keskmine on korrigeeritud algväärtuse suhtes * p-väärtus < 0,0001 ** p-väärtus ≤ 0,025

Empagliflosiin ja linagliptiin kui täiendav ravi lisaks metformiinile

Ebapiisava glükeemilise kontrolliga patsientidel tehtud topeltpimedas uuringus saavutati 24-nädalasel ravil empagliflosiini mõlema annuse pluss linagliptiini kasutamisel lisaks metformiinile statistiliselt oluline (p < 0,0001) HbA1c vähenemine (-1,08% muutus 10 mg empagliflosiini pluss 5 mg linagliptiini rühmas; -1,19% muutus 25 mg empagliflosiini pluss 5 mg linagliptiini rühmas; -0,70% muutus 5 mg linagliptiini rühmas; kõik muutused võrreldes algväärtusega). Ainult 5 mg linagliptiiniga võrreldes saavutati empagliflosiini mõlema annuse pluss 5 mg linagliptiiniga FPG ja vererõhu statistiliselt oluline vähenemine. Mõlema annusega saavutati statistiliselt oluline kehakaalu vähenemine, seda nii kilogrammides kui protsentuaalses muutuses. Eesmärgiks seatud HbA1c väärtuse < 7% saavutas HbA1c ≥ 7,0% algväärtusega patsientidest empagliflosiini pluss linagliptiini rühmas suurem osakaal patsiente kui 5 mg linagliptiini rühmas. HbA1c kliiniliselt oluline vähenemine püsis 52 nädalat. Empagliflosiini manustamine kaks korda ööpäevas võrreldes manustamisega üks kord ööpäevas täiendava ravimina lisaks metformiinile

Empagliflosiini kaks korda ööpäevas manustamise võrreldes üks kord ööpäevas manustamise (ööpäevane annus 10 mg ja 25 mg) efektiivsust ja ohutust täiendava ravimina lisaks metformiini monoteraapiale ebapiisava glükeemilise kontrolliga patsientidel hinnati 16-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. 16-nädalase ravi järel oli kõigis empagliflosiini ravirühmades saavutatud oluline HbA1c vähenemine algväärtuselt (kogukeskmine 7,8%) võrreldes platseeboga. Empagliflosiini kaks korda ööpäevas manustamisel lisaks metformiini foonravile saadi HbA1c võrreldav vähenemine võrreldes üks kord ööpäevas manustamisega, kusjuures ravitulemuse erinevus HbA1c vähenemise osas algväärtuselt kuni 16. nädalani oli 5 mg empagliflosiini kaks korda ööpäevas manustamisel võrreldes 10 mg empagliflosiini manustamisega üks kord ööpäevas -0,02% (95% usaldusvahemik -0,16; 0,13) ja 12,5 mg empagliflosiini kaks korda ööpäevas manustamisel võrreldes 25 mg empagliflosiini manustamisega üks kord ööpäevas -0,11% (95% usaldusvahemik -0,26; 0,03).

Kardiovaskulaarsed tulemusnäitajad

Topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus EMPA-REG OUTCOME võrreldi 2. tüüpi suhkurtõve ja olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientidel standardravile lisatud empagliflosiini 10 mg ja 25 mg annuseid (koondandmed) platseeboga. Kokku raviti 7020 patsienti (empagliflosiin 10 mg: 2345; empagliflosiin 25 mg: 2342; platseebo: 2333), keda jälgiti mediaanse kestusega 3,1 aasta jooksul. Keskmine vanus oli 63 aastat, keskmine HbA1c oli 8,1% ja 71,5% patsientidest olid meessoost. Uuringu alguses kasutas 74% patsientidest metformiini, 48% insuliini ja 43% sulfonüüluureat. Ligikaudu pooltel patsientidest (52,2%) oli eGFR 60...90 ml/min/1,73 m2; 17,8%-l patsientidest 45...60 ml/min/1,73 m2 ja 7,7%-l patsientidest 30...45 ml/min/1,73 m2. 12. nädalal täheldati HbA1c korrigeeritud keskmise paranemist võrreldes algväärtustega platseeborühmas 0,11% (0,02) ning empagliflosiini 10 mg ja 25 mg rühmades vastavalt 0,65% (0,02) ja 0,71% (0,02). Pärast esimest 12 ravinädalat muutus glükeemiline kontroll optimaalseks sõltumatult uuringuravist. Seetõttu oli 94. nädalaks toime nõrgenenud ning HbA1c korrigeeritud keskmise paranemine oli platseeborühmas 0,08% (0,02) ning empagliflosiini 10 mg ja 25 mg rühmades vastavalt 0,50% (0,02) ja 0,55% (0,02).

Empagliflosiin oli tõhusam kui platseebo esmase liittulemusnäitaja vältimisel, mis koosnes kardiovaskulaarsest suremusest, mitteletaalsest müokardiinfarktist või mitteletaalsest insuldist. Selle liittulemusnäitaja vähenemine saavutati peamiselt kardiovaskulaarsete surmajuhtude olulise vähenemise arvel, samas puudus oluline muutus mitteletaalsete müokardiinfarktide ja mitteletaalsete insultide arvus. Kardiovaskulaarsete surmade vähenemine oli empagliflosiini 10 mg ja 25 mg

rühmades võrreldav (vt joonis 1) ning seda kinnitas üldise elulemuse paranemine (tabel 9). Uuringus EMPA-REG OUTCOME oli empagliflosiini toime esmasele liittulemusnäitajale (kardiovaskulaarne surm, mitteletaalne müokardiinfarkt või mitteletaalne insult) suures osas sõltumatu glükeemilisest kontrollist või neerufunktsioonist (eGFR) ja üldiselt sarnane kõigis eGFR-i kategooriates, sh kui eGFR oli 30 ml/min/1,73 m2.

Empagliflosiini samaaegselt DPP-4 inhibiitoritega kasutavatel patsientidel ja mustanahalistel patsientidel ei ole kardiovaskulaarse suremuse ennetamise efektiivsus paikapidavalt tõestatud, kuna nende rühmade esindatus EMPA-REG OUTCOME uuringus oli piiratud.

Tabel 9. Ravitoime esmasele liittulemusnäitajale, selle komponentidele ja suremuselea N 2333 4687 Aeg esimese kardiovaskulaarse surma, 282 (12,1) 490 (10,5) mitteletaalse müokadiinfarkti või mitteletaalse insuldini N (%) Riskitiheduste suhe vs. platseebo (95,02% CI)* 0,86 (0,74; 0,99) Paremuse p-väärtus 0,0382 Kardiovaskulaarsete surmade arv (%) 137 (5,9) 172 (3,7) Riskitiheduste suhe vs. platseebo (95% CI) 0,62 (0,49; 0,77) p-väärtus < 0,0001 Mitteletaalsete müokardiinfarktide arv (%) 121 (5,2) 213 (4,5) Riskitiheduste suhe vs. platseebo (95% CI) 0,87 (0,70; 1,09) p-väärtus 0,2189 Mitteletaalsete insultide arv (%) 60 (2,6) 150 (3,2) Riskitiheduste suhe vs. platseebo (95% CI) 1,24 (0,92; 1,67) p-väärtus 0,1638 Kõikide surmajuhtude arv (%) 194 (8,3) 269 (5,7) Riskitiheduste suhe vs. platseebo (95% CI) 0,68 (0,57; 0,82) p-väärtus < 0,0001 Mittekardiovaskulaarsete surmade arv (%) 57 (2,4) 97 (2,1) Riskitiheduste suhe vs. platseebo (95% CI) 0,84 (0,60; 1,16) a Ravirühm, st patsiendid, kes said vähemalt ühe annuse uuringuravimit b Empagliflosiini 10 mg ja 25 mg koondannused * Kuna uuringuandmed kaasati vaheanalüüsi, kohandus neile kahepoolne 95,02% usaldusvahemik, mis vastab olulisuselt alla 0,0498 jäävale p-väärtusele.

Joonis 1. Aeg kardiovaskulaarse surmani uuringus EMPA-REG OUTCOME

Haiglaravi vajav südamepuudulikkus Uuringus EMPA-REG OUTCOME vähendas empagliflosiin haiglaravi vajava südamepuudulikkuse tekkeriski võrreldes platseeboga (empagliflosiin 2,7%; platseebo 4,1%; HR 0,65; 95% CI 0,50; 0,85).

Nefropaatia Uuringus EMPA-REG OUTCOME oli näitaja „aeg kuni esimese nefropaatiajuhuni“ riskitiheduste suhe 0,61 (95% CI 0,53; 0,70): empagliflosiin (12,7%) vs. platseebo (18,8%). Lisaks ilmnes empagliflosiini korral ravieelse makroalbuminuuriaga patsientidel suurem (HR 1,82; 95% CI 1,40; 2,37) püsiva normo- või mikroalbuminuuria (49,7%) esinemissagedus võrreldes platseeboga (28,8%).

Veresuhkur 2 tundi pärast sööki

Empagliflosiini kasutamisel täiendava ravimina lisaks metformiinile või metformiin + sulfonüüluureale saavutati 24. nädalaks kliiniliselt oluline vähenemine 2 tundi pärast sööki mõõdetud glükoosisisalduses (toidutaluvustestis) (lisaravimina metformiinile: platseebo +5,9 mg/dl, 10 mg empagliflosiin -46,0 mg/dl, 25 mg empagliflosiin -44,6 mg/dl; lisaravimina metformiin + sulfonüüluureale: platseebo -2,3 mg/dl, 10 mg empagliflosiin -35,7 mg/dl, 25 mg empagliflosiin -36,6 mg/dl).

HbA1c ≥ 9% algväärtusega patsiendid

Eelnevalt määratletud analüüs patsientidel HbA1c algväärtusega ≥ 9,0% näitas, et ravi 10 mg või 25 mg empagliflosiiniga lisaks metformiinile vähendas 24. nädalal statistiliselt oluliselt HbA1c väärtust võrreldes algväärtusega (korrigeeritud keskmine muutus võrreldes algväärtusega oli 25 mg empagliflosiini rühmas -1,49%, 10 mg empagliflosiini rühmas -1,40% ja platseeborühmas -0,44%).

Kehakaal

Nelja platseebokontrolliga uuringu eelnevalt määratletud koondanalüüsis saavutati empagliflosiiniga (68% kõigist patsientidest said lisaks metformiini foonravi) 24. nädalaks võrreldes platseeboga kehakaalu vähenemine (10 mg empagliflosiini rühmas -2,04 kg, 25 mg empagliflosiini

rühmas -2,26 kg ja platseeborühmas -0,24 kg), mis püsis kuni 52. nädalani (10 mg empagliflosiini rühmas -1,96 kg, 25 mg empagliflosiini rühmas -2,25 kg ja platseeborühmas -0,16 kg).

Vererõhk

Empagliflosiini efektiivsust ja ohutust hinnati 12-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus kõrge vererõhuga 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kes kasutasid muud diabeedivastast ravimit ja kuni 2 hüpertensioonivastast ravimit. Üks kord ööpäevas manustatud empagliflosiiniga saavutati statistiliselt oluline HbA1c vähenemine ja ambulatoorse vererõhumonitooringu kohaselt ka 24 tunni keskmise süstoolse ja diastoolse vererõhu vähenemine (tabel 10). Empagliflosiiniga saavutati istuva asendi süstoolse vererõhu ja diastoolse vererõhu vähenemine.

Tabel 10. Empagliflosiini 12. nädala efektiivsustulemused 2. tüüpi suhkurtõve ja halvasti kontrollitud vererõhuga patsientidel platseebokontrolliga uuringusa N 271 276 276 HbA1c (%) 12. nädalal1 Algväärtus (keskmine) 7,90 7,87 7,92 Muutus võrreldes 0,03 -0,59 -0,62 algväärtusega2 Erinevus võrreldes -0,62* (-0,72; -0,52) -0,65* (-0,75; -0,55) platseeboga1 (95% CI)2 24 tunni süstoolne vererõhk 12. nädalal3 Algväärtus (keskmine) 131,72 131,34 131,18 Muutus võrreldes 0,48 -2,95 -3,68 algväärtusega4 Erinevus võrreldes -3,44* (-4,78; -2,09) -4,16* (-5,50; -2,83) platseeboga4 (95% CI) 24 tunni diastoolne vererõhk 12. nädalal3 Algväärtus (keskmine) 75,16 75,13 74,64 Muutus võrreldes 0,32 -1,04 -1,40 algväärtusega5 Erinevus võrreldes -1,36** (-2,15; -0,56) -1,72* (-2,51; -0,93) platseeboga5 (95% CI) a Täisanalüüsiandmestik (FAS) 1 LOCF, väärtused pärast diabeedivastaste päästeravimite kasutuse mõju kõrvaldamist 2 Keskmine on korrigeeritud HbA1c algväärtuse, eGFR-i algväärtuse, geograafilise piirkonna ja vererõhuravimite arvu suhtes 3 LOCF, väärtused pärast diabeedivastaste päästeravimite kasutuse mõju või vererõhku langetavate päästeravimite kasutuse muutmise mõju kõrvaldamist 4 Keskmine on korrigeeritud süstoolse vererõhu algväärtuse, HbA1c algväärtuse, eGFR-i algväärtuse, geograafilise piirkonna ja hüpertensioonivastaste ravimite arvu suhtes 5 Keskmine on korrigeeritud diastoolse vererõhu algväärtuse, HbA1c algväärtuse, eGFR-i algväärtuse, geograafilise piirkonna ja hüpertensioonivastaste ravimite arvu suhtes * p-väärtus < 0,0001 ** p-väärtus < 0,001 Nelja platseebokontrolliga uuringu eelnevalt määratletud koondanalüüsis saavutati empagliflosiini raviga (68% kõigist patsientidest said lisaks metformiini foonravi) 24. nädalaks süstoolse vererõhu vähenemine (10 mg empagliflosiini rühmas -3,9 mmHg, 25 mg empagliflosiini rühmas -4,3 mmHg) võrreldes platseeboga (-0,5 mmHg) ja diastoolse vererõhu vähenemine (10 mg empagliflosiini rühmas -1,8 mmHg, 25 mg empagliflosiini rühmas -2,0 mmHg) võrreldes platseeboga (-0,5 mmHg), mis püsisid 52. nädalani.

Metformiin

Prospektiivne randomiseeritud uuring (UKPDS) on näidanud vere glükoosisisalduse intensiivse reguleerimise pikaajalist kasu 2. tüüpi suhkurtõve korral. Pärast vaid dieedi ebaefektiivseks osutumist metformiiniga ravitud ülekaalulistelt patsientidelt saadud tulemuste analüüs näitas:

• suhkurtõvega seotud mis tahes tüsistuste absoluutse riski olulist vähenemist metformiini rühmas (29,8 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) võrreldes ainult dieediga (43,3 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta), p = 0,0023, ja võrreldes kombineeritud sulfonüüluurea ja insuliini monoteraapia rühmadega (40,1 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta), p = 0,0034;
• suhkurtõvega seotud mis tahes suremuse absoluutse riski olulist vähenemist: metformiini rühmas 7,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi rühmas 12,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, p = 0,017;
• üldsuremuse absoluutse riski olulist vähenemist: metformiini rühmas 13,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta võrreldes ainult dieedi rühmaga, kus oli 20,6 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,011), ja võrreldes kombineeritud sulfonüüluurea ja insuliini monoteraapia rühmadega, kus oli 18,9 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,021);
• müokardiinfarkti absoluutse riski olulist vähenemist: metformiini rühmas 11 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi rühmas 18 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,01).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Mempoglyn’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste (sünnist kuni 10 aasta vanuseni) kõikide alarühmade kohta 2. tüüpi suhkurtõve korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). Empagliflosiini (10 mg, annuse võimaliku suurendamisega 25 mg-ni) ja linagliptiini (5 mg) üks kord ööpäevas manustamise kliinilist efektiivsust ja ohutust on uuritud 2. tüüpi suhkurtõvega lastel ja noorukitel vanuses 10...17 aastat platseebokontrolliga uuringus (DINAMO) 26 nädala jooksul; ohutusalane järeljälgimisperiood kestis kuni 52 nädalat. Lisaks dieedile ja kehalisele koormusele hõlmas foonravi kas metformiini (51%), metformiini ja insuliini kombinatsiooni (40,1%), insuliini (3,2%) või mitte ühtegi neist (5,7%). HbA1c sisalduse korrigeeritud keskmine muutus empagliflosiini (N = 52) ja platseebo (N = 53) võrdluses oli 26. nädalal -0,84%; see muutus oli kliiniliselt ja statistiliselt oluline (95% CI -1,50; -0,19; p = 0,0116). Lisaks oli FPG sisalduse korrigeeritud keskmine muutus empagliflosiini ja platseebo võrdluses -35,2 mg/dl (95% CI -58,6; -11,7) [-1,95 mmol/l (-3,25; -0,65)], mis oli samuti kliiniliselt oluline. Need olid metformiini alarühmas HbA1c puhul -0,76% (95% CI -1,45%, -0,08%) ja FPG puhul -38,28 mg/dl (95% CI: -60,47…-16,10) (empagliflosiini puhul N = 48, platseebo puhul N = 47).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Empagliflosiin/metformiin

Tervetel isikutel läbi viidud bioekvivalentsusuuringute tulemused näitasid, et empagliflosiin/metformiini (empagliflosiin/metformiinvesinikkloriid) 5 mg/850 mg, 5 mg/1000 mg, 12,5 mg/850 mg ja 12,5 mg/1000 mg kombineeritud tabletid on bioekvivalentsed empagliflosiini ja metformiini vastavate annustega, mida manustati samaaegselt, aga eraldi tablettidena.

Empagliflosiin/metformiini 12,5 mg/1000 mg manustamine täis kõhuga põhjustas empagliflosiini AUC 9% ja C 28% vähenemise võrreldes paastutingimustega. Metformiini AUC vähenes max paastutingimustega võrreldes 12% ja C vähenes 26%. Toidu mõju empagliflosiinile ja metformiinile ei peeta kliiniliselt oluliseks. Kuna metformiini on soovitatav manustada koos söögiga, soovitatakse ka Mempoglyn’i siiski manustada koos toiduga. Alljärgnevad väited peegeldavad Mempoglyn’i individuaalsete toimeainete farmakokineetilisi omadusi.

Empagliflosiin

Imendumine Empagliflosiini farmakokineetikat on laialdaselt uuritud tervetel vabatahtlikel ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Empagliflosiin imendus suukaudse manustamise järel kiiresti, saavutades plasma tippkontsentratsiooni (t mediaan) 1,5 tundi pärast manustamist. Seejärel plasmakontsentratsioon vähenes bifaasiliselt, kiire jaotumisfaasi ja suhteliselt aeglase terminaalfaasiga. 10 mg empagliflosiini üks kord ööpäevas manustamisel oli tasakaalukontsentratsioonil keskmine plasma AUC 1870 nmol.h/l ja C 259 nmol/l; 25 mg empagliflosiini üks kord ööpäevas manustamisel olid need väärtused max 4740 nmol.h/l ja 687 nmol/l. Empagliflosiini süsteemne ekspositsioon suurenes annusest sõltuval viisil. Empagliflosiini ühekordse annuse ja tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetilised parameetrid viitavad lineaarsele farmakokineetikale ajas. Tervete vabatahtlike ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientide vahel puudusid kliiniliselt olulised erinevused empagliflosiini farmakokineetikas. 5 mg empagliflosiini kaks korda ööpäevas manustamise ja 10 mg empagliflosiini üks kord ööpäevas manustamise farmakokineetikat võrreldi tervetel isikutel. Empagliflosiini üldine ekspositsioon (AUC ) 24-tunnise perioodi jooksul oli 5 mg empagliflosiini kaks korda ööpäevas manustamisel SS sarnane 10 mg empagliflosiini manustamisega üks kord ööpäevas. Ootuspäraselt saavutati 5 mg empagliflosiini kaks korda ööpäevas manustamisel võrreldes 10 mg empagliflosiini üks kord ööpäevas manustamisega väiksem C ja suurem empagliflosiini manustamiseelne minimaalne kontsentratsioon (C ). min 25 mg empagliflosiini manustamisel pärast suure rasva- ja kalorisisaldusega söögikorda oli ekspositsioon veidi väiksem; paastutingimustega võrreldes vähenes AUC ligikaudu 16% ja C ligikaudu 37%. Toidu täheldatud mõju empagliflosiini farmakokineetikale ei peetud kliiniliselt oluliseks, mistõttu empagliflosiini võib manustada koos toiduga või ilma. Sarnased tulemused saadi siis, kui Mempoglyn’i (empagliflosiin/metformiin) kombineeritud tablette manustati koos suure rasva- ja kalorisisaldusega toiduga. Jaotumine Näiv jaotusruumala tasakaalukontsentratsioonil on populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal hinnanguliselt 73,8 l. Pärast [14C]-empagliflosiini suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele jaotus sellest erütrotsüütidesse ligikaudu 37% ning plasmavalkudega seondus 86%. Biotransformatsioon Inimese plasmas ei tuvastatud empagliflosiini peamisi metaboliite, mis on määratletud kui vähemalt 10% kõigist ravimiga seotud ainetest; kõige sagedamini esinenud metaboliidid olid kolm glükuroniidkonjugaati (2-, 3- ja 6-O-glükuroniid). In vitro uuringud viitavad sellele, et empagliflosiini peamine metabolismitee inimestel on glükuronisatsioon uridiini 5’-difosfoglükuronosüültransferaaside UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 ja UGT1A9 poolt. Eritumine Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside kohaselt on empagliflosiini näiv terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg hinnanguliselt 12,4 tundi ja näiv kliirens suukaudsel manustamisel 10,6 l/h. Empagliflosiini suukaudsel manustamisel olid isikutevahelised erinevused ja jääkerinevused vastavalt 39,1% ja 35,8%. Üks kord ööpäevas manustamisel saavutati empagliflosiini tasakaaluseisundi plasmakontsentratsioon viiendaks annuseks. Tasakaalukontsentratsioonil täheldati kooskõlas poolväärtusajaga plasma AUC suhtes kuni 22% akumuleerumist. Pärast [14C]-empagliflosiini lahuse suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele eritus ligikaudu 96% ravimiga manustatud radioaktiivsusest roojaga (41%) või uriiniga (54%). Valdav osa roojaga eritatud ravimiga seotud radioaktiivsusest oli muutumata lähteravim, ligikaudu pool uriiniga eritatud ravimiga seotud radioaktiivsusest oli muutumata lähteravim.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30...< 90 ml/min) ja neerupuudulikkusega/lõppstaadiumis neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) patsientidel suurenes empagliflosiini AUC võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega vastavalt 18%, 20%, 66% ja 48%. Empagliflosiini plasma tippkontsentratsioon oli mõõduka neerukahjustusega ja neerupuudulikkusega/lõppstaadiumi neeruhaigusega isikutel sarnane normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Empagliflosiini plasma tippkontsentratsioon oli kerge ja raske neerukahjustusega isikutel ligikaudu 20% suurem kui normaalse neerufunktsiooniga isikutel. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et empagliflosiini näiv kliirens suukaudsel manustamisel vähenes koos kreatiniini kliirensi vähenemisega, põhjustades ravimi ekspositsiooni suurenemist.

Maksakahjustus Childi-Pugh’ klassifikatsiooni järgi kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega isikutel suurenes empagliflosiini AUC normaalse maksafunktsiooniga isikutega võrreldes vastavalt 23%, 47% ja 75% ning C ligikaudu 4%, 23% ja 48%. max Kehamassiindeks (KMI) Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kohaselt ei olnud kehamassiindeksil kliiniliselt olulist mõju empagliflosiini farmakokineetikale. Selle analüüsi kohaselt oli AUC KMI-ga 30, 35 ja 45 kg/m2 isikutel hinnanguliselt vastavalt 5,82%, 10,4% ja 17,3% väiksem, võrreldes 25 kg/m2 kehamassiindeksiga patsientidega.

Sugu Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kohaselt ei mõjutanud sugu kliiniliselt olulisel määral empagliflosiini farmakokineetikat.

Rass Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kohaselt oli asiaatidel kehamassiindeksiga 25 kg/m2 AUC hinnanguliselt 13,5% suurem kui mitteasiaatidel kehamassiindeksiga 25 kg/m2.

Eakad Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi kohaselt ei mõjutanud vanus kliiniliselt olulisel määral empagliflosiini farmakokineetikat.

Lapsed I faasi uuringus lastel uuriti empagliflosiini (5 mg, 10 mg ja 25 mg) farmakokineetikat ja farmakodünaamikat 2. tüüpi suhkurtõvega ≥ 10- kuni < 18-aastastel lastel ja noorukitel. Täheldatud farmakokineetilised ja farmakodünaamilised vastused olid samasugused nagu täiskasvanud isikutel. III faasi uuringus lastel uuriti empagliflosiini 10 mg annuse ja võimaliku 25 mg-ni suurendatud annuse farmakokineetikat ja farmakodünaamikat (HbA1c sisalduse muutus võrreldes algväärtusega) 2. tüüpi suhkurtõvega 10…17-aastastel lastel ja noorukitel. Täheldatud ekspositsiooni-ravivastuse suhe oli üldiselt võrreldav täiskasvanutel ja lastel ning noorukitel. Empagliflosiini suukaudsel manustamisel saavutatud ekspositsioon jäi samasse vahemikku nagu täiskasvanud patsientidel täheldatud. Minimaalsete kontsentratsioonide geomeetrilised keskmised ja kontsentratsioonide geomeetrilised keskmised olid 1,5 tundi pärast manustamist tasakaalukontsentratsiooni tingimustes empagliflosiini 10 mg annuse manustamisel üks kord ööpäevas vastavalt 26,6 nmol/l ja 308 nmol/l ning empagliflosiini 25 mg annuse manustamisel üks kord ööpäevas vastavalt 67,0 nmol/l ja 525 nmol/l. Metformiin

Imendumine Metformiini suukaudse annuse manustamise järel saavutatakse t 2,5 tunni pärast. Metformiinvesinikkloriidi 500 mg või 850 mg tableti absoluutne biosaadavus on tervetel isikutel ligikaudu 50...60%. Suukaudse annuse manustamise järel moodustas roojaga eritunud imendumata osa 20...30% annusest. Suukaudse manustamise järel on metformiini imendumine küllastuv ja mittetäielik.

Oletatakse, et metformiini imendumise farmakokineetika on mittelineaarne. Metformiini soovitatavate annuste ja manustamisskeemide korral saavutatakse plasma tasakaalukontsentratsioon 24...48 tunni jooksul ning üldiselt on see väiksem kui 1 mikrogramm milliliitris. Kontrolliga kliinilistes uuringutes ei ületanud metformiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) ka maksimaalsete annuste juures 5 mikrogrammi milliliitris. Toit vähendab ja aeglustab veidi metformiini imendumist. Pärast 850 mg metformiinvesinikkloriidi annuse manustamist täheldati 40% väiksemat maksimaalset plasmakontsentratsiooni, 25% väiksemat AUC-d ja 35-minutilist hilinemist maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamisel. Nimetatud väärtuste vähenemise kliiniline tähtsus ei ole teada. Jaotumine Seonduvus plasmavalkudega on kaduvväike. Metformiin siseneb erütrotsüütidesse. Maksimaalne kontsentratsioon veres on väiksem kui maksimaalne plasmakontsentratsioon ning see saavutatakse ligikaudu samal ajal. Erütrotsüüdid moodustavad kõige tõenäolisemalt teisese jaotusruumi. Keskmine jaotusruumala (Vd) oli vahemikus 63...276 l.

Biotransformatsioon Metformiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimestel ei ole metaboliite kindlaks tehtud.

Eritumine Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, mis näitab, et metformiin eritub glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarse sekretsiooni teel. Suukaudse annuse manustamise järel on näv terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 6,5 tundi.

Neerukahjustus Neerufunktsiooni kahjustuse korral väheneb renaalne kliirens proportsionaalselt kreatiniini kliirensiga ja seega pikeneb eliminatsiooni poolväärtusaeg, põhjustades metformiini sisalduse suurenemist plasmas.

Patsientide erirühmad

Lapsed Üksikannuse uuring: metformiinvesinikkloriidi 500 mg üksikannuse manustamise järel on laste farmakokineetiline profiil olnud sarnane nagu tervetel täiskasvanutel. Korduvannuse uuring: metformiini 500 mg annuse korduva manustamise järel kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul oli maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) ja süsteemne ekspositsioon (AUC ) lastel vastavalt ligikaudu 33% ja 40% väiksem kui suhkurtõvega täiskasvanutel, kellele manustati 500 mg metformiini kaks korda ööpäevas 14 päeva jooksul. Kuna annus tiitritakse individuaalselt lähtuvalt glükeemilisest kontrollist, on nendel tulemustel vaid piiratud kliiniline tähtsus.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Empagliflosiin ja metformiin

Empagliflosiini ja metformiini kombinatsiooniga tehti rottidel kuni 13-nädalased üldtoksilisuse uuringud, milles võrreldes empagliflosiini ja metformiini eraldi manustamisega täiendavaid sihtorganeid ei selgunud. Kombineeritud ravi korral olid mõned reaktsioonid tugevamad, näiteks toime neerude füsioloogiale, elektrolüütide tasakaalule ning happe/aluse tasakaalule. Kõrvaltoimena arvestamiseks oli küllalt väljendunud siiski ainult hüpokloreemia ja seda ekspositsioonide juures, mis olid empagliflosiini ja metformiini maksimaalsete soovitatavate annustega saavutatavatest kliinilistest ekspositsioonidest (AUC) vastavalt ligikaudu 9 ja 3 korda suuremad.

Tiinetel rottidel tehtud embrüofetaalse arengu uuring ei näidanud empagliflosiini ja metformiini koosmanustamisega seostatavaid teratogeenseid toimeid ekspositsioonidel, mis olid ligikaudu 14 korda suuremad kui empagliflosiini suurima annusega seostatav kliiniline ekspositsioon (AUC) ja 4 korda suurem kui metformiini 2000 mg annusega seostatav kliiniline ekspositsioon (AUC).

Empagliflosiin

Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse, fertiilsuse ja varase embrüonaalse arengu mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Närilistel ja koertel tehtud pikaajalise toksilisuse uuringutes täheldati toksilisuse tunnuseid ekspositsioonide juures, mis vastasid empagliflosiini kliinilistest annustest 10 või rohkem korda suurematele annustele. Toksilisus oli enamjaolt kooskõlas glükoosi uriiniga eritumise ja elektrolüütide tasakaaluhäirete sekundaarse farmakoloogiaga, sealhulgas kehakaalu ja keha rasvasisalduse vähenemine, suurenenud toidutarbimine, kõhulahtisus, dehüdratsioon, seerumi glükoosisisalduse vähenemine ja teiste seeruminäitajate suurenemine, mis peegeldavad valgu ainevahetuse ja glükoneogeneesi suurenemist, uriini muutused, nagu polüuuria ja glükosuuria, ning mikroskoopilised muutused, sealhulgas mineraliseerumine neerudes ja mõnes pehmes koes ning veresoonte kudedes. Mõnel liigil täheldati neerudes liigsest farmakoloogilisest toimest tingitud mikroskoopilisi muutusi, sealhulgas neerutorukeste laienemist ning neerutorukeste ja neeruvaagna mineraliseerumist ligikaudu 4 korda suurema kliinilise AUC juures kui on saavutatav empagliflosiini 25 mg annusega.

Empagliflosiin ei ole genotoksiline.

2-aastases kartsinogeensusuuringus ei suurendanud empagliflosiin kasvajate esinemissagedust emastel rottidel kuni suurima annuseni 700 mg/kg ööpäevas, mis vastab ligikaudu 72-kordsele empagliflosiini maksimaalsele kliinilisele ekspositsioonile (AUC). Isastel rottidel täheldati suurimate annuste juures ravist tulenevaid healoomulisi vaskulaarseid proliferatiivseid kahjustusi (hemangioomid) mesenteeriumi lümfisõlmedes, kuid neid ei täheldatud annuse juures 300 mg/kg ööpäevas, mis vastab ligikaudu 26-kordsele empagliflosiini maksimaalsele kliinilisele ekspositsioonile. Rottidel täheldati annuse juures 300 mg/kg ööpäevas ja enam munandi interstitsiaalrakkude kasvajate suuremat esinemissagedust, kuid seda ei täheldatud annuse juures 100 mg/kg ööpäevas, mis vastab ligikaudu 18-kordsele empagliflosiini maksimaalsele kliinilisele ekspositsioonile. Mõlemad kasvajad on rottidel sagedased ja on vähetõenäoline, et need tulemused on asjakohased inimestel.

Empagliflosiin ei suurendanud kasvajate esinemissagedust emastel hiirtel kuni annuseni 1000 mg/kg ööpäevas, mis vastab ligikaudu 62-kordsele empagliflosiini maksimaalsele kliinilisele ekspositsioonile. Empagliflosiin tekitas isastel rottidel annuse juures 1000 mg/kg ööpäevas neerukasvajaid, kuid neid ei täheldatud annuse juures 300 mg/kg ööpäevas, mis vastab ligikaudu 11-kordsele empagliflosiini maksimaalsele kliinilisele ekspositsioonile. Nende kasvajate tekkemehhanism on seotud isaste hiirte loomuliku eelsoodumusega neeruhaiguste tekkeks ja seda metaboolset rada inimestel ei esine. Isastel hiirtel esinevaid neerukasvajaid ei peeta inimeste puhul asjakohasteks. Raviannustega inimesel saavutatavast ekspositsioonist piisavalt palju suurema ekspositsiooni puhul ei avaldanud empagliflosiin kõrvaltoimeid fertiilsusele ega varasele embrüonaalsele arengule. Organogeneesi ajal manustatud empagliflosiin ei olnud teratogeenne. Vaid emasloomale toksiliste annuste juures põhjustas empagliflosiin rottidel jäsemete luude paindeid ning suurendas küülikutel embrüote ja loodete hukkumist.

Rottidel tehtud pre- ja postnataalse toksilisuse uuringutes täheldati ligikaudu 4 korda empagliflosiini maksimaalset kliinilist ekspositsiooni ületavate emaslooma ekspositsioonitasemete juures kaaluiibe vähenemist järglastel. Sellist toimet ei täheldatud empagliflosiini maksimaalse kliinilise ekspositsiooniga võrdse süsteemse ekspositsiooni juures. Selle leiu tähtsus inimestel ei ole selge.

Rottidel tehtud juveniilse toksilisuse uuringus, kus empagliflosiini manustati 21. postnataalsest päevast kuni 90. postnataalse päevani, täheldati juveniilsetel rottidel mittekahjulikku, minimaalset kuni kerget neerutuubulite ja vaagna laienemist ainult annuste juures 100 mg/kg ööpäevas, mis on ligikaudu 11 korda suurem kui maksimaalne kliiniline annus 25 mg. Pärast 13-nädalast ravimivaba taastumisperioodi neid leide ei tuvastatud.

Metformiin

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse või reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud metformiini kahjulikku toimet inimesele. Wistar Hannoveri rottidele manustamisel täheldati metformiini teratogeensust annuste juures 500 mg/kg ööpäevas, mis on 7 korda suurem kui metformiini soovitatav annus inimesel; metformiini teratogeenne toime ilmnes valdavalt luustiku väärarengute esinemissageduse suurenemisena.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Hüdroksüpropüültselluloos Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos Magneesiumstearaat

Tableti kate Polüvinüülalkohol Kaltsiumkarbonaat Makrogool Talk Kollane raudoksiid (E172) – ainult 5 mg/850 mg ja 5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tablettides Punane raudoksiid (E172) – ainult 12,5 mg/850 mg ja 12,5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tablettides Must raudoksiid (E172) – ainult 12,5 mg/850 mg ja 12,5 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tablettides

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (PVC/PVDC/valge PVC//alumiinium päikese/kuu sümbolitega): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 100, 120, 196 õhukese polümeerikattega tabletti ja mitmikpakend, mis sisaldab 180 (3 pakendit, igas

60) või 180 (2 pakendit, igas 90) õhukese polümeerikattega tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

5 mg/850 mg: 1250926 5 mg/1000 mg: 1251826 12,5 mg/850 mg: 1252426 12,5 mg/1000 mg: 1252226

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.05.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2026